Tuberculose + Associação com HIV - Prova módulo 1

Problema 3 - TB

1. Compreender a fisiopatologia da tuberculose pulmonar;

Características gerais

Descrição: Doença infecciosa e transmissível, causada pelo Mycobacterium tuberculosis, que

afeta prioritariamente os pulmões (pode afetar outros órgãos e sistemas).

Agente etiológico: A tuberculose pode ser causada por qualquer uma das sete espécies que
integram o complexo Mycobacterium tuberculosis: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum,
M. canetti, M. microti, M. pinnipedi e M. caprae. Do ponto de vista sanitário, a espécie mais
importante é a M. tuberculosis.

➢ O M. tuberculosis é um bacilo delgado, aeróbio obrigatório, imóveis e não formadores

de esporos. Os bacilos crescem lentamente (tempo de geração de 20 horas ou mais),
muitas vezes formam filamentos e tendem a crescer em aglomerados. Na superfície de
um meio líquido, seu crescimento parece ter a forma de um bolor.
➢ As micobactérias coradas com carbol-fucsina não podem ser descoradas com ácido ou
álcool e, assim, são classificadas como álcool-ácido-resistentes (BAAR). O que reflete
a composição incomum da parede celular, que contém grandes quantidades de
lipídeos, responsáveis pela resistência da micobactéria a estresses ambientais, como o
ressecamento (essas bactérias podem sobreviver por semanas em escarro seco e são
muito resistentes aos antimicrobianos químicos usados como antissépticos e
desinfetantes).
➢ Nenhuma toxina (exo ou endo)é produzida pelo bacilo de Koch, razão pela qual não
consegue romper a barreira epitelial íntegra, infectando o interior do hospedeiro às
suas próprias custas.

Reservatório: O principal reservatório é o homem. Outros possíveis reservatórios são gado

bovino, primatas, aves e outros mamíferos.

Modo de transmissão: A tuberculose é uma doença de transmissão aérea e ocorre a partir da

inalação de aerossóis oriundos das vias aéreas, expelidos pela tosse, espirro ou fala de doentes
com tuberculose pulmonar ou laríngea. Somente pessoas com essas formas de tuberculose
ativa transmitem a doença. Os bacilos que se depositam em roupas, lençóis, copos e outros
objetos dificilmente se dispersam em aerossóis e, por isso, não desempenham papel
importante na transmissão da doença.

➢ Mais comumente adquirida pela inalação do bacilo. Somente as partículas muito finas,
contendo de 1 a 3 bacilos, alcançam os pulmões, onde geralmente são fagocitadas por
um macrófago nos alvéolos. Os macrófagos de pessoas saudáveis tornam-se ativados
pela presença dos bacilos, e, em geral, os destroem.

Período de latência: Em situações metabolicamente desfavoráveis para o bacilo – como

diminuição da pO2, pH baixo no órgão em que está alojado ou durante a ação de
medicamentos para o tratamento da tuberculose –, o M. tuberculosis pode entrar em estado de
latência, multiplicando-se muito lentamente durante dias ou até mesmo anos. O risco de
adoecimento é maior nos primeiros 2 anos após a primoinfecção, uma vez infectada, a pessoa
pode adoecer em qualquer momento da sua vida.

Período de transmissibilidade: A transmissão pode ocorrer enquanto o indivíduo estiver

eliminando bacilos no escarro, período identificado pela baciloscopia de escarro positiva.
Com o início do esquema terapêutico adequado, a transmissão tende a diminuir
gradativamente e, em geral, após 15 dias de tratamento, chega a níveis insignificantes.
Crianças menores de 10 anos com tuberculose pulmonar geralmente têm baciloscopia
negativa e, por isso, costumam ter pouca participação na transmissão da doença.

Suscetibilidade, imunidade e vulnerabilidade

A suscetibilidade à infecção é praticamente universal. No entanto, a maioria dos infectados

resiste ao adoecimento após a infecção e desenvolve imunidade parcial à doença. Os bacilos
ficam encapsulados, em estado latente, em pequenos focos quiescentes, que não progridem,
nem provocam o adoecimento. Esta é a infecção latente da tuberculose (ILTB), que se
expressa, na maioria das vezes, pela prova tuberculínica ou teste IGRA positivo.

Cerca de 5% dos infectados não conseguem impedir a multiplicação inicial do bacilo e

adoecem na sequência da primoinfecção. Outros 5%, apesar de bloquearem a infecção nesta
fase, adoecem posteriormente (tuberculose pós-primária ou secundária), por reativação dos
bacilos (reativação endógena) ou por exposição à nova fonte de infecção (reinfecção
exógena).
A probabilidade de o portador da ILTB desenvolver a tuberculose ativa depende de múltiplos
fatores, relacionados ao bacilo (virulência e patogenia) e ao ambiente (proximidade e tempo
de permanência no mesmo ambiente da fonte infectante). A competência imunológica do
próprio hospedeiro tem sua importância neste processo. Há maior risco de adoecimento em
portadores de doenças imunossupressoras, especialmente infectados pelo HIV, ou pessoas
recebendo tratamentos imunodepressores ou imunossupressores, menores de 2 anos de idade
ou maiores de 60 anos e/ou desnutridos.

O adoecimento e o tratamento prévio da ILTB não conferem imunidade contra novas

infecções nem recidivas. A vacina disponível, a BCG (bacilo de Calmette-Guërin), também
não previne o adoecimento, mas evita o desenvolvimento das formas mais graves da doença
(tuberculose miliar e meníngea) em menores de 5 anos de idade.

Alguns grupos populacionais, devido às suas condições de saúde e de vida, possuem maior
vulnerabilidade para adoecer por tuberculose

Patogenia e imunidade

As vias respiratórias são a principal porta de entrada do Mycobacterium tuberculosis. Uma

vez inalados, a maioria dos bacilos fixa-se no trajeto bifurcado da árvore traqueobrônquica,
especialmente quando em grumos, sendo eliminados pelo sistema de defesa mucociliar.

A capacidade de o agente infeccioso sobreviver no pulmão depende de fatores relacionados à

sua virulência e à habilidade das células do hospedeiro em eliminá-lo. Os macrófagos são
células da 1ª linha na defesa contra o Mycobacterium tuberculosis. Esta resposta inicial, se
completamente efetiva, causará a sua eliminação pela ação fagocítica de macrófagos
alveolares. O bacilo poderá ser eliminado por vários mecanismos mediados por uma
complexa interação entre macrófagos, linfócitos e citocinas. O processo envolvido na
fagocitose inclui a ligação da bactéria ao macrófago, a internalização dentro do fagossoma e
morte ou inibição do crescimento do bacilo. O controle sobre o crescimento bacteriano ou a
lise do M. tuberculosis acontece com a fusão do lisossoma com o fagossoma (lisofagossoma),
em que a bactéria sofre a ação dos grânulos liberados e de uma série de outros produtos
tóxicos produzidos pelos macrófagos, como peróxido de hidrogênio, o ânion superóxido e
óxido nítrico. A atividade do macrófago pode ser ampliada pela ação de citocinas que
estimulam fagocitose, a capacidade lítica dos lisossomos e favorecem sua fusão ao fagossoma
com destruição dos bacilos.
O M. tuberculosis desenvolve mecanismos de escape e defesa de maneira que possa romper a
parede do fagossoma, crescendo livremente dentro do macrófago (parasitismo intracelular
facultativo), inibir a fusão lisossomal e impedir novas fagocitoses. Um desses mecanismos
estaria relacionado com a própria estrutura da parede bacteriana que produz substâncias que
impedem a ligação do macrófago à bactéria. As micobactérias são capazes de produzir
amônia que, alcalizando o conteúdo dos lisossomos, impediria a sua ligação ao fagossoma.

Se o macrófago alveolar não conseguir deter o microrganismo, por desconhecimento

imunológico do bacilo ou depressão imunitária (resposta tuberculínica negativa), haverá uma
multiplicação bacilar com destruição celular e tecidual. Forma-se, então, uma resposta
inespecífica com acúmulo local de polimorfos nucleares que fagocitam bacilos e, assim como
chegam, retornam à corrente sanguínea com bacilos em seu interior estabelecendo uma
disseminação hematogênica primária.

A bactéria multiplica-se lentamente, dividindo-se aproximadamente a cada 25 ou 32 horas

dentro do macrófago. O bacilo cresce por 2 a 12 semanas, tempo esse suficiente para
desencadear a resposta imunológica mediada por células e a hipersensibilidade do tipo
retardada – conversão tuberculínica, detectada pela positividade do teste cutâneo. Se os
mecanismos de defesa iniciais não forem suficientes para conter o patógeno, a célula
infectada rompe-se liberando os bacilos. Em indivíduos com sistema imunológico íntegro,
ocorre um acúmulo de células, formado por macrófagos e linfócitos T ativados, na região do
parênquima pulmonar em que os bacilos se instalaram, compondo o granuloma, responsável
por conter a disseminação da bactéria. O mecanismo de formação do granuloma é muito
importante nos primeiros dias após a infecção e resulta tanto da resposta do hospedeiro como
pode ser estimulado pelo próprio agente agressor. A lesão inicial constitui o chamado cancro
de inoculação. O sucesso desse mecanismo depende do número de macrófagos e de bacilos
presentes no local da infecção.

Se a resposta imunológica for ineficaz, os bacilos poderão deixar o interior dos macrófagos e
disseminar para a corrente linfática até os linfonodos regionais. Os linfonodos hilares
enfartam-se, constituindo o complexo primário tuberculoso, composto pelo cancro de
inoculação, a linfangite e a adenomegalia hilar.

A partir dos linfonodos hilares, os bacilos se disseminam para linfonodos paratraqueais e

vertebrais e, via ducto torácico, alcançam a corrente sanguínea, podendo se alojar nas regiões
superiores do pulmão ou em diversos órgãos, como rins, cérebro e ossos, ou onde
encontrarem um ambiente favorável à sua implantação: satisfatória oferta de oxigênio
associada a uma baixa perfusão local, dificultando o aporte de células de defesa.

Indivíduos cuja resposta imunológica foi suficiente para conter o M. tuberculosis

desenvolverão uma infecção latente, em que os bacilos permanecerão nesse estado por tempo
indeterminado (anos ou décadas), o que explicaria o aparecimento da tuberculose pulmonar
ou extrapulmonar, quase sempre, como uma reativação de um foco primário contido em seu
início. O risco do desenvolvimento da doença é maior nos primeiros dois anos após a
infecção.

Imunidade celular

Os macrófagos exercem uma importante função

como células apresentadoras de antígenos em
resposta à infecção. Quando ativados apresentam
linfócitos T a antígenos bacterianos expressos em
associação com as moléculas do complexo de
histocompatibilidade principal. Moléculas da
classe I e II são reconhecidos por linfócitos T
CD8+ e T CD4+, respectivamente.
Consequentemente, citocinas produzidas por
células T ativadas modularão a função dos macrófagos.

Fenotipicamente, células Th1 são caracterizadas, sobretudo, pela produção de interferon-gama

(IFN-γ) e interleucina-2 (IL-2), e sua função seria a ativação de outras células inflamatórias e
fagocíticas responsáveis pela inibição do crescimento bacteriano. Células Th2 produziriam
citocinas como IL-4, IL-5 e IL-10. Tanto as células Th2 como linfócitos T CD8+ parecem
também exercer um papel de defesa, estimulando a destruição de macrófagos infectados com
atividade inibida pelos bacilos (apoptose?) como produzindo grânulos bacteriostáticos e
bactericidas, respectivamente.

Além do IFN-γ, citocinas como a IL-12 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) são
considerados importantes na imunopatogênese da tuberculose.

A evolução da infecção em uma pessoa imunocompetente não previamente exposta depende

do desenvolvimento da imunidade antimicobacteriana mediada por células T. Essas células T
controlam a resposta do hospedeiro às bactérias e também resultam no desenvolvimento de
lesões patológicas, tais como granulomas caseosos e cavitação.

