Beatriz Machado de Almeida

Farmacologia – AINES – Aula 3 1

prostaglandina estava relacionada com a diminuição do

AINES quadro inflamatório e dor do paciente.

Histórico dos AINES

PRÊMIO NOBEL EM FISIOLOGIA OU MEDICINA 1982
• 1500 a.C → Papiro de Ebers: efeito antipirético e
Por conta disso, John Vane e
anti-inflamatório;
outros dois pesquisadores
• 400 a.C → Hipócrates; Uso de folhas de Salix alba
suecos ganharam prêmio
• para dores e cicatrizar feridas;
Nobel de Fisiologia ou
• 1763 → Reverendo Edmund Stone: Casca do
Medicina de 1982, “por suas descobertas a respeito das
salgueiro para febre;
prostaglandinas e substâncias biologicamente ativas
• 1828 → Johann Buchner; descobriu o princípio ativo
relacionadas.”
da planta salicilina.
• 1853 → Chales Gerhardt: Sintetizou o ácido
Fisiopatologia da inflamação
salicílico;
• 1893 → Hoffmann; adicionou o grupo acetil que Definição ¨Uma sucessão de mudanças que ocorre num
diminuiu a toxicidade do ácido salicílico, tecido vivo quando este for danificado, desde que a
transformando em ácido acetilsalicílico. lesão não seja de tal grau, capaz de destruir sua
• 1899→ Bayer lançou no mercado a Aspirina; estrutura e vitalidade¨.
frasquinho de vidro com rótulo; princípio ativo no
interior. O paciente pegava a quantidade que ele
precisava tomar, solubilizava na água e ingeria.
• 1919→ Marca passa domínio público;
• 1994→ Consumo de 50 mil toneladas;

Descoberta do mecanismo de ação dos

anti-inflamatórios não esteroidais Pontos cardinais da inflamação: Dor, calor, rubor e
tumor. Esses quadros se instalam devido a lesões
teciduais por traumas, infecção, excesso de
temperatura (provocados por tumores ou endotoxinas).
Uma vez que esses sinais não são resolvidos, seja por
questões intrínsecas do indivíduo, uma auto resolução
ou por adição de medicamentos, esse tecido pode
perder a função. Então, um processo inflamatório
prolongado, sem resolução, leva uma perda de função
dos tecidos.
Um dos principais pontos cardinais de inflamação é a dor,
Até 1971, sabia que os AINES tinham ação anti-
inflamatória, analgésica e antipirética, mas não se pois, esta tem relação direta com a qualidade de vida
sabia o mecanismo de ação. Isso era muito comum e é sabidamente um dos sintomas que mais leva as
antigamente ... os fármacos eram comercializados sem pessoas a procurarem atendimento médico. Então, se o
saber exatamente como funcionavam. Nos dias de hoje, indivíduo tem dor aguda, a qualidade de vida e a
isso não acontece mais, pois para o fármaco ser lançado
atividade tendem a diminuir. Um estudo (antigo) de Sá
no mercado, obrigatoriamente tem que comprovar como
colaboradores, realizado em Salvador, demostrou que
funciona. O John Vane, publicou em 1971 que os AINES
que ele estudou (indometacina, aspirina, salicilato de 41,1% da população soteropolitana apresentavam
sódio) inibiam a síntese de uma substância chamada algum tipo de dor crônica.
prostaglandina, e na época sabiam que as
prostaglandinas eram importantes mediadores Importante: o quadro
inflamatórios e sensibilizadores dos nociceptores. inflamatório se
Então, ele descobriu que a inibição da síntese da estabelece, se mantém ou
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Farmacologia – AINES – Aula 3 2

