GLICOCORTICIDES

Qumica Farmacutica

GLICOCORTICIDES
I - Introduo: As glndulas supra-renais esto situadas nos plos superiores de cada rim. Possuem duas camadas de origem embriolgicas diversas e funes inteiramente diferentes; a poro interna (medula) provm do endoderma e est relacionado com a produo de hormnios: adrenalina e noradrenalina. A poro externa (crtex) se origina do mesoderma e produz: Hormnios Glicocorticides - que exercem ao predominante sobre o metabolismo intermedirio dos carboidratos, protenas e gorduras e, alm disso, possuem efeitos antiinflamatrios. Hormnios Mineralocorticides - que atuam predominantemente no equilbrio hidroeletroltico retendo sdio e depletando potssio. Hormnios Sexuais Andrgenos e Estrgenos - secretados em quantidade desprezvel, exceto em condies patolgicas nas qual sua produo pode ser aumentada (Ex.: tumores da supra-renal).

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GLICOCORTICIDES
O termo glicocorticide se refere a capacidade dos compostos de aumentar a liberao heptica da glicose. Os glicocorticides exercem potentes efeitos antiinflamatrios estimulando a biossntese da protena lipomodulina que, por sua vez, inibe a ao enzimtica da fosfolipase A2. Deste modo impedida a liberao do cido araquidnico e, em conseqncia, no se formam seus metablitos, como as prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, que so mediadores da inflamao.
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A Glndula Supra Renal

1563: (Bartolomeo Eustacchio) descreve glndulas sobre o plo superior dos rins
1855: (Thomas Addison) doena de Addison: morte por destruio das supra-renais 1948: (Hench, Kendall e Reichstein) Nobel medicina: incio da corticoterapia em pacientes reumticos Sc XX: descrio da via hipotlamo-hipofisria (2 metade) e das estruturas dos hormnios envolvidos na sntese de corticosterides
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Fisiologia da Supra Renal

Crtex
Glico e Mineralocorticides

Adrenalina G
Andrgenos e Estrgenos (pequena quantidade)

Medula

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Aes dos Corticosterides

Os mineralocorticides e os glicocorticides exercem ao sobre o equilbrio hidroeletroltico e sobre o metabolismo intermedirio, entretanto existe uma predominncia de um ou outro efeito, em cada grupo

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Aes Predominantes dos Corticosterides

Metabolismo Intermedirio

Glico

Carboidratos Protenas Gorduras Equilbrio Eletroltico

Mineralo

Reteno de Sdio Depleo de Potssio

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Glicocorticides: Estrutura Bsica

CH2OH Ncleo Ciclopentanoperidrofenantreno HO C O OH

Hidrocortisona O
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Aes Antinflamatrias
Vasodilatao na Microcirculao Perm eabilidade Vascular Nm ero de Leuccitos Ativados Expanso Clonal de LT / LB Secreo de Citocinas Produo de Eicosanides Estabilizam Mem brana Lisossom as
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Glicocorticides e Eicosanides Inibio COX Inibio Transcrio Gene PLA Produo Lipocortina 1
(inibe PLA)
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Glicocorticides:
Durao da Atividade Biolgica, Potncia Antiinflamatria Relativa Potncia Retentora de Sdio (X)
Hidrocortisona Cortisona X X X X

Ao Curta
(menor que 12 horas)

1 0,8 3,5 4 5 5 30 25 50 10

Ao Intermediria
(entre 12 e 36 horas)

Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Triancinolona

Ao Prolongada
(maior que 48 horas)

Dexametasona Betametasona Cortivazol Parametasona

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Algumas Especialidades Farmacuticas

DEXAMETASONA Decadron e mais de 60 especialidades DEF 93/94

HIDROCORTISONA Berlison e mais de 20 especialidades DEF 93/94

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Receptores de Membrana para Glicocorticides ??????????????

A existncia de receptores de membrana para os glicocorticides defendida por alguns autores

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Glicocorticides

Reaes Adversas
Imunossupresso
Supresso Sntese Endgena de Glicocorticides

Osteoporose
Hiperglicemia Depleo Proteica Liplise e Redistribuio de Gorduras ETC
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Metabolismo dos Carboidratos

Diminuio da utilizao perifrica da glicose

Aumento na absoro intestinal da glicose

Estimulao da gliconeognese
aumento secreo de fosfoenolpiruvato carboxicinase e glicose-6-fostase

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Metabolismo das Protenas

Aumento do Catabolismo

Diminuio do anabolismo

Aumento da excreo urinria de aminocidos e cido rico

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Metabolismo dos Lipdios

LIPLISE
Inibio da sntese de cidos graxos Potencializao da atividade de hormnios lipolticos