A infecção pelo M. tuberculosis cursa em etapas, da infecção inicial dos macrófagos até uma
resposta subsequente de TH1, com ambas contendo bactérias e causando danos teciduais.
Cedo na infecção, o M. tuberculosis se multiplica essencialmente de forma incontrolada
dentro dos macrófagos, enquanto mais tarde, na infecção, a resposta celular estimula os
macrófagos a controlarem a proliferação da bactéria. Os passos na infecção são os seguintes:

➢ Entrada nos macrófagos. O M. tuberculosis entra nos macrófagos pela fagocitose

mediada por vários receptores expressos no fagócito, incluindo a lectina ligada à
manose e o CR3.
➢ Replicação nos macrófagos. O M. tuberculosis inibe a maturação do fagossomo e
bloqueia a formação do fagolisossoma, permitindo que a bactéria se multiplique de
forma descontrolada dentro da vesícula, protegida dos mecanismos microbicidas dos
lisossomos. A bactéria bloqueia a formação do fagolisossoma pela inibição dos sinais
de Ca2+ e do recrutamento e montagem das proteínas que medeiam a fusão
fagossomo-lisossomo. Portanto, durante o estágio mais precoce da tuberculose
primária (<3 semanas) em um indivíduo não sensibilizado, as bactérias proliferam nos
macrófagos alveolares pulmonares e nos espaços aéreos, resultando em bacteremia e
semeadura de múltiplos locais. Apesar da bacteremia, a maioria das pessoas nesse
estágio é assintomática ou possui uma doença branda semelhante à gripe.
➢ Múltiplos padrões moleculares associados a patógenos do M. tuberculosis, incluindo
lipoproteínas e glicolipídios, são reconhecidos pelos receptores da imunidade inata,
incluindo os receptores Toll-like, como o TLR2. Isso inicia e aumenta as respostas
imunes inata e adaptativa ao M. tuberculosis.
➢ A resposta TH1. Cerca de 3 semanas após a infecção, uma resposta T auxiliar 1 (TH1)
é montada, a qual ativa os macrófagos, permitindo que eles se tornem bactericidas. A
resposta é iniciada pelos antígenos micobacterianos, que entram nos linfonodos de
drenagem e são apresentados às células T. A diferenciação das células TH1 depende
da IL-12, que é produzida pelas células apresentadoras de antígenos que tiverem
encontrado a micobactéria. A estimulação do TLR2 pelos ligantes micobacterianos
promove a produção de IL-12 pelas células dendríticas.
➢ Ativação dos macrófagos mediada por TH1 e morte das bactérias. As células TH1, em
ambos os linfonodos e os pulmões, produzem IFN-γ. O IFN-γ é o mediador crítico que
permite que os macrófagos controlem a infecção pelo M. tuberculosis. Primeiro, o
 IFN-γ estimula a maturação do fagolisossoma nos macrófagos infectados, expondo as
bactérias a um ambiente ácido, oxidante e letal. Segundo, o IFN-γ estimula a
expressão da óxido nítrico sintetase induzível, que produz óxido nítrico (NO). O NO
se combina com outros oxidantes para criar intermediários reativos do nitrogênio, que
parecem ser particularmente importantes para matar as micobactérias. Terceiro, o
IFN-γ mobiliza os peptídios antimicrobianos (defensinas) contra as bactérias.
Finalmente, o IFN-γ estimula a autofagia, um processo que sequestra e então destrói as
organelas danificadas e as bactérias intracelulares, como o M. tuberculosis.
➢ Inflamação granulomatosa e dano tecidual. Além de estimular os macrófagos a matar a
micobactéria, a resposta TH1 orquestra a formação do granulomas e a necrose
caseosa. Os macrófagos ativados pelo IFN-γ se diferenciam em “histiócitos
epitelioides” que se agregam para formar granulomas; algumas células epitelioides se
fundem para formar células gigantes. Em muitas pessoas essa resposta para a infecção
acontece antes que uma destruição tecidual significativa ou doença ocorram. Em
outras pessoas, a infecção progride devido à idade avançada ou à imunossupressão, e a
contínua resposta imune resulta na necrose caseosa. Os macrófagos ativados também
secretam TNF e quimiocinas, que promovem o recrutamento de mais monócitos. A
importância do TNF é ressaltada pelo fato de que pacientes com artrite reumatoide,
que são tratados com antagonistas do TNF, têm um risco aumentado de reativação da
tuberculose.
➢ Papel das outras células imunes. Além da resposta TH1, as células NKT que
reconhecem os antígenos lipídicos micobacterianos ligados ao CD1 nas células
apresentadoras de antígenos, ou células T que expressam um receptor γδ de células T,
também produzem IFN-γ. Entretanto, está claro que as células TH1 possuem um papel
central nesse processo, já que defeitos em qualquer um dos passos na geração de uma
resposta TH1 resultam na ausência de resistência e progressão da doença.
➢ Suscetibilidade do hospedeiro à doença. Pessoas com deficiências genéticas na via do
IL-12 e na via do IFN-γ, incluindo o STAT1, um transdutor de sinal para o IFN-γ, são
vulneráveis às infecções micobacterianas graves. Os polimorfismos em um grande
número de genes, incluindo o HLA, o IFN-γ, o receptor IFN-γ e o TLR2, foram
identificados como associados com a suscetibilidade à tuberculose, porém a
contribuição dessas associações para o desenvolvimento da doença ainda está sob
investigação.
 ➢ Estado imunológico na tuberculose ativa. Não está inteiramente claro porque algumas
pessoas progridem da tuberculose latente para a ativa. Estudos recentes demonstram
que os neutrófilos no sangue de pessoas com tuberculose ativa expressam um grupo de
genes que são regulados de forma crescente por interferons tipo I e tipo II. Os níveis
de expressão desses genes responsivos ao interferon correspondem à extensão da
doença pulmonar, conforme avaliado pelo exame radiográfico. Além disso, os níveis
de expressão desses genes diminuem na resposta ao tratamento para a tuberculose.
Esse tipo de análise sugere que uma resposta precoce dos interferons é um indicador
do desenvolvimento da doença ativa, e isso apresenta uma utilidade potencial para o
diagnóstico de tuberculose ativa ou para monitorar o grau ou a resposta ao tratamento
da doença ativa. Uma ressalva que deve ser feita é que, enquanto a maioria dos
pacientes com tuberculose latente não possui esse padrão de expressão gênica, 10% a
20% deles o possuem.

Em resumo, a imunidade ao M. tuberculosis é primariamente mediada pelas células TH1, as

quais estimulam os macrófagos a matar as bactérias. Essa resposta imune, embora largamente
eficaz, ocorre à custa da destruição tecidual. A reativação da infecção ou reexposição aos
bacilos em um hospedeiro previamente sensibilizado resulta em uma rápida mobilização de
uma reação defensiva, mas também no aumento da necrose tecidual. Já que a imunidade e a
resistência das células T estão correlacionadas, assim, então, a perda de imunidade das células
T (indicada pela negatividade à tuberculina em um indivíduo previamente positivo para a
tuberculina) pode ser um sinal ameaçador de que a resistência ao organismo enfraqueceu.

Resposta inflamatória

Com o surgimento da hipersensibilidade do tipo retardado, macrófagos infectados no interior

do granulomas morrem. Os bacilos tendem a se localizar no centro do granuloma e a periferia
torna-se fibrótica e caseosa. A necrose tecidual que ocorre na tuberculose tem alto teor de
gorduras liberadas pelo metabolismo bacilar, apresentando um aspecto denso e espesso
(necrose de caseificação). Embora o bacilo não consiga se multiplicar dentro do cáseo, em
virtude da escassez de oxigênio, ele poderá permanecer viável por décadas. A natureza da
resposta imunológica determinará se a infecção será contida ou progredirá.

Quando o processo de defesa é bem-sucedido, constitui-se um equilíbrio parasito/hospedeiro,

com bloqueio da proliferação bacilar e da expansão da lesão, impedindo o aparecimento da
doença. A doença acontece quando:
 ➢ Na infecção inicial, devido a um número excessivo de bacilos e/ou fatores que
diminuem a capacidade de resposta imune do hospedeiro. Nesse caso, o equilíbrio não
chega a ocorrer e se estabelece uma tuberculose primária;
➢ Posterior à infecção inicial, uma forma de tuberculose pós-primária, pela quebra do
equilíbrio parasita versus hospedeiro. Por reativação endógena, com rebaixamento da
resposta imune local ou sistêmica e/ou provável aparecimento de cepas mutantes de
bacilos mais virulentas com maior capacidade de multiplicação. Por reinfecção
exógena, com um número excessivo de bacilos, associada ou não à imunodeficiência.

Geralmente tal forma primária assoma antes que se estabeleça a maturidade das defesas
imunológicas. Sendo assim, estes pacientes podem ainda não ter concluído sua resposta de
hipersensibilidade, tendo resposta negativa ao teste tuberculínico (fase pré-tuberculínica),
podendo apresentar viragem em um novo teste posterior, o que caracteriza claramente a
tuberculose primária.

A existência de tuberculose pós-primária significa que a infecção pode progredir,

independentemente da existência da imunidade. Existem duas vias para o novo episódio de
tuberculose: por inalação de novos bacilos ou, na maioria dos casos, por meio de reativação
do foco primário.

Na reinfecção, a hipersensibilidade é a resposta predominante, acompanhada de necrose e

caseificação. Na primoinfecção, 95% dos indivíduos conseguem bloquear a propagação das
lesões, permanecendo os bacilos em estado de latência. Na tuberculose pós-primária, a forma
pulmonar é a mais comum. Disseminação linfática poderá ocorrer, mas, nesse caso, os
linfonodos hilares não são afetados.

A resposta à multiplicação dos bacilos provoca necrose caseosa, que amolece e se liquefaz,
provavelmente relacionados às enzimas produzidas por estímulo da hipersensibilidade. De tal
modo que, quanto maior a hipersensibilidade, maior a capacidade de liquefação das lesões e
maior a destruição tecidual. Os bacilos até então inibidos no seu desenvolvimento pela
formação do granuloma encontram condições favoráveis à sua multiplicação após liquefação
do cáseo e o aparecimento da cavidade, com um rápido crescimento das populações
bacilíferas. O desenvolvimento para a formação de lesões cavitárias pulmonares (caverna
tuberculosa) caracteriza a tuberculose pós-primária e dela pode se propagar material
infeccioso diretamente para dentro dos brônquios, resultando em contínua eliminação de
escarro. Evoluindo naturalmente, as lesões pós-primárias podem se disseminar e levar ao
óbito mais de 50% dos pacientes, ou se cronificar em cerca de 25 a 30% deles. Se a
imunidade está íntegra, pode haver cura natural do processo, em 20 a 25% dos doentes.

Diferença entre infecção e doença

Os limites podem ser caracterizados da seguinte forma:

➢ Não infectados: os tuberculino-negativos, nos grupos de riscos, afastando os

falso-negativos com a repetição da prova (booster). Considerar as propostas de
positividade do teste entre portadores do HIV/aids.
➢ Infectados: os tuberculino-positivos, com presença ou não de alterações radiológicas.
Considerar em crianças e jovens a possibilidade do teste positivo induzido pelo BCG,
quando em presença de pega vacinal.
➢ Doentes: assintomáticos ou sintomáticos, com teste positivo ou não, mas presença de
lesões pulmonares compatíveis. Os assintomáticos podem corresponder a curados
espontaneamente ou à tuberculose inaparente.

Esta classificação articula o teste tuberculínico com a radiografia de tórax convencional,

portanto, só possível de aplicar em serviços de referência ou unidades com presença de
especialista capacitado, em que podem ser estabelecidas condutas individualizadas.

2. Descrever os sinais e sintomas da tuberculose pulmonar;

Como a tuberculose é uma doença de evolução crônica ou subaguda, os sintomas tendem a ser
indolentes e de intensidade crescente, podendo apresentar períodos de remissão e relativo
bem-estar. Assim, quase a maior parte dos pacientes, a demora para a procura por assistência
médica chega a até três meses.

A tuberculose clínica é separada em dois tipos fisiopatológicos importantes: a tuberculose

“primária”, que ocorre em hospedeiro não imune, e a tuberculose “secundária”, que ocorre no
hospedeiro que é imune ao M. tuberculosis.

A tuberculose primária é a forma da doença que se desenvolve em uma pessoa previamente

não exposta e, portanto, não sensibilizada, é paucibacilífera (praticamente não contagiante).
Doença clinicamente significativa desenvolve-se em cerca de 5% das pessoas
primoinfectadas. Se assemelha a uma pneumonia bacteriana aguda, com consolidação do
lóbulo, adenopatia hilar e derrame pleural.
A tuberculose secundária é o padrão da doença que surge em um hospedeiro previamente
sensibilizado. Ela pode seguir logo após a tuberculose primária, porém mais comumente
aparece muitos anos após a infecção inicial, usualmente quando a resistência do hospedeiro
está enfraquecida. Ela mais comumente deriva da reativação de uma infecção latente, mas
também pode resultar de uma reinfecção exógena, no caso de uma redução da imunidade do
hospedeiro, ou quando um grande inóculo de bacilos virulentos sobrecarrega o sistema imune
do hospedeiro. Classicamente envolve o ápice dos lobos superiores de um ou ambos os
pulmões.

A forma pulmonar, além de ser mais frequente, é também a mais relevante para a saúde
pública, especialmente a positiva à baciloscopia, pois é a principal responsável pela
manutenção da cadeia de transmissão da doença.

Tosse

A tosse está presente em praticamente todos os pacientes. Resulta do estímulo causado pelo
processo inflamatório alveolar ou pelo comprometimento granulomatoso das vias aéreas. No
início, é seca, podendo tornar-se produtiva com expectoração mucosa ou purulenta,
geralmente em pequena quantidade, e, às vezes, com sangue. É menos observada na forma
pleural da doença. Vale lembrar que a tosse tende a ser ignorada ou minimizada pelos
fumantes, circunstância em que a pesquisa de modificações na característica habitual desse
sintoma é de grande valor para a suspeita de doença pulmonar. A recomendação programática
para rastreamento da doença na comunidade é a de realização de exame baciloscópico em
pessoas que apresentam tosse produtiva e persistente por três ou mais semanas.

Hemoptise

O volume do sangramento é variável, podendo manifestar-se tanto como estrias misturadas ao

escarro (hemoptoicos), ou como hemoptise maciça, felizmente rara. As hemoptises volumosas
aparecem, geralmente, na presença de cavidades decorrentes da existência dos aneurismas de
Rasmussen, terminações livres de artérias dentro desses espaços. É possível haver
sangramento, mesmo em pequenas lesões, durante a formação das cavidades, quando a
hemoptise poderá ser a primeira manifestação da doença, “hemoptise do alerta ou do latido”,
como era denominada pelos antigos tisiologistas.

