Aulas Teóricas Fisiologia Médica III

2016
TOWNSVILLE COMPANY
Andressa Ceccon; Angela G; Ana
Gasparotto; Áysla Rinaldo; Beatriz
Pozzolo; Gabriela Hack; João Stanke; Laís
Abduch; Letícia Peruffo; Mariana
Spadoni; Matheus Ribeiro; Ricardo
Nóbrega.
FISIOLOGIA III TEÓRICA – AULAS

DIGITADAS
Aulas teóricas da disciplina de microbiologia. Não publicar esse material.
TOWNSVILLE COMPANY - 2016
SUMÁRIO
AULA 01 – INTRODUÇÃO AO ESTUDO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Página 3
AULA 02– SISTEMA DE NEUROTRANSMISSÃO Página 10
AULA 3 – FISIOLOGIA DA VISÃO E DA AUDIÇÃO Página 30
AULA 04 – SENSIBILIDADE SOMÁTICA Página 44
AULA 05 – OLFAÇÃO E PALADAR Página 59
AULA 06 – MEMÓRIA Página 75
AULA 07 – NÚCLEOS DA BASE E CEREBELO Página 85
AULA 08 – HIPOTÁLAMO Página 101
AULA 9 – INTRODUÇÃO A ENDÓCRINO E EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE Página 108
AULA 10.1 – EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE Página 121
AULA 10.2 – TIREOIDE Página 138
AULA 11 – GLÂNDULA ADRENAL Página 151
AULA 12 – PÂNCREAS ENDÓCRINO Página 167
AULA 13–FISIOLOGIA REPRODUTIVA MASCULINA Página 187
AULA 14 – FISIOLOGIA REPRODUTIVA FEMININA Página 196
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AULA 01 – INTRODUÇÃO AO ESTUDO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Professor: Fernando Louzada
Bibliografia recomendada: primeiro capítulo do livro FUNDAMENTOS DE NEUROPSICOLOGIA,

de Alexander Romanovich Luria.
TÉCNICAS PARA ESTUDO DO SNC
Na aula de hoje, antes de começar a falar de neurofisiologia especificamente, vamos falar sobre como
esse conhecimento é produzido e que técnicas são utilizadas para o estudo do SN. Eu acho que pra
gente ter autonomia e ter a capacidade de pensar a respeito do que é ou não possível, antes tem que
conhecer as técnicas. Saber como esse conhecimento veio parar aqui, que tipo de experimentos foram
feitos para colocar esse conhecimento aqui. Por isso, antes de falar de conceitos vamos falar de
técnicas utilizadas para estudar o SN. Para tanto, é inevitável ir lá para o século XIX.
Lesões
Esse é um cérebro famoso de um dos pacientes de Brocá, que

permitiu a Brocá falar a respeito da relação entre cérebro e
linguagem e inclusive ganhou o nome de uma área que utilizamos
até hoje. Mais tarde surgiram diversos estudos avaliando a relação
entre função e lesão, estrutura do SN e o funcionamento do SN.
Então, o estudo de lesões foram a base dos estudos do SN lá no
século XIX, e até hoje usamos essas técnicas. São realizadas lesões
para mimetizar e produzir modelos animais de doenças, como o Parkinson. Se você quer saber o que
uma parte faz, você lesa em animais de laboratório essa parte. Por outro lado, se é possível entender
uma parte por lesões, também é possível estimulá-las.
Estímulos
Esse cara vocês já ouviram, o Penfield, que está relacionado ao homúnculo. E como ele produziu o
homúnculo? Na época era muito comum fazer cirurgias para tratamento de epilepsias e ele
vislumbrou a possiblidade de cutucar áreas do encéfalo, já que ele estava ali exposto e a disposição,
ele estimulava diferentes áreas e observava a reação dos pacientes. A partir daí o Penfield construiu os
homúnculos, as representações do corpo no SNC. Claro que essa abordagem é limitada, você não
pode fazer isso pura e simplesmente para estudar, ele aproveitava cirurgias. Mas há outras maneiras
de realizar estimulação, como química e elétrica. Pode-se implantar eletrodos em animais e aplicar
estímulos, observando o comportamento do animal. Dependendo da área o animal pode apresentar um
comportamento de predação, por exemplo. Hoje comitês de ética reprovam esse modelo de estudo. Há
também experimentos de autoestimulação, em que o animal pressiona uma alavanca e pode se
autoestimular [Professor mostra um vídeo em que o ratinho precisa passar por uma ponte eletrificada
para poder apertar a barra e receber estimulo em uma área de prazer do cérebro. O resultado é que o
rato atravessa a ponte e é eletrocutado para receber o estimulo. Quando é oferecido apenas comida do
outro lado, o ratinho, mesmo com fome, não atravessa a ponte]. Esse trabalhos de autoestimulação
foram fundamentais para o reconhecimento do sistema de recompensa e o sistema mesolímbico. Mas,
atualmente, há maneiras mais sofisticadas de realizar estímulos. Uma dessas técnicas consiste na
estimulação optoeletrônica ou optogenética. Essa técnica trabalha com ratos transgênicos, que
possuem neurônios com canais iônicos (de cálcio principalmente) sensíveis à luz. É implantado um
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feixe, uma fibra ótica, e a estimulação vai alterar esses canais, então vai ligar e desligar neurônios de
maneira muito mais seletiva. Dessa maneira, você consegue fazer estudos mais precisos, mexendo
apenas com certos grupos de neurônios. É uma técnica relativamente nova, de uns 10 anos. A
limitação dessa técnica é que não é qualquer animal que possui esses neurônios sensíveis a essa
estimulação.
Uma técnica bastante recente também é a estimulação transcraniana. São aplicados estímulos que
vão modificar o funcionamento neuronal, tendo como vantagem ocorrer por cima do coro cabeludo e
sendo, portanto, utilizada em seres humanos.
Registro da atividade elétrica
Então, falamos de lesão e estimulação, mas uma outra abordagem é fazer o registro da atividade
elétrica. É o estudo do SN registrando o que está acontecendo no SN. Utiliza-se a polissonografia, que
é o registro múltiplo de sinais do corpo, e você pode fazer o ECG. Também há a possibilidade de
fazer registros unitários, implantando-se eletrodos em animais de laboratório e registrando a atividade
de neurônios individuais pra ver o que esta acontecendo. É essa técnica que é utilizada na interface
cérebro-máquina que eu vou falar daqui a pouco.
Imagens
Além dessas técnicas, a produção de imagens talvez tenha sido a técnica que mais cresceu em termos
de estudos. Quando se produz uma imagem do SN a gente pensa na estrutura dele. Que imagens são
essas? A ressonância magnética e tomografia. Consegue ver a estrutura, lesões, densidade, etc. São
técnicas do cotidiano da pesquisa e do médico. Outras técnicas não exclusivas do SN também, como a
técnica de angiografia, são de uso cotidiano.
Surgem posteriormente técnicas que permitem a produção de imagens mais detalhadas, como por
exemplo, a produção de imagens de neurônios de animais vivos. Isso é mais recente. Há registros de
neurônios acompanhados durante um mês, como se fosse um paparazzi tirando foto dele a cada
quadro dias, e se constatou que apareceram pedaços que não existiam. Essas técnicas comprovam
aquilo que se acreditava de que os neurônios mudam sua estrutura, os neurônios crescem. Isso se
acreditava há algum tempo, mas quando há mais de um século um cara chamado Ramon y Cajal falou
isso, foi motivo de chacota, porque ele usou o termo ginástica cerebral e acreditava que o uso dos
neurônios fazia-os crescer, assim como o uso dos músculos os fazem crescer. Obviamente não é bem
assim, mas essas técnicas recentes permitem ver alterações nas estruturas dos neurônios. Essas
imagens de neurônios em vida ainda não são possíveis em seres humanos, mas em animais já é.
Outra técnica de imagem que também está na moda é a

tratografia. É uma técnica que permite identificar os tratos, os
feixes de axônios no SNC. Claro que o computador pinta pra
ficar mais bonitinho. É uma técnica importante pra gente
conhecer como é que são as conexões no encéfalo, como uma
área se conecta com a outra.
E além de produzir imagens da estrutura, nas ultimas décadas foi possível produzir imagens do
funcionamento. Ou seja, identificar áreas que estão mais ou menos ativas num determinado momento.
Essas técnicas são conhecidas genericamente como técnicas de neuroimagem funcional.
Ressonância magnética funcional e tomografia por emissão de pósitrons (PET). O professor passa um
vídeo que demonstra que ao olhar para diferentes imagens (como por exemplo, uma figura com traços
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retos e outra com traços circulares) diferentes regiões do encéfalo são estimuladas. O princípio dessa
técnica é o seguinte: a gente parte de um pressuposto que no momento da atividade dos neurônios
naquela área que esta sendo mobilizada, ocorre um aumento no consumo de ATP por esses neurônios,
consequentemente estão precisando de mais oxigênio e glicose. Com isso há um aumento da perfusão
para essa área, e é isso que é detectado. A técnica detecta o aumento da perfusão - se tem mais ou
menos sangue naquela região. É uma inferência da atividade. Não é que estamos vendo os neurônios
trabalhando, estamos identificando áreas com maior perfusão e concluímos que estão mais ativas.
Essas técnicas são a base da grande maioria dos estudos realizados em humanos atualmente. Muitas
dessas técnicas são usadas inclusive em recém nascidos, porque não são invasivas. O problema muitas
vezes é o custo, a neuroimagem funcional tem um custo muito alto.
Eric Kandel ganhou o prêmio Nobel pelos estudos que fez com um animal (a Aplysia). Ele queria
estudar as bases neurais da psicanálise para saber onde estava o id e o ego no SN. Ele estudou a
circuitaria neural desse animal e descreveu mecanismos de memória que são universais para todos os
neurônios. Esse animal possui a vantagem de ter neurônios gigantes, de quase 1mm de diâmetro,
sendo quase visível a olho nu. Falei isso só pra registrar a importância do Kandel na história da
neurociência.
Na abertura da Copa de 2014 um paciente paraplégico era pra ter dado o “primeiro chute da copa”
usando um exoesqueleto. Causou muita polêmica porque não funcionou e a comunidade cientifica já
esperava que não iria funcionar. O cientista por trás disso é o Miguel Nicolelis, que trabalha com
interface cérebro-máquina, a qual consiste em colocar o cérebro em contato com máquinas,
computadores e robôs. Ele utiliza então a técnica de registro da atividade elétrica. Registra a atividade
de neurônios corticais, transfere isso para o computador, o qual transfere para um braço mecânico.
Isso pode ser feito por telemetria, sem o uso de fios. Mas qual o problema dela em seres humanos?
Em animais os eletrodos são implantados no cérebro, por cirurgia, mas na espécie humana foram
feitas uma ou duas tentativas desse tipo e não foram bem sucedidas. É muito invasivo. Dessa forma,
os sinais precisam ser captados por eletrodos colocados no coro cabeludo. Isso muda muito a lógica,
não é tão simples assim. A ideia do Nicolelis era colocar um ship no paciente, o qual captaria sinais,
pois o paciente usaria uma touca com eletrodos ou algo semelhante, e esses sinais seriam transmitidos
a essa armadura chamada de exoesqueleto possibilitando a movimentação. Isso foi tentado na abertura
da copa, mas não foi bem sucedido. O sistema não é capaz ainda de ser controlado completamente - o
que é possível é ativar um programa de movimentos, mas isso já se faz, já existe mouse que você
controla por pensamento. Porém essa é a perspectiva da interface cérebro-máquina.
PRINCÍPIO DA PLASTICIDADE
A partir de seus estudos, o Nicolelis fala do princípio da plasticidade que afirma que “a representação
do mundo criada por populações de neurônios corticais não é fixa, mas permanece em fluxo, ao
longo de toda a vida, continuamente adaptando-se em função de novas experiências e aprendizado,
novos modelos de eu, novas estimulações vindas do mundo exterior e novas incorporações de
ferramentas artificiais”. Esse é um jeito sofisticado de falar da plasticidade cerebral. No livro do
Nicolelis, publicado em 2011, ele critica muito a visão LOCALIZACIONISTA – essa ideia de que é
possível relacionar áreas do encéfalo a determinadas funções, algo que vocês aprenderam na
neuroanatomia. Não há ninguém mais localizacionista que um neuroanatomista. O Nicolelis acha que
os neuroanatomistas estão completamente errados. Eu (professor) particularmente não acho que eles
estão completamente errados, mas os neuroanatomistas são localizacionistas demais, eles ignoram os
conhecimentos das ultimas décadas que mostram que não é bem assim – como a gente vai discutir
depois. Aquele modelo que a gente fala de linguagem, baseados nos estudos do século XIX de Brocá
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e Vernick não é bem assim, eles tem que ser repensados pois não explicam de maneira adequada o
funcionamento do SN. Mas eu também acho que o Nicolelis vai para o outro extremo, ele considera
uma plasticidade absurda. Essa plasticidade dá margem para outras interpretações, como de artistas
(professor coloca música do Raul Seixas,”Ouro de tolo”, com trecho que fala “...só usa dez por cento
de sua cabeça animal”). Vocês concordam com essa frase? Para saber qual a porcentagem do cérebro
que nós utilizamos, que técnica vocês usariam? Dá pra usar? Medindo a atividade, a cada momento
uma porcentagem diferente vai estar ativa, e se tem um neurônio que não se ativa nunca ele está
fadado a desaparecer. Então não tem como medir isso, não tem como avaliar. O que se quer dizer,
talvez, é que nós não utilizamos nosso potencial. Mas até nisso eu tenho dúvida, será que não
utilizamos? Porém, conhecendo as técnicas, sabemos que essa porcentagem não tem como ser
medido.
O Nicolelis faz uma brincadeira com o Penfield no seu livro. Ele cita o Pelé que tinha uma grande
habilidade com a bola. E, no momento que você usa um instrumento por muito tempo (a bola, uma
caneta, o carro), o teu cérebro passa a representar essa ferramenta como fazendo parte do seu corpo. A
plasticidade cerebral é tal que o cérebro incorpora aquilo como fazendo parte do seu corpo. Então, ele
brinca mostrando que no homúnculo de Penfield, no caso do Pelé, haveria uma bola grudada ao pé. O
cérebro representa o corpo, e se o corpo passou a incorporar ferramentas, o cérebro passa a
representá-las. E isso tem uma questão inversa, que acho que a professora Luana vai comentar com
vocês na aula de somestesia, na aula de dor, dos membros fantasma – quando o paciente perde um
membro e o cérebro demora pra entender que aquele membro não faz parte mais do corpo.
ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DO SN
Bom, depois de tudo isso, eu vou tentar responder a pergunta de como o SN funciona. Vou falar de
organização funcional do SN. Mas antes eu vou tentar fazer esse animal aqui falar (professor trouxe
um ursinho de pelúcia que fala quando se aperta as mãos ou pés dele – por exemplo, ao apertar o pé
esquerdo ele responde “esse é meu pé esquerdo”). Esse animal não tem SN. Mas como a gente explica
o funcionamento dele? Quando a gente quer explicar o funcionamento de alguma coisa nossa
tendência é olhar para as partes. O que é essencial para esse bichinho funcionar? Pilha (para fornecer
energia), sensores (onde se pressiona e detecta estimulo), uma circuitaria (que conecta os
receptores/sensores até a pilha) e um programa (que faz a circuitaria ativar certas funções), emitindo
como saída um som (diversos sons que dependem das entradas recebidas). Esses brinquedos, que são
frutos da engenharia, são utilizados como modelos pra gente explicar o SN por mais simplista que
seja. Existem sensores que detectam estímulos. Esses estímulos são processados por uma central, e
essa central é capaz de emitir os sons que saem pelo alto-falante. Então, podemos pensar nesse
brinquedo como um sistema de entrada e saída de informações. A mesma lógica a gente utiliza para
explicar o funcionamento do SN. O SN é um sistema de entrada e saída. Nós temos capacidade de
detectar os estímulos do ambiente externo e interno, pois temos receptores, os quais se conectam com
o SNC (encéfalo e medula). O SNC, ao processar essas informações, é capaz de emitir respostas que
ocorrem por meio de músculos e glândulas. Dessa forma, comparamos esse modelo porque é o
modelo com o qual a gente trabalha. E ele pode ser bastante útil na própria medicina e na clinica, ao
pensar o SN dessa maneira. Quais são as diferenças do nosso SN e esse brinquedo? Além de uma
maior complexidade e diversidade de comandos, ao longo do desenvolvimento a gente vai
modificando uma série de circuitos, ampliando as possibilidades de respostas ou processamento. Esse
bichinho de pelúcia já tem 15 anos e a circuitaria dele continua a mesma, ao contrário do SN. Cada
vez que eu uso o meu SN, ou seja, diariamente, eu modifico a circuitaria. Essa é a ideia da
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plasticidade. Eu estou a todo momento transformando os meus circuitos. A aprendizagem é isso,

modificar circuitos. Consequentemente, eu tenho possibilidade de apresentar um novo repertorio de
respostas. Algo que esse brinquedo não faz. Por isso que a metáfora que compara o SN ao computador
(o hardware do computador é o cérebro e a atividade mental é o software) é ruim, porque se eu penso
num hardware que modifica todo dia, ao rodar o software o hardware não será mais o mesmo. Esse é
o nosso cérebro: um hardware que se modifica diariamente. Então essa logica do computador não vale
muito.
Então vamos ver esse esquema

que é o que eu apresentei pra
vocês: os estímulos por vias
aferentes atingem o SNC, por
vias eferentes ocorre a saída.
Os músculos e glândulas a
gente chama de efetores ou
efetuadores. Por que eu estou
dizendo que esse esquema pode
ser útil inclusive para o
pensamento clinico? Quando eu
estou estudando essa parte vermelha, ou seja, de que maneira o SN detecta estímulos, eu estou falando
dos sistemas sensoriais. Quando eu estudo o processamento da informação no SNC, eu estou tentando
entender a aprendizagem, emoção, linguagem e sono (que os livros chamam de funções superiores do
SN). E se eu estou estudando a saída, o controle dos efetores, eu estou estudando sistemas motores.
Então esse esquema serve inclusive para estrutura a ordem dos capítulos de livros e dos cursos de
neurofisiologia. Em geral começam pela entrada. E é isso que nós vamos fazer aqui na nossa matéria.
Alguns livros praticamente omitem essa parte azul, do SNC, como o Linda. Quanto ao que eu falei do
raciocínio clinico, se você está diante de um paciente que apresenta, por exemplo, uma alteração
neurológica qualquer. Se você pergunta alguma coisa a ele e ele não te responde, onde esta o
problema? Pode estar em vários lugares. Ele pode não ter ouvido o que você falou, havendo problema
na recepção do estimulo. Ele pode ter ouvido, mas não entendeu, havendo problema na interpretação
do estimulo recebido. Ele pode ter ouvido e entendido, mas não consegue responder porque não
consegue movimentar os músculos ou mandar ordens para os músculos, havendo problemas na via
efetora. E essa lógica vale sempre que você quer detectar uma alteração sensorial. E em geral o
diagnóstico passa por essas etapas. A primeira coisa a avaliar em um paciente com alteração auditiva
ou visual é olhar o receptor. Depois olhar as vias e depois o SNC. É o mais lógico e fácil de se fazer.
Quando pensamos nas funções cognitivas, no pensamento, tudo que tem consciência, na percepção, a
gente pensa muito no córtex cerebral. Tudo acontece no córtex. Por isso que eu gostaria de lembrar
pra vocês algo que a gente utiliza bastante. Se num esquema eu estou falando de estímulos que
chegam ao córtex e respostas saindo do córtex é importante que eu identifique diferentes áreas
corticais relacionadas a isso. Quando eu estou falando de áreas que recebem estímulos, eu estou
falando das áreas sensoriais (visuais, auditivas, somestésicas) que são áreas que recebem estímulos
provenientes dos receptores. Quando eu estou falando de áreas que enviam ordens para os músculos,
estou falando das áreas motoras – córtex motor. As áreas que não são nem sensoriais nem motoras
são áreas associativas. Dessa forma, ao pensarmos no córtex, podemos dividi-lo em três córtex com
relação ao que aquela área faz: sensorial, motora ou associativa. Quando se compara o encéfalo de
diferentes animais, vê-se que o encéfalo humano tem uma quantidade enorme de áreas associativas.
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Essa imagem eu gostaria que vocês tivessem. Só pra relembrar, vamos identificar quais são as áreas
corticais sensoriais, motoras e associativas nessa imagem de 1 a 10:
1) Sensorial (auditiva)
2) Associação
3) Associação
4) Motor
5) Motor
6) Motor
7) Sensorial (somestésica)
8) Associação
9) Sensorial (visual)
10) Sensorial (gustativa ou insular)
Não identificamos uma área para o córtex olfatório. E o que faz uma área associativa? O nome já diz,
a área associa informações. É difícil pensarmos em comportamentos que não envolvam áreas
associativas. Mas vamos pensar na linguagem, por exemplo. Para aprender a ler nós demoramos
alguns anos, portanto não é um processo fácil. Em termos neurais, acontece o seguinte: nós já
tínhamos aprendido a falar e se comunicar desde bem cedo, portanto as áreas auditivas estavam bem
estimuladas. Mas, num momento, aqueles símbolos que você enxergava desde pequeno e que não
tinham significado, de repente passam a representar sons. Aprender a ler é integrar sons com
símbolos. Se você descobre isso, você vai mobilizar áreas associativas do córtex e começam a se criar
novas conexões e redes que integram as áreas auditivas e visuais. Você mobiliza essas áreas
associativas. Por isso, hoje, para se compreender melhor problemas relacionados à leitura, se estuda
muito o quê esta acontecendo nessas áreas associativas que começam a formar novas redes.
Área motora primária é aquela da onde partem as ordens para os músculos. As áreas sensoriais
primárias são aquelas que recebem inicialmente as informações provenientes dos receptores, a maior
parte vinda via tálamo. Então essas áreas primárias fazem o processamento inicial básico (sensorial
e motor), porém elas se associam com as áreas associativas, as quais são responsáveis pelo
processamento de conceitos, as integrações que fazemos. A cognição depende das áreas associativas.
E onde entram as áreas associativas pré-frontais? Vamos falar bastante delas depois, porque talvez
sejam elas que definam tudo que nos distingue como seres humanos. Estão associadas com a
integração entre o corpo, nosso comportamento e a sociedade. Ou seja, a modulação do nosso
comportamento, julgamento, avaliação do que é certo e errado, capacidade de nos colocarmos no
lugar do outro. Todas essas funções dependem da integridade dessas regiões pré-frontais, que vamos
falar mais durante o curso.
Com tudo isso, podemos agora tentar responder essa pergunta: “o que acontece no cérebro quando a
gente aprende?”. O cérebro muda, como já vimos. A gente nasce com um número de conexões maior
do que temos agora. Se olharmos diversas regiões corticais, temos mais sinapses quando nascemos do
que agora. Então o saldo é negativo, mais perdemos do que ganhamos conexões. Aprender também é
criar novas sinapses, mas mais do que isso, é REFORÇAR sinapses pré-existente. E ao reforçar um
grupo de sinapses, aquelas que não foram utilizadas são enfraquecidas. É isso que ocorre durante o
desenvolvimento. A formação do SN ocorre já nos primeiros meses de gestação. Lá pelo 4º, 5º e 6º
mês ocorre o crescimento máximo do SN e aí começam a se formar sinapses. Essa sinaptogênese se
prolonga até os primeiros meses de vida. Depois, o fenômeno mais evidente é a eliminação dessas
sinapses. A gente perde essas sinapses. Além disso, tem o fenômeno da mielinização, que iremos falar
mais para frente. A mielinização se prolonga até a vida adulta. Na adolescência a reestruturação das
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sinapses é maior, ou seja, a perda é maior, pois está relacionado as profunda mudanças que ocorrem
na puberdade.
Quando executamos alguma atividade, ativamos uma rede de neurônios, e isso ocorre o dia todo.
Ativamos diferentes grupos de neurônios. Quando fazemos uma atividade repetidamente ou
reforçamos uma ideia, esses neurônios que representam essa ideia e disparam juntos reforçam suas
conexões. Por isso, quando temos experiências na vida que foram marcantes, basta ouvir a música
daquele dia ou sentir um cheiro que estava no ambiente, por exemplo, que já lembramos de tudo,
porque ativamos um componente daquela rede, e aquele componente estava fortemente ligado aos
outros componentes. E a representação daquela experiência surge de novo. Assim, pensamos dessa
maneira sobre a representação das experiências e conceitos no SN. Por isso, cada cérebro é de um
jeito – porque as experiências são únicas, são individuais. Isso nos faz ter um pouco mais de cautela
com o localizacionismo, pois dizer que tal área está relacionada a tal função pode, na verdade,
depender das experiências que a pessoa teve, as quais podem ter mobilizado outras redes não
necessariamente dos mesmos neurônios ou da mesma região.
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AULA 02– SISTEMA DE NEUROTRANSMISSÃO
Professor: Anete
Bibliografia recomendada: Cem Bilhões de Neurônios
INTRODUÇÃO
Sinapse significa junção. Pode ser junção entre duas células nervosas; uma célula nervosa e uma
célula muscular ou até mesmo entre duas células nervosas e temos uma célula glial inserida nessa
conexão sináptica. Como vocês bem sabem, nós temos cerca 100 bilhões de células conectadas
sinapticamente entre si.
Se eu perguntar para vocês qual é o pedaço anatomo-funcional do sistema nervoso e vocês me

responderem que é o neurônio, você está absurdamente incorreto. Por quê? Um neurônio não faz
absolutamente nada. Vamos precisar de redes neuronais conectadas sinapticamente entre si. Aí sim,
posso começar a pensar em função e comportamento. Por isso que a gente sempre destaca esses 86
bilhões de neurônios conectados sinapticamente entre si.
Bom, essa conexão pode ser feita com o

corpo celular ou com o dendrito. Os
dendritos não se apresentam
completamente lisos, apresentam os
espinhos dendríticos. Quando estamos
falando em espinhos dendríticos,
estamos falando em possibilidades de
aumentar essas conexões! É o que vocês
estão vendo aqui (seta laranja). Conforme
aumenta o número dessas conexões,
aumenta o número de possibilidades de conexões sinápticas. Isso é a plasticidade cerebral! Nós
podemos diminuir isso ou - com o uso - (formação de memória e aprendizado) nós aumentamos o
número de espinhos e aumentamos a geração de um maior número de conexões dendríticas.
SINAPSE
Estamos diante de uma sinapse. Mas nem todas as sinapses são químicas. Nós temos sinapses elétricas
e químicas.
Sinapse Elétrica
Pensando então nas sinapses elétricas. Nós temos aqui a célula 1 e a célula 2 (próxima página).
Normalmente, o espaçamento entre essas células é da ordem de 20nm, mas temos áreas onde esse
espaçamento pode cair para 3nm.
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Nessas áreas especilizadas de membrana, que vocês devem ter aprendido em biologia celular, vocês
tem a inserção aqui de proteínas: os conéxons, formados por várias subunidades proteicas chamadas
de conexinas.
Devido a esse espaçamento menor, nós vamos ter uma aproximação de conéxon com conéxon, de
proteína com proteína. Normalmente, esse canal está fechado. Quando temos alterações, como as
alterações de voltagem, eles se abrem. Quando nós temos alterações de voltagem? Quando nós
temos o processo de condução do potencial de ação. Então, quando eu tenho essa condução do
potencial de ação, eu tenho a voltagem abrindo os canais de sódio voltagem-dependente. Entra mais
sódio. Abre canal de sódio voltagem-dependente. Entra mais sódio. E assim, vocês tem esse processo
se propagando. Isso vai determinar a abertura desses canais e esse ligeiro excesso de sódio no
líquido intracelular passa pela sinapse e vai chegar na próxima célula, como se as membranas
não oferecessem resistência. Passa e essa chegada de sódio termina alterando a voltagem da outra
célula, abre outros canais de sódio voltagem-dependentes. E aí, vocês tem todo o processo
acontecendo na próxima célula. Tudo isso de uma forma extremamente rápida e sem nenhum controle
modulatório.
Então, eu tenho a vantagem de ser rápido e o sentido vai depender de onde começou esse processo. O
que seria uma vantagem enorme (essa velocidade de condução) no SNC. Na verdade, o número de
sinapses assim é mínimo, temos algumas células da glia, cuja função não é muito bem determinada.
Embriologicamente elas têm função determinante na formação do SNC, mas no SNC adulto não.
O que temos mais no SNC é as sinapses químicas. Mas por que as químicas e não as elétricas, já que
as elétricas tem essa velocidade tão grande de condução? Porque não há nenhum processo que me
permita modificar/modular alguma resposta. Estimulou e aquilo vai em cadeia.
Sinapse química
Como que esse encontro pode acontecer?
a) Sinapse axo-dendrítica: axônio

com o seu terminal pré-sináptico
fazendo contato sináptico com
dendrito.
b) Sinapse axo-somática
c) Sinapse axo-axônica: um terminal
fazendo contato sináptico com um
axônio.
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(Falando sobre a sinapse C) Aqui, eu tenho uma sinapse axo-somática e tenho outra sinapse sendo
realizada por outro axônio. De que maneira vocês acham que poderia estar interferindo? Modulação
do sinal! Sobre isto vamos conversar daqui a pouco, imaginem que essa sinapse é inibitória ou
excitatória e eu posso inibir/excitar essa sinapse.
Bom, aqui vocês tão vendo a sinapse com o:
 espinho dendrítico (roxo)

 sinapse tipo I
 dendrito (vermelho)
 sinapse tipo I
 corpo (verde)
 sinapse tipo II
Normalmente, a tipo II (com o corpo) é

inibitória e as outras são excitatórias.
Se vocês olharem morfologicamente, nós já

encontramos algumas diferenças, como –
por exemplo – a densidade pós-sináptica.
Quando eu falo em densidade pós-
sináptica, vocês imaginam que seria a região onde vocês vão encontrar receptores pós-sinápticos. Se
ela é excitatória, olha a quantidade de receptores na célula pós-sináptica. O grande número de
vesículas. Essas estruturas que parecem triângulos são as zonas ativas. O que são as zonas ativas?
Área especializada de membrana pré-sináptica onde será feita a ancoragem de membrana de
vesículas com a membrana de terminal, é ali que vai ocorrer o processo de exocitose com a
liberação de neurotransmissor (NT).
COMPARAÇÃO
SINAPSE TIPO I TIPO II

ZONAS ATIVAS Maior quantidade Menor quantidade
DENSIDADE PÓS-SINÁPTICA Maior densidade Menor densidade
VESÍCULAS Maior número Menor número
FORMA DAS VESÍCULAS Redondas Achatadas
(ela diz que não sabe o motivo da diferença da morfologia das vesículas)
Terminal sináptico
Aqui, nós podemos ver essas estruturas. A

primeira coisa que chama atenção é o grande
número de mitocôndrias. Então eu tenho alguns
processos bem dependentes de ATP. O número de
vesículas bem grande. Agora, vocês já sabem
essas estruturas aqui, que são as zonas ativas. Nós
temos a célula pós-sináptica e a densidade pós-
sináptica. Grande número de receptores. O NT que
está sendo liberado aqui na fenda sináptica
(espaçamento entre a célula pré e pós-sináptica). O
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que mais chama atenção? Algumas vesículas mais afastadas das zonas ativas e com um tamanho bem
maior. Nós não chamamos estas de vesículas, nós chamamos de grânulos sinápticos.
Então o que realmente chama a atenção em um terminal sináptico?
 Vesículas
 Grânulos sinápticos
 Zonas ativas
 Mitocôndrias
Isso aqui basicamente define a função de um terminal.
NEUROTRANSMISSORES
As vesículas vão acumular substâncias que nós chamamos de neutrotrasmissores, que são formados
no terminal! No terminal, eu vou ter um grande número de enzimas que são importantes no processo
de formação dos NT. A partir de uma molécula precursora com a presença de uma ou mais enzimas
de síntese, tem a formação de um NT.
Uma vez formado, ele é transportado para o interior da vesícula e é armazenado nessa vesícula. Por
que ele não fica livre no terminal? Por que temos que armazenar em vesículas? Além das proteínas
que são importantes para a síntese, eu tenho proteínas que degradam NT. E além desse fato, quando o
potencial de ação chega ali eu preciso de um pool de NT já formados para serem liberados. A
quantidade de NT que vai ser liberada vai depender da frequência de potenciais de ação.
Se eu tiver um único potencial de ação, eu vou ter –possivelmente- uma ou duas vesículas liberando
NT. Que vai se ligar na célula pós-sináptica? Sim, vai encontrar seu receptor e vai ligar. Vai levar a
alguma alteração? Possivelmente, mas não necessariamente vai desencadear um potencial de ação.
Pode simplesmente alterar a voltagem, mas isso significa um potencial pós-sináptico excitatório que
altera voltagem, mas que muitas vezes não é suficiente para gerar esse potencial de ação, não atinge o
potencial linear.
O potencial linear precisa de, no mínimo, uma alteração em torno de 15mV na voltagem. As sinapses
estão ativas, estão liberando microquantidadades de NT, causando efeitos, mas não necessariamente
um potencial de ação na célula pós-sináptica.
13
Se eu aumento a frequência de potencial de ação, eu tenho um número muito maior de vesículas

no processo de exocitose, uma liberação maior de NT, ligação ao neurorreceptores e agora é
possível (através do processo de somação) desencadear um potencial de ação na célula pós-
sináptica. Então, a quantidade de NT é dependende da frequência de potencial de ação. ISSO É
IMPORTANTE.
Aqui eu tenho o glutamato, que é um aminoácido. O

GABA que também é um aminoácido. A acetilcolina
que é uma amina. Noradrenalina que é uma
catecolamina. Bom, onde é que ocorre o
armazenamento desses NT? Tudo dentro da vesícula.
Agora, vejam que eu tenho um neuropeptídeo, por

exemplo a substância P. Com esse tamanho de
molécula, para colocar dentro de uma vesícula, não
dá. Então, esse neuropeptídeos serão colocados dentro
de grânulos sinápticos. Lembrando que esses grânulos
sinápticos estão mais afastados das zonas ativas. E
eles já vem protinhos lá do corpo celular.
Neuropeptídeos x neurotransmissores
No processo de produção dos neuropeptídeos temos o RER juntando aminoácidos (precursor de um

peptídeo), depois os peptídeos são encapsulados pelo Golgi e de lá, pelo fluxo axoplasmático, saem
prontinhos para serem depositados no terminal. Enquanto que o neurotransmissor é produzido aqui
(nas vesículas).
Eu falei pra vocês que a quantidade de NT é liberado é dependente da frequência do potencial de

ação, agora, imaginem para liberar o conteúdo de um grânulo. Eu vou precisar de 3 potenciais de
alta frequência! Aí , eu vou ter a liberação do neuropeptídeo. E o NT? Evidentemente, nesse
momento, vai ocorrer liberação de NT e desse neuropeptídeo. O que esse neuropeptídeo estará
fazendo ai? Ele é considerado um neuromodulador. Na medida em que está sendo liberado, ele tem
vários receptores, ele estará fortalecendo ou enfraquecendo a ação do NT .
Neurotransmissor
O que é importante para considerar uma substância um NT?
 Tem que ser produzido pelos neurônios

 Liberado na fenda
 Temos que reconhecer um receptor para esse NT
 Desencadear alguma ação na célula pós-sináptica
 Temos que conhecer drogas agonistas e antagonistas desse NT
 Conhecer enzimas que degradam esse NT
Classicamente, nós temos (selecionei aquelas que ela falou na sala) essa tabela mais completa :
14
No entanto, se eu for extremamente critica na minha classificação, eu vou dizer pra vocês que os NT
são dois. Eu tenho o glutamato e GABA. Por que que eu falo isso? Considerando as substâncias que
atendem as características acima. O glutamato é o principal NT do SNC, é o principal NT
excitatório do SNC. Ele não pode agir como inibitório numa célula? Não. O GABA é o principal
NT inibitório do SNC. Independente do receptor GABAérgico, a resposta é inibitória.
Mas e a dopamina? Inclusive você não ouviu falar que na Doença de Parkinson nós temos pouca
dopamina? O que vocês acham? Ela é excitatória ou é inibitória? Eu vou dizer pra vocês: depende.
Depende do receptor ao qual a dopamina vai se ligar. Inclusive, ela só se liga em receptores GABA e
receptores com proteína G. Dependendo do receptor, ela pode ter um papel excitatório ou inibitório.
Apesar da dopamina ser considerada um NT classicamente, funcionalmente ela tem um papel mais
modulatório do que de neurotransmissão pois pode tanto exercer função de excitação quanto de
inibição, depende da situação. Vocês estão entendendo a crítica que eu to fazendo? Mas ela é um NT.
Eu não confundi a cabeça de vocês, né?
Anandamida vai encontrar receptores CB1 localizados na pré-sinapse, tanto glutamérgica quanto
GABAérgica, vai exercendo seu papel inibitório, conseguindo modular a atividade.
ZONA ATIVA
Eu falei pra vocês que era na zona ativa que as

vesículas iriam se ligar e vai acontecer o
processo de exocitose. Para isso, vocês estão
vendo que nessa vesículas há uma série de
proteínas, assim como eu encontro outras
proteínas que são encontradas na membrana do
terminal. Essas proteínas tem um papel
extremamente importante na aproximação de
vesículas, na ligação de membrana de terminal
com membrana de terminal, na formação de um
15
poro para que haja a liberação do NT. E ainda, aqui na zona ativa, nós vamos encontrar um número
muito grande de canais de cálcio voltagem-dependentes. Não são de sódio, são canais de cálcio
voltagem-dependentes.
Então, na medida que eu tenho a propagação de um potencial de ação (nós temos que pensar em
abertura de canais de sódio voltagem-dependentes e entrada de sódio), essa alteração de voltagem vai
alterar a voltagem desses outros canais, canais de cálcio voltagem dependente. Onde que eu encontro
esses canais? Exatamente nas zonas ativas.
A ancoragem dessas vesículas ficam armazenadas próximas a essas zonas ativas. De tal maneira que
essa entrada de cálcio vai atrair primeiramente aquelas vesículas que estão próximas ativas.
Mas e os grânulos? Você falou que os grânulos estavam bem mais afastados da zona. Você tá falando
da entrada de cálcio. Esse cálcio é fundamental para atrair essas vesículas e para a abertura dos
poros. Quando eu vou liberar o conteúdo dos grânulos? Lembram que eu falei que precisa de 3
potenciais de alta frequência? Por que? Porque a alteração vai ser maior, vai ter a entrada de cálcio e
isso vai ser fundamental para esses grânulos? Vai. O mecanismo de liberação de grânulos é muito
mais complexo e difícil do que para a liberação dos NT das vesículas.
Na imagem anterior, vocês tem a membrana da vesícula e a membrana do terminal, canal de cálcio
voltagem-dependente e uma série de proteínas presentes na zona ativa e nas vesículas. Bom, esse
cálcio que entra vai se ligar à proteína, possivelmente a sinaptopodina (funciona como um receptor de
cálcio) e isso vai ser importante para acionar o movimento dessa vesícula em direção à membrana do
terminal. Essas proteínas passam a ter um papel impressionante no direcionamento, para que eu tenha
a ancoragem acontecendo exatamente naquele ponto. Por que eu preciso que a ancoragem de vesícula-
membrana de terminal aconteça aqui? Vocês estão vendo proteínas parecidas com conéxons (Fusion
pore) e eu vou ter a formação de um canal que aumenta de tamanho conforme vai entrando cálcio.
Com isso , eu tenho o processo de exocitose com a liberação de NT.
Então, eu falei que eu tenho um número de

vesículas muito próximas à zona ativa e
essas vão ser acionadas. Eu tenho um
segundo lote de vesículas mais distantes,
presas ao citoesqueleto. Se aquelas
primeiras forem utilizadas, eu ainda tenho a
possibilidade de um segundo lote de
vesículas. A entrada de cálcio também vai
ser importante para essas vesículas presas ao
citoesqueleto! O cálcio se liga a cinase-2.
Essa sinase-2 fosforila a sinaptofisina-1,
esta proteína migra para os filamentos de
actina e desliga o neurofilamento da vesícula.
16
TOXINAS
Como é que eu sei que essas proteínas são realmente

importantes para o processo de transmissão sináptica?
Toxinas, como a botulínica e a tetânica, elas inibem
totalmente o processo de transmissão sináptica. Como
que elas fazem isso? Elas clivam essas proteínas ! Eu
não estou me importando muito com o nome delas.
Mas eu tenho as T-snares e as V-snares dentro do
terminal V da vesícula. Importante é o direcionamento
delas para que eu tenha a ancoragem perfeita de
membrana de vesícula e membrana de terminal.
Elas podem atacar tanto as proteínas do terminal

quanto as proteínas da vesícula. Acontecendo isso,
rompe totalmente o processo sináptico.
Por exemplo, no tétano, o que vai acontecer? O

rompimento da transmissão sináptica e da liberação de
glicina. A glicina na medula espinhal possui um efeito
inibitório que diminui a atividade de nossos neurônios.
Rompendo essa atividade de inibição da glicina na medula espinhal, vai acontecer uma ativação tão
grande dentro dos nossos neurônios que leva a contração mecânica. Então é um exemplo de
rompimento da sinapse acontecendo exatamente em relação à glicina.
Bom, então o cálcio é fundamental. Fisiologicamente, essas

proteínas também. Se eu tiver degração dessas proteínas, eu
não tenho trasmissão sináptica. Se eu não tiver cálcio, não tem
transmissão sináptica. Então, aqui mostrando justamente o
processo de transmissão, abertura de canais de cálcio -
voltagem dependentes. A entrada de cálcio estimula a liberação
de neurotransmissores e a ligação aos seus receptores pós
sinápticos.
Uma vez que ligou, desencadeou uma ação, eu não posso

permitir que esse NT fique o tempo inteiro ligado ao receptor.
O que vai acontecer? Ou eu tenho uma enzima lá dentro que já
vai degrada ou esse NT é recaptado no interior do terminal e
vai ser degradado por enzimas. Qual é uma enzima que age
aqui na fenda? Acetilcolinesterase. Ela vai degradar
acetilcolina em colina e ácido acético. Por que a acetilcolina
não é recaptada? Porque eu não tenho receptor para
acetilcolina, eu tenho para colina. Então, a colina é recaptada,
eu tenho uma proteína que transporta colina para o interior do
terminal. Isso vai dar origem a nova acetilcolina.
Se eu pensar em catecolaminas: noradrenalina, dopamina e

adrenalina? Ou mesmo uma endolamina, como a serotonina. O
que acontece com elas? 80% são recaptadas e vão ser degradas
17
no interior. “mas sempre sobra um pouquinho lá” sim, mas vai vir uma outra enzima que dá conta da
dessas aminas lá fora. Vocês lembram do nome das enzimas? No interior do terminal, como que é o
nome da enzima? MAO (monoamina oxidase). E a que degrada nos tecidos? COMT (catecol-o-
metiltransferase). Vai dar conta de todas essas aminas que eu falei pra vocês.
VIAS
Vou falar rapidamente com vocês sobre

esses neurotransmissores. Vocês estão
vendo exemplos de núcleos colinérgicos.
Essas flechas estão mostrando as projeções,
para onde vão os axônios. Então, vocês
estão vendo a ampla difusão dessas vias
colinérgicas e principalmente, chamando a
atenção, nessa área que corresponde ao
lobo temporal medial, é uma área onde
vocês encontram hipocampo, amígdala,
estruturas importantes para a formação da
memória. Eu tenho a projeção das vias
colinérgicas para essa área. Acetilcolina
envolvida com a formação de memória?
Com certeza. Além disso, nós temos outro
papel colinérgico, que é a aceticolina ativa
na manutenção de padrões elétrico-
encefalográficos na vigília na neocórtex.
Acredita-se que desempenha um papel na
memória. Doença de Alzheimer são as
primeiras fibras perdidas.
Dois núcleos importantes no mesencéfalo: substância negra (parte compacta) e área tegumentar
ventral. São núcleos dopaminérgicos. Tenho projeção para os núcleos da base (caudado, putamen).
Dopamina tem um papel na motricidade, extremamente importante. Mas eu tenho projeção para outro
núcleo, que é o Accumbens. Nele, vamos ter um sistema de recompensa cerebral, com uma liberação
muito grande de dopamina, quando comemos uma barra de chocolate (por exemplo). Também tem
projeção para o córtex pré-frontal, onde a dopamina passa a exercer um efeito extremamente
importante na memória operacional.
Inibição da atividade de dopamina já está relacionada com um patologia: esquizofrenia. Então é

importante manter os níveis ajustados. Se eu tenho uma queda da dopamina, isso pode me resultar na
Doença de Parkinson. Aumento de dopamina pode causar esquizofrenia. Outros que eu posso falar
são os transtornos de humor, como a depressão, que está relaciononada também com a queda da
dopamina.
No sistema noradrenérgicos nós temos o Loccus Ceruleus localizado na ponte. O Loccus Ceruleus é
o principal núcleo noradrenérgico. A noradrenalina é importante no tônus emocional e também está
relacionada com a depressão (quando cai os níveis). A serotonina é maravilhosa! No sistema
serotoninérgico nós temos os núcleos da rafe. Todas essas bolinhas são representações dos núcleos
18
serotoninérgicos localizados ao longo de todo o

tronco encefálico. Todos são serotoninérgicos?
Sim. Essas fibras (com grande quantidade de
projeções) são difusas pro SNC, são fibras
serotoninérgicas. Imagina a família de receptores
de serotonina. É uma superfamília. Nessa
superfamília, apenas um receptor é ionotrópicos.
Todos os outros são metabotrópicos. Pra onde
estãos se projetando as mais diferentes partes?
Serotonina também faz parte com a dopamina e a
noradrenalina da teoria monoaminérgica da
depressão (quando diminiu o nível desses NT, o
indivíduo tem depressão). A serotononina tem um
papel ativo na manutenção dos padrões do
eletrocefalograma de vigília e também no TOC.
(ela contou uma história dizendo que os

residentes não sabiam o que era os núcleos da
rafe. Disse que os alunos dela sabem o que é
(núcleos serotoninérgicos), onde estão e o que fazem. Pode ser que ela cobre em prova – observação
minha).
RECEPTORES
Esses NT vão se ligar a receptores. Esses receptores basicamente podem ser: ionotrópicos ou
metabotrópicos.
Receptor ionotrópico
Esse é um receptor nicotínico para a acetilcolina. É um

exemplo clássico de um receptor nicotínico, formado por
várias subunidades proteícas. Uma ou duas dessas
subunidades vão fazer o reconhecimento estereoquímico da
molécula do NT. E, basicamente, esse canal que está
fechado, pela alteração conformacional (no momento que o
NT se liga nesse sítio de afinidade) isso vai levar a abertura
desse canal. O que que entra? Depende do tipo de canal que
é esse receptor ionotrópico, ele pode ser um canal para
sódio. Se entra sódio, causa uma despolarização. Pode ser
somente um potencial pós-sináptico excitatório, ou pode
atingir um limiar e desencadear o potencial de ação. Pode
ser um canal de potássio. O que vai acontecer? Saída de
potássio. Abandono de carga positiva, deixando a parte
interna mais negativa, causando uma hiperpolarização.
Pode ser um canal de cálcio. Cálcio também traz cargas
positivas, causa despolarização. Pode ser um canal de
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cloreto. Eu tenho maior concentração de cloreto no lado de fora da célula, teremos a entrada de
cloreto, aumentando a carga negativa e hiperpolarizando.
Então, o próprio receptor já é um canal.
Receptor metabotrópico
Ele tem um síto-ativo, faz o reconhecimento

estereoquímico dos NT, a partir daí, ele ativa a
proteína G. Ativando essa proteína, eu tenho
vários caminhos acontecendo na célula. Esse
aqui é um exemplo, eu posso ativar a adenilil
ciclase. Ativando ela e apartir de ATP, eu tenho
a formação de AMPc (segundo mensageiro).
Esse AMPc pode ativar proteínas cinases,
várias, e elas podem abrir canal ou fechar
canal. Mesmo a distância eu posso determinar a
abertura e o fechamento do canal, através de
um canal bioquímico mais longo.
Claro que em termos de rapidez, o ionotrópico

é muito mais rápido.
Outra possibilidade é a ativação da proteína G e

eu tenho subunidade alfa que se desloca, vai
ativar fosfolipase C. A partir daqui, eu posso
ter a formação de inositol trifosfato (IP3) e do diacilglicerol (DAG). Eles permanecem na membrana e
podem ativar a proteína cinase C (PKC). O IP3 encontra receptor pra ele no REL e estimula a saída de
cálcio. Pra que que eu preciso desse cálcio? Esse cálcio vai ativar outras cascatas importantes.
Voltando ás sinapses glutamatérgicas, eu tenho (não somente) a entrada de cálcio por canais, como eu
tenho a ativação de canais que liberam cálcio para o citosol. Nessas sinapses, eu vou encontrar
receptores para glutamato, tanto receptores ionotrópicos quanto metabotrópicos. Então, na medida que
eu tenho a ativação dos ionotrópicos, eu tenho a entrada de cálcio. Mas quando eu ativo o
metabotrópico, eu favoreço a liberação de cálcio dos estoques. Basicamente, nessa sinapse
glutamatérgica, vocês vão ter uma quantidade de cálcio muito grande. Vocês vão dizer “e dai?”. Mas
o cálcio vai ativar tanto as enzimas que vão levar a transformação da morfologia dessas sinapses e
também alterações gênicas que vão levar a produção de proteínas. Isso está envolvido,
principalmente, no processo de formação de memória.
Outra coisa importante: a proteína G pode ser excitatória ou pode ser inibitória. O NT se ligando aqui
pode levar a ativação de uma proteína G excitatória que ativa a adenilil ciclase e aumenta AMPc,
portanto, esse NT tem uma resposta excitatória. Outro NT se liga e ativa a proteína G inibitória, e ela
inibiu a adenilil ciclase. O que acontece? Diminiu o nível de AMPc.
DOPAMINA
Ela vai se ligar a receptores dopaminérgicos. Nós temos 5 receptores para ela (V1, V2, V3, V4, V5).
Fácil né? O V1 e o V5 são tem a mesma função, então eles foram agrupados na família V1.
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V2,V3,V4 também são muito semelhantes e tem a mesma função, foram agrupados na família V2.
Então, muita atenção! Tem muita gente falando que a dopamina se liga a dois receptores V1 e V2.
Não é verdade. Se liga a duas famílias de receptores: família V1 (que engloba os receptores V1 e V5)
e família V2 (que engloba as famílias V2, V3 e V4) .
Por que que eu parei justamente quando eu estava falando isso? Porque a família V1 é proteína G
estimulatória. Portanto , aumenta o nível de AMPc e isso significa dizer que quando a dopamina se
liga à família V1, ela tem um papel excitatório. No entanto, a família V2 é proteína G inibitória.
Logo, ela diminui o nível de AMPc. Portanto, a dopamina quando se liga à família V2 é inibitória.
A dopamina é excitatória ou inibitória? Depende do receptor ao qual ela vai se ligar. Sempre
pensamos de duas maneiras. Isso confere à dopamina um papel modulatório fantástico! Lembram
quando e comecei falando dos requisitos para considerar uma substância NT? Eu disse “olha pessoal,
se nós formos muito críticos, nós só vamos ter 2 NT, os demais parecem ter um papel mais
modulatório do que de NT.” .Quando nós estudarmos núcleos da base, vocês vão perceber esse papel
da dopamina na regulação dos núcleos da base.
ACETILCOLINA
Nós comentamos da acetilcolina, mas não

comentamos dos seus receptores. Eles estão
representados na mesma célula, mas isso aqui
não pode acontecer. Ou vocês encontram
receptores nicotínicos, ou vocês encontram
receptores muscarínicos. Claro que existem
classes de cada um deles, mas vocês vão
estudar isso na farmacologia.
A acetilcolinesterase vai fazer a degradação

dessa acetilcolina em colina e ácido acético. A
colina é reaproveitada junto com o acetil-CoA (que vem lá da glicólise) na formação de mais uma
molécula.
O receptor nicotínico que eu havia mostrado pra vocês,

mostrando as duas subunidades. Vamos ter justamente essas
duas partes que vão fazer o reconhecimento estereoquímico da
acetilcolina. Quando liga acetilcolina, tem a abertura do canal e
a entrada de sódio.
Exemplo de locais onde encontramos receptores nicotínicos?

