Compreendendo o potencial terapêutico da

cannabis medicinal

Autor :
Dr. João Carlos Normanha Ribeiro CRM - GO 16888

Colaboradores e apoiadores dessa iniciativa :

ÁGAPE Associação Goiana de Pesquisa da Maconha Medicinal
Dezembro / 2017

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Índex

1. Introdução
2. Breve histórico sobre o uso medicinal da cannabis nos dias
de hoje
3. Sistema endocanabinóide
4. Fito-canabinóides
5. Canabinóide sintéticos e semi-sintéticos
6. Patologias com a terapêutica comprovada pelo uso da
cannabis medicinal
7. CBD versus THC e as vantagens / desvantagens do uso do
extrato de planta inteira ( extrato botânico rico em CBD )
8. Métodos de utilização da cannabis medicinal
9. Epilepsia, a terapêutica atual e seus efeitos colaterais
10. O uso do canabidiol no tratamento das epilepsias
resistentes aos fármacos e seus efeitos adversos
11. Como ter acesso á Cannabis Medicinal no Brasil e quem
são os beneficiados

12. Bibliografia

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1. Introdução

A pesquisa sobre o sistema canabinóide tem diversas semelhanças com a do

sistema opióide. Em ambos os casos , temos estudos realizados em plantas que levaram a
descoberta de um sistema de controle endógeno com papel central na neurobiologia.
Como bem sabemos, as descobertas no campo dos opióides, isolando a morfina como
seu princípio ativo, sua atuação junto aos receptores opióides e opióides endógenos,
geraram grande parte das classes farmacológicas dos analgésicos, sedativos e
anestésicos de uso atual.

Nunca na história do mundo houve tanto clamor pelo uso de um composto como
os canabinóides. Embora as pesquisas apontem o CBD e THC como compostos
neuroprotetores e neuromoduladores, existem mais de 700 substâncias na maconha,
sendo que 104 delas são diferentes compostos canabinóides.

O THC, CBD, os terpenos e todos os outros canabinóides da planta, estão

envolvidos nos mecanismos de ação regulados nos receptores CB1 e CB2, dispersos por
vários órgãos e estruturas do corpo humano.

Ao analisarmos o uso exclusivo do canabidiol na sua forma isolada rejeitando os

demais compostos, estamos não só deixando de utilizar o benefício completo da planta
como reduzindo o leque de patologias que se beneficiam desse tratamento, tirando o
acesso do paciente e o direito de usufruir de suas vantagens.

Tanto na forma de CBD isolado ou extratos botânicos ricos em CBD, o paciente não
sofre a ação do efeito psicoativo pela baixa quantidade de THC na amostra. Os efeitos
colaterais, até hoje comprovados no uso do extrato botânico rico em CBD, são todos
classificados como não-graves, sendo assim efeitos leves e moderados sem implicar em
morte ou dano grave á saúde. Em contrapartida, as medicações de uso tradicional para o
tratamento de certas doenças implicam em altas taxas de morbidade e mortalidade.

Países como o Canadá, Israel e os EUA, possuem pesquisas avançadas nesse

vasto campo que é o uso medicinal da cannabis como extrato de planta inteira. Mas para
que isso acontecesse, foi preciso que eles quebrassem os próprios paradigmas e
apontassem para as verdades científicas, levando em conta todas as vantagens
observadas e a urgência do assunto.

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 No Brasil, porém caminhamos a passos lentos e somente em uma direção, que é a
do uso do canabidiol isolado. Quando se faz necessário complexos processos e logística
para formulação de uma substância, praticamente se torna inviável economicamente,
exceto para a indústria farmacêutica.

O baixo custo e a facilidade com que se tem acesso á esse tipo de terapia,
extração botânica, em que vale a pena informar que está incluso o cultivo caseiro por
grupos especializados ou do próprio paciente, não é bem recebida pela indústria
farmacêutica. Atualmente, o cenário mundial á respeito da cannabis medicinal, é que
existem diversas pesquisas indo de encontro ao uso do CBD isolado e contra ao uso da
planta inteira. Isso se deve ao fato de que, para se conseguir extrair apenas o o composto
isolado, é necessário processos industriais encarecendo e inviabilizando esse tratamento
para alguns indivíduos, resguardando o papel da grande indústria farmacêutica

Nesse cenário, surgem alguns grupos isolados e associações, que tentam amenizar
a situação das famílias e pacientes, cultivando e extraindo os compostos, que diluídos em
óleos, são fornecidos de forma sistemática. Sempre acompanhados por uma junta de
médicos e neurologistas, que avaliam a eficácia e os efeitos colaterais, revisando doses e
se necessário até contraindicando seu uso.

O nosso estudo e a revisão da literatura visa esclarecer alguns pontos sobre o uso
específico do extrato da planta inteira, seus benefícios e desvantagens, analisando alguns
trabalhos científicos publicados e idealizando um cenário futuro, que com mais
conhecimento sobre a farmacologia da cannabis, possamos trazer melhor qualidade de
vida para aqueles que, de alguma forma, possam se beneficiar com esse tipo de
tratamento.

Um estudo realizado pelos médicos Beatriz H. Carlini, Sharon B. Garrett e Gregory

T. Carter (AJHPM, 2015) , avaliaram junto á profissionais de saúde no estado de
Washington, que os benefícios da cannabis medicinal podem ser maximizadas com o
devido treinamento dos profissionais envolvidos e dos pacientes que farão o uso
terapêutico, quanto á procedência, composição da planta, dosagem, efeitos colaterais e
rotas de administração .

No cenário que parece ser o modelo mais humano e viável no Brasil, pode ser um
grande avanço, a padronização do acompanhamento e devida instrução por parte dos
colaboradores, para que seja feito a triagem das plantas e seus benefícios, tendo em vista
que cada uma delas possui características individuais e posteriormente com a devida
legislação, gerar protocolos para o uso devido. Quando se obtém a instrução adequada ao
paciente que fará uso da substância e de seus familiares, estaremos contribuindo para o
esclarecimento á respeito da maconha medicinal.

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 O primeiro passo e talvez o mais importante, é eliminar o desconforto do
profissional médico em receitar a maconha medicinal, quando comprovado e embasado
cientificamente, poderia ser instituída como terapia complementar ou adjuvante.
"Aqueles que se declaram contrários ao uso clínico da Cannabis, seus derivados
naturais ou sintéticos, geralmente se confundem com o uso recreativo (não médico) da
planta. Deste modo argumentam que seu uso clínico levaria à “legalização das drogas”.
Utilizam do argumento de que as reações consequentes decorrentes do uso não médico da
Cannabis, seria um impedimento para a aprovação do seu uso médico. Ora como afirma o
Doutor Carlini (2011), são argumentações ilógicas pois se fossemos apenas considerar o
uso não médico da morfina por exemplo então não deveríamos permitir seu uso médico.
Destaca ainda que no caso da Cannabis, seu uso não médico de modo algum produziria
reações adversas tão sérias."

2. Breve histórico sobre o uso medicinal da cannabis nos dias

de hoje

Desde a antiguidade sabe-se, que apesar de pouco documentado, á respeito do

uso da maconha para fins terapêuticos. Na China e na Índia 2000 a.c., há registros escritos
sobre o uso dela no tratamento de moléstias como doenças reumáticas, constipação
intestinal e dores. E foi da Índia, que partiram as primeiras amostras de cannabis para a
Europa, África e mundo ocidental.

O primeiro relato histórico e comprovação científica do uso medicinal da erva é

datada de 1850, quando a Farmacopéia britânica e americana, incluiram a substância
como portadora de efeitos sedativos e anticonvulsivantes. Quase um século depois,
meados de 1940, a cannabis foi removida da lista devido ao surgimento das medicações
tradicionais, que são usadas até hoje e somente as grandes farmacêuticas detém o poder
de produção.

Nessa mesma década, encontravam-se nas farmácias brasileiras, baseados de

cannabis para o tratamento de bronquite e asma. Também não era incomum encontrar
compostos de chás e pomadas, que utilizavam das propriedades ainda desconhecidas da
maconha, que por vez ou outra, era tida como medicamento milagroso.

Com o entendimento á respeito da química da planta, foram isolados mais de 700

substâncias sendo 104 canabinóides diferentes, todos com ação biológica comprovada. O
que de fato se conhece e se sabe á respeito dos efeitos bioativos da maconha, está em

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constante mudança, e anualmente mais compostos descobertos são incluídos nessa vasta
lista, todos com propriedades únicas e particulares.

No início das pesquisas sobre a cannabis, oque foi possível identificar nos estudos
da época, foi que o THC era o agente psicoativo e o CBD não-psicoativo. Essa idéia de
que era necessário excluir o psicoativo da composição e isolar o canabidiol, foi a forma
que encontraram para conseguir utilizá-la sem os efeitos colaterais psicoativos.

Porém, com o avançar das pesquisas, foram encontrados outros compostos

bioativos, como os terpenos e licopenos, e conseguiram identificar outros mecanismos de
ação, que atuavam de forma mútua e conjunta. Combinações de centenas de compostos,
que juntos atuavam entre si, potencializando ou inibindo os efeitos farmacológicos da
planta.

Porém pouco se sabe ainda á respeito dos efeitos e do uso medicinal desses
canabinóides, e existe todo um preconceito e até negligência por parte dos desinformados
do assunto, que infelizmente é a maioria.

Os fatores listados á desvantagem do uso da planta inteira por parte dos críticos e
contrários, são dentre eles:

- impossibilidade de dosagem eficaz da quantidade do CBD, THC dentre outros.

- a segurança no uso para todas as idades, incluindo pacientes pediátricos.

- o uso crônico da cannabis e seus efeitos ainda não estudados á longo prazo.

Pesquisas referem várias utilidades farmacológicas do THC na sua forma pura e

combinada com o CBD, dentre elas:

- imunomodulador, na mudança das proteínas que fazem a modulação genética reduzindo

a inflamação. Potencial beneficio do tratamento das doenças autoimunes.

- pesquisa pré-clínica descobriu a ação do THC sobre as células cancerosas, promovendo

a apoptose, que é a redução e morte das células doentes. Estudos feitos sobre cânceres
cerebrais, identificaram tumores que respondem bem ao CBD e ao THC, e mais
recentemente tumores que reduzem seu crescimento com o uso concomitante das duas
substâncias. Por exemplo, o início recente das pesquisas sobre o tratamento do
Glioblastoma Multiforme com quimioterápicos em associação com a cannabis, e a sua
provável consequência na redução das células cancerosas.

- reduzem significativamente as toxinas cerebrais acumuladas em doenças com Alzheimer,

no caso a placa amilóide, levando ao interrompimento da evolução da doença.

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 O medicamento de plantas inteiras é exatamente o que parece, usando a planta na
sua totalidade, em vez de simplesmente extrair partes e isolá-las. Isso significa que todos
os canabinoides e terpenos (moléculas de aroma) encontrados na erva são mantidos juntos
e colocados em uso.