Dispneia
Em virtude da destruição global do parênquima pelo processo inflamatório da tuberculose,
envolvendo alvéolos e vasos, não há grandes alterações na relação ventilação-perfusão, exceto
nas atelectasias, nas grandes cavidades e nas lesões com grande componente inflamatório
agudo. Dessa forma, a dispneia é um sintoma pouco comum, aparecendo, sobretudo, nas
lesões avançadas como consequência à restrição causada pelo padrão fibrótico da doença, ou
pela presença de derrame pleural ou pneumotórax. Na forma miliar, a dispneia é frequente em
função do comprometimento intersticial difuso, com consequente hipoxemia. Padrão
obstrutivo pode ser observado quando há doença das vias aéreas ou pela hiper-responsividade
brônquica que parece acompanhar a tuberculose e suas sequelas.

Dor torácica

Surge quando há comprometimento da pleura. Como o processo patológico da tuberculose

tem início no alvéolo, em situação muito próxima da superfície pleural, este sintoma é
precoce e relativamente frequente. Em geral, de pequena intensidade, desaparece com o
tratamento eficaz.

Rouquidão

Ocorre nas formas da doença com comprometimento de laringe, frequentemente associada à

forma pulmonar, quase sempre despercebida e pouco relatada. Nas demais formas da doença,
é de raro aparecimento. Quando a tosse e os outros sintomas não são muito valorizados pelo
paciente, a rouquidão pode ser o motivo da procura pela assistência médica.

Febre e sudorese

Acredita-se que a multiplicação bacilar, fenômeno que pode acontecer dentro ou fora do
macrófago, ocorra de forma mais intensa no pico plasmático do cortisol, ao redor das 11 às 12
horas (ritmo circadiano). As consequências são morte e ruptura do macrófago, seguidas da
liberação do seu conteúdo para o tecido, com início do processo inflamatório. Provavelmente
por isso, a característica da febre seja de ocorrência vespertina. Em função da lenta
multiplicação do M. tuberculosis, quando comparada à dos germes inespecíficos, o processo
inflamatório também não será muito intenso, determinando temperaturas não muito altas. A
resposta orgânica à febre, para a manutenção da temperatura corpórea, é a sudorese noturna.
Em circunstâncias em que há disseminação hematogênica maciça ou endobrônquica, a febre
pode ser alta, acompanhada de calafrios e não respeitar o horário clássico
Perda ponderal

Anorexia e perda ponderal são fenômenos frequentes, aparecendo em cerca de 69% dos casos.
A perda ponderal é proporcional ao tempo de existência e à extensão da doença. É
frequentemente acompanhada por adinamia. Outros fenômenos, como artralgias e mialgias,
são de ocorrência mais rara.

Todos esses sintomas e sinais são inespecíficos. Eles podem estar presentes em outras doenças
pulmonares de evolução arrastada, particularmente nas supurações broncopulmonares
inespecíficas, neoplasias e micoses profundas, além de outras doenças sistêmicas crônicas
com acometimento pulmonar.

Na investigação diagnóstica, os dados epidemiológicos têm grande importância, pois definem

a magnitude do risco de infecção a que o paciente está submetido. Assim, a busca de contágio
familiar, social ou profissional, bem como das circunstâncias em que se dá esse contágio, é
imprescindível para a história de qualquer doente.

3. Entender o diagnóstico clínico (sinais e sintomas), laboratorial (baciloscopia e

cultura de escarro, teste rápido molecular, HIV) e radiológico para a tuberculose;

Diagnóstico clínico

Os sinais físicos na tuberculose são proporcionais à extensão do processo, ao tempo de

duração da doença e à sua forma de apresentação. Dessa maneira, quanto maior a duração da
doença, mais evidentes os sinais de consumpção, como emagrecimento e palidez.

Quanto aos sinais específicos, a extensão e a forma da doença no parênquima pulmonar serão
os determinantes dos achados. Estertores na região das lesões, geralmente apicais e
posteriores, sibilos e roncos no comprometimento brônquico, propedêutica de condensação
nas formas de pneumonia caseosa, diminuição do murmúrio e da broncofonia quando o
derrame pleural está presente, além do clássico sopro anfórico nas cavidades, formam o
elenco de achados mais comuns. Hepatoesplenomegalia pode ocorrer nas formas
disseminadas.

Alguns achados podem representar formas de hipersensibilidade a componentes do bacilo.

Essas lesões não contêm o M. tuberculosis e são representadas principalmente pelo eritema
nodoso, ceratoconjuntivite flictenular, polisserosite e eritema endurado. Essas formas
normalmente acompanham a primoinfecção tuberculosa, embora possam aparecer associadas
à doença ativa ou de modo independente, às vezes com caráter recidivante.

Diagnóstico laboratorial

O paciente deve ser bem orientado quanto à obtenção do escarro, evitando a coleta de saliva;
o melhor material geralmente é conseguido pela manhã, preferencialmente antes das
refeições.

Existem várias razões para se justificar uma baciloscopia negativa em um caso de tuberculose
pulmonar, tais como a dificuldade para se obter o material, o tamanho da população bacilar e
as dificuldades técnicas quanto ao treinamento e supervisão de pessoal de laboratório.
Pacientes gravemente enfermos e muitos desnutridos têm dificuldade para tossir, dificultando
a coleta do material; fatores culturais, comuns principalmente entre as mulheres, podem
dificultar o ato de expectorar.

Nas circunstâncias em que há dificuldades em se obter o escarro espontâneo, há alguns outros

recursos para a obtenção de material. O escarro induzido é obtido a partir da indução
mediante inalação de solução salina hipertônica a 3%.

A pesquisa de bacilos álcool-ácido-resistentes (BAAR) no escarro, após coloração pela

técnica de Ziehl-Nielsen, é o exame mais difundido. É de rápida e fácil execução. É de baixo
custo, acessível até mesmo a laboratórios com poucos recursos. A limitação do método é a
necessidade de uma concentração bacilar mínima de 104 germes por mililitro de material para
um exame positivo. Esse número de bacilos foi relacionado às lesões radiológicas pulmonares
com diâmetro maior do que 2 cm.

Por essa técnica, os germes aparecem, na objetiva de imersão, como estruturas cilíndricas
(bacilos), delgadas, de coloração vermelha, sobre fundo verde. O resultado é expresso em
cruzes (+, ++ ou +++), conforme a quantidade de bacilos encontrada por campo. Há duas
limitações básicas:

● Como para haver positividade é necessária uma concentração bacilar mínima, em

doença inicial dificilmente haverá positividade à pesquisa direta do bacilo.
● O método não permite a identificação do germe, corando indistintamente o M.
tuberculosis, as outras micobactérias, além de algumas bactérias inespecíficas. Como
no Brasil a incidência de micobactérias atípicas é muito pequena, exceção feita a
 pacientes com aids, o achado do bacilo permite que o diagnóstico seja assumido com
segurança suficiente para a instituição do tratamento.

A microscopia de fluorescência é mais sensível e mais rápida do que o método de

Ziehl-Nielsen, pois pode ser lido com objetivas de menor aumento, permitindo a observação
de um número maior de campos microscópicos. Tem, entretanto, menor especificidade e exige
microscópio de fluorescência, equipamento caro e indisponível na maioria dos laboratórios do
país.

Mais sensível e específica do que a bacterioscopia, a cultura dos materiais consegue detectar
entre 10 e 100 germes na amostra. Exige maior cuidado e recursos técnicos na sua execução,
o que dificulta o uso mais disseminado.

Pode-se cultivar praticamente qualquer material, usualmente utiliza-se escarro, urina, material
de lesões abertas, aspirados e lavados. As indicações para a realização de cultura são: os casos
suspeitos e que apresentam baciloscopia negativa; as formas paucibacilares e
extrapulmonares; os pacientes HIV-positivos; os casos de retratamento após falência ou
abandono do tratamento; a recidiva da doença; a suspeita de resistência a drogas, seguida do
teste de sensibilidade; a suspeita de micobacteriose não tuberculosa.

O tempo médio de crescimento do bacilo nesse meio é de quatro semanas, sendo esse o seu
maior inconveniente. Embora não permita a identificação definitiva do M. tuberculosis, a
análise do tempo de crescimento e do aspecto das colônias permite considerar o método como
próximo do padrão de referência para o diagnóstico da doença.

➢ Teste Rápido Molecular para Tuberculose (TRM-TB)

É indicado, prioritariamente, para o diagnóstico de tuberculose pulmonar e laríngea em

adultos e adolescentes.

Em alguns municípios brasileiros, o teste rápido molecular para TB (TRM-TB, GeneXpert®)

encontra-se disponível na rede pública de saúde e deve ser utilizado de acordo com algoritmos
estabelecidos e descritos a seguir.

O TRM-TB é um teste de amplificação de ácidos nucleicos utilizado para detecção de DNA

dos bacilos do complexo M. tuberculosis e triagem de cepas resistentes à rifampicina pela
técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real. O teste apresenta o resultado
em aproximadamente duas horas em ambiente laboratorial, sendo necessária somente uma
amostra de escarro.

A sensibilidade do TRM-TB em amostras de escarro de adultos é de cerca de 90% sendo

superior à da baciloscopia. O teste também detecta a resistência à rifampicina, com uma
sensibilidade de 95%. O TRM-TB está indicado nas seguintes situações:

Diagnóstico de casos novos de TB pulmonar e laríngea em adultos e adolescentes;

Diagnóstico de casos novos de TB pulmonar e laríngea em adultos e adolescentes de

populações de maior vulnerabilidade;

Diagnóstico de TB extrapulmonar nos materiais biológicos já validados;

Triagem de resistência à rifampicina nos casos de retratamento;

Triagem de resistência à rifampicina nos casos com suspeita de falência ao tratamento

da TB.

Como também pode detectar bacilos mortos ou inviáveis, o TRM-TB não deve ser utilizado
para diagnóstico nos casos de retratamento (reingresso após abandono e recidivas). Nesses
casos, o diagnóstico da TB deve ser feito com baciloscopia de escarro e cultura para
micobactérias, seguida do teste de sensibilidade antimicrobiano (TS) para verificação de
resistência aos fármacos, e o TRM-TB poderá ser utilizado apenas para triagem da resistência
à rifampicina. Da mesma forma, o TRM-TB também pode ser utilizado para triagem de
resistência à rifampicina em pacientes com suspeita de falência ao esquema básico.

Possíveis resultados para o TRM-TB:

 ➢ Teste para o diagnóstico de HIV

A associação de tuberculose e infecção pelo HIV tem repercussões negativas na evolução das
duas doenças. O diagnóstico precoce de infecção pelo HIV em portadores de tuberculose ativa
e o início oportuno da terapia antirretroviral reduzem a mortalidade na coinfecção TB-HIV.
Portanto, recomenda-se o teste para diagnóstico do HIV (rápido ou sorológico).

➢ Prova tuberculínica

A prova tuberculínica (PT) consiste na inoculação intradérmica de um derivado proteico

purificado do M. tuberculosis (purified protein derivative – PPD), com a finalidade de se
medir a resposta imune celular a estes antígenos.

A PT é importante na avaliação de contatos assintomáticos de pessoas com tuberculose, uma

vez que é utilizada, em adultos e crianças, no diagnóstico da infecção latente de tuberculose
(ILTB), que ocorre quando o paciente tem o bacilo no organismo, mas não desenvolve a
doença. Na criança, também é muito importante como coadjuvante no diagnóstico da
tuberculose ativa.

No Brasil, a tuberculina usada é o PPD RT-23, aplicada por via intradérmica no terço médio
da face anterior do antebraço esquerdo, na dose de 0,1mL, que contém 2UT (unidades de
tuberculina).

Profissionais capacitados são responsáveis pela aplicação e leitura da prova tuberculínica. A

leitura deve ser realizada 48 a 72 horas após a aplicação, podendo ser estendida para 96 horas.

Na leitura, deve-se medir o maior diâmetro transverso da enduração palpável com régua
milimetrada transparente e registrar o resultado em milímetros. A interpretação do resultado e
a indicação do tratamento da ILTB dependem da probabilidade de infecção latente, do risco
de adoecimento por tuberculose, do tamanho da enduração e da idade.

Quando realizados em série, os testes tuberculínicos podem apresentar resultados

falso-negativos por perda temporária da memória imunológica. Um novo teste após 4 semanas
se apresenta positivo devido à estimulação da memória pelo teste anterior, constituindo um
fenômeno conhecido como efeito booster.

Reações falso-positivas podem ocorrer em indivíduos infectados por outras micobactérias ou

vacinados com a BCG.

Diagnóstico radiológico

Radiografia

A radiografia de tórax constitui-se no melhor preditor da doença. Apresenta alto nível de

sensibilidade para o diagnóstico, embora possua baixa especificidade. A partir dela pode-se
diferenciar as formas de tuberculose de apresentação típica e atípica e no estudo da extensão
das lesões pulmonares.

➢ TB primária

Mais comumente encontrada na criança, pode se apresentar como: 1) opacidade

parenquimatosa; 2) linfonodomegalia; 3) derrame pleural; 4) atelectasia; e 5) doença miliar.

Caracteriza-se por consolidação, com mais frequência, nos lobos inferiores ou até mesmo
atelectasia segmentar ou lobar e costuma ser homogênea. Pode ser acompanhada por
linfonodomegalia mediastinal ou hilar e derrame pleural ocasional.

O derrame pleural tem seu aparecimento mais comum no adolescente e no adulto jovem e
relativamente ausente nas crianças. A linfonodomegalia mediastinal pode ser encontrada em
até 96% das vezes e é menos comum nos adultos. A forma miliar é a mais rara, geralmente
acometendo crianças abaixo dos 2 anos de idade.