Gânglios autonômicos, músculatura esquelética estriada (tem
somente esse tipo de receptor).
21
GLUTAMATO
Aqui, nós temos sinapses

glutamatérgicas ! Na verdade,
o que vocês estão vendo é um
espinho dendrítico e o
terminal glutamatérgico.
Quais são os receptores para

glutamato? Nós temos
receptores ionotrópicos
(NMDA , AMPA, cainato) e
temos também vários
receptores metabotrópicos
(mGluR1 até mGluR8).
O importante é que o
glutamato se ligando a
qualquer um desses
receptores, o seu efeito
sempre será excitatório!
Nessa imagem acima vocês estão vendo um receptor ligado a proteína G. É um receptor
metabotrópico para glutamato. Depois, eu tenho o receptor NMDA e ao lado, o receptor AMPA.
Quero chamar atenção para quem for estudar pelo “Cem Bilhões de Neurônios?” vai encontrar
receptor não-NMDA, entendam como receptor AMPA. Os três juntinhos aqui na célula pós-sináptica,
isso significa algum problema? Nenhum. Quando eu tava falando da acetilcolina, eu disse que ou era
nicotínico ou era muscarínico. Aqui, o que vocês estão vendo 3 tipos diferentes de receptores para
glutamato na mesma célula. Isso não confere nenhum problema para a célula porque é sempre
excitatório.
Tem uma coisinhas interessantes. Nas sinapses glutamatérgicas do hipocampo, nós vamos encontrar
exatamente desse jeito.
 NMDA – Receptor ionotrópico
Tem um sítio de reconhecimento para o glutamato. Tem um

detalhezinho interessante: esse receptor também tem um sítio
de afinidade por glicina!
“Professora, você não falou que a glicina é inibitória?” Falei,

mas a glicina é inibitória na medula espinhal! Lá está
fervilhando de intereneurônio que liberam glicina com o papel
inibitório. Aqui, no encéfalo, ela tem um papel mais
excitatório. É interessante, não adianta só o glutamato ligar ao
sítio de afinidade, eu preciso que glicina também ligue ao seu
sítio de afinidade. Glicina e glutamato!
Então resolvemos o problema! Não, não resolvemos, porque temos o magnésio no meio do canal do
NMDA bloqueando o caminho. Temos o glutamato e a glicina se ligando no receptor mas temos o
22
magnésio fechando esse canal. Mas eu tenho um receptor AMPA

aqui do lado. O glutamato irá se ligar no seu sítio de afinidade e vai
abrir o canal AMPA. Abriu o canal e resultou na entrada de sódio e
saída de potássio. Mas entra muito mais sódio, vamos ter excesso de
cargas positivas, alterando a voltagem! Essa alteração de voltagem é
tudo que nós precisavamos para que liberasse esse magnésio do
receptor NMDA. Olha só como não temos mais magnésio aqui. Eu
preciso do glutamato se ligando no AMPA. Com isso, entra sódio
e sai potássio  altera a voltagem  libera o magnésio do
NMDA e entra cálcio. Olha o cálcio, entrou muito cálcio. Então o
NMDA é um receptor ionotrópico canal de cálcio.
Mas eu também tenho o metabotrópico: glutamato se ligou, ativou proteína G, levou a liberação de
IP3, REL tinha um estoque interno de cálcio, também tem liberação de cálcio. CONCLUSÃO: temos
uma alta concentração de cálcio. E daí? Nas próximas aulas, eu mostro a cascata de ativação a partir
da entrada de cálcio.
GABA
Como que são esses terminais? Normalmente

é um terminal GABAérgico, vai liberar
GABA. Mas pode ter outros neuropeptídeos.
Ou é glutamato.
Então, classicamente, terminal é

serotoninérgico ou noradrenérgico, podendo
ter os grânulos com neuropeptídeos.
No terminal GABAérgico, o GABA pode se

se ligar a receptor GABA-A (ionotrópico),
GABA- B (mecanotrópico) ou GABA-C
(ionotrópico). GABA ligando ao receptor A
ou B a resposta é sempre será inibitória. Isso
é importante.
Esse receptor aqui (imagem ao lado) é um

receptor GABA-A. Tem um canal para cloreto
ali. Esse aqui é o síto onde o GABA se liga,
levando a abertura do canal. Mas chama a
atenção que eu tenho um sítio de afinidade
para benzodiazepinas. Benzodiazepinas são
drogas ansiolíticas, essas substâncias quando
se ligam aqui (não é que elas vão levar a
abertura do canal, pois quem leva a abertura
do canal é o GABA quando se liga) mantém esse canal mais tempo aberto. Se ele fica mais tempo
aberto, ele permite uma entrada maior de cloreto, o que leva a pessoa a pessoa a relaxar. A questão é:
como que foi desenvolvido um sítio de afinidade por uma droga que é manipulada em laboratório? Na
década de 50, não existia esses medicamentos, os pesquisadores pegaram os encéfalos de pessoas
dessa época (que estavam congelados) e estudaram. O que eles encontraram? Receptores GABA-A
23
contendo um sítio de ligação de benzodiazepina, numa época em que as pessoas não tinham acesso ao
medicamento. A resposta é? Existe benzodiazepinas endógenos, sendo produzidas pelo próprio
organismo, por isso existe esse sítio.
GABA-B é metabotrópico com a proteína G inibitória. No GABA-B eu tenho fechamento de canal

para cálcio e abertura de canal para potássio.
Vou falar de novo o que eu acho que não ficou claro!
Noradrenalina, adrenalina, dopamina e serotonina (endolamina). O que é importante? 80% desses NT

serão recaptados pelo terminal. Se eles são recaptados, o que tem que ter? Uma proteína que inibe e
que coloque a noradrenalina para dentro do terminal, uma proteína de recaptação. Nós podemos
mexer farmocologicamente nessa sinapse, bloqueando essas proteínas de recaptação. Por exemplo,
drogas utilizadas para o tratamento de depressão visam justamente bloquear os inibidores da
recaptação de serotonina. Tem drogas que conseguem inibir a recaptação da serotonina e da
noradrenalina, simultaneamente. Outras, são inibidores seletivos da recaptação da serotonina, são só
importantes para bloquear a recaptação de serotonina. Tudo isso mantém a serotonina alta na fenda, já
que a depressão é uma alteração química com uma quantidade pequena de NT.
Adentrando, vamos ter a eliminação do NT pela MAO (monoamina oxidase). E a COMT (catecol-o-
metiltransferase) vai dar conta do que sobrou desse NT na fenda. Assim, estamos degradando esse
excesso.
Embora haja uma divisão clássica entre neuromoduladores e neurotransmissores com base nas
características antes mencionadas, algumas substâncias classificadas como neuromoduladores atuam
principalmente como neurotransmissores e neurotransmissores podem atuar como neuromoduladores.
Um exemplo disso é a dopamina, que, apesar de classificada como neurotransmissor, atua
principalmente como um neuromodulador.
SEROTONINA (5-HIDROXITRIPTAMINA ou 5HT)
Originada do triptofano se liga a receptores

serotominérgicos. Dentre esses receptores, apenas o
5HT3 é ionotrópico. Os demais são mecanotrópicos. A
serotonina pode ser inibitória ou excitatória dependendo
do receptor a que se ligar.
Recaptação da serotonina
A serotonina pode ser recaptada pelas células de duas maneiras: por transportadores de serotonina na
célula ou por meio de proteínas que a degradam em subprodutos que podem ser absorvidos pelo
neurônio (enzima MAO). Se a serotonina é reabsorvida em sua forma íntegra pelos transportadores,
no interior da célula ela será em grande parte degradada e seus produtos reaproveitados. Apenas
pequena parte dessa serotonina será lançada à fenda sináptica novamente sem passar por uma
degradação. Isso evita que haja excessos.
Os receptores para serotonina podem ser pré-sinápticos, pós-sinápticos ou estar presentes nos corpos
celulares. Receptores no cariossomo do neurônio são particularmente importantes nos neurônios da
rafe cujos axônios se dirigem para áreas límbicas. As várias localizações dos receptores possuem um
24
papel de destaque na depressão uma vez que a

quantidade dessa substância fica reduzida nesta
patologia. Foram produzidos então fármacos que
bloqueiam a reabsorção e a degradação da serotonina
para que esta se acumulasse na sinapse. Entretanto,
essa serotonina “extra” pode se ligar ao receptor pré-
sináptico e inibir a produção e liberação de mais
serotonina. Assim, em um primeiro momento, o
fármaco não possuirá o efeito desejado, uma vez que
haverá menor liberação de neurotransmissor na fenda
sináptica. Entretanto, com o tempo, estes receptores
pré-sinápticos se dessensibilizam por conta da exposição constante à serotonina que não é degradada
ou reabsorvida e param de causar inibição (isso leva mais ou menos uma semana para ocorrer). Com
isso, o remédio passa então a funcionar como esperado.
Observando este exemplo, podemos concluir que é importante estudar as sinapses não só para
entender como os fármacos podem atuar sobre elas para tratar determinadas condições, mas também
para atentar aos possíveis efeitos colaterais que essas drogas podem ter ao tomar como alvo certos
receptores e neurotransmissores. Afinal, estes em geral possuem mais de uma função ou localização.
CATECOLAMINAS
São originadas do aminoácido tirosina. São elas: a

adrenalina, a noradrenalina e a dopamina. A primeira etapa
em sua síntese é catalisado pela enzima tirosina hidroxilase.
Caso queiramos identificar células produtoras de
catecolaminas para a realização de uma pesquisa, podemos
utilizar anticorpos marcados com fluorescência cujo alvo seja
esta enzima. O produto da reação catalisado por essa enzima
é o L-DOPA, substância utilizada para tratamento da doença
de Parkinson, patologia em que há diminuição da quantidade
de dopamina por conta da degradação da substância negra.
Em seguida ocorre a reação de formação da dopamina. Caso

um neurônio possua somente a enzima dopa decarboxilase,
esse neurônio fará sinapses dopaminérgicas.
Entretanto, o neurônio pode possuir também a enzima

dopamina β-hidroxilase e formar um terminal
noradrenérgico. Por fim, se o neurônio portar também a
enzima fentolamina N-metiltransferase (PNMT) seus
terminais liberarão adrenalina.
Na medula da suprarrenal, todas essas enzimas estão

presentes e portanto há liberação de adrenalina (80%) e
noradrenalina (20%). Um pouco de noradrenalina é liberada
por conta da incapacidade da via de transformar toda a noradrenalina em adrenalina.
Obs: O L-DOPA é a substância escolhida para o tratamento da doença de Parkinson porque,

diferentemente da dopamina, é capaz de atravessar a barreira hematencefálica. Assim, pode ser
25
absorvida pelos neurônios remanescentes da substância negra e entrar na via de produção de

dopamina, aumentando a quantidade final produzida.
A dopamina pode se ligar a 5 receptores: D1 e D5 (da família D1); D2, D3 e D4 (da família D2).
Todos são metabotrópicos. A família D1 se liga a proteína G excitatória e a família D2 a proteína G
inibitória.
Regulação da liberação da noradrenalina
Noradrenalina, classicamente vai agir em

receptores α e β adrenérgicos. Estes podem ser
classificados em α1 e α2, β1 e β2. Os receptores α2
podem ser encontrados na pré-sinapse. Assim, uma
vez liberada, ela vai se ligar a receptores tanto pós
como pré sinápticos. A ligação a esses receptores
pré-sinápticos leva a ativação de mecanismos de
regulação da liberação de noradrenalina. Ou seja, a
ligação da noradrenalina a esses receptores inibe a
liberação de mais noradrenalina na sinapse,
evitando excessos.
Recaptação das catecolaminas
As catecolaminas em excesso na fenda são recaptadas por proteínas transportadoras na membrana pré-
sináptica. O que não é recaptado é degradado pela enzima MAO na fenda sináptica.
Se depois disso ainda houver catecolaminas no local, a enzima COMT hoje degradando-as. Os
produtos de degradação podem ser
reabsorvidos pelo neurônio pré-sináptico e
reutilizados pela célula. Esse mecanismo é
muito semelhante ao da recaptação da
serotonina descrito previamente.
Drogas como a cocaína e a anfetamina

agem inibindo a recaptação de
noradrenalina e dopamina mantendo essas
substâncias no local da sinapse levando ao
acúmulo. Assim, essas drogas possuem um
efeito estimulante no sistema nervoso.
Existem portanto diversos mecanismos pelos quais essas drogas podem agir. Alguns antidepressivos
tricíclicos inibem a recaptação tanto de noradrenalina quanto de serotonina. Outros como a fluoxetina,
inibem somente os receptores que fazem recaptação de serotonina. Certas drogas são capazes de
inibir a ação da enzima MAO e dessa forma inibir a degradação tanto de serotonina quanto de
noradrenalina. Além disso, existem também drogas responsáveis por intensificar a produção de
26
serotonina, as quais também possuem efeito estimulante pelo aumento da quantidade do

neurotransmissor.
Não é interessante, entretanto, utilizar em um mesmo paciente duas dessas drogas que possuam
mecanismos diferentes uma vez que excesso de neurotransmissores pode levar a diversos efeitos
colaterais como alucinações ou fadiga. Outra maneira pela agem os antidepressivos é através da
estimulação da produção de fator
neurotrófico derivado do encéfalo –
BDNF (reforça-se de que é do encéfalo e
não do cérebro).
O BDNF é produzido por células da Glia e

por neurônios. A presença de BDNF é
fundamental para que haja a produção de
mais serotonina, interação entre os
neurônios serotominérgicos ou aumento
das conexões sinápticas pela formação de
novos espinhos dendríticos. Em pessoas
com depressão seus níveis estão reduzidos
e, portanto, o número de espinhos
dendríticos está diminuído. Isso reflete até mesmo no volume hipocampal o qual fica reduzido. Sendo
assim depressão crônica pode levar até mesmo a perda de memória.
Em resumo, estes são os principais receptores mecanotrópicos e ionotrópicos.
27
RECAPTAÇÃO DE GLUTAMATO E GABA
Na figura abaixo podemos observar a uma sinapse GABAérgica é uma sinapse glutamatérgica.
Inserido neste contexto está um astrócito, célula da Glia muito importante.
O excesso destes neurotransmissores (GABA

ou glutamato) não é recaptado diretamente
pelo neurônio pré-sináptico, mas sim pelo
astrócito. No interior do astrócito, o
glutamato (seja ele vindo diretamente da
fenda sináptica, ou produto da degradação do
GABA no interior do astrócito) vai ser
transformado em glutamina a qual pode ser
captada pelo neurônio. No interior deste, a
glutamina é novamente convertida a
glutamato.
No caso dos neurônios GABAérgicos,

glutamato será convertido em GABA e então
liberado, enquanto que nos neurônios glutamatérgicos, glutamato será diretamente liberado.
O astrócito, portanto, é essencial para a

manutenção da fisiologia da sinapse em
questão, uma vez que glutamato em
excesso pode ser citotóxico.
O aumento da ligação de glutamato a

seus receptores na membrana pós-
sináptica pode levar à entrada excessiva
de cálcio na célula o que pode levar a
morte do neurônio.
Trauma, hipóxia, isquemia, agentes

infecciosos, stress comportamental irão
ativar a micróglia a qual libera citocinas
inflamatórias. Em concentrações normais isso ativa os astrócitos para que estes tentem restaurar o
meio ao seu normal. Com este objetivo, o astrócito vai absorver mais glutamato e liberar mais BDNF.
Sendo assim, em baixas

concentrações estas citocinas são
benéficas. Entretanto, quando o
processo (hipóxia, traumas, etc)
ocorre em grande escala e é
mantido cronicamente, haverá
liberação excessiva de citocinas, o
que fará uma estimulação
exagerada do astrócito. Isso faz
com que este astrócito sofra
mudanças morfológicas e
funcionais em um processo
28
chamado de astrogliose. Assim, o astrócito perde as suas funções primárias e há prejuízo para a
sinapse. Durante os processos de envelhecimento e da depressão também ocorre astrogliose dos
astrócitos. Muitas doenças degenerativas já foram associadas a perda acelerada da funcionalidade
dessas células.
COMO PODEMOS AGIR SOBRE A SINAPSE
Maneiras através das quais a farmacologia pode atuar sobre a sinapse tendo como objetivo a
terapêutica:
29
AULA 3 – FISIOLOGIA DA VISÃO E DA AUDIÇÃO

Professor: Fernando
Bibliografia recomendada: Cem Bilhões de Neurônios?
Neurociências: desvendando o sistema nervoso
INTRODUÇÃO
O que a visão, a audição, olfato e a gustação têm em comum? Estímulos receptores, que, por meio de
vias aferentes, atingem o sistema nervoso central, que gera respostas, as quais caminham por meio de
vias eferentes.
Então, quando é investigada uma alteração sensorial num paciente, deve se possuir esse tipo de
raciocínio. O que é necessário saber?
1) A estrutura e a localização dos receptores: onde estão e como estão, de que maneira
detectam os estímulos. Isso vale para todas as modalidades sensoriais e é a primeira parte que
deve ser analisada em alguém com defeitos sensoriais;
2) É importante saber o mecanismo de transdução: a transformação do estímulo em
informação elétrica. Tenho certeza que vocês já passaram noites em claro pensando o que
acontece quando se faz isso *bate no próprio braço*. Esse estímulo está produzindo
alterações elétricas, existe um mecanismo de transdução envolvido.
Esse tipo de conhecimento já é utilizado, por exemplo, em próteses auditivas, prótese visual e,
também, na indústria alimentícia para se manipular alimentos. Então, é CLARO que esse
conhecimento é importante;
3) Deve-se ter conhecimento das vias aferentes e das vias eferentes, que possuem função de
transmissão;
4) Identificar as estruturas do SNC que estão envolvidas: tálamo, estrutura importantíssima no
processamento sensorial – existem diversos núcleos talâmicos que processam diferentes
modalidades de informações. E, também, saber as áreas corticais que realizam o
processamento.
VISÃO
Percepção das imagens
Professor mostra um vídeo de Oliver Sacks, no qual ele fala sobre como a nossa visão é modificada
pela nossa cultura, nossas emoções, nosso conhecimento e nossa vivência. Sacks exemplifica pegando
um ímã, o qual, diz ele, é um se você não possui conhecimento sobre o magnetismo, mas, para ele, é
como se ele visse um campo magnético, pois essa ideia entra na sua imaginação de uma maneira que
ele vê um campo invisível, ele vê, mas não vê. Vê com os olhos da mente.
A ideia que o Oliver Sacks tenta passar aqui é que, ao contrário do que o senso comum pensa,
enxergar não é simplesmente captar uma imagem no mundo. Não existe uma imagem pronta. Quem
constrói a imagem é o cérebro, particularmente as áreas corticais da visão. E essa construção depende
da sua experiência, da sua memória, de, enfim, inúmeros fatores.
30
Transdução do estímulo
Qual é o estímulo captado pelo sistema visual? É a luz! O que é a luz? Luz são ondas
eletromagnéticas, mas, se nós olharmos todas essas ondas, veremos que nós detectamos pequena parte
dessas ondas.
Só isso é um sinal de que a imagem que nós achamos que estamos vendo não existe! Ela é construída
a partir daquilo que conseguimos detectar.
As ondas vão incidir na retina. A metáfora abaixa é válida somente até certo ponto:
Se compararmos nossos
olhos a uma câmera
fotográfica, principalmente
as antigas, pode-se pensar
que o cristalino faria o
papel de uma lente, a íris e
a pupila, o papel do
diafragma pra controlar a
entrada de luz, tudo bem.
O erro dessa imagem está

aqui (imagem da chave
virada ao contrário na
retina). Ela dá uma ilusão
que existe uma imagem na
retina. Não há imagem na
retina! A retina não é uma tela, a luz provoca alterações elétricas na retina. Não é uma imagem que
caminha no sistema nervoso, o que caminha é uma INFORMAÇÃO ELÉTRICA.
É o córtex que vai “se virar” para, a partir das informações elétricas, montar uma imagem. O que
acontece na retina? Bom, é verdade que essa parte da luz incide aqui (referindo-se aos raios de luz que
se invertem no cristalino) e essa aqui e a imagem estaria “invertida”. Mas isso causa a falsa impressão
que a imagem seria, então, revertida no córtex. Não, não é nada nisso. O cérebro possui uma
capacidade absurda de inventar.
31
Componentes da retina
Esse é o aspecto histológico da retina. A retina parece um bolo, com várias camadas. O que nós
observamos? Existem três camadas com três grupos principais. Onde a luz bate? Aqui, em frente às
células ganglionares, é a frente da retina.
Na segunda camada, vemos células horizontais, células bipolares e células amácrinas e, na última
camada, estão os cones e bastonetes, chamados de fotorreceptores, que estão assentados no epitélio
pigmentar.
Nesse contexto, o que é descolamento de retina? O que é o descolamento? COMO NÃO SABE O
QUE É O DESCOLAMENTO DE RETINA?! É o descolamento dos cones e bastonetes, em geral por
traumatismo, do epitélio pigmentar. Essas células dependem desse epitélio para sua nutrição e,
algumas vezes, essas células podem morrer.
Transmissão do estímulo
Bom, então vejam que a luz, incidindo primeiramente na camada de células ganglionares, precisa
chegar nos cones e bastonetes. A luz provoca alterações elétricas nas células ganglionares? Sim, sim!
Quando falamos do reflexo pupilar, por exemplo, são as células ganglionares que detectam a luz.
Quando nós estamos falando de regulação de sono, de ritmos biológicos, podemos dizer que as
células ganglionares também têm um papel através das oxinas –moléculas que detectam a luz –mas
para o sistema visual, a detecção da luz tem que ser feita pelos cones e bastonetes.
Essa alteração elétrica nos cones e bastonetes, assim que recebem luz, é denominada de potencial
receptor, esse potencial receptor faz com que sejam liberados neurotransmissores que alteram o
potencial das células bipolares, que, por sua vez, alteram o potencial das células ganglionares e aqui
32
são observáveis potenciais de ação. Já nos cones e bastonetes nós observamos despolarizações e
hiperpolarizações, nós não observamos potenciais de ação: os potenciais de ação são gerados pelas
células ganglionares e transmitidos pelos seus axônios, que formam o nervo óptico.
Esquematicamente:
 Células ganglionares: recebem estímulos provenientes dos cones e bastonetes, que os

transmitem as células bipolares e estas às células ganglionares, gerando potenciais de ação
nessas células que são transmitidos ao nervo óptico.
 Cones e bastonetes: a incidência da luz causa hiperpolarizações e despolarizações.
Se for realizada uma marcação com diferentes tipos de antígenos, são identificados muitos tipos
celulares na retina. A parte da fóvea é a parte onde praticamente só são vistos cones.
Perceba que existem diferentes tipos de células

ganglionares, que definem para onde seus axônios
se direcionarão, e com quem esses axônios se
conectam.
Parte dessas células ganglionares terão seus

axônios direcionados para o tálamo, área
importante para a visão propriamente dita, ao
passo que outras terão projeções para o tronco
encefálico, colaborando para os reflexos, e
outros, ainda, para o hipotálamo, ajudando-o a
regular o ritmo circadiano (informando se está
claro –dia –ou escuro – noite).
Os fotorreceptores possuem discos de opsinas, sendo que a mais conhecida é a rodopsina. Essa
molécula tem a capacidade de mudar a sua conformação na presença da luz. Essa mudança de
conformação altera o estado dos canais iônicos. Um fotorreceptor no escuro:
 Há despolarização: canal de Na+ se

abre. Liberação de neurotransmissor para a
célula bipolar.
Já na claridade, há hiperpolarização da
célula.
Assim, o estímulo para a retina é o escuro.

Mas o que importa para a retina é que pedaço
está claro e que pedaço está escuro. É essa
informação que importa para a interpretação.
33
Observem a figura ao lado. A luz está incidindo nos cones.

Por que eles estão vazios? Por que eu disse para você que,
quando incide luz, ele para de liberar neurotransmissor. Eles
se conectam com duas células bipolares. A célula da
esquerda é chamada de ON.
O que quer dizer isso? Essa célula possui um receptor de

glutamato inibitório. Vocês ouviram falar que o glutamato
é excitatório, mas, sobre essa célula, ele possui efeito
inibitório. Já na célula da direita, o glutamato é excitatório.
Assim, a partir dessa imagem, entende-se que a luz pode
tanto desligar uma célula bipolar quanto ligar a outra.
Então, se a luz faz com que o cone não libere neurotransmissor, a célula da esquerda deixa de ser
inibida e fica ligada, liberando glutamato para ativar as células ganglionares. Já célula bipolar da
direita está desligada, pois não há o glutamato. Então a luz desliga parte das células e liga outra
parte. Assim, a retina é capaz de captar onde está claro e onde está escuro. Por que isso? Essa
complexidade tem a ver com o conceito dos campos receptivos ou campos receptores. Isso tem
relação com as regiões da retina detectadas pela célula ganglionar. Iluminando-se diferentes
regiões, ela pode tanto ser estimulada quando inibida.
Esse campo receptor é redondo para cada

célula ganglionar. Quando vemos, não é
como se cada pedaço da retina visse
apenas um pedacinho do mundo. Cada
pedaço do mundo é visto por várias
células, e é a combinação dessas
informações que será vista pelo córtex.
Há, assim, uma sobreposição, de maneira
de que cada pedaço da retina é
detectado por várias células
ganglionares.
Existem células ganglionares que, se

iluminadas por inteiro, praticamente não
disparam. E, se forem mantidas em
completa escuridão, também disparam
pouco. Mas ela vai disparar quando uma
pequena parte do seu campo estiver
iluminada e a maior parte estiver escura.
É nessa situação que a célula irá disparar
muito.
Então aquela célula detecta uma

quantidade especial de luz e escuro.
Outra célula detecta outra condição. Cada
célula, portanto, detecta uma
quantidade específica de luz e escuro. E
o córtex fará a interpretação desses disparos.
34
Métodos de pesquisa
Se eu quiser saber para onde o axônio de uma célula ganglionar está indo, como eu faço? Sugeriram
uma coisa sofisticada: fazer o nocaute de uma célula, de maneira que ela não se expressa. Difícil, né,
se eliminar uma célula. Mas vamos supor que fosse possível: produziu-se o nocaute, e aí? Vê o que
está alterado? É... Mas talvez não possamos saber exatamente com quem ela faz sinapse antes.
O jeito convencional é injetar uma substância marcada que seja transportada pelo axônio. Sacrifica-se
o animal e faz um corte histológico, e, então, observa-se o caminho dos axônios. Essa é a principal
técnica para ver-se caminhos dos axônios.
Percepção de diferentes intensidades da luz
Quando se compara a sensibilidade a luz de cones e bastonetes, vemos que é diferente. A visão
chamada fotópica é aquela quando há luz. Muita luz pode causar danos. E quando vai diminuindo a
intensidade luminosa, fala-se de visão escotópica. Por que na visão escotópica só se utilizam os
bastonetes? Porque chega uma hora que se passou do limiar dos cones.
Percepção das cores
Como os bastonetes estão mais na retina periférica, lesão nessa região acarreta numa condição
conhecida como cegueira noturna. Já lesões na retina central acarretam sempre em cegueira. Pode-se
estudar as diferenças de sensibilidade dos cones entre diferentes espécies. A espécie humana está
aqui: temos cones que detectam o vermelho, cones que detectam o verde e cones que detectam o azul.
Mas vejam os outros animais: todos apresentam visão para as cores. Então essa história de que os
animais enxergam em preto e branco é mentira. Olha o camarão, por exemplo, que visão psicodélica!
Quando a luz ativa os três tipos de cones, nós vemos o branco. Se ativa só o azul, vemos azul. E assim
por diante.
Então as cores que vemos tem relação com qual ou quais cones estão sendo ativados.
35
Interpretação do córtex
Professor fala sobre ganhadores do prêmio Nobel que analisaram o disparo de neurônios do córtex
conforme iluminavam diferentes partes da retina de macacos. O impulso elétrico desses neurônios foi
transformado em som. Em seguida, é mostrado um vídeo em que se ilumina a retina do macaco em
diferentes direções. O neurônio analisados disparavam apenas quando se ilumina uma região
específica, em determinada direção. Professor conclui que neurônios diferentes vão ser ativados se a
área iluminada ou a forma como se ilumina (da direita para esquerda, da esquerda para direita, de
cima a baixo, etc) for diferente. Cada neurônio detecta uma região.
Depois, descobriu-se que para detectar cores, são

outros tipos de neurônios, para se detectar formas,
outros tipos de neurônios e assim por diante. Ou
seja, o córtex visual tenta detectar se: o objeto está
parado ou não, se está se movendo, para onde e
qual é a forma. Observe na figura ao lado que, se a
luz for inclinada apenas um pouco, a atividade do
neurônio já diminui.
A partir desse trabalho é que criou-se a ideia da

existência de canais da informação visual. O
processamento das informações da retina, assim, se
dá por três canais: M, P e G.
O canal M é o canal de detecção de movimento, o

canal P, de detecção de forma, e o canal G, de
detecção de cores. Essas informações viajam
independentemente no sistema visual. Há células
ganglionares específicas para cada um dos canais,
regiões talâmicas específicas para cada um dos
canais e regiões corticais específicas para um dos
canais.
No córtex, há colunas de orientação. O que é isso?

Colunas de neurônios que respondem quando a luz
está incidindo em determinadas orientações. Isso
em VI. Não existe imagem em VI.
A imagem será construída por outras áreas. Caberá

às áreas associativas corticais receber toda essa
informação e juntá-la, formando uma imagem. São
áreas chamadas de V2, V3, V4, V5 e tem V3a...
Bom, já mais de trinta áreas identificadas que, em
conjunto, representam aproximadamente 1/3 do
córtex! Assim, a maior parte dos nossos neurônios
corticais foi feita para ver e se movimentar.
Aqui é outra imagem que mostra que, de V1, as

informações vão para regiões mais dorsais e regiões
mais ventrais. Por isso nós falamos da existência da
36
via dorsal e da via ventral de processamento visual.
Essas duas vias processam coisas distintas.
No experimento ao lado, analisa-se um neurônio da

via ventral –um neurônio temporal –e você vê os
disparos desse neurônio de acordo com a
apresentação de várias imagens para um macaco. O
macaco vê a imagem de frente: os neurônios
disparam pouco. Quando ele vê de perfil: os
neurônios disparam muito.
Assim, aquele neurônio está especializado em

imagens de macacos de perfil. Há outros neurônios
que irão identificar imagens de frente, e assim por
diante.
Esses neurônios da via ventral são denominados de

neurônios gnósticos. São ativados em situações em
que você precisa reconhecer objetos ou pessoas. E
essas áreas temporais são denominadas áreas de
reconhecimento.
Já as áreas parietais, da via dorsal, estão muito mais

relacionadas à ação. Por exemplo, se eu quero pegar
um objeto.“ Ah mas isso quem faz é meu sistema
motor”.Sim, mas eu não tenho como saber onde está
esse objeto, esse é o papel da via dorsal. Então,
quando se fala em comprometimento de um ramo ou outro, como na dislexia, alguns casos raros de
pacientes que não reconhecem o movimento dos objetos –acinetopsia –deve-se pensar nessa ideia, de
que existem dois ramos de processamento visual.
Portanto, em pacientes que são cegos, mas, quando postos para desviar de objetos, o realizam bem,
podemos concluir que, naquele paciente, as áreas de processamento mais ventrais estão
comprometidas, ou seja, ele não enxerga. Porém, de alguma maneira, alguma informação está
chegando, que é aquela relacionada à ação, ou seja, a via dorsal não está comprometida.
É dessa ideia que, quando se aplica uma ilusão de ótica

como a do lado, parece que o círculo envolto por círculos
maiores é menor que aquele envolto por círculos menores,
quando, na realidade, eles são iguais. É a percepção que
temos quando utilizamos a via ventral -> de
reconhecimento.
Porém, se você faz a mesma coisa com objetos em cima da

mesa para você pegar, ou seja, há mais mobilização da via
dorsal, da ação, você não erra, há uma abertura exata dos
dedos para pegar o objeto. Há relativa independência entre
essas duas vias.
37
Pergunta: quando a gente dorme, continuamos tendo disparos dos cones e bastonetes?
Resposta: quando a gente dorme, a luz não está incidindo ou chega pouquíssima luz na retina. Então,
a gente aprendeu a interpretar essa condição de ausência de luz como escuro. Na verdade, não tá
acontecendo muita coisa. A retina sempre manda informação pro córtex quando está mudando de
estado, alterando, movimentando. Então, quando você não tem movimento, não tem luz chegando,
não tem relações de claro/ escuro ali. A atividade do córtex primário durante o sono é muito pequeno.
Pergunta: quando a gente fala da retina, porque o professor tinha falado que o escuro que é o
estímulo.
Resposta: sim, é o estímulo. Mas lembra que o escuro é o estímulo que vai ligar ou não as células
bipolares que vai ligar ou não as células ganglionares? O que você tá falando é “haverá células
ganglionares ativas quando estamos dormindo?”: SIM, havéra células ativas enquanto estamos
dormindo. Algumas ativas e outras não. É um padrão que a informação vai passar pelo tálamo, você
tem pouca mudança de estado, porque tá escuro e o córtex visual primário estará agindo pouco.
O que nós vemos no sonho é que o córtex visual primário está pouco ativo, mas as áreas de
processamento visual, que são responsáveis pela construção da imagem, estão ativas. De onde vem
esse disparo? A maior parte dos sonhos são resultados de ativações que vêm do tronco encefálico.
Muita gente acha que vai entender melhor os transtornos psiquiátricos quando estudar os sonhos,
porque os sonhos são muito parecidos com alucinações. O estado do encéfalo durante uma alucinação
é muito parecida com o estado do encéfalo durante o sono. Ou seja, um surto psicótico nada mais
seria do que um sonho durante a vida.
AUDIÇÃO
A lógica que eu vou usar é a mesma. Qual é o estímulo?

O estímulo é o som. O que é o som? É resultado do
movimento do ar. As fontes sonoras são capazes de
movimentar o ar, gerando regiões de ar mais comprimido
e de ar mais rarefeito. A gente pode representar isso por
meio de uma onda sonora. É essa onda que é detectada
pelo sistema auditivo. O barulho é fruto da vibração
dessas ondas.
Onda
Ao estudar uma onda, a gente identifica duas

características essenciais: frequência e amplitude
(intensidade). São essas duas características que o sistema
auditivo vai identificar para falarmos em sons mais graves, mais agudos, mais alto ou mais baixo.
Tem mais uma terceira característica: complexidade. Quando a gente pega qualquer onda, como o
som emitido por um instrumento musical. Essa onda é uma onda complexa. O que é uma onda
complexa? É uma onda formada por diferentes frequências. As vezes é difícil pensar nisso.
38
Ele tenta explicar associando à

temperatura de uma mulher durante
ciclo menstrual: a mulher apresenta
um ritmo circadiano (diário), a
temperatura sobe e desce. Mas, na
época da ovulação, essa
temperatura sobe um pouco, então,
você tem um ritmo circamensal.
Você tem duas frequência na mesma
pessoa.
Eu acho que esse é um jeito de

entender que qualquer onda vai ter
várias frequências juntas. Você pega
uma onda que tem uma frequência
mais rápida e uma mais lenta; nessa onda, você identifica qual é a frequência principal/fundamental.
Qual é a análise que tem que ser feita pra que você identifique as frequências de um sinal?
Genericamente é a análise espectral, que é uma ferramenta valiosa na medicina, na análise do
eletrocardiograma, do encéfalocardiograma. Por qu}e? Porque, muitas vezes, é a complexidade do
sinal do eletrocardiograma que determina o diagnóstico.
Uma dessas análises é chamada de Análise de Fourier. O sistema auditivo não faz uma análise, ele é
capaz de detectar frequências da mesma maneira que esta ferramenta matemática faz: decompor o
sinal nas suas frequências, nos teus harmônicos. Quando você pega um sinal, uma onda emitida por
um instrumento musical, você tem a frequência fundamental, mas você tem os outros harmônicos, que
vem junto.
CARACTERÍSTICA
FREQUÊNCIA GRAVE AGUDO
AMPLITUDE ALTO BAIXO
COMPLEXIDADE SIMPLES COMPLEXA
Timbre
A complexidade tem relação com o timbre. Você toca uma nota musical no piano e na guitarra, é a
mesma nota, como que você qual é o piano e qual é a guitarra? Através do timbre. O que é o timbre?
Na mesma nota, a frequência fundamental é a mesma, só que os harmônicos (ondas) que vem junto e
compõem aquela onda sonora são diferentes. O nosso sistema auditivo também é capaz de identificar
essas ondas “a mais” e ai ele faz a distinção mesmo que a nota seja a mesma.
Altura
A altura é medida em decibéis. Em

geral, 140 db pra cima já começa a ter
um risco de lesão.
39
Frequência
A frequência é medida em Hertz. A espécie humana detecta de 20 até 20.000 Hz.
Curva limiar de audibilidade
Esse gráfico mostra a curva limiar de audibilidade, faz frequência

por intensidade. A gente observa que ela não é uma linha reta. Isso
quer dizer que algumas frequências são detectadas mais facilmente
(2000-3000 Hz), a gente precisa de uma intensidade menor. Por
outro lado, frequências mais baixas, a gente precisa de uma
intensidade maior. O mesmo acontece para frequências mais altas.
Ao longo do tempo, com o envelhecimento, com o enrijecimento

do sistema, a gente vai tendo as curvas mais altas, precisando de
uma intensidade maior para ouvir aquelas mesmas frequências.
Receptor
Os receptores auditivos estão localizados dentro da cóclea.

Vocês vão ver que na maioria dos livros, a cóclea aparece
desenrolada, para facilitar a compreensão. Mas a cóclea é
enrolada.
Então, aqui esta a cóclea desenrolada e dentro, o líquido. O

líquido é chamado de endolinfa. A gente identifica diferentes
porções, chamadas de escalas. Temos as escalas: timpânica,
vestibular, média. Existem membranas que conectam a cóclea à
orelha média. Essas membranas são chamadas de janela oval e
janela redonda.
Transdução do sinal
O que acontece aqui? A vibração

da membrana timpânica faz vibrar os ossículos, que faz vibrar a janela
oval. A janela oval, por sua vez, faz vibrar a endolinfa. Essa vibração
que estava no ar, foi transmitida e amplificada para a endolinfa. Lá na
cóclea, assentada na escala média, existe uma membrana chamada de
membrana basilar, onde estão as células receptoras. Essas células
receptoras tem que detectar o movimento. Como que elas detectam o
movimento da endolinfa? Elas possuem cílios que apresentam canais
de potássio. De acordo com o movimento, haverá abertura ou
fechamento desses canais de potássio.
Como assim? Potássio entrando na célula? O potássio entra na célula

porque a composição da endolinfa é semelhante ao líquido
intracelular. Há uma concentração maior de potássio, de tal maneira
40
que quando há a abertura dos canais, é a entrada de potássio que promove a despolarização dos
receptores. Essa é a maneira pela qual ocorre a transdução do sinal.
Essa despolarização leva à abertura de canais de cálcio e a liberação do neurotransmissor. Foi

identificado até hoje o glutamato, é o que ativa a fibra aferente. Pela quantidade de canais abertos,
você tem uma variação do potencial dessa célula.
Som grave x som agudo
Aqui está a membrana basilar onde estão assentada as células. O que a gente precisa entender é qual a
diferença entre um som grave e um som agudo. Por que que o nosso ouvido consegue identificar
maior ou menor frequência. Pegue uma corda e balance ela com um frequência maior e uma
frequência menor. Vocês vão ver que a região da corda que oscila não é o mesmo. Se você mexer
rápido, você vai ter uma região da corda balançando mais. Se você mexer devagar, você vai ver uma
outra região da corda. Essa metáfora é utilizada para dizer que: diferentes frequências de vibração
do som, produzem vibrações em diferentes regiões da membrana basilar. Se a frequência é mais
alta, a vibração ocorre próximo a base. Na medida em que a frequência é mais baixa, você vai ter a
região do ápice vibrando.
Organização Tonotópica
Ela vibrou em locais diferentes, como que isso é transmitido ao SNC?