É bem provável que essas substâncias atuando mutuamente, tenham mais

benefícios e vantagens em relação ao uso isolado.

Há uma quantidade crescente de conhecimento que os compostos na erva

trabalham juntos para produzir efeitos medicinais maiores. O impacto cumulativo é
conhecido como o " efeito de comitiva ".

Um artigo de 2010 descreve o efeito da comitiva e os benefícios que essa sinergia

canabinóide pode conferir. Por exemplo, quando o pineno de terpeno é combinado com
THC, os efeitos de broncodilatação de ambos os compostos são amplificados. Pineno é o
químico responsável pelo aroma nítido e nítido de pinho em algumas cepas de cannabis.

Outro excelente exemplo é linalol, o terpeno que fornece um aroma de lavanda para
algumas cepas. Quando o linalol é combinado com CBD não-ativo, os efeitos anti-
ansiedade e anticonvulsivantes de cada composto são melhorados.

Além disso, há evidências de que o uso de CBD e THC juntos pode reduzir
espasmos silenciosos da esclerose múltipla melhor do que qualquer composto por conta
própria. Na verdade, a droga farmacêutica Sativex contém uma proporção 1: 1 de THC
para CBD, juntamente com alguns terpenos adicionados.

Para resumir, CBD não é o único composto de cannabis de valor. Há boas razões
para preferir os medicamentos de plantas inteiras para extratos isolados, mas os isolados
são mais comumente estudados no mundo científico.

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3. Sistema Endocanabinóide

Como descrito na introdução, a descoberta da morfina, dos receptores opióides e

opióides endógenos foram de essenciais para o conhecimento da fisiologia da dor e das
formas de tratá-la.

No caso da cannabis, o princípio ativo tetrahidrocanabinol (THC), somente foi

isolado e sintetizado em 1964, sendo sucedido da descoberta dos diversos mecanismos
de ação e assim posteriormente sendo esclarecido o funcionamento do sistema
endocanabinóide, seus receptores CB1 e CB2, de seus ligantes os endocanabinóides
(AEA E 2-AG) e de suas enzimas biossintéticas e catabólicas (FAAH e MGL).

Já o canabidiol (CBD) somente foi isolado alguns anos depois, e a descoberta de

seus efeitos elucidados na nos anos 70, porém sem ainda existir a possibilidade de
sintetiza-lo.

3.1 Receptores Endocanabinóides

Os receptores CB1 e CB2 são os mais estudados atualmente, sendo encontrados

primariamente :

CB1

Gânglios basais, hipocampo, hipotálamo e

cerebelo e medula espinhal.

CB2

Sistema imunológico do cérebro,

gastrointestinal e sistema nervoso

periférico.

A ativação desse sistema

endocanabinóide é um processo fisiológico,
que acontece de forma natural, regulando
vários processos metabólicos no organismo.

Esses

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3.2 Endocanabinóides

Os endocanabinóides conhecidos
atualmente ( Anandamida e 2-
Araquidonilglicerol ) são produzidos em
sempre em resposta á algum estresse celular,
para reestabelecer a homeostase intra-
celular.

São produzidos nas células pós-

sinápticas sob demanda, agindo de forma
retrógrada nos receptores cb1 e cb2 pré-
sinápticos, criando um feedback que regula a
atividade dos neurônios pré-sinápticos. Em outras palavras, eles viajam contrário ao
sentido do impulso nervoso, gerando um efeito positivo liberando outros
neurotransmissores na fenda sináptica como a endorfina, norepinefrina, glutamato,
dopamina entre outros, reduzindo a excitabilidade desse neurônio e consequentemente
reduzindo o estresse celular.

Essa atuação se dá através da alteração da polarização da membrana pré-

sináptica, agindo diretamente sobre os canais de cálcio.

3.2.1 Atuação dos endocanabinóides no sistema nervoso central

As principais funções estudadas estudadas até o presente momento, conseguem

explicar qual o efeito final dessa atuação de todo o sistema canabinóide, também podendo
levar em conta a atuação dos compostos exógenos:

Desenvolvimento cerebral á partir da proliferação e homeostase das células tronco neurais,

em que o tema central se destaca a neurogênese no hipocampo e ventrículos laterais.
Fator esse que pode explicar a relação do thc e cbd com desordens de origem
psiquiátrica.

Neuroproteção, efeitos neuroprotetores no cérebro, prevenindo ou diminuindo a gravidade

dos danos resultantes de mecanismos, fluxo sanguíneo ou outros
formas de lesão cerebral.

Sistema sensorial ( olfato, paladar e dor ), atuando exacerbando alguns estímulos

sensoriais, atuando juntos no processo de analgesia.

Apetite e náusea.

9
Sono.

Distúrbios afetivos, atuando como sensação de bem estar, anti-depressivo e efeito

ansiolítico. Em altas doses pode revelar tais distúrbios através do processo de “down-
regulation”.

Atividade anti-epiléptica, reduzindo a excitabilidade neuronal, porém, doses significativas

de THC ou uso da planta inteira pode aumentar a excitabilidade, deixando mais suscetível
ás crises. Quando se observa o uso do CBD isolado, vemos significativa redução dos
episódios.

Sistema motor, e talvez seja nesse ponto que a cannabis se destaca mais, devido á sua
função de redução da espasticidade atuando através do efeito de feedback negativo,
produzindo efeitos sobre a placa motora.

Funções cognitivas, tendo o papel tanto de facilitador ou dificultador dos processos de

aprendizagem, dependendo do processo em questão. Efeito sobre o hipocampo explica
melhor o efeito sobre a memória de curto prazo e seus efeitos temporários.

3.2.2 Atuação dos endocanabinóides sobre o tecido periférico

Trato gastrointestinal, Os receptores CB1 e CB2 são altamente expressos nos nervos
entéricos e nas células enteroendócrinas ao longo da mucosa intestinal, nas células imunes
e enterócitos. Muitas funções intestinais são reguladas por endocanabinóides críticos para
o controle do sistema nervoso (SNC) de suas funções metabólicas e homeostáticas.

Sistema cardiovascular, suas enzimas estão presentes em tecidos cardiovasculares e

podem contribuir para o desenvolvimento de distúrbios cardiovasculares comuns. A ação
aguda da cannabis é a taquicardia leve, com aumento do débito cardíaco e aumento do
miocárdio.

Fígado, órgão que possui baixa concentração desses receptores, recebendo pouca ou
quase nenhuma ação dos endocanabinóides.

Sistema imune, os endocanabinóides modulam as atividades funcionais das células

imunes, fornecendo novos alvos para manipulação terapêutica em doenças auto-imunes.

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Sistema reprodutivo, atuando efetivamente na gestação oque pode em alguns casos
contraindicar seu uso. Pouca influência na fertilidade ou contagem de espermatozóides no
homem e diante da capacidade reprodutiva da mulher.

Pele, regulação da pele funções como proliferação, diferenciação, sobrevivência celular,

respostas imunes e supressão inflamação cutânea. Os moduladores exógenos dos
receptores poderiam esclarecer o papel do sistema endocanabinóide em doenças de pele
hiperproliferativas, doenças de pele inflamáveis e alérgicas.

3.3 Enzimas biossintéticas e catabólicas

Após terem efetuado o mecanismo de

ação, estes endocanabinóides são removidos
das fendas sinápticas através das mesmas
enzimas que os produziram. Ou seja, as
enzimas intracelulares são responsáveis tanto
pela síntese quanto pela degradação
metabólica dos endocanabinóides, por um
processo conhecido como hidrólise de ligação
éster. As enzimas envolvidas na biossíntesese
são a diacilglicerol lipase (DGL) e N-aranquinil-
fosfatidil-etanolamina-fosfolipase-D (NAPE PLD),
efetuando respectivamente sobre a 2-AG e
Anandamida.

Em contrapartida temos duas outras enzimas,

atuando sobre a degradação metabólica desses
endocanabinóides.

Uma delas é a monoacilglicerol (MGL) e a outra amida

hidrólise de ácidos graxos (FAAH).

11
3.4 Mecanismo de ação dos canabinóides dentro da fenda sináptica:

Diante de um estímulo oxidativo /

estresse, ocorre a liberação do
canabinóide endógeno pela
membrana pós-sináptica na fenda
onde se encontram os receptores
CB1 e CB2.

Os canabinóides então se ligam

aos receptores específicos que
estão situados na membrana pré-
sináptica, alterando a polarização e
reduzindo o limiar de excitabilidade,
através dos canais de cálcio.

A partir daí se inicia um processo

de feedback na membrana pré-
sináptica, regulando o processo
metabólico e reduzindo o estresse
oxidativo que foi gatilho inicial
desse processo.

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4. Fito-canabinóides

Existem diversos canabinóides de ocorrência natural, ou seja, sintetizados pela

própria natureza, conhecidos como fito-canabinóides derivados da planta cannabis. E na
história recente, temos a introdução dos canabinóides sintéticos e semi-sintéticos,
produzidos laboratorialmente baseados nas estruturas químicas dos componentes ligantes
aos receptores canabinóides.

Dentre os canabinóides de ocorrência natural, temos mais de 100 conhecidos mas

apenas dois foram mais aprofundamente estudados. O THC ou tetrahidrocanabinol e
CBD ou canabidiol.

O THC é um agonista parcial de CB1 e CB2 análogo ao endocanabinóide AEA,

responsável pelos efeitos psicoativos da erva. Recentemente outros mecanismo de ação
do tetrahidrocanabinol foram descobertos, que não-psicoativos, atuando reduzindo ou
maximizando os efeitos dos outros canabinóides.

Seus principais efeitos são atuar como potente analgésico, antiespasmódico,

relaxante muscular, 20 vezes mais poder anti-inflamatório que a aspirina, estimulante do
apetite e antiemético.

O CBD é um canabinóide não-psicoativo, com propriedades neuroprotetoras e

imunomoduladoras, antiinflamatório, analgésico e antiepiléptico. E tem efeito de inibidor do
THC, oque lhe confere uma função moduladora da ação final dos efeitos psicoativos da
cannabis.

Nas mais recentes pesquisas, foram descobertas mais de 100 substâncias

canabinóides distintas, cada uma com seu mecanismo de ação próprio e efeitos bioativos
particulares. Apesar de pouco estudado, muito se tem falado sobre as substâncias
chamadas de terpenos.

Abaixo uma relação dos compostos da planta cannabis, já descobertos até hoje.

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5. Canabinóides sintéticos e semi-sintéticos

A partir da década de 80, a indústria farmacêutica com o devido financiamento,

organizou pesquisas com o intuito de sintetizar o primeiro medicamento á base de
cannabis para fins terapêuticos pela indústria farmacêutica.

Surge assim o Dronabinol (Marinol®), semi sintético, indicado para pacientes com
câncer e AIDS, no tratamento da perda do apetite e como antiemético. Disponível nos EUA
desde 1985 e aprovado no Brasil no ano 2000.

