Uma breve introdução da história da Cannabis.

Local de origem,
primeiros relatos de sua utilização, curiosidades no geral:
Primeiro de tudo é importante diferenciar, o cânhamo da maconha, mesmo
ambos sendo da mesma espécie a Cannabis sativa, elas são diferentes
geneticamente e possuem finalidades diferentes também. 

O cânhamo é uma planta de cannabis cultivada com o intuito de se utilizar suas

sementes para produzir suplementos nutricionais, medicamentos e cosméticos.
Enquanto, o caule e suas fibras são usadas na produção de papel, tecidos,
cordas, compostos plásticos e materiais de construção. O cânhamo se
desenvolve bem in natura, tipicamente cultivado ao ar livre, onde plantas
machos e fêmeas são semeadas lado a lado para encorajar sua polinização
pelo vento. A planta cresce vigorosamente, chegando a uma altura de 2 a 4
metros. Para uma planta de Cannabis ser considerada cânhamo, ela deve
conter no máximo 0,3% de tetrahidrocanabinol (THC), o princípio ativo que
causa efeitos psicoativos. Este nível de THC é 33 vezes mais baixo do que o
encontrado na maconha menos potente. Desta forma, é impossível um usuário
sentir efeitos psicotrópicos com o cânhamo, que naturalmente tem um teor
mais alto de canabidiol (CBD), um dos mais de 120 canabinoides até então
identificados na Cannabis. 

Enquanto a maconha, é produzida, a fim de gerar efeitos psicoativos para isso

são usados as flores que apresentam altas concentrações de THC, diferente do
cânhamo ela é cultivada em ambientes fechados onde a luz, umidade e outros
podem ser controlados. Só as fêmeas são cultivadas e a planta possui baixa
estatura é mais cerrada e com muitas flores, apresentando baixas
concentrações de CBD.

Segundo a revista estadunidense science advances publicada em 2019, foram

encontrados em vasos usados para a queima, restos queimados de cannabis
em Jirzankal no planalto de Pamir, no extremo oeste da China. No material foi
encontrado, como principal componente o canabinol (CBN), um canabinoide
produto da decomposição por oxidação do componente mais psicoativo da
cannabis, o tetraidrocanabinol(THC). Na própria Ásia, existem indícios da
domesticação do cânhamo há mais de 3.500 anos. Essas referências históricas
indicam seu uso como alimento (sementes), bem como para a obtenção de
óleo e aplicações envolvendo a fibra, em particular os caules, para
confeccionar tecidos, além do uso medicinal. 

Já no livro Os vedas(do sanscrito: “conhecimento”) originário dos antecedentes

do povo indiano, a Cannabis é retratada como uma das cinco safras sagradas.
Muitas lendas retratam o deus Shiva como um consumidor de
Cannabis(chamada de Bhang ou Bhanga), por exemplo na lenda em que os
deuses hindus sacudiram o oceano para chegar ao elixir da
imortalidade(Amrit), é dito que a Cannabis cresceu das gotas do Amrit. 
O Sushruta se refere à cannabis como “antifegmática” (e recomendada como
um remédio para catarro acompanhado de diarreia, bem como uma cura para a
febre biliar). Na Ayurveda, a cannabis tem sido usada principalmente para
tratar doenças dos tratos digestivo e respiratório. No entanto, também há
evidências em fontes literárias posteriores de que a cannabis foi usada para
tratar outras doenças, incluindo epilepsia e asma. 

Na Grécia por volta do século 5 a.C., pelo historiador grego Heródoto, que
descreveu em sua obra Histórias, como os citianos, integrantes de uma tribo
nômade que vivia na estepe pôntico-cáspia, purificavam-se fumando cannabis
após enterrar seus mortos: “Em seguida, os citianos colhiam as sementes
dessa maconha e, rastejando sob lonas, atiravam as sementes nas pedras
quentes vermelhas, onde ardiam lentamente e soltavam uma fumaça que
nenhum banho de vapor grego poderia superar. Os citianos gritavam de alegria
durante o banho de vapor”.