se resolve baseado nos balanços dos mediadores típicas da bicamada lipídicas, os fosfolipídios de
inflamatórios. membrana. Esses fosfolipídios são substratos da
fosfolipase A2, que pega esses fosfolipídios e os
Existem mediadores pró inflamatórios e anti- converte em ácido araquidônico (AA), o qual é o
inflamatórios, que sofrem uma self regulation. Assim, o substrato da famosa COX (cicloxigenase). A COX
próprio tecido (tecido ou células adjacentes converte o AA em: prostaciclina, tromboxano e
migratórias) conseguem produzir um processo prostaglandina.
inflamatório para combater e controlar o quadro, • Prostaciclinas: tem função de vasodilatação e
assim como produzir, sintetizar e liberar mediadores inibição da agregação plaquetária, facilitando a
e citocinas para resolver o quadro inflamatório. Esse perfusão tecidual e a passagem das células da
balanço é responsável por regular a inflamação em si. corrente sanguínea para o tecido inflamado.
Quando esse balanço pró inflamatório é exagerado e a • Prostaglandinas: sensibiliza os nociceptores;
auto resolução não é capaz de agir, o tecido vai ser estimula os processos dolorosos, induz febre ou
lesionado e perder sua função. Então, a gente precisa calor no local, estimula vasodilatação, aumenta
atuar para regular a balança e estimular os produção (?) de muco gástrico e inibição da
mecanismos anti-inflamatórios ou inibir os pró secreção ácido gástrico.
inflamatórios. • Tromboxanos: exerce efeito antagônico à
prostaciclina. Estimula a agregação plaquetária e a
Esquema de inflamação causada por microrganismos e
vasoconstrição.
eventos citológicos que ocorrem:
Quanto temos um fármaco que inibe a ação da COX,
1- Lesão tecidual libera há o bloqueio da conversão do AA em Prostaciclina,
histamina, aumenta fluxo Prostaglandina e Tromboxanos. Dessa forma, eu
sanguíneo.
consigo, dentre outras coisas, diminuir os efeitos
2- A histamina provoca
cardinais da inflamação (Ex. dor, calor e tumor).
extravasamento dos
capilares, liberando
Objetivos do tratamento com AINES
fagócitos e mediadores
inflamatórios no meio; • Aliviar os sintomas e preservar a função;
3- Fagócitos englobam bactérias, células mortas e • Retardar ou deter a lesão tecidual.
resíduos celulares;
• Propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e
4- Plaquetas se movem para fora dos capilares a fim analgésicas combinadas. Ex. diclofenaco.
de iniciar o processo de controle e reparo da lesão;
O Paracetamol e o Acetominofeno possuem atividades
antipirética, analgésica e uma baixíssima atividade
anti-inflamatória. A nimesulida também é um exemplo
de AINES.

Farmacocinética geral
• Ácidos orgânicos fracos;
• Biodisponibilidade oral não modificada pela
presença de alimento; Há exceções!
Lesão tecidual → citocinas pró-inflamatórias →
• Metabolismo hepático, principalmente pela CYP3A
fosfolipídeos → Ácido araquidônico → Prostaciclinas –
e CYP2C;
PCI (vasodilatação, inibição da agregação plaquetária);
• Excreção renal, podendo ocorrer alguma secreção
prostaglandinas - PGE (dor, febre, vasodilatação,
biliar e recirculação.
inibição da secreção de ác. gástrico, aumento da
secreção de muco gástrico; tromboxanos – TXA2
Cicloxigenase 1 e 2
(agregação plaquetária, vasoconstrição).
Lembrar: A cox converte ácido araquidônico (AA) em
1º - Lesão tecidual e liberação de citocinas prostaciclina, prostaglandina e tromboxano. Se há uma
inflamatórias. Essa lesão e essas citocinas liberadas são
inibição dessa enzima, há também uma inibição da
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Farmacologia – AINES – Aula 3 3