Na época pouco se sabia á respeito do CBD e do seu uso concomitante ao THC,

porém já se tinha perfeito conhecimento do potencial da maconha.

Já no ano de 2006, fica disponível o canabinóide sintético Nabilone (Cesamet®),

usado no tratamento coadjuvante da fibromialgia e dores relacionadas á quimioterapia.

Esses medicamentos sintetizados em laboratórios, possuem em sua composição

apenas o THC e na sua forma sintética. Oque os recentes estudos tem revelado, é que a
cannabis produz todos esses compostos para que eles se somem ou se anulem, quando
introduzidos no organismo. Já é de conhecimento científico que o mecanismo de ação do
CBD, quando usado em conjunto com o THC, atua maximizando seus efeitos positivos e
desejados e reduzindo drasticamente os efeitos colaterais negativos.

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 É claro que quando abordamos o assunto da forma em que se disponibiliza a erva
in natura, seja na forma do óleo, seja como cultivo caseiro, é notório que o maior obstáculo
a ser enfrentado é a titulação do mesmo, conseguindo determinar com segurança as
quantidades de cada substância na composição.

Porém oque acontece hoje, é que mesmo o extrato da planta in natura ainda
provoca menos efeitos colaterais e menos mortalidade que a tentativa incessante do
tratamento de doenças refratárias é terapêutica convencional. Mais segura ainda que o uso
dos canabinóides sintetizados laboratorialmente, em que o composto se encontra isolado
das outras substâncias que a planta produz.

Ainda não existem formulações de CBD sintéticos, porém uma farmacêutica alemã (
GW ), tem produzido em extrato botânico rico em CBD, altamente purificado conhecido
com Epidiolex®. Aprovado nos EUA como “droga orfã” e designada para o tratamento de
epilepsias juvenis como a Síndrome de Dravet e Lennox-Gastaut em crianças.

Porém é um medicamento extremamente caro, ainda mais para os nossos padrões

aqui no Brasil e pelo perfil dos pacientes que procuram por assistência diante dessas
doenças.

Outro extrato botânico que atualmente está em fase de aprovação nos EUA e já
aprovado na Europa, comercializado com o nome de Sativex®. Esse medicamento é um
extrato de planta inteira, contendo quantidades significativas de TXH (2,7 mg) e de CBD
(2,5 mg) / 100 ml spray. Utilizado para sintomas da esclerose múltipla e espasticidade, dor
neuropática e dor relacionada ao câncer refratária a opióides.

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6. Patologias beneficiadas pelo uso do CBD e THC isolados e
extrato de planta inteira

a. Glaucoma

b. Asma / bronquite

c. esclerose múltipla

d. Espasticidades de diversas etiologias

e. Doença de Chron

f. Epilepsia / convulsões

g. Sindrome de Tourette

h. Hepatite C

i. Doentes terminais

j. HIV

k. Câncer de diversas etiologias

l. D. Alzheimer e Parkinson

m. Epilepsias refratárias á medicação

n. Artrites e dores articulares

o. Dores de diversas etiologias

p. Depressão, ansiedade e distúrbios do sono

q. Náuseas decorrentes da quimioterapia

r. Anorexia e perda do apetite

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7. CBD e THC e as vantagens / desvantagens do uso do
extrato da planta inteira EPI ( extrato botânico rico em CBD )

A opção proposta pela utilização do extrato da planta inteira ( EPI ) se baseia na

falta dessa opção terapêutica advinda das farmacêuticas, que supostamente poderia
fornecer todos os benefícios com a segurança que o processo industrial provém, de forma
barata e acessível no Brasil.

Quando falamos do EPI, estamos falando de uma ampla variedade de plantas e

genéticas, quase que uma lista interminável de famílias da espécie cannabis, onde cada
uma possui a sua quantidade de canabinóides, THC e CBD disponíveis. São plantas com
alta concentração de THC, outras com baixíssimas doses tendo como predominante o
CBD dentre outros.

Para a realidade atual no Brasil hoje, resguardados pelo Conselho Federal de

Medicina e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária, os extratos de planta inteira
devem ser extratos ricos em CBD, contendo o mínimo de THC possível ou quase zero
( <0,2%). Isso se deve ao fato, que na legislação atual, apenas a epilepsia refratária á
terapêutica convencional pode ser beneficiada por esse tratamento.

Essa alternativa proposta por algumas associações e grupos apoiadores do uso da

cannabis medicinal, que é a do uso do extrato botânico rico em CBD ao invés dos
componentes isolados, possui inúmeras variedades de combinações de espécies de
cannabis, optando pela maior ou menor concentração de THC em relação ao CBD.

Para o tratamento dirigido à certas patologias, é necessário a escolha certa e a

devida extração para se obter da planta, um concentrado botânico de CBD. É o melhor
com baixo custo, segurança e fácil acesso. Depois misturado com diluentes orgânicos,
como óleos e azeites, se tornam disponíveis para o uso mediante acompanhamento
médico.

O difícil acesso á essas medicações no Brasil atualmente, se inicia na burocracia

para a compra, passando pela dificuldade de importação, estando sujeito aos altos preços
dos medicamentos e a dependência que se cria das grandes empresas para o
fornecimento á longo prazo. Em contrapartida, vemos a facilidade com que poderia ser
criado diversas fontes desse substrato á partir de fontes regionais, ou seja produzidas em
cada estado dessa federação.

Apesar da proibição, temos no Brasil especialistas no cultivo da planta e na

extração dessas substâncias. E pela prática adotada em vários países e até observado
aqui, o cultivo caseiro e a extração por grupos com a devida instrução poderia fornecer

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plantas seguras, com níveis conhecidos e seguros dos canabinóides, tendo em vista que
os efeitos maléficos são poucos e não letais.

Junto á isso, deve ser fornecido todo o acompanhamento e orientação dos

pacientes beneficiados pelo EPI e de seus familiares, padronizando a propedêutica e assim
podendo servir até de futuras pesquisas no campo.

As evidências mostram que o EPI possui composição, farmacocinética,

farmacodinâmica e biodisponibilidade diferente dos canabinóides isolados. Desse modo,
alguns compostos como os terpenos e até os demais compostos ainda não estudados,
que estão em baixas concentrações e possuindo pouco efeito biológico, atuam
diretamente em conjunto com os demais canabinóides, potencializando os efeitos e
ampliando a gama de patologias e sintomas tratáveis.

Quando á partir desses extratos, obtemos dosagens com altas concentrações de

THC, estamos não somente esperando o efeito desejado desse composto, considerado o
de maior atuação biológica, mas também todas as sinergias agonistas e antagonistas, que
ocorrerão quando todos atuarem em conjunto, aumentando significativamente os
resultados satisfatórios.

A maior desvantagem de quem faz ou pretende fazer o uso do EPI no Brasil, vai ser
enfrentar a clandestinidade e a falta de procedência dos compostos, apesar de que a
demanda irá se elevar nos próximos anos.

A análise de amostras, principalmente aos que optaram pela forma in natura ou

mesmo, aqueles que recebem de grupos que trabalham “clandestinamente”, demonstra
inúmeras contaminações, como pesticidas, fungos, bactérias, material fecal e isso é
resultado da falta de prática de alguns cultivadores, em sua grande maioria advém do
tráfico devido á proibição instalada desde a década de 40, pelo mal armazenamento e
condições com que é transportada.

Ainda existem as associações e grupos, que trabalham no fornecimento dessas

medicações para os pacientes que já possuem a prescrição médica, de forma legal, porém
ainda com muita dificuldade em conseguir os insumos e sementes para a produção, tendo
em vista que tudo isso necessita de autorização e burocracia para tal.

O extrato botânico desses grupos, quando realizado por pessoas especializadas e

orientados por profissionais adequados, conseguem obter as características e relação thc/
cbd necessário para o início do tratamento desses pacientes já criados anteriormente, de
acordo com oque cada patologia exige.

Num vislumbre de um cenário perfeito, devido á ampla variedade de genéticas

disponíveis e com tamanha variação nas relações dos terpenos e outros canabinóides,

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poderíamos imagina uma situação tal em que, com o devido conhecimento prévio de cada
família cultivada, poderia ser individualizado o tratamento de acordo com cada indivíduo.
Para ficar mais fácil de compreender, elucidarei um caso típico: uma paciente
portadora de glioblastoma multiforme avançado grau IV com 24 semanas de diagnóstico,
ou seja, situação extremamente grave e terminal, em que todas as terapêuticas se
mostraram ineficientes. Temos então uma paciente que apesar de nenhum benefício com a
quimioterapia, sofre todos os efeitos negativos e tóxicos do mesmo.

Junto á isso, uma pesquisa recente associou o quimioterápico Temozolamida junto

á aplicações intratumorais de extratos de thc puro, contendo dois canabinóides
específicos, nas dosagens de 100 mg/ml. Dosagem essa considerada altíssima até para os
padrões de tratamento com a cannabis medicinal atualmente. Porém, devido á inúmeros
benefícios comprovados nessas pesquisas, poderia ser realizado um tratamento individual.

Sendo assim, o tratamento dessa paciente começaria com a escolha da genética

para o cultivo, poderia ser realizado associações com outros canabinóides, que
sabidamente possuem terpenos e o CBD nos níveis desejados para tal, atuando com os
benefícios individuais daquela planta e junto á isso, para a redução dos danos causados
por essa altas dosagens de THC.

Enfim, são infinitas possibilidades de tratamento diferentes, todos á baixo custo e

de fácil acesso. Provavelmente, centenas de pessoas no território nacional, habilitadas á
realizar esse trabalho de cultivo e de extração. Sem contar nas esferas envolvidas nessa
questão, desde os engenheiros agrônomos e agricultores, se expandindo aos químicos e
biomédicos, passando pelos médicos e naturológos e finalmente chegando aos pacientes
e familiares, que se beneficiarão plenamente por toda essa rede de produção.

Seria interessante e necessário, que a Sociedade de Neurologia, os Conselhos de

Medicina e a ANVISA, juntamente com essas associações, trabalhassem de forma contínua
e simultânea, para a criação dos protocolos e acompanhamento desses pacientes.

Diante dessa situação, é dever de todos envolvidos e colaboradores, promoverem o

benefício desejado e conquistado por esses enfermos, cultivando com seriedade e
extraindo com segurança o EPI e o CBD/THC e outros componentes, titulando através da
genética escolhida e tipo de extração, para finalmente a via de administração que mais
trará benefício na patologia em questão.

Existe um extrato de planta inteira hoje sendo comercializado legalmente em vários

países, como EUA e Canadá, que se chama Hemp-oil drops®. Na sua composição estão
vários compostos como os terpenos, possuem quantidade segura de thc e diversas
titulações de acordo com a concentração de cbd desejado.