Essa região da membrana basilar está ligada a este neurônio no
complexo coclear da oliva do colículo do subtálamo até o córtex. Outra
região estará ligada a outro canal. Cada frequência possui um canal de
neurônios que chega até o córtex. Chamamos isso de organização
tonotópica do sistema auditivo.
Dessa maneira, se essa regiãozinha do córtex é ativada, essa é a

frequência que você está ouvindo. A discriminação de frequências se
daria por essa propriedade.
O que é ouvido absoluto? Capacidade de se discriminar todas as notas

musicais. O que essa pessoa tem de especial? Nunca vi uma explicação
neurobiológica para isso. Mas cada canal representaria uma frequência
diferente.
Bom, essa informação caminha pelo o SNC, não vou entrar em

detalhes. Vou só destacar isso: parte da informação chega no lado
lateral e parte no lado contralateral. Ou seja, um ouvido é escutado
pelos dois hemisférios!
Intensidade
Como discriminamos um som de 50 dB com 100dB? Se o som está na

mesma frequência, ele está fazendo vibrar a mesma região da
membrana basilar. Um som mais intenso, faz vibrar mais a
membrana. Ao vibrar mais, estes neurônios vão disparar mais. Então o
que muda é a frequência dos potenciais de ação gerados nas fibras
aferentes.
41
Timbre
Como que faz para identificarmos o timbre? Algumas propostas, uma delas será explicada. Temos a
membrana basilar em duas situações: ouvindo uma nota Dó emitida por um violão e uma nota Dó
emitida por um piano. Se é a mesma nota, a frequência principal é a mesma e portanto, a vibração
ocorre no mesmo local. Toda onda sonora é uma onda complexa que apresenta diferentes harmônicos,
diferentes frequências. A membrana basilar vai vibrar em outros lugares também, porque são várias
frequências juntas. Em geral é isso o que acontece.
A voz humana também apresenta diferentes frequências, sempre

vibrando diferentes regiões da membrana basilar. É a diferença
na composição dos harmônicos (que produzem vibrações em
locais diferentes) que permitem a identificação pelo SNC. É o
conjunto de ativações da membrana basilar, apesar da
frequência fundamental ser a mesma. Por isso que alguns livros
falam que a membrana é capaz de fazer uma Análise de Fourier
do sinal, na verdade, ela é ativada em diferentes regiões de
acordo com as frequências que compõem aquela onda.
Origem da Fonte Sonora
Como é que o sistema auditivo é capaz de localizar a origem da

fonte sonora? Mesmo que você esteja com olhos fechados, é
fácil identificar da onde veio, quem está falando, de que lado
veio. Como ele faz isso? A intensidade, o som chegará mais
intenso na orelha que está mais perto. Isso é verdade. Mas o
sistema nervoso desenvolveu uma maneira de amplificar essa
diferença.
Aqui eu tenho uma representação com o corte do SNC e a

informação chegando de um lado e de outro. A informação
chega aqui, faz sinapse com núcleo coclear. Depois, esse
neurônio faz sinapse a oliva superior. Essa informação vai para
o encéfalo. Além disso, esse neurônio se conecta com um
interneurônio e chega do outro lado da oliva superior
contralateral. Obviamente, isso acontece dos dois lados. Vejam
que esse neurônio está desenhado em vermelho, representando
um interneurônio inibitório, o que quer dizer isso? A informação
chegou aqui, ela vai ativar esse lado e inibir o lado oposto. Ué,
mas então, se a informação chegou de ambos os lados, isso zera. Não zera porque em um dos lados
chegou mais intensa do que no outro. Então, o lado que chegou mais intenso vai inibir mais
fortemente o outro lado, ampliando a diferença. Tudo isso para facilitar a localização.
Claro que esse circuito é um pouco mais complicado do que é representado. Já foi identificado os
neurotransmissores envolvidos, como glicina e glutamato.
42
Há um outro mecanismo também. Este tem haver com a medida

de tempo. Porque existe uma diferença de tempo entre a chegada
de uma informação de um lado e do outro. Existem neurônios que
medem essa diferença, eles recebem a informação dos dois lados
e medem qual é esse intervalo (𝜇𝑠).
Mas e se eu quiser localizar o som que vem de cima, de baixo, da

frente ou de trás? Tudo indica que a orelha, o pavilhão auditivo é
importante para isso. Se o som vem debaixo, ele vai ter uma
reflexão. Se ele vem de cima, ele tem outra. Então, essas
diferentes reflexões que acontecem no pavilhão são capazes de
permitir que o indivíduo identifique isso.
Se um paciente teve um traumatismo, faz a cirurgia e perdeu a

orelha. Se ele perguntar qual vai ser a consequência, não é tão
grave, mas para ele terá mais dificuldade de localizar a origem
do som, isso se a fonte sonora está equidistante.
Aqui, só reforçando que existe uma organização tonotópica no

córtex. Algumas regiões são ativadas por frequências menores e
outras por frequências maiores.
43
AULA 04 – SENSIBILIDADE SOMÁTICA

Professora Luana Fiescher
INTRODUÇÃO
“Um dia no inverno, quando voltava pra casa, minha mãe vendo que eu estava com frio ofereceu-me
chá, algo que eu não costumava beber. No começo eu resisti e, então, sem nenhuma razão aparente
aceitei. Ela serviu um desses bolinhos rechonchudos que parecem ter sido montados numa concha de
crustáceos. Então, mecanicamente, desanimado depois de um dia melancólico, com a perspectiva de
uma manhã monótona, segurei a caneca de chá. Senti todo o seu calor. Tão logo encostei meus lábios
num pedacinho do bolinho que havia molhado no chá e aquele pedacinho do bolinho tocou meu
palato senti um calafrio e parei para entender o que estava acontecendo. Um prazer indescritível
invadiu meus sentidos. Um prazer isolado, destacado, sem alusão de sua origem. De uma só vez os
problemas da vida tornaram-se indiferentes pra mim. Seus problemas inócuos e sua brevidade
ilusória. Essa sensação teve, para mim, um efeito de preenchimento equivalente ao do amor”.
Gosto bastante dessa passagem na literatura, porque ela demonstra a singularidade da experiência
sensorial em cada indivíduo. Todo mundo aqui, certamente, já tomou chá e comeu bolinho, mas
quantas vezes a gente teve, a partir de uma experiência sensorial quanto essa, um percepção tão
extraordinária como essa? E mais, será que esse mesmo indivíduo toda vez que tomar chá e comer
bolinho vai ter a mesma experiência? Certamente não.
Por esse motivo essa passagem é tão boa. A experiência sensorial ela é individual, única para o
indivíduo. O mundo das sensações é produzido pelo e no homem que o sente.
Uma tempestade “no deserto” produz sons mesmo sem nenhum animal estar por perto? Uma
tempestade, uma árvore que caia, uma pedra que role uma montanha produz vibrações mecânicas que
se propagam no ar. O som está no cérebro de um animal dotado de mecanorreceptores auditivos
capazes que captar tal vibração mecânica que se propaga no ar, transformar em linguagem que
neurônio entenda, ativar uma via neural que vai ser ativada em diferentes níveis do SNC até
que tenhamos o som!
Uma fruta que ninguém nunca provou tem gosto? Existe um monte de substâncias que formam aquela
fruta. Não tem gosto. Paladar está no nosso cérebro, também.
A Terra era azul antes de o homem vê-la do Espaço? Será que é azul para todos os animais? Um toque
suave vai produzir a mesma sensação em todos os indivíduos, em todos os momentos? Será que tem
diferença entre o toque de uma pessoa qualquer em você ou do seu namorado[a]?
Para que a gente, então, possa interagir com o mundo é necessário um sistema que nos deixa
informados à respeito das variações do meio externo. Os sistemas sensoriais são, portanto, a audição,
visão, olfação, paladar e sensibilidade somática, que vocês devem ter visto no ensino médio como
sendo tato. O tato é uma subespecialidade da sensibilidade somática. Além dele, nós temos:
propriocepção, dor e termossensibilidade.
44
SENSIBILIDADE SOMÁTICA
Somática vem de “soma”, que significa corpo; Como o próprio nome sugere é sensibilidade de todo o
corpo. Ela difere de todos os demais sistemas sensoriais por duas características principais. Primeira:
seus receptores estão distribuídos por todo o corpo, de profundos aos superficiais. Segunda: sensível
a diferentes tipos de estímulos. Então existem diferentes receptores que, em conjunto, acabam sendo
sensíveis aos diferentes estímulos, enquanto que um receptor auditivo capta estímulos mecânicos e
um fotorreceptor, estímulos luminosos.
A divisão funcional do sistema somatossensorial é um pouco diferente, um tanto discutida entre os

diferentes autores. A divisão feita por Sharington, que caiu em desuso por um tempo, mas que está
voltando coloca como:
● Propriocepção sendo responsável por captar informações das diferentes partes do

nosso corpo no espaço e dos movimentos que a gente faz em relação aos outros membros,
como um dedo em relação ao outro; os órgãos tendinosos de golgi e as fibras fusais dos
músculos também têm essa função. Se nós desinervarmos os proprioceptores de um animal,
ele não apresenta qualquer tipo de paralisia, mas os movimentos ficam completamente
descoordenados, sendo, por exemplo, incapaz de controlar força nos movimentos mais
delicados.
● Esterocepção a gente pode incluir: tato, dor e termossensibilidade. O que vai nos
informar dos diferentes estímulos que incidem no nosso corpo.
● Interocepção a gente pode colocar, no máximo, uma dor visceral. Temos a

sensibilidade visceral com a distensão do TGI; excitação sexual; receptores homeostáticos,
como os barorreceptores, quimiorreceptores, termorreceptores, osmorreceptores. Esses
receptores vão captar e monitorar as condições internas do nosso organismo e nem sempre
elas são conscientes. Por exemplo: a gente não tem consciência dos baro e quimiorreceptores,
mas que podem, eventualmente, se tornarem conscientes.
Anatomia Funcional do Sistema Somatossensorial
Nós temos os nervos periféricos em número de

31 pares. Temos 12 pares de nervos cranianos
em que 3 deles com função somatossensorial
importante, sendo que o principal é o nervo
trigêmeo. Se pegarmos os 31 pares e o nervo
trigêmeo e olharmos a região da pele que eles,
uma vez que todos os 31 e o trigêmeo são
mistos, nós vamos ter os dermátomos. Isto tem
uma importância clínica bastante relevante. Por
exemplo: para quantificar a extensão medulares
ou na raiz sensorial; para identificar a infecção
por alguns vírus, como Herpes zoster.
Se o paciente chega com feridas bastante pronunciadas e dolorosas exatamente na região de um

dermátomo, L3 por exemplo, você consegue identificar qual raiz nervosa foi infectada. Sempre vai ser
unilateral e restrita àquele dermátomo. Claro que não são regiões bem delimitadas, pois existem
sobreposições, mas essa organização é constante.
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Nós temos, então, os 31 pares e o trigêmeo, com as raízes inervando a pele, com diferentes receptores
sensíveis a diferentes naturezas, cada um acoplado a diferentes fibras e que vão formar o nervo. Os
corpos celulares destes neurônios sensitivos vão estar no gânglio da raiz dorsal do nervo espinal, mas
no caso do trigêmeo vai estar no seu núcleo, no gânglio trigeminal. Nós podemos considerar, de forma
genérica, que todos os corpos celulares vão estar no gânglio da raiz dorsal.
Os neurônios da sensibilidade somática são todos pseudounipolares. Não é convencional, como os

que são apresentados esquematicamente que contêm corpo celular com dendritos e axônios. Eles são
pseudounipolares justamente por o corpo celular estar no gânglio da raiz dorsal ou no gânglio
trigeminal e possui uma terminação periférica, com receptores sensíveis aos diferentes estímulos, e
uma terminação central, responsável por passar a mensagem aos neurônios de segunda ordem,
diretamente acoplados.
Certamente vocês viram que os neurônios, a maioria, do SNC não deflagram potenciais de ação a
partir de qualquer região. Isso ocorre a partir de qual região? Zona de gatilho, que fica no cone de
implantação do axônio.
Só na zona de gatilho existem canais de sódio voltagem

dependentes em quantidade suficiente para deflagrarem
o potencial de ação. Isso é a base da integração
sináptica no SNC. Um neurônio no SNC faz sinapse
com milhares de outros neurônios. O soma desses
neurônios são repletos de botões sinápticos. Se um
neurônio tiver cerca de 200 mil botões e metade estivar
ativado, normalmente, imaginem se ele fosse capaz de
deflagram PA a partir do dendrito. Seria um caos na
sinalização. Então todos esses sinais são integrados,
formam sinais pós-sinápticos e precisam chegar ao
cone de implantação para que o PA seja produzido.
Foi explicado tudo isso para vocês entenderem que a organização, a estrutura do neurônio da
sensibilidade somática não pode acontecer da mesma forma. A região periférica funciona como
dendrito e a partir do corpo celular como um axônio. Como é um pseudounipolar a gente pode chamar
tudo de axônio, mas funcionalmente a primeira parte é um
dendrito. O PA deste neurônio é, portanto, formado na
extremidade da fibra periférica. Se não fosse assim, se
tivéssemos que esperar o potencial chegar no corpo celular,
a gente não teria a capacidade de transferir o potencial
gerador, porque ele não chegaria ao gânglio.
Nós temos aqui esses dois neurônios diferentes porque são dois exemplos das diferenças dos
neurônios da sensibilidade somática.
46
Aqui a gente tem uma fibra fina em que a terminação periférica se dá na forma de uma terminação
nervosa livre; tem uma fibra mielinizada com uma terminação nervosa isolada. Então, na verdade,
se a gente fosse ver os nervos espinais e o trigêmeo, nós encontraríamos quatro tipos de
terminações: as fibras mais grossas mielinizadas, do tipo A-alfa ou Tipo I, que terminam
individualizadas, são as relacionadas aos estímulos proprioceptivos; as fibras um pouco mais finas e
mielinizadas que também terminam em receptores individualizados são as A-beta, os
mecanorreceptores de baixo limiar do
tato; a dor e temperatura, os estímulos
nociceptivos, têm receptores nas fibras
A-delta e fibra C – as A-deltas que são
finas, levemente mielinizadas e não têm
receptores individualizados nas suas
terminações, terminando em
terminações nervosas livres; as C não
são mielinizadas e são de uma
importância funcional no tipo da
sensibilidade dolorosa e térmica. A A-
delta responde no reflexo de retirada,
enquanto que a C responde à dor e
temperatura tardia e mais continuada,
mantida.
“Ah, isso tudo é decoreba!”. Não é decoreba, pois se você não tiver essas diferenças entre as fibras na
mente, suas funções e ao que são sensíveis, você vai se perder na hora de estudar. Porque os livros
explicam isso e, a partir disso, aprofundam os assuntos. Não só para estudar, mas também essas fibras
têm importância clínica. Por exemplo: diversos testes muito utilizados rotineiramente para triar
algumas doenças neurodegenerativas se baseiam na velocidade de condução dessas fibras; testes das
alterações nas respostas induzidas nesses exames. Imaginem que se coloca no braço de um paciente
um eletrodo de estimulação e no antebraço um eletrodo de detecção. Você aplica um estímulo pelo
eletrodo de estimulação, um fraco. Você vai pouco tempo depois ver a detecção no eletrodo do
antebraço pela soma dos PA gerados por aquele estímulo dado anteriormente. Então, quando é fraco,
o estímulo gera uma única onda de PA; são PA somados, compostos, porque não é uma única fibra e
sim em todas as fibras, porque o eletrodo está na superfície da pele. Esse estímulo, então, o indivíduo
praticamente não percebe e é carreada pelas fibras A-alfa, que são proprioceptivas. Se você aumenta
o estímulo, você capta a formação de duas ondas: a onda da A-alfa e da A-beta, a qual passa a surgir
pela estimulação dos receptores de tato de baixo limiar, já sentindo seu formigamento. Por que a alfa
vem antes da beta? Ela é mais grossa e mais mielinizada, tendo maior velocidade de condução. Se
aumentar um pouco mais o estímulo, passa a ser três ondas: alfa, beta e delta, fazendo o paciente
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sentir dor em pontada, mediada por essa fibra responsável pelos reflexos nociceptivos, dos reflexos
de retirada. Se houver estímulo ainda maior, vão ser observadas as três ondas, uma dor em pontada
característica seguida de uma onda bem mais tardia: onda C, que gera sensação de dor em queimação.
Vamos iniciar o nosso estudo dos fenômenos que permitem que um estímulo, seja ele qual for. No
final ele vai gerar a percepção.
ESTÍMULO transdução transmissão
recepção codificação PERCEPÇÃO
Recepção
Os receptores sensoriais de uma forma geral podem ser sensíveis ao estímulo mecânico –
mecanorreceptores, como os da audição, tato, propriocepção, nociceptivos; ao estímulo térmico –
termorreceptores, que vão informar ao tálamo a temperatura da pele; ao estímulo químico –
quimiorreceptores, que têm como exemplo os do olfato, do paladar, tendo na sensibilidade somática
os de dor; fotorreceptores na retina; eletrorreceptores e magnetorreceptores que não estão
presentes nos humanos, mas estão em todos os animais que apresentam comportamento migratório.
Como uma tartaruga desova na praia em que nasceu se ela nada metade do mundo?
Então, esses são todos os receptores sensoriais. A classificação do receptores somatossensorial é esta
aqui.
● Mecanorreceptores do tato;
● Proprioceptores, que também são mecanorreceptores;
● Termorreceptores, que detectam diferentes variações de temperatura;
● Nociceptores, que são sensíveis aos estímulos mecânicos, estímulos térmicos; podem
ser, na verdade depende da intensidade desse estímulo.
Transdução
O que faz um mecanorreceptor ser sensível ao estímulo mecânico? Quais os mecanismos celulares
disso? O primeiro passo necessariamente tem que causar uma alteração elétrica. Como que eu saio do
estímulo mecânico para um estímulo elétrico? Pela abertura de canais. Esta é causada de que forma?
Esse canal tem que ser sensível a algum tipo de distensão, seja da membrana celular, seja do
citoesqueleto, seja da MEC. A incidência do estímulo mecânico tem que, necessariamente, abrir um
canal iônico.
Como eu sei que eu toquei algo gelado? O primeiro passo é exatamente o mesmo. Eu preciso ter
uma proteína transmembrana que sofre mudança conformacional naquele espectro de temperatura e
permite a passagem de íons.
48
Codificação
Então esses são os processos de transdução. Todos os diferentes tipos de estímulos vão incidir sobre
os seus receptores vão ser transduzidos em linguagem que neurônio entende, potenciais elétricos. Para
que ocorra a percepção, esses potenciais elétricos têm que necessariamente fortes para gerar um PA.
Nem todos os estímulos serão capazes de gerar PA, mas todos que foram percebidos com total certeza
geraram um PA.
Então, inicialmente a gente tem o estímulo incidindo sobre o receptor e gerando um potencial que é,
em tudo, semelhante ao potencial pós-sináptico, mas aqui a gente não fala como sendo pós-sináptico
por não ser uma sinapse clássica. Logo, a gente vai tratar como potencial receptor, ou gerador, mas
que é o mesmo fenômeno eletrofisiológico. Exibe as mesmas características como, por exemplo,
efeito de somação espacial, somação temporal. Imaginem que eu tenha um estímulo muito leve que
não seja suficiente para atingir o limiar de despolarização daquela fibra. Se este estímulo persistir com
certa frequência, pode ocorrer somação temporal, fazendo com que este potencial gerador atinja o
limiar e deflagre o PA. É evidente que os mecanorreceptores para tato, como o próprio nome diz, têm
baixo limiar para o tato. Então, qualquer estímulo mecânico, por menor que seja, vai ser capaz de
ativar aquela fibra. Essa é a função do neurônio.
As diferenças entre um PA e um potencial gerador vocês já sabem: a amplitude do PA naquele

neurônio, mantidas as condições extracelulares, vai ser sempre a mesma – com a mesma amplitude e
efeito de tudo-ou-nada. A gente consegue variar a amplitude de um neurônio em cultura variando o
meio extracelular, mas a variação do meio intracelular não chega a este ponto de fazer a alteração. O
potencial receptor é variável, ele depende da intensidade do estímulo: quando maior é o estímulo,
maior é o potencial receptor. A duração é variável, depende da frequência que o estímulo está sendo
gerado. Uma vez que o estímulo cessa, a duração também para. O PA é uma alteração rápida da ddp
da membrana – tem sempre a mesma duração, mantida as condições extracelulares e é dependente do
tipo de canal de sódio voltagem dependente. Os canais do PA sempre voltagem dependentes. Os
canais do potencial gerador: depende. Podem ser quimio-dependentes. No SNC a gente utiliza
ligante-dependente, mas quando substâncias são liberadas difusamente do MEC a gente utiliza o
termo quimio-dependente. Podem ser termo, mecano-dependentes.
Vamos dar uma olhada nos

termorreceptores da sensibilidade
térmica.
A maior parte deles é canal da família

TRP – Transient Receptor Potencial. O
primeiro e mais conhecido é o TRPV1,
que é o responsável por detectar
estímulos térmicos nocivos, que causam
dor – acima de 45°C.
Basicamente, essa proteína sofre uma mudança conformacional acima desta temperatura e o canal se
abre, fazendo a dor em queimação. Ele é muito interessante e muito estudado, responsável pela
sensação de ardor da pimenta vermelha, que possui capsaicina. Ela se liga ao sítio no receptor e
também cause a abertura do canal, mas agora abrindo ele mesmo estando a 37°C. Por isso a pimenta
queima. Tem várias aplicações químicas deste receptor. Como todos são canais de sódio e de cálcio,
já existem géis de capsaicina que são passados em locais de queimadura ou comprometimento
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neuropático em que no início tem ardência grande, mas por abrir canais de cálcio em massa promove
uma degeneração excitotóxica naquele local. Por isso que uma pessoa do México, por exemplo, come
normalmente uma pimenta malagueta, porque eles já têm um comprometimento desses receptores
TRPV1.
A termossensibilidade normal, não dolorosa, é sensível a quatro tipo de variações de temperatura. O

receptor para quente, mas que não dói, é o TRPV3; o morno é o TRPV4; o gelado/fresco pelo TRPV8,
que é ativado pelo Gelol. A dor ao frio, apesar de alguma controvérsia na literatura, é mediada pelo
TRPA1, sensível à temperatura abaixo de 17°C – 10°C.
São todas proteínas, portanto, expressas na superfície de neurônios, principalmente daqueles que tem
a fibra C, que terminam sobre a forma de terminação nervosa livre no tecido que inerva.
“Se estão expressos nesses neurônios e são proteínas canais, como vai ocorrer a diferenciação entre
o sinal de frio e o sinal de calor?” – Bom, são todos canais que podem ser expressos. O TRPV1 vai
ser expresso na ausência de TRPA1, mas o TRPA1 vai estar sempre expresso concomitantemente na
presença de TRPV1. A frequência de disparos causada por um ou por outro difere. O cérebro vai
interpretar o sinal por conta dessa frequência. Agora, a característica da dor ao gelado ou ao quente
não importa muito, porque é dor! Você vai saber se é por gelado ou por calor pelo contexto e pelos
termorreceptores adjacentes do tecido. No centro, no local exato da dor, você não sabe o que tá
acontecendo, mas os receptores mais ao lado, que não estão gerando dor, vão te dizer se está quente
ou frio, e aí seu cérebro junta tudo isso e diz o que está acontecendo.
E os mecanorreceptores? A gente vai que os do tato, na sequência, estão em estruturas diferenciadas

em um receptor encapsulado. Mas, mesmo neste receptor que pode ser terminação de Pachini, de
Ruffini ou disco de Merkel apresentam canais. Como eles vão ser sensíveis ao estímulo mecânico?
Distende a membrana e abre o canal! A forma mais simples. Pode acontecer, também, a distensão da
MEC e isso faz com que o canal se modifique, ou essa proteína pode ter uma ativação indireta, na
qual a proteína sensível ao estímulo mecânico é ativada, gera uma mudança bioquímica que fosforila
um canal.
Tato
A mão humana é um órgão sensorial de precisão extraordinária. Por exemplo, ao fazer uma incisão
em um tecido conseguimos sentir sua consistência como se o bisturi fosse uma extensão de nossos
dedos. Na pele graba (pele sem pelo das mãos e dos pés) existem 4 tipos de mecanoreceptores
responsáveis pela alta sensibilidade tátil. São eles: Corpúsculos de Paccini, Terminações de Ruffini,
Corpúsculos de Meissner e Discos de Merkel.
Os corpúsculos de Paccini e as terminações de Ruffini possuem localização mais profunda na pele, o

que está diretamente relacionado à sua função. Os corpúsculos de Meissner e os discos de Merkel
possuem localização mais superficial. Também estão presentes outros mecanoreceptores como as
terminações nervosas livres de fibras C ou Aδ. Entretanto as terminações referentes às fibras C não
possuem função tátil e as terminações referentes às fibras Aδ possuem relação somente com o tato
protopático ou grosseiro o qual pode ser desconsiderado, uma vez que nos humanos é uma forma de
sensibilidade filogeneticamente é antiga e mais contribui para a representação final do tato do que
para a sensibilidade apurada. Cada receptor é sensível a diferentes alterações mecânicas e produz
respostas distintas aos mesmos estímulos. Por exemplo, existem receptores de adaptação rápida e
lenta. Alguns dos receptores táteis possuem adaptação rápida. Quando colocamos uma roupa apertada,
em um primeiro momento sentimos a pressão da roupa contra a pele. Entretanto,se não houver dor,
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passado algum tempo não à perceberemos mais. Isso acontece por conta da adaptação. Caso haja dor
entretanto, não conseguímos parar de percebê-la uma vez que os nociceptores não se adaptam.
Os corpúsculos de Meissner percebem o contato

inicial dos objetos, seu deslizamento e vibração. São
sensíveis a estímulos fásica, que mudam no tempo.
Havendo o primeiro contato do objeto, o
corpúsculos dispara. Durante o contato entretanto
não há geração de potenciais. Somente quando o
contato cessa é que haverá nova estimulação o que
nos informa que o contato foi removido. É por isso,
que sua função é detectar alterações nos estímulos
táteis como por exemplo o deslizamento.
Os discos de Merkel são receptores de adaptação

lenta. Eles detectam deformações na pele como
bordas e cantos. São sensíveis a distensão e as
diferentes texturas. É o que permite a leitura em
Braille uma vez que, assim como os corpúsculos de
Meissner, possuem característica dinâmica, mas
possuem adaptação lenta.
Os corpúsculos de Paccini também possuem adaptação lenta, mas estão localizados mais
profundamente na pele e seus campos receptores são mais amplos. São responsáveis pela detecção de
objetos mantidas na mão, ou seja, estímulos fásicos. Não detectam por exemplo objetos imóveis que
seguramos nas mãos. São os receptores de maior sensibilidade que nós temos. Podem detectar
vibrações mesmo que mínimas.
As terminações de Ruffini detectam o estiramento da pele. São importantes para a detecção da forma
de objetos grandes.
Codificação
Todos os estímulos supralimiares são convertidos em potenciais de ação nos neurônios e todos os
potenciais de ação são iguais. Portanto, como distinguimos os tipos de estímulos e sua intensidade?
Como sabemos se é tato ou se é dor? Se for dor, como sabemos se é forte ou fraca?
Todos os estímulos sensoriais são codificados em 4 características:A modalidade, a intensidade, a

duração e a localização. Os estímulos são portanto percebidos nessas 4 características, o que é,qual a
intensidade, quanto dura, da onde vem.
Vamos aplicar esses conceitos à sensibilidade somática:
A modalidade da sensibilidade somática pode ser tato, propriocepção, temperatura ou dor. A

intensidade pode ser fraca, forte ou média. A duração pode ser curta ou longa e a localização pode ser
qualquer região do corpo.
A modalidade dos estímulos é distinguida pelas fibras que são ativadas por aquele estímulo. Às fibras
ativadas quando sentimos dor não são as mesmas que percebem um leve toque. Por exemplo, às fibras
Aβ responsáveis pelo tato, irão fazer sinapse com neurônios de segunda ordem no tronco encefálico
responsáveis por transmissão das informações táteis. Estes por sua vez farão sinapses com neurônios
51
talâmicos de terceira ordem que recebem informações táteis, os quais se projetarão para o córtex para
realizar sinapses com neurônios de quarta ordem que interpretarão as informações táteis. Ou seja, em
geral, as informações são carreadas separadamente por neurônios específicos da via responsável por
determinada modalidade de estímulo. Um exemplo disso é quando aplicamos um estímulo de grande
intensidade sobre receptores que não normalmente captam certa modalidade de estímulo.
Normalmente, fotorreceptores não são sensíveis a estímulos mecânicos. Entretanto, se apertarmos o
globo ocular com muita força, realizando um estímulo mecânico extremamente intenso, poderemos
ativar alguns fotorreceptores. Isso é percebido como clarões de luz, os quais dão origem a ideia de
que “vemos estrelas” ao levar um soco no olho. Ou seja, embora o estímulo seja mecânico, a via
ativada é a da visão e portanto perceberemos o estímulo como algo visual, focos de luz. Entretanto,
em alguns casos, podemos observar a convergência das vias, o que iremos observar em uma aula
futura sobre dor.
A localização do estímulo depende do local no corpo no qual o estímulo está incidindo. Nossa
capacidade de localização é diferente nas diferentes localidades do corpo. A sensibilidade na ponta
dos dedos é muito diferente na sensibilidade nas costas. Um dos motivos pelos quais isso acontece são
as diferentes funções que estas partes do corpo apresentam. Não seríamos capazes de operar um
paciente ou ler em Braille se não tivéssemos altas sensibilidade nas mãos. Outros órgão também são
bastantes sensíveis, como lábios e língua, mas nosso principal instrumento de sensibilidade somática é
a mão. O máximo que se exige das costas em termos de informação tátil é sentir que houve ou está
havendo contato. Para isso não é necessário tanta precisão. Assim, a quantidade de receptores em um
centímetro nos dedos é muito maior que a quantidade de receptores em um centímetro nas costas.
Por exemplo: o limiar de dois pontos. Enquanto um colega fecha os olhos, colocamos na ponta de sus
dedos as duas pontas de um compasso distanciadas em aproximadamente 0,5cm. O colega será capaz
de dizer que há dois pontos de contato. Se diminuirmos está distância, o colega irá perceber os dois
pontos como apenas um. Nas costas, a distância necessária para que o colega seja capaz de distinguir
os dois pontos é muito maior (aproximadamente 2,5cm). Isso está diretamente relacionado ao
homúnculo de Penfield, ou seja, quanto maior a sensibilidade, maior a área referente aquele órgão
presente no córtex sensorial, uma vez que existem muito mais neurônios recebendo informações dos
dedos do que das costas.
Façam se puderem o limiar de dois pontos. É um experimento interessante.
Existe também uma relação entre a sensibilidade e o tamanho dos campos receptivos dos neurônios.
Campos receptivos são as áreas da pele inervadas por um mesmo neurônio. Os neurônios irão
responder com maior intensidade a estímulos no centro de seu campo enquanto que estímulos na
52
periferia gerarão menor taxa de resposta. Pode haver sobreposição entre os campos. Em todas as vias,
há convergência das informações recebidas por um número de receptores a um mesmo neurônio do
sistema nervoso central. O campo receptivo desse neurônio no sistema nervoso central será a soma
dos campos receptivos dos neurônios periféricos.
Um neurônio que recebe informações da ponta dos dedos possui um campo receptivo bem pequeno se
comparado ao campo receptivo de um neurônio nos costas, uma vez que a quanto menor o campo
receptivo, maior o número de campos diferentes e maior a precisão na detecção na localização do
estímulo.
A intensidade do estímulo pode ser distinguida pela frequência de potenciais de ação na fibra. Quanto
maior a intensidade do estímulo maior o potencial gerador. Assim,o potencial da célula ficará acima
do potencial limiar por mais tempo. Assim, quando passar o primeiro potencial de ação e seu período
refratário, ainda haverá estímulo para a formação de um próximo potencial e assim em diante.
Portanto, a intensidade do estímulo será interpretado no córtex a partir da frequência de potenciais de
ação deflagrados na fibra.
Além disso, a intensidade do estímulo pode ser deflagrada pelo número de receptores ativados.
Quanto mais intenso o estímulo, mais ele seria capaz de estimular receptores que estão mais afastados
de si. Ou seja, se o estímulo for muito intenso, ele será capaz de atingir não só os receptores em sua
localização, mas também receptores mais afastados de seu centro.
A duração corresponde a duração do estímulo na

maioria dos casos. Ou seja, em quanto durar o
estímulo, haverá codificação. Entretanto, alguns
receptores apresentam adaptação e podemos
deixar de sentir um estímulo embora este ainda
esteja presente. Não se sabe ainda o mecanismo
que leva a adaptação, mas existem indícios de
que haja abertura de canais de potássio. Estes
canais de potássio permitem a saída deste da
célula levando a hiperpolarização da membrana
para compensar a despolarização causada pela
saída de sódio que ocorre durante potenciais de
ação. Outra possibilidade é a inativação dos
canais de sódio. Um bom exemplo são os
corpúsculos de Paccini, uma vez que sua morfologia é adaptada a sua função. Esses corpúsculos
percebem o início de um estímulo e a retirada deste, mas não sua permanência. Referente à
morfologia, no momento da incisão de um estímulo, há a deformação da membrana que leva à
detecção do estímulo. Só haverá nova deformação de membrana quando houver remoção do estímulo.
Transmissão
As informações sensoriais passarão através dos gânglios das raízes dorsais para então entrarem no
sistema nervoso central pela medula espinhal. Existem duas principais vias de transmissão da
sensibilidade somática ao longo do neuro: O sistema da coluna dorsal ou lemnisco medial e o sistema
antero-lateral ou espinotalâmico.
53
Os nervos sensoriais são todos mistos. Às fibras

sensoriais entram pela raíz dorsal e às fibras
motoras saem pelas raízes ventrais as quais se
encontram formando os nervos espinhais bilaterais.
Possuímos também 12 pares de nervos cranianos
dos quais 3 possuem importância somatossensorial.
O principal é o nervo trigêmio responsável por
inervação da cabeça. O nervo glossofaríngeo é
responsável pela inervação do terço posterior da
língua, faringe, úvula, tonsilas, tuba auditiva e os
baro e quimiorreceptores. O nervo vago inerva
faringe, laringe, esôfago e vísceras torácicas e
abdominais, o que é importante para alguns
reflexos vago-vagais.
Diferentemente da sensibilidade superficial, a sensibilidade visceral não obedece a organização em

dermátomos. O nervo vago por exemplo leva inervação parassimpáticas eferente para as vísceras de
tórax e abdômen e também faz sua inervação sensitiva. Além disso, faz também inervação dos baro e
quimiorreceptores aórticos.
Olhando para a substância cinzenta da medula espinhal, observamos que existem núcleos em que
predominam alguns tipos de corpos celulares. Por exemplo: os núcleos sensoriais somáticos estão
localizados superficialmente no corno dorsal. Então, os neurônios da sensibilidade térmica e
nociceptiva fazem sinapse no corno dorsal da medula espinhal (os neurônios do tato entretanto não o
fazem mas estudaremos isso na sequência). Mais profundamente no corno dorsal temos os corpos
celulares dos neurônios sensoriais das vísceras. Aqui? Nós temos os corpos celulares dos neurônios
autonômicos e aqui? Dos neurônios motores somáticos.
A função primordial da medula espinhal, além de controlar alguns automatismos rítmicos como o
movimento de marcha e alguns movimentos reflexos, é conectar o corpo ao encéfalo. Ela realiza essa
função através dos grandes feixes ascendentes (feixes da coluna dorsal como os fascículos grácil e
cuneiforme e feixes do sistema antero-lateral como os tratos espinotalâmicos anterior e lateral) e
descendentes (controle motor e autonômico).
Mas tudo isso vocês viram em anatomia, isso é só uma revisãozinha básica, mamão com açúcar.
Quanto ao nervo trigêmio,principal nervo somatossensorial da face, observamos uma série de núcleos
ao longo de todo o trato encefálico. Temos:
 Núcleo sensorial principal do trigêmio:

recebe às fibras que carregam as
sensibilidade de tato fino e pressão
 Gânglio trigeminal:
o Subnúcleos do trato espinhal:

correspondente trigeminal do corno
dorsal da medula espinhal
54
o Subnúcleo oral: inervação da mucosa oral
o Subnúcleo interpolar: inerva a polpa dos dentes
o Subnúcleo caudal: recebe às fibras que carream dor e temperatura. De um

ponto de vista funcional, é o mais parecido a região superficial do corno dorsal
da medula espinhal
 Núcleo mesencefálico do trigêmio: que contém os corpos celulares dos neurônios

proprioceptivos periféricos. Os neurônios proprioceptivos trigeminais são os únicos
neurônios sensoriais somáticos cujos corpos estão localizados no sistema nervoso
central
 Núcleo motor: controla os reflexos, os músculos mastigatórios, toda a aparelhagem

muscular da fala e etc.
Vamos relembrar a anatomia do sistema antero-lateral:

Estímulos nociceptivos ou térmicos aplicados em
alguma região do membro inferior por exemplo,
ascendem junto aos nervos espinhais. Essas fibras irão
terminar no corno dorsal da medula onde farão
sinapses com um neurônio de segunda ordem. O
neurônio de segunda ordem ativado, cruza a linha
média e sobe pelas colunas antero-laterais da medula
até o tálamo. Nele, faz uma segunda sinapse que ativa
um terceiro neurônio, o qual irá se projetar para o
córtex sensorial onde será realizada a percepção.
Veremos na aula de dor que na realidade essa via
como está aqui representada é uma simplificação
muito significativa do que acontece realmente nas vias
nociceptivas. Essa via, principalmente ativada pela
fibra Aδ que precisa de apenas 3 neurônios para chegar no córtex, é a responsável pela percepção de
dor aguda, aquela dor que requer imediatamente uma resposta. Respostas ao estímulo de dor podem
ocorre antes que a informação chegue ao córtex, entretanto a percepção rápida também é necessária.
Algo muito semelhante ocorre se esse estímulo for aplicado na face. Existe a ativação das fibras Aδ
ou C trigeminais as quais possuem corpos celulares no gânglio trigeminal e irão terminar no núcleo
espinhal do trigêmio. Neurônios de segunda ordem cruzam a linha média e se unem às fibras que
estão vindo da região inferior formando o lemnisco lateral. Essas fibras vão para o tálamo, farão
sinapses e as informações serão projetadas para o córtex.
55
O mesmo não acontece com as fibras

do tato. Isso possui importância clínica.
Às fibras do tato são fibras Aβ, grossas
e mielinizadas, que entram no sistema
nervoso central pelas raízes dorsais da
medula, mas não realizam sinapses
nessa região. Essas fibras irão terminar
nos núcleos da coluna dorsal no tronco
encefálico, os núcleos grácil (que
recebe as informações da cintura para
baixo) e núcleo cuneiforme (que recebe
as informações da cintura para cima).
Caso o estímulo tenha sido realizado na
face, às fibras irão terminar no núcleo
sensorial principal do trigêmio. Ou seja,
às fibras do estímulo tátil não cruzam a
linha média nem fazem sinapses antes
de chegarem ao tronco encefálico. Nesses gânglios, estes neurônios fazem as sinapses com neurônios
de segunda ordem os quais cruzam a linha média. Esses neurônios de segunda ordem, vindos tanto do
núcleo trigeminal quanto de grácil e cuneiforme, se unem para formar o lemnisco medial. Às fibras
então se projetam para o tálamo e de lá a informação vai para o córtex.
Isso é só uma revisão básica das vias de anatomia
A somatotopia que Penfield visualizou no córtex sensorial existe

em cada estação de retransmissão. Ou seja, existe um mapa de
projeção da superfície corporal inervadas por um certo núcleo em
cada região onde ocorrem sinapses. Com o cruzamento da linha
média, ocorre uma inversão do mapa somatotópico, mas no tálamo
há a reorganização dessa somatotopia. Portanto na projeção para o
córtex cerebral há a manutenção da organização somatotópica.
Sendo assim, o mapa

representado por Penfield não é
o único. Todas as regiões que
recebem informação sensorial
ou transmitem informações
motoras possuem o seu.
Um exemplo didático sobre a importância de aprendermos a

anatomia da medula espinhal: Digamos que houve uma
hemissecção da medula espinhal ao nível de T10. Quais alterações
sensoriais nós poderíamos esperar?
Abaixo da lesão, na região contra-lateral, poderíamos observar

perda da sensibilidade térmica e dolorosa uma vez que às fibras
referentes a essas sensibilidades fazem sinapses com neurônios de
segunda ordem ainda na medula espinhal e esses neurônios
secundários cruzam a linha média antes de começar seu trajeto
56
ascendente. Com a lesão, o trajeto ascendente será interrompido, e as informações que já haviam
cruzado a linha média não chegarão ao encéfalo.
A sensibilidade tátil entretanto estará comprometida na região ipsilateral uma vez que os neurônios
sensoriais só farão sinapses e cruzarão a linha média a nível de tronco encefálico. Assim, com a lesão,
o trajeto interrompido será o das fibras provenientes do mesmo lado do corte.
Ao nível da raiz dorsal em que ocorreu a lesão à a perda completa da sensibilidade uma vez que toda a
inervação daquele dermátomo, toda a raiz dorsal foi comprometida pela lesão.
Percepção
Tudo o que discutimos até agora é muito claro cientificamente. Entretanto, a percepção é uma função
cognitiva alta, as quais ainda são muito pouco compreendidas. A percepção sensorial talvez seja uma
das melhores entendidas embora ainda se saiba pouco sobre ela.
Todas as informações somatossensoriais convergem para o córtex

sensorial primário (S1) localizado no giro pós-central. Na região
mais lateral, próximo ao sulco lateral encontramos S2.. A região
do córtex parietal posterior trabalha como uma região de
associação que se relaciona intimamente com o córtex sensorial
primário e faz interrelações com o lado oposto e com outros tipos
de informações, em especial as informações visuais.
O córtex sensorial primário é dividido em 3 regiões

citoarquitetônicamente diferentes. Quando Penfield desenvolveu o
homúnculos, se pensava que o córtex sensorial era uma região
única. Hoje, sabe-se que não. Existe regiões com morfologia e
função celulares diferentes. Portanto, hoje sabe-se que não existe
somente um mapa de organização sensorial em S1. Possuímos
pelo menos 2 mapas muito bem organizados e outros 2 relativamente bem organizados. Um deles está
na área 3a, responsável principalmente pelas informações proprioceptivas. Outro está presente na área
3b, responsável pelas informações táteis.. Este foi o mapa primeiramente descrito por Penfield. A área
2 trabalha um conjunto principalmente com a área 3a enquanto que a área 1 trabalha em íntima
associação com a área 3b.
A melhor forma de falarmos sobre a percepção é

compreendendo como o córtex decompões as
informações provenientes de uma experiência. Vamos
imaginar que, com os olhos fechados, pegamos um
objeto. Provavelmente éramos capazes de reconhecê-lo
somente pelo toque. Mas como?
57
A área 3a, que processa informações

proprioceptivas, irá nos informar sobre os
movimentos dos dedos um em relação ao outro.
Isso é importante para entendermos como
estamos explorando a superfície do objeto. A
área 3b codifica informações do tato. Portanto,
nos informará sobre a textura e sobre a forma
do objeto. Os campos receptivos na área 3b
portanto são pequenos e abrangem uma
falange, uma extremidade de um dedo. A área 1
nos informará sobre a textura e sobre o tamanho do objeto. Assim, seus campos receptivos serão
maiores, abrangendo mais de um dedo, para melhor nos informar a magnitude dos objetos (ou seja, os
disparos possuirão maiores frequências quanto mais área o objeto ocupar em nossa pele).
A área 2 nos dá informações a respeito da curvatura e das bordas dos objetos, nos fornecendo uma
ideia da forma do objeto. Além disso, informa também sobre os movimentos do objeto sobre as
mãos. Seus campos receptivos também são maiores para possibilitar a compreensão da forma. A área
5, presente no córtex parietal posterior, integra informações vindas das duas mãos o que nos permite
melhor identificar tamanho e forma dos objetos. Esses neurônios portanto fazem uma intergração
inter-hemisférica muito grande no cérebro. A área 7 é responsável por integrar informações sensoriais
com outros tipos de informações (principalmente visuais) e por ativar circuitos de memória que nos
permitem identificar o objeto como algo com que já fizemos contato no passado.
Todas as áreas portanto trabalham em conjunto. Não há portanto ativação isolada da área do tato. O
que existe é a ativação simultânea de todas as áreas, cada uma trabalhando em sua especificidade para
que possamos interpretar integralmente o estímulo.
As funções de S2 são pouco compreendidas. Provavelmente essa área

está relacionada ao aprendizado e à memória tátil, uma vez que ela
responde a estímulos proveniente de diferentes partes do corpo e projeta
as informações para o lobo temporal.
A síndrome da negligência unilateral pode ser observada em alguns

pacientes com lesões no córtex sensorial. Dependendo da extensão da
lesão, e principalmente se esta estiver localizada do lado direito o
paciente pode desenvolver essa síndrome. Nela, o indivíduo negligência
tudo que está do lado contra-lateral ao da lesão. O paciente negligência
todo o universo externo que está do lado oposto ao da lesão bem como
as partes do seu corpo contra-laterais ao local prejudicado. A pessoa
com uma lesão do lado direito não consegue copiar o lado esquerdo de
um desenho simples e nem mesmo reconhecer seu braço esquerdo como
próprio.
Existe um livro de Oliver Sachs, um neurologista com uma redação muito boa e leve, em que o
personagem toda vez que vai dormir, fica muito bravo, porque acha que colocaram uma perna de um
defunto em sua cama. Mas quando ele tenta se livrar dessa perna, ele cai da cama, uma vez que a
perna é dele mesmo.
58
AULA 05 – OLFAÇÃO E PALADAR

Professor Marcelo
OLFAÇÃO
Introdução
Vamos falar de sentidos químicos. Quando falamos de sentidos químicos, eu preciso voltar aqui com
vocês até os gregos, porque foi ali que começou essa história. (vou dar uma resumida, só pra
contextualizar). Primeiro foi Platão, propondo que qualquer alteração cognitiva e de detecção
sensorial decorreria da capacidade intrínseca de detectar. Aristóteles focou no ambiente com impacto
sobre o eu, com detecção de odores, com condição sensorial partindo do externo para o eu. Aristóteles
imaginava que odores poderiam causar doenças ou ser terapêuticos.
Do ponto de vista de discriminar odores, nós temos alguns limiares olfativos. Para definirmos para
diferentes substâncias. Há substâncias que conseguimos detectar a partir de uma concentração maior
ou menor no ar atmosférico, com essa determinada diluição. Temos alguns exemplos em que vou
salientar as mercaptanas que são substâncias com limiar muito baixo, conseguimos detectar
concentrações muito pequenas no ar atmosférico. Portanto, elas podem ser inclusive acrescentadas em
função desse odor desagradável no GLP (gás liquefeito de petróleo – que é inodoro e tem limiar de
detecção em condição muito mais alta). Com o acréscimo dessas mercaptanas, tanto a butil quanto a
propil, é possível detectar vazamentos de GLP com uma eficiência muito maior.
Células Receptoras e Bipolares
Como vamos detectar esse

tipo de odor? Vocês já estão
tendo uma ideia de que
vamos discutir sentidos
químicos. Então se são
sentidos químicos, essas
moléculas chamadas de
odorantes, precisam se ligar
em receptores específicos
para elas, os quais até o
momento foram descritos
cerca de 2 a 4 mil receptores
olfatórios. Portanto, temos
uma gama muito grande de receptores capazes de permitir a ligação de odorantes a eles, ou seja, de
deflagrar essa circuitaria associada com a discriminação olfatória. Essa é uma característica
bastante importante que vai iniciar a deflagração sensorial do nosso sistema nervoso. Esses receptores
estão presentes em uma membrana mucosa olfatória, mais especificamente na região clamada
epitélio olfatório, que é uma área com cerca de 5cm quadrados em seres humanos. E essa área abriga
cerca de 10 a 20 milhões de células chamadas de células receptoras ou células bipolares. Essas
células possuem características bastante típicas, muito semelhantes a neurônios. Portanto há um
debate na literatura que questiona o fato de essas células serem ou não neurônios típicos. Esse debate
59
existe porque, na informação seguinte que dou a vocês, a vida média dessas células é de poucas
semanas, ou seja, dentro desse epitélio olfatório, essas células bipolares são renovadas
constantemente, e essa é uma característica incomum em neurônios, uma vez que os neurônios são
células altamente diferenciadas. Portanto essa capacidade multiplicativa (não entendi se realmente é
essa a palavra) delas é praticamente inexistente, salvos aqueles neurônios hipocampais que
apresentam uma condição chamada de neurogênese. Mas existe neurogênese em outra região do
sistema nervoso que é justamente essa daqui. Ou seja, esse debate hoje em dia chega em um ponto
pacífico onde as células bipolares são consideradas neurônios.
Muco
Mas veja, além dessas células, temos o muco que vai estar obviamente presente nessa região da
cavidade nasal e o muco é formado por mucopolissacarídeo, que vai conter uma serie de outras
moléculas como anticorpos e enzimas hidrolíticas, formando a primeira barreira física imunológica
e bioquímica contra agentes externos, sejam eles patógenos ou puramente partículas. Então a presença
desse muco, do ponto de vista olfatório é muito grande. Mas além de toda essa condição de barreira e
protetiva, observamos o muco com efeito de diluição dessas moléculas de odorante para que elas
sejam apresentadas aos receptores de uma forma mais homogênea.
“Localização Olfatória”
Vejam, analisando toda a região da

cavidade nasal, do osso etmóide, vocês
estão vendo essa região do córtex
encefálico e aqui o bulbo olfatório. O ar
vai fazer justamente esse trajeto na
inspiração. Percebam que temos essa
área da placa crivosa do osso etmóide e
nós temos na cavidade nasal a região do
epitélio olfatório, que vai conter os
terminais dessas células bipolares,
permitindo o contato físico com os
odorantes que vão chegar nessa região.
Odorantes e não desodorantes!
Se amplificarmos essa imagem, nós temos esse quadrinho, em que percebemos a circuitaria, a
conectividade dessas células bipolares que estão aqui nessa região do epitélio olfatório com áreas já
do sistema nervoso central. Aqui eu estou circulando o bulbo olfatório. Então vejam, primeiramente
nós temos essa extremidade com as células bipolares com esses cílios que contém uma densidade
muito grande daqueles receptores olfatórios, cerca de 2 a 4 mil receptores já descritos.
60
Células Basais
Ao lado, compondo esse epitélio olfatório, nós

temos as células basais, que são células que além
de dar sustentação ao epitélio olfatório, vão se
diferenciar em células bipolares a medida em
que esse tecido vai sendo renovado.
Glândula de Bowmann
Anexo ao epitélio olfatório, nós temos essa glândula de Bowmann que vai produzir e secretar esses
mucopolissacarídeos.
Nervo Olfatório
Percebam que saindo dessa porção apical dos somas desses neurônios bipolares, nós percebemos os
axônios indo, cruzando aqui a placa crivosa e indo em direção ao bulbo olfatório. Vejam que o
conjunto de axônios que formam essa projeção em direção ao bulbo olfatório forma o nervo
olfatório, o primeiro par de nervos cranianos.
Células Mitrais e Tufosas
Esses axônios chegando aqui no bulbo olfatório vão

fazer sinapses com células que residem aqui no
bulbo olfatório, que tem seus somas localizados
nessa região, células chamadas de mitrais e tufosas.
Essas células mitrais e tufosas, para os íntimos M/T,
elas vão então receber essa informação proveniente
das células bipolares, numa sinapse altamente
especializada chamada glomérulo olfatório. Então
esses glomérulos olfatórios são as sinapses olfatórias
no bulbo olfatório formadas por essa projeção do
neurônio bipolar com a conexão com o neurônio
mitral tufoso, que é o neurônio de segunda ordem
nessa circuitaria. E nessas sinapses aqui, nós vamos
ter a grande “mágica” (não queria usar esse termo porque parece algo sobrenatural), a grande sacada
aqui do sistema.
Número de Receptores X Odorantes
Primeiro porque precisamos discutir a seguinte questão: se nós temos de 2 a 4 mil odores sendo
detectados, capazes de serem detectados, nós teoricamente teríamos que ter de 2 a 4 mil receptores
olfatórios. Mas nós não temos de 2 a 4 mil receptores olfatórios. Vários estudos de biologia molecular
ao se fazer o sequenciamento desses neurônios bipolares mostraram que temos cerca de mil genes
61
sendo capazes de codificar receptores olfatórios. Então hipoteticamente nós teríamos mil receptores
diferentes capazes de detectar de 2 a 4 mil odorantes diferentes. Então a conta não fecha. Quando a
gente analisa ainda mais detalhadamente esse dado molecular, a gente percebe que dos mil genes que
são possíveis de expressar receptores olfatórios, cerca de 400 a 500, mais ou menos 600 receptores
foram já demonstrados como sendo incapazes de receber essa ligação de um odorante a ele. Quer
dizer, nós teríamos em torno de 400 a 500 receptores órfãos, que não sabemos de fato se o gene vai
codificar um receptor e se esse receptor vai ter uma função olfatória típica. Então vejam: como nós
conseguimos detectar cerca de 2 a 4 mil moléculas odorantes diferentes se nós temos algo como 500 a
600 receptores de fato caracterizados, se a gente olhasse um pouco pra cima, vamos colocar mil
receptores, assumindo que cada gene vai produzir pelo menos um receptor. Então é uma com que não
fecha.
Isso significa que devemos ter uma “promiscuidade de receptores”. Possivelmente uma molécula de
odorante pode se ligar a mais de um receptor e isso vai fazer uma combinação de informações
sensoriais do ponto de vista de detecção olfatória. Mas ainda assim, isso não explicaria
completamente, não satisfaria completamente essa lógica que estou colocando aqui para vocês. A
partir desse tipo de problema que se voltou os olhares para essas sinapses glomerulares. Essas
sinapses glomerulares elas parecem permitir a combinação ainda maior de interpretações dessas
informações odorantes. Mas como? Vamos tentar olhar aqui essa outra representação esquemática
dessa condição. Então vemos aqui as células bipolares projetando para os glomérulos. Percebam que a
célula mitral e tufosa, os corpos celulares delas estão aqui em cima e essas projeções vão fazer sinapse
justamente nessa região específica que é o glomérulo olfatório.
Células Justaglomerulares
Nós temos ainda outro tipo de neurônio presente no bulbo olfatório e que vai modular essa atividade
do glomérulo e que é esse tipo de neurônio que parece explicar essa condição. São as células
justaglomerulares ou interneurônios presentes nesses glomérulos. E esses interneurônios ou também
chamados de células periglomerulares parecem modular ativação dos glomérulos. Portanto, essa
combinação de glomérulos que vamos perceber que estão sendo ativados mediante determinados
odorantes, ela pode mudar. E isso faz com que nós tenhamos combinações de todas essas sinapses
fazendo com que a informação que vai adiante, saindo do bulbo olfatório para outras áreas que vão
permitir a interpretação sensorial, vai ser diferente. E com isso nós ganhamos aqui do ponto de vista
combinatório. Então essas células periglomerulares ao inibirem determinados glomérulos ou não
inibirem outros glomérulos vão garantir essa capacidade de detecção de mais odores do que se nós
tivéssemos apenas uma combinação de um para um: de um odorante - um receptor – um odor
detectado. Então isso parece ser muito mais complexo. Vejam que essa aqui é uma microscopia com
focal, fazemos uma marcação com Ac primário, depois um Ac secundário acoplado a uma enzima que
vai emitir uma luminescência em um comprimento de onda específico depois que a gente incide um
feixe de laser sobre ela e isso permite uma marcação com diferentes cores relacionadas regiões. Então
por exemplo, em azul, vocês estão vendo os glomérulos. Em vermelho, os corpos celulares das células
M/T e em verdinho, as projeções formadas pelos axônios que saem das células M/T em direção a
outras áreas encefálicas.
62
Via Olfatória Principal
Então percebam, uma vez que nós