Nos adultos, esses padrões radiológicos superpõem-se com as apresentações da doença

pós-primária, dificultando, na maioria das vezes, a distinção entre as duas formas.
A cavidade pode assomar na criança com a forma primária da doença, mas em frequência
menor do que na doença pós-primária. Em adultos com tuberculose primária, a cavidade é
relatada em até 29% das vezes.

Em dois terços dos casos, a lesão parenquimatosa resolve-se sem sequelas radiológicas. No
terço restante, uma cicatriz calcificada, conhecida como foco de Ghon, pode ser encontrada.
Quando acompanhada por linfonodo hilar calcificado, forma o chamado complexo de Ranke.
Focos pulmonares secundários calcificados e apicais são denominados focos de Simon.

➢ TB secundária

Nesta forma também conhecida como reativação, o quadro radiológico tem as seguintes
apresentações: 1) opacidade parenquimatosa e cavidade; 2) doença de via aérea; 3) doença
pleural; e 4) tuberculoma.

O infiltrado pulmonar constitui-se na manifestação radiográfica mais frequente da tuberculose

pulmonar. A cavidade é de raro aparecimento de modo isolado, geralmente associado às
lesões do tipo infiltrado do parênquima pulmonar. O derrame pleural, nódulo isolado de
pulmão, linfonodomegalia mediastinal e padrão miliar são manifestações menos comuns.

As manifestações típicas radiológicas da reativação da tuberculose são as opacidades

heterogêneas localizadas nos segmentos superiores e posteriores dos pulmões, com tendência
à cavitação. Estas lesões típicas se organizam de forma piramidal com ápice apontado para a
região hilar: “lesões que olham para o hilo”. A presença de linfonodomegalia é rara, assim
como as formas miliares e pleurais, que costumam ser menos frequentes do que na forma
primária da doença.

Lesões cavitárias surgem como resultado da drenagem brônquica de material caseoso

proveniente de necrose do parênquima pulmonar. Em geral, são múltiplas e o tamanho pode
variar de poucos milímetros a vários centímetros de diâmetro. Tipicamente, aparecem dentro
de áreas de consolidação. De início, as paredes são espessas e irregulares e, com a cura, elas
podem, de modo progressivo, afinar e tornarem-se áreas enfisematosas.

A presença de cavidade contribui para o diagnóstico e implica, geralmente, em alta carga

bacilar e alta infecciosidade. Quando há cavidade maior do que 2 cm de diâmetro, o
rendimento da baciloscopia aumenta para até 80%.
O termo “tuberculoma” refere-se à lesão parenquimatosa tuberculosa arredondada, focal e que
costuma ter entre 1 e 3 cm de diâmetro. Contém ou não cálcio e pode representar doença
primária ou reativada. Resulta da obliteração da cavidade secundária à obstrução do seu
brônquio de drenagem, ou pode ser uma área residual de caseificação, que persiste após o
desaparecimento da doença primária. É uma lesão potencialmente perigosa, pois pode conter
bacilos viáveis no seu interior por longos intervalos e que podem resultar na disseminação da
doença.

Derrame pleural é descrito com mais frequência na tuberculose primária, mas ocorre em até
19,0% dos doentes com a forma pós-primária, normalmente em adultos abaixo dos 40 anos.
Embora possam atingir grandes volumes, os derrames geralmente são pequenos e associados à
doença parenquimatosa; na terça parte dos casos, pode aparecer como única manifestação da
doença.

Linfonodomegalias mediastinais são manifestações raras de tuberculose pós-primária (5 a

6%), estando normalmente associadas com doença parenquimatosa extensa e lesão cavitária.

A Associação Americana de Tuberculose recomenda que o melhor indicador para a

inatividade da doença seria a estabilidade radiológica no mínimo durante seis meses, com
repetidas culturas negativas de escarro. Fora desses parâmetros, deve-se relatar o caso como
radiologicamente “estável” em vez de “inativo” ou “curado”.

Tomografia computadorizada

A TC melhora muito a visualização das lesões, permitindo a observação mais acurada das
características anteriormente descritas, além das lesões não visíveis à radiologia convencional.
Inclusive, revela com grande precisão a existência de linfonodomegalias mediastinais, assim
como alterações do espaço pleural.

Apesar de a tomografia de tórax de alta resolução (TCAR) ter demonstrado benefícios no

diagnóstico, ainda não demonstrou significante impacto no diagnóstico da tuberculose,
permanecendo a radiografia de tórax como o suporte principal na avaliação radiológica dos
casos suspeitos ou comprovados da doença.

Ultrassonografia
É possível a visualização de pequenos derrames não visíveis à radiologia convencional, a
diferenciação entre líquido livre e espessamentos pleurais, além da localização de lojas. Pode
ainda orientar punção por agulha para coleta e análise do líquido pleural.

4. Interpretar o resultado de BAAR negativo em pacientes com suspeita clínica de

tuberculose;

Ver obj acima.

5. Explicar a indicação, farmacocinética, farmacodinâmica dos medicamentos para

tratamento da tuberculose pulmonar;

A infecção pelo Mycobacterium avium-intracellulare (MAC) continua difícil de ser tratada.

Mais de 60% da parede celular são lipídeos, principalmente ácidos micólicos compostos de
ácidos graxos com 2 ramificações 3-hidroxi com cadeias feitas de 76-90 átomos de carbono.
Essa parede impede que diversos compostos farmacológicos cheguem à membrana celular
bacteriana ou ao citosol.

Uma segunda camada de defesa vem de uma abundância de bombas de efluxo na membrana
celular. Estas proteínas de transporte bombeiam para fora agentes químicos potencialmente
prejudiciais do citoplasma bacteriano de volta no espaço extracelular e são responsáveis pela
resistência nativa das micobactérias aos vários antibióticos-padrões.

Uma terceira barreira é a propensão de alguns bacilos a se esconder no interior das células do
paciente, envolvendo-se dessa fonna com uma barreira fisicoquímica extra que deverá ser
atravessada pelos agentes antimicrobianos para que eles sejam eficazes.

Levando-se em consideração o comportamento metabólico e a localização do bacilo, o

esquema terapêutico antiTB, para ser mais efetivo, deve atender a três grandes objetivos:

➢ Ter atividade bactericida precoce;

➢ Ser capaz de prevenir a emergência de bacilos resistentes;
➢ Ter atividade esterilizante.

A atividade bactericida precoce é a capacidade de matar a maior quantidade de bacilos, o mais

rapidamente possível, sendo medida pela velocidade com que são mortos. Essa velocidade é
identificada pela conversão da cultura de escarro no final da fase intensiva do tratamento
(segundo mês). Em geral, após duas a três semanas de tratamento com esquema antiTB que
contenha fármacos com atividade bactericida precoce, ocorre significativa diminuição da
capacidade de transmissão de bacilos pelos indivíduos doentes. Os medicamentos com maior
atividade bactericida precoce são a isoniazida, estreptomicina e rifampicina.

➢ Características desejáveis: rápida melhora clínica, redução das chances de óbito,

diminuição rápida da capacidade infectante e redução da possibilidade de selecionar
bacilos resistentes.

Para a prevenção da seleção de bacilos resistentes e a efetiva cura da doença, é necessária a

utilização de esquemas terapêuticos com associação de diferentes medicamentos que agirão
sobre os bacilos sensíveis e nas diversas populações de bacilos naturalmente resistentes, uma
vez que bacilos resistentes a um medicamento podem ser sensíveis a outro.

A atividade esterilizante é a capacidade de eliminar todos os bacilos presentes no indivíduo,

seja nas cavidades pulmonares, no interior das lesões caseosas fechadas ou no interior dos
macrófagos, e é definida pela proporção de recidivas que ocorrem após o término do
tratamento.

➢ Característica desejável: evitar a possibilidade de recidivas;

A isoniazida e a rifampicina são ativas em todas as populações bacilares sensíveis, quer

intracavitárias, no interior dos granulomas ou dos macrófagos. A estreptomicina é mais ativa
contra os bacilos de multiplicação mais rápida, no interior das cavidades. A pirazinamida age
nas populações que se encontram no interior das lesões caseosas fechadas e dos macrófagos,
cujo meio é ácido. Os medicamentos com maior poder esterilizante são: rifampicina e
pirazinamida. O etambutol é bacteriostático e é estrategicamente associado aos medicamentos
mais potentes para prevenir a emergência de bacilos resistentes.
O esquema de tratamento da tuberculose é padronizado, deve ser realizado de acordo com as
recomendações do Ministério da Saúde e compreende duas fases:

Fase intensiva:

➢ Objetivo de reduzir rapidamente a população bacilar e a eliminação dos bacilos com

resistência natural a algum medicamento.
➢ Diminuição da contagiosidade.
➢ Medicamentos com alto poder bactericida.
➢ 4 fármacos:
➢ 2 meses

Fase de manutenção:

➢ Objetivo de eliminar os bacilos latentes ou persistentes e a redução da possibilidade de

recidiva da doença.
➢ Associados dois medicamentos com maior poder bactericida e esterilizante, ou seja,
com boa atuação em todas as populações bacilares.
➢ 2 fármacos:
➢ 4 meses

A apresentação farmacológica dos medicamentos, atualmente em uso, para o esquema básico

é de comprimidos em doses fixas combinadas com a apresentação tipo 4 em 1 (RHZE) ou 2
em 1 (RH).

Esquema Básico para o tratamento de adultos e adolescentes (≥ 10 anos de idade):

2RHZE/4RH
Indicado para casos novos de tuberculose ou retratamento (recidiva e reingresso após
abandono que apresentem doença ativa) em adultos e adolescentes (≥ 10 anos de idade); e
todas as apresentações clínicas (pulmonares e extrapulmonares), exceto a forma
meningoencefálica e osteoarticular.

O tratamento será realizado em regime ambulatorial, preferencialmente em regime de

tratamento diretamente observado (TDO). A hospitalização é recomendada nos seguintes
casos:

➢ TB meningoencefálica;
➢ Intolerância aos medicamentos antiTB incontrolável em ambulatório;
➢ Estado geral que não permita tratamento em ambulatório;
➢ Intercorrências clínicas e/ou cirúrgicas relacionadas ou não à TB que necessitem de
tratamento e/ou procedimento em unidade hospitalar; e
➢ Situação de vulnerabilidade social como ausência de residência fixa ou grupos com
maior possibilidade de abandono, especialmente se for um caso de retratamento,
falência ou multirresistência.

O período de internação deve ser reduzido ao mínimo possível, limitando-se ao tempo

suficiente para atender às razões que determinaram sua indicação. As orientações de
biossegurança devem ser observadas.

A indicação de internação compulsória para tratamento de tuberculose deve ser considerada

somente em casos excepcionais, esgotadas todas as possibilidades de abordagem terapêutica
ambulatorial, com avaliação dos serviços de assistência social e aval do Ministério Público
Bula Farmanguinhos

Cada comprimido revestido contém: rifampicina (150 mg); isoniazida (75 mg); pirazinamida
(400 mg); cloridrato de etambutol (275 mg).

Indicações: indicado para o tratamento de tuberculose pulmonar e extra pulmonar, na fase

inicial intensiva do tratamento.

Farmacodinâmica:

➢ Rifampicina: a rifampicina inibe a atividade RNA polimerase DNA dependente em

organismos sensíveis a Mycobacterium tuberculosis. Especificamente, ela interage
com a RNA polimerase bacteriana, mas não inibe a enzima de mamíferos.
➢ Isoniazida: a isoniazida inibe a biossíntese dos ácidos micólicos, que são os principais
componentes da parede celular da Mycobacterium tuberculosis.
➢ Pirazinamida: o exato mecanismo de ação pelo qual a pirazinamida inibe o
crescimento da Mycobacterium tuberculosis é desconhecido. A pirazinamida é
tuberculostática em pH ácido e mostra-se eficaz contra microrganismos intracelulares
em macrófagos.
➢ Etambutol: o etambutol difunde-se no crescimento ativo de células da Mycobacterium
sp., como os bacilos da tuberculose. O etambutol parece inibir a síntese de um ou mais
dos seus metabólitos, causando assim o comprometimento do metabolismo celular, a
detenção de multiplicação e morte celular.

