Seminário sobre o artigo:

"Tetra-hidrobiopterina no
metabolismo energético e nas
doenças metabólicas"
Autores: Hyoung Kyu Kima e Jin Hana

Universidade Federal do Espírito Santo - Departamento de Ciências Fisiológicas

Integrantes: Ailton Resplandes, Álvaro Cozer, Carolina Ventorim, Helena

Nápoli, Jairo Valadão, João Lucas Mariano, João Pedro Gregório, Lucas
Marquini, Luma de Oliveira e Pedro Santana

Orientadora: Dra. Juliana Barbosa Coitinho Gonçalves

 Imagem de: Kim HK, Han J. Tetrahydrobiopterin in energy metabolism and metabolic diseases. Pharmacol Res.(2020)

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Tetra-hidrobiopterina (BH4)

Cofator derivado de guanosina

trifosfato (GTP)

Imagem de: Hyoung Kyu Kim, Jin Han. Tetrahydrobiopterin in energy metabolism and
3/34 metabolic diseases. Pharmacological Research 157 (2020) 104827. doi:
10.1016/j.phrs.2020.104827. Epub 2020 Apr 26.
 Funções biológicas da BH4

Imagem de: Hyoung Kyu Kim, Jin Han. Tetrahydrobiopterin in energy metabolism and metabolic diseases. Pharmacological Research
157 (2020) 104827. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104827. Epub 2020 Apr 26.
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 Conversão da fenilalanina em tirosina

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Fonte: Academia de Ciência e Tecnologia
 Hidroxilação do triptofano

6/34 https://pt.slideshare.net/CatarinaCruz2/h-tph
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Hidroxilação da tirosina

Fonte: https://blog.jaleko.com.br/dopamina-tudo-o-que-voce-precisa-saber/
 Síntese de óxido nítrico

8/34 https://www.researchgate.net/figure/Figura-4-Isoformas-da-enzima-NO-
sintase_fig2_26979689
 Síntese de óxido nítrico

Funções do NO:
Vasodilatação;

Citotoxicidade mediada por

macrófagos;

Inibição da ativação, adesão e

agregação plaquetária.

Fonte: https://www.scielo.br/j/acb/a/MQrjXffSZQTpGZy3fqrsLNH/? 9/34

lang=pt#ModalFigfigura1
 BH4 e doenças
cardiovasculares
Produção regular de NO;

Oxidação de BH4 em BH2;

Disfunções vasculares;

Hipertensão;

Aterosclerose;

Doença cardíaca isquêmica.

10/34 Imagem de: Kim HK, Han J. Tetrahydrobiopterin in energy metabolism and metabolic diseases.
Pharmacol Res.(2020)
 BH4 e hipertensão

A deficiência de BH4 está

associada diretamente à
HAS;

Queda da produção de NO;

Aumento da resistência
vascular periférica.

Imagem de: Hyoung Kyu Kim, Jin Han. Tetrahydrobiopterin in energy metabolism and metabolic diseases. Pharmacological Research
157 (2020) 104827. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104827. Epub 2020 Apr 26. Adaptada
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BH4 e hipertensão em animais
Bovinos ou camundongos com inibição
da GTPCH1;

Queda do nível de NO e aumento do

nível de O2- (superóxido);

Uso de 2,4-diamino-6-hidropirimidina
ou N-acetil-serotonina;

Suplementação de BH4 ou precursores

reverteu os casos.

Gráfico de: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.112094

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BH4 e hipertensão em animais

Gráficos de: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.112094. Adaptados

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 BH4 e hipertensão em animais
Camundongos
hiperfenilalaninêmicos
(hph-1);

Deficiência de 90% da
enzima GTPCH1;

Desequilíbrio na geração
endotelial de NO e O2-
(superóxido). Tabela de: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.ATV.21.4.496. Adaptada

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BH4 e hipertensão em animais

Gráficos de: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.ATV.21.4.496.

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BH4 e patologias associadas

Imagens de: Hyoung Kyu Kim, Jin Han. Tetrahydrobiopterin in energy metabolism and metabolic diseases. Pharmacological Research
157 (2020) 104827. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104827. Epub 2020 Apr 26. Adaptada
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Aterosclerose

Depleção de NO derivado de eNOS;

Dieta rica em gordura (com camundongos)
GTPHC, BH4, NO e GCH1 ↓
Tratamento: BH4, sepiapterina e GCH1.
GCH1 e BH4 sob estímulos inflamatórios.

Imagem de: Claudio Napoli et al. Nitric oxide and

atherosclerosis: An update. Nitric Oxide 15 (2006)
 Doenças isquêmicas do
coração

Isquemia - falta de suprimento sanguíneo

Acidificação intracelular
aumento de lactato, NADH e hidrogênio
Diminuição do ATP
Aumento de EROs (espécies reativas de oxigênio)

A depleção de ATP e acidificação inativam enzimas e

ATPases cardíacas

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Fonte: Bioquímica Voet
 ONOO- é um peroxinitrito;

Oxidação do BH4 -- transferência

de elétrons para o oxigênio;

BH4 - resulta em NO;

BH2 - resulta em superóxido.