produção desses mediadores inflamatórios, ajudando a Descoberta acerca das atividades da COX 1 e da COX
resolução do quadro. 2: num primeiro momento, acreditava-se que o estímulo
fisiológico era responsável por induzir a COX 1 a
produzir prostaglandinas, prostaciclinas e
tromboxanos. Acreditava-se que a COX 1 era
constitutiva, ou seja, as prostaglandinas, ciclinas e
tromboxanos que exerciam suas funções fisiológicas
nas plaquetas, endotélio, na mucosa gástrica e no rim;
que tais substâncias eram produzidas unicamente pela
COX 1 e, quando um quadro inflamatório se instaurava,
a enzima responsável por produzir essas substâncias
era outra enzima, a COX 2, por conta disso também
Em um primeiro momento, pode-se dizer que os AINES
passou a ser chamada de COX induzida. Ou seja, um
são antagonistas da COX, tendo uma ação de
processo inflamatório induzia a COX 2 a ser expressa,
inibição/bloqueio. Ele se liga a enzima e impede que o
e induzia a produção de prostaglandinas e outros
substrato, no caso descrito, o ácido araquidônico, tenha
mediadores inflamatórios. Por muito tempo acreditava-
acesso ao sítio ativo. O AINE vai bloquear o acesso
se que isso acontecia.
do agonista ao alvo, ou seja, vai bloquear a ligação do
AA ao COX.
CICLOXIGENASE 1
Forma que o AINE se liga à COX 1 e COX 2: Os
inibidores não seletivos, ou seja, os antagonistas da • Rins:
COX que se ligam tanto a COX 1 quanto a COX 2, se ➢ Prostaglandinas são importantes para a
ligam de forma reversível (ligação não covalente; ligação manutenção do fluxo sanguíneo dos rins. A
com Van der Waals ou iônica). Porém, tem uma exceção ausência destas pode levar a falência cardíaca
- o ácido acetilsalicílico, que é um AINE não seletivo, congestiva, cirrose hepática ou insuficiência
que se liga tanto a COX 1 quanto a COX 2, porém de renal;
forma irreversível, se ligando covalentemente ao
resíduo de serina número 530 da COX. • Plaquetas:
➢ Nas plaquetas, apenas a isoforma COX-1 é
Os fármacos que são seletivos à COX 2 (se ligam apenas
detectada. Importante no tratamento de
a COX 2) também se ligam de forma irreversível.
doenças tromboembólicas.
Na imagem B: o fármaco seletivo para a COX 2, os
Coxibs, representado na imagem o Celecoxib, • Gestação e parto:
representam um grupamento volumoso adicional. Esse ➢ Importante para indução das contrações
grupamento que permite a seletividade dos Coxibs. A uterinas durante o parto;
➢ Manutenção de uma gravidez saudável;
COX 2 possui um canal hidrofóbico mais largo do que a
➢ Importante para implantação do óvulo;
COX 1. Então, grupamentos volumosos conseguem
acessar o canal de bloqueio da COX 2, sem acessar o No parto, a cicloxigenase 1 produz substâncias como
ciclinas, glandinas, tromboxanos, que são importantes
canal de bloqueio da COX 1. Isso faz com que eles
para indução e contração uterina, manutenção de uma
sejam seletivos.
gravidez saudável e para a implantação do óvulo.
Logo, observa-se que a Cicloxigenase exerce funções
fisiológicas que vão além do processo inflamatório.

CICLOXIGENASE 2

Ativação de COX-2: em
concentrações cerca de 10 vezes
menores de substrato que o
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Farmacologia – AINES – Aula 3 4

necessário para ativar a reação de ciclo oxigenação da COX 2. Com isso, foi comprovado que a molécula SC-
na COX-1. 58125 tinha capacidade seletiva para inibir a COX 2
e não inibir a COX 1.
O primeiro inibidor seletivo de COX 2 foi comercializado
em 1999. Em 1994, estudava-se formas de comprovar Na outra imagem, observa-se o grupamento volumoso,
que a COX 2 era expressada apenas em situações exatamente esse grupamento faz com que a molécula
inflamatórias, o que está sendo mostrado na imagem tenha acesso ao canal de ligação, ao sítio de ligação
acima, referente a um estudo. Esse gráfico de expressão da COX 2, porém que não consegue bloquear o canal
2, em percentual, pelo tempo após injeção intraplantar da COX 1. Ou seja, o ácido araquidônico continua
em roedores de uma substância chamada carragenina,
servindo de substrato para a COX 1 porque essa
que é uma substância pró-inflamatória, é um estímulo
molécula não foi capaz de bloquear a atividade da mesma.
inflamatório.
No tempo zero, observa-se mais expressão relativa de O PORQUE DA SELETIVIDADE DE ALGUNS
COX 2 e baixa na planta da pata do roedor. 3 horas após FARMACOS PARA A COX-2
a administração do estímulo inflamatório essa
expressão sobe para 70%. Então, aparenta que o Exemplo A: tem-se
conhecimento acerca da COX 2 está correto, um quadro o fármaco não
inflamatório estimula a produção de COX 2. Ou seja, seletivo, que atua no
se apenas a COX 2 for bloqueada, é bloqueado apenas ácido
mediadores inflamatórios no local da inflamação, sem acetilsalicílico (?).
bloquear a COX 1 e sem atrapalhar os efeitos endógenos Então, ele bloqueia
da produção de prostaglandinas pela COX 1. Esse foi o tanto a COX-1
pensamento cientifico na época. quanto a COX-2.
Outra coisa que se descobriu é que para a COX 2 ser Ela é uma molécula pequena e consegue ter acesso tanto
ao canal do sítio ativo da 1 quanto da 2, interage com
ativada, ou seja, para que ela comece a produzir
os aminoácidos e bloqueia o acesso do ácido
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos, é necessário
araquidônico ao sítio ativo. Quando o ácido
10x menos substrato do que é necessário para ativar araquidônico não tem o acesso ao sítio ativo, não se
a COX 1. tem a produção de prostaglandina, ciclinas e
tromboxanos. Então, o não seletivo bloqueia o espaço
Inibição diferencial da COX-1 e COX-2 do AA tanto do COX-1 quanto do COX-2.
Exemplo B: tem-se o
inibidor seletivo de
COX-2 com o
grupamento volumoso
característico. Esse
grupamento impede
O mesmo trabalho publicou a molécula capaz de inibir que o inibidor
apenas a COX 2, que é essa molécula chamada de SC-
seletivo de COX-2 tenha acesso aos mesmos sítios
58125. Na primeira imagem, tem-se dois exemplos, dois
que o não seletivo tem na COX-1, porém ele continua
resultados: o resultado de inibição da COX 1 e o
resultado de inibição da COX 2 por duas moléculas: permitindo o acesso do AINE a COX-2. Além disse,
indometacina e SC- 58125. A indometacina, esse grupamento permite uma interação adicional da
representada com a linha com quadradinhos, inibe tanto COX-2, que não é possível na COX-1. Os aminoácidos
a COX 1 (conforme aumenta a dose da indometacina, das enzimas da região COX-1 são diferentes dos
diminui a atividade da cicloxigenase) quanto a COX 2. A aminoácidos das enzimas COX-2. Então, tanto o volume
indometacina apresenta afinidades diferentes para a
maior quanto uma interação maior com os aminoácidos
COX 1 e para COX 2, mas no final inibe a COX 1 e a
da COX-2 fazem com que eles tenham essa
COX 2.
característica de seletividade.
Já o seletivo para COX 2, SC-58125 representado pela
bolinha, por mais que sua dose tenha sido aumentada, a OBS. Não existe AINE seletivo para COX-1, mas
atividade da COX 1 permaneceu máxima. Porém,
existe quimicamente mais afim da COX-1 do que da COX-
conforme aumenta a dose da SC diminui-se a atividade
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Farmacologia – AINES – Aula 3 5