Farmacocinética:

➢ Rifampicina: a administração oral de rifampicina produz um pico de concentração

plasmática em cerca de 2 a 4 horas. A meia-vida da rifampicina varia entre 1,5 a 5
horas e é aumentada na presença de disfunção hepática, que pode ser reduzida em
pacientes que receberam isoniazida simultaneamente que são inativadores lentos deste
fármaco. Até 30% de uma dose de rifampicina é excretada na urina; menos da metade
do mesmo pode ser antibiótico inalterado. O ajuste de dose não é necessário em
pacientes com função renal comprometida.
➢ Isoniazida: o pico das concentrações plasmáticas de 3 a 5 mcg/mL se desenvolve 1 a 2
horas após a ingestão oral de doses normais. De 75 a 95% de uma dose de isoniazida é
excretada na urina dentro de 24 horas como metabólitos. Os principais produtos
excretados pelo homem são o resultado da acetilação enzimática (acetilisoniazida) e da
 hidrólise enzimática (ácido nicotínico). A taxa de acetilação altera consideravelmente
as concentrações do fármaco, que são alcançadas no plasma e em sua meia-vida em
circulação. A meia-vida do fármaco pode ser prolongada na presença de insuficiência
hepática.
➢ Pirazinamida: a pirazinamida é bem absorvida pelo trato gastrintestinal e atinge o pico
das concentrações plasmáticas dentro de 2 horas. As concentrações plasmáticas
geralmente variam de 30 a 50 mcg/mL, com doses de 20 a 25 mg/kg. É amplamente
distribuída nos tecidos e fluidos corporais, incluindo o fígado, os pulmões e o líquido
cefalorraquidiano. Está associado em aproximadamente 10% a proteínas plasmáticas.
A meia-vida plasmática da pirazinamida é de 9 a 10 horas em pacientes com função
renal e função hepática normais. A meiavida do fármaco pode ser prolongada em
pacientes com disfunções renal ou hepática. Dentro de 24 horas, cerca de 70% de uma
dose oral de pirazinamida é excretada pela urina, principalmente por filtração
glomerular. Cerca de 4% a 14% da dose é excretada como fármaco inalterado; o
restante é excretado como metabólitos.
➢ Etambutol: após a administração oral, 75% a 80% do etambutol é absorvido pelo trato
gastrintestinal. Uma dose única de 15 mg/kg produz uma concentração plasmática de
cerca de 5 mcg/mL em 2 a 4 horas. O fármaco possui uma meia-vida de 3 a 4 horas.
Dentro de 24 horas, dois terços de uma dose de etambutol ingerida são excretados
inalterados pela urina; até 15% são excretados sob a forma de dois metabólitos, um
aldeído e um ácido dicarboxílico derivado. O clearance renal de etambutol é de
aproximadamente 7 mL/min/kg, e o fármaco é excretado por secreção tubular, além de
filtração glomerular. Após a administração da dose única de 1 comprimido dos
comprimidos (fármaco de teste) de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida
400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg em voluntários sadios, utilizado para
comparar a biodisponibilidade deste produto com os fármacos de referência
individual, o valor médio (±DP) Cmáx para etambutol foi de 2979,5 ng/mL (± 1202
ng/mL), e o valor correspondente de AUC0-t foi de 15161, 8 ng/mL/hora (± 4036,5
ng/mL/hora). Isto foi comparável ao C máx (2813,4 ± 1133,2 ng/mL), e AUC0-t
(14892,5 ± 3960,3 ng/mL/hora), da formulação de etambutol de referência com testes
resultantes contra a relação do fármaco de referência para Cmáx e AUC 0-t sendo
104,45% e 100,97% respectivamente.

Contraindicação
 ➢ Rifampicina: a rifampicina é contraindicada em pacientes com histórico de
hipersensibilidade a qualquer uma das rifampicinas.
➢ Isoniazida: lesão hepática anterior associada à isoniazida; reações adversas graves à
isoniazida, como febre, calafrios e artrite; doença hepática aguda de qualquer
etiologia, histórico de reação de hipersensibilidade à isoniazida, incluindo hepatite
medicamentosa.
➢ Pirazinamida: a pirazinamida é contraindicada em pacientes que são conhecidos por
serem hipersensíveis à pirazinamida. Os pacientes devem ter um valor basal de ácido
úrico sérico e determinações de função hepática. Os pacientes com doença hepática
pré-existente ou aqueles pacientes com risco aumentado de hepatites relacionado ao
uso de drogas (ex: alcoólatras) devem ser acompanhados de perto. Por conter
pirazinamida, rifampicina, isoniazida e cloridrato de etambutol, o uso deste
medicamento deve ser interrompido e não deve ser reiniciado se houver sinais de dano
hepatocelular ou hiperuricemia acompanhada de artrite gotosa aguda. Caso ocorra uma
hiperuricemia acompanhada por artrite gotosa aguda sem disfunção hepática, o
paciente deve ser transferido para um esquema que não contenha pirazinamida.
➢ Etambutol: o etambutol é contraindicado em pacientes que são conhecidos por serem
hipersensíveis a este fármaco. É também contraindicado para pacientes com neurite
óptica conhecida, salvo julgamento clínico determinando que ele possa ser usado.
➢ Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos.

Posologia e modo de usar

Os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol

devem ser ministrados em dose única diária. A dose depende do peso corporal.

A fim de assegurar a cura do paciente e evitar o desenvolvimento de resistência aos fármacos

é importante ressaltar a necessidade de uso por todo o tempo definido para a fase intensiva (2
meses para o esquema básico). Também é importante destacar a necessidade de continuação
com a fase de manutenção (4 meses para o esquema básico) com os medicamentos isoniazida
e rifampicina.

Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol não deve ser usado em

regimes de tratamento intermitentes. Os comprimidos devem ser tomados de estômago vazio
(pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição). A biodisponibilidade pode ser
reduzida se for tomado com alimentos, por exemplo, para melhorar a tolerância
gastrointestinal

Comprometimento renal: Uma vez que o ajuste da dose pode ser necessário em pacientes com
comprometimento renal (depuração de creatinina ≤ 50 mL/minuto), é recomendável que
apresentações separadas de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol sejam
administradas.

Comprometimento hepático: Dados limitados indicam que a farmacocinética de isoniazida e

rifampicina é alterada em pacientes com comprometimento hepático. Portanto, os pacientes
com comprometimento hepático devem ser rigorosamente observados quanto a sinais de
toxicidade. Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol não deve ser
usado em pacientes com doença hepática aguda.

Imunopatologia da co-infecção TB/HIV

1. Compreender a imunopatologia da TB ativa, latente e do HIV/Aids;

Tuberculose Ativa

É importante que a infecção pelo M. tuberculosis seja diferenciada da doença ativa. A maioria
das infecções é adquirida pela transmissão de pessoa a pessoa de organismos veiculados pelo
ar, de um caso ativo para um hospedeiro suscetível. Na maioria das pessoas saudáveis, a
tuberculose primária é assintomática, apesar de poder causar febre e derrame pleural.
Geralmente, a única evidência da infecção, se alguma permanecer, é um nódulo pulmonar
pequenino e fibrocalcificado no local da infecção. Organismos viáveis podem permanecer
dormentes por décadas em tais lesões. Se as defesas imunes forem diminuídas, a infecção
pode ser reativada, causando uma doença transmissível e potencialmente com risco de morte.

O Mycobacterium tuberculosis possui em sua parede três componentes básicos, cada qual
com determinada função na reação inflamatória: (1) lipídeos, que são responsáveis pela
ativação de monócitos e macrófagos e sua posterior transformação em células epitelioides e
células gigantes multinucleadas; (2) proteína (tuberculoproteína), que confere sensibilização
ao bacilo e contribui para a formação de células epitelioides e células gigantes; (3)
carboidratos, responsáveis pela reação neutrofílica.

Dependendo da carga inalada, alguns bacilos escapam dos mecanismos habituais de defesa e
ganham acesso aos alvéolos, após vencerem os mecanismos defensivos usuais no trato
respiratório superior e nos alvéolos. Por serem aeróbios, os bacilos localizam-se
preferencialmente nas porções mais aeradas, podendo permanecer em estado latente nos
ápices pulmonares. Dessa região, pode haver disseminação linfática ou hematogênica para
outros órgãos, onde mais tarde pode surgir a tuberculose de órgãos isolados. Uma vez nos
alvéolos e com todas as condições de aeração, inicia-se a sequência de reações.

A evolução da infecção em uma pessoa imunocompetente não previamente exposta depende

do desenvolvimento da imunidade antimicobacteriana mediada por células T. Essas células T
controlam a resposta do hospedeiro às bactérias e também resultam no desenvolvimento de
lesões patológicas, tais como granulomas caseosos e cavitação.

O bacilos inalados chegam aos alvéolos, onde macrófagos alveolares e polimorfonucleares

neutrófilos atraídos pela fração de carboidrato da bactéria são a primeira linha de defesa do
hospedeiro. Nas três primeiras semanas de infecção, a resposta inflamatória pulmonar é
inespecífica e feita por neutrófilos e macrófagos. Apesar de fagocitarem os bacilos, os
macrófagos não os destroem, pois componentes do BK bloqueiam a fusão dos fagossomos
com os lisossomos. Com isso, os bacilos permanecem vivos, proliferam e causam um foco de
reação inflamatória inespecífica. Em alguns indivíduos, ocorre liberação de substâncias
oxidantes e elastases, sobretudo pelos neutrófilos, que originam um foco de alveolite aguda
exsudativa caracterizada por necrose de alvéolos, exsudação de fibrina, neutrófilos
degenerados e grande número de bacilos viáveis (forma anérgica).

A infecção pelo M. tuberculosis cursa em etapas, da infecção inicial dos macrófagos até uma
resposta subsequente de TH1, com ambas contendo bactérias e causando danos teciduais.
Cedo na infecção, o M. tuberculosis se multiplica essencialmente de forma incontrolada
dentro dos macrófagos, enquanto mais tarde, na infecção, a resposta celular estimula os
macrófagos a controlarem a proliferação da bactéria.

O M. tuberculosis entra nos macrófagos pela fagocitose mediada por vários receptores
expressos no fagócito, incluindo a lectina ligada à manose e o CR3. Posteriormente inibe a
maturação do fagossomo e bloqueia a formação do fagolisossoma, permitindo que a bactéria
se multiplique de forma descontrolada dentro da vesícula, protegida dos mecanismos
microbicidas dos lisossomos. A bactéria bloqueia a formação do fagolisossoma pela inibição
dos sinais de Ca2+ e do recrutamento e montagem das proteínas que medeiam a fusão
fagossomo-lisossomo. Portanto, durante o estágio mais precoce da tuberculose primária (<3
semanas) em um indivíduo não sensibilizado, as bactérias proliferam nos macrófagos
alveolares pulmonares e nos espaços aéreos, resultando em bacteremia e semeadura de
múltiplos locais. Apesar da bacteremia, a maioria das pessoas nesse estágio é assintomática ou
possui uma doença branda semelhante à gripe.

Múltiplos padrões moleculares associados a patógenos do M. tuberculosis, incluindo

lipoproteínas e glicolipídios, são reconhecidos pelos receptores da imunidade inata, incluindo
os receptores Toll-like. Isso inicia e aumenta as respostas imunes inata e adaptativa.

Cerca de 3 semanas após a infecção, uma resposta T auxiliar 1 (TH1) é montada, a qual ativa
os macrófagos, permitindo que eles se tornem bactericidas. A resposta é iniciada pelos
antígenos micobacterianos, que entram nos linfonodos de drenagem e são apresentados às
células T. A diferenciação das células TH1 depende da IL-12, que é produzida pelas células
apresentadoras de antígenos que tiverem encontrado a micobactéria. A estimulação do TLR2
pelos ligantes micobacterianos promove a produção de IL-12 pelas células dendríticas.

As células TH1, em ambos os linfonodos e os pulmões, produzem IFN-γ. O IFN-γ é o

mediador crítico que permite que os macrófagos controlem a infecção pelo M. tuberculosis:

I. Estimula a maturação do fagolisossoma nos macrófagos infectados, expondo as

bactérias a um ambiente ácido, oxidante e letal.
II. Estimula a expressão da óxido nítrico sintetase induzível, que produz óxido nítrico
(NO). O NO se combina com outros oxidantes para criar intermediários reativos do
nitrogênio, que parecem ser particularmente importantes para matar as micobactérias.
III. Mobiliza os peptídios antimicrobianos (defensinas) contra as bactérias.
IV. Estimula a autofagia, um processo que sequestra e então destrói as organelas
danificadas e as bactérias intracelulares.

Além de estimular os macrófagos a matar a micobactéria, a resposta TH1 orquestra a

formação do granulomas e a necrose caseosa. Os macrófagos ativados pelo IFN-γ se
diferenciam em “histiócitos epitelioides” que se agregam para formar granulomas; algumas
células epitelioides se fundem para formar células gigantes. Em muitas pessoas essa resposta
para a infecção acontece antes que uma destruição tecidual significativa ou doença ocorram.
Em outras pessoas, a infecção progride devido à idade avançada ou à imunossupressão, e a
contínua resposta imune resulta na necrose caseosa. Os macrófagos ativados também
secretam TNF e quimiocinas, que promovem o recrutamento de mais monócitos.

Além da resposta TH1, as células NKT que reconhecem os antígenos lipídicos

micobacterianos ligados ao CD1 nas células apresentadoras de antígenos, ou células T que
expressam um receptor γδ de células T, também produzem IFN-γ.As células TH1 possuem
um papel central nesse processo, já que defeitos em qualquer um dos passos na geração de
uma resposta TH1 resultam na ausência de resistência e progressão da doença.

Não está inteiramente claro porque algumas pessoas progridem da tuberculose latente para a
ativa. Estudos recentes demonstram que os neutrófilos no sangue de pessoas com tuberculose
ativa expressam um grupo de genes que são regulados de forma crescente por interferons tipo
I e tipo II. Os níveis de expressão desses genes responsivos ao interferon correspondem à
extensão da doença pulmonar, conforme avaliado pelo exame radiográfico. Além disso, os
níveis de expressão desses genes diminuem na resposta ao tratamento para a tuberculose. Esse
tipo de análise sugere que uma resposta precoce dos interferons é um indicador do
desenvolvimento da doença ativa, e isso apresenta uma utilidade potencial para o diagnóstico
de tuberculose ativa ou para monitorar o grau ou a resposta ao tratamento da doença ativa.
Uma ressalva que deve ser feita é que, enquanto a maioria dos pacientes com tuberculose
latente não possui esse padrão de expressão gênica, 10% a 20% deles o possuem.
 ➢ Primária
○ Exsudativa:

O bacilos inalados chegam aos alvéolos, onde macrófagos alveolares e polimorfonucleares

neutrófilos atraídos pela fração de carboidrato da bactéria são a primeira linha de defesa do
hospedeiro. Nas três primeiras semanas de infecção, a resposta inflamatória pulmonar é
inespecífica e feita por neutrófilos e macrófagos. Apesar de fagocitarem os bacilos, os
macrófagos não os destroem, pois componentes do BK bloqueiam a fusão dos fagossomos
com os lisossomos. Com isso, os bacilos permanecem vivos, proliferam e causam um foco de
reação inflamatória inespecífica. Em alguns indivíduos, ocorre liberação de substâncias
oxidantes e elastases, sobretudo pelos neutrófilos, que originam um foco de alveolite aguda
exsudativa caracterizada por necrose de alvéolos, exsudação de fibrina, neutrófilos
degenerados e grande número de bacilos viáveis (forma anérgica).