tenhamos toda essa combinação de fatores
ali mencionados, percebemos que essas
regiões, essas sinapses dos glomérulos
enviam seus axônios para várias estruturas
subcorticais e também algumas delas
corticais. Então, percebam que nós temos
áreas como o tubérculo olfatório sendo
alvo dessa projeção, córtex piriforme já
fazendo o processamento inicial do ponto
de vista de consciência cognitiva dessa
informação sensorial, amígdala que vai
estar envolvida em uma ativação do
sistema límbico (um odor do predador, por
exemplo, pode desencadear uma ativação
límbica bastante eminente), assim como
áreas do córtex entorrinal que também tem um movimento emocional bastante intenso. E essa via
ocorre mediante a projeção através do trato olfatório lateral (LOT) que é o conjunto de axônios que
são formados a partir dos glomérulos em direção a todas essas áreas que eu citei para vocês, que é o
que chamamos de via olfatória principal.
Percebam que essa informação olfatória ela pode ou não necessariamente passar pelo tálamo e essa é
uma condição que, via de regra, foge ao contexto geral, porque via de regra a informação sensorial
classicamente passa pelo tálamo para depois formar o circuito tálamo cortical e essa informação
olfatória, dada a importância que ela apresenta, inclusive do ponto de vista filogenético, ela não
necessariamente precisa passar pelo tálamo, podendo ser encaminhada diretamente para regiões do
córtex pré-frontal. E aí então ganhando uma consciência bastante clara, ganhando o contexto de
tomada de decisões, o indivíduo pode, por exemplo, ao sentir cheiro de fumaça, pode tomar uma
decisão que vai precipitar em uma resposta comportamental de fuga ou de investigação daquela
situação, enfim sentir o cheiro de bolor aqui ao entrar no anfi 13, como nós sentimos a pouco, agora a
gente até já acostumamos com o bolor, já dessensibilizamos muitos dos nossos receptores olfatórios,
mas isso também gera uma resposta consciente “sentimos o cheiro de bolor”. Se eu tenho asma, se
tenho algum tipo de processo inflamatório no meu sistema respiratório, em meu trato respiratório
superior, eu sei que vou começar a me sentir mal daqui a pouco, então eu posso tomar uma medida
comportamental em função disso. Isso só vai acontecer porque o córtex pré-frontal finalmente será
ativado a partir dessa informação olfatória. Como nós também podemos ter o envolvimento talâmico e
isso vai apenas do ponto de vista de velocidade da informação ou de um nível um pouco mais
complexo de interpretação impactar nesse contexto.
Via Secundária
Mas vejam, além dessa informação ser de natureza

ativadora dessa via principal olfatória, nós temos
outra via secundária, que está representada aqui
nessa figura com essa seta vermelha, que está indo
para outra área do bulbo que é o bulbo olfatório
acessório. Por que essa informação, que não é
63
principal, é secundária, também é importante? Porque ela envolve a ativação de uma estrutura
chamada órgão vomeronasal, que também tem um padrão de projeção olfatória diretamente para a
área desse bulbo olfatório acessório. E posteriormente essa informação também vai ter uma
interpretação cognitiva da mesma forma que nós colocamos aqui pra vocês, só que, via de regra, com
a ativação hipotalâmica muito grande e na dependência do tálamo.
Por que essa informação tem uma via específica para ela? Porque ela vai envolver principalmente a
detecção de ferormônios. Ferormônios são moléculas produzidas por todos nós assim como outros
mamíferos e até mesmo indivíduos invertebrados. São importantes para mediar comportamentos
muito conservados, comportamentos motivados, como é o comportamento sexual, como é aquelas
respostas de agressividade mediante ativação do sistema límbico. É claro que um invertebrado não vai
ter um sistema límbico como nós conhecemos nos mamíferos, mas vai haver uma estrutura rudimentar
que permite esse tipo de processamento. Então, esses ferormônios vão modular essa condição de
caráter altamente social.
Informações Sociais e Não Sociais
Então nós dividimos de ponto de vista de informação olfatória essas informações que tem uma
natureza social e não social. As informações – não social elas são, via de regra, processadas pela via
olfatória principal. Enquanto que as informações sociais serão invariavelmente processadas por essa
via dependente de ativação do órgão vomeronasal, que é essa via acessória olfatória.
Uma informação olfatória não social seria, por exemplo, algum tipo de odor característico de um
material. Por exemplo, vocês pegaram um aparelho eletrônico novinho em folha, abriram a caixa, em
geral isso vai ser detectado como um cheiro típico daquele material. Essa é uma informação não
social, do ponto de vista olfatório.
Ao passo que as informações sociais vão ser necessariamente envolver o contato com outros
indivíduos ou mesmo animais e assim por diante.
Vejam que ainda existe certo debate na literatura acerca disso principalmente no que tange a indústria
de cosméticos, que gosta muito de utilizar o argumento da presença de ferormonios em alguns
perfumes para agregar um valor maior. Ou seja, o apelo comercial dessa condição do órgão
vomeronasal e fazer com que o indivíduo que use aquele perfume se torne irresistível seja uma
Angelina Jolie e use perfume Y, isso na verdade não cola para quem estuda o sistema olfatório,
porque sabemos que essa ativação das estruturas acessórias vai ter em áreas límbicas uma influencia
muito grande, ou seja, não necessariamente as mesmas moléculas de odorante vão desencadear a
mesma resposta límbica em mim ou em vocês. Então isso não permite uma extrapolação tão grande a
ponto de imaginarmos que um único determinado perfume masculino ou feminino poderia
desencadear em todos os indivíduos uma resposta olfativa atrativa ou antagônica de repelir. Percebam
que esse contexto é mais de marketing do que comprovado neurobiologicamente.
Essas vias olfatórias encefálicas vão desencadear uma resposta primitiva quando são ativadas, como
lamber os lábios, salivação, principalmente quando essa molécula de odorante está associada com
alimento.
Perguntam sobre relação entre perfume e uma pessoa (não entendi muito bem), mas o prof responde
que está em um contexto límbico de associação de odor com uma condição. Se você está com a
64
pessoa, ela está liberando ferormônios. Na ausência da pessoa, você não vai estimular o órgão
vomeronasal, então a pessoa não está presente. Você só vai ter ativação da via olfatória principal
nesse contexto. A ativação límbica em função dessa projeção do LOT para áreas como amígdala, há
uma resposta ----, mas na presença do individuo isso é mais forte porque você vai ter duplamente
esse fator de ativação, tanto da via principal quanto da acessória.
Áreas Encefálicas Envolvidas com o Processamento
Vamos ter respostas primitivas associadas a esse estímulo químico, que pode estar presente também
em um contexto alimentar, num contexto que envolve reprodução, comportamento sexual, nós vamos
ter essa ativação de comportamento bastante primitiva como aqui colocada, mas nós também
podemos desencadear uma resposta aprendida em relação a estímulos aversivos. Se vocês tiverem que
administrar uma medicação em uma criança e essa medicação tiver um odor desagradável, por
exemplo, muitos xaropes glicolíticos apresentam enxofre em sua composição, vão ter pontes
dissulfeto ali nas moléculas que o compõe. Isso confere um odor desagradável, mas a criança precisa
fazer a administração, você precisa que a criança tome o xarope. Na primeira vez vai ser tranquilo.
Porem na segunda vez, por ativação do córtex pré-frontal, vai exibir um comportamento de tentar
repelir essa administração. Tudo porque esse padrão de projeção vai ter como alvo o córtex pré-
frontal, do ponto de vista de interpretação final dessa informação olfatória.
Quando analisamos uma situação prazerosa, por exemplo, apresentamos um odor que remeta a uma
resposta de prazer no indivíduo, como de café torrado. Uma apresentação do odor de café torrado
durante um estudo de ressonância magnética funcional viu-se um aumento do sinal associado ao
aumento do fluxo sanguíneo em diferentes áreas encefálicas que é o bolt (não entendi essa palavra) e
observou-se um aumento da atividade da amígdala, da área tegmentar ventral e de regiões do córtex
piriforme. Mas também se viu que outras áreas envolvidas com os circuitos de recompensa como o
núcleo acumbens e também regiões límbicas como o córtex cingulado também estavam ativas e isso
denota um padrão de ativação desses circuitos de recompensa. Esses circuitos também são
estimulados quando na exposição à cocaína ou anfetaminas, que são drogas que estimulam
grandemente o sistema dopaminérgico. Vimos a área tegmentar ventral e regiões como núcleos
acumbens sendo ativados, que formam a via mesolímbica, nós temos um substrato neurobiológico
idêntico sendo estimulado tanto por um odor prazeroso como por uma droga de abuso como é a
cocaína ou anfetamina.
Isso demonstra que temos o mesmo tipo de sistema de recompensa, é único, vai ser estimulado ou não
mediante determinados estímulos prazerosos. Mas qual a diferença entre uma exposição à cocaína ou
a odor de café torrado? Eu diria que não é no circuito e sim na magnitude de ativação do circuito.
Essa magnitude será muito diferente dependendo se exposto ao café ou a cocaína, com as
consequências subsequentes.
65
Células Bipolares: Transdução do Sinal a Partir da Ativação Desses Receptores
Temos em torno de 500 a 400 receptores funcionais sendo que todos eles são metabotrópicos,
acoplados a proteína G. Essa proteína G do sistema olfatório é chamada de G olf. Ela desencadeia um
aumento da produção de AMPc com consequente abertura de canais de sódio e cálcio. Aqui a
representação esquemática de um receptor olfatório metabotrópico, contendo 7 subunidades
transmembrana.
O mecanismo é dual. O primeiro deles é o dependente dessa ativação. Temos um estímulo olfatório,
por exemplo, odor de limão, vai se ligar nesse sítio extracelular lá do receptor da célula receptora
olfatória, a célula bipolar, nós vamos ter ativação da G olf, a fosforilação do GTP o qual vai fazer com
que haja a ativação da adenilato ciclase que é a enzima transdutora dessa informação a qual vai
converte o ATP em AMPc, que é o segundo mensageiro. O AMPc finalmente estimula a proteína
quinase A. Essa proteína vai fosforilar esses canais de sódio e cálcio permitindo um influxo desses
íons. Sódio e cálcio geram uma grande despolarização dessa célula.
Além disso, há uma segunda etapa que vai potencializar essa despolarização, que é a abertura de
canais de cloreto mediada pelo cálcio que acabou de entrar. Esses canais de Cl- se abrem e aqui nós
temos uma diferença, uma exceção à regra que vocês já conhecem do ponto de vista de concentrações
iônicas. Nessas células bipolares, o Cl- está mais concentrado no meio intracelular. Portanto, se o
cálcio permitiu a abertura de canais de Cl-, nós vamos observar efluxo de íons cloreto. E se nós temos
um efluxo de íons Cl-, esse mecanismo é multiplicador dessa despolarização na célula bipolar. Então,
esse conjunto de eventos corresponde ao primeiro mecanismo desencadeado por um odorante sobre
uma célula bipolar. Vou perguntar na prova, já aviso, vou perguntar esse mecanismo!
Mas não se resume a isso. Nós temos um segundo mecanismo deflagrado por essa condição que eu já
comentei anteriormente, que esse mecanismo aqui. Quando essa proteína quinase A está ativada, em
função do AMPc, nós vamos ter uma sinalização gênica. Toda essa porção do DNA, esse operon, ou
seja, nós temos um promotor regulando a expressão de diferentes genes que vão produzir receptores
olfatórios. Então, esse operon é regulado em função da proteína quinase A. Ou seja, essa proteína
quinase A estimula outra molécula, que é o CREB, o elemento ligador de AMPc. A proteína quinase
A ao ser estimulada, ativa o CREB que na presença do AMPc regula a expressão da região promotora
que controla as sequências dos genes dos receptores olfatórios, fazendo com que apenas aquele gene
que está codificando receptores que está sendo estimulado, seja transcrito. Trata-se de um mecanismo
66
muito rápido regulatório dessa transcrição gênica, fazendo com que aumentemos as cópias desses
receptores que estão sendo estimulados por aquela molécula de odorante.
Esse é um mecanismo mais tardio em comparação com o primeiro mecanismo que vimos que é
puramente dependente de sinalização celular, no caso adenil, sódio e cálcio e íons cloreto. Então nós
temos um mecanismo mais rápido associado com a ativação direta da G olf e entrada de sódio e cálcio
e saída de cloreto. E temos um mecanismo mais tardio que vai controlar e regular a expressão dos
genes que codificam aquele receptor olfatório estimulado. Isso significa que em uma exposição de um
determinado odor, se for uma exposição prolongada, nós vamos aumentar o numero de copias desse
receptor específico para aquele odorante. Isso faz com que possamos modular a resposta olfatória,
aumentando nossa capacidade de detectar aquele odor dentro daquela exposição ambiental.
Ele é dependente do tempo, mas essa dependência do tempo está diretamente relacionada a ativação
do receptor pela molécula odorante. Então, se você estiver em um ambiente com determinado odor,
só que vão sair rapidamente, não vai dar tempo de você modular essa condição mais lenta, você só
vai fazer uma alteração associada com a G olf e entrada e saída de íons, que é o que permite a
detecção de odores. Mas você não vai desenvolver a resposta mais tardia.
“Mas isso não vai contra aquela questão de eu estou no ambiente aí eu passo a não perceber aquele
odor?” Aparentemente sim, mas isso porque nós temos uma condição de na presença muito grande
de determinado odorante, mesmo eu tendo muitos receptores sendo produzidos, isso significa que eu
ainda sim poderia ter uma saturação desses receptores. E uma vez que estejam saturados, eles
deixam de responder. Esses mecanismos iônicos também necessitam de certo tempo para que haja um
retorno do período refratário. Só que em uma exposição como essa, não vai dar tempo de vocês
alterarem a expressão, porque isso é um mecanismo que vai demorar de horas a dias. Então, vocês
têm que pensar em relação ao segundo mecanismo que vocês estão frente à exposição a um odorante
por certo período de tempo aqui no ambiente, isso vai gerar uma resposta prolongada. Quando vocês
forem expostos àquele mesmo odorante, em um segundo momento depois dessa exposição, vocês vão
ter uma capacidade de detecção maior, porque haverá mais receptores já prontamente expressos. É
uma resposta mais tardia. Quando pensamos nessa exposição ambiental mais saturante, vocês
precisam olhar só o mecanismo primeiro.
Perguntas: “Podia repetir...” sobre cálcio ativando a abertura de canais de cloreto e o cloreto vai
sair da célula porque está excepcionalmente nessa célula mais concentrado no meio intracelular, o
gradiente favorece o efluxo, o que amplifica a despolarização. Além de se estar recebendo muitas
cargas positivas, a célula está perdendo cargas negativas, sendo um efeito multiplicador da
despolarização. Isso significa que temos a capacidade do ponto de vista de detecção olfatória muito
alta. Se não houvesse esse mecanismo, os limiares de detecção seriam muito maiores do que eles
realmente são, deveria haver concentração maior de odorantes para conseguir detectá-los.
“Por que quando estamos em uma loja de perfume, experimentamos vários e no sexto já não
conseguimos identificar” É o mecanismo de saturação que discutimos, porque mesmo vocês estando
com perfumes diferentes, eles tem dentro da sua composição moléculas semelhantes, isso já vai
saturar, fazendo com que você não sinta com a mesma sensibilidade que você sentiu em uma primeira
exposição. Para ter um odor muito diferente, aí você vai ser exposto a um odorante diferente, outros
receptores vão ser estimulados, fazendo com que você consiga desnaturar aqueles que estavam
anteriormente saturados.
67
“Por que colocamos café para retirar odores dos ambientes?” Ele tem uma concentração muito
grande. Você satura rapidamente no lugar de outra molécula que tem concentração relativamente
baixa, mas que é passível de detecção, você passa a identificar mais o odor de concentração maior.
“Essa saturação é por inativação dos canais iônicos?” Sim, aqueles receptores odorantes que você
está ativando, estão totalmente saturados, desligou uma molécula odorante já vem outra, então você
está com os receptores encharcados de moléculas odorantes, aqueles mecanismos estão sendo
ativados de forma muito intensa. Chega uma hora em que você vai chegar no período refratário do
ponto de vista iônico, você precisa que os íons voltem. Você tem bombas que vão fazer o retorno
desses íons pra suas concentrações basais dentro e fora da célula. Então se você ficar
constantemente estimulando, entra em um contexto refratário. Ele para de disparar potenciais. Temos
toda a projeção para áreas corticais e subcorticais, no final das contas, o córtex pré-frontal vai ser a
estrutura ultima a ser estimulada, onde vai ter a consciência da informação sensorial do bulbo
olfatório, inclusive a ativação do sistema límbico.
Neurotransmissores e Combinações de Glomérulos
Rapidamente falando aqui do glomérulo, nós temos o glomérulo como sendo essa sinapse altamente
especializada, e que sofre influencia das células justaglomerulares. Percebam que essa imagem aqui é
a amplificação dessa imagem do glomérulo, então vejam a complexidade do processamento dessa
informação. Essa célula bipolar vai liberar glutamato para estimular esse neurônio mitral e tufoso em
direção às outras áreas encefálicas. Nós temos a célula periglomerular que vai liberar tanto GABA
(portanto inibindo esse neurônio mitral e tufoso) como recentemente nós observamos na literatura,
que esses neurônios também podem liberar dopamina, e a dopamina vai se ligar principalmente a
receptores inibitórios da família D2, acoplados a proteína G. Quando nós temos receptores da família
D2, essa célula bipolar, significa que a dopamina vai inibir a liberação de glutamato, portanto inibindo
esse glomérulo. Então, não só o GABA, mas também a dopamina são neurotransmissores
fundamentais para modular a ativação glomerular.
Vejam que outros neurotransmissores como a serotonina também podem estimular receptores 5HT3 e
5HT2 que vão ser receptores que vão gerar uma resposta nessa célula mitral e tufosa estimulatória.
Então, a serotonina também pode modular positivamente esses glomérulos.
Há, portanto, uma complexidade bastante alta do posto de vista de neurotransmissores. Isso faz com
que mediante a exposição a diferentes moléculas odorantes, nós tenhamos combinações diferentes de
glomérulos ativados. Percebam que nós temos aldeídos diferentes apenas pelo acréscimo de um
carbono em suas cadeias de hidrocarbonetos. No bulbo olfatório de camundongos, esses pontinhos são
relativos aos glomérulos estimulados frente à exposição ao butanal. Se eu utilizar o pentanal, nós
vamos perceber que outros glomérulos são ativados, e assim sucessivamente. Percebem que se eu
puder sobrepor todas as imagens obtidas ao longo dessas diferentes exposições, nós temos uma
condição que nos mostra quais são os glomérulos que sempre foram estimulados, independentemente
do tamanho da cadeia carbônica, sendo os glomérulos mais sensíveis àquele tipo de molécula.
Percebam que quando pensamos nos odorantes, temos que pensar classes de moléculas. Com isso, se
temos uma classe única de moléculas odorantes, mesmo que elas tenham diferentes tamanhos, nós
vamos ter recrutar em geral, uma parcela pequena de uma mesma população de glomérulos, mas
haverá outros glomérulos sendo recrutados a medida que diferentes moléculas são apresentadas,
permitindo todo esse processamento olfatório distinto de uma molécula para outra. Essas combinações
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de glomérulos é que vão nos dar essa capacidade de discriminação de um grande número de
moléculas olfatórias.
“No epitélio olfatório só tem as projeções das células bipolares? O que ativa as células
periglomerulares para liberarem neurotransmissores, o GABA e a dopamina?” Não sabemos, essa é
uma das linhas de pesquisa do meu laboratório. Pode considerar que é a molécula odorante que vai
desencadear a ativação, mas tem mais coisas.
Como podemos estudar isso? Uma tarefa é a de discriminação olfatória, onde apresentamos para os
animais diferentes odores e consegue identificar o quanto esses odores foram explorados. Percebam
que são odores não sociais que irão estimular a via olfatória principal, que é a que mais nos interessa.
A gente percebeu nesse estudo que o limão tem a capacidade de gerar uma detecção e uma
discriminação olfatória mais intensa que outros odorantes, tanto em relação à frequência de
exploração como o tempo de exploração daquele odor. No teste de discriminação olfatória, no vídeo
que recomendei no inicio da aula, vocês vão ver alguns exemplos disso. Nós temos uma caixa com
dois compartimentos, um compartimento com sepilho com odor neutro e outro com odor típico do
animal, o sepilho no qual o animal vivia antes. O odor novo e o familiar. Quando colocamos o animal
nessa gaiola dentro do fluxo laminar, que vai eliminar qualquer odor externo a esse sistema, a gente
consegue quantificar a resposta exploratória, em geral o animal prefere o odor novo, porque o animal
é muito curioso, então ele vai querer cheirar um odor novo ao invés de preferir o odor familiar a ele.
A gente tem vários outros sistemas que utilizam a exposição a aparatos que vão borrifar determinado
odor ou colocado odores em concentrações distintas e podemos quantificar essa exploração olfatória.
E com isso, podemos perceber anormalidades da olfação. Por exemplo, anosmia (ausência de olfato),
hiposmia (sensibilidade diminuída) ou disosmia (distorção nesse sentido químico). Na doença de
Parkinson caracterizada por lesão na substância negra da pars compacta no mesencéfalo, nós temos
também uma alteração na capacidade olfatória, tanto é que 90% dos pacientes com Parkinson tem
prejuízo olfatório e não sabemos explicar o porquê. Mas uma das hipóteses, só do ponto de vista
evolutivo da ciência, modelo de Braq que fez o estagiamento topográfico da evolução das diferentes
lesões, percebe-se que na fase inicial de 1 para 2 (são 6 estágios no total), há o envolvimento do bulbo
olfatório e áreas do tronco encefálico.
Portanto, o bulbo olfatório parece estar envolvido em um contexto de precocidade muito grande do
surgimento da doença. Tanto é que nos anos 80, o Dot, que é um pesquisador dos EUA muito
importante nessa área da olfação, desenvolveu um teste de identificação olfatória lá da universidade
da Pensilvânia, onde determinados tipos de odores são liberados quando se risca uma caneta no papel,
e o paciente com Parkinson em fase inicial vai ter dificuldade de discriminar odores em comparação a
outros. Isso ao final gera um score que ajuda tanto no diagnóstico, como do ponto de vista de ajuste
terapêutico da dosagem de medicação. Isso só denota essa relação intrínseca entre prejuízo olfatório e
doenças neurodegenerativas, não só do Parkinson.
Quando se compara outras doenças como a doença de Alzheimer, demência fronto-temporal todas
essas doenças apresentam um aumento no número de neurônios dopaminérgicos, esses neurônios TH
imunorreativos, que expressam enzimas tirosina hodroxilase que é a enzima que sintetiza dopamina.
Se há um aumento dessa marcação significa que nós temos um aumento do número de neurônios
dopaminérgicos nessas regiões do bulbo olfatório, principalmente numa área chamada camada
glomerular. Essa camada glomerular é a região justamente que abriga os glomérulos. Isso significa
que a área apresenta maior densidade de células justaglomerulares, que são aqueles interneurônios que
vão liberar dopamina.
69
Doença de Parkinson e Olfação
Na doença de Parkinson entramos em um paradoxo porque é uma doença que vai causar uma
degeneração dopaminérgica lá no mesencéfalo ventral da substancia negra, só que nessa doença, nós
temos lá na camada glomerular do bulbo olfatório um aumento do número de neurônios
dopaminérgicos, sendo que não se sabe o porquê. Inclusive, nós fomos os primeiros a publicar na
literatura esse aumento do número de neurônios dopaminérgicos frente a uma lesão na substância
negra em modelo animal. Nossa hipótese é de que esse aumento de número de neurônios
dopaminérgicos no bulbo olfatório, gerando ativação de receptores D2 que são inibitórios, é o que
explique o prejuízo olfatório do Parkinson. Esse aumento seria gerador dessa atividade muito grande
de neurônios justaglomerulares dopaminérgicos, estimulando os receptores D2 que são inibitórios e
isso geraria uma diminuição maciça de ativação glomerular, mesmo em uma exposição de qualquer
tipo de odor, de qualquer tipo de concentração. Então essa anosmia do Parkinson poderia ser em
função disso.
A gente faz uma lesão utilizando um aparelho estereotaxico, fazemos a administração de neurotoxinas
em diferentes regiões. Aqui vocês estão vendo um animal acordado recebendo a neurotoxina através
de uma cânula, é um procedimento que também é possível de ser utilizado e percebam que não é so a
lesão dopaminérgica que pode causar prejuízo olfatório. Se a gente priva o individuo de sono, ele
também tem o prejuízo de discriminação olfatória. Aqui aplicando uma escala de sonolência,
percebam que a escala de sonolência dá um valor muito baixo com o score das ordenadas, quando eu
tenho privação de sono esse score aumenta indicando que há uma sonolência, é claro que indicando
que o indivíduo está privado de sono. Se eu agora pegar esse indivíduo e testar a olfação deles, o
quanto que eles conseguem identificar corretamente determinados odores, nós vemos que há uma
redução dessa capacidade em comparação com o grupo controle, o que significa que a privação de
sono pode estar associada com essa situação de prejuízo olfatório.
Essa é outra condição no Parkinson. Distúrbios de sono também estão presentes na fase inicial da
doença. Vejam como as coisas se retroalimentam. Nós temos uma lesão dopaminérgica causando um
aumento do número de neurônios dopaminérgicos na camada glomerular. Concomitantemente, nós
temos um prejuízo de sono nesses pacientes, e esse prejuízo de sono também retroalimenta o prejuízo
olfatório. Então é uma roda que vai se movimentando e gerando uma série de alterações não motoras
que cada vez mais pioram a qualidade de vida do indivíduo. Mostramos isso como sendo seletivo para
essa fase do sono, que é o sono REM (movimentos oculares rápidos). Percebam que a gente mostrou
haver uma associação entra a condição da privação de sono e a lesão da substancia negra Pars
compacta no que tange a discriminação olfatória. Isso principalmente quando expomos os animais a
odores não sociais, envolvendo aquela via olfatória principal.
70
PALADAR/GUSTAÇÃO
Sabores
Somos capazes de identificar alguns sabores. A

capacidade de detecção é diferente se comparado à
olfação. O salgado é associado com a manutenção do
equilíbrio eletrolítico, o doce com o reconhecimento de
açúcares, carboidratos, o ácido/azedo o reconhecimento
de ácidos e aminoácidos, o amargo que sempre
representa o contexto de toxicidade e isso inclusive se a
gente se lembrar daquela aula de sistema límbico, aquela
exposição ao amargo promovia uma resposta
comportamental muito conservado e o temperado que é
o mais recentemente descrito, por um grupo japonês,
como o sabor umami, que significa delicioso, associado com principalmente com o sabor do
glutamato, uma substância muito utilizada na culinária japonesa.
Obs.: lembrar do quinino, que é amargo! (na nossa prova tava escrito quinino, sem dizer que ele
era amargo)
Receptores
Nós temos uma série de receptores gustatórios

envolvidos com a detecção dessa informação sensorial e
eles estão dispostos principalmente nas papilas
formando os botões gustatórios, nós temos um número
bastante alto de botões gustatórios nos terços das
papilas, há cerca de 4000 botões e se a gente amplificar
a imagem do botão gustatório, vocês vão ver que essas
células gustatórias elas vão permitir essa detecção dos
diferentes sabores a partir dessa terminação celular.
Vejam que há sinapses entre um aferente sensorial, uma
projeção em direção ao SNC e essas células receptoras
são também renovadas constantemente a partir da
diferenciação de células basais, que ali também
permitem uma sustentação do tecido. Então há uma renovação constante desse epitélio. Mas aqui
não há um debate na literatura, de serem ou não considerados neurônios, talvez porque esse sentido
químico seja meio que o primo pobre dos sentidos químicos, um pouco delegado ao ostracismo.
Comparativamente nós sabemos menos da gustação.
Essas papilas gustativas tem essa localização tanto na língua, epiglote, palato, faringe, tem essa
celularidade que eu já comentei e algo como 50 fibras nervosas saindo dessa região indo em direção
ao SNC. Então nós temos uma morfologia bastante típica das papilas, eu não vou entrar em maiores
detalhes sobre isso.
71
Transmissão
O que me interessa mais é aqui, pessoal, que é

a transmissão desses sinais para o cérebro.
Percebam que em toda a área da boca, da
epiglote, nós vamos ter essa inervação
correspondente a nervos cranianos. Temos o
nervo facial, o glossofaríngeo e o vago,
formando essa projeção a partir de neurônios
pseudounipolares que residem nesses três
gânglios: geniculado, petroso e nodoso que
vão, uma vez que essa informação trafegue por
essa área, projete para um neurônio de terceira
ordem residente lá no núcleo do trato solitário
no tronco encefálico. Então vejam que essa
informação sensorial faz esse caminho até
chegar ao núcleo do trato solitário, estimulando esses neurônios ali residentes, neurônios de terceira
ordem que projetam invariavelmente para o tálamo e depois do tálamo para áreas do córtex
gustatório. Então nós temos sempre aqui p envolvimento do tálamo nesse contexto de circuitaria,
diferentemente do sistema olfatório, onde o tálamo poderia ou não ser ativado, dependendo da
relevância da informação ali recrutada.
Mecanismos Celulares
O que também é interessante diz respeito à

informação sensorial por parte da ativação desses
neurônios dessas células receptoras lá dos botões
gustatórios. Vejam que como nós temos uma
quantidade infinitamente menor de sabores, de
informações sensoriais gustativas, senso aptas a
desencadear uma resposta de detecção sensorial, isso
significa que o mecanismo de transdução é que serão
os maiores responsáveis por essa interpretação
diferenciada. Muito diferentemente do que o
mecanismo glomerular, que vimos no olfato.
Percebam que quando eu tenho a presença de uma
concentração muito grande de íons sódio em função
de algum alimento salgado, nós vamos ter a ativação
de canais de sódio que vão ser canais que vão permitir
uma permeabilidade a esse íon em função do aumento
da concentração extracelular dele. Isso faz com que o
sódio, dependendo desse gradiente formado, acabe
entrando livremente nessa célula em função do
gradiente. Percebam que essa entrada de sódio fará
uma despolarização nessa célula gustatória, e isso fará
72
canais de cálcio serem abertos. O cálcio entra e faz com que essas vesículas contendo glutamato
liberem esse conteúdo de neurotransmissor, ativando esse aferente em direção ao núcleo do trato
solitário. Esse é um mecanismo desencadeado em função da presença do
sódio, um alimento salgado.
Quando nós temos a presença do sabor ácido, ou seja, prótons no meio,

esses íons H+ vão fazer com que outro tipo de canal seja ativado um canal
do tipo TRP, com um potencial, voltagem transitória. Então esse canal vai
ser estimulado transitoriamente, gerando uma despolarização dependente de
sua estimulação pelos prótons. Com isso, há uma entrada de sódio e de
prótons, os quais estimulam o fechamento dos canais de potássio, e isso faz
com que a célula perca menos potássio, fazendo com que a despolarização
ganhe magnitude. Portanto, também fomentando a abertura de canais de
cálcio fazendo com que esse glutamato seja liberado, estimulando essas
fibras aferentes. É um mecanismo associado com a presença dos prótons
aqui nessa região do botão gustatório.
Quando eu tenha a presença do sabor temperado, relacionado a carboidratos

importantes na nossa dieta. Há o envolvimento do receptor T1R. Esse
receptor vai permitir o acoplamento desses diferentes gustantes temperados
e com isso, o T1R está acoplado a uma proteína que vai estimular essa
adenilato ciclase, uma proteína G chamada gustatina. Ela seria um análogo
a G olf do sistema olfatório. A proteína G gustatina vai estimular esse
mecanismo dependente da atividade da adenilato ciclase, produção de
AMP, ativação da quinase A e isso vai fazer com que tenhamos abertura de
canais de cálcio e por fim a liberação de glutamato ativando uma aferência sensorial.
O mecanismo relacionado com o receptor T2R (acoplado também a proteína G gustatina, mas que
estimula a fosfolipase c, mediante a ligação de gustantes amargos. Essa fosfolipase C vai mobilizar
toda a produção de trifosfato de inositol e diacilglicerol. O IP3 vai mobilizar os estoques de cálcio lá
do reticulo endoplasmático, onde há cálcio estocado. Essa mobilização de cálcio para o citoplasma já
é suficiente para deflagar a resposta de liberação de glutamato das vesículas. Portanto não observamos
o influxo de cálcio por mecanismos dependentes de
canais iônicos. É um mecanismo que só se basta pela
mobilização do IP3 e isso permite a detecção dos
sabores amargos.
Ocorre na ausência de potencial de ação, não precisa

ter uma despolarização, porque para que serve o
potencial de ação dessas células gustatórias, para
permitir abertura de canais de cálcio e com isso
exocitose de glutamato, das suas vesículas. Aqui, não
precisamos ter essa despolarização, portanto potencial
de ação porque o próprio IP# mobiliza os estoques de
cálcio do retículo. Então eu consigo ter mobilização de
cálcio para o citoplasma sem necessariamente uma
despolarização, um mecanismo associado com a
73
ativação do receptor T2R (para amargo) que vai ocorrer na ausência de potencial de ação.
“Todos esses receptores estão na mesma célula do botão gustatório ou em células diferentes?” Então
na mesma, todas as células têm esses receptores e não sabemos como ocorre essa regulação, se há
regulação tardia.
“Todos esses estímulos vão terminar com a liberação de glutamato, como que o córtex diferencia o
sabor se está sendo liberado o mesmo neurotransmissor?” Ai é interpretação cortical, parece que
essas áreas gustatórias é que fazem essa integração. Nós vamos ter fibras diferentes sendo
envolvidas, porque essas fibras sensitivas vão ser não necessariamente as mesmas quando houver
algum tipo de papila ou outra sendo estimulada, porque algumas são mais sensíveis a um sabor do
que a outra. Então, há também uma modulação do ponto de vista de projeção dessa interpretação
sensorial. Mas a grade questão envolve a ativação do córtex gustatório, parece que ele que vai fazer
essa integração final. Inclusive, pensando do ponto de vista comum entre essas duas informações
gustatória e olfatória que tem um grau de aparente sobreposição muito grande, como Aristóteles já
propunha, vocês viram que são circuitos muito diferentes envolvidos.
Inclusive as áreas corticais. Só que vemos que o córtex pré-frontal vai ser ativado em função da
olfação, e é ele que vai fazer o processamento mais fino dessas informações sensoriais. E não
conseguimos conceber a menos que haja uma lesão de epitélio olfatório, no ato da alimentação a
ausência do paladar, a menos que haja uma obstrução mecânica ou química, em função de uma
virose, quando a pessoa está produzindo muito muco, vai haver uma mudança desse sentido olfatório.
Mas essa interpretação final do paladar se vai comer um prato com diferentes sabores e aromas, está
muito a cargo do córtex pré-frontal, inclusive do ponto de vista de gostar ou não daquilo, com uma
carga cultural, emocional influenciando aquele contexto, inclusive de maturidade, porque o que
percebemos é que a medida em que envelhecemos vamos mudando o paladar, por exemplo gostando
de sabores mais amargos. Fruto de uma plasticidade do córtex pré-frontal.
“Vimos em termosensibilidade que as células têm o mesmo receptor para identificar frio e calor, e o
que modifica é a sequência de disparo que o receptor causa, aqui também?” Também, a frequência
de disparos de uma fibra sempre vai ser uma condição modulatória, independente de qual tipo de
sentido que vocês estiverem analisando, sempre vai influenciar a interpretação.
Anormalidades
Por fim aqui, algumas anormalidades gustativas: ageusia (ausência do sentido do paladar), algumas
drogas podem fazer isso, principalmente antineoplasicos, vimplastina, alguns quimioterápicos que tem
a capacidade muito grande de gerar uma agelsia e isso vai impactar principalmente no que diz respeito
ao paladar. A pessoa perde o prazer ao se alimentar, o que retroalimenta a condição de reduzir o drive
para se alimentar, e isso pode prejudicar e muito o quadro do paciente. Hipoageusia (diminuição da
sensibilidade gustativa). Disgeusia (alteração no sentido do paladar), algumas proteínas como a
miraculina pode ser utilizada para experimentos e com isso alterar esse paladar e, portanto, permitir
algumas condições experimentais.
(Recomendação para aprofundar o assunto: https://ufprtv.wordpress.com/2016/05/09/scientia-

olfatoemaldeparkinson/. Há também sobre sono e mal de Parkinson em:
https://ufprtv.wordpress.com/2016/05/16/scientia-sono-e-mal-de-parkinson/)
74
AULA 06 – MEMÓRIA
Professor: Anete
DEFINIÇÃO
Então começando pela definição de memória. Como que vocês definiriam isso? Uma colega de vocês
falou que é uma lembrança, um evento, um acontecimento, um registro de alguma coisa que pode ser
posteriormente resgatado. Agora eu trago pra vocês que memória é o resultado de mudanças da
força de interações sinápticas entre os neurônios inseridos nas redes neuronais. Então para a
formação de uma memória específica na verdade nós vamos estar ativando uma rede neuronal que
seja completamente diferente de outra rede neuronal ativada por outro tipo de memória, em algum
momento os neurônios que fazem parte dessas redes podem estar interconectadas. Mas na verdade nós
vamos falar muito da força de interação de conexão sináptica.
Na imagem da esquerda vemos a liberassão de neurotransmissores a partir de vesículas pelo neurônio

pré-sináptico, caem na fenda sináptica e então eles se ligam a receptores no neurônio pós sináptico. A
partir do momento em que eles se ligam aos receptores, temos a formação de segundos mensageiros
que irão ativar enzimas, que ativam outras enzimas. Estas podem chegar ao núcleo e aumentar a
síntese proteíca. Até aqui não temos novidade no que já vimos.
Agora na imagem da direita temos a sinapse modificada pelo uso. Quais as diferenças que vocês
apontariam nela? Maior quantidade de neurotransmissores, maior número de receptores, aumenta o
número de cascatas enzimáticas ativadas. Então teremos uma interação maior. No final da aula eu
volto com essa imagem e eu espero que vocês resgatem essa informação da liberação aumentada de
neurotransmissores, número de receptores aumentados. Agora nós vamos construir o pensamento para
entender essas informações.
ESTUDOS DA MEMÓRIA
Quais foram as primeiraas tentativas de explicar a memória? Na década de 20 com Lashley. Ele
começou a estudar em modelos animais. O objetivo dele era encontrar a sede do engrama. O que é
engrama? É a unidade teórica da memória. Então o objetivo dele era encontrar quais as redes
neuronais envolvidas com a formação da memória. Ele terminou concluindo que a memória tinha uma
localização totalmente distribuida ao longo do SNC, elas ficavam distribuidas uniformemente ao
londo desse sistema.
75
E como ele chegou nessa interpretação? Ele fazia lesões no encéfalo de animais e depois testava a
memória do animal em um labirinto. Ele fazia isso antes da lesão e após a lesão. Ele percebeu que,
independentemente do local da lesão, a resposta do animal não era diferente. Porém foi uma
conclusão errada pois ele fazia uma lesão muito extensa que isso acabava realmente envolvendo
várias áreas cerebrais.
Depois veio o Hebb que deu continuação aos estudos em 1940. Temos neurônios conctados
sinapticamente formando redes neuronais, e tem alguns neurônios mais ativos. Esses neurônios estão
mais ativos frente a um estímulo, um acontecimento (evento externo). Há uma reverberação da
atividade através de conexões desse grupamentos de células e isso é responsável pela manutenção da
memória de curto prazo.
E uma memória de longo prazo? As conexões mais ativas seriam fortalecidas e estabilizadas. O
contrário acontece com as inativas. Posteriormente, se você oferece o mesmo estímulo a ativação de
alguns componentes que estavam antigamente ativos é capaz de colocar essa circuitaria toda ativa. Na
verdade essa foi uma teoria que deu ínicio a plasticidade sináptica.
FORMAÇÃO DA MEMÓRIA
Então nós estamos falando sobre eventos

externos. E quais eventos externos são
esses? Vamos pensar em informações
auditivas, olfativas, visuais, que estão
chegando no SNC nas áreas responsáveis
pela chegada de estímulos sensoriais.
Podemos dividir a formação da memória em
algumas fases.
A primeira delas nós chamamos de

aquisição. É a chegada dessas informações
sensoriais (auditivas, visuais, tateis, etc). Já
nessa fase de chegada de informação
eventos internos como a cognição, emoção, influenciam o fortalecimento ou enfraquecimento dessa
memória. Como assim? Vocês estão lendo um capítulo de um livro sobre um conteúdo que vai cair na
prova mas aí vocês não concordam com o que está escrito. Isso vai interferir na formação da memória
sobre o que vocês estão lendo vocês não vão memorizar aquilo como vocês memorizariam se
concordassem/entendessem. A mesma coisa pode ocorrer se vocês não estiverem empolgados para vir
76
para a aula. Percebam que o estado motivacional vai influenciar muito no quanto vamos reter a
informação.
Essa informação que chega pode ter uma retenção temporária, ficar ali por um tempo e então ser
fadada ao esquecimento. Esse esquecimento é fisiologicamente é importante pois a quantidade de
acontecimentos que não tem importância nenhuma nas nossas vidas é muito grande. Nós não teriamos
capacidade para armazenar tantas memórias.
Da retenção temporária a memória pode ser fortalecida e lembrada mais tarde. Essa segunda fase nós
chamamos de consolidação. É uma memória consolidade, fortalecida e que posteriormente pode ser
feita a evocação dela. A gente sabe agora que não basta apenas consolidar. Uma coisa que chamou
muita atenção dos neurocientista é o porquê que algumas memórias duram apenas algumas horas e
outras duram meses e até anos. Qual que é a diferença entre essas memórias? A resposta veio em um
segundo processo que se chama reconsolidação e aí mantemos essa memória por mais tempo. Quando
vocês chegam em casa e vão rever a matéria que tiveram em aula vocês estão reconsolidando.
Então nós temos aquisição, consolidação e reconsolidação que irá nós levar a evocação.
Cada vez que você está fazendo esse processo de consolidação, reconsolidação e até uma nova
reconsolidação vocês já devem estar imaginando que alguma coisa está acontecendo nessas sinapses e
eu já digo que nós vamos ter alterações internas nesses neurônios.
Aqui nós temos a fase de aquisição e consolidação. Novamente, chamando atenção, o estado
fisiológico que está sinalizando o índividuo naquele instante, ou seja, a questão hormonal, liberação
de neurotransmissores, medicações que estejam sendo utilizadas ou drogas podem afetar tanto o
processo de aquisição quanto o processo de consolidação. Como assim alterar? Esses processos
podem ser enfraquecidos ou fortalecidos. Isso é parecido com o estado motivacional que estavamos
falando.
Nesse mesmo esquema vocês tem memória de curta duração (MCD) e memória de longa duração
(MLD). O nome já diz, temos memórias que ficam armazenadas por um curto espaço de tempo e
memórias que ficam armazenadas por um longo período de tempo. Um colega fez uma pergunta: ele
disse que leu em algum lugar que as memórias podem ser formadas em áreas cerebrais diferentes,
então será que a de longa duração é uma memória de curta duração, ou seja, a de curta se transformou
em uma memória de longa duração? Essa foi a pergunta de muitos neurocientistas. Um pesquisador
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chamado Ivan Izquierdo resolveu responder a esse questionamento. A memória de curta duração se
transforma em uma memória de longa duração?
Pra responder isso ele fez um experimento chamado de “esquiva passiva”. Ele colocou um rato em
uma caixa e o chão é coberto por barras metálicas. Em um canto é colocado uma plataforma de
madeira. O rato tem um comportamento exploratório. Ele desce da plataforma para explocar o
ambiente novo. Quando ele desce ele leva choque nas patas. Depois ele vai ser tirado dali. O Ivan
queria testar a memória de curta duração. Depois de colocar o animal na caixa, ter recebido o choque,
foi administrado uma substância que o Ivan sabia que interferia na memória de curta duração. Como
ele queria testar essa memória ele deu um intervalo de apenas 2hrs. Colocou o animal na mesma
condição e ele desceu rapidamente da plataforma, seu comportamento exploratório estava normal. Foi
retirado o animal e ele foi recolocado depois de 24hrs. Agora o objetivo é estudar a memória de longa
duração. O que vocês imaginariam? Se a memória de curta duração se transforma em memória de
longa duração, no momento em que você rompe a de curta não teremos a de longa duração também. O
esperado era que o animal não lembrasse do choque. Para surpresa de todos o rato lembrou depois de
24hrs do choque e isso foi observado pois o animal levou um tempo enorme para descer da
plataforma.
Se chega a conclusão que a memória de curta duração e a memória de longa duração ocorrem
paralelamente, pode ser na mesma estrutura ou em estruturas diferentes. Elas ocorrem
simultaneamente sobre o mesmo evento (no caso do experimento era o choque nas patas). A memória
de curta duração foi rompida mas a de longa duração estava em construção. A grande diferença
diferença é que a memória de longa duração envolve síntese proteíca e esse processo é de no
mínimo 6hrs. Existe uma memória de curta duração que mantem a informação viva enquanto que,
simultaneamente, a memória de longa duração está sendo construída.
Novamente, a evocação vai acontecer dependendo do processo de reconsolidação. Não basta

consolidar, é preciso reconsolidar. Se não acontecer isso o fato está fadado a extinção.
78
CLASSIFICAÇÃO DA MEMÓRIA
Agora vamos classificar um pouquinho essa memória. Do lado direito temos a memória de curta
duração (de trabalho) e do lado esquerdo a memória de longa duração.
Memória de longa duração
A memória de longa duração pode ser subdividida em memória declarativa e memória não-
declarativa.
 Declarativa
A declarativa a gente pode declarar, o nome já diz tudo Essa memória também é chamada de
explícita. Ela pode ser subdividade em memória episódica e memória semântica. A memória
episódica diz respeito a experiências pessoas específicas de um lugar e tempo particular: “ah, ontem
eu assisti um filme maravilhoso que aconteceu em tal epoca”. Vocês estão trazendo a experiência de
vocês, algo bibliográfico. Para a memória semântica temos os seguintes exemplos: todo o
conhecimento que vocês tem de medicina até agora é uma memória semântica; a capital do Brasil é
Brasília. Na memória declarativa também temos que colocar uma memória de regras gramaticais.
Quando nós estamos falando eu não fico passando memórias gramaticais o tempo inteiro mas quando
falamos tem uma concordância entre sujeito e verbo e isso é feito automaticamente. É um tipo de
memória declarativa mas ela não é explicíta. Ela é implícita. Então normalmente a memória
declarativa é explícita mas nem sempre.
 Não-declarativa
Essa sim é implícita. Temos vários tipos. A de procedimento diz respeito a habilidades motoras, por
exemplo, aprender a dirigir um carro, escovar os dentes. É feito automaticamente, não fica pensando.
Temos também o priming perceptivo. A melhor tradução para isso seriam “dicas”, você está
tentando responder uma pergunta mas não lembra muito bem, aí eu te dou uma dica e você lembra. O
condicionamento clássico pode ser exemplificado pelo Pavlov que tocava a campainha e oferecia
79
carne aos cães, fez isso repetidas vezes. Depois de um tempo ao tocar a campainha o cão já salivava.
No aprendizado não-associativo temos a habituação e sensibilização. Se você está em casa e houve
um barulho automaticamente você fica tenso. Ai você olha e não tem nada. O barulho ocorre de novo,
vocè investiga novamente e não tem nada. Na terceira vez que isso acontece você nem dá mais
importância. Ocorreu um processo de habituação.
As áreas envolvidas na formação dessas memórias são diferentes. Para a memória não-declarativa
nós temos cerebelo e núcleos da base. Para a declarativa nós temos a região medial do lobo
temporal.
Memória de curta duração
Na clínica utiliza-se muito o termo memória operacional para definir essa memória. Em trabalhos
científicos se utiliza memória de trabalho. É uma memória que dura um perído curtíssimo, no máximo
alguns minutos. Vocês todos estão usando memória operacional agora. Por quê? Pra fazer sentindo o
que eu estou falando nesse momento vocês precisam manter as frases que eu falei antes vivas na
memória de vocês. Essa memória também faz a localização do índividuo no tempo e espaço.
Outra coisa interessante é que a memória operacional só depende da atividade dos neurônios na hora e
ela não deixa traços, ou seja, não temos modificação da forna de interação sináptica. É só a atividade
naquele momento mesmo e ela dura segundos.
Ainda na operacional, é importante reconhecer se a informação é nova ou não: “eu já ouvi falar sobre
isso?”. Frente a uma situação nova a formação do aprendizado depende da memória de trabalho
(operacional) e suas conexões com os sistemas de memória, então o córtex pré-frontal mantem uma
correlação muito grande com as outras áreas para saber se a informação é nova ou não e para saber se
é importante ou não.
Então a área envolvida na formação da memória de curto prazo é o córtex pré-frontal.
ESTUDOS CLÍNICOS PARA AVALIAÇÃO DA MEMÓRIA
Agora temos que saber de onde vem esse conhecimento. Ele surge a partir de estudos clínicos.
Um caso importante foi o paciente H.M. Quando ele tinha 9 anos de idade ele sofreu uma queda de
bicicleta e bateu a cabeça, a partir daí começou a desenvolver crises epilépticas que o acompanharam
durante toda a vida. Quando ele tinha 27 anos a intensidade e a frequência das crises aumentaram.
Resolveram então fazer a remoção do foco epiléptico. Na época que isso ocorreu (1950) não tinha
técnicas de imagem. O médico ia ‘as cegas”.
A parte em vermelho corresponde ao tecido cerebral