Início da catalogação da Cannabis por Lamarck e Lineu no século 18 e as

diferentes subespécies com pequenas diferencas entre si (concentração
de diferentes cannabinoides)

No fim do século XVII, mais precisamente em 1753, o naturalista Carl Linnaeus

identificou e registrou a Cannabis sativa, enquanto outro eminente biólogo,
Jean-Baptiste Lamarck, em 1785 recebeu alguns espécimes de plantas
coletados na Índia e registrou em sua “Encyclopédie méthodique”, após análise
morfológica da planta, uma outra espécie de Cannabis, a Cannabis indica. Por
fim, a terceira e menos bem fundada espécie é C ruderalis foi descrita pela
primeira vez pelo botânico russo DE Janischewsky, em 1924.
Apesar das descobertas feitas por estes taxonomistas de diferentes períodos
históricos, há quem considere que só exista a espécie Cannabis sativa, pois
através do sequenciamento genético, hoje sabemos que indica e ruderalis são
subespécies da sativa. Contudo, hoje os principais laboratórios que se
dedicam ao estudo e pesquisa sobre a Cannabis se concentram nessas três
subespécies da planta: Cannabis sativa, Cannabis indica e Cannabis ruderalis,
sendo que cada uma dessas possuem diferentes quantidades de compostos
canabinóides, que conferem a elas diferentes efeitos para o tratamentos de
doenças.

O primeiro estudo com envergadura sobre a cannabis como atenuante a

crises convulsivas
Os estudos randomizados e que,posteriormente,obtiveram expressivo impacto
na comunidade científica,tiveram como pioneirismo os trabalhos desenvolvidos
na década de 70 na Escola Paulista de Medicina,liderados pelo professor
Elisaldo Carlini.Nesse contexto evidenciou-se os efeitos
benéficos,sobretudo,do canabidiol CBD,contra convulsões,primeiramente em
ratos e,posteriormente,em pacientes acometidos por epilepsia.Do estudo
clínico principal,dos oito pacientes que receberam CBD,quatro permaneceram
livre de convulsões;três apresentaram melhora parcial e um o CBD se
apresentou como inócuo.Dos que receberam placebo,apenas um apresentou
melhora.Por meio de exames de urina,sangue,neurológicos e atividade elétrica
cardíaca e cerebral,notou-se nula toxicidade do CBD em pacientes que
receberam o composto.

O cérebro fabrica maconha...Apesar da resistência a novos estudos &

ética envolvendo pesquisas com canabinóides

Desde dos anos 20,em âmbito mundial,sobretudo em países em

desenvolvimento,difunde-se a ideia de que a cannabis possuiria apenas um
caráter deletério,ocultando-se efeitos demasiadamente mais perniciosos do
álcool,por exemplo,cuja probabilidade de provocar dependência chega a
15%.Nesse sentido,convém destacar que,para além dos seus efeitos
psicoativos decorrentes de altas concentrações de THC,o proibicionismo
circundante ao tema,bem como a criminalização de sujeitos afeitos a seu uso
tanto para fins terapêuticos quanto recreativos,esbarram em questões atinentes
à raça e classe social.
Ademais,segundo o pesquisador em psicodélicos e reitor da UFRRJ,Ricardo
Berbara,a ausência de uma regulamentação acerca do plantio e uso da
cannabis em trabalhos de pesquisa de campo,dificultam avanços expressivos
na área e,portanto,criam óbices tanto à produção científica em solo
brasileiro,quanto a melhoria da qualidade de vida de pacientes acometidos por
doenças cuja crise convulsiva é um traço característico.