○ Produtiva:

Macrófagos contendo bacilos liberam IL-12, que estimula linfócitos T (Thl) a liberar
citocinas, sobretudo IFN-y, este torna os macrófagos ativados e capazes de matar os
microrganismos. Ao mesmo tempo, os macrófagos ativados liberam outras citocinas (p. ex.,
TNF-cx) e quimiocinas que comandam a reação de hipersensibilidade e a formação de
granulomas. Por ação do IFN-y, macrófagos ativados transformam-se em células epitelioides;
estas tendem a se aglomerar e a formar sincícios, originando células gigantes multinucleadas.
Com a organização dessas células, a inflamação adquire o padrão granulomatoso. Na
tuberculose, os granulomas contêm uma ou mais células gigantes no centro, ao redor das
quais existem células epitelioides; na periferia, encontram-se linfócitos, macrófagos e poucos
plasmócitos. Como regra geral, no centro do granuloma há necrose caseosa de extensão
variada

○ Produtivo-caseosa:

Macrófagos, células epitelioides e linfócitos T causam a morte dos bacilos existentes no

granuloma. Dependendo do número de bacilos presentes e do grau de hipersensibilidade do
hospedeiro, surge necrose caseosa no centro do granuloma. Quanto maior a carga de bacilos e
maior o grau de hipersensibilidade do hospedeiro, maior é a extensão da necrose nos
granulomas.

○ Cicatrização:
Com a morte dos bacilos e o controle da multiplicação bacteriana, o granuloma segue o curso
natural de reparação de toda reação inflamatória, que é sua colagenização induzida pelo fator
de crescimento de fibroblastos secretado por macrófagos. Com isso, a lesão entra em processo
de cicatrização, hialinização e calcificação.

A reação inflamatória inicial e os granulomas, com ou sem necrose central, formam-se

preferencialmente na região inferior do lobo superior ou na superior do lobo inferior. O
conjunto desses granulomas recebe o nome de nódulo de Ghon. A partir deste, os bacilos
alcançam o sistema linfático e os linfonodos hilares, onde determinam o mesmo tipo de
reação inflamatória, ou seja, linfadenite granulomatosa. Ao conjunto de nódulo de Ghon e
linfadenite dá-se o nome de complexo primário ou complexo de Ghon.

O complexo primário pode ter dois destinos: (1) cura, que ocorre na maioria dos casos. A cura
se dá pela destruição dos microrganismos e pelo processo reparativo de cicatrização e
calcificação das lesões, tanto no parênquima pulmonar quanto nos linfonodos. Neste caso, a
infecção deixa apenas uma pequena cicatriz, indicativa de que algum dia o indivíduo entrou
em contato com o bacilo, desenvolveu hipersensibilidade, conseguiu controlar o crescimento
bacteriano e não desenvolveu a doença. Em certas pessoas, alguns bacilos podem permanecer
dormentes (viáveis) nesses locais por muito tempo, mas sem provocar lesões. Se, por qualquer
motivo, o ni divíduo sofre queda de suas defesas, os microrganismos voltam a se multiplicar e
originam doença; (2) evolução para a doença tuberculose. Quando não há cura da infecção, os
bacilos persistem nos tecidos, multiplicam-se e podem disseminar-se para os próprios
pulmões (pelas vias respiratórias), ou para outros órgãos (pela via sanguínea). Tudo isso
constitui a tuberculose progressiva da infância, que se apresenta nas formas de pneumonia
caseosa ou de tuberculose miliar, ambas muito graves.

➢ Secundária

Por qualquer condição que resulte em queda da imunidade, os bacilos dormentes voltam a se
multiplicar e dão origem a novos granulomas e a novas lesões (tuberculose por reativação -
endógena). Outras vezes, o indivíduo que teve a primo-infecção curada bacteriologicamente
sofre uma nova infecção pelo bacilo, a partir do ambiente. Por tudo isso, a tuberculose
secundária é também conhecida como tuberculose do adulto ou tuberculose de reinfecção,
podendo esta ser endógena ou exógena. As lesões da tuberculose secundária apresentam-se
em quatro formas macroscópicas: apical, cavernosa, ácino-nodosa e miliar.
A reativação dos bacilos dá origem a granulomas produtivos, granulomas produtivo-caseosos
e nódulos fibrocalcificados, em decorrência de surtos repetidos de ativação, formação de
granulomas e neoformação conjuntiva. Por essa razão, nesses casos são frequentes extensas
lesões fibrocaseosas nos ápices pulmonares.

Quando se forma extensa necrose nos locais atingidos, o material necrótico se liquefaz e é
drenado por um brônquio, dando origem a grandes cavitações macroscópicas conhecidas
como cavernas tuberculosas. Quando há destruição também de vasos sanguíneos, surge
hemoptise. O número, o tamanho e a forma das cavernas variam bastante. Com a fibrose que
se forma na sua parede e no parênquima adjacente, às vezes podem surgir outras lesões
pulmonares (obstrução brônquica, bronquiectasia, enfisema cicatricial etc.).

A partir da lesão apical ou de reativação de lesão primária, pode haver proliferação dos
bacilos e sua disseminação pelas vias respiratórias. O transporte dos bacilos através dos
brônquios por ação dos movimentos respiratórios leva ao aparecimento de lesões axiais
peribrônquicas que acompanham a histoarquitetura pulmonar. Nesse caso, a inflamação
granulomatosa compromete caracteristicamente ácinos pulmonares inteiros, podendo ser
reconhecida macroscopicamente como condensação parenquimatosa com a forma acinar.
Quando ácinos adjacentes são acometidos, formam-se as lesões em trevo. Se os bacilos
atingirem a pleura, forma-se pleurite tuberculosa, com derrame pleural.

A penetração dos bacilos nos vasos pulmonares leva ao implante do agente em outras áreas do
pulmão e em outros órgãos, formando as lesões miliares. Conforme se pode depreender das
formas anatomopatológicas descritas, a tuberculose pode simular praticamente qualquer
pneumopatia, desde infecções até tumores, devendo, portanto, fazer parte do diagnóstico
diferencial de praticamente toda doença pulmonar.

A tuberculose pulmonar pode disseminar-se também para outros órgãos. Por contiguidade,
pode atingir a pleura, causando pleurite tuberculosa. Pela via respiratória, pode provocar
infecção da laringe. Bacilos deglutidos passam pelo estômago e chegam ao intestino delgado,
onde provocam tuberculose intestinal. Por via sanguínea, além da forma miliar, pode haver
disseminação dos bacilos para diversos órgãos (rins, ossos, sistema nervoso, órgãos genitais
etc.), constituindo a tuberculose de órgãos isolados .

Tuberculose Latente
HIV/AIDS

Na fase inicial das infecções virais, o controle dessas infecções é feito pelos interferons tipo I
(IFN-α e IFN-β), pelos macrófagos e pelas células NK.

Os interferons tipo I são produzidos por células infectadas por vírus e, ao interagir com uma
célula não infectada, têm a propriedade de protegê-la contra a infecção, além de colaborar
com a resposta imune adaptativa. O IFN-γ também atua contra as infecções virais mediante a
ativação dos macrófagos com destruição dos vírus e também das células NK (células
citotóxicas naturais), as quais, pela liberação de granzima e perfurina, destroem as células
infectadas. Adicionalmente, a IL-12 possui participação importante na fase inicial, sendo
produzida por macrófagos e outras células apresentadoras de antígenos, estimulando as
células NK a exercer citotoxicidade e a produzir mais IFN-γ, que por sua vez aumenta o
potencial microbicida dos macrófagos.

A imunidade adaptativa contra os antígenos virais ocorre com ativação de células TCD8+ que
vão exercer citotoxicidade pelo reconhecimento de antígenos virais via MHC classe I nas
células alvo, e conseqüente liberação de granzima e de perfurinas com lise das células
infectadas e também dos vírus. Durante a resposta imune adaptativa há também ativação das
células TCD4+, que vão colaborar com as células B na produção de anticorpos. A despeito de
os vírus serem agentes intracelulares, os anticorpos têm papel importante no combate às
infecções virais, desde que, por ocasião da propagação da infecção viral, após
multiplicarem-se em células infectadas, os vírus rompem essas células, ficando livres até a
penetração em outra célula. Nessa fase extracelular os anticorpos podem ligar-se aos vírus e,
por meio do mecanismo de neutralização, impedir que eles penetrem uma célula não
infectada. Alternativamente, anticorpos podem ser adjuvantes no mecanismo de
citotoxicidade celular dependente de anticorpos, ao se ligar às células infectadas, permitindo a
ação das células NK. Em várias doenças, o anticorpo tem papel fundamental na proteção
contra a infecção quando se trata de um hospedeiro previamente sensibilizado, seja por uma
infecção prévia ou por imunização. Isso porque, em indivíduos já sensibilizados, a presença
de anticorpos pode interceptar os vírus, impedindo sua ligação com a célula do hospedeiro.

Em virtude dos múltiplos mecanismos de defesa contra os vírus, grande parte das infecções
virais é assintomática ou tem uma apresentação subclínica com manifestações inespecíficas,
como febre e rash cutâneo. Todavia, várias infecções virais progridem, e dano tecidual
importante pode ocorrer. A patologia associada à infecção viral pode estar relacionada com
um efeito citopático do vírus, reação de hipersensibilidade e fenômenos auto-imunes.

Enquanto o HIV pode infectar muitos tecidos, os dois maiores alvos da infecção por HIV são
o sistema imunológico e o sistema nervoso central.

A imunodeficiência profunda, afetando primariamente a imunidade mediada por células,

caracteriza a AIDS. Isso resulta principalmente da infecção e subsequente perda de células T
CD4+, bem como do prejuízo na função das células T auxiliares sobreviventes. O HIV entra
no corpo através das mucosas e do sangue e infecta primeiro as células T, bem como as
células dendríticas e os macrófagos. A infecção se estabelece nos tecidos linfoides, onde o
vírus pode permanecer latente por longos períodos. A replicação viral ativa associa-se a maior
infecção das células e progressão para a AIDS.

O ciclo de vida do HIV consiste na infecção das células, integração do provírus ao genoma
das células do hospedeiro, ativação da replicação viral e produção e liberação dos vírus
infectivos.

O HIV infecta predominantemente as células TCD4+, e a destruição dessas células pode

ocorrer pelo efeito citopático do vírus. Adicionalmente, existe um aumento da apoptose
dessas células e, por expressarem antígenos virais no nível da membrana, as células podem
também ser destruídas por citotoxicidade mediada pela célula TCD8+, fenômeno que também
contribui para a redução das células CD4+. Sendo a célula TCD4+ uma das mais importantes
na cooperação da resposta imune, a diminuição numérica e a alteração de sua função levam a
uma supressão da resposta imunológica. Essa supressão está associada predominantemente
com a diminuição de IL-2, IFN-γ e TNF-α. Por essa razão em pacientes com Aids, as
principais infecções oportunistas estão relacionadas a agentes intracelulares, tais como: M.
tuberculosis, P. carinii, citomegalovírus, C. albicans e criptosporidium.

Como na infecção pelo HIV os linfócitos B de memória estão funcionando, anticorpos são
produzidos, e o mecanismo de defesa contra agentes extracelulares não é prejudicado em
grande escala. Essa ausência de maior susceptibilidade para infecções bacterianas
extracelulares observada em pacientes com Aids é, entretanto, observada em adultos nos quais
o repertório de anticorpos produzido por células B e dependente de células T já estava
formado antes da infecção pelo HIV. Em crianças infectadas, como a alteração do
funcionamento das células TCD4+ é precoce, a cooperação celular é prejudicada, havendo
também anormalidade na síntese de anticorpos. Por esta razão, infecções por bactérias
extracelulares são comuns em crianças com HIV.

Uma vez internalizado, o RNA genômico do vírus sofre transcrição reversa, levando à síntese
do DNA complementar de dupla fita (cDNA). Nas células T em repouso, o cDNA do HIV
pode continuar no citoplasma em uma forma epissomal linear. Nas células T que estão se
dividindo, o cDNA torna-se circular, entra no núcleo e é então integrado ao genoma do
hospedeiro. Depois dessa integração, o provírus pode ficar em silêncio por meses ou anos,
uma forma de infecção latente. Alternativamente, o DNA proviral pode ser transcrito com a
formação de partículas virais completas que brotam da membrana celular. Tal infecção
produtiva, quando associada a extenso brotamento viral, leva à morte das células infectadas.