19
 Medicação atualmente hoje considerada pela legislação
da FDA, como um extrato botânico rico em CBD, baixa dose
de THC ( menos que 0,2 % ) e com as titulações de 1%, 5% e
10% de canabidiol, indicados no tratamento de alguns tipos de
câncer, desordens neurológicas espásticas, epilepsia, diabetes,
esclerose múltipla e desordem neurodegenerativas. Não possui
ação psicoativa.

No Brasil, ocorre de uma forma diferente. Não existe

aqui muitas possibilidades advindas das farmacêuticas para o
tratamento com cannabis, e quando acontecem, são extratos
importados caros que nem sempre atendem a necessidade
daquele doente.

De uma forma geral, podemos classificar essas medicações de acordo com a

patologia que procura se obter algum benefício. Cada patologia exige sua dosagem e seus
componentes específicos para conseguir melhor resultado com alto controle de danos e
poucos efeitos indesejados.

Sendo assim, temos na prática, duas classes de medicamentos á base de cannabis

circulando no território nacional.

O primeiro, são os extratos importados, medicamentos com altas concentrações

de CBD ( variando entre 1 e 80 % ) e baixas de THC ( < 0,2 % ). Medicamentos esses, que
hoje possuem autorização da ANVISA e CFM para importação para os pacientes que,
provarem o uso compassivo ou portadores de epilepsia refratária. Apesar de estar em
baixas concentrações, o THC nesses medicamentos, ainda exercem seus efeitos
psicopativos, devido á sua alta afinidade pelos receptores, tendo quase sempre como
consequências, os efeitos psicoativos da planta. Vale relembrar que esses efeitos são
transitórios, reversíveis e não graves.

No segundo grupo, temos os extratos caseiros nacionais, que devido á sua forma
de cultivo e extração, são dosados de acordo com a concentração do THC e não do CBD.
Como já dito antes, devido á alta afinidade e forte influência do THC na atividade final,
torna-se o principal composto quantificado, fator até de segurança para a orientação á
respeito dos efeitos indesejados. Sendo assim, são titulados de acordo com cada grupo de
cultivadores, que seleciona a sua genética própria, extraindo das flores um substrato final,
que diluído, terá sua concentração estimada.

Essa estimativa, proposta pelo Dr. Paulo Fleury, especialista em tratamento á base
da cannabis medicinal, sugere que cada concentração seja titulada com base nas
dosagens de THC. Porque assim, facilita a observação dos resultados do tratamento,

20
baseado no composto que está em maior concentração no extrato final, podendo assim
dirigir com individualidade a terapêutica proposta.

Sendo assim, temos as titulações em 1%, 2% e assim vai até 100% ou extrato puro
de THC. Exemplificando, aquele titulado como contendo 1% de THC, está sendo
considerado a quantidade de 10 mg de THC em 1 ml do extrato. Na prática atual, também
devido ás observações que o Dr. Fleury tem feito acompanhando esses pacientes, existe
um consenso da variação entre 2 e 40 mg de THC por dia.

Obviamente, isso varia de acordo com a idade e peso do paciente, patologia em

questão, fase inicial ou avançada da doença, comorbidades e o uso ou não de
medicamento neuropsiquiátrico, tendo a necessidade de alguns casos, acompanhamento
bioquímico e das dosagens sanguíneas dos medicamentos usados na terapêutica
convencional.

Mas esse modelo de titulação baseado apenas nesses dois protagonistas, o THC e
CBD, se mostra ainda muito arcaico no que se refere à uma análise espectral de todos os
benefícios e compostos contidos na planta Cannabis. Criando essa ponte científica entre
os métodos de pesquisa e os compostos THC e CBD, deixamos de lado mais de 100
canabinóides conhecidos, que quando atuando juntos, surpreendem os resultados
gerando tão variadas conclusões á respeito do seu uso como extrato da planta inteira.

Quando pudermos compreender a farmacodinâmica e biodisponibilidade

da maioria dos compostos canabinóides, pelo menos das principais genéticas já em uso
atualmente, talvez possamos no futuro gerar protocolos individuais para a conexão
genética-patologia. Escolhendo assim a planta exata para o tratamento daquela doença
contida naquele indivíduo. Seria como se o laboratório viesse até sua casa e te
questionasse e avaliasse quais as suas maiores queixas e problemas devido á doença que
aflige.

8. Métodos de utilização da cannabis medicinal e sua

toxicidade, abuso e dependência

8.1 Vias de administração

Apesar de pouco se saber á respeito da farmacocinética da cannabis, as diferentes

doses, relação thc/cbd e vias de administração podem gerar menos ou mais efeitos,
agindo mais sobre os receptores CB1 ou mais sobre os CB2, visando atender a finalidade
do tratamento da patologia em questão.

21
 Sobre o uso atual, os usuários da cannabis, em sua maioria, preferem o método da
inalação por combustão, vaporização e via oral. Mas podemos ver também por ingestão de
comprimidos, sublingual, transretal, transdérmico e solução nasal e oftálmica.

Ao optar pela opção de inalação por combustão ( fumar ), temos o pico sanguíneo
de concentração de seus compostos em 15 - 20 minutos, porém com poucos minutos já
se refere a sensação de seus efeitos, que permanecerão por 2 a 3 horas, antes de seus
níveis plasmáticos começarem a reduzir.

As características principais dessa via de administração em questão, é que se

consegue altos níveis rápidos porém não se tem controle sobre a dose desejada. Fumar a
erva gera todos os efeitos dos fumígenos e seus efeitos colaterais, devido ao calor,
inalação de carcinógenos e química envolvida na combustão de seus compostos.

Uma alternativa á essa opção, bem menos lesiva quando se trata do trato
respiratório superior, é a vaporização. Método mais seguro pois não se atinge altas
temperaturas, portanto não havendo combustão e os males que é gerado. Da mesma
forma, o início de ação rápido porém com o mesmo problema á respeito da dose.

O vaporizador possui boa aceitação dos pacientes, por possuir pouco odor, fácil
controle e manuseio, ás vezes encontrado entre os usuários da maconha recreacional e
nos países que é permitido o uso da planta inteira ou de seus extratos.

Devido á facilidade do uso, menor complexidade na titulação, fácil transporte, o uso

dos óleos e misturas para o tratamento por via oral, é o tratamento de escolha para os
pacientes portadores de epilepsia refratárias á medicação convencional no Brasil.

Geralmente titulados em 1%, 2%, 5% e 10% do CBD na amostra, são indicados

para administração por via oral, pois possui sabor bem aceito pelos pacientes, diluição
com azeites e óleos que conserva por mais tempo, pode ser usado sublingual, tem
moderado tempo de resposta e meia-vida relativamente baixa. Poucos efeitos colaterais, e
quando presente, nenhum dano grave á saúde.

8.2 Toxicidade da cannabis e seus efeitos no desenvolvimento da

adolescência e infância

De forma aguda, a cannabis prejudica vários componentes da função cognitiva,

mais evidentes na memória episódica e de trabalho de curto prazo, planejamento e tomada
de decisão, velocidade de resposta, precisão e
latência. Usuários com menos experiência sofrem efeitos intoxicantes mais fortes na
atenção e concentração do que aqueles com

22
tolerância à droga. De forma aguda, a cannabis também prejudica a coordenação motora,
interfere nas habilidades de condução com implicações para o trabalho em posições
sensíveis à segurança ou operando um meio de transporte, incluindo aviões.
É provável que a cannabis seja uma "causa componente" que interage com outros
fatores para precipitar esquizofrenia ou um transtorno psicótico, mas não é necessário nem
suficiente para fazê-lo sozinho. Em curto prazo, de acordo com a dose e forma de
administração, pode gerar uma
variedade completa de sintomas transientes de esquizofrenia, positivos, negativos e
cognitivos em alguns indivíduos saudáveis, de forma transitória sem causar a doença.
Uma preocupação com o uso de canabinóides, particularmente inalados por
combustão, é o seu potencial cancerígeno. Mas isso devido aos fatores envolvidos no
calor, combustão da matéria orgânica ou papel, fumaça e outras substâncias e processos
envolvidos. A exposição da mucosa respiratória aos fumígenos possui alta relação com
patologias pulmonares, que não somente as cancerígenas.
Atualmente, não há consenso se o uso de cannabis está associado com risco
global de câncer. Não há evidência nenhuma que a substância e seus compostos, quando
não inalados, provoquem ou causem algum tipo de doença cancerígena.
Alguns usuários pode experimentar a Síndrome da hiperêmese canábica, em que o
indivíduo tem repetidos vômitos e sensação de mal estar associado á tonteiras. Sintomas
que são passageiros com curta duração, sem dano á saúde.
Um estudo sobre o efeito da cannabis sobre o desenvolvimento cognitivo da
criança e do adolescente expostos á cannabis, revelou que adolescentes que usavam
cannabis semanalmente antes dos 18 anos, mostrou maior declínio neuropsicológico e
Q.I., maior redução do que aqueles que se tornaram dependentes durante a idade adulta.
Os resultados são consistentes com achados transversais em populações adultas e
reforçam a conclusão de que, a abstinência sustentada pode não permitir a recuperação
funcional cognitiva, se o uso foi iniciado durante adolescência. Porém esses efeitos são
dose-dependente, ou seja, vai depender do uso crônico e de altas doses.
É bom lembrar que todos os efeitos neuro-psíquicos, são exclusivos do uso da
planta inteira com níveis elevados de THC ou do mesmo isolado, que atualmente é o único
compostos considerado psicoativo na planta. Quando isolamos o CBD ou reduzimos o
nível de THC á doses seguras, temos pouco ou quase nenhum efeito sobre o
desenvolvimento cognitivo desses jovens.

8.3 Dependência do uso da cannabis pelo uso á curto e longo prazo

A maconha possui 13,1 milhões de usuários dependentes, com alto potencial de
abuso da substância. Isso devido ao espectro amplo de ações dos canabinóides

23
associado aos benefícios do seus compostos medicinais, com baixo custo, facilidade de
acesso e a cultura construída, principalmente nos anos 60 e 70.
A neuroadaptação, na retirada ou fim do tratamento com a cannabis, é baseada em
respostas individuais e também depende da extensão e freqüência de uso. Tal como
acontece com todas as drogas aditivas,
o vício, habituação e abuso de cannabis é caracterizado por sintomas psicológicos durante
a fase inicial abstinente (irritabilidade, raiva ou agressão, nervosismo ou ansiedade,
dificuldade de sono ou
insônia, diminuição do apetite, perda de peso, agitação, humor deprimido), mas não é
necessariamente acompanhado de sintomas fisiológicos ou físicos durante a retirada.
Não existe a dependência química nem a abstinência graves quando comparados
ao álcool, tabaco e outras drogas. Na utilização dos extratos de CBD ou plantas com
baixos níveis de THC, é observado baixos índices de toxicidade, efeitos colaterais e a
rejeição por parte do paciente.