removido. Foi bilateralmente na porção medial do lobo
temporal. De crise epiléptica ele se recuperou muito bem,
nunca mais teve. No entanto, após a cirurgia, o paciente
apresentou incapacidade em formar novas memórias.
Isso se chama amnésia anterógrada total. E as memórias
antigas? Durante os dois anos antes da cirurgia ele
lembrava muito pouco ou não lembrava. Isso nós
chamamos de amnésia retrógrada parcial, parcial pois as
80
memórias bem antigas ele lembrava mas quanto mais próximo da data da cirurgia pior era a
lembrança.
A que conclusão podemos chegar? As memórias mais antigas se distribuem para outros lugares do
encéfalo. Uma vez que a memória tenha sido consolidade e reconsolidada ela vai ser distribuida para
outras áreas. Caso contrário, ele teria uma amnésia global.
Além disso, Brenda Milner começou a fazer outros tipos de testes com o paciente H.M. ela falava
sequências numéricas e o paciente repetia. Até 6 dígitos repetidos corretamente significa que você tem
uma boa memória operacional. E o paciente H.M possui isso. Na época não se sabia que era memória
operacional mas ela percebeu que havia uma memória que não dependia da área que foi removida.
Outro teste que ela aplicou foi o teste da estrela. O paciente tinha que ir com o lápis entre as linhas da
estrela projetada em um espelho. Testava a parte motora. O que se observou é que com o tempo houve
um progresso no desenvolvimento motor do paciente. E então perceberam que a memória motora não
dependia da área que foi removida.
E o que exatamente foi retirado do paciente H.M? Foi retirado o hipocampo, parte da amigdala, parte
de córtex centro neural (não deu pra entender direito o que vem depois do córtex).
Depois veio o paciente R.B. Ele foi submetido a uma cirurgia e teve um acidente vascular que atingiu
o hipocampo do lado direito e esquerdo. Os sintomas apresentados eram exatamente iguais ao do H.M
mas menos intensos. A partir desse paciente foi possível concluir que os hipocampos são
extremamente importantes para a memória.
HIPOCAMPO
O hipocampo é uma estrutura que está subcortical. A área que está em azul, amarelo e verde (ver
próxima imagem) é o que chamamos de córtex para-hipocampal, córtex perirrinal e córtex entorrinal,
respectivamente. O hipocampo recebe várias projeções e todas as projeções de diferentes áreas
chegam via córtex entorrinal com exceção da amigdala. As projeções vindo dela se dão diretamente
ao hipocampo, não precisam passar pelo córtex entorrinal.
81
O hipocampo é formado por subículo, giro denteado e

o hipocampo propriamente dito onde temos nós temos
as áreas CA1, CA2, CA3, CA4. No giro denteado
temos a formação de novos neurônios, tem
neurogênese ai. A região CA2 e CA4 são tão
minusculas que são desprezadas anatomicamente, de
forma que nos resta CA1 e CA3. Os neurônios estão ai
todos conectados sinapticamente.
Então vejam o trajeto. Das áreas de associação cortical vai para o córtex entorrinal e ai esses
neurônios se projetam para subículo e chegam em neurônios granulares. Esses neurônios se projetam
para a região CA3 onde temos neurônios piramidais que por sua vez se projetam para CA1. E de CA1
volta para córtex entorrinal. Nós temos ai uma circuitaria que é importante na formação da memória.
Os neurônios que se projetam de CA3 para CA1 são neurônios glutamatérgicos, ou seja, utilizam
glutamato como neurotransmissor.
82
Alguns neurocientistas começaram a fazer a seguinte investigação: colocaram um eletrodo em CA3 e

outro em CA1. Eles estimulavam eletricamente o neurônios pré-sináptico e faziam então o registro da
atividade no neurônios pós-sináptico. É obvio que se estimular o pré teremos algum registo no pós-
sináptico. Mas eles começaram a aplicar frequências diferentes na estimulação do neurônios pré-
sináptico e nessa estimulação eles deram 3 estímulos de alta frequência. Nós sabemos que quanto
maior a frequência maior a liberação de neurotransmissores. Mas ent]ao pararam de aplicar os
estímulos mas constinuaram monitorando a atividade do neurônio pós-sináptico e perceberam que o
estímulo se mantinha por horas, dias e semanas depois que pararam de estimular eletricamente. Houve
uma potenciação da resposta pós-sináptica que a gente chama de longa duração. A isso se deu o nome
de LTP. É uma plasticidade sináptica que acontece. Aí estava a base da formação da memória:
alteração da plasticidade ocasionada por estímulos de alta frequência. E aí vocês se perguntam “tá
mas e o que isso tem a ver com o dia-a-dia da pessoa?”. Cada vez que chega uma informação nova
com certeza você vai ter estimulação de alta frequência.
Hoje nós sabemos que outros fenômenos de plasticidade devem estar ocorrendo conjuntamente e que
LTP sozinho não justifica.
Aqui nós temos a representação do axônio de CA3 se projetando para fazer conexão com o dentrito de
CA1. Vocêss lembram dos receptores para glutamato? O NMDA, um receptor metabotrópico e outro
receptor ionotrópico que é o não NMDA, ou seja, o AMPA. Ai temos aquela história do magnésio. O
glutamato se liga e o magnésio não sai mas dai eu preciso do receptor AMPA pelo qual entra sódio,
alterando a voltagem e dessa forma o magnésio sai.
A partir da remoção do magnésio eu passo a ter um aumento da concentração intracelular de cálcio. O

cálcio alto pode ativar a CaMKII (cinase II cálcio calmodulina dependente). Ela vai deixar AMPA
mais tempo aberto, dessa forma vaza mais sódio. Ele continua alterando a voltagem permitindo que o
magnésio esteja fora do canal do receptor NMDA. O cálcio pode ainda ativar a PKC que mantem a
atividade do receptor metabotrópico. O cálcio pode ainda ativar enzimas que levam a síntese de óxido
nítrico e monóxido de carbono. Eles são considerados neuromoduladores que não ficam armazenados
pois são gases, mas nesse momento em que o cálcio está elevado temos a síntese deles. Como eles são
gases eles se difundem através da membrana e vao para o terminar pré-sináptico ativando enzimas que
aumentam o processo de liberação de neurotransmissores.
83
Lembram da primeira imagem da aula onde temos o terminal sináptico e a primeira alteração que
vocês vieram foi o aumento da liberação de neurotransmissores. E vocês podem imaginar que isso
fica ativo por muito tempo. Lembram quando eles deram três estímulos de alta frequência e a
atividade se manteve por muito tempo? É o que esta acontendo aqui.
Além disso temos formação de AMPc, um segundo mensageiro que irá ativar a PKA esta vai até o
núcleo e estimula a CREB, uma proteína que irá estimular a síntese de proteínas de adesão celular.
Dessa forma aumenta-se o número de espinhos dentriticos. Se aumenta esse número aumenta-se o
número de conexões. Pode estimular também a síntese de mais receptores conforme vocês tinham
visto lá na primeira imagem também. Isso é uma sinapse modificada pelo uso.
Em relação a modulação da memória, olhem as

conexões estabelecidas entre o córtex entorrinal e
o hipocampo e também entre a amígdala. Ela
projeta diretamente alguns neurônios para o
hipocampo. A amigdala é tão importante pois não
podemos deixar de falar dos aspectos emocionais
na formação das memórias. Especificadamente a
amigdala é muito importante quando pensamos
em uma memória de carater aversivo. Um dos
neurotransmissores útilizados é a noroadrenalina.
Na imagem da a impressão de que a formação da memória nas sinapses do hipocampo depende

apenas de glutamato, mas não. Podemos encontrar receptores para noroadrenalina, serotonina,
acetilcolina e dopamina. O papel nesses neurotransmissores depende do receptor mas a acetilcolina
sempre vai ter um efeito modulatório que favorece a formação da memória. Isso pode acontecer
através do aumento dos níveis de AMPc. Toda vez que aumentamos os níveis de AMPc aumentamos
também os níveis de PKA e esta age lá no núcleo estimulando a síntese. O processo de síntese demora
em torno de 6hrs. Sem síntese proteíca não temos memória de longa duração. Curta duração não
envolve síntese proteíca.
Um aluno pergunta: quando a professora disse que a memória não fica restrita ao hipocampo
migrando para outras áreas, isso significa que sinapses são formadas com outros lugares ou que
existe uma movimentação? Professora responde: Sinapses são circuitaria que já existem e passam a
ser fortalecidas na sequeência. Em modelos animais nós sabemos que memórias recentes dependem
da integridade do hipocampo. Memórias mais antigas dependem da integridade do córtex entorrinal
e memórias mais antigas antigas ainda dependem do córtex parietal. Se você me perguntar se no ser
humano é da mesma maneira eu não sei mas possivelmente as memórias ficam armazenadas nas mais
diferentes áreas e imagina-se que memórias visuais fiquem armazenadas no córtex visual e assim
sucessivamente.
Outra pergunta é sobre como o café influencia na memória. Professora responde: Em baixas doses ele
facilita a memória mas em altas doses ele tem o efeito contrário. Em modelos animais foi visto que é
extremamente importante para a consolidação da memória mas não para a aquisição.
84
AULA 07 – NÚCLEOS DA BASE E CEREBELO

Professor: Anete
Bibliografia recomendada: Cem bilhões de neurônios?
NÚCLEOS DA BASE
Introdução
Os núcleos da base são extremamente importantes para o controle, a realização, para o planejamento,
o sequenciamento de atos motores, de sequências motoras. É tão importante que o córtex sensório-
motor faz projeções para os núcleos da base e esses, via tálamo, devolvem informações para
justamente áreas motoras, como área motora suplementar e como córtex pré-motor, que são áreas
extremamente importantes para o planejamento motor.
Então, aqui é possível se visualizar a famosa via córtico-espinal. Os corpos celulares localizados no
córtex descem, cruzam para o outro lado oposto e nos corpos ventrais da medula espinal fazem
conexão sináptica com motoneurônios. Esses motoneurônios são responsáveis por comandar a
atividade da musculatura esquelética.
Em um ato como tocar piano, vocês

conseguem imaginar a sequência de atos
motores necessários ativando
musculatura diferente, para que haja a
execução bem realizada dessa atividade?
Os núcleos da base passam a ter essa

importância. Temos o córtex pré-frontal,
o córtex motor, o córtex sensorial e há
uma projeção para os núcleos da base,
que estão totalmente conectados
sinapticamente e via tálamo, essa
informação é enviada para o córtex.
Origem dos núcleos
Quem são esses núcleos da base? A

grande maioria dos núcleos da base é de
origem telencefálica. Dentre esses,
temos: corpo estriado, que tem, fazendo
parte dele: núcleo caudado, putâmen,
núcleo acumbente e tubérculo olfatório.
85
Hoje, na alça motora que discutiremos, não falaremos de corpo estriado, e sim de estriado, pois assim
subentende-se que estamos falando de caudado e putâmen, dois núcleos anatomicamente muito
próximos.
Também temos o globo pálido e, na alça

motora, destacarei o externo e o interno.
Mas nem todos os nossos núcleos da base
têm origem telencefálica.
No diencéfalo, encontra-se o núcleo

subtalâmico, no mesencéfalo, a substância
negra, dividida em parte compacta e parte
reticulada. A parte compacta é formada
por neurônios dopaminérgicos e a
reticulada por neurônios GABAérgicos. E,
ainda, vocês estão vendo a área tegmentar
ventral, que não faz parte da substância negra, e sim está encontrada ao lado dela. Essa área tegmentar
ventral é constituída, também, de neurônios dopaminérgicos. Esses neurônios dopaminérgicos
projetam para o núcleo accumbens e possuem outra importância não relacionada, necessariamente, ao
movimento.
Esses neurônios da área tegmentar ventral também se projetam para o córtex pré-frontal e essa
dopamina vai ter grande importância para a regulação da memória operacional que nós conversamos
na aula passada.
Aqui nós conseguimos ver caudado

e putâmen, o estriado. Nessa
imagem também estão
representados os globos pálidos,
núcleo subtalâmico e substância
negra.
CONEXÃO SINÁPTICA
O que parece aterrorizante,

inicialmente, é a vasta conexão
sináptica existente entre esses
neurônios.
Dois autores, em 1990, fizeram uma

proposição de como estariam relacionados esses neurônios, criando, então, uma circuitaria que eu
trago para vocês. Essa circuitaria é fundamental para o entendimento das vias direta e indireta. Ela já
sofre críticas, e é muito mais complexa do que apresento, aqui, para vocês.
86
Eu representei o estriado, os globos pálidos

externo e interno/ substância negra reticular.
Esses dois núcleos constituem a eferência,
projetando neurônios para o tálamo, que
projeta informação para o córtex. Temos
também a representação do núcleo
subtalâmico e da substância negra, parte
compacta.
Em verde, representarei neurônios

glutamatérgicos, em azul, neurônios
GABAérgicos e, em vermelho, neurônios

dopaminérgicos.
Então esses neurônios chegando do córtex

são neurônios glutamatérgicos e, aqui, no
estriado, farão conexão sináptica com
neurônios GABAérgicos. A maneira como
esses neurônios glutamatérgicos se projetam
é que dará origem às vias direta e indireta.
Via direta
Os neurônios da via direta se projetam

diretamente para os núcleos de saída e,
aqui, farão conexão sináptica com outro
neurônio GABAérgico, que se projeta para
o tálamo.
No tálamo, esse segundo neurônio

GABAérgico vai fazer conexão sináptica
com um neurônio glutamatérgico, que
retorna para o córtex.
Via indireta
Os neurônios da via indireta também fazem sinapse com um neurônio GABAérgico, que faz sinapse
com um outro neurônio GABAérgico no globo pálido externo, o qual, por sua vez, se conecta com o
neurônio glutamatérgico do núcleo subtalâmico e esses se projetam também para fazer sinapse com
outro neurônio GABAérgico, que também se conecta ao tálamo. O tálamo, por fim, envia informações
para o córtex. Essa é a via indireta.
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RESULTADO DAS CONEXÕES SINÁPTICAS
Via direta
Glutamato liberado do neurônio cortical, se ligando a receptores glutamatérgicos do neurônio

GABAérgico, vai fazer o que com esse neurônio? Vai estimular. Esse neurônio GABAérgico
estimulado libera GABA. GABA inibe o interneurônio GABAérgico. Esse neurônio GABAérgico
inibido deixa de liberar GABA. Se eu não tenho GABA entre os últimos neurônios da via, deixa de
haver a inibição de neurônios glutamatérgicos, que têm atividade intrínseca, e, portanto, podem ter
sua atividade diminuída ou aumentada. Nesse caso, por que a atividade está sendo aumentada? Porque
não há inibição dessa atividade intrínseca.
Via indireta
Glutamato liberado no neurônio GABAérgico o

estimula. Esse neurônio GABAérgico libera GABA,
inibindo esse outro neurônio que também é
GABAérgico e se projeta para o núcleo subtalâmico.
Os neurônios glutamatérgicos do núcleo subtalâmico,
que também tem atividade intrínseca, então, deixam
de ser inibidos e estimulam os neurônios
GABAérgicos do globo pálido interno, que vão inibir
o neurônio glutamatérgico talâmico. Com isso, a via
indireta tem um papel oposto, de diminuir o
movimento.
ORGANIZAÇÃO SOMATOTÓPICA DO
MOVIMENTO
Aqui vocês tem a representação do córtex motor

primário e pré-motor, divididos em áreas com cores
diferentes para representação de braço, perna e face.
Então, mostrando que os neurônios responsáveis por
88
movimentação de braço ou pernas ou face projetam-se de uma forma somatotópica bastante rígida
para os núcleos da base.
Por exemplo, aqui vocês têm putâmen, globo pálido externo e globo pálido interno e vocês observem
que os neurônios responsáveis por comando de movimento de face vão se projetar para uma área do
putâmen que só vai receber em informações relação à face e vai projetar dessa maneira ao longo de
todos os núcleos da base.
Isso quer dizer que eu tenho várias dessas circuitarias acontecendo para cada musculatura, de forma
somatotópica.
Mas aí fica a dúvida: eu tenho uma via direta que estimula o movimento e eu tenho uma via indireta
que inibe o movimento. Afinal, como as duas estão em harmonia?
MODULAÇÃO DAS VIAS INDIRETA E DIRETA
Fica claro que, se tivermos de optar por uma das duas vias, deve-se fortalecer a via direta, mas a via
indireta também deve atuar. Então deve haver uma modulação dessas vias, e aí entram em ação os
neurônios dopaminérgicos da substância negra parte compacta. Esses neurônios se projetam fazendo
conexão sináptica tanto com a via indireta quanto com a via direta.
Interessante também é lembrar dos receptores dopaminérgicos, nós temos receptores da família D1 e
da família D2. E a dopamina quando se liga a receptores da família D1, proteína G estimulatória
aumenta o AMPc, portanto, é um estímulo excitatório. Quando a dopamina se liga a receptores da
família D2, há o efeito oposto, diminui AMPc e o efeito é inibitório. Esses receptores são encontrados
da família D1 nos neurônios da via direta e os D2 na via indireta.
Via direta
No caso dos neurônios da via direta, o neurônio glutamatérgico libera glutamato, que é excitatório. O
que a dopamina está fazendo ali? A dopamina está se ligando em receptores D1, fortalecendo a ação
do glutamato, ou seja, está modulando essa atividade positivamente. Classicamente, quem é o
neurotransmissor? É o glutamato, e a dopamina é um neuromodulador que está fortalecendo essa
ação.
Ao fortalecer a via direta, a dopamina estará realizando a estimulação do movimento.
Via indireta
89
Nessa via, quando a dopamina se liga aos receptores da família D2, ela está inibindo, em certo grau,
essa via, porém, o neurônio glutamatérgico está estimulando. Assim, a dopamina não está bloqueando
totalmente essa ação, e sim diminuindo a excitabilidade desse neurônio, diminuindo a liberação de
GABA. Portanto, não vai haver a completa estimulação dos neurônios GABAérgicos e essa via terá
sua atividade diminuída.
Assim, o primeiro neurônio da via, glutamatérgico, vai ter sua atividade mudada, digamos assim.
Basicamente, o que a dopamina faz? Fortalece a via direta e enfraquece a via indireta. Com isso,
obtém-se a realização do movimento.
Bradicinesia
Se uma pessoa apresenta lesão nessa estimulação/inibição dopaminérgica, a pessoa perde essa
modulação e consequentemente tem dificuldade na realização do movimento, ou seja, bradicinesia.
Essa circuitaria não consegue explicar todos os sintomas da doença de Parkinson, mas a bradicinesia
fica muito bem explicada.
LIBERAÇÃO DE DOPAMINA
Por que essa circuitaria tem que ser mais complexa? Pois ela não explica tremor e rigidez muscular.
Temos também neurônios corticais estimulando neurônios dopaminérgicos e isso justifica que durante
o planejamento de um movimento, já haja atividade aumentada desses neurônios e liberação maior de
dopamina. Normalmente há liberação de dopamina, mas, frente ao planejamento, há essa maior
liberação de dopamina, para as duas vias.
Nós também temos neurônios glutamatérgicos que se projetam para os neurônios dopaminérgicos que
modulam a via indireta e passam a exacerbar a morte desses neurônios. E, quando há uma
exacerbação das mortes desses neurônios, eu passo a ter uma atividade aumentada da via indireta.
Obs. Essa imagem gerou muita confusão, pois a professora desenhou o neurônio cortical se
projetando para apenas um dos neurônios dopaminérgicos. Mas ela frisou que essa modulação é
para os dois.
90
Esses neurônios glutamatérgicos possuem atividade muito intensa. O glutamato estimula a entrada de
cálcio e mais os produtos de degradação da própria dopamina vão gerar metabólitos tóxicos que
terminam exacerbando a morte dopaminérgica. Esses neurônios não fazem parte da via.
Pergunta: Num quadro clínico de coreia, existe um núcleo específico que é atacado?
Sim, no caso da coreia temos a morte específica desses neurônios GABAérgicos da via indireta. Isso é
o começo da via indireta, então, eu estou perdendo essa regulação de diminuir, de frear o movimento
e o indivíduo com esse quadro clínico passa a ter exacerbação de movimento.
Assim como no hemibalismo, que não é uma doença neurodegenerativa, diferentemente da doença de
Parkinson ou de Huntington, há a morte de neurônios glutamatérgicos que também fazem parte da via
indireta. Se afetar o núcleo subtalâmico esquerdo, temos movimentação exacerbada do lado direito e
vice-versa.
Outro detalhe: o núcleo pedúnculo-pontino, vocês viram como não fazendo parte dos núcleos da base,
mas alguns autores já o consideram como fazendo parte. Problemas nesse núcleo parecem estar
relacionados com distúrbios da marcha apresentados por pacientes parkinsonianos.
REVISÃO CIENTÍFICA
Em uma revisão publicada na revista Nature em 2012 e aqui eles estão mostrando justamente os
neurônios GABAérgicos e glutamatérgicos. O artigo cita que a interação é muito mais complexa. Há
interneurônios colinérgicos, interneurônios que liberam óxido nítrico e que vão regular a atividades
das vias direta e indireta. Os neurônios GABAérgicos, por exemplo, uma vez estimulados por esses
interneurônios liberam canabinoides que vão se ligar a receptores CB1 e regular a atividade dos
neurônios glutamatérgicos. Ela frisa que só trouxe essas informações para sabermos que se trata
de uma circuitaria mais complexa, que aquela básica não explica toda a sintomatologia da doença
de Parkinson, por exemplo.
DOENÇA DE PARKINSON
A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa, com incidência em torno de 1 a 2% da

população em torno de 65 anos e de 4 a 5% na população acima de 85 anos. É uma doença primária
do sistema motor, entretanto, apresenta uma sintomatologia não motora, também.
A partir dos 50 anos, já existem manifestações clínicas. Ainda ocorre parkinsonismo de forma precoce
(em pessoas na faixa etária dos 40 anos) e juvenil (a partir dos 21 anos). Foi descrita pro James
Parkinson, em 1817, quando ele escreve um texto denominado “Paralisia agitante”. Chama atenção,
portanto, dos pacientes que apresentam movimentação diminuída e, ao mesmo tempo, tremor.
Basicamente temos a degeneração dos neurônios dopaminérgicos que compõe a substância negra
compacta, causando, como já falamos, diminuição de dopamina no estriado. A caracterização
anatomopatológica é a presença desses corpos de Lewy, que são neurofilamentos com agregados de
α-sinucleína, ubiquitina e parkina.
91
Hipótese de Braak
Em 2003, o Braak revoluciona essa ideia dividindo a doença de Parkinson em estágios.
 Estágios 1 e 2 – envolve a patologia na estrutura olfatória, medula oblonga e parte do

tegmento pontino. A morte dos neurônios começaria, assim, aqui, antes mesmo da morte dos
neurônios dopaminérgicos da substância negra.
 Estágios 3 e 4 –aqui, sim, há a morte dos neurônios dopaminérgicos da substância negra,
parte compacta.
 Estágios 5 e 6 –degenerações nas áreas sensoriais do córtex e áreas pré-motoras.
Então, vai sendo cada vez mais longa essa lesão ao longo do sistema nervoso central. E existe uma
hipótese de que a patologia seguiria determinada sequência: núcleo dorsal motor do nervo vago, bulbo
olfatório, núcleo do lócus coeruleus – noradrenérgicos; núcleos da rafe –neurônios serotoninérgicos;
núcleo basal de Meynert –neurônios colinérgicos; e, finalmente, a morte dos neurônios
dopaminérgicos.
Isso é importante porque muitos dos sintomas são sinais não-motores, para então evoluir para uma
sintomatologia motora. Isso explicaria, por exemplo, a depressão, que acomete mais de 50% dos
pacientes com Parkinson (pela morte dos neurônios noradrenérgicos e serotoninérgicos).
Nessa imagem, podemos ver a pigmentação

desses neurônios devido à neuromelanina, de
cor escurecida, projetando tanto para núcleo
caudado quanto para putâmen. E, aqui (lado
direito), na doença de Parkinson, é possível
observar a diminuição dessa pigmentação por
perda dos neurônios.
Quando eu mostrei essa imagem, alguém me

perguntou do aqueduto mesencefálico. Devido a
essa perda de neurônios, há aumento dos
ventrículos de maneira generalizada, e, portanto,
há alteração no tamanho do aqueduto.
92
Manifestações clínicas
Rigidez muscular, tremor, bradicinesia,

instabilidade postural. Há também sintomas
acessórios, como a face em máscara, que nada mais
é do que um congelamento da expressão facial e
distúrbios da marcha. O tremor é um tremor de
repouso, caracterizado pelo “contar dinheiro” ou
“rolar pílulas”.
A rigidez muscular é como essa roda dentada que

vocês estão vendo, isto é, o paciente perde a
amplitude, e faz o movimento “aos pulinhos”, como
se houvesse uma roda dentada em sua articulação.
Outra característica: o paciente não está amarrado à

cadeira, mas ele relata como se sentindo amarrado
pela dificuldade de levantar. Tem micrografia
(escrita bem pequena). Passa a ter dificuldade de
articulação e isso torna difícil para que os familiares
entendam o que esse paciente está querendo falar.
Por isso, o paciente com essa doença tem que
passar por fonoaudiólogo, fisioterapia. Além disso,
como já disse, sintomas não motores: depressão, ansiedade, déficits cognitivos, distúrbios de sono e
gastrointestinais.
Como é a movimentação desse paciente durante o sono? O sono é distribuído por fases, onde há a fase
de onda lenta e a fase paradoxal do sono, também chamada de sono REM. Durante o sono paradoxal
existe inibição completa dos neurônios da medula espinal. Só existe movimentação dos olhos, mas a
musculatura está inibida. Porém, à medida que envelhecemos, os episódios de sono REM diminuem, e
como a maioria desses pacientes já são idosos, há menos desse sono REM. Portanto, esses pacientes
apresentam sonolência diurna, além da síndrome das pernas irrequietas.
Fatores de risco
Existe uma predisposição genética que aumenta o risco do desenvolvimento da doença de Parkinson.
Há também ação de toxinas ambientais, metais pesados, trauma encefálico, infecção bacteriana ou
viral, devido à inflamação, que está
muito ligada ao desenvolvimento de
doenças neurodegenerativas.
Quanto à ação de toxinas ambientais,

tenho aqui a foto de um grupo, que eram
usuários de heroína e fizeram compra de
um lote de heroína de fabricação caseira,
contaminado com um produto chamado
MPTP, e o interessante é que eles usaram
e relataram que estavam com a sensação
93
de estar se movimentando em slow motion.
De repente, no sistema de saúde, várias pessoas jovens chegam com esse mesmo problema e, por isso,
a comunidade científica ficou perplexa: como explicar a perda de movimentos em pessoas jovens?
Após pesquisas, descobriram que essas pessoas tinham em comum: o uso de heroína e a compra desse
lote contaminado.
O MPTP atravessa a barreira hematoencefálica, é captado por células da glia e transformado no

MPP+, que engana o transportador de dopamina, o qual acaba por colocar essa substância dentro do
neurônio. Uma vez dentro do neurônio, o MPP+ bloqueia o complexo I da cadeia respiratória, o que
aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio, diminui a síntese de ATP e isso leva o neurônio
à morte.
A partir disso, o MPTP passou a ser usado em modelos animais, para gerar a doença de Parkinson. O
que isso tem a ver com paraquat e rotenona? Paraquat é um herbicida utilizado para limpar quando se
termina uma colheita e se quer fazer outra. Nos EUA, está proibido, e, aqui no Brasil, infelizmente
esse uso está apenas aumentando. O paraquat tem uma estrutura muito semelhante ao MPP+. Então,
embora ele tenha certa dificuldade em atravessar a barreira hematoencefálica, ele consegue e mata
neurônios dopaminérgicos.
Em comunidades do Canadá e na Coreia começou a se observar um número enorme de trabalhadores

jovens com doença de Parkinson. Isso chamou a atenção da comunidade científica e daí surgiu essa
correlação. No Brasil, não existe esse tipo de dado.
Tratamento
Temos falado bastante dessa via, pois o tratamento do Parkinson envolve a administração de L-DOPA
que faz parte da via de síntese da dopamina.
Dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica, mas a L-DOPA atravessa e vai ser captada pelos
neurônios sobreviventes.
CEREBELO
Bom, essa gravura não é novidade pra vocês, já

falamos de todas as chegadas de informação nos
núcleos da base. Do outro lado, nós temos também a
chegada de informação ao cerebelo. Vocês também
observam a saída de informação do cerebelo , via
tálamo , e retornando ao córtex. Essa figura não está
completa, porque nós temos a chegada (também) de
informações que vem da medula espinhal. Então, nós
temos receptores localizados na musculatura, nas
articulações. Essas informações são extremamente
importantes para a tomada de uma decisão motora e a
realização (principalmente) desse movimento. Logo,
essas informações da medula chegam também ao
cerebelo.
94
Se eu perguntar: o cerebelo é importante para que? Com certeza, vocês vão falar: manutenção de
postura e equilíbrio. Bom, então quando a gente fala de equilíbrio, já temos que pensar em
informações que estão chegando a partir do aparelho/órgão vestibular ao cerebelo, que serão
extremamente importantes para nortear a funcionalidade do cerebelo.
Na verdade, eu estou falando isso para chamar a atenção: embora essa figura seja bastante ilustrativa,
ela não está representando todas as vias que são importantes na chegada de informações no cerebelo.
EFERÊNCIA CEREBELAR
Bom, lembrando que se eu pudesse observar por

transparência o córtex, eu teria esses núcleos cerebelares
profundos (fastigial, núcleos interpostos, núcleo rubro e os
núcleos denteados). Agorinha mesmo, nós estavamos
estudando os núcleos de saída dos núcleos da base e as
eferências que faziam a partir do globo pálido interno e da
substância negra na parte reticulada. Aqui, no cerebelo, essas
eferências cerebelares acontecerão a partir desses núcleos
cerebelares citados (fastigial, interpostos e denteado). O
que nós temos aqui também? O lobo floculonodular, que nós
vamos conversar.
CONFIGURAÇÃO CEREBELAR
Se nós removermos o córtex e dermos uma aplanada, vamos

ver que eu tenho uma fissura, tenho o lobo anterior, o lobo
posterior e o lobo floculonodular (que chama a atenção). Eu
também tenho essa parte central que é chamada de verme
cerebelar, dois hemisférios intermediários e dois hemisférios
laterais.
Antigamente, era horrível estudar cerebelo. Por que? Porque

nós tinhamos que estudar todas as aferências que chegavam
ao cerebelo distribuídas da seguinte forma: o hemisfério
lateral do lobo anterior, as vias que chegam ao lobo anterior
no hemisfério intermediário, as vias que chegam no lobo
anterior no vermis, as vias que chegam no lobo anterior no hemisfério lateral..ninguém merece estudar
isso.
Para solucionar, essas vias que chegam ao cerebelo

foram agrupadas. Então, nós passamos –funcionalmente
- a ter 3 cerebelos. Quando eu penso no conjunto de
verme e hemisférios intermediários, esse conjunto
recebe informações que veio lá da medula espinhal.
Então, eu vou chamar de espino-cerebelo. Esses
95
hemisférios laterais vão receber informações do córtex cerebral, então, nós vamos chamar de cérebro-
cerebelo. Finalmente, o aparelho vestibular projeta para o lobo floculonodular, e estes vamos chamar
de vestíbulo-cerebelo.
Aproveitando essa figura, eu quero chamar atenção porque temos novamente a configuração dos
núcleos cerebelares profundos. Vocês podem observar no vestíbulo-cerebelo, nós não encontramos
nenhum núcleo cerebelar profundo. Eu falava pra vocês que os núcleos profundos correspondem as
eferências. Então, só para chamar atenção, que neste local está ocorrendo de um jeito diferente.
Bom, chamando atenção desses neurônios lindos cujos corpos celulares estão localizados mais
externamente, no córtex cerebelar e que possuem essa projeção dendrítica extremamente distribuída.
Isso permite uma ampla conexão sináptica. Pois bem, esses neurônios de Purkinje têm os axônios
mergulhando profundamente no cerebelo. Saindo dessa porção cortical e já chegando em substância
branca. Lá, eles vão fazer conexão sináptica com os núcleos cerebelares profundos. Todas as
aferências que chegam ao cerebelo vão fazer conexão sináptica com esse neurônio de Purkinje.
VESTIBULO-CEREBELO
Bom, como fica o vestíbulo-cerebelo, se não tem núcleo cerebelar profundo aí? Significa que o axônio
do neurônio de Purkinje abandona o cerebelo e vai até o núcleo vestibular fazendo a conexão
sináptica aí. Então, o núcleo vestibular passa a funcionar como um núcleo cerebelar profundo. Esse
núcleo vestibular funciona como núcleo cerebelar e os neurônios do núcleo vestibular é que vão se
projetar para outras partes para executar a função cerebelar. Se eu tiver erosão de núcleo vestibular,
vocês podem imaginar que eu vou ter uma sintomatologia de núcleo cerebelar. Fico claro isso?
ESQUEMA
Isso aqui é uma tentativa de tornar mais simples, espero

que o desenho cumpra a função dele. Essa linha
pontilhada é a representação do córtex cerebelar.
Embaixo dela, temos a substância branca. O “N”
significa os corpos celulares dos núcleos cerebelares
profundos. Observem essa cabeleira que é o neurônio
de Purkinje, podem observar que ele tem uma árvore
dentrítica bastante grande e seu axônio faz conexão
com os núcleos cerebelares profundos.
Quais são as fibras que trazem informações que vão

fazer conexão sináptica com os neurônios de Purkinje?
Nós temos as fibras musgosas, elas vão passar pelo
tronco cerebral e faz conexão com células granulosas,
que vão dar origem às fibras paralelas. Estas, por sua
vez, estão estimulando os neurônios de Purkinje.
Também tenho as fibras trepadeiras, que estão vindo do
núcleo olivar inferior contralateral do bulbo e também
faz sinapse com o neurônio de Purkinje. Esse neurônio
de Purkinje, por sua vez, libera um neurotransmissor
GABA. Os corpos dos neurônios dos núcleos
96
cerebelares profundos tem atividade intrínseca, então, a quantidade de GABA liberado vai aumentar
ou diminuir a frequência de disparos desses núcleos. Isso quer dizer: o quanto esse neurônio está
estimulado vai refletir na quantidade de GABA que é liberado, refletindo na atividade desses
neurônios cerebelares profundos.
Pergunta: esse esquema em rosa é glutamatérgica?
Resposta: sim! São glutamatérgicas. Cada uma tem uma frequência de disparos diferente. O
interessante é que ocorre fenômeno de plasticidade sináptica quando eu tenho estimulação conjunta da
fibra paralela e da trepadeira, que é a LTD. Eu não cheguei a falar disso ainda. Eu falei em LTP
(potenciação de longa duração). LTD é a depressão de longa duração. Em enzimas um pouco
diferentes que são estimuladas, mas que tornam a célula mais deprimida e por um longo período de
tempo. O interessante é que se descobriu esse de plasticidade e não conseguia se atribuir uma função
ao LTD. Bom, se LTP é importante para a formação de memória, a LTD deve ser importante para
esquecimento ou alguma coisa assim de longa duração. Mas, não é bem assim, são outros fenômenos.
LTD
No cerebelo, agora que você falou que são sinapses glutamatérgicas, está entrando cálcio e sódio, mas
quando eu tenho estimulação conjunta, isso termina levando a um fenômeno de LTD. O LTD aqui, se
esse neurônio tem a sua atividade diminuída, se ele libera GABA ,isso significa que a liberação de
GABA está diminuida. Alguns autores acreditam que isso seja uma explicação para a formação de um
outro tipo de memória, a memória motora. Eu falei para vocês que o cerebelo era importante para a
formação de memória motora! LTD é um fenômeno de plasticidade sináptica que está inserido e
explica a formação desse tipo de memória, possivelmente por diminuir a liberação de GABA. Não
tem nada a ver com o esquecimento!
VESTIBULO-CEREBELO
Bom, como fica o vestíbulo-cerebelo, se não tem núcleo cerebelar profundo aí?
Significa que o axônio do neurônio de Purkinje abandona o cerebelo e vai até o
núcleo vestibular fazendo a conexão sináptica aí. Então, o núcleo vestibular
passa a funcionar como um núcleo cerebelar profundo. Esse núcleo vestibular
funciona como núcleo cerebelar e os neurônios do núcleo vestibular é que vão se
projetar para outras partes para executar a função cerebelar. Se eu tiver erosão
de núcleo vestibular, vocês podem imaginar que eu vou ter uma sintomatologia
de núcleo cerebelar. Fico claro isso?
Vamos começar aqui pelo órgão vestibular, o aparelho vestibular projetando

para o lobo floculonodular. Os neurônios do lobo, que são neurônios de Purkinje
, tem que projetar para o núcleo profundo. Como não existe núcleo
profundo,para onde eles projetam? Para os núcleos vestibulares. Gente, núcleo
vestibular faz parte do sistema motor medial.
Agora, eu quero testar a memória de vocês. Vocês lembram do sistema motor medial? Sistema motor
medial era constituído por 4 núcleos (via vestíbulo-espinhal, via tecto-espinhal, retículo-pontino-
espinhal, retículo-bulbar-espinhal), se projetam para os motoneurônios (nos cornos ventrais) e vão
estabelecer conexões sinápticas com motoneurônios mediais. Os motoneurônios mediais regulam
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atividade de musculatura axial proximal. Então, é importante para o controle da postura e equilíbrio.
Lembram disso? Eu dei na primeira aula!
Lembram do aparelho vestibular lá na cóclea? Eu tenho as células ciliadas com movimentação quando
movimentamos a cabeça para um lado e para o outro. Dispara o potencial de ação pelos neurônios e
chega essa informação até o cerebelo e núcleo vestibular. Esse núcleo vestibular (faz parte do sistema
motor medial) projeta para medula espinhal e regulando equílibrio e postura corporal. Movimento dos
olhos também para manutenção do equílibrio. Quem faz yoga sabe que alguns exercícios, o instrutor
pede que olhem em um ponto fixo da parede para manutenção de equilíbrio.
ESPINOCEREBELO
Bom, o conjunto de verme e hemisfério intermediário já recebe informações

da medula espinhal. Pensando no verme, os neurônios de Purkinje projetam
para o núcleo fastigial. O núcleo fastigial projeta para o sistema motor
medial (novamente: controle de postura e equilíbrio). O hemisfério
intermediário, os neurônios de Purkinje vão se projetar para os núcleos
interpostos (globoso / emboliforme), e daqui para o sistema motor lateral.
Então, o espinocerebelo é o conjunto de vermes e hemisférios intermediários
recebendo informações de medula espinhal. São responsáveis tanto pelo
controle de motricidade fina quanto de postura corporal e equilíbrio. O
sistema motor medial , por sua vez, era composto por via cortico-espinhal e
via rubro-espinha, se projetam para motoneurônios laterais (que regulam a
atividade de musculatura distal). Por isso, que o espinocerebelo tem dupla função: tanto controle de
motricidade fina quanto de controle de postura e equilíbrio.
CÉREBRO-CEREBELO
Finalmente, aqui temos o córtex projetando para hemisfério lateral. Os

neurônios de Purkinje do hemisférios lateral projetam para núcleo denteado, e
este para o sistema motor lateral (cérebro-cerebelo). O sistema motor lateral é
importante para a motricidade fina, postura e equilíbrio. Gente, olhando assim,
nada fica difícil né? A partir do momento que vemos para onde os neurônios
de Purkinje estão se projetando (núcleo fastigial, denteado,vestibular e
interpostos) tudo fica mais simples.
LESÕES
Vestíbulo-cerebelo
O vestíbulo-cerebelo tem a função de manutenção de equilíbrio e postura. Células de Purkinje

projetando para os núcleos vestibulares e estes projetando-se para os motoneurônios. Se nós tivermos
lesão nos núcleos vestibulares, a pessoa tende a ter uma marcha e uma postura ataxica (incoordenada)
e está sujeita a tombos. Também apresentam dificuldade de manter o equilíbro. Então, precisa de uma
98
base maior para não perder esse equilíbrio, ela separa mais as pernas. Há prejuízo no controle do
movimento dos olhos durante a rotação de cabeças e membros.
Espino-cerebelo
Tem que pensar que ele envia fibras para núcleos do sistema medial (vestibular, formação reticular,
colículo superior) e do sistema lateral (núcleo rubro – via rubro-espinhal). Muito bem, a função é
conferir suavidade e harmonia aos movimentos através da estabilização dos reflexos de estiramento.
Como consequência da lesão do espino-cerebelo temos hipotonia cerebelar. Então, eu sempre tenho
algumas fibras musculares conrtaídas, nunca o músculos está totalmente relaxado (tônus muscular) e
isso é regulado pelo cerebelo. Se tiver lesão no espino-cerebelo, uma das consequências é justamente
a hipotônia cerebelar. Outra consequência é a dismetria (incapacidade de calcular e avaliar distâncias
com precisão, provocando a ultrapassagem. Erros de sincronização dos componentes do movimento).
Bom, então, realmente o cerebelo faz cálculos avaliam a distância de um objeto. Informação visual,
cálculo da distância, programação para o movimento, realização do movimento. Na medida em que eu
vou aproximando do objeto, eu tenho que começar a ativar a musculatura antagonista e frear o
movimento, segurar. Se eu tenho lesão cerebelar, esse cálculo está
feito de forma errada. Não consigo fazer essa sincronização. O que
acontece? Ultrapassagem do objeto.
Vocês lembram que as fibras trepadeiras trazem informação do

núcleo olivar contralateral. Esse núcleo olivar, como que ele
funciona? O córtex motor mandou informações pela via cortico-
espinhal. Na medida em que essas informações descem pela via,
uma cópia disso é enviada para o núcleo olivar. O núcleo olivar
manda informação para o cerebelo, no sentido de “nossa, o que o
córtex programou foi isso e o que foi realizado foi isso. Tem uma
diferença grande ai! Ultrapassou!”. Bom, vamos tentar corrigir.
Quando eu tento corrigir, vem um tremor, chamado de “tremor de
intenção”. Eu tenho que chamar a atenção que o tremor
cerebelar(acontece durante a realização do movimento, quando
você tem lesão do cerebelo e há uma tentativa de correção daquelo
que foi realizado de forma inapropriada) é completamente
diferente do tremor parkinsoniano (ocorre durante o repouso).
Ataxia (incoordenação). Eu vou dizer pra vocês que a ataxia está

aqui como lesão espino-cerebelo, mas a ataxia ocorre em qualquer
parte do cerebelo que tenha lesão, seja cérebro-cerebelo, espino-
cerebelo,vestíbulo-cerebelo.
Cérebro-cerebelo
Os núcleos denteados mandam informação para o córtex cerebral.