O HIV infecta células T de memória e ativadas, mas não é eficiente em infectar

produtivamente as células T naive (não ativadas). As células T naive contêm a forma ativa de
uma enzima que introduz mutações no genoma do HIV. Para essa enzima foi dado o
incômodo nome de APOBEC3G (para polipeptídio tipo 3G, enzima catalítica, apolipoproteína
B que modifica mRNA). Ela é uma desaminase citidina que introduz mutações itosina-uracil
no DNA viral que é produzido pela transcrição reversa. Essas mutações inibem a replicação
adicional do DNA por mecanismos que não estão inteiramente definidos. A ativação das
células T converte a APOBEC3G celular em um complexo inativo com alta massa molecular,
o que explica porque o vírus pode replicar em células T (p. ex., de memória) e linhagens de
células T previamente ativadas. O HIV também evoluiu para neutralizar esse mecanismo de
defesa celular; a proteína viral Vif liga-se a APOBEC3G e promove sua degradação por
proteases celulares.

A finalização do ciclo de vida viral em células infectadas de forma latente ocorre somente
depois da ativação celular e, no caso da maioria das células T CD4+, a ativação viral resulta
em lise celular. A ativação das células T por antígenos ou citocinas regula para cima vários
fatores de transcrição, incluindo NF-κB, que estimulam a transcrição dos genes que codificam
citocinas como a IL-2 e seu receptor. Nas células T em repouso, o NF-κB é mantido inativo
no citoplasma em um complexo com a proteína IκB (inibidora de κB). A estimulação das
células por antígenos ou citocinas ativa cinases citoplasmáticas que fosforilam a IκB e
tornam-a alvo da degradação enzimática, liberando assim NF-κB e permitindo que ele se
transloque para o núcleo. No núcleo, o NF-κB liga-se a sequências no interior de regiões
promotoras de vários genes, incluindo as de citocinas que são expressas nas células T
ativadas. As sequências de repetição terminais longas que ficam ao lado do genoma do HIV
também contêm locais de ligação do NF-κB que podem ser estimulados pelos mesmos fatores
de transcrição. Imagine agora uma célula CD4+ com infecção latente que encontra um
antígeno ambiental. A indução do NF-κB nessa célula (uma resposta fisiológica) ativa a
transcrição de DNA proviral do HIV (um resultado patológico) e leva, em última análise, à
produção de virions e à lise da célula. Além disso, o TNF e outras citocinas produzidas por
macrófagos ativados também estimulam a atividade de NF-κB e, desse modo, levam à
produção do RNA do HIV. Assim, parece que o HIV se desenvolve quando as células T e
macrófagos do hospedeiro estão ativados fisiologicamente, um ato que é mais bem descrito
como “subversão partindo de dentro”. Tal ativação in vivo resulta da estimulação antigênica
pelo próprio HIV ou por outros microrganismos infectantes. As pessoas infectadas pelo HIV
apresentam um risco aumentado de exposição recorrente a outras infecções, o que leva ao
aumento da ativação dos linfócitos e produção de citocinas pró-inflamatórias. Estas, por sua
vez, estimulam ainda mais a produção do HIV, a perda adicional de células T CD4+ e mais
infecções. Desse modo, é fácil visualizar como, em indivíduos com AIDS, pode ser
estabelecido um círculo vicioso que culmine na destruição inexorável do sistema
imunológico.

2. Correlacionar a imunopatologia da infecção pelo M. tuberculosis com a infecção

pelo HIV;

Todos os estágios da infecção pelo HIV estão associados a um aumento no risco de

tuberculose. O uso de HAART reduz o risco de tuberculose em pessoas com infecção pelo
HIV, mas mesmo com HAART, pessoas infectadas pelo HIV são mais propensas a
desenvolver tuberculose sintomática. Uma baixa contagem de CD4 antes do início da HAART
é um importante fator de risco para o desenvolvimento da tuberculose, a qual ressalta o papel
da resposta imune em manter a reativação do M. tuberculosis sob controle. As manifestações
pulmonares da tuberculose em pessoas infectadas pelo HIV são extremamente variáveis, indo
desde lesões focais, ou infiltrados multifocais, até doença apical localizada com cavitação. A
extensão da imunodeficiência também determina a frequência de envolvimento
extrapulmonar, variando de 10% a 15% em pessoas levemente imunossuprimidas e a mais de
50% naquelas com imunodeficiência severa. Outros aspectos atípicos da tuberculose em
pessoas HIV-positivas incluem uma frequência elevada de esfregaços de escarro e de testes de
tuberculina falso-negativos (o último algumas vezes referido como “anergia”), e a ausência de
granulomas característicos nos tecidos, particularmente nos estágios tardios do HIV. O
aumento da frequência de negatividade no esfregaço de escarro é paradoxal, porque esses
pacientes imunossuprimidos tipicamente possuem altas cargas bacterianas. A explicação
provável é a de que a cavitação e o dano brônquico são mais graves nos indivíduos
imunocompetentes, resultando em mais bacilos no escarro expelido. Em contraste, a ausência
da destruição da parede brônquica devido à redução da hipersensibilidade mediada por células
T resulta na excreção de menos bacilos no escarro.

O HIV infecta predominantemente as células TCD4+, e a destruição dessas células pode

ocorrer pelo efeito citopático do vírus. Adicionalmente, existe um aumento da apoptose
dessas células e, por expressarem antígenos virais no nível da membrana, as células podem
também ser destruídas por citotoxicidade mediada pela célula TCD8+, fenômeno que também
contribui para a redução das células CD4+. Sendo a célula TCD4+ uma das mais importantes
na cooperação da resposta imune, a diminuição numérica e a alteração de sua função levam a
uma supressão da resposta imunológica. Essa supressão está associada predominantemente
com a diminuição de IL-2, IFN-γ e TNF-α. Por essa razão em pacientes com Aids, as
principais infecções oportunistas estão relacionadas a agentes intracelulares, tais como: M.
tuberculosis, P. carinii, citomegalovírus, C. albicans e criptosporidium.

3. Sistematizar o manejo dos casos de pacientes com TB ativa, latente e

co-infectados pelo HIV.

Definições de caso

Suspeito de tuberculose pulmonar

Indivíduo com tosse com duração de 3 semanas ou mais, acompanhada ou não de outros
sinais e sintomas sugestivos de tuberculose. Trata-se do sintomático respiratório.

Os sinais e sintomas sugestivos de tuberculose são: febre vespertina, sudorese noturna,

emagrecimento e inapetência.

Se a doença estiver localizada em outra parte do corpo (tuberculose extrapulmonar), os

sintomas dependerão da área acometida.

O tempo de tosse para suspeição de um caso de tuberculose varia de acordo com os grupos
mais vulneráveis para o adoecimento (Quadro 12).
Confirmado

O caso de tuberculose pode ser confirmado pelos critérios a seguir:

• Critério laboratorial – Todo caso que, independentemente da forma clínica, apresenta pelo
menos uma amostra positiva de baciloscopia ou de cultura ou de teste rápido molecular para
tuberculose.

• Critério clínico – Todo caso suspeito que não atendeu ao critério de confirmação laboratorial
mas

apresentou resultados de exames de imagem ou histológicos sugestivos para tuberculose.

A confirmação de casos de tuberculose pelo critério clínico, sem a oferta de exames para o
diagnóstico laboratorial, representa falha no acesso aos serviços de saúde.

Descartado

É todo aquele que não atende aos critérios de confirmação acima descritos, principalmente
quando há diagnóstico de outra doença.

Obs.: Situações não previstas nos critérios acima devem ser tratadas individualmente.

Notificação

A tuberculose é uma doença de notificação compulsória. Mediante confirmação de

tuberculose, o serviço de saúde (público ou privado) que identifica o caso é responsável por
sua notificação.

A notificação e a investigação epidemiológica devem ser registradas no Sinan, com o

preenchi- mento da Ficha de Notificação/Investigação da Tuberculose. Nessa ficha, estão
contempladas informa- ções obtidas sobre o paciente, o lugar, a situação clínica e a
classificação do caso de acordo com seu tipo de entrada:

• caso novo – é o caso de tuberculose ativa que nunca utilizou medicamento antituberculose
ou o utilizou por menos de 30 dias. Deve-se verificar insistentemente, com o paciente e seus
familiares, se não houve tratamento prévio para tuberculose por 30 dias ou mais;

• recidiva–éocasodetuberculoseativaquefoitratadoanteriormenteerecebeualtaporcuracom-
provada ou por ter completado o tratamento;

• reingresso após abandono – é o caso de tuberculose ativa, tratado anteriormente por mais de
30 dias, mas que deixou de tomar o medicamento por 30 dias consecutivos ou mais;

• não sabe – refere-se ao caso com tuberculose ativa e com história prévia desconhecida. Deve
ser registrado apenas quando esgotadas todas as possibilidades de investigação da história
anterior do paciente;

• transferência – refere-se ao paciente que compareceu à unidade de saúde, para dar

continuidade ao tratamento iniciado em outra unidade, desde que não tenha havido
interrupção do uso do medicamento por 30 dias ou mais. Neste último caso, o tipo de entrada
deve ser “reingresso após abandono”. Todo paciente transferido deve ser notificado pela
unidade que o recebe;

• pós-óbito – É o caso de tuberculose ativa que nunca foi registrado no Sinan e foi notificado
após a morte, em decorrência da realização de investigação epidemiológica.

Notifica-se apenas o caso confirmado de tuberculose (critério laboratorial ou clínico).

A recidiva e o reingresso após abandono são considerados casos de retratamento. As

definições de tipo de entrada transferência, não sabe e pós-óbito são operacionais e utilizadas
para efeitos de registro no Sinan.

Os dados devem ser obtidos diretamente com o paciente e complementados por meio de seu
prontuário, de resultados de exames e de outras fontes. Além de determinar as principais
características epidemiológicas da tuberculose, a investigação pode ensejar a descoberta de
novos casos ou ainda de contactantes com infecção latente.

A ficha de notificação/investigação preenchida pela unidade notificante deverá ser

encaminhada ao primeiro nível informatizado, para ser incluída no Sinan. A partir de então, a
base de dados sobre tuberculose é formada, e é possível a realização da análise situacional.
Dessa forma, é importante o preenchimento correto e completo, evitando-se campos em
branco ou preenchidos como “ignorado”.

Algumas estratégias devem ser assumidas pela equipe da vigilância epidemiológica, visando
ao aumento da sensibilidade do sistema de vigilância da tuberculose, como, por exemplo, o
monitoramento de outros sistemas de informação em saúde, nos quais o diagnóstico de
tuberculose pode ser registrado. Des- tacam-se os seguintes sistemas: Sistema de Informações
Hospitalares do Sistema Único de Saúde (SIH/ SUS), Sistema de Informação em Saúde para a
Atenção Básica (Sisab/e-SUS), Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM), e o
Gerenciador de Ambiente Laboratorial (GAL).

Tratamento

Acompanhamento

Uma vez confirmado o diagnóstico, o caso de tuberculose deve ser acompanhado até o seu
encerramento. Algumas estratégias de acompanhamento do tratamento são recomendadas:

•Utilizar o Livro de Registro de Pacientes e Acompanhamento de Tratamento dos Casos de

Tuberculose.

• O primeiro nível informatizado deve enviar o boletim de acompanhamento, gerado pelo

Sinan, periodicamente (recomenda-se mensalmente), às unidades de saúde, para que seja
preenchido durante todo o período de tratamento.
• As unidades de saúde devem preencher o boletim de acompanhamento e enviá-lo ao
primeiro nível informatizado para inserção dos dados no Sinan.

O boletim de acompanhamento contém informações relacionadas aos resultados de exames

laboratoriais, dos exames de contatos, realização de terapia antirretroviral, tratamento
diretamente observado e à situação de encerramento do caso. Os resultados de exames
registrados como “em andamento” na ficha de investigação precisam ser informados no
boletim de acompanhamento e atualizados no Sinan.

O fluxo de registro da investigação contempla, pelo menos, quatro instrumentos (Figura 1).

Encerramento

Para o encerramento oportuno, recomenda-se que os casos de tuberculose em tratamento com

o esquema básico (de duração de 6 meses) sejam encerrados em até 9 meses e que os casos de
tuberculose meningoencefálica (de duração de 12 meses) sejam encerrados no sistema em até
15 meses.

O encerramento de casos é realizado de acordo com os critérios a seguir.

• Cura – paciente que apresentar duas baciloscopias negativas, sendo uma em qualquer mês de

acompanhamento e outra ao final do tratamento (5o ou 6o mês). Para os casos com

necessidade de ampliar o tempo de tratamento, serão considerados os dois últimos meses. A
alta por cura também será dada ao paciente que completou o tratamento sem evidência de
falência e teve alta com base em critérios clínicos e radiológicos, por impossibilidade de
realização de exames de baciloscopia.

•Abandono– paciente que fez uso de medicamento por 30 dias ou mais e interrompeu o
tratamento por 30 dias consecutivos ou mais.

• Abandono primário – paciente que fez uso de medicamento por menos de 30 dias e
interrompeu 30 dias consecutivos ou mais, ou quando o paciente diagnosticado não iniciar o
tratamento.

• Óbito por tuberculose – quando o óbito apresentar a tuberculose como causa básica, a qual
deve estar de acordo com as informações contidas no SIM. A tuberculose corresponde aos
códigos A15 ao A19 da 10a Classificação Internacional de Doenças (CID).

• Óbito por outras causas – quando a causa básica não foi a tuberculose, mas a tuberculose
consta como causa associada. As causas de morte devem estar de acordo com as informações
contidas no SIM.

• Transferência – quando o doente for transferido para outro serviço de saúde. A transferência
deve ser processada por meio de documento que contenha informações sobre o diagnóstico e
o tratamento realizado até aquele momento. É de responsabilidade da unidade de origem a
confirmação de que o paciente compareceu à unidade para a qual foi transferido.

• Mudança de diagnóstico – quando ocorrer alteração no diagnóstico e for elucidado que não
se tratava de um caso de tuberculose.