2. Porém, isso não impede que ele se ligue, mas permite as contrações quando a COX-2 é bloqueada e,
que se ligue muito menos com a COX-2 e muito mais com consequentemente, a prostaglandina também.
a COX-1.
• Vasos sanguíneos:

Cicloxigenase 2 ➢ A produção de PGl2 (vasodilatadora e

antitrombótica) endotelial em humanos
• Rim:
saudáveis parece depender da COX-2.
➢ Expressa constitutivamente, ou seja, em
situações fisiológicas, na mácula densa;
CICLOXIGENASE 3 ???
➢ O aumento da renina renal que ocorre depois da
restrição de sódio na dieta, necessita de indução Provável isoforma da clicloxigenase encontrada no
de COX-2. sistema nervoso central (devido a ação do
paracetamol/acetaminofeno).

• Sistema gastrointestinal: • Modula a dor (ação analgésica) e febre (ação

➢ O uso de seletivos COX-2 em animais com antipirética) no SNC.
mucosa colônica inflamada resultou em bloqueio Tanto o paracetamol quanto a dipirona são 2 fármacos
da síntese de PGs e aumento importante na que não tem o seu mecanismo de ação completamente
severidade do dano na mucosa; desvendado, existem algumas dúvidas acerca de como
➢ O tratamento contínuo resultou em perfuração eles funcionam.
da mucosa e morte de 10% dos animais – papel
protetor da COX-2; AINES não seletivos contra COX-2
➢ Animais que são incapazes de produzir COX-2
(ex. animais modificados geneticamente), tem
uma resolução para úlcera gástrica diminuída.

Então, até o momento, pode ser que a maioria esteja

pensando que o fármaco seletivo para COX-2, o AINE
seletivo para COX-2 seria um AINE perfeito porque o
que foi mostrado até agora é que a COX-2 é
basicamente expressa apenas no tecido inflamatório,
ou seja, as funções constitutivas das prostaglandinas,
ciclinas e tromboxanos estariam garantidas pela não
inibição da COX-1. Isso foi o que os pesquisadores Outros AINES possuem efeitos analgésicos, como o
pensaram com os resultados obtidos até a data anterior diclofenaco, peroxicam, não por atividade do sistema
às novas descobertas, porém, hoje nós sabemos que a nervoso central, mas atividade analgésica por diminuir
COX-2 também exerce funções fisiológicas, ou seja,
a síntese de prostaglandinas e ciclinas no local da
inibir a COX-2 também leva a efeitos adversos
inflamação.
oriundos da inibição de prostraglandinas em órgãos
específicos. Lembrando: A prostaglandina é um importante
• Útero e ovário: sensibilizador dos nociceptores, então prostaglandina,
➢ Facilita a ovulação, pois é importante na ruptura principalmente, diminui o potencial de ação dos
de folículo e implantação do embrião; nociceptores em um quadro inflamatório. Logo, quando
➢ Sua inibição previne a ovulação; eu inibo a síntese de prostaglandina a nível periférico,
➢ Animais fêmeas que não expressam COX-2 não eu inibo a dessensibilização dos nociceptores.
ovulam e possuem múltiplas deficiências no Slide: principais classes dos AINES não seletivos: os
sistema reprodutor; salicilatos, por exemplo, aspirina; os fármacos da classe
➢ COX-2 expressa no parto (momento da vida em do ácido propiônico, principalmente o ibuprofeno, que é
que a síntese de prostaglandina está aumentada) o principal representante; dos ácidos acéticos nós
→ Tratamento de parto prematuro com temos os fenilacéticos, como é o caso do diclofenaco e
inibidores seletivos para COX-2, pois se diminui temos os indolacéticos, como a indometacina. Temos a
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Farmacologia – AINES – Aula 3 6