9. Epilepsia, a terapêutica atual e seus efeitos colaterais

9.1 Crise epiléptica

Crise epiléptica (CE) é a manifestação clínica de hiperexcitabilidade neuronal,

descarga anormal, excessiva, sincrônica, de neurônios que se situam basicamente no
córtex cerebral, atuando de forma intermitente e geralmente autolimitada, durando de
segundos a poucos minutos.

Existe um consenso dentre os neurologistas á respeito das classificações das

crises, sendo que quando prolongadas ou recorrentes são caracterizadas como estado
epiléptico. Epilepsia significa a repetição de duas ou mais CE não provocadas. O termo
“não provocada” indica que a CE não foi causada por febre, traumatismo crânio-
encefálico, alteração hidroeletrolítica ou doença concomitante. Crises convulsivas
provocadas são aquelas que acontecem na presença de estímulo definido, recorrendo,
apenas, se a causa aguda permanece, não caracterizando epilepsia. Crises epilépticas
generalizadas são conceituadas como originárias em algum ponto dentro do encéfalo, e
rapidamente envolvendo redes distribuídas bilateralmente. Crises epilépticas focais são
conceituadas como originárias dentro das redes limitadas a um hemisfério.

Aproximadamente 10% da população tem possibilidade de ser acometida de CE

em algum momento da vida. Desses, metade ocorrerá durante a infância e a adolescência.

9.2 Síndromes epilépticas graves na infância

24
 A síndrome de West é uma encefalopatia epiléptica relacionada especificamente a
crianças com menos de 1 ano de idade, resultante de múltiplas causas. Ela é caracterizada
por um tipo específico de crise epiléptica, denominada “espasmos epilépticos”, e
anormalidades grosseiras ao eletrocardiograma. O desenvolvimento psicomotor é
invariavelmente prejudicado. Cerca de 60% das crianças desenvolvem outros tipos de
crises, evoluindo para síndrome de Lennox-Gastaut.
A síndrome de Lennox-Gastaut é uma síndrome da infância caracterizada pela
tríade: crises epilépticas polimorfas intratáveis (em geral, tônicas, atônicas ou de ausência
atípica), anormalidades cognitivas e comportamentais e EEG com paroxismos de atividade
rápida e descargas generalizadas. Manifesta-se antes dos 11 anos de idade, e as crises
geralmente resultam em quedas.
A exemplo da síndrome de West, a de Lennox-Gastaut também apresenta uma
vasta lista de possíveis etiologias. O prognóstico é ruim, com 5% de mortalidade. Cerca de
80%-90% dos pacientes continuam a apresentar crises epilépticas na vida adulta.

9.3 Terapêutica convencional utilizada atualmente e seus efeitos

colaterais

É importante observar que a finalidade das drogas antiepilépticas utilizadas de

forma sistemática atualmente, visa por obter uma melhor qualidade de vida pelo paciente,
sem afetar seus fatores cognitivos e nível de consciência. É um tratamento que pode se
alongar e em alguns casos, é feito a escolha de um ou drogas para serem usadas
simultâneas, diminuindo a toxicidade e aumentado o espectro de ação, em casos de difícil
controle.

Na prática médica atual, um terço dos pacientes com CE confirmada e em

tratamento pelas drogas atuais, são refratários ao uso dos medicamentos. Esses doentes
têm pouco ou quase nenhum benefício com as drogas antiepilépticas, apesar de
compartilharem de todos os seus efeitos colaterais e toxicidade.

Esses pacientes possuem uma patologia severa que é a epilepsia refratária á

terapêutica, comprometendo um parcela significativa de pacientes, de todas as faixas
etárias e todos os níveis sócio-econômicos.

É um fator extremamente urgente e grave, quando associamos esses distúrbios ás

crianças e adolescentes, que como vimos no capítulo anterior, são uma grande parte dos
acometidos por essas moléstias. Quando pensamos que nos primeiros anos de vida de
uma criança e nos anos subsequentes, serão absorvidos as informações do mundo
externo e iniciado a aprendizagem, que trará o conteúdo necessário para a informação
intelectual e cognitiva. E que esse processo natural pode ser interrompido ou prejudicado,

25
através da epilepsia grave, que conduz esses infantes á perda total da relação com a
família e o ambiente.

Pode ser mais prejudicial ainda, quando a patologia em questão não responde ao
tratamento ou quando responde, necessita de altas doses, comprometendo a função
cognitiva dessa criança. Fato esse que de acordo com a faixa etária, pode trazer danos
graves ao aprendizado, capacidade intelectual e formação de personalidade.
Mesmo utilizando fármacos adequados ao tipo de crise, um controle insatisfatório
ocorre em cerca de 15% dos pacientes com epilepsia focal, sendo estes candidatos a
tratamento cirúrgico da epilepsia.

As principais medicações usadas atualmente e seus efeitos colaterais indesejados

estão listados abaixo, conforme a indicação de classe dos farmácos.
Até o momento, foram publicados quatro guias oficiais de recomendações
(guidelines), baseados em evidências, para o tratamento da epilepsia. Várias discrepâncias
significativas entre eles foram constatadas.
Por exemplo, a Academia Americana de Neurologia (AAN) recomenda tanto
fármacos estabelecidos (carbamazepina, fenitoína, ácido valproico) como novos
anticonvulsivantes (lamotrigina, topiramato) para o tratamento de crises focais com ou sem
generalizações secundárias, enquanto o NICE (National Institute for Clinical Excellence), do
Reino Unido, propõe que novos fármacos sejam usados neste tipo de crise somente
quando o paciente não responder adequadamente aos já estabelecidos. O SIGN (Scottish
Intercollegiate Guidelines Network) apresenta recomendações intermediárias, selecionando
dois fármacos da antiga geração e dois novos como monoterapia de primeira linha.
Entretanto, a revisão sistemática da International League Against Epilepsy ILAE concluiu
que a melhor evidência disponível não foi suficiente para ser utilizada em recomendações
para diagnóstico, monitorização e tratamento de pacientes com epilepsia.

As informações abaixo foram retiradas do bulario.com e medicina.net.

26
9.3.1 Carbamazepina

A carbamazepina é um iminodibenzil que inibe os disparos neuronais corticais repetitivos,

sustentados e de alta frequência através do bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependente.
Também possui uma discreta ação anticolinérgica.

Efeitos colaterais negativos:

Neurológicas:
Muito comuns: vertigem, ataxia, sonolência e fadiga. Comuns: cefaleia, diplopia e distúrbios de
acomodação visual (por ex., visão borrada). Incomuns: movimentos involuntários anormais (por ex.,
tremor, asterixis, distonia, tiques) e nistagmo. Raras: discinesia orofacial, distúrbios oculomotores,
distúrbios da fala (por ex., disartria ou pronúncia desarticulada da fala), distúrbios coreoatetóticos,
neurite periférica, parestesia, fraqueza muscular e sintomas paréticos. A função da Carbamazepina
em induzir ou contribuir para o desenvolvimento de síndromes neuromalignas, especialmente em
conjunto com neurolépticos, não está bem estabelecida.

Psiquiátricas:
Raras: alucinações (visuais ou auditivas), depressão, perda de apetite, inquietação, comportamento
agressivo, agitação e confusão. Muito rara: ativação de psicose pré-existente.

• Pele e anexos
Muito comuns: reações alérgicas de pele, urticária, que em alguns casos pode ser grave. Incomuns:
dermatite esfoliativa e eritroderma. Raras: síndrome semelhante ao lupus eritematoso e coceira.
Muito raras: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, fotossensibilidade, eritema
multiforme e nodoso, alterações na pigmentação da pele, púrpura, acne, sudorese e perda de
cabelo. Casos muito raros de hirsutismo (sendo que a relação causal não é clara).

• Sangue
Muito comum: leucopenia. Comuns: trombocitopenia e eosinofilia. Raras: leucocitose, linfadenopatia
e defi ciência de ácido fólico. Muito raras: agranulocitose, anemia aplástica, aplasia de eritrócito
pura, anemia megaloblástica, porfi ria aguda intermitente, reticulocitose e possibilidade de anemia
hemolítica.

• Fígado
Muito comuns: gama-GT elevada (causada por indução da enzima hepática), geralmente não
relevante clinicamente. Comum: fosfatase alcalina elevada.
Incomum: transaminases elevadas. Raras: hepatite colestática e parenquimatosa (hepatocelular) ou
de tipo mista e icterícia. Muito rara: hepatite granulomatosa.

• Trato gastrintestinal
Muito comuns: náusea e vômito. Comum: secura da boca. Incomum: diarreia ou constipação. Rara:
dor abdominal. Muito raras: glossite, estomatite e pancreatite.

• Reações de hipersensibilidade
Raras: distúrbio de hipersensibilidade retardada em múltiplos órgãos com febre, erupções de pele,
vasculite, linfadenopatia, distúrbios semelhantes a linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofi lia,
hepatoesplenomegalia e teste da função hepática anormal, ocorrendo em várias combinações.
Outros órgãos também podem ser afetados (por ex. pulmões, rins, pâncreas, miocárdio e cólon).

27
Muito raras: meningite asséptica com mioclonia e eosinofi lia periférica, reação anafi lática e
angioedema.
O tratamento deverá ser descontinuado quando tais reações de hipersensibilidade ocorrerem.

• Sistema cardiovascular
Raras: distúrbios de condução cardíaca, hipertensão ou hipotensão. Muito raras: bradicardia,
arritmias, bloqueio AV com síncope, colapso, insufi ciência cardíaca congestiva, agravamento da
doença coronariana, tromboflebite e tromboembolismo.

• Sistema endócrino e metabolismo

Comuns: edema, retenção de líquido, aumento de peso, hiponatremia e redução de osmolaridade
do plasma causada por um efeito semelhante ao do hormônio antidiurético (ADH), conduzindo em
casos raros, à intoxicação hídrica acompanhada de letargia, vômito, cefaleia, confusão mental e
anomalias neurológicas. Muito raras: aumento de prolactina, com ou sem manifestações clínicas,
como galactorreia, ginecomastia e testes de função tireoideana anormais, ou seja, L-tiroxina
diminuída (FT4,T4,T3) e TSH aumentado, geralmente sem manifestações clínicas; distúrbios do
metabolismo ósseo (diminuição plasmática de cálcio e 25-OH colecalciferol), e osteomalacia;
elevados níveis de colesterol, incluindo colesterol
HDL e triglicérides.

• Sistema urogenital
Muito raras: nefrite intersticial, insufi ciência renal, disfunção renal (por ex.: albuminúria, hematúria,
oligúria e BUN (nitrogênio uréico sanguíneo)/azotemia elevada), frequência urinária alterada,
retenção urinária e distúrbio/impotência sexual.

• Órgãos dos sentidos

Muito raras: distúrbio do paladar, opacifi cação do cristralino, conjuntivite, distúrbios auditivos, p.
ex., zumbido, hiperacusia, hipoacusia e mudança na percepção do espaço.
• Sistema musculoesquelético
Muito raras: artralgia e dor muscular ou cãibra.