A função é o movimento voluntário de forma precisa e do
movimento fino dos membros e sequência de movimentos. Se
tiver lesão é claro que temos a incapacidade de combinar esses
movimentos (assinergia) e os erros da executação espacial
(dismetria). A dismetria também é comum no espino-cerebelo. O
espino-cerebelo ativa tanto o sistema motor medial quanto o
99
sistema motor lateral .
Nós temos aqui o hemisfério intermediário, observem que a partir destes núcleos (interpostos) e
cruzamos para o lado oposto (contralateral), eu tenho projeção para tálamo e de tálamo para córtex.
Do córtex, eu vou ter a via córtico-espinhal, desce e cruza novamente! Isso quer dizer o que? Que
toda vez que nós tivermos lesões no hemisfério lateral do lado direito, a manifestação vai ocorrer do
lado direito! Por que? Não cruzou para o lado oposto? Sim, mas desce e cruza novamente! É
importante chamar a atenção de vocês para esse fato. Observem que também projeta para o núcleo
rubro contralateral, mas a via rubro-espinhal também cruza. Núcleo denteado é a mesma coisa: projeta
para os núcleos talâmicos contralaterais e depois o cruzamento novamente.
Então, isso explica a manifestação motora do mesmo lado : DUPLO CRUZAMENTO.
Bom, aqui eu tenho o verme. Vocês podem ver o núcleo da formação reticular e eu tenho para os dois
lados, então, eu vou ter manifestação motora dos dois lados. O lobo floculonodular também mantendo
o mesmo lado, isso por uma questão neuroanatomica, que eu gostaria que vocês lembrassem.
100
AULA 08 – HIPOTÁLAMO
Professor Louzada
Hipotálamo está muito ligado aquilo que a gente chama de estados motivacionais. O que são estados
motivacionais? O que motivou vocês a virem pra essa aula hoje? Com certeza a prova de amanhã. O
que motiva vocês para acordar todos os dias? Se vocês começarem a pensar a respeito das motivações
de vocês, vocês vão identificar algumas motivações mais no futuro e algumas mais imediatas. Você
pensou “eu vim na aula de hoje pensando na prova amanhã de amanhã, eu acordo todos os dias de
manhã porque eu quero me tornar médico”. Então a gente tem muitas motivações que são para o
futuro. E outras mais imediatas? Porque você foi a lanchonete? Porque você estava com fome, sede.
Por que você procurou um local mais quente? Porque vocês estava com frio e etc. Estas motivações
mais do presente são as ligadas as funções do hipotálamo. Ele é responsável pela regulação desses
estados motivacionais. Estados relacionados à termorregulação, a sede, a fome, o sono (eu incluo
apesar de alguns livros tratarem separado) e o comportamento sexual.
Na verdade são estados motivacionais que garantem a sobrevivência. É disso que nós precisamos para
sobreviver. Alimento, água, regulação de temperatura, dormir e comportamento sexual.
Comportamento sexual não como indivíduo, mas a espécie depende do comportamento sexual. O
indivíduo pode passar a vida sem comportamento sexual sem grandes consequências. Talvez a vida
dele seja mais sem graça mas ele vai sobreviver. Mas para a espécie é fundamental que existam
motivos que impulsionem que levem o indivíduo a procurar parceiro sexual.
Boa parte desses estados motivacionais tem relação com prazer. Ninguém teria relação sexual se não
desse prazer, ninguém comeria se não desse prazer. E beber água? Beber água não dá prazer mas
saciar a sede é prazeroso. Então a gente vai fazer uma visão mais geral de como que o hipotálamo
consegue fazer essa regulação.
Então vejam, pensando em um sistema de entrada e saída de informações, o hipotálamo consegue

fazer esse controle porque ele possui muitas aferências, muitas informações entram no hipotálamo e o
hipotálamo se comunica com muitas regiões do sistema nervoso fazendo esse controle.
Então vamos pensar, como que o hipotálamo vai fazer o controle da temperatura do organismo? Ele
tem que receber informações a respeito da temperatura e desencadear respostas. E como que o
hipotálamo vai controlará, a sede? Ou a fome? É a mesma lógica. Que sinais o hipotálamo precisa
para desencadear a busca por alimento ou por água? Quando a gente fala do comportamento sexual e
no sono fica um pouco mais difícil de identificar qual a informação necessária, ou se está faltando
alguma coisa.
Pensando nesse controle relacionado a termorregulação, como o hipotálamo, se você acordasse de

um pesadelo e você não fosse mais uma pessoa mais sim o hipotálamo, que informações você
utilizaria para desencadear respostas termorregulatórias? Você precisa desencadear respostas para
manter a temperatura relativamente constante (mas não é constante, varia dentro das 24h). Quais os
sinais que você necessita? Você precisa de informações de termorreceptores. Onde estão localizados
esses receptores? Na periferia e no sistema nervoso central. Nós temos na pele, mas temos também no
SNC. É essa informação desencadeia respostas termorregulatórias que podem ser divididas em
respostas ao frio e respostas ao calor. Não preciso ficar listando aqui porque vocês saberiam dar
diversos exemplos. Quais as respostas regulatórias ao frio? É legal pensar quem são os efetores dessas
101
respostas para pensar quais são as ligação que o hipotálamo precisa estabelecer. Vocês acham que as
respostas termorregulatórias envolvem o Sistema Nervoso Autônomo, Sistema Nervoso Somático ou
ambos? Dá um exemplo de resposta aí. Tremor. Tremor envolve SNA ou SMS? Ah então você deu
uma resposta regulatória ao frio que envolve o sistema motor somático. E respostas que envolve o
SNA? Inúmeras, transpiração, sudorese, vasodilatação ou vasocontrição. Então a gente identifica
respostas inflamatórias que envolvem o sistema nervoso autônomo e o sistema motor somático. Então
obviamente o hipotálamo tem que se ligar a estruturas de ambos os sistemas.
Qual é o próximo passo de investigação? É você identificar no hipotálamo qual é o local, qual é o
núcleo que faz essa regulação. Então durante décadas fazia-se experimentos do tipo “vamos levar aqui
e ver o que altera no controle”. A partir desses experimentos surgiu a ideia de centros hipotalâmicos.
Centros reguladores da temperatura, centros reguladores da sede, da fome. Mas a tendência é parar de
usar esse termo porque na verdade é muito mais uma rede de processamento e controle do que uma
estrutura específica que controla esse sistema.
Se usarmos o mesmo raciocínio para a sede, qual seria a entrada e qual seriam as saídas para o
controle da sede? Qual a variável que o hipotálamo necessita para controle da sede? Osmolaridade e
volemia, informações a respeito do equilíbrio hidrossalino, está faltando ou está sobrando água. E os
receptores para isso? Tem vários, osmorreceptores, barorreceptores (receptores para a pressão
arterial). Essa informação chega ao hipotálamo. É o hipotálamo vai desencadear quais respostas?
Respostas endócrinas por exemplo. Secreção de hormônios como a vasopressina que estão
102
relacionado a este controle. Mas é sempre legal lembrar que o

hipotálamo também vai desencadear comportamentos de busca,
comportamentos apetitivos. E a consumação? A consumação é
chamada de comportamento consumatório. Qual a diferença
entre esses dois tipos de comportamento? Se você está com fome
você tem que ir atrás do alimento. Então você exibe
comportamentos apetitivos. Vai caçar, vai comprar o alimento.
Aí depois você vai ingerir o alimento o que seria o
comportamento consumatório. Na maior parte dos estados
motivacionais o hipotálamo está mais envolvido no
comportamento consumatório. Na ingestão do alimento, nos
movimentos exibidos durante o ato sexual.
Os comportamentos apetitivos tem uma modulação cortical

maior. Por quê? Talvez porque você vá aprendendo onde está o
alimento, como você pode obtê-lo. Isso não tem a ver com
hipotálamo. Desencadear aquele comportamento e a consumação
sim.
E se a gente pegar a fome e usar o mesmo raciocíocínio? O que

vai desencadear ou inibir a fome? Você como um neurônio
hipotalâmico, você monitoraria o que para desencadear a fome?
Glicose. Essa hipótese de explicar a fome pela glicose é
chamada de hipótese glicostática. É bastante intuitivo a gente
pensar né que o aumento da glicemia reduziria a fome e vice e
versa. Existe um efeito da glicemia sobre a fome, mas ele é
menos significativo do que se pensava. A consequência disso é
que pacientes diabéticos não tratados tem mais fome. Dai você
vai pensar “a mas então não era a glicemia, mas também a
quantidade de glicose que está acessando a célula”.
Eu me lembro que uma vez fiz uma questão assim: discuta a

frase “a inanição no meio da fartura”. Aí um aluno me disse que
não conseguiu responder porque não sabia nem o que era
inanição nem o que era fartura. Vocês acham que faz parte vocês conhecerem esse vocabulário na
prova? Faz né? Não saber o que é inanição.
Enfim, essa hipótese glicostática se mostrou insuficiente para explicar a fome. Mas eu me recordo que
na época que eu frequentava a universidade, eu ia nas festas e não tinha maconha, ninguém fumava
maconha igualzinho agora. Não existia maconha. Mas o pessoal comentava, dizia que a maconha
estimulava a fome. Tinha um nome pra isso...Larica... Isso mesmo. Qual era a explicação para a
larica? Que a maconha era hipoglicemiante. Tá errado. Mas veja quando você explica a larica da
maconha com a hipoglicemia você está usando a hipótese glicostática.
Tanto a hipótese glicostática não se sustenta quanto a maconha não é hipoglicemiante. A maconha
estímula a fome por outras vias. Hoje já se conhece o sistema canabinoides endógenos. Os compostos
químicos da maconha atuam sobre esse sistema e um dos efeitos desse sistema é estimular a fome.
Daí a discussão do uso medicinal ou não da maconha. O professor Carlinhos que foi um pioneiro dos
estudos da maconha lá nos anos 60, quando o preconceito era ainda maior do que é hoje, sempre dizia
103
que estava atrás desse sistema de endocanabinoides. Por que como podia ser que a maconha faz
efeito, quais os receptores? Alguns falavam que era efeito psicológico. Uma vez encontrados os
receptores, é porque existe um sistema endógeno. Porque não é alguém que foi planejar a espécie
humana e pensou “ ah, vou colocar um receptor aqui porque se algum dia a espécie humana resolver
fumar um baseado...”. É esse pesquisador durante duas décadas pesquisou e contribuiu para a
compreensão desse sistema.
Mas se não é a glicemia é o que? São outros sinais. O controle da fome é muito redundante. São
muitos sinais que regulam o hipotálamo. A gente vai identificar a redundância em inúmeras funções
do organismo. Por quê? Porque quando a função é essencial, imagina ela depender de apenas uma
molécula? Talvez isso não seja compatível com a sobrevivência. Será que isso tem importância?
Obviamente que tem importância. Não só pro endocrinologista, claro que pra ele é mais importante
né, mas se a gente pensa que a gente vive uma epidemia de obesidade a gente tem que tentar entender
melhor o mecanismo de controle da fome para ver se é possível alterar isso.
Eu falei pra vocês que foram feitos alguns experimentos em que foram lesadas determinadas regiões
hipotalâmicas e verificava-se a consequência. Se você faz lesões na região lateral do hipotálamo o
animal faz um Síndrome Hipotalâmica Lateral, ou seja, ele para de comer. Fica hipofágico. Já se a
lesão é em áreas ventromediais, há a Síndrome Hipotalâmica Ventro-Medial que é a hiperfagia. Então
aqui qual a informação que era dada? Que na lateral tínhamos o centro da fome e na região ventro-
medial o centro da saciedade. Aí começaram a surgir outras evidências. Da pra ver que temos um
animal mais obeso que o outro. Os dois são mutantes mas o mais magro foi tratado com leptina.
Quando foi descrito esse mutante ele foi chamado de OBOB (?) e não se sabia qual era essa molécula
que sofria a mutação. Depois de alguns anos descobriu-se que a mutação impedia o animal de
produzir leptina, esse hosrmônio que vocês já estudaram. O mutante tratado com leptina emagrece e
fica quase do mesmo peso do animal selvagem.
Bom, quando surgiram esses experimentos, achava-se que a questão estava resolvida. Não é a
glicemia, mas é a leptina e pronto. Resolvido o problema da obesidade. Realmente, esse menino aqui
que tinha uma deficiência de leptina foi tratado e olha só a diferença. A então pronto tá tudo
resolvido. Mas não. Em alguns casos só quando o paciente tem deficiência dela. A leptina é um sinal
de inibição da fome mas existem inúmeros outros e a cada ano a gente descobre um novo peptídeo
que possui um receptor nos neurônios hipotalâmicos.
O quadro atual é esse aqui. O hipotálamo recebe sinais de inúmeras regiões do corpo. Sinais da
periferia, hormônios secretados pelo trato gastro-intestinal, pelo pâncreas e pelo tecido adiposo. Esses
hormônios vão atuar de duas maneiras. Ou eles vão estimular a fome ou eles vão inibir a fome. É a
fome que a gente sente é resultado da interação desses inúmeros sinais. Então veja, na falta de um
sinal, na falta da leptina, já ocorreu obesidade, mas quando você está secretando todos esses
hormônios, um sinal não será decisivo.
O próximo passo é destrinchar o hipotálamo pra ver que áreas hipotalâmicas são mais sensíveis a
esses sinais, onde estão esses receptores. Aí existem técnicas para você identificar esses receptores e
assim em diante. Há experimentos que você pode usar para confirmar isso. Esse é o resultado de um
experimento em que você injetou grelina no cérebro desse animal ali e avaliou o tanto que ele comeu.
Essa dose aqui não teve efeito. Mas essa outra dose aqui foi capaz de aumentar a ingestão de
alimento. Então esse experimento confirma que a grelina é um agente orexigênico. É um agente que
estimula a fome. Nessa tabela, do lado esquerdo estão listadas moléculas e hormônios que inibem a
fome, anorexigênicas, como a leptina e a insulina. Do outro estão as moléculas orexigênicas, que
104
aumentam a fome, o cortisol, a grelina, as orexinas (eu tenho falado das orexinas na aula prática). A
fome portanto é o resultado da interação de todas essas substâncias. Ou seja, é muito pouco provável
que se desenvolva uma molécula, uma droga que possa modular a fome de maneira satisfatória.
O interessante é que quando vocês pegam as medicações para inibição da fome, elas ainda não usam
desse conhecimento. Não são bloqueadores de grelina por exemplo. O que tem nas formulações para
emagrecimento? Tem uma que impede a absorção de gordura né? Ah, mas essa não funciona muito
né? O Xenical. Foi lançado já a algumas décadas e inibe a digestão das gorduras. Qual uma das
consequências do Xenical? A diarréia. Eu tinha uma amiga que acabou fazendo cirurgia bariátrica me
falou uma vez “Vamos almoçar hoje, mas eu to comendo só uma saladinha porque eu to tomando
Xenical e to com medo de comer coisa mais pesada e passar mal”. Bom se você tá comendo só a
saladinha, não precisa tomar Xenical. Ela contou de uma amiga que tava tomando o remédio e teve
uma diarreia dentro da piscina. Então o Xenical não enquadrou. As drogas de emagrecimento em
geral aumentam o metabolismo. Elas não mexem com o controle hipotalâmico. São anfetaminas ou
outros compostos que aumentam o metabolismo. Às vezes pra pessoa não ficar muito acelerada você
põe junto um ansiolítico. Ou seja, este conhecimento ainda não chegou na indústria farmacêutica a
ponto de ter drogas que modificam o hipotálamo.
Para conhecer um pouco mais desses mecanismos você começa a estudar o neurônio hipotalâmico. Na
membraba do neurônio tem esses receptores para insulina, para adiponectina e para leptina. E aqui
estão mostardas as vias, os segundos mensageiros envolvidos nessa sinalização. Hoje já se conhece
bastante as regiões hipotalâmicas e como esses sinais atuam nas diferentes regiões do hipotálamo.
Temos que falar então de 3 regiões: O núcleo arqueado, a área paraventricular e a área hipotalâmica
lateral. A gente pensa na área hipotalâmica lateral como a área de saída do sinal. A área de entrada do
sinal tem mais a ver com o núcleo arqueado e o paraventricular. Estes sinais atuam sobre esses
neurônios fazendo com que eles inibam ou estimulem outros neurônios de forma que estes neurônios
da área lateral modifiquem não só o estado motivacional da fome mas também o gasto energético.
Então quando a gente pensa, para emagrecer o que a gente precisa fazer é reduzir a ingestão e
aumentar o gasto, não é? É sempre uma questão do equilíbrio entre o gasto e a entrada. O hipotálamo
mecha em ambos. Ele estimula ou inibe a busca por alimento e ele aumenta ou diminui o gasto
energético.
Nessa bagunça toda aqui a gente consegue ver as influências sensoriais. Algo que tem um cheiro
particular ou que é visualmente mais bonito estimula mais a fome. Então tem sinalizações que não
estão associadas aos sinais do estado do organismo. Vocês tiveram a aula de olfação e gustação com o
professor Marcelo. Porque que é tão ruim comer na praça de alimentação? Vocês gostam de comer lá?
Porque o gosto do alimento não depende só do estímulo que as moléculas fazem na boca mas também
das moléculas olfatórias que estão chegando. Na praça de alimentação você come um sushi com
cheiro de churrasco. É impossível gostar do sushi.
Aqui de novo, mostra as três áreas e as interações entre elas para desencadear a fome. Outro esquema
agora, aqui ele já identifica tipos de neurônios que expressam moléculas diferentes. Você começa a
ver neurônios que quando ativados estimulam a fome e neurônios que a inibem.
Aqui é uma representação de uma sinapse que faz parte do sistema endocanabinóide. Um dos
componentes da regulação da fome é esse sistema. Ele tem receptores chamados anandamidas onde o
princípio ativo da maconha atua. Onde estão distribuídos estes receptores? Não sei no hipotálamo mas
no hipotálamo também eles interagem com outros sinais. Isso mostra que aquela ideia de que o efeito
de fome da maconha era psicológico é falsa, ela é mesmo capaz de alterar isso.
105
Eu gosto desse esquema porque ele resume tudo. Aqui é o córtex, o hipotálamo está aqui com as suas
três áreas. Obviamente está desproporcional. Essas regiões hipotalâmicas são capazes de influenciar a
hipófise, SNA e estruturas relacionadas ao SNA de maneira que essas estruturas estimulam o gasto
energético. A secreção de hormônios tireoideanos aumentam o metabolismo. O aumento da atividade
simpática aumenta o gasto energético. E ao mesmo tempo o hipotálamo regula o córtex cerebral
regulando a ingestão de alimentos. Essa regulação é bem mais complexa do que se imaginava.
Só voltando aqui, porque o hipotálamo consegue fazer tudo isso? Porque ele está localizado numa
região estratégica. Lá no diencéfalo ele se conecta com inúmeras outras regiões. A gente vê também
porque alterações emocionais não capazes de alterar a fome. Existe uma interação enorme entre
amígdala, hipocampo e hipotálamo. A questão que a gente ainda não entende completamente é como
que a ansiedade pode inibir ou aumentar a fome dependendo da pessoa.
Aqui estão os diversos núcleos hipotalâmicos. Qual é um dos motivos dos estudos antigos tirarem
conclusões equivocadas? Você queria lesar um núcleo hipotalâmico, mas junto você lesava fibras
aferentes e eferentes. Então você tirava uma conclusão achando que a alteração era fruto da lesão
daquele núcleo mas não, havia outras estruturas também lesadas. Então essa história que tem núcleos
independentes com determinadas funções não é bem assim. Vejam a quantidade de aferências e
eferências!
Sobre a sede: quando há um aumento da pressão osmótica, aumenta a sensação sede e quando
aumenta sede temos a ingestão de água. Ao aumentar a ingestão de água, diminui a pressão osmótica
e com issoo a sensação de sede. Mas quanto tempo a gente demora para não sentirmos mais sede após
tomar a água? É imediato. Se é imediato não deu tempo as água chegar e ser reabsorvida. Então deve
ter algum outro mecanismo de saciedade. A própria ingestão de água é capaz de alterar a sede.
Existem mecanorreceptores na cavidade oral que são capazes de detectar a água e já alteração a
sensação de sede.
[Agora ele vai começar a fazer relação com a aula de sono – sugiro dar uma lida nela antes]
Estavamos discutindo nas aulas práticas sobre o sono, os mecanismos que fazem a gente ficar
acordado ou dormir. Em uma das aulas alguém perguntou “mas como esses mecanismos são
ativados? Por que o núcleo chamado de VLPO [área pré-óptica ventro lateral] liga a noite e esses
neurônios gabaérgicos inibem o sistema ativador e a gente dorme?”. Quem regula isso é o chamado
sistema de temporização. Parte dele está no hipotálamo. Esse sistema é conhecido genéricamente
como relógio biológico. O relógio biológico dos mamíferos está localizado em dois núcleos
hipotalâmicos: núcleos supra-quiasmáticos. São eles que modificam o comportamento e
desencadeiam alterações em todo o organismo. Se a gente olhar a concentração de cortisol ou
cortisona, dependendo do animal, tem um pico dessas substâncias logo pela manhã.
Praticamente todas as funções do organismos apresentam um ritmo de aproximadamente 24hrs e é

chamado ciclo circadiano. Então um ciclo circadiano é esse ciclo que tem um período de 24hrs. Esse
ciclo é gerado endogenamente principalmente pelo núcleo supra-quiasmático. Células isoladas
também são capazes de gerar esse ritmo através da expressão gênica, que reflete a produção de uma
enzima, que reflete na produção de uma proteína. Ou seja, todas as células são capazes de gerar
ritmicidade circadiana. O papel do supra-quiasmático é fazer com que esses ciclos fiquem
sincronizados. Sincronizados como? Através da secreção de cortisol logo no ínicio da manhã e a
secreção de melatonina no ínicio da noite. Esses núcleos tem o privilégico de estar em contato direto
com a retina. Então para onde vão as informações que saem da retina? Algumas chegam em V1, claro,
106
isso é essencial para a percepção visual. Algumas informações vão para o tronco encefálico pois tem a
ver com reflexos, mas parte da informação da retina vai direto para o hipotálamo. É o chamado trato
retino-hipotalâmico. Na retina temos receptores chamado melanocina, é ele que detecta a luz e é
mais sensível ao azul. Esse caminho não tem a ver com percepção visual, apenas com a ritmicidade.
A secreção de melatonina é feita pelo hipotálamo. Entrou luz no sistema, inibe a produção de
melatonina. Escurecendo, aumenta sua produção. E a secreção de melatonina é fundamental para o
controle de toda a ritmicidade também pois é ela que sinaliza que é noite, certo? Com o advento da
luz artificial nós temos mudado bastante isso. Isso faz com que a gente entre em um estado de
desincronização crônica e já está mais do que comprovado que ela é um fator que pode levar ao
câncer de mama em mulheres. Tudo indica que o câncer de próstata também tem relação com isso.
Essa ideia da sociedade funcionando 24hrs e tudo bem NÃO É TUDO BEM! Muito pelo contrário.
Ah mas a sociedade precisa funcionar 24hrs. Claro, hospitais sim, polícia, bombeiro mas não precisa
do hot dog funcionando de madrugada.
E se a gente pensa em uma pessoa que perdeu a visão, como estão os ritmos dele? Se ele perdeu a
visão por um problema no córtex visual, a via retino-hipotalâmica está preservada, então não tem
alteração nisso. Mas se ele perdeu a visão por um problema na retina esse sistema de ritmicidade pode
estar afetado. E como avalir se essa via está preservada ou não? Monitorando a secreção de
melatonina. Ilumina a região do paciente e analisa se a luz provocou inibição da secreção. Se sim, ela
está preservada. Mas se a luz não suprime a secreção, isso é sinal de que há um problema nessa via. E
que alterações o paciente pode ter? Ele perde a sincronização das 24hrs, passa a dormir mais tarde,
não acorda no mesmo horário etc.
A temperatura também esse ciclo circadiano. A temperatura normal do corpo depende do horário.
37ºC as 4hrs da manhã é febre, mas no final da tarde é normal.
Tanto animais diurnos quanto animais noturnos tem um pico de melatonina durante a noite. Ela
também é um poderoso antioxidante e antiinflamatório. É por isso que tem gente que faz uso dela,
devido a essas propriedades. O interessante é pensar que se a melatonina é secretada a noite, e como
no inverno as noites são mais longas, temos mais secreção de melatonina. Essa diferença é o principal
sinal para os animais que se reproduzem sazonalmente se reproduzirem ou não.
Nós também sabemos que as pessoas tem diferentes padrões de secreção de melatonina. Tem pessoas
com um padrão de secreção mais adiantado e outros mais atrasados. A venda de melatonina é proibida
no Brasil, mas no mundo todo ela é usada. E qual o motivo pra ela ser usada? O objetivo é regular o
sono, dormir mais cedo.
Temos alguns circuitos como:
 supra-quiasmático  gânglio cervical superior  pineal

 Supra-quiasmático  adrenal  cortisol
Ou seja, começamos a identificar as vias de saída do quiasmático e de que maneira ele transmite essa
informação dos ritmos.
107
AULA 9 – INTRODUÇÃO A ENDÓCRINO E EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE
Professora: Fabiola DEUSA
Bibliografia recomendada: Berne (principalmente pra essa aula), Guyton,

Ganong, Williams
INTRODUÇÃO A ENDÓCRINO
Começamos com as principais glândulas que

compõem o sistema endócrino. Temos o hipotálamo,
rico em núcleos hipotalâmicos específicos contendo
aglomerados de neurônios capazes de produzir
neuropeptídeos com função hormonal, os quais terão
ação sobre a hipófise, constituindo o eixo hipotálamo-
hipófise. O hipotálamo é o grande centro integrador do
sistema nervoso com o sistema endócrino. Temos a
glândula tireóide, as paratireóides, as glândulas
suprarrenais, o pâncreas endócrino, os ovários e os
testículos.
É importante dizer que, ao contrário de alguns anos atrás, hoje se sabe que não só glândulas produzem
hormônios. Muitos tecidos também são capazes de produzir hormônios. Um exemplo clássico é o tecido
adiposo. O tecido muscular produz uma classe de moléculas, as citocinas, que são tratadas por alguns
autores como hormônios, pois possuem função endócrina e não apenas parácrinas.
Nós podemos dizer que todas as células do corpo são alvos para hormônios. Outra informação
importante é que uma mesma molécula é capaz de realizar diferentes funções, sendo capaz de ser
produzida e secretada em diferentes sistemas. Como exemplo temos a somatostatina. Ela é uma substância
com ação parácrina produzida pelas células do tipo D lozalizada no antro gástrico e que possui função de
inibir a célula produtora de gastrina, a célula G. Funciona como uma retoalimentação negativa: quando
temos muito ácido no estomâgo, a célula D é capaz de sentir isso e executar uma resposta, que é a
produção de somatostina. Esta atua na célula G para que a produção e liberação de ácido diminua. A
somatostatina é também produzida por neurônios do hipotalámo. Ela atua na inibição do hormônio de
crescimento (GH). Aqui passa a ter função endócrina ao invés de parácrina.
Os hormônios não possuem apenas os alvos clássicos. Um exemplo é o hormônio T3. Antigamente
achava-se que os hormônios tireoideanos atuavam sobre muitas células periféricas, como em músculo,
tecido adiposo. De fato, ele atua. Mas hoje se sabe que estes hormônios têm uma ação ao nível de sistema
nervoso central, ao nível de hipotálamo. Sua ação em determinados núcleos do hipotálamo irá controlar
diferentes ações, como a ingestão de alimentos (ele aumenta o apetite apesar da pessoa emagrecer quando
ele está em excesso), regulação do tecido adiposo marrom e regula o metabolismo hepático.
Também temos o tecido adiposo produzindo leptina. Ela atua no hipotálamo, no núcleo arqueado. Em
resposta a mensagem da leptina, vem uma sinalização neuronal simpática no tecido adiposo. Ela leva ao
aumento da transcrição de proteínas UCP, as proteínas desacopladoras ao nível de mitocôndria. Ao invés
de produzir ATP, produz calor. Então a leptina é um hormônio produzido em tecido adiposo que faz essa
regulação. Além disso a leptina influencia no estado de saciedade, ou seja, regula a fome.
108
Então resumindo, temos três pontos importantes até aqui:
Não apenas as glândulas produzem hormônios
Todas as células são alvos de hormônios
Uma mesma molécula é capaz de realizar diferentes funções
FUNÇÕES DO SISTEMA ENDÓCRINO
 Regulação do balanço de sódio e água - aldosterona e ADH

 Regulação do balanço de cálcio - paratormônio, vitamina D, calcitonina
 Regulação do balanço energético – muitos hormônios!
 Manutenção da homeostase no stress – adrenalina, cortisol, GH
 Coordenação do crescimento e desenvolvimento – GH, hormônios tireoideanos e hormônios
anabólicos de uma forma geral, como a testosterona, insulina
 Coordenação dos processos de reprodução e manutenção da espécie – hormônios andrógenos,
estrógenos, prolactina e ocitocina
Vamos ver todos esses hormônios e entender suas funções e principalmente o intricamento que existe entre
os hormônios. Então além de entender a função de cada hormônio isoladamente, temos que entender como
que eles interagem e o efeito final disso.
CONCEITOS
Vamos ver os seguintes conceitos: Controle da secreção hormonal, Especificidade, Magnitude da resposta,
Duração da resposta a um hormônio, Integração hormonal.
Controle da secreção hormonal
Esse esquema mostra o feedback negativo. Temos uma glândula produzindo determinado hormônio. Esse
hormônio faz a sua atuação, produz uma resposta. Ou a resposta ou o próprio hormônio vão fazer a
inibição da glândula. Chamamos isso aqui de sistema fechado. Se isso funciona perfeitamente, nós vamos
ter uma resposta sempre constante, concordam? No entanto, esse tipo de sistema hormonal fechado não
pode ser regulado e não permite a adaptação do indivíduo às mudanças do meio. E dai a natureza permitiu
o aparecimento de sistemas abertos de regulação hormonal. E o que surge de diferença? O sistema nervoso
acima da glândula.
109
Como exemplo para explicar o sistema aberto, temos

o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. A hipófise produz
o ACTH em resposta a uma estimulação hipotalâmica
(pela liberação de CRH). Esse ACTH atua em adrenal
e esta, em resposta, produz cortisol. O cortisol faz a
inibição por retroalimentação, tanto ao nível de
hipófise quanto ao nível de hipotálamo. Além disso,
o cortisol exerce seus efeitos metabólicos, como o
aumento da gliconeogênese no fígado, dessa forma
aumenta a glicose no sangue. O próprio efeito do
cortisol, aumentando a glicose no sangue, pode
também fazer um feedback. Mas o que fez o núcleo do
hipotálamo (o paraventricular), começar a secretar
CRH? A hipoglicemia, por exemplo. O sistema
nervoso central detecta isso e começa a produzir CRH.
Períodos diferentes do dia fazem com que o núcleo
paraventricular seja ativado ou não e aumente ou não
a secreção de CRH.
Mais um exemplo para deixar claro: um indivíduo que

esteja passando por uma situação muito estressante.
Várias regiões do sistema nervoso central são capazes
de detectar e integrar essa informação e elas vão
“avisar” o eixo hipotálomo-hipófise e com isso é feita
uma resposta no sentido de adaptar o indivíduo para enfrentar aquela situação. Se eu estiver em uma
situação muito estressante, eu vou ter mais cortisol, ele vai aumentar a glicose no sangue (pois precisamos
de mais combustível para enfrentar a situação). Em uma situação menos estressante, teremos menos
cortisol. Vocês percebem que a presença do sistema nervoso central no processo de regulação
hormonal nos torna aptos a estarmos adaptados as diferentes condições? Espero que eu tenha me feito
entender [risadas ao fundo].
Claro que o feedback negativo é o mais comum e muito eficiente. Mas existe também o feedback positivo
que leva sempre a um efeito drástico e de instabilidade, por isso não é tão comum. Ele reforça a secreção
hormonal, cria instabilidade, leva a alterações drásticas e é bastante raro. E como ele funciona? Nós temos
uma glândula produzindo hormônio, que age no seu alvo produzindo uma resposta. E essa resposta
estimula mais secreção hormonal ainda. Um exemplo clássico são as contrações uterinas na hora do parto,
causando pela oxitocina. Ela é produzida pela neurohipófise e aumenta a contração do músculo liso
uterino. Com isso o bebê é empurrado em direção ao cérvix uterino e isso causa uma pressão. Quanto mais
110
pressão, mais informação aferente sobe até o SNC e mais ocitocina é produzida e liberada. A ovulação
também é um exemplo, onde ocorre um pico de LH.
Especificidade
Uma célula produtora de hormônio joga ele na circulação, portanto, ele fica disponível para todas as
células. As células que possuirem receptor irão responder ao estímulo. Entra ai a questão da afinidade
receptor-hormônio. Temos a proteína com uma estrutura tridimensional específica que vai reconhecer a
estrutura molecular do hormônio. Quanto mais afinidade eu tiver, mais resposta eu vou ter. Isso é
diferente de sensibilidade ao hormônio, nós veremos depois.
Todo receptor tem um (1) domínio esteroespecífico de ligação para o hormônio e tem um domínio que vai
sofrer mudança conformacional, que é o chamado (2) domínio de transdução. Este vai passar a mensagem
para dentro da célula [estamos considerando hormônios que se ligam em receptores de membrana]. A
resposta se dá de acordo com o domínio de transdução. Alguns hormônios têm afinidade por diferentes
receptores, por exemplo: o GH e a prolactina. São hormônios com efeitos bem diferentes. No entanto, eles
possuem estruturas bem parecidas. Eventualmente um pode ocupar o sítio de ligação do outro. Mas qual
vai ser o efeito? O efeito vai ser dependente sempre do domínio de transdução. Então o GH se ligando no
receptor de prolactina vai causar efeito semelhante ao da prolactina. Isso é uma informação bem
importante.
Além de ter que haver um receptor esteroespecífico para o hormônio, além de ter que existir um domínio
de transdução que deflagra a resposta intracelular, a resposta da célula ao hormônio também depende da
maquinária intracelular de proteínas, enzimas, que são fosforiladas ou desfosforiladas e que estão
ligadas ao receptor. Vou me explicar com esse exemplo: temos uma célula do túbulo proximal do néfron e
uma célula do túbulo distal do néfron, células diferentes, mas ambas possuem receptor para paratormônio.
Os dois receptores têm o mesmo domínio de transdução e, portanto, deflagram a mesma cascata de
sinalização. No entando, a maquinária proteíca associada a esse receptor é diferente nessas duas células. O
efeito é reduzir a reabsorção de fosfato e ativar vitamina D no túbulo proximal. Lá nas células do túbulo
distal o efeito é aumentar a reabsorção de cálcio. Vejam que os efeitos foram diferentes. Mas o receptor era
diferente? Não, assim como o o domínio de transdução também não era diferente. A maquinária
intracelular é que era diferente. Vejam que os hormônios contam com uma diversidade de ferramentas nas
células alvo para propiciar os seus diferentes efeitos em diferentes locais.
Nós temos dois tipos de resposta que um hormônio pode causar: ele pode ativar/inativar proteínas já
pré-existentes através da fosforilação ou alterar a expressão gênica. Vamos dar um exemplo pra esclarecer
isso: cortisol e adrenalina. São dois hormônios do stress. O cortisol, um hormônio lipossolúvel, no tecido
adiposo liga-se a um receptor intracelular e provoca o aumento da expressão de enzimas que fazem
gliconeogênese. A adrenalina, hidrossolúvel, se liga a seu receptor de membrana e provoca a ativação
dessas enzimas que estão sendo mais produzidas. Ambas as ações dos hormônios favorecem a
gluconeogênese, mas por caminhos diferentes.
[Eu queria deixar claro que hoje se sabe que hormônios lipossolúveis também são capazes de se ligar em
receptores de membrana. E também se sabe que hormônios hidrossolúveis pequenos são capazes de
atravessar a membrana plasmática e se ligar em receptores intracelulares. Mas quando um hormônio se liga
ao receptor de membrana –independente de ser lipossolúvel ou não – a resposta em geral vai ser ativação
de enzimas. Uma vez que o hormônio se ligue ao seu receptor intracelular a resposta tende a ser alteração
expressão gênica]
A ligação do hormônio ao receptor é do tipo tudo ou nada.
111
Magnitude da resposta a um hormônio
Uma vez que o hormônio tenha se ligado em seu receptor a resposta será deflagrada. O que vai determinar
a intensidade da resposta é o número de receptores ativados, mas não o tempo em que esse hormônio fica
ligado ao seu receptor.
Quais são os fatores que governam a magnitude da resposta aum hormônio? São três: (1) Concentração do
hormônio, (2) Número de células-alvo com receptores funcionais e (3) Sensibilidade da célula alvo.
(1) Concentração do hormônio
Quanto mais hormônios tiver, maior a chance deles ocuparem mais

receptores e portanto o efeito será maior. E o que influência na
concentração de hormônios?
o Padrão de secreção: existem hormônios que são liberados em picos;

existem hormônios que são liberados conforme um estímulo
específico (insulina é liberada em quantidade maior após uma
refeição rica em glicose);
o Padrão de entrega do hormônio: hormônios com características

hidrossolúveis são facilmente transportados na circulação e com isso
são mais facilmente disponibilizados ao seus receptores. Hormônios
lipossolúveis precisam se ligar em uma proteína transportadora. Aí temos que analisar a afinidade do
hormônio com essa proteína. Se ela possui muita afinidade, dificulta a liberação do hormônio e a
ligação deste com seu receptor. Um exemplo bem conhecido é o T3 e T4. T4 adora se ligar ao
transportador. O T3 se liga bem mais fracamente e ele acaba ficando mais facilmente disponibilizado
às células alvo.
o Padrão de degradação dos hormônios: existem hormônios que tem uma meia-vida curta e outros com
uma meia-vida longa. Nesse sentido, também entra a questão das proteínas transportadoras. Elas
tendem a manter os hormônios mais tempo na circulação, aumentando a meia-vida.
(2) Número de células-alvo com receptores funcionais
Quanto mais células possuem receptores para o hormônio, maior vai ser a resposta propiciada por ele. Os
hormônios tireoideanos possuem receptores em quase todas as células, então o efeito final deles é
bastante amplo. Existem hormônios que possuem apenas alguns tecidos alvo. A magnitude da resposta
vai ser menor.
(3) Sensibilidade da célula alvo
A sensibilidade da célula alvo é influenciada por: número de receptores funcionais na célula alvo;
afinidade do receptor (diz respeito à ligação esteroespecífica); dos mecanismos pós-receptor; e do
número de moléculas efetoras.
O gráfico abaixo (ver na próxima página) ilustra a sensibilidade da célula alvo em relação ao hormônio.
Nós temos três curvas mostrando três magnitudes de resposta. A curva b corresponde a resposta biológica
basal, considerada normal. Esta sensibilidade ao hormônio pode ser aumentada ou diminuida.
112
É na situação “a” ou na situação “c” em que temos maior

sensibilidade? Na situação a pois precisamos de menor concentração
de hormônio. Então uma célula pode estar mais sensível ou menos
sensível ao hormônio e o que vai determinar são todos os fatores que
eu acabei de citar relacionados à sensibilidade da célula alvo.
Podemos perceber a influência do número de receptores na

sensibilidade da célula pelo gráfico ao lado. Temos o número de
receptores pela concentração de hormônio necessária para deflagrar
a resposta. Percebam que quanto maior a quantidade de receptor na
célula, menor é a quantidade de hormônio necessária para provocar
a resposta.
Eu queria chamar a atenção para o down-regulation e o up-

regulation. Uma célula pode ser mais sensível ao hormônio se ela
fizer up-regulation dos seus receptores, o que significa que ela vai
expressar mais receptores. Down-regulation significa que ela vai ser
menos sensível, pois vai expressar menos receptores.
Além de poder haver um down-regulation e um up-regulation do receptor em si, isso também pode
acontecer naquela maquinária associada ao receptor, que fazem a transdução do sinal. Esse gráfico
mostra uma mesma concentração de hormônio e a magnitude da resposta gerada. O ponto de interseção
em cada linha corresponde a metade da resposta máxima, ou seja, a dose do hormônio para obter metade
da resposta máxima. Nós temos diferentes magnitudes de resposta, mas uma mesma concentração de
hormônio. Como pode isso? A magnitude foi alterada pela maior expressão da maquinária de transdução
do sinal.
Duração da resposta a um hormônio
Depende:
1. Da disponibilidade do hormônio: isso está relacionado com a meia-vida [já falamos sobre
isso] e com a duração da secreção. Por exemplo, GH é liberado em picos pela hipófise, mas
quando e como? Ele é liberado em picos durante o dia, mas com uma frequência baixa. A
noite durante o sono, principalmente no padrão de ondas lentas, aumenta muito a secreção do
GH, então temos uma frequência muito maior de picos. Teremos uma duração da secreção
total maior a noite do que de dia.
2. O que gerou a resposta: se foram mudanças covalentes reversíveis ou mudanças na

expressão gênica. Quando um hormônio provoca a alteração gênica de proteínas/enzimas, o
efeito dura mais do que se o hormônio provocar apenas a ativação/inativação das proteínas
intracelulares já existentes. Ou seja, o efeito do cortisol é mais duradouro que o da
adrenalina.
113
Integração hormonal
o Aditividade e Sinergismo
Na aditividade dois hormônios são secretados em uma mesma situação e seus efeitos são somados. Por
exemplo: tanto adrenalina quando glucagon tem o efeito de aumentar glicose no sangue. Se os dois são
secretados simultaneamente [e em geral isso acontece], nós temos um aumento da glicemia de forma
proporcional a soma dos efeitos isolados dos hormônios.
O sinergismo diz respeito a um efeito muito maior do que a soma dos efeitos isolados. Quando a gente
pensa em uma situação em que temos cortisol, adrenalina e glucagon o efeito é muito maior do que a
soma deles.
o Reforço e permissividade
Nós temos o cortisol agindo sobre três tecidos alvo: tecido adiposo, tecido muscular e hepático. No
tecido adiposo ele atua fazendo lipólise através do aumento da expressão da lipase hormônio sensível.
Ocorre então a quebra dos triacilgliceroís. Os ácidos graxos vão para o sangue e então para as células
alvo. O glicerol vai ser encaminhado para o tecido hepático para a gluconeogênese. Atua também no
tecido muscular fazendo proteólise. Dela sobram aminoácidos livres e muitos deles são da classe
glicogênicos, ou seja, podem ser utilizados para produção de glicose. Isso é uma integração do tipo
reforço, ou seja, a ação do cortisol em dois tecidos diferentes [adiposo e muscular] reforça a ação em
outro tecido [o hepático]. No tecido hepático ele vai aumentar a síntese de enzimas da gluconeogênese,
mas para ter gluconeogênese precisamos de susbtrato, certo?
A permissividade tem relação com o hormônio provocar aumento da expressão de enzimas ou ativar a
atividade delas. O cortisol aumenta a expressão das enzimas da gluconeogênese. Ok. Então ele permite
[permissividade] que adrenalina e glucagon, ao se ligarem nos seus receptores, tenham enzimas da
gluconeogênese para ativar ou inativar. Essa permissividade é fundamental na ação hormonal, geralmente
o hormônio lipossolúvel aumenta a expressão gênica de determinadas enzimas permitindo que um
segundo hormônio provoque o efeito final. Cortisol é muito permissivo, assim como os hormonios
tireoidenos. Eles habilitam as células a responderem a outros hormônios.
o Push-pull e antagonismo
A epinefrina é capaz de estimular células alfa do pâncreas endócrino, passando a produzir glucagon. Isso
ocorre em situações de stress. O glucagon ao atuar sobre o fígado estimula a glicogenólise e
gluconeogênese, aumentado a glicose no sangue. Ao mesmo tempo, a epinefrina, lá na ilhota de
langerhans, inibe a célula beta. Portanto, vai reduzir a secreção de insulina. Isso é importante, pois a
insulina possui efeito antagônico ao glucagon. O push-pull está no fato da epinefrina puxar de um lado e
empurrar do outro, ou seja, estimula e inibe hormônios com efeitos antagônicos.
Nós temos uma integração do sistema nervoso e do sistema endócrino. Isso aqui é o gancho para
iniciarmos a próxima parte da aula. Existem neurônios hipotalâmicos que produzem hormônios e estes
atuam sobre hipófise. Isso é uma integração neuro-endócrina. Falou em integração neuro-endócrina tem
que pensar em hipotálomo-hipófise. Mas não é só isso. Abrange outras coisas. Nós temos o sistema
nervoso autônomo que através das suas vias eferentes, simpáticas e parassimpáticas, vai levar aos
tecidos, orgãos e glândulas o que chamamos de imputs colinérgicos [acetilcolina] ou noroadrenérgicos
[epinefrina/noroepinefrina].
114
A acetilcolina [parassimpático] estimula a secreção de insulina. Tanto a epinefrina, proveniente da ação

hormonal secretada pela medula da suprarrenal quanto a noroepinefrina que vem da terminação
simpática, vão estimular a secreção de glucagon e inibe a secreção de insulina via sistema nervoso. E
qual o efeito prático disso? Em uma situação de stress eu precido disponibilizar glicose no sangue e não
fazer liberação de insulina. Esse mecanismo protege o organismo de uma hipoglicemia e permite que em
uma situação de stress seja possível reduzir insulina pois não queremos captar glicose do sangue, nós
queremos colocar combustível no sangue.
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE
Tanto o hipotálamo quanto a hipófise são estruturas

muito pequenas, mas fundamentais, pois fazem a
integração neuroendócrina e a vida depende dessa
integração.
No hipotálamo [estrutura destacada em verde], nós

temos neurônios capazes de perceber
modificações em uma série de parâmetros, como
concentração de hormônios; concentração de
nutrientes, eletrólites e água; responde a dor;
pensamentos depressivos e excitantes; estímulos
olfatórios, ou seja, integração de muitas
informações.
Existe uma riqueza de núcleos hipotalâmicos com neurônios que possuem receptores e maquinária
intracelular que permite responder a diferentes estímulos e integrar um núcleo com o outro.
Funções hipotalâmicas
O hipotálamo controla a secreção de catecolaminas, ADH, ocitocina, TSH, ACTH, FSH/LH, prolactina e
GH. Todos esses hormônios, exceto a catecolamina, são hipofisários. E já se sabe em qual núcleo esses
hormônios são produzidos, mas ninguém precisa decorar isso.
A hipófise, também chamada de glândula pituitária, tem tanto uma porção de origem embrionária
epitelial [adeno-hipófise] quanto uma porção de origem neural [ neuro-hipófise]. A adeno-hipófise, ou
115
hipófise anterior, secreta a maior parte dos hormônios hipofisários e a neuro-hipófise, ou hipófise
posterior, secreta dois principais hormônios os quais comentaremos depois.
Em azul nós podemos ver o assoalho do terceiro ventrículo sofrendo uma evaginação para originar a
neuro-hipófise. Já a adeno-hipófise resulta de uma invaginação do teto da faringe.
Na adeno-hipófise, nós temos uma porção rica em células chamada de parte distal e tem uma porção
tuberal que é uma folha tecidual que abraça a haste hipofisária. A neurohipófise é formada pela parte
nervosa e pelo pedúnculo/haste infundibular e eminência mediana que juntos formam a haste hipofisária
(gente, não é pra decorar isso não, é só pra entender a estrutura). Essa haste vai ser o canal de
comunicação entre o hipotálamo e hipófise. É através dessa haste que teremos os dois tipos de
comunicação entre hipotálamo e hipófise. O hipotálamo pode tanto se comunicar com a adeno-hipófise
quanto com a neuro-hipófise.
O hipotálamo se comunica com a neuro-hipófise por prolongamentos de neurônios, ou seja, axônios. E a

comunicação com a adeno-hipófise é feita por vasos sanguíneos.
Relação Hipotálamo – Adeno-hipófise
Nós temos os neurônios parvicelulares

[parvi significa pequeno], os quais também
são chamados de hipofisiotróficos. Eles
emitem seus axônios para a região da
eminência mediana. Ela é como se fosse o
assoalho do hipotálamo e é muito
importante, pois ocorre muita integração de
informação. Esses neurônios secretam seus
hormônios na eminência mediana e eles
vão, via sangue em um sistema chamado de
porta hipotalâmico-hipofisário, chegar à
adeno-hipófise.
Na adeno-hipófise, nós temos muitos tipos

celulares, então dependendo de qual
hormônio ele vai encontrar seu receptor em
células específicas. O hormônio produzido
na hipófise irá entrar nos capilares e parte
então para seus locais alvo.
116
Aqui temos um corte histológico da adeno-hipófise. Ela é uma estrutura riquissíma em células e elas
podem ser classificas histologicamente em três tipos:
 Basófilas: dessas, temos três tipos. Os

corticotrofos, produzem ACTH. Os tireotrofos
produzem TSH e gonadotrofos produzem as
gonadotrofinas, [LH e FSH]
 Acidófilas: aqui temos os somatotrofos que

produzem GH e os lactotrofos que produzem
prolactina.
 Cromófobas: naõ se sabe se é um terceiro tipo

ou se ela é um estado intermediário de metabolismo
entre acidófila e basófila.
Relação Hipotálamo – Neuro-hipófise
Aqui nós temos os neurônios magnocelulares oriundos

principalmente no núcleo paraventricular e supraóptico...
Eles emitem seus axônios através da haste hipofisária até
a neuro-hipófise. Ao contrário da adeno, a neuro não
tem um conjunto de células específicas. Portanto, o
hormônio produzido pelo corpo celular lá no hipotálamo
migra pelo axônio e é simplesmente liberado na neuro-
hipófise e a partir dai ele pega o vaso sanguíneo e cai na
circulação. Ela não produz nenhum hormônio, apenas
secreta. Secreta ocitocina e ADH.
No corte histológico, podemos ver os

pituicitos. São células do tipo gliais que dão
sustentação aos axônios que estão chegando. E todo o restante que não tem coloração intensa são os
axônios. Podemos ver os capilares também.
E aqui uma comparação entre a adeno-hipófise e a neuro-hipófise.
117
Temos o hipotálamo produzindo, nos neurônios parvicelulares, os hormônios do tipo R “release”

[exemplo TRH]. Eles, através do sistema porta hipotalâmico-hipofisário, atingem células específicas
na adeno-hipófise que responde produzindo um segundo hormônio. Este cai na circulação e vai para
os tecidos alvo, uma estrutura glandular e ai produzem um terceiro hormônio. O ADH e a ocitocina
são produzidos no hipotálamo e secretados na neuro-hipófise e a partir dai vão para os tecidos alvo.
Não tem essa escala de três hormônios. A secreção pela neuro-hipófise acaba sendo mais rápida,
pois ela depende apenas do movimento do hormônio pelo axônio.
Quando a gente fala em eixos endócrinos, nós estamos nos referindo à relação hipotálamo – adeno-
hipófise e tecido alvo, com os três hormônios sendo produzidos.
ADENO-HIPÓFISE
Eixos endócrinos
Antes, vamos dar uma olhadinha nos eixos endócrinos um do ladinho do outro. Em vermelho temos
os hormônios produzidos por neurônios hipotalâmicos. Nos hormônios de crescimento temos o GRH
[alguns chamam de GnRH]. O GRH estimula a liberação de hormônio do crescimento pela hipófise,
mas existe o GIH, que inibe a liberação. Na verdade, nada mais é do que a somatostatina. No eixo da
prolactina, o mais importante é o PIH, um hormônio de inibição da prolactina. Nada mais é do que a
dopamina.
Dessa
forma
temos que
todos os
118
hormônios hipofisários são estimulados pelo hipotálamo com muito mais frequência do que
inibidos, exceto a prolactina. Dizemos que a prolactina tem uma inibição tônica da sua secreção. É
muito mais comum haver a inibição da sua liberação do que o estímulo. Recentemente surgiram
candidatos para ocupar o cargo de hormônio liberador de prolactina. Já se cogita que seja o TRH, o
mesmo do eixo da tireóide. Parece que ele também pode agir no eixo da prolactina, estimulando sua
liberação em algumas situações. Se houver um rompimento da haste hipofisária, pensando apenas
na adeno-hipófise, vamos ter uma dimunuição da liberação de ACTH, TSH, LH, FSH, e GH,
mas vou ter aumentado a secreção de prolactina. O LPH também é liberado por estímulo do CRH,
mas seus efeitos são pouco conhecidos em humanos.
Cada eixo endócrino é constituido portanto de 3

níveis de células endócrinas: os neurônios
hipotalâmicos, células da adeno-hipófise e células
endócrinas periféricas. O que eu quero mostrar é
que os hormônios periféricos [cortisol no eixo da
adrenal, T3/T4 no eixo da tireoide...] são sempre
capazes de fazer uma inibição por
retroalimentação, a chamada inibição por
retroalimentação clássica de alça longa. Ou
seja, hormônio periférico, via sangue, chega tanto
em adeno-hipófise quanto em hipotálamo e inibe
a produção dos respectivos hormônios, freando o
eixo e a secreção final. Existe uma inibição de
alça curta que é mediada pelo próprio hormônio
hipofisário. Se estivermos falando em tireoide,
quem vai fazer isso é o TSH. Ele pode chegar no
hipotálamo e inibir a produção de TRH.
O que eu quero dizer com inibir a liberação do hormônio? O que pode ocorrer, por exemplo, no caso
da tireoide que é bem conhecido é que os hormônios tireoideanos se ligam aos tireotrofos e ocorre um
down-regulation dos receptores para TRH. Então a célula vai ficar menos sensível ao TRH e,
portanto, diminui a produção e liberação de TSH.
Além disso, os hormônios periféricos podem fazer em alguns eixos uma estimulação do neurônio
inibitório. Então a inibição por retroalimentação pode ser feita inibindo o ativador ou ativando o
inibidor. Como exemplo da ativação do inibidor temos o GRH estimulando a hipófise a produzir o
GH e este, lá no hepatócito, leva a produção de IGF-1. Esse IGF-1 ativa o neurônio inibidor, que é um
neurônio produtor de somatostatina, a qual inibe o somatotrofo na hipófise.
Características dos eixos endócrinos
1. Os eixos endócrinos apresentam pontos de equilíbrio [set point]. Ou seja, eles são estimulados
pelo hipotálamo e inibidos pelos hormônios periféricos por aquele mecanimos de retroalimentação.
O ponto de equilíbrio é a concentração de hormônio resultante dessas duas forças.
119
Um jeito de explicar é pelo eixo do cortisol e associar ao stress. Vamos pensar que vou dosar a
quantidade de cortisol de uma pessoa que está bem calma e outra que está bem estressada. Para quem
tá estressado, a quantidade de cortisol está mais elevada. Ué, mas a professora Fabiola disse que existe
um ponto de equílibrio. Mas eles são variáveis, pois depende das condições fisiológicas!!!!! A
condição fisiológica do stress vai estar estimulando o hormônio do hipotálamo a produzir CRH. O
hipotálamo então estimula a hipófise a produzir ACTH e ele chega na suprarrenal e produz cortisol.
Ele vai fazer inibição por retroalimentação, certo? Só que se o estímulo hipotalâmico (o stress) for
forte o suficiente ou mais forte que a inibição é capaz de conter, o nível de cortisol vai aumentar. Ou
seja, meu ponto de equílibrio variou. Então ele não é estanque.
2. Os hormônios do hipotálamo e hipófise são secretados em pulsos. Nós sabemos que o hipotálamo
integra informações, sejam elas de ritmos diários e sazonais, estímulos de curta ou longa duração
por exemplo, uma infecção, ela é um estímulo de curta duração que interfere em alguns neurônios
hipotalâmicos. A puberdade compreende um estímulo de longa duração. Esses pulsos variam para
os hormônios conforme as integrações que o hipotálamo recebe.
Já é comprovados que crianças que sofrem abusos na infância, submetidas portanto a um stress
intenso muito cedo, crescem menos. Elas sofrem o nanismo psicossocial. Elas não tem nenhuma
deficiência orgânica que justifique o crescimento mas esse tipo de sofrimento vai provocar redução
dos níveis de GH. Altera-se os pulsos liberados.
3. Como nós temos três níveis no eixo endócrino, se eu tiver um distúrbio afetando uma glândula
periférica eu digo que é uma doença endócrina primária. Se o problema for em hipófise
chamamos de doença endócrina secundária e se for no hipotálamo é uma doença endócrina
terciária. A maior parte das doenças relacionadas com o eixo endócrino são do tipo primária. Isso
não tem nada a ver com gravidade.
120
AULA 10.1 – EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE

Professora Fabíola
INTRODUÇÃO
A gente vai falar brevemente sobre alguns grupos celulares da hipófise, porque vocês terão aulas
completas a respeito. E aqueles assuntos que não terão aulas completas futuramente, eu vou detalhar
um pouco mais aqui nesse eixo hipotálamo-hipófise.
CORTICOTROFOS
A gente vai começar falando dos corticotrofos, uma população de células produtoras da corticotrofina,
também conhecida como hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Esse hormônio hipofisário atua
sobre o córtex da suprarrenal (lembrando que ela possui uma estrutura cortical e outra medular). É
apenas na estrutura cortical que age o ACTH (adrenoCORTICOtrófico). Na região cortical vocês
devem lembrar que nós temos 3 zonas com grupamentos celulares diferentes:
 Zona glomerulosa – produz mineralocorticoides (principal: aldosterona)

 Zona fasciculada – mais robusta, produz glicocorticoides (principal: cortisol)
 Zona reticulada – produz androgênios adrenais
O ACTH atua nas três camadas. Mas é a produção do cortisol pela camada fasciculada que vai fazer a
retroalimentação negativa. Outra informação importante: a zona glomerulosa, que produz aldosterona,
é regulada pelo ACTH sim, mas existem outras substâncias que também atuam sobre essa zona. Por
exemplo, a angiotensina II. Então, ela não é regulada exclusivamente pelo ACTH, certo?
ACTH
Muito bem, então o que vemos aqui é uma representação esquemática mostrando que a produção do
ACTH, que é um peptídeo, depende da expressão de uma proteína inicial chamada
proopiomelanocortina (POMC). Aqui nós temos representado o transcritor original, que é da pré-pró-
opiomelanocortina, porque tem aqui a codificação por peptídeo sinal, lá no reticulo endoplasmático
rugoso. E a partir do processamento dessa POMC, que apresenta inicialmente um grande número de
aminoácidos, é possível produzir uma série de peptídeos. Nos corticotrofos, existem enzimas capazes
de processar a POMC até a produção do ACTH. Existem outras células que expressam POMC e que
têm enzimas diferentes que vão levar para o processamento de um peptídeo diferente. Por exemplo, os
121
queratinócitos também expressam POMC, mas o processamento enzimático leva à produção e

expressão do hormônio estimulador dos melanócitos (MSH). Os queratinócitos produzem o MSH.
Ações do ACTH
Muito bem, o que nos interessa é entender que o ACTH, esse peptídeo (alguns chamam de proteína
porque há uma discussão sobre onde termina peptídeo, onde começa proteína, enfim, mas é uma
estrutura relativamente pequena em número de aminoácidos) ele estimula as três camada (como já
comentamos). Reparem que aqui eu enfatizo o estimulo à produção de cortisol e andrógenos, uma
vez que a produção de aldosterona tem outras substâncias estimulantes.
Nessas camadas, o que o ACTH faz é aumentar a expressão de enzimas esteroidogênicas. A gente
tem que lembrar que, corticoides, glicocorticoides e androgênios adrenais são hormônios esteroides,
produzidos a partir do colesterol. Então é preciso haver expressão de enzimas capazes de transformar
colesterol em hormônios esteroides. O primeiro passo, e mais importante, é a transformação do
colesterol em pregnenolona. E essa enzima (esteroidogênica) que faz essa primeira conversão,
fundamental, e que é estimulada pelo ACTH.
Claro que, como vimos na aula prática, todos os hormônios hipofisários, inclusive o ACTH, são
tróficos, ou seja, além de estimular a produção de um hormônio em uma glândula periférica, também
estimulam a sobrevida dessa glândula, o aumento do número de células, a hipertrofia, hiperplasia,
enfim... então o ACTH aumenta o crescimento e sobrevida das camadas do córtex (especialmente
fasciculada e reticulada). Quando há excesso de ACTH pode aumentar essas camadas, e falta de
ACTH pode levar a uma atrofia dessas camadas.
Todos os hormônios hipofisários, inclusive este, são secretados em pulsos. E, uma característica do
ACTH é ter o(s) principal(is) pulso(s) no início da manhã. Então faz sentido se a gente pensar que sua
secreção está regulada em secreção de cortisol e o fluxo mínimo de cortisol pela manhã - é mais fácil
lembrar disso do que do ACTH na verdade.
Eixo hipotalâmico-pituitário adrenal (HPA)
Muito bem, aqui está a representação do eixo endócrino, formado de eixo hipotalâmico-pituitário
adrenal (HPA). Aqui está o nível hipotalâmico, nosso neurônio CRH. A liberação desse peptídeo
CRH lá naquela região chamada de eminência mediana, que comentamos ontem, vai vir via sistema
porta-hipotalâmico-hipofisário até a adenohipófise, e na adenohipófise vai encontrar receptores no
122
corticotrofo. Nós temos aqui receptor ligado a proteína G, transdução de sinal, expressão da POMC e
secreção do ACTH. ACTH em níveis fisiológicos vai se ligar no córtex da adrenal estimulando
esteroidogênese, manutenção celular, crescimento (como comentamos) e secreção dos receptivos
hormônios. Como comentei, o cortisol faz a alça longa de retroalimentação.
Sobre os efeitos do cortisol, terá aula especifica.
Aqui apenas uma informação adicional, aqui vocês estão vendo a representação do queratinócito, que
expressa POMC, normalmente ele produz o MSH. Sob estimulo da luz ultravioleta, há produção do
MSH, que sai do queratinócito da pele, vai para uma célula vizinha, que é o melanócito. E, no
melanócito, esse hormônio estimulador vai evidentemente estimular a produção de melanina. E é por
isso que a exposição ao sol aumenta a pigmentação da pele.
Agora, este receptor, que entende a mensagem do MSH, é muito parecido com o receptor que entende
a mensagem do ACTH. Quando se tem um tumor super-secretor de ACTH, por exemplo, o ACTH
acaba se ligando nesse receptor dos melanócitos e acaba provocando pigmentação. Então, alterações
123
de pigmentação da pele sem origem aparente geralmente está relacionado com excesso de ACTH
sendo produzido. Pode ser por diferentes causas.
Isso aqui nós já falamos ontem quando eu falei do

ponto de equilíbrio, os set points existentes nos
eixos endócrinos, como sendo a resultante de duas
forças: a estimulação hipotalâmica num sentido e
a inibição por retroalimentação no outro sentido.
Estão lembrados? E eu usei esse exemplo da
mudança de concentração de cortisol. Então,
diferentes estímulos, se superiores à
retroalimentação negativa, vai fazer com que o
ponto de equilíbrio, ou seja, a concentração de
cortisol no sangue, sofra flutuações. Então, de
novo, o ponto de equilíbrio desses hormônios, e
aqui usando o cortisol como exemplo, é variável.
Lembrando, evidentemente, que o estresse
estimula a secreção do CRH, mas a gente vai ver
que em tireoide o estresse diminui a expressão de
TRH no eixo tireoideano, é o inverso, portanto.
TIREOTROFOS
Vou falar rapidamente porque depois vamos falar

mais sobre eles. Produtores do TSH (tireotrofina
ou hormônio estimulador de tireócitos). Estimula
as células epiteliais da tireoide elevando a função
tireoideana, evidentemente. Quando falo em
função tireoideana: produção e secreção de
hormônios T3 e T4, que também, como todos os hipofisários, vão ter efeito trófico sobre a tireoide.
É muito fácil lembrar daquele exemplo do bócio endêmico relacionado à falta de iodo.
124
Eixo hipotalâmico-pituitário-tireoideano
Então, a nível hipotalâmico, o nosso neurônio TRH

sofrendo diferentes influências do ritmo diário, do
estresse (entenda-se estresse como várias coisas –
relacionada a infecção, jejum, inanição), temperatura
(vamos falar um pouquinho melhor disso). O TRH
estimulando o tireotrofo também por receptor ligado à
proteína G, aumentando síntese e secreção de TSH,
que por sua vez atua nos tireócitos lá dos folículos
tireoideanos. Produção de T3 e T4, no entanto,
reparem que é o T3 que faz a inibição por
retroalimentação. Não é o T4. T3 tem muito mais
afinidade pelos receptores para os hormônios
tireoideanos do que T4. O estresse inibe a secreção do
TRH, portanto diminui a atividade do eixo como um
todo. E nós temos o pico de TRH geralmente a noite.
Há muitas controvérsias sobre isso, até porque
existem muitas influencias sobre o eixo (como todos
os eixos endócrinos), mas a maioria dos livros diz que
o pico de TRH fica em torno de 22h-00h. Sempre?
Não. Existem variações individuais, mas
principalmente noturno.
GONADOTROFOS
Quando nós falamos de gonadotrofos, estamos

falando das células produtoras de gonadotrofinas,
FSH e LH, que atuam tanto em gônada masculina
quanto em feminina. LH e FSH são importantes para
a esteroidogênese e gametogênese testicular e
ovariana. Uma coisa interessante que vem de encontro com o que comentamos ontem, o gonadotrofo
é uma célula, mas essa única célula é capaz de produzir as duas gonadotrofinas. Como que essa célula
sabe quando ela tem que produzir e secretar FSH, ou LH? Ela vai saber disso dependendo da
frequência de picos do GnRH, vindo lá do hipotálamo. Se estiver vindo GnRH do hipotálamo em
frequência alta, a célula gonadotrofo tem que secretar LH. Se estiver vindo numa frequência diferente,
mais espassada, portanto em menor frequência, a célula entende que tem que secretar FSH. Vejam
então que a célula é capaz de detectar essas variações.
Funções, de modo geral, dessas gonadotrofinas:
 Secreção de testosterona testicular

 Secreção de estrógeno e progesterona ovarianos
 Aumento da secreção de inibina - hormônio produzido tanto por
testículo quanto por ovário, que está bastante relacionada com
inibição, como o nome sugere, mas especificamente da secreção
de FSH. (vocês vão ver isso com detalhes ainda, estou só passando
um “menu”)
125
Então, temos aqui o nosso neurônio

GnRH sofrendo diferentes estímulos.
Vocês estão reparando que eu estou
fazendo questão de frizar isso? Esses
neurônios hipotalâmicos sofrem
sempre diferentes influências. Seja via
hormonal, seja via sinapses com outros
neurônios lá do SN. Isso é muito
importante! Isso regula o funcionamento
dessas células e conecta o sistema
endócrino com o SN e com o ambiente
(com as variações). Espero que isso
tenha ficado bem entendido.
Então, a liberação pulsátil do GnRH vai

determinar ou a síntese e secreção de LH
ou de FSH, com suas repercussões nas
gônadas.
Aqui (em baixo), para ilustrar o que já

falei. Em vermelho LH e em azul FSH.
Quando temos pulsos mais frequentes,
um pulso a cada uma hora, o que fica
elevado? LH. Quando temos pulsos
menos frequentes, por exemplo, um
pulso a cada 3 horas, o gonadotrofo
entende que tem que secretar FSH. Então
realmente é a frequência de pulsos que
determina isso.
126
SOMATOTROFO
O GH, também chamado de somatotrofina, atua em diferentes tecidos, com diferentes efeitos, não só
sobre crescimento, mas também sobre regulação e metabolismo energético. No entanto, a sua ação em
fígado é bastante importante porque estimula a produção do IGF-I, fator de crescimento semelhante à
insulina, porque tem uma estrutura parecida com a insulina de fato, e que é um importante mediador,
importante adjuvante, dos efeitos do GH sistêmicos, no crescimento. Já vamos ver isso aqui. Na
verdade, não existe um GH, existem muitos GHs. É uma família de hormônios GHs, com pequenas
variações na sua composição polipeptídica. Mas o mais comum, 75% do GH presente no sangue, é
esta forma de 191 aminoácidos. O por que disso, qual o significado de se ter tantos GHs na circulação
não se compreende ainda. Certamente tem uma finalidade, mas não entendemos ainda.
O receptor para GH nos tecidos alvo é um receptor diferente da proteína G que eu venho falando. É
um receptor que pertence à família de receptores para citocinas. O receptor para citocinas é o receptor
associado aos fatores JAK/STAT. JAK é uma proteína que fosforila as subunidades STAT, que são
fatores de transcrição. Resumindo a ópera: ligou citocina na membrana, ligou GH na membrana
(receptor da mesma família), cascata de transdução que vai levar este fator de transcrição a atuar a
nível gênico. Lembram que ontem a gente falou que tinham exceções? Aí está uma. Um hormônio
hidrossolúvel, GH, ligando-se ao receptor de membrana mas com efeito nuclear, é a nível de
transcrição. Falamos sobre isso ontem.
O GH circula no plasma ligado a uma binding protein e isso aumenta a meia vida do GH. Apesar
disso, a meia vida é curta, 20 minutos em média. Portanto, os picos de secreção de GH, que são tanto
diurnos quanto noturnos, com uma diferença importante, o GH excretado em pulsos pouco frequentes
durante o dia. Claro, dependendo também de variações nutricionais como vamos ver. E a noite,
principalmente estimulado por sono de ondas lentas, vamos ter um aumento na frequência de picos.
Por isso que a nossa mãe dizia que tinha que dormir para crescer. De fato, aumenta a secreção de GH
a noite.
Olha lá, (imagem na próxima página) neurônio GHRH atuando sobre o somatotrofo, síntese e
secreção de GH caindo aqui na circulação, ligado a uma proteína. O GH em tecido adiposo e muscular
tem efeitos importantes metabólicos (já vamos falar), e em tecido hepático, olha aqui o JAK/STAT,
aumenta tanto enzimas gliconeogênicas quanto a produção do próprio IGF. Tanto GH quanto IGF
atuam sobre o crescimento. O IGF tem um efeito muito importante mitótico, portanto muito
importante no crescimento. Seria um colaborador do GH fundamental. Juntando essa informação com
a meia vida curta do GH, em crianças que apresentam evidências de déficit de crescimento o pediatra
vai tentar investigar isso, dosando IGF (e não GH). Isso porque o IGF vai nos dar uma informação
mais fidedigna, pois sua secreção pelo fígado é um pouco mais contínua e não tão pulsátil quanto a do
GH, e o IGF também vai ter essas funções importantes no crescimento. Ou ainda pode-se dosar a
proteína IGFBP, que é a binding protein que se liga no IGF. O GH estimula tanto a produção de IGF e
na mesma proporção a proteína ligadora. Então, tanto um quanto outro podem ser dosados e refletir
fidedignamente a concentração de GH produzida nesse organismo.
Assim como nós temos o neurônio produtor de GHRH, nós temos o neurônio produtor de
somatostatina, que atuando sobre o somatotrofo inibe a produção do ACTH (ela falou ACTH mesmo,
mas pela imagem acho que seria GH). Então a retroalimentação negativa pode ser tanto inibindo o
neurônio ativador (já falamos) quanto ativando o neurônio inibidor.
127
Essa figura (na próxima página) mostra o eixo de uma forma um pouco mais complexa. O objetivo
não é esmiuçar ela agora, mas mostrar a complexidade da regulação desses eixos. Aqui em cima, o
neurônio GHRH, olha a quantidade de neurônios que fazem sinapse com ele. Altamente regulado, não
sendo só esse, mas todos os neurônios hipotalâmicos desses eixos. Esse neurônio GHRH secreta o
GHRH na eminência mediana. Olha aqui sistema porta-hipotalâmico-hipofisário e vamos ter o que já
conhecemos: produção de GH, atuando sobre fígado, IGF, fazendo retroalimentação negativa. E
temos a participação de outros hormônios regulando o eixo. Reparem: GRELINA, é um hormônio
produzido no estômago associado a sensação de fome. Grelina vai a SNC e também atua sobre o
neurônio GHRH aumentando a expressão e secreção de GHRH. Portanto, fazendo uma conexão entre
a aquisição de alimento e o crescimento, faz sentido pensarmos nisso né. Temos aqui também o tecido
adiposo, que é um produtor de LEPTINA, já falamos, que também atua em neurônios do tipo produtor
de neuropeptideo Y, que por sua vez vai ter conexão com um neurônio lá em cima produtor de
somatostatina, que por sua vez inibe a produção de GH... enfim, perceberam a complexidade. Nós
temos informação tanto neuronal influenciando o eixo, quanto hormonal. Já vamos esmiuçar mais.
Nesta imagem (próxima página), o nosso neurônio produtor de somatostatina é esse daqui, o neurônio
SRIF.
128
GH relacionado com faixa etária
A maior concentração de GH no sangue é encontrada na adolescência, claro, associada à puberdade.

O que dispara essa super-secreção de GH na puberdade é o aumento dos hormônios sexuais. Na
puberdade, por algum motivo não bem compreendido ainda, os neurônios GnRH que estavam
dormindo começam uma secreção pulsátil de GnRH. E o gonadotrofo começa: LH, FSH... e começa o
eixo sexual a funcionar. Produção de estrógeno, testorena. Esse boom de hormônios esteroides sexuais
interfere no eixo GH, aumentando GH. Então, temos associado à puberdade, à maturação sexual,
129
aquele famoso estirão de crescimento. As crianças claro que tem bastante GH, é uma condição que já
começa logo depois do nascimento, mas ainda é inferior aos adolescentes. Adultos menos e a medida
que vamos envelhecendo vai diminuindo GH. Isso parece estar associado com a redução do sono de
ondas lentas que vem com a senescência. Não se tem bem certo se é só isso, mas parece existir
alguma relação. O fato é que essa função do GH não é muito boa. Ele está associado com o
envelhecimento e as manifestações, por quê? Porque o GH normalmente aumenta a massa magra e
diminui a gordura corporal. Olha a diferença. Além disso, o GH aumenta a taxa metabólica (tão vendo
que eu não estou mais falando só de crescimento? To falando de metabolismo de forma geral) e
aumenta a captação de colesterol plasmático pelo fígado. Olha que coisa boa. Então, a medida que
vamos envelhecendo essa capacidade vai diminuindo. Isso está relacionado, entre outros fatores, com
o aparecimento de colesterolemia acentuada a partir de uma certa idade. Parece que essa variação do
GH não tem relação com força muscular, nem mesmo com condição mental. Mas está relacionado ao
envelhecimento sim. Existem alguns endocrinologistas que, dependendo da condição, prescrevem o
uso de GH para adultos não porque estão precisando de crescimento, mas justamente porque ele tem
outros efeitos.
Ações biológicas do GH
(Errata da professora sobre essa imagem. A setinha que sai do IGF e vai para o músculo dá a
impressão que o IGF está diminuindo a captação de glicose. Tá meio esquisito, mas essa flecha na
verdade está se referindo ao aumento da captação de aminoácidos. Mas que fique claro: o IGF
aumenta a captação de glicose – o contrário do GH) – a função do GH tá explicada mais pra frente.
Vamos detalhar um pouquinho. Sobre tecido adiposo, aumenta a lipólise (acabamos de falar). Sobre
tecido muscular, aumenta a síntese de proteína. Portanto, diminui massa gordurosa e aumenta massa
muscular. Tanto em tecido adiposo quanto em tecido muscular o GH tem um efeito diabetogênico, ou
seja, aumenta a resistência à insulina - atuando à nível de pós receptor ao receptor de insulina. Então,
a insulina se liga lá no fígado e músculo e tenta estimular a translocação do GLUT-4. O GH de
130
alguma forma interfere nessa comunicação pós-transducional e interfere na colocação do GLUT-4,

reduzindo. Mais glicose vai ficar no sangue. Então, nós dizemos que o GH é hiperglicemiante. Por
isso diabetogênico, não quer dizer que o GH provoca diabetes, apenas esse efeito. Além disso, o
fígado faz gliconeogênese – o que contribui, sob estimulo do GH, ao aumento da glicemia.
O IGF, por sua vez, tem que fazer efeitos importantes a nível muscular, principalmente em relação à
síntese de proteína. O IGF atua sobre uma série de tecidos: vísceras, osso, cartilagens... aumentando
crescimento e, portanto, lipólise dessas células, ou manutenção da taxa celular em indivíduos que não
estão mais em crescimento linear. Então, IGF-1 mitótico importantíssimo para o crescimento.
A secreção de GH, como já falamos, está associada a padrões de sono e vigília. Portanto tem ação
hiperglicemiante e por conta dessa ação o GH é também classificado como o hormônio do estresse. O
que os hormônios do estresse fazem? Disponibilizam combustível. Essa ação hiperglicemiante, no
entanto, é menos intensa que a propiciada pelo glucagon e pela adrenalina (que são potentes
hiperglicemiantes).
O que estimula a secreção de GH?
 Refeição rica em aminoácidos

 Hipoglicemia, falta de nutrição (reparem que eu estou falando de fatores nutricionais atuando
e interferindo na secreção de GH)
 Exercício físico (portanto, crianças fazerem atividade física pode auxiliar no crescimento)
 Estresse (já falamos)
 Estrógeno e andrógeno (lembrem-se da puberdade que acabamos de falar)
 Hormônios tireoideanos (ontem, falamos de uma característica dos hormônios de serem
permissivos a atividade de outros. Os HT entram nessa classe. Por eles alterarem a expressão
gênica das células, preparam as células para atuação de outros hormônios, dentre eles o GH).
Então, o que eu quero dizer com isso: uma criança que tenha secreção de GH normal, mas que
seja hipotireoidea (ainda vamos ver isso) e não seja diagnosticada e não tenha tratamento, vai
ter déficit de crescimento. Por que os HT influenciam na secreção do GH.
 Grelina (estimula a associação da aquisição de alimentos com o crescimento)
O que inibe a secreção de GH?
 Muita glicose no plasma

 Muito ácido graxo no plasma
 Obesidade (há aumento do tecido adiposo, o qual produz uma citocina chamada resistina –
molécula que aumenta a resistência à insulina em músculo principalmente – assim mais
glicose fica no sangue causando hiperglicemia, o que inibe GH)
IGFs OU SOMATOMEDINAS
Em relação aos IGFs, no adulto nós temos o tipo 1. No feto temos o tipo 2 – crescimento fetal – não
sendo regulado por GH. A partir do nascimento, com o amadurecimento do recém-nato, o crescimento
vai ficando as expensas do IGF-1, daí sob o controle do GH. São produzidos não só no fígado, mas
cartilagem e tecido ósseo também produzem IGF-1. Tem uma importante função mitótica. Esse IGF-1
pode atuar tanto autocrinamente quanto paracrinamente.
Pergunta: a resistina inibe a produção.... (não deu pra ouvir o resto) Resposta: a resistina (atua) pós-
transducional.
131
Funções:
 Aumento da captação de glicose e aminoácidos, por isso que o IGF tem ação sobre o
crescimento, estimulando a captação de nutrientes
 Aumento da síntese de proteínas e DNA
Já vimos essa imagem na prática. Desculpem a repetição, mas eu acho importante. Vemos esses três
gráficos aqui. Três condições nutricionais diferentes. Bastante aminoácido estimula tanto a secreção
de GH quanto insulina. Somatomedina é um outro nome do IGF-1. O que essa imagem mostra é que
não só GH interfere na produção do IGF, insulina também.
Nessa condição, eu tenho insulina alto, GH alto e isso favorece o crescimento. Insulina é um
hormônio anabólico.
Quando eu tenho muita ingestão de carboidrato e menos de proteína o excesso de glicose do sangue
reduz GH, mas aumenta insulina. Nessa condição em que eu tenho insulina e um pouco menos de
IGF-1, não temos o crescimento favorecido, o que temos é o armazenamento calórico favorecido.
E no jejum, onde tenho baixa glicose no sangue, o que fica estimulado é o GH e, o contrário, a
insulina reduzida. Reparem o que acontece com o IGF, reduz muito.
132
Primeira informação importante do gráfico, então: a secreção de IGF parece depender mais de
insulina do que de GH. Tem influência dos dois. Nessa condição aqui, em que tem GH mas não tem
esse outros dois hormônios, a síntese de proteína fica de lado, e o que é priorizada é a ação de
mobilização calórica do GH. Vejam como faz sentido: se eu estou em jejum não faz sentido as células
construírem proteína e propiciarem crescimento. Ao mesmo tempo, em jejum, a ação do GH em
aumentar a glicose no sangue protege o cérebro, garantindo glicose para esse tecido nessa condição.
Se em jejum eu tivesse secreção de insulina, eu estaria correndo sério risco de ter uma hipoglicemia
(acho que foi essa a palavra, mas alguém espirrou bem na hora). Concordam comigo... (Cri cri cri),
câmbio?
Pergunta: não deu pra ouvir tudo, mas era alguma coisa sobre criança que apresenta problema de
crescimento e relação com IGF e GH. Resposta: na verdade temos que pensar (e é isso que quero
mostrar com esse gráfico) que não é só GH que interfere em IGF-1, mas o importante disso é que ter
IGF-1 em concentrações consideradas normais vai propiciar crescimento. Seja ele estimulado pela
produção de insulina, seja pela produção de ambos. (mais algum comentário inaudível relacionado à
insulina)
Aqui, insulina e os semelhantes à insulina para comparar sua estrutura. O que eu quero chamar a
atenção é: IGF-1 é produzido após o nascimento principalmente e afetado pela condição nutricional.
IGF-2 na vida fetal. O principal papel fisiológico da insulina e também do GH é controle do
metabolismo enquanto que os IGFs estão mais relacionados com crescimento, e não com controle do
metabolismo energético por si.
LACTOTROFOS
São as últimas células da hipófise para começarmos. Secretam prolactina. A principal e mais
conhecida ação da prolactina é a lactação. Homens também tem prolactina em níveis muito próximos
aos níveis de prolactina das mulheres, mesmo considerando condições normais, não de lactação. Eu
coloquei aqui que a prolactina não participa de nenhum eixo endócrino pelo seguinte: o hormônio
hipotalâmico regula a função da hipófise, lactotrofos. Lactotrofo produz a prolactina e ela não atua
133
numa terceira glândula, mas sim direto nos tecidos alvo, sendo eles as células das glândulas mamárias
ou outras células. Por isso não caracteriza uma eixo endócrino clássico.
A prolactina não atua só sobre células mamárias. Já existem evidências de que a prolactina tem
receptores em células imunitárias, linfócitos principalmente, e portanto variações na sua concentração
estariam envolvidas também com imunidade. E faz sentido, do contrário não teria prolactina no
homem, concordam comigo?
Controle da produção e secreção de prolactina
O hipotálamo secreta tonicamente o hormônio inibidor da liberação de prolactina (PIH), que é a

dopamina. Nós falamos disso, inibição tônica da liberação de prolactina. Durante a gestação, níveis
elevados de estrógeno estimulam gradativamente o aumento da produção e secreção de prolactina.
Tanto é que a mulher gestante vai ter o aumento das mamas, vai mudando todo o corpo. Quando
nasce o bebê, e como ultimamente tem sido muito mais frequente cesárea do que parto normal, no
parto normal, durante toda a guerra propiciada pela ocitocina pra haver o nascimento do bebê, a
ocitocina também estimula secreção de prolactina. E no parto normal é mais provável que logo depois
do parto a mãe já tenha a ejeção do leite, pela ação da ocitocina. Enfim, dá tudo certo. Como tem mais
cesárea, o que acontece é que demora um pouco mais, a criança precisa estimular o mamilo pra que
haja um estímulo a nível do SN e que o neurônio estimulador da produção de prolactina (existem
alguns candidatos e parece que é o neurônio TRH que faz isso) precisam ser estimulados. Pra
contornar isso, que pode demorar algumas horas e o bebê vai ficar
morrendo de fome, o que os médicos têm feito há um certo tempo é
prescrever para as mulheres remédios antidepressivos cujo efeito
colateral é diminuir dopamina. Diminuindo dopamina diminui o
efeito inibitório sobre a secreção de prolactina, e isso auxiliaria na
vinda para descer o leite, não é assim que falam? Ai, desceu meu leite
(nossa colega vai contar para nós depois do nascimento - Tali-mãe
<3).
Aqui o pseudo-eixo. Temos o hipotálamo produzindo tonicamente

dopamina e em situações específicas o candidato principal que é o
TRH fazendo o estímulo. A prolactina, por sua vez, atua nas células
não endócrinas e ela mesma faz a retroalimentação estimulando a
produção de dopamina. Portanto, freando a secreção da prolactina.
Prolactina X Fertilidade
A relação da prolactina com fertilidade é bem importante.

Excesso de prolactina, chamado de hiperprolactinemia, tem
diferentes causas. Pode ser por um tumor – o que é bem comum
(de hipófise, não só de lactotrofos), outros motivos como estresse
que tem efeito de redução das gonadotrofinas. Mulheres que
estão querendo engravidar e não engravidam, tensão e estresse
porque ela está passando da idade e quer engravidar. Aí ela adota
uma criança, relaxa, e daí engravida. Não quero dizer que é
sempre esse o motivo, mas é bem possível que, a redução do
estresse tenha reduzido prolactina, tenha diminuído o efeito sobre
134
as gonadotrofinas, eleva gonadotrofina. LH e FSH começam a fazer o seu serviço estimulando

ovulação. É possível que isso aconteça. Mas isso não tem efeito só em mulheres. Homens com
hiperprolactinemia experimentam os efeitos da diminuição das gonadotrofinas, como por exemplo, a
impotência, o próprio hipogonadismo, porque com menos LH tem menos estímulo para o testículo,
menos gametogênese, infertilidade inclusive. Então, aqui para ilustrar. O eixo da esquerda se refere à
concentração de LH e FSH, eixo da direita é prolactina. Aqui, situação normal, prolactina entre 15 e
20. Aqui em baixo eu tenho prolactina entre 50 e 60. Nessa condição olha o que acontece com os
níveis de gonadotrofinas. Estava entre 20 e 15, aqui vai pra 5 – 10. Redução bastante significativa.
O que estimula a liberação de prolactina?
 TRH
 Estresse
 Sono (a vó da criança que nasceu diz pra filha “você tem que dormir, você tem que descansar,
se não seca o leite”)
 Sucção do bebê (principal estímulo após o nascimento – tanto que depois de um tempo de
amamentação, quando a mama já está com muitos ácinos produtores de leite estimulados pela
prolactina, os níveis de prolactina caem – então a mulher fica lá 6 meses, 1 ano, amamentando
e tranquilamente a prolactina volta ao normal. Ela tem esse papel de iniciar a lactação.)
No homem, parece que é sobre sistema imunitário, assim como na mulher também. Como o homem
não tem a lactação fica o sistema imunitário como candidato, mas isso é muito pequeno, é pouco.
Certamente a prolactina tem outros efeitos, mas não se tem muita clareza sobre isso ainda.
Outros que ela não comentou mas têm nos slides: secretina, glucagon, peptídeo intestinal vasoativo
(PIV), polipeptideo inibidor gástrico (PIG).
NEURO-HIPÓFISE
Dois hormônios que vamos falar. ADH e ocitocina, que são

liberados pelos neurônios magnocelulares. Ambos são muito
parecidos, são peptídeos com pequena variação na sequência de
aminoácidos. São produzidos no corpo celular do neurônio
magnocelular e ADH e ocitocina caminham em vesículas (em
laranja na imagem da próxima página), vocês devem lembrar lá
da biocel, citoesqueleto, microtúbulos, proteínas motoras,
cinesinas, dineínas... que mudam que conformação e carregam
vesículas na direção pró núcleo ou na direção contrária, que
seria no caso aqui. Até que essas vesículas chegam na
terminação do neurônio e liberam então os nossos hormônios lá
para a circulação. O nosso hormônio é o em azul, ele vem do
éxon, vem vindo sempre acompanhado de uma proteína
chamada neurofisina formando uma estrutura oligomérica. Ele
vai ser liberado e aí temos os efeitos do ADH.
135
ADH
A principal função do ADH é regulação da osmolaridade do LEC (líquido extracelular).
Os estímulos para secreção são bem claros. Dois principalmente:
 Aumento da osmolaridade plasmática (detectada por osmorreceptores hipotalâmicos, os quais

vão se comunicar com os neurônios magnocelulares produtores de ADH. Haverá secreção de
ADH para aumentar a quantidade de líquido do plasma)
 Redução do volume do LEC (pensem numa hemorragia, por exemplo, detectadado por
barorreceptores no arco aórtico, no AE, nas artérias carótidas. Vamos ter um estímulo subindo
paro o SNC pelo nervo vago, estimulando neurônio magno e secreção de ADH)
O que inibe a secreção? O inverso.

Redução da osmolaridade plasmática
principalmente.
Aqui, vocês já viram na fisio renal. Nós

temos células do ducto coletor e da porção
final do túbulo distal. As células principais
têm receptor na sua superfície basal para o
ADH que vêm pela circulação
evidentemente. Esse ADH estimula uma
cascata de transdução. Translocação de
136
vesículas contendo aquaporinas do tipo 2. Aumenta aquaporinas

na superfície luminal. Mais água vai ser reabsorvida e portanto
aumenta o volume plasmático.
Além dessa ação em túbulos renais, que é mediada principalmente

pelo receptor do tipo V2 para o ADH. Existe uma ação em
receptores V1 nas arteríolas, em célula muscular lisa dos vasos. E
o seu efeito é aumentar constrição, por isso o nome Arginina
Vasopressina. Vocês já viram isso né? Ótimo, então vamos em
frente.
OCITOCINA
Segundo hormônio da neuro-hipófise. Estímulos para a secreção de ocitocina: sucção e o próprio

orgasmo. A inibição da secreção pode ser mediada por alguns opióides. A ocitocina classicamente
está associada com suas ações em célula mioepitelial, que abraça o ácino produtor do leite. Essa
célula mioepitelial, quando recebe a informação da ocitocina contrai, “espreme o ácino”, e nós temos
a ejeção do leite.
A ocitocina também tem receptores

em musculatura lisa do útero,
contração, tanto no período
menstrual (relação com cólicas
menstruais) quanto no período do
parto evidentemente.
Mas, além dessas ações sobre o útero

e celula mioepitelial dos alvéolos
mamários, a ocitocina é também
chamada de hormônio do amor. Mas
existem estudos científicos muito
sérios que relamente comprovam que
a ocitocina tem muitos efeitos sobre
o comportamente. E que o google
não está mentindo na verdade. Existe
uma relação com ocitocina em
fêmeas (animais) que recém pariram
seus filhotes, ocitocina elevada, está
relacionada com a afetividade e
cuidado da ninhada. E um experimento bem interessante, o efeito da ocitocina nas mães fez com que a
mãe deixasse de se alimentar e, um outro, deixasse de consumir drogas, pra ir rapidinho por um
labirinto alimentar os filhotes. Comportamento não encontrado na fêmea que não tinha efeito da
ocitocina. Ela deixava as crianças e ia festar. Mas, em homens, a ocitocina tem efeitos tambem sobre
o comportamento, paternal. Além de haver uma relação de que os homens que têm mais ocitocina na
circulação geralmente são mais confiáveis, mais amigáveis, olha só.... meu Deus, nós somos regidos
por uma molécula. Não é só a ocitocina, mas gente, é um pouco assustador pensar nisso, mas nós
somos regidos por moléculas. Então foram alguns exemplos de artigos relacionando os efeitos da
ocitocina.
137
AULA 10.2 – TIREOIDE

Professora Fabíola
Bibliografia recomendada: Willians (pode pedir para ela), Berne, Guyton (um pouco desatualizado)
ANATOMIA DA TIREOIDE
A tireoide tem essa forma clássica de

borboleta, abraçando a traqueia. Essa
glândula tem inervação simpática
importante, não que essa inervação
simpática tenha alguma influência
sobre a secreção, mas sim a
vasoconstrição desse órgão.
Desenho esquemático, só para relembrar os folículos

tireoidianos. Nós temos uma única camada de células
tireoidianas ou tireócitos e nós vemos os núcleos dessas células
e grande parte do folículo sendo preenchido por um material
proteináceo que é a tireoglobulina, proteína produzida pelos
próprios tireócitos. Produzida e secretada. A tireoglobulina
serve como arcabouço para a síntese dos hormônios
tireoidianos. Eles são produzidos, ligados a tireoglobulina e
permanecem até que venha o estímulo do TSH para que esse
T3 e T4 sejam liberados, a gente já vai ver.
Só por comparação, as paratireoides tem uma organização celular muito diferente, que não é folicular.
Aqui vemos vários folículos tireoidianos, é uma

tireoide normal. Em num maior aumento, com
os núcleos maiores, vemos o coloide ocupando
a maior parte do espaço. Logo abaixo, entre as
células tireoidianas, temos uma lâmina basal
bem fina, altamente vascularizada, com
capilares fenestrados, como na maioria das
glândulas endócrinas, com o objetivo de
permitir a passagem do hormônio em direção à
corrente sanguínea.
138
Nessa figura, a última histológica, é muito interessante

vocês observarem que parece que o coloide recebeu
algumas dentadas. De fato, isso é típico de uma
glândula tireoide ativa. As dentadas ocorrem pois os
tireócitos fazem endocitose, emitem pseudópodos e dão
dentadas nesse coloide para processar e mandar coloide
para fora.
HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Os hormônios tireoidianos são três, os de hoje (T3 e T4) que são produzidos por essas células
foliculares ou tireoidianas. O T4 é um chamado pró-hormônio porque não é biologicamente ativo. O
hormônio biologicamente ativo é o T3. Três átomos de iodo e quatro átomos de iodo. A tireoide
produz também o hormônio calcitonina, mas aí não são essas células foliculares, as células ficam para
fora dos folículos chamadas de parafoliculares. Ação bem diferente, controle do cálcio.
O que são as iodotironinas? T4 também é chamado de tetraiodotironina (4 iodos ligados a uma

tironina) e T3 triiodotironina. T4 mais conhecido como tiroxina é essa molécula que surge da junção
de dois aminoácidos tirosina. O T4 dentro da própria célula tireoidiana, pode ser transformado em T3,
Nós temos 3 átomos de iodo e na própria tireoide, parte do T4 também pode ser transformado em T3
reversa, ou seja, sai um átomo de iodo, mas sai de um anel interno. E essa molécula é inativa, só é
ativo T3 que integra iodo no anel externo.
Aqui temos 90% do que sai da

tireoide é T4, 9% e pouquinho é
T3 e 1%, um pouquinho menos,
vai ser de T3 reversa, que não
tem atividade nenhuma. Quem
faz essas transformações, de
retirar iodos são enzimas
chamadas desiodases. Existem
diversos tipos de desiodases,
1,2, já vamos falar sobre elas.
O fato de ter T4 na circulação

mais do que T3 explica porque
dosamos mais T4 para analisar
comportamento da tireoide que
T3 em si, T4 tem mais
afinidade pela proteína transportadora que é a TBG. A TBG funciona como um reservatório de
hormônio da tireoide, liga-se no T4 na circulação, e vai liberando T4 para os tecidos gradativamente
para que esses tecidos alvo, que também tem desiodases, transformem T4 em T3.
As desiodases estão distribuídas de forma diferente nos tecidos. A do tipo 1 está na tireoide, é aquela
que transforma os 10% em T3 e também em outros tecidos que são altamente ativos do ponto de vista
metabólico. Inclusive esses tecidos que tem desiodase 1 transformam T4 em T3 pra elas, mas também
139
transformam T4 em T3 para outros tecidos que tem desiodases em uma atividade menor. A desiodase
tipo 2 está presente em cérebro, principalmente em células da glia. Então o que acontece é que a
célula glial recebe T4, transforma em T3 e transfere T3 para os neurônios. T3 nos neurônios vai fazer
sua atuação, se esse neurônio for TRH, aquele hipotalâmico, é importante que o T3 chegue nele para
dizer “olha tem tanta quantidade de T3, diminua TRH”. Portanto, estou dizendo que no neurônio, o
hormônio tireoidiano tanto faz suas atividades de regulação metabólica como também a
retroalimentação negativa, sempre ligando-se ao seu receptor evidentemente. Mas aqui em geral, é a
célula glial que faz essa conversão, que tem a desiodase do tipo 2 (dio2).
E existe também a desiodase 3 que é inativante. É uma outra forma de regulação. A maioria dos
tecidos tem. A dio3 pode pegar eventual excesso de T3 aqui e transformá-lo em T3 inativo. É uma
outra forma de regular a atuação desse hormônio intracelular. Desiodases tem um papel importante no
metabolismo propiciado pelos hormônios tireoidianos.
Para que haja produção dos hormônios tireoidianos, tem que ter iodo. É clássica a história de que há
uns anos, agora isso é mais raro, o bócio endêmico era comum em algumas populações que tinham
menos acesso ao iodo. A partir de então, medida de saúde pública: sal iodado. E graças ao sal iodado,
reduziu muito o hipotireoidismo derivado dessa
deficiência nutricional. Atualmente, nós
ingerimos mais ou menos 500microgramas de
iodo por dia, por causa do sal iodado. É muito
mais do que precisaríamos. Para manter a
tireoide funcionando, precisaríamos de uns
150microgramas por dia, então ingerimos mais.
Desses 500, mais ou menos 80,120
microgramas a tireoide capta, o restante vai
jogar embora na urina, vai o excesso. A tireoide
capta, produz T3 e T4. T3 e T4 fazem suas
atuações todas e novamente o iodeto, depois
dessa depuração, ou será eliminado na urina ou
nas fezes. Então o iodo para a produção dos
hormônios vem da dieta.
Esta é uma célula tireoidiana lá dos folículos.

Temos dois movimentos acontecendo nessa
célula, um movimento chamado de basal-
apical, que diz respeito à síntese do hormônio
tireoidiano. E um movimento apical-basal, que
tem a ver com a secreção do hormônio
tireoidiano.
Começa por um transportador muito importante.

o NIS, que faz um transporte do tipo simporte ou
cotransporte, transportando iodo ativamente para
dentro da célula tireoidiana. Utiliza o gradiente
140
eletroquímico de sódio. Então o transporte de iodo é ativo para garantir o aporte de iodo.
Esta proteína pode sofrer alterações de atividade. Se eu tenho pouco iodo na dieta, aumenta a
expressão dessa proteína para tentar captar mais. Se eu tenho muito iodo, inclusive muito iodo
entrando nessa célula, essa proteína deixa de funcionar, já temos iodo suficiente.
O iodeto então é transferido para a região apical e vai para o coloide por uma proteína já bem
conhecida chamada pendrina, aqui com saída de cloreto também. Para a produção dos hormônios,
preciso de iodo e da proteína chamada tireoglobulina. Proteínas para secreção (como a tireoglobulina)
são sempre produzidas utilizando organelas do tipo retículo endoplasmático e o complexo de Golgi.
No coloide, pela ação da enzima tireoperoxidase, nós vamos ter a ligação do iodeto na
tireoglobulina e vamos ter a formação de monoiodotironina (mit), ou seja um iodo, e de
diiodotironina (dit), dois iodos. Se duas dit’s se juntam temos T4 ou tiroxina. Se um mit e um dit se
juntam, T3, triiodotironina. Quem faz essa catálise toda é a tireoperoxidase. Portanto, T3 e T4 ficam
ligados por ligação covalente nessa tireoglobulina no coloide. Quando TSH se liga no seu receptor na
membrana basal, ele estimula a formação de pseudópodos na membrana apical para englobamento da
estrutura (tireoglobulina ligada a T3 ou T4) que será transportada em direção da membrana basal.
Depois, T3 e T4 ficam livres, são liberados na membrana basal. O mit e o dit que sobraram vão ser
reciclados. Tem desiodases dentro da célula que quebram o iodo e esse iodo vai ser usado para a
produção de outros hormônios, de outros T3 e T4 e por aí vai.
Tem uma figurinha melhor aqui, em vermelho a estrutura proteica da tireoglobulina com tirosinas
penduradas. Essas tirosinas são iodadas, esse processo é chamado de organificação e elas são unidas
em um processo chamado acoplamento. Se juntar dit com dit, eu formo uma tiroxina. Se juntar dit
com mit, eu formo T3. Assim que ela é produzida.
Tireoperoxidase faz todo esse processo. É por isso que essa enzima, em problemas de
hipertireoidismo, é alvo medicamentoso. Inibir essa enzima garante redução da produção de
hormônios tireoidianos.
141
Faltando iodeto, aumenta a expressão de NIS [co-transportador de sódio/iodeto] para aumentar a

captação de iodeto e favorecendo a formação de T3. T3, apesar de ser a menor proporção
secretada pela tireoide é a molécula mais ativa porque tem mais afinidade de ligação com o
receptor nas células alvo.
TBG
Como T3 e T4 tem uma característica lipofílica, entra em ação uma proteína de transporte no plasma,
que é a TBG. A TBG (tiroxine/tiroide binding protein). É a proteína produzida no fígado e que liga
70% do T4 e do T3. T4 tem alta afinidade por essa proteína. Existem outras proteínas transportadoras,
uma específica que leva principalmente para o SNC.
Essa TBG além de ser um reservatório dos hormônios (pois nela eles ficam ligados), a sua presença é
fundamental. Como é uma proteína hepática, insuficiência hepática pode afetar a produção de TBG e
isso pode interferir na disponibilização de hormônios tireoidianos. Outra informação, uma mulher
grávida acaba tendo mais produção de TBG por influência do estrógeno. Tendo mais TBG, mais T4
se liga, fica um pouquinho menos de T4 livre. Hipotálamo hipófise percebem que tem um pouquinho
menos de T4 livre disponível, porque T4 se transforma em T3, e faz a retroalimentação. Tendo um
pouquinho menos, aumenta TSH levemente para aumentar um pouquinho o T4 livre. Mulheres
grávidas tem T4 total maior que mulheres não grávidas. No entanto, a taxa de T4 livre continua
normal.
EFEITOS METABÓLICOS E FISIOLÓGICOS DOS HOMÔNIOS TIREOIDIANOS
Metabolismo geral
Primeiro efeito, clássico, super conhecido, aumento da produção de calor, principalmente pelo
aumento da expressão de UCPs. Só pra relembrar, na cadeia transportadora de elétrons temos quatro
complexos bombeando prótons para o espaço intermembranas. Esses prótons passam pela ATPsintase
para gerar ATP. Se tiver UCP, é outro caminho para esses prótons. Eles passam pela UCP, mas ao
142
invés de gerar ATP geram calor.
Aumento de T4 na circulação, portanto aumento de T3 na célula, leva ao hipertireoidismo, aumento

da produção de calor. A pessoa fica intolerante ao calor, sente muito calor. O que acontece?
Vasodilatação periférica compensatória, a pela fica levemente avermelhada, há uma sudorese maior
na tentativa de eliminação de calor. Então é característico a pessoa com hipertireoidismo ter a pele
quente e úmida. Ao contrário, no hipotireoidismo tem menos UCPs, menos produção de calor, pessoa
sente menos frio. A menor produção de calor vai levar a vasoconstrição periférica, que leva a uma
certa palidez e ressecamento de anexos pelos, cabelos, a própria pele.
Em relação ao metabolismo lipídico, pessoas com hipertireoidismo

emagrecem (lipólise). Por quê? Os hormônios tireoidianos
aumentam a captação de colesterol do plasma. Então, pacientes
com hipotireoidismo tendem a ter hipercolesterolemia. Quando o
endocrinologista desconfia de hipotireoidismo, ele já pede a
dosagem de T4 livre, TSH, LDL, HDL. Se tiver baixo T4 e alto TSH
significa hipotireoidismo e certamente LDL vai estar um pouco mais
elevado. Regularizando a tireoide é bem possível que já haja
regularização dos níveis de colesterol. O receptor de LDL vai ser
mais expresso principalmente no fígado quando nós temos T4
adequado.
Em relação ao metabolismo dos carboidratos tem uma coisa

interessante. Hormônios da tireoide aumentam muito a absorção
intestinal de glicose. Isso é um fundamento que alguns livros dizem
que hormônios tireoidianos em excesso pioram o diabetes porque
tem um impacto grande na absorção de glicose a nível intestinal.
Em relação ao metabolismo de proteínas, os hormônios

tireoideanos aumentam o catabolismo das mesmas, tanto ao nível
de proteólise quanto de proteogênese. Existe fraqueza muscular tanto no hipo quanto no
hipertireoidismo. Os hormônios tireoidianos são importantes tanto para quebrar quanto para produzir
proteínas. O que se percebe é que no hipotireoidismo tem uma redução da síntese de proteínas, e a
fraqueza muscular pode estar associada a isso. No hipertireoidismo, há um aumento significativo da
degradação e a fraqueza muscular pode ser por isso. Até coloquei um termo bastante conhecido que é
a miopatia tireotóxica, o excesso de hormônio tireoidiano tendo um impacto negativo em tecido
muscular.
143
Agora uma relação com o crescimento. Os hormônios tireoidianos aumentam a síntese de GH e de

IGF e potencializam o efeito do GH nos tecidos. Isso significa efeito permissivo dos hormônios
tireoidianos nos tecidos alvo, permitindo a ação do GH. Ou seja, potencializam a ação do GH. Poderia
ter substituído por permitem a ação do GH. Crianças hipotireoideas terão um déficit de crescimento.
Outra função é o desenvolvimento do sistema nervoso do feto. Se a mullher é hipotireoidea e toma

uma certa quantidade de tiroxina por dia, ao engravidar vai ter que aumentar essa dose. Isso porque
até que o feto tenha sua tireoide formada e em condições de secreção, o hormônio T4 da mãe
atravessa a placenta e é importante nesse crescimento fetal, principalmente em sistema nervoso. Lá
pela 10ª, 12ª semana, a tireoide do feto começa a captar iodo e na metade da gestação em diante a
produção hormonal do feto se torna independente em termos de T4. Se o bebê tiver um defeito de
formação de tireoide como uma agenesia de tireoide, ele vai se desenvolver normalmente se a mãe
não for hipotireoidea, porque o T4 da mãe vai suprir essa necessidade. A criança pode nascer sem
tireoide e nascer bem, porque ela usou o T4 da mãe. Se não perceberem que a criança nasceu sem
tireoide, ela vai ter comprometimento de crescimento e desenvolvimento a partir dali. Por isso que no
teste do pezinho, já existe a dosagem e quantificação de algumas proteínas que vão dizer se há
agenesia da tireoide ou não. Isso é muito importante.
Nos adultos, os hormônios tireoidianos também

atuam nessa manutenção da funcionalidade
nervosa. É por isso que no hipertireoidismo
nós temos impacto em SNC, principalmente no
alerta e na insônia. No hipotireoidismo, o
inverso, sonolência, letargia, dificuldade de
manutenção da atenção e aprendizagem.
Ainda em SN, agora sofre os reflexos.