Fonte: http://jap.physiology.org/content/115/7/951
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 Suplementação exógena de BH4

Preservação da função cardíaca

Reduz O2-

Aumenta produção de NO

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 Pré-condicionamento isquêmico

Reduz o tamanho do infarto e aumenta

BH4
Inibidor de GTPCH atenua a redução do
tamanho e diminui BH4

Fonte: http://jap.physiology.org/content/115/7/951
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Estresse metabólico não permite os efeitos
benéficos

Pré-condicionamento isquêmico são eliminados pela

hiperglicemia
Superprodução de EROs por mitocôndrias -- oxidação de
BH4 e reduz NO em células endoteliais

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Pré-condicionamento
isquêmico
Superexpressão cardíaca específica de
GTPCH1 restaurou o efeito IPC em
camundongos hiperglicêmicos
Mantém o BH4 e restaura a capacidade das
células endoteliais de produzir NO

Fonte: Tetrahidrobiopterina: papéis pleiotrópicos na fisiopatologia

cardiovascular | Coração (bmj.com)
BH4 e metabolismo energético
A deficiência de BH4 pode estar

relacionada a estresse oxidativo;

Ratos com deficit de BH4
⇒
apresentaram: obesidade, maior

resistência à insulina, maior

intolerância à glicose e disfunção do

tecido adiposo marrom;

mutação da PTPS ⇒ morte neonatal

e nanismo;
Déficit de BH4 como importante

fator de risco para SM, DM2 e

obesidade.
Imagem de: Nelson, David L. Princípios de Bioquímica de

Lehninger. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2018

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BH4 e AMPK
Definição, estrutura e função da AMPK

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19323589/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19323589/

Xiao B, . Nature. 2011 ; 472(7342):230-3

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LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª Edição,
2014. Ed. Artmed
BH4 e AMPK
Relação

Rakovich, 2011. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.219576

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BH4 e mitocôndrias

Imagem de: Nelson, David L. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2018
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 28/34

BH4 e mitocôndrias

Imagem de: Hyoung Kyu Kim, Jin Han. Tetrahydrobiopterin

in energy metabolism and metabolic diseases.
Pharmacological Research 157 (2020) 104827. doi:
10.1016/j.phrs.2020.104827. Epub 2020 Apr 26. Adaptada
 Estado clínico e perspectivas

BH4 BH2 | Estresse oxidativo

Doenças vasculares | Relaxamento vascular | Disfunção endotelial

Fenilcetonúria

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Indústria farmacêutica
Dicloridrato de sapropterina (Kuvan)
Fenilalanina hidroxilase humana (hPAH)
Fenilcetonúria
Hiperfenilalaninemia

Imagem de: Sanford M, Keating GM. Sapropterin: a review of its use in the
treatment of primary hyperphenylalaninaemia. Drugs. (2009) Imagem de: https://www.indagacao.com.br/2018/10/puc-pr-2019-
questao-24.html

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Outras pesquisas
Amostras fecais de camundongos
Actinobactérias intestinais
Manipulação da flora intestinal
Biopterinas e Tetraidrobiopterina

Imagens de: Belik, J., Shifrin, Y., Arning, E., Bottiglieri, T., Pan, J., Daigneault, M. C., & Allen-Vercoe, E. (2017). Intestinal microbiota as a
tetrahydrobiopterin exogenous source in hph-1 mice. Scientific Reports

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Conclusão

BH4 desempenha papel no metabolismo, na ocorrência de doenças metabólicas e no

tratamento

Métodos farmacológicos e biológicos para controle ativo da homeostase da BH4 estão

sendo constantemente desenvolvidos

Pesquisas contínuas sobre o tratamento de doenças cardiovasculares e metabólicas

visando BH4 é necessária

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 Referências
Hyoung Kyu Kim, Jin Han. Tetrahydrobiopterin in energy metabolism and metabolic diseases.
Pharmacological Research 157 (2020) 104827. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104827. Epub 2020 Apr 26.
Microsoft Word - TeseLuiz_corpo_final.doc (puc-rio.br)
https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/1119/19/18128_ulsd_20_Actas_Bioquimica_8_Seminario_X
VIII.pdf
SciELO - Brasil - Eficácia do pré-condicionamento isquêmico na proteção das lesões de isquemia e
reperfusão hepáticas Eficácia do pré-condicionamento isquêmico na proteção das lesões de isquemia
e reperfusão hepáticas
Um importante papel de aumento da tetrahidrobiopterina via via H2O2-JAK2 sinalizando caminho em
fase tardia de pré-condicionamento isquemico - Hiroi - 2010 - Fisiologia Experimental - Wiley Online
Library
Diminuição da tetrahidrobiopterina e associação interrompida de Hsp90 com eNOS por hiperglicemia
prejudicam o pré-condicionamento isquêmico do miocárdio | American Journal of Physiology-Heart
and Circulatory Physiology
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.112094
LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª Edição, 2014. Ed. Artmed

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 Referências
Imagens de: Belik, J., Shifrin, Y., Arning, E., Bottiglieri, T., Pan, J., Daigneault, M. C., & Allen-Vercoe, E.
(2017). Intestinal microbiota as a tetrahydrobiopterin exogenous source in hph-1 mice. Scientific
Reports
Imagem de: Sanford M, Keating GM. Sapropterin: a review of its use in the treatment of primary
hyperphenylalaninaemia. Drugs. (2009)

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