• Trato respiratório
Muito rara: hipersensibilidade pulmonar, caracterizada, p. ex., por febre, dispneia, pneumonite ou
pneumonia.

9.3.2 Clobazam
O principal sítio de ação dos benzodiazepínicos é um receptor pós-sináptico do ácido
gama-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Ao ligar-se aos
receptores GABAA, o clobazam, aumenta a frequência de aberturas destes receptores, aumentando,
assim, o índice de correntes inibitórias no cérebro.

Efeitos colaterais negativos:

Distúrbios do metabolismo e nutrição
Comum: diminuição do apetite.

Distúrbios psiquiátricos

28
Comum: irritabilidade, agressividade, inquietação, depressão (depressão preexistente pode ser
desmacarada), tolerância à droga (especialmente durante o uso prolongado), agitação.
Incomum: comportamento anormal, estado confusional, ansiedade, delírio, pesadelos, perda de
libido (particularmente com altas doses ou em tratamento prolongado e é reversível)
Desconhecida: dependência (especialmente durante o uso prolongado), insônia inicial, raiva,
alucinação, distúrbio psicótico, sono de má qualidade, ideia suicida.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Muito comum: sonolência, especialmente no início do tratamento e quando altas doses são
utilizadas.
Comum: sedação, tontura, distúrbios de atenção, fala lenta/disartria/distúrbios da fala
(particularmente com altas doses ou em tratamento prolongado e são reversíveis), dor de cabeça,
tremor, ataxia.
Incomum: embotamento afetivo, amnésia (pode estar associada com comportamento anormal),
comprometimento da memória, amnésia anterógrada (na faixa de dose normal, mas especialmente
com altas doses).
Desconhecida: distúrbios cognitivos, estados alterados de consciência (particularmente em
pacientes idosos, pode estar combinado com distúrbios respiratórios), nistagmo (particularmente
com altas doses ou em tratamento prolongado), distúrbios da marcha (particularmente com altas
doses ou em tratamento prolongado e é reversível).

Distúrbios oculares
Incomum: diplopia (particularmente com altas doses ou em tratamento prolongado e é reversível).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Desconhecidas: depressão respiratória, insuficiência respiratória [particularmente em pacientes com
função respiratória comprometida preexistente (por exemplo, em pacientes com asma brônquica ou
dano cerebral)] (vide “Contraindicações”e “Advertências e Precauções”).

Distúrbios gastrintestinais
Comum: boca seca, náusea, constipação.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Incomum: rash.
Desconhecida: reação de fotossensibilidade, urticária, Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólise
Epidérmica Tóxica (incluindo alguns casos com resultado fatal).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Desconhecida: espasmos musculares, fraqueza muscular.

Distúrbios gerais
Muito comum: fadiga, especialmente no início do tratamento e quando altas doses são utilizadas.
Desconhecidas: resposta lenta ao estímulo, hipotermia.

Investigações
Incomum: ganho de peso (particularmente com altas doses ou em tratamento prolongado).

29
9.3.3 Fenitoína
Seu principal mecanismo de ação é o bloqueio dos canais de sódio dependentes de
voltagem, o que lhe confere grande eficácia contra crises epilépticas de início focal.

Efeito colateral negativos:

Sistema Nervoso Central: as manifestações mais comuns observadas com o uso de fenitoína estão
relacionadas a este sistema e são normalmente relacionadas a dose. Estas incluem nistagmo,
ataxia, dificuldade na fala, alterações na coordenação e confusão mental. Foram também
observados vertigem, insônia, nervosismo transitório, contração motora e cefaléia. Foram também
relatados raros casos de discinesia induzida por fenitoína, incluindo coréia, distonia, tremor e
asterixe, similares aqueles induzidos pela fenotiazina e outras drogas neurolépticas. Polineuropatia
periférica predominantemente sensorial foi observada nos pacientes sob tratamento a longo prazo
com a fenitoína.

Sistema gastrintestinal: náusea, vômitos, constipação, hepatite tóxica e prejuízo hepático.

Sistema intergumentar: manifestações dermatológicas algumas vezes acompanhadas de febre

incluíram rash morbiliforme e escarlatiniforme. O rash morbiliforme (como sarampo) é o mais
comum; outros tipos de dermatites foram muito raramente observados. Outras formas mais graves
que podem ser fatais incluíram dermatite bolhosa, esfoliativa ou purpúrica, lupus eritematoso,
Síndrome de Stevens-Jonhson e necrólise epidérmica tóxica.

Sistema hemopoiético: complicações hemopoiéticas, algumas fatais, foram ocasionalmente

relatadas em associação com a administração de fenitoína. Estas incluíram trombocitopenia,
leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia com ou sem supressão da medula
óssea. Embora tenham ocorrido macrocitose e anemia megaloblástica, estas condições
correspondem geralmente a terapia com ácido fólico. Foram relatados casos de linfadenopatia
incluindo hiperplasia de nódulo linfático benigno, pseudolinfoma, linfoma e doença de Hodgkin.

Sistema do tecido conectivo: engrossamento das características faciais, aumento dos lábios,
hiperplasia gengival, hipertricose e doença de Peyronie.

Cardiovascular: periarterite nodosa. Imunológica: síndrome de hipersensibilidade (no qual se pode

incluir, mas não se limitar aos sintomas tais como artralgia, eosinofilia, febre, disfunção hepática,
linfadenopatia ou rash), lupus eritematoso sistêmico, anormalidades de imunoglobulinas.

9.3.4 Fenobarbital
Este fármaco possui largo espectro de ação com efetividade similar à de outros fármacos
anticonvulsivantes. É seguro e disponível em apresentações orais e parenterais. Seu principal
mecanismo de ação é o prolongamento da abertura dos canais de cloro, dos receptores GABAA e
consequente hiperpolarização da membrana pós-sináptica. O fenobarbital também pode bloquear
os canais de sódio e potássio, reduzir o influxo de cálcio pré-sináptico e, provavelmente, reduzir as
correntes mediadas pelo glutamato.
O USO PROLONGADO DE Fenobarbital PODE LEVAR À DEPENDÊNCIA. NESTE CASO, A
INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO DEVE SER REALIZADA GRADUALMENTE, SOB A ORIENTAÇÃO
MÉDICA. A INTERRUPÇÃO ABRUPTA DO TRATAMENTO ANTICONVULSIVANTE PODE LEVAR AO
AGRAVAMENTO DE CRISES CONVULSIVAS E CRISES SUBENTRANTES, PARTICULARMENTE EM

30
CASO DE ALCOOLISMO. DEVE-SE REDUZIR A DOSAGEM EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA
RENAL OU HEPÁTICA (MONITORIZAÇÃO CLÍNICA, POIS EXISTE RISCO DE ENCEFALOPATIA
HEPÁTICA), EM IDOSOS E EM ALCOÓLATRAS. O CONSUMO DE BEBIDAS ALCOÓLICAS É
ESTRITAMENTE PROIBIDO DURANTE O TRATAMENTO COM Fenobarbital (DEVIDO À
POTENCIALIZAÇÃO RECÍPROCA DOS EFEITOS DE AMBOS SOBRE O SNC). DEVE-SE EVITAR A
INGESTÃO DE QUALQUER QUANTIDADE DE ÁLCOOL, ATÉ MESMO EM MEDICAMENTOS QUE O
UTILIZEM COMO EXCIPIENTE. COM A ADMINISTRAÇÃO DESTE MEDICAMENTO, A ATENÇÃO
DOS MOTORISTAS E DAS PESSOAS QUE OPERAM MÁQUINAS É DIMINUÍDA PELO RISCO DE
SONOLÊNCIA DIURNA.

Uso durante a Gravidez e Amamentação:

Riscos relacionados aos anticonvulsivantes: Analisando-se todos os medicamentos
anticonvulsivantes, demonstrou-se que a taxa total de malformações congênitas em crianças
nascidas de mulheres epilépticas tratadas é 2 a 3 vezes (aproximadamente 3%) maior que a taxa
normal. Observou-se também maior frequência de malformações congênitas quando o tratamento
foi realizado com mais de um medicamento anticonvulsivante embora a relação entre os vários
medicamentos e as malformações ainda não tenha sido estabelecida.
As malformações congênitas mais frequentes são fenda labial e cardiopatias congênitas. A
interrupção abrupta do tratamento antiepiléptico pode causar agravamento da doença na mãe com
consequências nocivas ao feto.

Riscos associados ao Fenobarbital: Em animais, experimentos mostraram que a droga apresenta

efeito teratogênico. Em humanos, os resultados dos diferentes estudos realizados são
contraditórios. Contudo, o risco teratogênico da exposição no primeiro trimestre, se existir, é
provavelmente muito pequeno.
Desta maneira, todas as gestantes epilépticas devem procurar médico especialista assim que
houver suspeita de gravidez, para a devida adequação do tratamento. Durante a gestação, o
tratamento antiepiléptico eficaz com o Fenobarbital não deve ser interrompido, exceto sob a
recomendação médica especializada, levando-se em conta as características individuais da
paciente.

Conforme a gestação progride, podem ser necessários ajustes posológicos do Fenobarbital, devido
às alterações das concentrações plasmáticas determinadas pelos fenômenos gravídicos.
Recomenda-se, ainda, suplementação adequada de ácido fólico, cálcio e vitamina K à gestante que
faz uso crônico de Fenobarbital, devido às interferências deste com o metabolismo dessas
substâncias. Em casos de suplementação de ácido fólico veja ainda o item interações
medicamentosas.

Recém-nascidos: As drogas antiepiléticas, principalmente o Fenobarbital, podem causar:

-Em alguns casos: síndrome hemorrágica nas primeiras 24 horas de vida das crianças recém-
nascidas de mães tratadas cronicamente com Fenobarbital. A administração de 10 a 20mg/24h de
vitamina K1 na mãe, no mês anterior ao parto, e a prescrição de suplementos apropriados de 1 a
10mg por injeção IV de vitamina K1 ao neonato logo após o nascimento, parecem ser medidas
efetivas contra esta condição.

-Raramente: síndrome de abstinência moderada (movimentos anormais, sucção ineficiente);

distúrbios do metabolismo do fósforo e do cálcio e da mineralização óssea.

31
Amamentação: A administração de Fenobarbital à lactante não é recomendada, devido à
possibilidade de retardo do crescimento, sedação e dificuldade de sucção que este determina no
recém-nascido, no período neonatal imediato.

9.3.5 Valproato de sódio

O valproato é o íon circulante no sangue responsável pelo efeito anticonvulsivante das
diferentes formulações farmacêuticas. Foi inicialmente comercializado sob a forma ácida e depois
na de sal (de sódio ou de magnésio) e de amido. Mais recentemente, foi desenvolvida a molécula de
divalproato de sódio. Não há na literatura ECR que tenha demonstrado superioridade em eficácia
anticonvulsivante entre as diferentes formulações.