classe do aminofenol representando o acetaminofeno, o

FARMACOCINÉTICA E METABOLISMO
do fenamato, representada pelo mefenamato; a classe
das cetonas, representada por nabumetona e, por • Absorção: via oral;

último, a classe do oxicam, representado por piroxicam. PKa x pH→ Ácido acetilsalicílico é rapidamente
absorvido por via oral, um pouco no estômago e maior
Classificação dos AINES
parte nas porções do intestino delgado.
❖ Solubilidade;
Salicinatos
❖ Lipossolubilidade: colabora para sua absorção.
Representando os salicilatos,
• Ligação a proteínas plasmáticas: alto tempo de
temos o ácido salicílico, que
meia-vida.
basicamente não é utilizado
mais como AINE e sim, • Biotransformação hepática;
bastante usado como emoliente • Excreção urinária - dependente e independente do
via tópica. O ácido PH. A modulação do PH urinário é uma boa
acetilsalicílico (AAS)- aspirina, ferramenta para acelerar ou retardar,
esse sim ainda é um AINE. Por último o diflunisal. propositalmente ou não, a eliminação de alguns
fármacos.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E USO TERAPÊUTICO

É UM AINE COMPLETO! Potenciais interações medicamentosas

• Analgesia;
❖ Redução da secreção tubular: Probenicida.
• Antipirese;
❖ Drogas com eliminação renal: Metrotexato e lítio.
• Efeito anti-inflamatório: é menor comparado com
Tais drogas diminuem a eliminação dos salicilatos.
outros, mas acontece.
❖ Deslocamento da ligação com proteínas
• Efeito gastrointestinal: Dispepsia, erosão, anemia
plasmáticas: Varfarina, fenitoína e outros AINES.
- sangramento gastrointestinal, ulceração;
Induzem as proteínas plasmáticas a se ¨desligarem¨
• Agregação plaquetária - contribui para aumento de
dos salicilatos para se ligarem a esses fármacos.
tempo de sangramento; Isso, em doses menores, é
É importante lembrar que quando se desloca a ligação
utilizado como efeito colateral benéfico, como no
de uma proteína com um fármaco, você estimula que o
caso do AAS, em que 100mg por dia é capaz de
direcionamento do fármaco ocorra tanto para os
prevenir eventos trombóticos, causando uma
tecidos para se ligarem ao sítio ativo, quanto para ser
cardioproteção. Lembrar: essa baixa dosagem não
metabolizado e eliminado. Quando um fármaco está
é capaz de provocar efeitos analgésicos,
livre, ou seja, não está ligado à proteína plasmática,
antipiréticos ou anti-inflamatórios, assim como
ele tende a ser metabolizado e excretado mais
não provoca efeitos gastrointestinais. Por esse
rapidamente, pois há redução de sua meia-vida.
motivo, é bem seguro utilizar ASS como
antiagregante plaquetário. ❖ Metabolismo hepático: Tolbutamida.

Derivado para-aminofenóis: acetaminofeno

• Efeito renal:
➢ Homeostasia;
➢ Diminui a excreção de sódio;
➢ Ganho de peso;
➢ Edema periférico;
➢ Aumento da pressão sanguínea;
➢ Diminui a excreção de potássio –
hipercalcemia; EFEITOS TERAPÊUTICOS
➢ Hemodinâmica renal – Insuficiência renal
• Antipirético;
aguda.
• Analgesia;
• Anti-inflamatória (?)
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Farmacologia – AINES – Aula 3 7

O acetaminofeno, também conhecido como paracetamol, O EC50 é a concentração de uma droga capaz de
possui atividade antipirética, analgésica e baixíssima exercer 50% da capacidade. Já o IC50 é a
atividade anti-inflamatória. concentração necessária para inibir 50% da atividade
da enzima. Então, quanto maior o IC50 menor a
potência. Por exemplo, se em um fármaco A há um IC50
de 5mM significa que é necessário 5mM para inibir 50%
da atividade dessa enzima. Já em um fármaco B com
IC50 de 0,5mM é necessário 0,5mM para inibir 50%
da atividade dessa enzima. Então, o fármaco B é mais
potente, já que é necessário menos para inibir o mesmo
percentual da enzima.