• Mudança de esquema – quando o paciente necessitar da adoção de regimes terapêuticos

diferentes do esquema básico, seja por intolerância e/ou por toxicidade medicamentosa.

• Tuberculose drogarresistente (TBDR) – quando houver confirmação, por meio de teste de

sensibi- lidade ou teste rápido molecular para tuberculose (TRM-TB), de resistência a
qualquer medicamento antituberculose, independentemente do esquema de tratamento a ser
utilizado, exceto casos de monor- resistência ao etambutol, pirazinamida ou estreptomicina
que mantenham o uso do esquema básico.

• Os casos com diagnóstico de resistência à rifampicina pelo teste rápido molecular para
tuberculose (TRM-TB) devem ser encerrados no Sinan como TBDR e notificados no
SITE-TB
• Falência – será registrada nas seguintes situações:

- persistência da baciloscopia de escarro positiva ao final do tratamento;

- doentes que no início do tratamento apresentavam baciloscopia fortemente positiva (++ ou +

+ +) e mantiveram essa situação até o 4o mês;

- baciloscopia positiva inicial seguida de negativação e de novos resultados positivos por 2

meses consecutivos, a partir do 4o mês de tratamento.

O aparecimento de poucos bacilos no exame direto do escarro, nas proximidades do 5o ou 6o

mês do trata- mento, de forma isolada, não significa, necessariamente, a falência do
tratamento. O paciente deverá ser acom- panhado com exames bacteriológicos (baciloscopia,
cultura e teste de sensibilidade), para melhor definição.

Investigação de contatos

A investigação de contatos é de fundamental importância para o controle da doença, uma vez

que, por meio dessa investigação, é possível identificar os casos de tuberculose ativa, iniciar
precocemente o tratamento e quebrar a cadeia de transmissão.

Essa ação também permite a identificação dos casos de infecção latente da tuberculose, o que
possibilita a prevenção do desenvolvimento da tuberculose ativa.

Algumas definições são importantes para o desenvolvimento do trabalho de investigação de

contatos. • Caso índice – é o paciente inicialmente identificado com tuberculose em um
ambiente em que outras pessoas possam ter sido expostas. É aquele em torno do qual a
investigação de contato é direcionada, embora nem sempre corresponda ao caso fonte (caso
infectante).

• Caso fonte – é o caso infectante, não necessariamente o primeiro caso identificado.

• Contato – é toda pessoa que convive no mesmo ambiente como caso índice ou, ainda, como
caso fonte, no momento do diagnóstico da tuberculose. Esse convívio pode ser em casa, em
ambientes de trabalho, em instituições de longa permanência ou na escola.

Monitoramento do tratamento da infecção latente da tuberculose

É recomendado que os casos de tratamento da infecção latente da tuberculose (ILTB) sejam

notifica- dos em instrumentos de registro padronizados, a saber:
• ficha de notificação do tratamento da ILTB;

• boletim de acompanhamento do tratamento da ILTB;

• livro de registro e acompanhamento do tratamento da ILTB; e • livro de registro da aplicação

e leitura da prova tuberculínica.

Os instrumentos de registro do tratamento da ILTB serão adotados de forma voluntária pelos

esta- dos, que poderão reproduzi-los e implantá-los em seus territórios, bem como
desenvolver e implantar um sistema de informação próprio para a notificação e o
acompanhamento do tratamento.

A vigilância da ILTB será monitorada pela esfera nacional, por meio de relatório anual dos
estados com o número de pacientes em tratamento da ILTB e seu perfil epidemiológico, com
as seguintes informações: número de casos em tratamento; distribuição por sexo, idade,
raça/cor; exames realizados para exclusão da tuberculose ativa; indicação principal do
tratamento da ILTB; distribuição por tipo de tratamento; e desfechos.

Pessoas vivendo com HIV/aids

As PVHA estão mais vulneráveis à tuberculose, sendo essa a principal causa associada
definida de óbito entre as doenças infecciosas nesse grupo, o que justifica especial atenção às
pessoas com coinfecção TB-HIV. Devido ao risco aumentado de adoecimento por
tuberculose, em toda visita do paciente aos serviços de saúde, a presença de tosse
(independentemente do tempo de evolução) deve ser questionada, uma vez que indica a
possibilidade de tuberculose ativa, demandando investigação.

Outros sintomas, como febre, sudorese noturna ou emagrecimento (associado ou não à tosse),
também podem indicar tuberculose e demandam investigação. Deve-se solicitar, para essas
pessoas, bacilos- copia ou teste rápido molecular para tuberculose e cultura com teste de
sensibilidade.

As ações prioritárias destinadas aos pacientes com tuberculose e às PVHA estão relacionadas
a seguir.

• Garantir ao paciente com tuberculose:

- acesso precoce ao diagnóstico da infecção pelo HIV por meio da oferta da testa-gem,
preferen- cialmente utilizando-se o teste rápido;
- acesso oportuno ao tratamento antirretroviral nos SAE, em casos positivos para HIV, às
PVHA. • Garantir às PVHA:

- diagnóstico precoce da tuberculose ativa e tratamento oportuno;

- realização da prova tuberculínica e acesso ao tratamento da infecção latente da tuberculose.

No SUS, a rede de atenção à tuberculose é composta por unidades da atenção básica,

ambulatórios especializados (referências secundárias e terciárias), hospitais e rede
labo-ratorial. Nessa rede, os SAE são incorporados como referência secundária e, por isso, o
Ministério da Saúde os recomenda como locais preferenciais de acompanhamento das
pes-soas com coinfecção TB-HIV. Essa é considerada uma impor- tante estratégia para a
queda da morbimortalidade na coinfecção.

A redução da carga de tuberculose em PVHA e do HIV entre as pessoas com tuberculose

depende de uma boa articulação entre os dois programas. O papel dos gestores é determinante
na superação dos desafios e na consolidação de um sistema de saúde comprometido com as
necessidades específicas dessa população.

Fluxo de notificações: Sistema de Informação de Agravos de Notificação e Sistema de

Informação de Tratamentos Especiais de Tuberculose

Todos os casos confirmados de tuberculose devem obrigatoriamente ser notificados no Sinan,

que é o sistema oficial para o registro das doenças de notificação compulsória.

• Tendo em vista a utilização de dois sistemas de informação, é importante o estabelecimento

de critérios para notificação e encerramento dos casos em cada um, bem como para os fluxos
entre eles. Casos que devem ser encerrados no Sinan e notificados no SITE-TB;

- Os casos de tuberculose que iniciaram tratamento com o esquema básico e necessitarem

utilizar algum esquema especial de tratamento deverão ser encerrados no Sinan como
“mudança de esquema”, “falência” ou “TBDR”, de acordo com as suas especificidades.

- Os casos de tuberculose que iniciaram tratamento com esquema especial, seja por
comorbidades ou resistência, devem ser notificados no Sinan, encerrados como mudança de
esquema ou TBDR e notificados no SITE_TB.
- Os casos de MNT não devem ser notificados no Sinan. No entanto, se isso ocorrer, eles
devem ser encerrados como “mudança de diagnóstico” no Sinan antes de serem notificados no
SITE-TB.

- Os casos com monorresistência à isoniazida ou à rifampicina deverão ser encerrados no

Sinan como TBDR e, posteriormente, notificados no SITE-TB, independentemente do
esquema de tratamento utilizado.

- Os casos com diagnóstico de resistência à rifampicina pelo teste rápido molecular para
tuber- culose (TRM-TB) devem ser encerrados no Sinan como TBDR e notificados no
SITE-TB, inde- pendentemente do esquema de tratamento utilizado, e mesmo antes da
confirmação do tipo de resistência pelo teste de sensibilidade.

• Casos notificados no Sinan que não devem ser notificados no SITE-TB

- Os casos de coinfecção TB-HIV em que a rifampicina for substituída pela rifabutina por não
serem considerados tratamentos especiais.

- Os casos com algum tipo de complicação durante o tratamento com o esquema básico que
farão a introdução do esquema droga a droga. Esses casos só deverão ser notificados no
SITE-TB após a definição do esquema especial definitivo.

- Casos com monorresistência à estreptomicina, ao etambutol ou à pirazinamida, que mante-

nham o uso do esquema básico.

O acompanhamento desses casos deve ser feito no Sinan até seu encerramento.

• Outras recomendações para casos com histórico de tratamento especial de tuberculose

- Casos encerrados no SITE-TB como cura ou tratamento completo que apresentarem recidiva
deverão ser notificados e encerrados novamente no Sinan, mesmo que o caso inicie o
tratamen- to com esquema especial e precise ser renotificado no SITE-TB.

- Casos encerrados no SITE-TB como abandono deverão ser renotificados e encerrados no

Sinan, para posterior notificação no SITE-TB.

- Casos notificados no SITE-TB com o diagnóstico de resistência à rifampicina pelo TRM-TB

e, posteriormente, classificados como tuberculose sensível pelo teste de sensibilidade, e cujo
reinício do esquema básico seja decidido pelo médico assistente, devem ser encerrados no
SITE-TB como mudança de esquema (outros). No Sinan, o caso encerrado como TBDR deve
ser reaberto, para se dar continuidade ao tratamento com esquema básico. Caso o médico
assistente mantenha o esquema especial em tratamento, continuar o seguimento no SITE-TB
até seu encerramento.

Classificação dos casos no SITE-TB

Os casos inseridos no SITE-TB deverão ser classificados como:

• tuberculose com esquema especial (TB) – qualquer caso de tuberculose sensível ou sem
compro-

vação laboratorial de resistência, que utilize outro tratamento, diferente do esquema básico ou
rifabutina na coinfecção TB-HIV;

• tuberculose drogarresistente (TBDR) – caso de tuberculose com qualquer tipo de resistência

identificada pelo teste de sensibilidade ou TRM-TB, independentemente do esquema de

tratamento utilizado, exceto casos de monorresistência ao etambutol, pirazinamida ou
estrepto- micina, que mantenham a utilização do esquema básico. Estes deverão manter seu
seguimento no Sinan.

• micobactéria não tuberculosa(MNT)– casos com identificação

demicobactériasnãotuberculosas pelos métodos laboratoriais (cultura para micobactéria com
identificação de espécie).

No Quadro 13, são apresentados os tipos de entrada dos pacientes de TB, TBDR e MNT no
SITE-TB.

Durante a notificação da TBDR no sistema, há necessidade de classificação do caso conforme

o pa- drão de resistência do bacilo identificado pelo teste de sensibilidade (Quadro 14).

O caso é notificado diretamente no SITE-TB, permanecendo na situação “aguardando

validação”. Uma vez validado, o caso recebe numeração sequencial gerada pelo próprio
sistema, que é o seu número de notificação.

Antes de se iniciar a notificação, é recomendada a verificação do caso por nome e data de

nascimento, para evitar possíveis duplicações e se possibilitar a vinculação de novos registros
a tratamentos anteriores, caso o paciente já tenha sido notificado no sistema.
Acompanhamento de casos

As informações do caso, tais como inserção de resultados laboratoriais, devem ser

preenchidas, no mínimo, mensalmente, para que os dados estejam atualizados no momento da
realização do pedido de medicamentos. Esse procedimento é repetidamente realizado, até o
encerramento do caso.
No SITE-TB, em situações de transferência de paciente entre unidades de referência, não há
necessidade de notificar novamente o paciente. A unidade de referência que transfere o
paciente deve selecionar a opção “transferência” e indicar o nome da referência de destino
(situação somente possível entre referências/hospitais cadastrados no sistema). Além disso,
esta unidade também pode realizar a transferência de medicamentos, se necessário.

A unidade de saúde receptora deverá aceitar a transferência do caso e dos medicamentos e dar
conti- nuidade ao tratamento. Nesse caso, é necessário remover a medicação do estoque atual
e transferi-la para o serviço que irá receber o paciente

Gerenciamento de medicamentos para esquemas especiais

O SITE-TB também possibilita o gerenciamento dos medicamentos especiais, o que aumenta

a im- portância da notificação, validação e atualização dos casos de tuberculose notificados
nesse sistema.

Recomenda-se verificar os esquemas, datas de início e fim do tratamento, dose, fre-quência

semanal e concentração de cada medicamento prescrito antes da realização do pedido. O
gestor dos medicamen- tos efetua todos os pedidos de medicamentos pelo sistema. Há
necessidade de nova solicitação quando o estoque de qualquer medicamento atingir a
quantidade para 30 dias de duração.

Recomenda-se que a dispensação dos medicamentos no sistema para cada paciente seja
registrada, no mínimo, mensalmente.

Encerramento de casos e acompanhamento pós-cura

Os casos de TB, TBDR e MNT serão encerrados no SITE-TB como “cura”, “tratamento
completo”, “abandono”, “falência”, “óbito por tuberculose”, “óbito por outra causa”,
“transferi-do para outro país”, “mu- dança de esquema”, “TBDR”, “mudança de diagnóstico”
ou “outras”. Os encerramentos desses casos estão contemplados no Quadro 15.

Acompanhamento pós-cura

É preconizado o acompanhamento do caso de tuberculose resistente por, pelo menos, 5 anos

após a cura, com o objetivo de se detectar precocemente a recidiva.

As coordenações dos Programas de Controle da Tuberculose em todas as esferas (nacional,

estadual e municipal), os laboratórios e os serviços responsáveis pelo atendi-mento dos
pacientes devem ter acesso ao SITE-TB, contribuindo para a vigilância epide-miológica dos
casos de tuberculose que realizam trata- mentos especiais