Efeitos colaterais negativos:

Gerais: dor nas costas, dor no peito e mal estar.

Cardiovasculares: taquicardia, hipertensão e palpitação.

Gastrointestinais: aumento do apetite, flatulência, hematêmese, eructação, pancreatite e abcesso

periodontal.

Hematológicas: petéquia.

Metabólicas/Nutricionais: AST e ALT aumentadas.

Musculoesqueléticas: mialgia, contração muscular, artralgia, cãibra na perna e miastenia.

Neurológicas/Psiquiátricas: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia, hipertonia,

incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de personalidade.

Respiratórias: sinusite, tosse aumentada, pneumonia e epistaxe.

Dermatológicas: rash cutâneo, prurido e pele seca.

Sensoriais: alteração no paladar, na visão e audição, surdez e otite média.

Urogenitais: incontinência urinária, vaginite, dismenorreia, amenorreia e poliúria.

Outras Populações de Pacientes

Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em
estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são
listados a seguir:

Gastrointestinais: os efeitos colaterais mais frequentemente relatados no início do tratamento são

náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção
do tratamento. Diarreia, dor abdominal e constipação foram relatados. Tanto anorexia com perda de
peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração de
comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução
dos eventos adversos gastrointestinais em alguns pacientes.

32
Neurológicas: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com
valproato de sódio; porém, esses são mais frequentes em pacientes recebendo terapias
combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos
administrados concomitantemente. Tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações, ataxia,
cefaleia, nistagmo, diplopia, asterixis, escotomas, disartria, tontura, confusão, hipoestesia, vertigem,
incoordenação motora, comprometimento da memória, desordem cognitiva e parkinsonismo foram
relatados com o uso do valproato. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo
valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com ou sem
febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de
disfunção hepática ou níveis plasmáticos altos inadequados. Embora a recuperação tenha sido
descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia
hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia subjacente.
Houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar,
temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns
casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foram observados
prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento em crianças com atrofia cerebral decorrente da
exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino,

Dermatológicas: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido

generalizado, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson. Casos raros de necrólise
epidérmica tóxica foram relatados, incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade
recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise
epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS,
recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a
medicamento.

Psiquiátricas: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose, agressividade,

hiperatividade psicomotora, hostilidade, agitação, distúrbio de atenção, comportamento anormal,
desordem do aprendizado e deterioração do comportamento.

Musculoesqueléticas: fraqueza - foi verificado em estudos, relatos de diminuição de massa óssea,

levando potencialmente a osteoporose e osteopenia, durante tratamento por longo período com
medicações anticonvulsivantes, incluindo o valproato. Alguns estudos indicaram que o suplemento
de cálcio e vitamina D pode ser benéfico à pacientes crônicos em terapia com valproato.

Hematológicas: trombocitopenia e inibição da fase secundária da agregação plaquetária, que

podem ser evidenciadas por alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe
e hemorragia. Linfocitose relativa, macrocitose, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia
incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, supressão da medula óssea, pancitopenia,
anemia aplástica, agranulocitose e porfiria aguda intermitente foram observadas.

Hepáticas: são frequentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de DHL, que
parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório
incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática.
Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave.

33
Endócrinas: menstruação irregular, amenorreia secundária, aumento das mamas, galactorreia e
tumefação da glândula parótida, testes anormais da função da tireoide, incluindo hipotireoidismo.
Existem raros relatos espontâneos de doença do ovário policístico. A relação causa e efeito não foi
estabelecido.

Pancreáticas: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros
casos fatais.

Metabólicas: hiperamonemia, hiponatremia e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de

síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Diminuição das concentrações de
carnitina também foi observada, embora a relevância clínica deste achado seja desconhecida.
Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada à evolução fatal em um
paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente.

Urogenitais: enurese e infecção do trato urinário.

Sensoriais: perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito
não foi determinado. Otalgia também foi relatada.

Neoplásicas benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos): Síndrome

mielodisplásica.

Respiratórias, torácicas e mediastinais: Efusão pleural.

Outras: reação alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse
aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e hipotermia.

Mania
Apesar da segurança e eficácia do ácido valproico não terem sido avaliadas no tratamento de
episódios maníacos associados com distúrbio bipolar, os seguintes eventos adversos não listados
anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo-
controlados com divalproato de sódio em comprimidos.

Gerais: calafrios, dor na nuca e rigidez do pescoço.

Cardiovasculares: hipotensão, hipotensão postural e vasodilatação.
Gastrointestinais: incontinência fecal, gastroenterite e glossite.
Musculoesqueléticas: artrose.
Neurológicas: agitação, reação catatônica, hipocinesia, reflexo aumentado, discinesia tardia e
vertigem.
Dermatológicas: furunculose, erupções maculopapulares e seborreia.
Sensoriais: conjuntivite, olho ressecado e dor ocular.
Urogenitais: disúria.
Enxaqueca
Apesar da segurança e eficácia do ácido valproico não terem sido avaliadas na profilaxia de
enxaqueca, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou
mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio em
comprimidos.

34
9.3.6 Lamotrigina

O principal mecanismo de ação da lamotrigina parece envolver a inibição dos canais de

sódio voltagemdependentes, resultando em inibição dos potenciais elétricos pós-sinápticos. Não
parece ter efeito GABAérgico e não tem semelhança química com os anticonvulsivantes indutores
enzimáticos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina).

Efeitos colaterais negativos:

Epilepsia
Reações muito comuns (>1/10):
- exantema cutâneo, dor de cabeça, sonolência, ataxia, vertigem, diplopia, visão turva, náusea,
vômito.

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

- agressividade, irritabilidade, fadiga, sonolência, enjoo, insônia, tontura, tremor, vômito, diarreia,
nistagmo.

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): ataxia, diplopia, visão turva.

Reações raras (> 1/10.000 e <1000):

- Síndrome de Stevens-Johnson, nistagmo, conjuntivite, meningite asséptica.

Reações muito raras (<1/10.000):

-necrólise epidérmica tóxica
-reações semelhantes ao lúpus
-tiques, alucinações, confusão
-testes de função hepática aumentados, disfunção hepática***, insuficiência hepática
-anormalidades hematológicas** (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia,
pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose), linfadenopatia** associadas ou não à síndrome de
hipersensibilidade
-Síndrome de hipersensibilidade** (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial,
anormalidades sanguíneas e do fígado, coagulação intravascular disseminada (CID), insuficiência
múltipla de órgãos)
-agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de Parkinson, efeitos
extrapiramidais, coreoatetose, aumento na frequência das convulsões (durante ensaios clínicos em
monoterapia)
Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes cutâneos) em
até 10% dos pacientes que tomavam Lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo.
Os exantemas cutâneos levaram à suspensão do tratamento com Lamotrigina em 2% dos
pacientes. O exantema, normalmente de aparência máculo-papular, geralmente aparece dentro de
oito semanas após o início do tratamento, ocorrendo regressão com a suspensão da droga.
Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de Stevens-
Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos
ocorra pronta recuperação com a suspensão da droga, alguns pacientes experimentam déficit de
cicatrização irreversível e, em alguns raros casos, evoluem para o óbito.
O risco de exantema global parece estar associado com:
-altas doses iniciais de Lamotrigina;
-doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com Lamotrigina.

35
-uso concomitante de valproato.

**Exantema tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um
padrão variável de sintomas sistêmicos. Além disso, foi relatado como parte da síndrome de
hipersensibilidade associado a um padrão variável de sintomas sistêmicos como febre,
linfadenopatia, edema facial e anormalidades do sangue e fígado. A síndrome mostra um amplo
espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à síndrome de coagulação disseminada (CID)
e insuficiência múltipla de órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade
prematuras (por exemplo, febre e linfadenopatia) podem estar presentes sem que o exantema seja
evidente. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deverá ser avaliado
imediatamente, e a Lamotrigina, descontinuada, caso uma etiologia alternativa não seja
estabelecida.
Foi relatado que a Lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença
de Parkinson pré-existente. Há relatos isolados de efeitos extra-piramidais e coreoatetose em
pacientes sem esta predisposição.

***A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade, mas foram
relatados casos isolados sem sinais claros de hipersensibilidade.

10. O uso do canabidiol no tratamento das epilepsias

refratárias á terapêutica convencional

Até o presente momento, aproximadamente 25 anticonvulsivantes estão disponíveis

comercialmente para o tratamento da epilepsia. Porém, um terço dos pacientes epilépticos

apresenta resistência ao tratamento farmacológico, os quais compõem o grupo da
intitulada epilepsia
͞ refratária á medicação ou fármacoresistente, condição comum nas
Síndromes de Dravet, Doose e Lennox-Gastaut.

De acordo com a International League Against Epilepsy (ILAE), a

farmacorresistência da epilepsia equivale á falha terapêutica apesar da escolha de duas
drogas antiepilépticas, monoterapia ou terapia combinada, para atingir o sucesso na
melhoria da qualidade de vida cognitiva e comportamental do paciente.
As primeiras pesquisas no campo da epilepsia e o uso do canabidiol no seu
tratamento, datam da década de 70 com o professor Elisaldo Carlini, na Escola Paulista de
Medicina realizadas em conjunto com o CEBRID.
"No estudo clínico principal, dos quais oito pacientes, que receberam o tratamento
com CBD (doses de 200 a 300 mg/dia durante 4 meses), quatro permaneceram livres de
convulsões, três demonstraram uma melhora parcial e um não apresentou resposta. Em
contraste, apenas um dos pacientes que recebeu placebo apresentou melhoras. Verificou-