PROVÁVEIS CARACTERÍSTICAS PARTICULARES E SEU

MECANISMO DE AÇÃO
Tabela: representa o IC50 do acetaminofeno frente a
❖ Composto I: Forma ativa essencial, formada na
COX- 1 e a COX-2 e em diferentes situações. O IC50
presença de peróxidos ou radicais livres.
frente a COX- 1 sem glutationa peroxidase é 0,76mM
❖ Composto II: Forma inativa, reduzida .
e com a presença da glutationa peroxidase reduz para
❖ Fe (IV)tyre: A transferência de e’do Tyr para o
0,033mM. Isso significa que quando um micro ambiente
Fe(IV) Inicia a atividade da COX.
possui glutationa peroxidase, o acetaminofeno tem
❖ Acetaminofeno: Parece participar na redução do
uma potência maior. A inflamação se correlaciona com
composto I e II, inibindo atividade da COX.
essa explicação a partir do momento que em um
A COX converte ácido araquidônico em ambiente inflamado há altas concentrações de
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos. Basicamente, peróxidos e de radicais livres, então a atividade da
é assim que ocorre enzimaticamente e molecularmente glutationa que visa neutralizar esses radicais não
– transporte de elétrons de uma substância para estará disponível para auxiliar na atividade do
outra, servindo de substrato para a COX exercer sua acetaminofeno, já que o acetaminofeno necessita da
peroxidase para sofrer uma reação e assim ter seu
função.
metabólito ativo liberado no tecido. Pode-se dizer
também, pela tabela, que ele atua mais na COX-1 do
Acredita-se que o acetaminofeno (paracetamol)
que na COX-2, por comparativo aos dados de IC50.
participa da redução do composto I para o composto
II. A correlação encontra-se no fato de que esse mesmo Em resumo, o efeito inibitório do acetaminofeno é
composto I da peroxidase serve de substrato para a potencializado em ambientes com reduzida
atividade da ciclo-oxigenase. Então, se o concentração de peróxidos.
acetaminofeno reduz o composto I em composto II,
quando há acetaminofeno em maior quantidade, há a
redução do composto I e conseguinte redução da
atividade da ciclo-oxigenase gerando a formação (?) de
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos, teoricamente
reduziria a inflamação, mas isso não ocorre.

O acetaminofeno tem baixa atividade anti-

inflamatória por causa de produtos da inflamação que Particularmente, e possivelmente, o acetaminofeno
reduzem sua ação. Em um local inflamado, os produtos possui efeito antipirético e analgésico por conta da
da inflamação reduzem a atividade do acetaminofeno. ação da COX- 3. Na figura acima, nota-se a IC50 do
acetaminofeno frente a COX-1, COX-2 e COX-3;
Frente a COX- 1 e COX-2 é acima de 1000μM (baixa
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Farmacologia – AINES – Aula 3 8

afinidade). Já quando se trata da COX-3, esse valor é outras moléculas que também competem com pelo efeito
de 460μM, mostrando uma relativa afinidade com a neutralizante da glutationa. Dentre essas moléculas,
COX-3. está o etanol (risco elevado para associação de
paracetamol + álcool).
Esses fármacos AINES, apesar de serem não seletivos,
possuem afinidades diferentes. Aspirina possui maior A hepatotoxicidade provocada pela NAPQI leva a uma
afinidade com o COX-1, o diclofenaco quase não tem necrose hepática aguda por se ligar a proteínas dos
diferença, o ibuprofeno possui uma afinidade duas hepatócitos e provocar sua desnaturação; em poucas
vezes maior para a COX-1 em comparação com a horas, na ausência de um tratamento correto, o
COX-2. indivíduo vai ao óbito. Na suspeita ou confirmação de
hepatotoxicidade por paracetamol, o tratamento
*Apesar da classe ser chamada “AINES”, alguns acontece por aumento dos estoques de glutationa -
representantes dessa classe não possuem capacidade administração de N-acetil-cisteína. Esse fármaco
anti-inflamatória tão importante. No caso do fornece o grupamento glutationa ao organismo,
acetaminofeno, apesar de ele não ter uma ação de aumentando os estoques de glutationa e,
redução do quadro inflamatório, ela auxilia na redução consequentemente, aumentando a neutralização do
NAPQI.
de sinais de sintomas que estão envolvidos na inflamação,
como dor e febre.
DICLOFENACO