OBESIDADE CENTRPETA
Sndrome de Cushing Iatrognica Redistribuio de gorduras

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Equilbrio Hidroeletroltico (mineralocorticides)

Aumento reabsoro renal de sdio Aumento secreo renal de potssio/hidrognio

Hipertenso

Mais importante para os MINERALOCORTICIDES

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Metabolismo do Clcio e Ossos

1- Receptores glicocorticides nos ossos 2- Osteoporose

Diminuem a formao da matriz ssea Estimulam a atividade osteoclstica Estimulam a reabsoro de clcio

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Regulao Hormonal

O uso de glicocorticides exgenos (medicamentos) exercem ao de retroalimentao negativa sobre a hipotlamo e hipfise anterior, diminuindo a sntese endgena destes hormnios
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Imunossupresso

Diminuio da ativao leucocitria

Diminuio da expanso colonal de LT/LB

Diminuio da secreo de citocinas Diminuio componentes do complemento
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GLICOCORTICIDES
III- Qumica:
So compostos derivados do ncleo ciclopentanoperidrofenantreno. As caractersticas estruturais comuns a todos eles e essenciais sua atividade so 21 tomos de carbono, uma ligao dupla entre os tomos C-4 e C-5, um grupo cetnico no C-3 e um grupo alfa cetol em C-20 e C-21. Os glicocorticides que so usados como anti-reumticos, contm um oxignio em C-11 e um alfa cetol (-OH) em C-17. O ncleo fundamental formado pelo anel de fenantreno (A, B, C) ligado a um anel pentagonal (D), com todos os carbonos saturados em suas valncias livres, pelo hidrognio .
O CH3

21 20 17
OH

HO

11 C CH3 B 5

3
O

A 4

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A cortisona e a prednisona possuem um hidrognio no carbono 11, que sofrem reduo pela enzimas hepticas e transformam-se em hidrocortisona e prednisolona, respectivamente.
O CH3 OH OH O CH3 O CH3 OH OH

O CH3

O O

CORTISONA

PREDNISONA

O CH3 OH

OH O OH

HO CH3

HO CH3

CH3

OH

O O

HIDROCORTISONA

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PREDNISOLONA

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As alteraes na molcula da hidrocortisona e da cortisona deram origem aos compostos glicocorticides atuais, mais potentes como antiinflamatrios e com menor capacidade de reteno de sdio . O acrscimo de uma ligao dupla entre os carbonos 1 e 2 da hidrocortisona e da cortisona originou respectivamente a prednisolona e a prednisona, com a capacidade antiinflamatria quatro (4) vezes maior que a hidrocortisona .
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GLICOCORTICIDES
O CH3 OH OH O CH3 O CH3 OH OH O CH3 O O

CORTISONA

PREDNISONA

O CH3 OH

OH O OH

HO CH3

HO CH3

CH3

OH

O O

HIDROCORTISONA

PREDNISOLONA

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GLICOCORTICIDES
Somando-se um grupo metil (- CH3) ao carbono 6 da prednisolona temos a 6-metil-prednisolona .
O CH3 OH OH

HO CH3

6
CH3

6-METIL-PREDNISOLONA

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Se acrescentarmos um tomo de flor (F) ao carbono 9 da prednisolona esta se transforma na 9-alfafluorprednisolona, cuja ao vinte (20) vezes maior do que a hidrocortisona, porm com igual aumento da atividade mineralocorticide .
O CH3 OH OH HO CH3 9 F O

9-ALFA-FLUORPREDNISOLONA
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Ao introduzirmos neste composto um radical hidroxila (-OH) ou metil (CH3), no carbono 16, teremos, respectivamente, a triancinolona e a betametasona ou dexametasona, esta ltima tem ao glicocorticide trinta (30) vezes mais potente que a hidrocortisona e a atividade mineralocorticodica quase nula .
O CH3 OH CH3 OH O CH3 OH OH OH

HO CH3 F O

HO CH3 F O

BETAMETASONA DEXAMETASONA

OU

TRIANCINOLONA

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Atravs da metilao do carbono 6 e 16 da hidrocortisona e da introduo de um anel pirazlico (heterocclico) unidos ao carbono 2 e 3 e do acrscimo de uma dupla ligao entre os carbonos 6 e 7, temos o cortivazol, o mais potente antiinflamatrio conhecido, alm de apresentar melhor tolerncia que os glicocorticides habitualmente usados .
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GLICOCORTICIDES
O CH3 OH CH3 OH CH3 N N O HO CH3