36
se também uma ausência de toxicidade do CBD, investigada por meio de análises de
sangue, urina, atividade elétrica cardíaca e cerebral (ECG e EEG), exames clínicos e
neurológicos. Sonolência foi o único efeito adverso relatado. Porém, apesar dos resultados
promissores, limitações metodológicas como o número reduzido de pacientes nestes
estudos restringem a extrapolação dos resultados para a população em geral.
Mais recentemente, um levantamento realizado nos EUA investigou o uso de
linhagens de Cannabis, ricas em CBD, utilizadas no tratamento de crianças com epilepsias
refratárias, principalmente a Síndrome de Dravet. Dos 19 pais que responderam à pesquisa,
53% relataram uma redução maior que 80% na frequência das convulsões; e 11% das
crianças não apresentaram crises convulsivas durante os três meses de acompanhamento.
Os pais reportaram ainda uma melhora no estado de alerta das crianças e não foram
relatados efeitos adversos graves, embora alguns tenham observado sonolência e cansaço.
A opção de se isolar um componente único responsável pelo efeito específico
desejado, neste caso o CBD, pode ser clinicamente atraente. Entretanto, existem
evidências de que o efeito sinérgico da ação conjunta dos diferentes canabinóides – o
chamado “efeito comitiva” –, ao invés de uma única substância, pode ser responsável por
efeitos antiepilépticos mais consistentes³, o que traz a necessidade de estudos que
investiguem os efeitos da associação entre diferentes canabinóides.
Apesar disso, os estudos realizados até o momento demonstram a segurança e a
eficácia do CBD, de forma que este pode ser o primeiro canabinóide a ser implementado
no tratamento da epilepsia. Mas a necessidade de estudos clínicos controlados –
especialmente estudos farmacocinéticos – se faz urgente, com o objetivo de determinar as
doses ideais e identificar possíveis interações com drogas antiepilépticas e outros
medicamentos que possam causar toxicidade ou diminuir a eficácia do tratamento com o
CBD.
Além do mais, não entendemos completamente os alvos através do qual este
canabinóide, que possui uma vasta gama de ações, produz seus efeitos anticonvulsivantes.
A identificação desses alvos pode produzir insights importantes sobre os mecanismos
fisiológicos da epilepsia. No entanto, as décadas de proibição deixaram as terapias
derivadas da maconha em uma zona cinzenta que representa um desafio para a pesquisa e
aplicação clínica dos canabinóides. Apesar disso, a crescente aceitação dos
benefícios potenciais dos tratamentos com estes compostos, em muitos países, pode
facilitar a abertura dos caminhos regulatórios, a fim de viabilizar a realização de estudos que
poderão confirmar o potencial terapêutico dos canabinóides, provendo assim evidências
científicas para o uso medicinal da Cannabis“
( trecho retirado do boletim informativo Maconhabrás, outubro de 2014 )

37
 O CBD é encontrado disponível para importação em tubos contendo a forma
concentrada do óleo de cânhamo. Este deve ser administrado em combinação com as
medicações utilizadas pelo paciente anteriormente. O tratamento pode iniciar com doses
de 2,5 mg/kg/dia de CBD, por via oral, divididas em duas doses diárias. A dose pode
aumentar em 5 mg/kg/dia a cada sete dias, até a dose máxima de 25 mg/kg/dia, em duas
doses ao longo de, no mínimo, cinco semanas a partir do início do tratamento, a fim de
estabelecer a dose ideal com garantia de segurança e tolerabilidade.

O estudo apresentado no III Congresso Internacional e XVIII Brasileiro da ABENEPI

Associação Brasileira de Neurologia, Psiquiatria Infantil e Profissões Afins, em setembro de
2015, sobre o acompanhamento de 38 pacientes epiléticos refratários que utilizam óleo de
cannabis rico em CBD para controle das crises convulsivas de repetição, contou com a
participação dos pesquisadores: Dr.Paulo Fleury, Prof. Renato Malcher e Dr. Leandro
Ramires . Os resultados publicados no ano de 2015 só evidenciaram ainda mais a eficácia
do CBD como tratamento coadjuvante da epilepsia, com os dados abaixo referidos na
pesquisa:

1 .Redução do número de crises convulsivas em mais de 50 % em 78,9% dos pacientes

2. Redução em mais de 75% da intensidade das crises convulsivas em 68,4%

3. Redução do uso de medicação antiepiléptica em 73%

A Associação Brasileira de Pacientes de Cannabis Medicinal ( AMA+ME) publicou

no seu site uma opinião sobre o uso desses compostos no tratamento dessas crianças
portadoras da epilepsia fármacoresistente, e demonstra o sentimento dos pacientes e dos
envolvidos nessa questão, quando é observado esses avanços terapêuticos e a melhoria
na qualidade de vida dos que fazem o uso da cannabis medicinal.

"Enquanto nos países desenvolvidos há uma média de 4,7 neurologistas para cada 100 mil
habitantes, nos países de baixa renda esse número cai para 0,04. No Brasil, além do
número reduzido de neuropediatras, diferenças regionais impõem uma carência ainda maior
deste especialista. Grande parte das crianças epiléticas fica desassistida e, mesmo que
consiga uma consulta, o custo elevado da medicação, que em muitos casos não é
oferecida pelo SUS, torna o tratamento inviável para muitas famílias. O benefício observado
pelo tratamento da epilepsia refratária com óleo de cannabis rico em CBD, um suplemento
alimentar, que pode ser facilmente produzido a partir de pequenos cultivos no país, pode
ser uma alternativa eficaz para controle de qualquer epilepsia, principalmente para as
famílias de baixa renda.”

38
11. Como ter acesso á Cannabis Medicinal no Brasil e quem
são os beneficiados

Diante da burocracia do nosso estado, obter hoje uma permissão para poder

importar o óleo de cannabis não fugiria á regra. Podemos dizer que existem duas classes
de pacientes que podem conseguir essa autorização de forma legal para a importação de
tais medicamentos.

Primeiro, os pacientes que se enquadram nos requisitos, de acordo com a

International League Against Epilepsy (ILAE), “ a farmacorresistência da epilepsia equivale á
falha terapêutica apesar da escolha de duas drogas antiepilépticas, monoterapia ou terapia
combinada, para atingir o sucesso na melhoria da qualidade de vida cognitiva e
comportamental do paciente.”

Esses indivíduos, portadores de epilepsia refratária ou fármacorresistente, possuem

autorização para o uso compassivo do canabidiol. Vale a pena dizer que o uso
compassivo compreende, segundo o Conselho Federal de Medicina na resolução
2113.2014 "medicamento novo promissor, para uso pessoal de pacientes e não
participantes de programa de acesso expandido ou de pesquisa clínica, ainda sem registro
na Anvisa, que esteja em processo de desenvolvimento clínico, destinado a pacientes
portadores de doenças debilitantes graves e/ou que ameacem a vida e sem alternativa
terapêutica satisfatória com produtos registrados no país.”

Esses pacientes deverão ser cadastrados por seus médicos assistentes no site do
cfm.org, e então iniciar o processo de importação. É importante dizer que no cenário atual,
somente médicos das especialidades de neurologia, neurocirurgia e psiquiatria, podem
indicar e prescrever a cannabis na forma do óleo de CBD.

O segundo grupo de pacientes são aqueles, que de alguma forma na literatura,

possua relato científico sobre a utilização da cannabis medicinal na patologia em questão.
Em geral são pacientes com doenças graves, terminais ou incapacitantes, que requerem
urgência nessa utilização.

O caminho á seguir por esses pacientes é um pouco diferente. Primeiro, necessitam

da prescrição médica e do laudo, explicando o motivo pelo qual se optou por esse
tratamento e de que forma o paciente poderá se beneficiar. Depois deve ser preenchido um
formulário publicado pela Anvisa, com objetivo de obtenção da autorização para a
importação de produtos á base de canabidiol.

39
 Ainda segundo a resolução 17/2015 da Anvisa, essa prescrição fica restrita á uma
lista de medicamentos permitidos, devendo obedecer critérios e normas, também
estabelecidos na atual legislação.

Depois de dado o primeiro passo, agora vem a questão financeira sobre o alto
preço dos medicamentos e o alto custo de importação. Um tratamento mensal pode ter um
alto impacto sobre a renda mensal familiar, conferindo-lhe uma inviabilidade quando
observado á realidade da maioria das famílias brasileiras.

Uma alternativa que surge, diante de inúmeros casos já em processo na cadeia

judiciária do país, é a permissão para obtenção desses extratos derivados da cannabis
através de associações ou grupos de cultivo caseiro. Assim como acontece no estado da
Paraíba, aonde a ABRACE-ESPERANÇA, conseguiu judicialmente, o direito de cultivar e
extrair óleos á base de CBD, para o tratamento das epilepsias refratários no estado.

Sabemos, que judicialmente, o entendimento á respeito dessa alternativa, seria

restrita aos pacientes com patologias que requerem urgência nessa requisição, diante de
quadros terminais e doenças extremamente incapacitantes.

Existem dois processos em andamento no Supremo Tribunal Federal, que julgará a

questão direta sobre o uso da maconha, tanto quanto o uso medicinal quanto no que se
refere á descriminalização.

O STF vai julgar no mérito, a ação direta de inconstitucionalidade (ADI 5708),

apresentada pelo Partido Popular Socialista (PPS), para que seja afastado entendimento
que criminaliza plantar, cultivar, colher, guardar, transportar, prescrever, ministrar e adquirir
Cannabis para fins medicinais e de bem-estar terapêutico.

O segundo processo, o STF mantém paralisado o Recurso Extraordinário 635.659/

SP, que trata da descriminalização do porte de drogas para consumo próprio.

Enquanto isso aguardamos ansiosos para a ampliação do acesso aos

medicamentos derivados dos canabinóides. Diante de algumas situações, encontramos
pessoas em que todas as tentativas para se obter uma melhoria na qualidade de vida
falharam na terapêutica atual. Seria de extremo egoísmo, privarmos esses indivíduos de
terem uma esperança, quando todas as outras não foram suficientes. O mínimo benefício
que pode ser obtido já pode ser considerado uma grande vitória diante de tantas
dificuldades enfrentadas pelos portadores de doenças crônicas graves.

Achamos conveniente que, diante da dificuldade na obtenção do medicamento á

base de canabidiol importado, e na baixa letalidade e toxicidade que os extratos botânicos
rico em CBD provenientes dos cultivos no território nacional oferecem, seria adequado a

40
obtenção do direito de receberem de forma legal, esses compostos, mesmo que ainda não
registrados pela Anvisa.

Organizações como AGAPE - MM ( Associação Goiana de Apoio á Pesquisa da

Maconha Medicinal ) e a ABRACE ( Associação Brasileira de Apoio á Cannabis ), tentam
formalizar a obtenção desses compostos de forma barata, segura e contínua. São grupos,
que possuem na sua estrutura, as três esferas envolvidas nesse processo, atuando juntos
para que de forma legal, o indivíduo posso adquirir o direito de utilizar esses extratos
provenientes de fontes seguras e regionais.

Atuam junto ao corpo jurídico, auxiliando e orientando os associados na obtenção

da permissão para a importação desses compostos e posteriormente, associar-se
podendo ter esse benefício assegurado continuamente.

Em conjunto, o corpo médico da própria associação, trabalhando em conjunto com

o médico assistente e prescritores da medicação, para o devido acompanhamento desses
pacientes.

E por último, e tão importante quanto, são os grupos especializados de cultivo,

manuseio e obtenção do extrato final, compostos principalmente pelo canabidiol, diluído
em óleos orgânicos para o uso oral.

Espero ter contribuído de alguma forma, para a divulgação desse conhecimento e

da realidade atual sobre o uso da cannabis medicinal. Vislumbro um desfecho positivo que
possa trazer opções e alternativas, sem paradigmas e preconceitos, visando apenas a
melhoria da qualidade de vida e trazendo um pouco de conforto para os doentes, as
famílias e gerações futuras.

41
12. Bibliografia

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ce

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