Sistema endocanabinóide: histórico e principais características

Identificação dos dois principais endocanabinóides: AEA e 2-AG

A identificação de dois receptores endocanabinóides angariou esforços para a

detecção e caracterização de seus ligantes endógenos. Nesse sentido, Devane
et al., 1992 identificaram uma substância em extratos de cérebro de porcos
derivada de ácido araquidônico, a anandamida (AEA), capaz de competir com
THC pela ligação com o receptor. Em 1995, Mechoulam et al. descreveram um
composto isolado a partir de extratos de intestino de cães, com capacidade de
se ligar aos receptores CB1 e CB2, e, com isso, provocar efeitos semelhantes
à THC, denominada 2-araquidonilglicerol (2-AG). Ainda, Sugiro et al.
mostraram que AEA e 2-AG eram capazes de competir pela ligação ao
receptor endocanabinóide com um canabinóide sintético no cérebro. Assim,
identificaram-se os dois principais ligantes endógenos dos receptores
endocanabinóides, denominados como endocanabinóides.

Receptores CB1 e CB2

Em artigo publicado em 1988, Devane et al. identificaram um receptor com alta

afinidade por THC, por meio da utilização de um análogo sintético de THC, CP-
55.940, empregando marcação com trítio, um radioligante. Tal receptor foi
posteriormente identificado como o receptor CB1.
Em 1990, Matsuda et al. utilizaram a técnica do DNA complementar (cDNA)
para identificar e expressar um receptor GPCR com as características
identificadas no receptor descrito por Devane, e seu mRNA foi encontrado em
células do cérebro que continham receptores endocanabinóides. O receptor
identificado por Matsuda foi o CB2, expresso em células sistema imune.

Enzimas de biossíntese e degradação de endocanabinóides

Além dos receptores CB1 e CB2, bem como dos endocanabinóides, em

especial, AEA e 2-AG, o sistema endocanabinóide inclui as enzimas envolvidas
na biossíntese, transporte e degradação de receptores e endocanabinóides. As
primeiras enzimas caracterizadas pertencem à classe envolvida na degradação
dos endocanabinóides. Em 1996, Gravatt et al. descreveram uma enzima,
primariamente denominada oleamida hidrolase, capaz de converter
anandamida (AEA) em ácido araquidônico, inativando-a. Ainda, mostrou-se
com a propriedade de degradação outras moléculas da família das amidas de
ácido graxo, portanto, foi renomeada como hidrolases de amidas de ácido
graxo. Por outro lado, a enzima envolvida na degradação de 2-AG apenas foi
identificada em 2002, por Dinh et al., em artigo no qual associaram a maior
expressão da enzima lipase de monoglicerídeo (MGL) a regiões com presença
de CB1 e ao menor acúmulo de 2-AG. Assim, MGL foi caracterizada como a
enzima hidrolase de 2-AG.
Com relação às enzimas envolvidas na biossíntese de endocanabinóides, em
artigo publicado em 2003, Bisogno et al. identificaram a primeira sn-1
diacilglicerol (DAG) lipase, cuja atividade é síntese de 2-AG, apontando ainda
que a expressão dos genes para a enzima nas células se relaciona com a
síntese e liberação de 2-AG. Por outro lado, a identificação da enzima
responsável pela conversão de N-acil fosfatidiletanolaminas em N-
aciletanolaminas, como a anandamida (AEA), foi caracterizada em Okamoto et
al., 2004, a partir da enzima purificada de coração de rato. No referente estudo,
mostrou-se que a enzima não apresentava homologia à fosfolipase D, sendo
posteriormente denominada como hidrolase N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE)
semelhante à fosfolipase D.

*Fiz uma tabela resumindo as enzimas, espero que ajude

Classe Principal Enzima de Enzima de

representante biossíntese degradação

N- AEA Hidrolase NAPE Hidrolase de

aciletanolaminas (N- amida de ácidos
acilfosfatidiletanol graxos (FAAH)
amina)
semelhante à
fosfolipase D.

Monoacilglicerol 2-AG Diacilglicerol Monoacilglicerol

lipase a (DAGa) lipase (MAGL