CH3

Cortivazol
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IV- Consideraes Finais: A falta de qualquer uma destas caractersticas qumicas no ncleo tira da substncia a habilidade de atuar fisiolgica ou farmacologicamente como hormnio corticide . A hidrocortisona alm de ter atividade glicocorticodica, tem tambm embora em pequena quantidade a atividade mineralocorticodica, devido a hidroxila (- OH) do carbono 21. A meia-vida da hidrocortisona de 98 minutos e da prednisolona e da dexametasona de 200 minutos .
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GLICOCORTICIDES

A introduo de grupos metlicos nas posies 10, 13 e um grupo etlico na posio 17 d origem ao pregnano, ncleo fundamental presente em todos os esterides supra-renais com atividade corticide, isto ocorre graas a oxidao ao nvel do carbono 3, dupla ligao entre o carbono 4 e 5 e oxidao do carbono 20. A introduo de um grupo metil (-CH3) no carbono 13 (substituindo o H) forma o ncleo estrano com 18 carbonos (chamado ncleo dos esterides C-18) do qual derivam o estradiol, estrona e o estriol .

Em geral, os glicocorticides so usados como steres (acetato, benzoato, butirato, diacetato, dipropionato, valerato), acetonidos ou sais (fosfato sdico, succinato sdico). Os steres e acetonidos so na verdade pr-frmacos, porque in vivo, por hidrlise, os frmacos matrizes so liberados. A durao de ao destes pr-corticides , portanto, mais longa que a dos compostos originais.
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GLICOCORTICIDES

A Organizao Mundial da Sade recomenda no associar corticosterides com antibiticos. Em sua maioria os glicocorticides so insolveis ou praticamente insolveis em gua. Mas as formas fosfato sdico e succinato sdico so solveis em gua; portanto, podem ser administradas pelas vias intravenosa ou intramuscular. Os glicocorticides comercializados no Brasil so: beclometasona, betametasona, clobetasol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflucortolona, fludroxicortida, flumetasona, acetonido de fluocinolona, fluormetolona, fluocortolona, fluprednideno, halcinonida, hidrocortisona, metilprednisolona, prednicarbato, prednisolona, prednisona e triancinolona.

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Efeitos Indesejveis

Os efeitos indesejveis so observados principalmente com o uso sistmico prolongado como agentes antiinflamatrios ou imunossupressores. - supresso da resposta infeco - supresso da sntese de glicocorticides endgenos

- aes metablicas
- Sndrome de Cushing (iatrognica)
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Efeitos Indesejveis

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas Rang & Dale, 2001

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Propriedades Farmacolgicas

Ao Curta
-Hidrocortisona - Corticosona

Ef. Antiinflamat. 1 0,8

Ef. Mineralocort. 1 0,8

Ao Intermediria
- Prednisona - Prednisolona - Metilprednisolona - Triancinolona 4 5 5 5

0,3 0,8 0,5 0

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Propriedades Farmacolgicas

Ao Prolongada Ef. Antiinflamat. Ef. Mineralocort.

-Betametasona - Dexametasona - Parametasona Mineralocorticodes - Fludrocortisona - Desoxicorticosterona 10 0 125 20 30 30 10 0 0 0

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Principais indicaes clnicas

Terapia

de

reposio

para

pacientes

com

insuficincia renal (p. ex. doena de Addison). Ministrar juntamente com um mineralocorticide

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Principais indicaes clnicas

Terapia antiinflamatria e imunossupressora

-- na

asma (por inalao, ou, nos casos graves, por via sistmica) - topicamente, em condies inflamatrias da pele, dos olhos, ouvidos e nariz. - nos estados de hipersensibilidade (p. ex., reaes alrgicas graves a drogas ou ao veneno de insetos) - em doenas auto-imunes (lupus eritematoso sistmico, artrite reumatide, anemia hemoltica, prpura trombocitopnica idioptica) - na preveno da doena de enxerto - versus hospedeiro aps transplante de rgos
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Principais indicaes clnicas

Terapia de doenas neoplsicas

- em combinao com agentes citotxicos no tratamento de malignidade especifcas (p.ex., Doena de Hodgkin, leucemia linfoctica aguda) - para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primrios e metastsicos (dexametasona) - como componente do tratamento antiemtico em combinao com a quimioterapia QUANDO UTILIZADOS COM AG ANTIINFLAMATRIOS E IMUNOSSUPRESSORES, AS AES METABLICAS TORNAM-SE EFEITOS INDESEJVEIS Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

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