RISCOS • Analgésico;
• Antipirético;
❖ Glicurinidação e sulfatação;
• Anti-inflamatório.
❖ Oxidação por CYP450: N-acetyl-p-benzo-quinone;
imine (NAPQI);
❖ A absorção acontece por via oral. Existem
❖ Hepatoxicidade aguda!;
comprimidos de diclofenaco que são revestidos por
❖ Necrose hepática aguda;
uma camada gastroresistente com a intenção de
❖ CYP2D6 é polimórfica;
proteger o diclofenaco do ácido estomacal e
❖ Interação com etanol, carbamazepina, fenotoína
aumentar a sua biodisponibilidade pós-passagem
e barbitúricos:aumento da toxicidade;
pelo estômago.
❖ Lesão TGI;
❖ A administração do diclofenaco após a alimentação
❖ Broncoconstricção.
retarda a absorção do próprio, porém a
O principal risco do acetaminofeno é uma intoxicação. concentração final é semelhante, por demorar
mais no estômago.
A principal via de metabolização do paracetamol é a
hepática, sendo que ele pode ser metabolizado por três ❖ Tem a capacidade elevada de se ligar a proteínas
vias: conjugado com ácido glicurônico ou com sulfato, plasmáticas (99,7%)
com a intenção de ser eliminado OU metabolização das ❖ Biotransformação hepática.
enzimas CYP2E1 e CYP2A6. ❖ Excreção urinária: cerca de 60% da dose
Quando o paracetamol ou sua fração, é metabolizado administrada será eliminada como molécula intacta
por essas enzimas, um metabólito tóxico é gerado, + o ácido glicurônico e metabólitos + o ácido
chamado N-acetyl-p-benzo-quinona imine (NAPQI). glicurônico.
Esse metabólito é tão tóxico que faz com que o
paracetamol seja o segundo fármaco mais utilizado em
tentativa de suicídio nos EUA (o primeiro é a morfina). COXIBES
Felizmente, quando esse metabólito é gerado, o
sistema glutationa redutase fica responsável por
neutralizar moléculas tóxicas ao organismo humano
(existem outros sistemas, porém esse é o principal);
entretanto, a glutationa redutase neutraliza diversas
moléculas tóxicas e o grande problema é o uso de
paracetamol em altas doses (muito metabólito para
pouca glutationa) ou a associação do paracetamol com
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Farmacologia – AINES – Aula 3 9

COX 2
• Hipertensão;
• Infarto do miocárdio;
• Problemas renais.

. Os inibidores de ambos podem causar todos os

efeitos. O sistema cardiovascular normalmente é
Os inibidores seletivos da COX-2, também conhecidos
envolvido com a COX 2 e os demais (TGI e renais)
como Coxibes, recebem esse nome porque os nomes
envolvidos com a COX 1.
dados aos seus representes terminam com “coxib”
(Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib etc.). EFEITOS ADVERSOS ASSOCIADOS
O Rofecoxib e o Celecoxib foram os primeiros a serem As células epiteliais da mucosa
comercializados como inibidores seletivos da COX-2, gástrica são responsáveis por
isso em 1999. Porém, em 2004 o Rofecoxib (Vioox®) foi produzir muco, além de produzir e
retirado do mercado em função de aumentar em duas liberar bicarbonato para
vezes o risco de problemas cardiovasculares em neutralizar o ácido estomacal.
pacientes com câncer de cólon, como ataques cardíacos Essa produção é diretamente
e AVC, quando comparados com os pacientes que não proporcional a quantidade de
tomavam essa medicação. prostaglandinas que essas células produzem. Se tem
pouca prostaglandina na região
❖ CELECOXIBE (representando mais famoso da classe vai ter pouca produção de muco
dos coxibes). e pouca produção de
bicarbonato. Com isso, o ácido
estomacal terá maior
FARMACOCINÉTICA E METABOLSIMO
possibilidade de entrar em
• Absorção: via oral; contato com as células da
mucosa gástrica, levando a erosões, gastrites,
A administração com alimentos (refeição rica em
perfurações gastrointestinais.
gorduras) retarda a absorção do celecoxibe, resultando
em um Tmáx (aumentado de 2 para 4h) de cerca de 4 Além disso, a ausência da prostaglandina diminui a
horas e aumenta a biodisponibilidade (aumenta a oxigenação na região, porque ela é vasodilatadora. Se o
absorção) em cerca de 20%. AINE inibiu a produção da COX, terá menos
prostaglandina e terá esses efeitos, levando a lesões
• Biotransformação hepática: o metabolismo de gastrointestinais.
celecoxibe é mediado principalmente pela via
Outro mecanismo importante de lesão gastrointestinal
citocromo P4502C9.
é a irritação tópica direta do AINE.
• Excreção hepática: O celecoxibe é eliminado
predominantemente por metabolismo hepático, com RECOMENDAÇÃO PARA FÁRMACOS NO GERAL: se
menos de 1% da dose excretada inalterada na for por via oral, deve ser administrado com pelo menos
urina. (Normalmente, a excreção dos AINEs não 200 mL de água, porque se o paciente engole o
seletivos é renal). comprimido apenas com a saliva ou com um volume
reduzido de água, esse comprimido pode ficar retido
Principais efeito adversos dos AINES
no esôfago, por exemplo, causando uma irritação, um
dano direto ao epitélio.
COX 1
• Úlceras pépticas;
• Sangramento TGI;
• Problemas renais.
 Beatriz Machado de Almeida
Farmacologia – AINES – Aula 3 10

Tabela: As prostaglandinas são importantes no fluxo convertido em tromboxano pelas plaquetas, resultando
renal, uma vez que quando eliminada ou diminuída por no aumento da atividade tromboxanos em relação às
meio do AINE, ocorrem esses efeitos adversos. prostaciclinas. Se não há prostaciclina no vaso para
contrabalancear, haverá maior ativação plaquetária e
Situações que proporcionam o aumento de
vasoconstrictores (angiotensinas, catecolaminas, terá uma vasoconstrição, que é ideal para formação de
vasopressinas): Própria doença renal ou doença trombos. Por isso que indivíduos que fazem uso de
cardiovascular → redução do fluxo sanguíneo renal; inibidor seletivo de COX2 há uma chance maior de
Cirrose, nefrose, insuficiência cardíaca ou o uso de apresentar eventos cardiovasculares como infarto
diuréticos → reduz o volume de sangue. agudo e AVC.

Quando o paciente não é tratado por AINE, as

Escolha do fármaco adequado
prostaglandinas antagonizam os efeitos intrarrenais
desses vasoconstrictores, havendo um balanço
• Eficácia; Custo-eficiência; Segurança;
hemodinâmico que dificulta essas substâncias de
• Outros fatores: medicamentos associados (efeitos
causarem lesão renal. Quando o paciente está em uso
sinérgicos entre medicamentos) e adesão ao
de AINE, nos rins, há inibição da síntese de
tratamento (ex. menor frequência por dia e a
prostaglandina e, consequentemente, a ação
preferência de alguns pacientes).
vasoconstritora vai afetar o rim.

O fenoprofeno possui
A vasoconstrição
praticamente a mesma afinidade
proporciona diminuição
para COX1 e COX2.
da taxa de filtração
glomerular, isquemia Do ibuprofeno para cima, os
por um tempo fármacos são mais seletivos
prolongado, necrose, nefrite e, posteriormente, para COX1 e do peroxicam para
insuficiência renal. baixo, fármacos mais seletivos
para COX2, o que não significa
Associação dos efeitos cardiovasculares e trombóticos
principalmente, aos inibidores seletivos de COX2: que não há inibição para o
COX1 e sim que a afinidade é
• Prostaglandinas e tromboxanos maior para a COX2.
exercem papéis antagônicos
fisiológicos.
• O naxoprofeno é utilizado na pediatria.
• Tromboxanos: vasoconstrição e agregação
plaquetária. • A nimesulida é da classe dos ácidos acéticos
• Prostaciclinas (um tipo de prostaglandina): (indometacina, sulindaco, tolmetina).
vasodilatação e manutenção normal das plaquetas, • O diclofenaco é ácido acético, parente do sulindaco.
sem ativá-las.
• Quando os nomes do fármaco terminam de forma
Quando é utilizado um fármaco inibidor não seletivo, parecida, pertencem a mesma classe.
que inibe tanto a COX1 quanto a COX2, esse fármaco
inibe tanto a produção de tromboxanos quanto de
prostaciclinas. Então, no geral, esse balanço se mantém,
reduzindo tanto os pró-trombóticos quanto os
antitrombóticos.

Quando um fármaco inibidor seletivo é utilizado, da

COX2, é impedido apenas a atividade da COX2 no
endotélio. Lembrar: não existe COX2 nas plaquetas.
Então, a inibição da prostaciclina é a nível endotelial,
ou seja, o ácido araquidônico não será convertido em
prostaciclinas pelo endotélio, mas continuará a ser