Indivíduo com T4 normal no sangue vai ter
reflexo normal. T4 acima, vai ter um reflexo
mais rápido e T4 abaixo vai ter reflexo mais
demorado.
Ações sistêmicas
Cardiovascular: nós temos aumento de expressão de receptores beta adrenérgicos em vários

tecidos inclusive no coração. Isso faz com que mais noradrenalina esteja apta a ativar batimento
cardíaco - portanto aumentando a frequência cardíaca. Isso associado aos efeitos dos hormônios
tireoidianos no eixo renina angiotensina aldosterona, aumenta o volume sanguíneo, nós vamos ter
aumento do débito cardíaco. Isso provoca uma elevação na pressão sistólica, A pressão arterial média
do indivíduo com hipertireoidismo não muda muito porque é compensada pela redução da pressão
diastólica por conta da resistência periférica um pouquinho menor.
Sistema muscular esquelético: nós temos expressão de uma cadeia de miosina pesada mais ATPásica,
que aumenta a velocidade de contração. Isso também acontece no coração, auxiliando na
contratilidade cardíaca.
Sistema ósseo: regulação da osteogênese e osteólise. Há evidências de que no hipertireoidismo,

aumenta a osteólise, perda de massa óssea.
144
(olha quanta coisa, ou seja, os hormônios tireoidianos atuam, não seria exagero dizer, em todas as
células, talvez um pouquinho exagero por não termos comprovação de todas, mas em muitas)
Órgãos reprodutores: duas coisas. Hipertireoidismo aumenta T4 e hipotireoidismo diminui T4. Essas
variações de T4 interferem em gonadotrofos, na produção de LH e FSH. Existe uma relação muito
tênue entre gonadotrofinas hipofisárias e gônadas. Se eu tiver muito LH sendo produzido causa
amenorréia e falta de ovulação na mulher. Se eu tiver pouco LH sendo produzido, a mesma coisa. E
os hormônios tireoidianos impactam diretamente nisso.
Pra ilustrar um pouquinho, se o indivíduo tem hipotireoidismo primário (problema na própria

glândula tireoide), falta T4. Qual a consequência em TSH e TRH? Aumenta. Lembram que TRH era o
candidato para estímulo da produção de prolactina? De fato, vai haver maior produção de prolactina.
E excesso de prolactina não reduz gonadotrofinas? Há um impacto nas gonadotrofinas e regulação do
ciclo menstrual da mulher, da fertilidade masculina e tudo mais. Além do que os hormônios
tireoidianos têm todos esses efeitos porque interferem na síntese hepática da proteína que liga os
hormônios sexuais, regulando essa disponibilidade dos hormônios sexuais.
Glândulas endócrinas: Interfere aumentando produção de GH, reduzem prolactina, aumenta

secreção de ACTH, aumenta a relação de estrógeno/andrógeno. Hipertireoidismo pode chegar a
provocar ginecomastia em homens.
Mecanismo de ação
Os hormônios tireoidianos, no caso

T3, liga-se em um receptor nuclear
nas células alvo. Vocês estão vendo
que T4 entra na célula alvo e é
transformado em T3 pelas
deiodinases/desiodases. Achava-se
que T3 e T4, por serem lipídicos,
atravessavam por difusão simples,
hoje se sabe que é por difusão
facilitada. E daí? Daí que isso tem
impactos, porque alterações nessas
proteínas transportadoras podem
dificultar a ação desses hormônios
nas células alvo. Então mais um
indício, mais um campo de
investigação para problemas
envolvidos com esses hormônios.
O hormônio irá se ligar no seu receptor, formando heterodímeros com outros receptores ou
homodímeros com outro receptor da tireoide. E então vai atuar ao nível de genes específicos, em
geral, aumentando a expressão desses genes, mas pode também reduzir a expressão desses genes.
145
Mas não é só em nível gênico que

os hormônios tireoidianos atuam,
a gente já vai ver.
Essa figura aqui mostra em

vermelho T3, em azul T4, aqui
em x temos a dose e em y aqui o
efeito sobre o metabolismo. Fica
claro que T3 tem efeitos muito
mais rápido e mais intenso em um
período de tempo menor, portanto
mais rápido, do que T4.
REGULAÇÃO DA FUNÇÃO DA TIREOIDE
1) Temos um neurônio TRH com todas as

influências já comentadas. TRH atua no tireotrofo
levando a síntese e secreção de TSH. Este atua nos
tireócitos/células foliculares da tireoide, produção de
T3 e T4. O T3 que faz inibição por retroalimentação,
essa é a regulação mais conhecida até agora. Existem
outros níveis de regulação.
O TSH tem níveis de efeitos diferentes. Posso ter ações

imediatas do TSH sobre tireócito, por exemplo,
aumentando a captação de iodeto, aumenta a atividade
da tireoperoxidase, produção de tireoglobulina. Tem
também ações intermediárias como a transcrição do
gene NIS, síntese de tireoglobulina, síntese de
tireoperoxidase. Assim como ações de longa duração.
O TSH é um hormônio hidrofílico, no entanto, ele tem
ação sobre expressão gênica. E ele não tem apenas
efeitos imediatos, como se pensava que todos os
hormônios hidrofílicos tinham. É um exemplo então de
um hormônio hidrofílico que tem efeitos em longo
prazo sobre a tireoide.
146
2) Que outro modo de regular a ação da tireoide existe? A quantidade de iodeto. Então, se nós temos
pouco iodeto vindo da circulação vai ter menos produção de hormônios tireoidianos. Tenta-se
compensar isso com a maior expressão de NIS, para aumentar a captação do iodeto. Mas se tiver
pouco mesmo, não tem como fazer milagre. O inverso pode ser usado inclusive como forma
terapêutica. Se o individuo ingerir acima de 2 miligramas por dia (o que é um excesso meeeesmo,
falei que o normal era 500 microgramas), isso pode ter um efeito, que tem até um nome específico
[Wolff-Chaikoff] sobre a supressão da função de NIS. Então, muito iodeto, NIS deixa de funcionar
para menos iodo entrar. E isso pode ser usado de forma terapêutica no hipertireoidismo. Muito iodo
vai fazer com que a célula tireoidiana de certa forma bloqueie a captação de iodeto por um tempo e
reduza a velocidade de produção de hormônios tireoidianos. É a supressão da biossíntese hormonal.
3) A terceira forma de regulação tem a ver com o status calórico e térmico. Há evidências de que
quando tem aumento de ingestão calórica, há um aumento no T3 plasmático e na taxa metabólica. O
inverso também é verdadeiro. Quando eu tenho menos ingestão de calorias como no jejum, reduz
T3 e reduz a taxa metabólica. Como explicar? Existem algumas possibilidades. Sabe-se que no
jejum, há uma redução bastante significativa de TRH. Se pensarmos faz sentido. Porque se estou em
jejum e não estou ingerindo nutrientes, não faz sentido que haja uma superprodução de hormônios
tireoidianos que aceleram o metabolismo. A redução de TRH seria uma forma de economia de
energia. Faz sentido.
Mas como explicar essa redução de TRH em jejum? Temos a constação cientifica de que a regulação
reduzindo TRH não é por feedback
negativo. É uma regulação que vem lá de
cima. Deixa eu explicar melhor. No jejum, a
tireoide diminui a função. Será que foi a
tireoide ou foi o SNC que diminuiu a
função? O que se observa é que há uma
redução de TSH e TRH juntamente com a
redução de hormônios tireoidianos. Se essa
regulação fosse mediada pela tireoide,
tireoide diminuiria hormônios tireoidianos,
menos feedback negativo, aumentaria TSH e
TRH. Não é o que acontece. Então a
regulação não é ao nível de tireoide que é
de se esperar, a regulação é ao nível
central. Ou seja, já no hipotálamo o jejum
reduz TRH, consequentemente reduz TSH,
consequentemente redução de T3 e T4.
Outros possíveis mecanismos para o jejum reduzir

a atividade do metabolismo [ou organismo]. Lá no
hipotálamo pode ser que o jejum aumente a
atividade da desiodase 2. O que a desiodase 2 faz?
Transforma T4 em T3. Se ela estiver com a
atividade aumentada, muito T3 lá no SNC. Muito
T3 lá vai aumentar a inibição do hipotálamo, do
neurônio produtor do TRH, e com isso nós
147
teríamos redução da atividade do eixo. Essa é uma explicação também.
Outra possível explicação. Nós sabemos que tecido adiposo produz leptina. A leptina vai até o núcleo
arqueado do hipotálamo, se liga lá em neurônios hipotalâmicos e faz com que esses neurônios que
emitem projeções para o núcleo paraventricular avisem o neurônio TRH “olha, tem leptina chegando
aqui”. Tem leptina, o indivíduo se alimentou. Leptina é o hormônio da saciedade. “Portanto, neurônio
TRH produza TRH, pois nós teremos TSH e hormônio tireoidiano”. Isso é o que aconteceria após
uma refeição. No jejum pouquíssima leptina é produzida a partir do tecido adiposo. Menos
comunicação do núcleo arqueado com o núcleo paraventricular sucessivamente. Menos TRH
produzido e consequentemente redução da velocidade do eixo. Essa é uma outra explicação, tentando
relacionar o jejum com a redução da leptina e o impacto disso no eixo.
E para finalizar, sabe-se que no jejum, há um

aumento de produção de neuropeptídeo Y por
uma via específica aumentando a expressão
hepática de enzimas que degradam
hormônios tireoidianos. Se eles são mais
facilmente degradados e depurados, menos
atuação eles vão ter, por isso teremos menos
impacto dos hormônios tireoidianos nos tecidos
periféricos. Esse é um mecanismo adicional, pra
vermos que o efeito também afeta TRH. Esse
seria um mecanismo adicional para explicar a
menor atividade dos hormônios tireoidianos.
DISTURBIOS CLÍNICOS NA FUNÇÃO DA TIREOIDE
Geralmente o problema é na própria glândula, portanto, distúrbios primários. Geralmente envolve

doenças autoimunes tanto para o hipo quanto para o hipertireoidismo. As causas hipotalâmicas e
hipofisárias são mais raras, mas existem.
Hipotireoidismo
A principal causa é a autoimunidade, e ai vai surgir a tireoidite de Hashimoto. Produção de auto-

anticorpos que são anticorpos que são contra tireoperoxidase e contra tireoglobulina. Isso vai
provocar uma resposta inflamatória e um infiltrado linfocitário na tireoide, provocando apoptose dos
tireócitos. Então a tireoide vai sumindo. Claro, menos células
tireoidianas, menos hormônios da tireoide.
Claro que o hipotireoidismo pode ser por falta de iodo. Falta iodo, a
tireoide não produz T3 e T4, menos T3 na retroalimentação, mais
TRH e TSH e o TSH dale estimular a célula tireoidiana, que
cresce, mas não consegue produzir T3 e T4. Olha o bócio na
imagem ao lado.
Outras causas: destruição da glândula tireoide por irradiação.

Pacientes com câncer de cabeça e pescoço fazem radioterapia e isso
pode levar a apoptose dessas células. E claro, menos importante,
148
causas hipotalâmicas e hipofisárias.
Então, para diagnosticar hipotireoidismo, dosar sempre T4 livre que é a fração disponível para chegar
na célula e ser transformada em T3. Não se dosa a total, porque a total nós vimos que até na gravidez
que tem variações. Dosa-se também TSH (mais importante que o T4 é o TSH).
Sintomatologia: ganho de peso, lentidão muscular, fadiga e sonolência, intolerância ao frio, lentidão
mental, ressecamento de pele, diminuição da frequência cardíaca.
Existem sintomas esquisitos, que não são muito comuns. Tem pessoas
que ficam com hipotireoidismo altamente irritadas.
No hipotireoidismo, existe uma manifestação chamada mixedema. É

um inchaço embaixo dos olhos produzido pela deposição de
proteoglicanos nos espaços extracelulares. Isso leva ao acumulo de
água.
Cretinismo é o extremo do hipotireoidismo, ou seja, a criança já nasce

com ausência congênita da tireoide e, como falamos antes, sofre as
consequências da falta do hormônio de tireoide, seja após o
nascimento ou seja até antes do nascimento se a mãe também for
hipotireoidea. Então nós temos efeitos drásticos disso. Esse
hipotireoidismo congênito é
responsável por grande parte dos casos
de deficiência mental grave no mundo,
algo que poderia ser totalmente
evitável se diagnosticado
corretamente. Nessa figura ao lado
temos um menino de 6 e um de 17
anos. O menino de 17 não tem
glândula tireoide, ele não foi
diagnosticado ao nascimento, nasceu
normal, porque teve o hormônio
tireoidiano da mãe, mas depois não
teve mais a produção.
“O desenvolvimento neural dele é normal?” Não, porque o desenvolvimento neural para ser normal
tem que continuar pós-nascimento. Então ele tem retardamento mental grave. Podemos olhar pela
expressão facial.
No cretinismo, o hipotireoidismo impede ou reduz muito a ação do GH no fechamento de

epífises.
Causas para a falta da tireoide ou falta de hormônios tireoidianos congênita
Deficiência materna de iodo, de modo que a tireoide do bebê não se desenvolve. Falta, disgenesia ou
agenesia da tireoide (problemas na formação da tireoide). Erros inatos da síntese de hormônios
tireoidianos: a criança até tem tireoide, mas tem um erro de metabolismo provavelmente enzimático
que impede a produção. Anticorpos anti-tireoidianos maternos que cruzam a placenta T4. Se a
mãe tiver uma doença tireoideana grave é possível que, nem sempre acontece, haja repercussões no
149
feto. E o hipotireoidismo hipopituitario, daí um problema fetal ao nível de hipófise. São varias
causas.
No hipotireoidismo, como já foi dito, temos menos captação de LDL no fígado, mais LDL no plasma,
mais tendência à aterosclerose. Os hormônios tireoidianos não são permissivos apenas para o GH. São
também para os hormônios sexuais. O desenvolvimento do sistema reprodutivo todo depende dos
hormônios tireoidianos, só vai haver normalidade se houver as duas classes hormonais. Tireoidianos e
sexuais.
Hipertireoidismo
É uma sustentada superprodução de hormônios

tireoidianos. Tem uma diferença de um termo chamado
tireotoxicose. Tireotoxicose é o excesso de hormônios
tireoidianos, mas temporário, por exemplo, eu tenho
hipotireoidismo, vou ao médico, o médico me receita
50microgramas de tiroxina. Eu começo com 50, mas
acaba sendo demais para mim. Eu desenvolvo
temporariamente sintomas do hipertireoidismo, mas isso
é uma tireotoxicose, porque logo eu conserto.
Principal causa são imunoglobulinas tireoestimulantes,

que é a doença de Graves. Outra causa de
hipertireoidismo é tumor de tireoide. Existem
hipertireoidismos não imunes. Um tumor hipofisário
secretor de TSH pode causar hipertireoidismo. Causas
iatrôgenicas também podem ocorrer. E no inicio da Hashimoto
pode haver um pouquinho de hipertireoidismo como uma reação da
tireoide àquele inicio da destruição.
Sintomatologias (contrárias ao hipo) e tem a exoftalmia

(fibroblastos, que são células que produzem colágeno para o tecido
conjuntivo frouxo, presentes na região retrorbital, tem receptores
para TSH). Se o individuo tiver hipertireoidismo por conta de um
excesso de TSH (seria um doença secundária), ou se ele tiver um
hipertireoidismo por Graves, que daí são imunoglobulinas que
imitam o TSH, tanto em uma situação quanto na outra, vai haver estímulo desses fibroblatos, aumento
de deposição de colágeno e também proteoglicanas retrorbitalmente. Daí nos temos a oftalmopatia
tireoidiana, que é a projeção do globo ocular por conta desses depósitos.
150
AULA 11 – GLÂNDULA ADRENAL

Professor: Anderson
ESTRUTURA DA ADRENAL
Assim como outras glândulas endócrinas, a glândula adrenal está sob controle do eixo hipotálamo-
hipófise. Ela é uma glândula mista formada por um córtex de origem dermal e uma medula de origem
neural. A gente tem uma porção cortical formada por três zonas:
 Glomerulosa: mais externa, produz especialmente mineralocorticoides (aldostrona);
 Reticular e Fasciculata: as duas zonas mais internas, especializadas na produção de

glicocorticoides e também, em menor produção, esteróides sexuais.
A medula nada mais é que um gânglio simpático modificado que produz catecolaminas,
especialmente adrenalina.
Regulação hormonal
A zona glomerulosa é regulada por angiotensina II e K⁺. As zonas fasciculata e reticular são
reguladas especialmente por ACTH, produzido na adenohipófise. Essas duas zonas mais internas são
mais dependentes de ACTH, enquanto a zona mais externa (a zona glomerulosa) é, em grande
parte, independente de ACTH. Isso porque a última etapa da síntese de aldosterona (a enzima que
converte os precursores de aldosterona em aldosterona, a aldosterona sintase) tem sua regulação
mediada pela angiotensina II. Então a síntese de mineralocorticoides é, em grande parte, independente
de ACTH.
HORMÔNIOS DO CÓRTEX
Síntese
Por serem hormônios esteroides, eles são, obviamente,

derivados do colesterol. E, portanto, o colesterol tem que
ser captado por essas células esteroidogênicas. Essa
151
captação de colesterol ocorre principalmente por lipoproteínas de baixa densidade, especialmente

LDL. LDL é a principal fonte de colesterol para essa síntese de esteroides. O colesterol também pode
ser sintetizado endogenamente por essas células esteroidegênicas a partir de acetato, mas a principal
fonte são as lipoproteínas. Uma vez dentro da célula, esse colesterol pode ser armazenado na forma de
ésteres de colesterol.
A gente tem dois grandes tecidos esteroidogênicos (capazes de converter colesterol em hormônios
esteroides): o córtex da adrenal e as gônadas. Existem outros sítios que podem converter alguns
hormônios esteróides em outros, por exemplo, o tecido adiposo no SNC. O tecido adiposo pode
converter andrógenos em estrógenos. Ou seja, a interconvenção de um hormônio esteroide em outros
pode ser feita fora dos tecidos esteroidogênicos, mas a síntese a partir do colesterol normalmente é
feita somente no córtex da adrenal e nas gônadas (embora já exista evidência que o SNC também
possa sintetizar hormônios esteroides a partir do colesterol).
A partir do colesterol esses hormônios vão ser sintetizados por meio de uma série de
reações esteroidogênicas que vão modificar essa molécula do colesterol. Outra característica
importante é que, pelo fato de esses hormônios serem esteróides – e, portanto, lipofílicos –, eles não
são armazenados dentro das células. Eles são produzidos de acordo com a demanda. Quando existe
uma necessidade maior de produção desses hormônios, as enzimas responsáveis pela conversão do
colesterol neles são estimuladas e isso leva a uma maior produção e liberação desses hormônios. Não
existe estoque deles dentro das células esteroidogênicas, como acontece com hormônios peptídicos.
Na tireoide, por exemplo, o hormônio tireoidiano está lá armazenado em grande quantidade. Aqui
não. Aqui a produção acontece a partir de um estímulo, por exemplo, o ACTH.
O ACTH vai estimular várias dessas enzimas esteroidogênicas, que são basicamente de dois grupos:
enzimas oxidases do citocromo P450 (são chamadas assim porque elas absorvem luz no comprimento
de 450 nm) e desidrogenases. Outra característica dessas células esteroidogênicas é a grande
quantidade de mitocôndrias e de retículo endoplasmático liso. Isso porque aquelas enzimas estão
localizadas nessas organelas. As reações esteroidogênicas utilizam NADPH como doador de elétrons.
Vocês não precisam obviamente saber todas essas rotas, mas algumas informações são importantes,
porque podem existir deficiências enzimáticas em algumas doenças endócrinas. A primeira etapa da
síntese desses hormônios esteróides é a quebra dessa cadeia lateral do colesterol. Quem faz isso é a
enzima chamada desmolase ou P450 scc, formando a pregnenolona. A pregnenolona, então, pode
ser utilizada em diferentes vias que vão dar origem a:
 Glicocorticóides: cortisol ou corticosterona (na espécie humana, o cortisol é o principal

glicocorticoide; em algumas espécies, como nos roedores, o principal é a corticosterona);
 Mineralocorticódes: aldosterona;
 Esteróides sexuais: androgênios produzidos pela adrenal.
Uma outra etapa, anterior a essa ainda, é o transporte do colesterol para dentro da mitocôndria, o que é
feito pela proteína STAR, que é a proteína de regulação aguda da esteroidogênese.
152
Você pode ter bloqueios em algumas enzimas. Essa enzima, a 21-hidroxilase, pode estar deficiente em
alguns indivíduos e causar uma deficiência de glico e mineralocorticoides, levando a baixas
concentrações desses hormônios. Todos os hormônios que estão abaixo do bloqueio estão reduzidos,
mas os que estão acima do ponto de bloqueio podem estar aumentados, inclusive os androgênios. Essa
é uma forma de hiperplasia adrenal congênita (a gente vai falar mais pra frente sobre isso).
Regulação
Já comentei no início que os glicocorticoides são regulados por ACTH. O ACTH é produzido lá pelos
corticotróficos da adenohipófise e estimula especialmente a zona fasciculata e a zona reticular a
produzirem uma maior quantidade de cortisol. Isso faz parte de um eixo de retroalimentação clássico,
em que um aumento da secreção de cortisol pode inibir tanto a liberação do ACTH pela adenohipófise
quanto do neuro-hormônio hipotalâmico que estimula a secreção de ACTH, que é o CRH (Hormônio
Liberador de Corticotrofina). O CRH estimula os corticotróficos.
Esse eixo de regulação, como todos os eixos de regulação, pode ser sobreposto a influências,
especialmente as que chegam ao hipotálamo. Ou seja, esse funcionamento simples do eixo pode ser
modulado e alterado em seu ponto de ajuste. Então você tem fatores que chegam ao hipotálamo (por
exemplo, informações sobre estresse físico, emocional, hipoglicemia, dor) e podem modular a
liberação especificamente do CRH e, portanto, alterar o funcionamento do eixo. Quando existe uma
demanda maior por cortisol, o cortisol pode ser liberado e superar, eventualmente, a retroalimentação
negativa presente.
Um outro hormônio que também estimula a liberação de ACTH pelos corticotróficos, além do CRH, é
a vasopressina (ADH).
153
Essa visão é importante que vocês tenham não só para esse eixo hormonal, mas para vários outros
eixos hormonais, que o hipotálamo é um centro integrador, que vai informar a respeito de alterações
homeostáticas e alterações tanto endógenas como exógenas (do ambiente) e que pode modular o
funcionamento de eixos hormonais. A gente vai falar, por exemplo, de funções reprodutivas, a gente
vai falar que influências ambientais (o fotoperíodo) podem influenciar o eixo reprodutor, o estado
nutricional do indivíduo pode influenciar o funcionamento do eixo. E aqui da mesma forma:
hipoglicemia, fatores estressantes vão estimular o eixo e até se sobrepor à retroalimentação negativa.
ACTH
Síntese
O ACTH é liberado pelos corticotróficos e vai estimular a produção de cortisol. Ele é um polipeptídeo
que faz parte de uma proteína muito maior, chamada de pro-opiomelanocortina. Ela é sintetizada nos
corticotróficos mas também em vários outros locais: hipotálamo, gônadas, placenta. Na
adenohipófise, o ACTH é sintetizado dentro dessa molécula maior, que pode ser clivada, dando
origens ao ACTH e a outros polipeptídeos, que podem ter função biológica. O ACTH, uma vez
clivado, pode ser liberado e atuar lá no córtex da adrenal.
O ACTH também pode ser clivado e, dentro da molécula de ACTH, existe o hormônio estimulante
dos melanócitos, o α-MSH. O MSH, no hipotálamo, pode estar relacionado ao controle do apetite,
mas também estimula a produção de melanina na pele. Isso tem uma aplicação clínica importante,
porque doenças que levam ao aumento de ACTH podem produzir hiperpigmentação da pele. Por
exemplo, indivíduos com insuficiência adrenal, deficiência de cortisol, têm elevação dos níveis de
ACTH (doença de Addison, deficiência adenocortical primária). Como consequência da deficiência
de cortisol, há ausência da retroalimentação negativa e aumento do ACTH. Um dos sinais dessa
doença de Addison é a hiperpigmentação da pele. O ACTH pode ser clivado em MSH ou,
eventualmente, mimetizar o MSH nos tecidos periféricos, dando origem à hiperpigmentação da pele.
Na doença de Cushing, quando você tem um tumor produtor de ACTH, você pode também,
eventualmente, observar hiperpigmentação da pele.
Ação do ACTH
O ACTH, por ser um hormônio peptídico, se liga a receptores de membrana e vai, por meio de
segundos mensageiros, produzir uma série de respostas nas células esteroidogênicas. Esses feitos
podem ser de curto, médio ou longo prazo (ver imagem na próxima página). A curto prazo (agudo),
ele vai aumentar a entrada de colesterol na mitocôndria através da proteína STAR (proteína de
regulação aguda da esteroidogênese) e a ligação do colesterol com a desmolase, aquela primeira
enzima, que converte colesterol em pregnenolona. A médio prazo, ele vai aumentar a expressão de
154
várias outras enzimas do sistema P450. E, a longo prazo, o ACTH pode promover hipertrofia e
hiperplasia das células adenocorticais, aumentando também o fluxo sanguíneo para a glândula.
Outra característica, tanto do ACTH quanto do cortisol, é que eles apresentam ritmicidade. Eles são
liberados em ritmos, e esse ritmo apresenta uma pulsatividade e também um ritmo circadiano. O
cortisol apresenta um pico matutino, logo após o despertar, e suas concentrações são mais baixas à
noite. A pulsatividade se sobrepõe ao ritmo circadiano. Isso tem algumas aplicações clínicas e
laboratoriais também, porque muitos pacientes com hipercortisolismo acabam perdendo a ritmicidade,
então você pode encontrar altas concentrações de cortisol mesmo nos horários em que você esperaria
encontrar baixas concentrações. E também é importante que você conheça a ritmicidade para poder
interpretar corretamente uma dosagem hormonal, em que é importante saber o horário em que foi
coletada aquela amostra.
GLICOCORTICÓDES
155
Ação
Acho que vocês não precisam decorar uma lista de efeitos. Acho que vocês têm que saber que os
glicocorticoides atuam no sentido de promover respostas metabólicas e cardiovasculares
apropriadas ao estresse e que eles também evitam respostas inflamatórias e imunitárias
exacerbadas.
Eles atuam através de receptores intracelulares,

modulando a expressão gênica; embora a gente
saiba que existem também receptores de membrana,
mediando o que a gente chama de efeitos não-
genômicos. Isso não só para os glicocorticoides,
mas também para vários hormônios esteróides, que
atuam classicamente através da regulação gênica,
mas que podem também atuar através de receptores
de membrana, apesar de este não ser o principal
mecanismo de ação.
Aqui vale a pena abrir um parêntese: quando a gente

fala de estresse, muitas pessoas associam estresse a
algo negativo, mas estresse é uma resposta
adaptativa fisiológica fundamental à sobrevivência
do animal, e isso inclui o humano. Essa resposta
deve ocorrer circunstancialmente e, se não ocorrer, é
prejudicial. Os hormônios do estresse, em especial o
cortisol (liberado em situação de estresse), são
essenciais para que o animal sobreviva ao jejum, a uma situação de luta e fuga, situações em que o
ambiente está apresentando desafios ao animal. Se o animal não consegue produzir respostas
adequadas a estímulos ambientais (respostas de estresse), ele não consegue sobreviver. Portanto, essas
respostas são essenciais. É claro que respostas exacerbadas (quando essas respostas estão acima de um
nível fisiológico) passam a ser deletérias, mas em nível ótimo essas ações são ideais e fundamentais
para a sobrevivência. Isso vale tanto para as respostas metabólicas e cardiovasculares como para as
respostas anti-inflamatórias e imunossupressoras.
Vocês sabem que respostas inflamatórias podem ser lesivas. Uma maneira de limitar respostas
inflamatórias é por meio de hormônios que tenham esse efeito anti-inflamatório. Os glicorticóides
podem evitar esse efeito deletério das respostas inflamatórias. Muitas vezes isso não consegue ser
limitado por si só, endogenamente, então têm que ser usados medicamentos anti-inflamatórios. Os
anti-inflamatórios esteroidais são derivados dos hormônios glicocorticoides, são glicocorticoides
sintéticos. A gente tem também os anti-inflamatórios não esteroidais, que não são derivados dos
hormônios esteroides.
Basicamente, os glicocorticoides vão aumentar a glicemia e, para fazer isso, o cortisol precisa
mobilizar substratos energéticos para a produção de glicose: aminoácidos, a partir de proteínas,
e glicerol, a partir de triglicerídeos. Assim, eles podem ser usados para a gliconeogênese. Então o
cortisol é fundamental para a mobilização de aminoácidos principalmente dos músculos e para a
degradação de lipídeos, quebrando triglicerídeos em ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos podem
ser utilizados como fonte de energia e o glicerol, assim como os aminoácidos, vão ser utilizados no
156
fígado para a gliconeogênese e para a síntese de glicogênio. O cortisol vai estimular a síntese de
glicogênio para que outros hormônios hiperglicemiantes possam atuar numa fase de fase aguda
(adrenalina, GH e glucagon, por exemplo) e possam mobilizar rapidamente glicose dos estoques de
glicogênio do fígado.
Pergunta: Por que a terapia com corticóide pode causar edema?
O cortisol pode causar retenção de água porque ele, nos rins, vai ser inativado a cortisona. Em
excesso, ele pode superar essa capacidade renal de inativação. E, como o cortisol tem afinidade pelo
receptor de mineralocorticoides, ele pode se ligar, quando em excesso a esses receptores e mimetizar
a ação de aldosterona. Só que normalmente, em concentrações biológicas, ele é inativado.
O cortisol aumenta a ingestão calórica, aumenta o apetite. Ele promove, no tecido adiposo, a
lipólise, mobilizando ácidos graxos e glicerol. Ele faz isso facilitando a ação de hormônios lipolíticos,
inclusive de catecolaminas. No tecido muscular, ele mobiliza aminoácidos das proteínas. Além
disso, os glicocorticoides têm efeito anti-insulínicos, eles inibem os efeitos da insulina no tecido
adiposo e no músculo. Eles inibem a captação de glicose induzida por insulina nesses tecidos,
aumentando a concentração de glicose no sangue. Essa glicose também pode ser aumentada porque os
aminoácidos e o glicerol vão ser utilizados para sintetizar glicose pela gliconeogênese no fígado. Essa
glicose pode ser liberada da circulação ou usada para a síntese de glicogênio, estoques de glicose para
que outros hormônios hiperglicemiantes possam atuar em situações de emergência.
Os glicocorticoides também têm efeitos vasculares e na contratilidade muscular. Eles aumentam a

ação de outros hormônios vasoconstritores, especialmente catecolaminas e angiotensina II. Esso
é um efeito permissivo, acho que a professora Fabíola deve ter comentado com vocês que muitos
hormônios têm efeito permissivo. O que é um efeito permissivo? É quando a presença de um
hormônio é necessária para facilitar a ação de outros, para que o efeito de outro hormônio possa se
expressar de maneira adequada/em sua plenitude. Na verdade, esse efeito do cortisol de formação de
glicogênio também é um efeito permissivo, porque ele permite que outros hormônios
hiperglicemiantes façam sua ação de maneira mais adequada. E o efeito sobre os vasos dos
glicocorticoides também é um efeito permissivo, porque facilita a ação vasoconstritora das
catecolaminas e da angiotensina II.
O cortisol inibe a ação de agentes vasodilatadores como prostaglandinas e NO. Os glicocorticoides

também tendem a promover a manutenção da contratilidade da musculatura esquelética e da
musculatura cardíaca. Porém, em excesso, a musculatura vai sofrer, porque eles promovem
catabolismo proteico intenso e inibem a síntese de proteínas, com degradação muscular. Então essa
contratilidade, que é mantida em condições fisiológicas, acaba sendo perdida quando esses hormônios
estão em excesso, por conta da degradação excessiva de músculos.
Os glicocorticoides são agentes que promovem efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores,

tanto é verdade que seus derivados sintéticos são amplamente utilizados. Eles atuam em várias frentes
do processo inflamatório e de reações imunes. Por exemplo, nas respostas inflamatórias, os
glicocorticoides podem inibir a conversão de fosfolipídios de membrana em ácido aracdônico
inibindo a atividade da enzima fosfolipase A e podem inibir a atividade da enzima cicloxigenase, que
converte ácido aracdônico em prostoloides. Eles inibem também a produção de agentes agregantes
plaquetários e de agentes vasodilatadores. Então os anti-inflamatórios esteroidais atuam em vários
níveis. Na resposta imune eles inibem a liberação de várias citocinas inflamatórias, que estão
157
envolvidas na resposta febril, na resposta de migração de células inflamatórias para o tecido, na

produção de linfócitos e de anticorpos e na produção de outras citocinas também.
Os glicocorticoides também têm importantes ações no período fetal. Ele está envolvido na produção
de surfactante pulmonar. Uma criança que nasce prematura tem dificuldade respiratória porque o
cortisol não conseguiu atuar ainda produzindo quantidade suficiente de surfactante. Ele é importante
no desenvolvimento de vários outros órgãos também, retina, sistema nervoso e trato gastrointestinal.
É produzido já bem precocemente na gestação pela glândula adrenal fetal.
Doenças
As ações dos glicocorticoides ficam evidentes em seus estados patológicos, principalmente no

excesso. Quando a gente fala Síndrome de Cushing, isso engloba todas as manifestações
de hipercortisorismo. Síndrome de Cushing é uma terminologia bem ampla que engloba todas as
causas de hipercortisorismo. Por exemplo, hipercortisorismo resultante de um adenoma produtor de
ACTH, hipercortisorismo independente de ACTH (quando você tem um tumor na adrenal que produz
cortisol independentemente de ACTH) ou mesmo hipercortisorismo iatrogênico, resultado da
administração de glicocorticoides farmacológicos (você administra doses elevadas de cortisol por
tempo prolongado). Isso tudo a gente chama de Síndrome de Cushing. Doença de Cushing é um termo
mais restrito que se relaciona exclusivamente com tumor adenohipofisário produtor de ACTH, que foi
a doença descrita por Harvey Cushing. Então doença de Cushing é uma das manifestações da
Síndrome de Cushing e é a causa mais comum dela (aproximadamente 70% das pessoas que
apresentam Síndrome de Cushing têm tumor na adenohipófise produtor de ACTH). Pode haver
também tumor extra-hipofisário (ectópico) produtor de ACTH.
E aqui bem características as ações do cortisol:
 Depleção intensa da musculatura (desenvolvimento muscular precário);
158
 Cicatrização precária de feridas, por causa do efeito

imunossupressor e anti-inflamatório do cortisol;
 Pele fina, por conta desse efeito de inibição da

síntese de proteínas, da síntese de colágeno;
 O indivíduo pode ter edema, na verdade é retenção

de líquido;
 Fragilidade capilar, bochechas vermelhas;
 Ele pode se contundir com facilidade, e isso levar a

derrames vasculares na pele;
 Uma deposição de gordura característica, porque o efeito lipolítico do cortisol é um tanto

quanto restrito a alguns sítios, então ele pode ter efeito lipolítico em algumas áreas, mas, em
excesso, o cortisol paradoxalmente produz adipogênese e acúmulo de tecido adiposo em
determinadas regiões, especialmente no abdome, na região do pescoço e na região clavicular.
Não se sabe por que o cortisol em algumas regiões tem efeito lipolítico e, em outras,
lipogênico. Talvez esteja relacionado à densidade de receptores de glicocorticoides em
diferentes tipos de tecido adiposo e também à densidade de enzimas capazes de inativá-los.
Assim como no rim tem aquela enzima que inativa cortisol em cortisona, no tecido adiposo
tem também, e talvez uma expressão diferencial dessas enzimas explique um pouco dessa
diferença de feito lipolítico e lipogênico entre regiões do corpo. Isso não está muito bem
esclarecido.
Pergunta: Eu não entendi muito bem o porquê do edema... Porque quando a pessoa tem muita
aldosterona, ela não tem edema. Mas quando tem muito cortisol, ele vai mimetizar aldosterona e vai
ter edema. Por que nesse caso não tem aquele sistema de escape da aldosterona?
Boa pergunta. Eu não sei te dizer também se ele tem aquele edema característico ou se é só retenção
de água. Tem extravasamento de líquido para os tecidos?
Na aula prática, a gente discute que, quando tem excesso de aldosterona, não tem edema, porque
tem um mecanismo de escape da aldosterona. Existem mecanismos compensatórios que aumentam a
natriurese e diurese. Por que isso não acontece aqui eu não sei te dizer. Eu sei que o cortisol regula
também a excreção de água independentemente de aldosterona, então pode ser que seja também por
algum efeito aí.
MINERALOCORTICÓIDES
Manutenção do volume extracelular, conservando sódio. Essa é a função geral dos

mineralocorticoides.
159
Eu já comentei com vocês que a liberação de mineralocorticoides é independente de ACTH. Qual é o

principal fator que regula a liberação de mineralocorticóides? Angiotensina II. A ativação do sistema
renina-angiotensina é o
principal fator que regula a
liberação de aldosterona pelo
córtex da adrenal. Isso está
relacionado com situações de
baixa perfusão renal, redução
do volume do líquido
extracelular, que vaia tivar a
produção de renina pelas
células justaglomerulares. Essa
situação também ativa SNA
simpático, que também
promove a liberação de renina,
que vai ativar esse sistema:
conversão de
angiotensinogênio em
angiotensina I e enzima
conversora que angiotensina,
que converte angiotensina I em
angiotensina II.
Outro estímulo é o aumento da concentração de K⁺. Por quê? A aldosterona conserva Na⁺, mas secreta
K⁺. Ela atua principalmente na porção final do túbulo distal e no ducto coletor. Aqui a gente tem um
esquema das células renais tubulares. O Na⁺ é reabsorvido por esse canal de Na⁺ na membrana
luminal graças ao gradiente eletroquímico gerado pela bomba Na⁺/K⁺ ATPase na membrana
basolateral. A aldosterona estimula a densidade e a atividade da bomba Na⁺/K⁺ e também aumenta a
densidade de canais de Na⁺. Esse aumento da reabsorção de Na⁺ faz com que seja necessária a saída
de um outro íon positivo, no caso o K⁺. Por quê? Porque a reabsorção de Cl‫ ־‬aqui é pequena, já que as
junções de oclusão desse epitélio são muito firmes e a reabsorção de Cl‫ ־‬é muito menor do que lá no
túbulo proximal. Se vocês lembrarem, no túbulo proximal o Cl‫ ־‬é bastante absorvido pela via
paracelular. Nesse caso, o Cl‫ ־‬não consegue ser absorvido na mesma proporção em que é reabsorvido
o Na⁺, portanto tem que sair outra carga postivia. Quem sai? K⁺. É por isso, para a manutenção da
eletroneutralidade, que nessa região há secreção de K⁺.
Patologias associadas à aldosterona
Nós podemos ter o hiperaldosteronismo primário, também chamado de Síndrome de Conn. Ele é
causado por um tumor, independentemente do sistema renina-angiotensina. O tumor produz
aldosterona de forma autônoma, sem o estímulo da angiotensina II. O indivíduo desenvolve essas
características: hipertensão (por conta do aumento da retenção de Na⁺ e água), hipocalemia (já que o
K⁺ é perdido na compensação da reabsorção de Na⁺), alcalose metabólica (porque, além do K⁺, o
160
indivíduo pode perder também H⁺) e baixa atividade do sistema renina-angiotensina. Isso a gente vai
discutir em aula prática.
A gente pode ter também hiperaldosteronismo secundário, em que o hiperaldosteronismo é

dependente de angiotensina. Isso pode ser causado por um tumor produtor de renina ou por uma
estenose da artéria renal, um estreitamento aterosclerótico que diminui a perfusão renal e, portanto
estimula o sistema renina-angiotensina. Consequentemente, há aumento de aldosterona.
Outra doença aqui é a doença de Addison, aquela insuficiência adrenocortical primária que a gente já
comentou. Nesse caso, o indivíduo tem deficiência de todos os hormônios do córtex da adrenal,
cortisol, aldosterona e androgênios. O indivíduo tem elevadas concentrações de ACTH, por conta da
ausência de retroalimentação do cortisol. Uma das características da doença de Addison pode ser a
hiperpigmentação da pele. Hipoglicemia (por conta das concentrações baixas de cortisol), hipotensão
(por causa da hipovolemia e da baixa reatividade vascular), hipercalemia e acidose (relacionadas à
deficiência de aldosterona) e hiperpigmentação de pele.
A insuficiência adenocortical secundária é secundária a uma deficiência de ACTH. Nesse caso, o

indivíduo pode ter deficiência de cortisol mas não de aldosterona. Por quê? Porque a aldosterona é
amplamente independente do ACTH. Então a produção de aldosterona pode se manter sem ACTH.
ANDROGÊNIOS
Eles têm pouca importância em um indivíduo masculino adulto, porque a testosterona é produzida em
muito maior quantidade nos testículos. Mas eles têm uma certa importância em mulheres, já que 50%
dos androgênios nas mulheres são provenientes do córtex da adrenal (a outra metade dos
ovários). Eles também são importantes em alguns estágios do desenvolvimento, por exemplo, é o
córtex da adrenal que produz os androgênios necessários para a produção de estrógenos pela placenta.
O córtex da adrenal fetal produz andrógenos, que são levados à placenta e convertidos em estradiol.
Os três principais andrógenos são DHEA, esse DHEA pode ser sulfatado (na circulação é ele que
predomina, o DHEAS) e androstenediona. Esses androgênios são pouco potentes, ou seja, eles têm
uma afinidade pequena pela receptor androgênico, mas eles podem ser convertidos perifericamente
em androgênios mais potentes, em testosterona e, eventualmente, até em dihidrotestosterona. Existe
uma baixa produção de androgênios mais potentes, eventualmente até de estradiol e progesterona no
córtex da adrenal, então não são só andrógenos, podem ter também outros esteróides sexuais sendo
produzidos aqui.
Funções
Como eu já comentei, no período fetal, esses andrógenos são convertidos em estrógenos pela placenta.
No homem adulto, eles têm poucos efeitos fisiológicos. Na mulher adulta, eles são convertidos em
andrógenos mais potentes, como a testosterona, e isso pode ser importante para alguns aspectos, como
libido e distribuição de pelos. Na puberdade, existe um fenômeno chamado adrenarca, em que esses
andrógenos de origem adrenal se elevam antes mesmo da elevação de andrógenos de origem gonadal.
Esses hormônios estão envolvidos também no desenvolvimento de pelos axilares e pubianos durante a
puberdade, o que a gente chama de pubarca.
161
Alterações na esteroidogênese
Uma delas é a deficiência na proteína STAR, que está envolvida no transporte do colesterol para o
interior da membrana mitocondrial interna. Essa é um doença extremamente rara, mas indivíduos que
apresentam essa deficiência apresenta uma doença chamada hiperplasia lipóide adrenal
congênita. Ele tem incapacidade de sintetizar qualquer hormônio esteroide, já que o colesterol não
consegue entrar na mitocôndria, é um
ponto de bloqueio bem alto.
Características: fetos do sexo masculino
não conseguem ser masculinizados,
porque não há testosterona, então eles
nascem fenotipicamente como indivíduos
do sexo feminino. Além disso, eles têm
uma deficiência severa de todos os outros
esteroides. Como consequência da
deficiência de glicocorticoides, há uma
elevação dos níveis de ACTH, que
promove hiperplasia adrenal congênita.
Essa é uma forma rara de hiperplasia
adrenal congênita.
Uma forma bem mais comum de hiperplasia adrenal congênita é a deficiência da 21-hidroxilase.
Essa doença é a causa mais comum de genitália ambígua em humanos, então quando vocês se
depararem com genitália ambígua, vocês podem suspeitar de hiperplasia adrenal congênita. O
desenvolvimento sexual feminino também pode ser alterado se exposto a andrógenos no período fetal.
Se isso acontecer, esse feto pode sofrer masculinização, dando origem à genitália ambígua. E isso
pode acontecer devido à deficiência da 21-hidroxilase, porque essa doença leva a uma diminuição de
glico e mineralocorticoides, mas os precursores que estão acima do ponto de bloqueio (progesterona,
17-hidroxiprogesterona e andrógenos) estão aumentados. Esse aumento ocorre porque com a
deficiência do cortisol, os níveis de ACTH aumentam, há hiperplasia adrenal e os hormônios acima do
ponto de bloqueio aumentam. Esses andrógenos de origem adrenal podem ser convertidos em
androgênios mais potentes e causar masculinização do feto do sexo feminino, gerando genitália
ambígua.
Há diversas formas dessa doença, dependendo de quão comprometida está a atividade congênita:
 Hiperplasia adrenal congênita decorrente da deficiência da 21-hidroxilase clássica com

deficiência de aldosterona: também conhecida como forma perdedora de sal, porque,
obviamente, com a deficiência de aldosterona, o indivíduo perde capacidade de reter sal,
perdendo muito Na⁺ pela urina;
 Hiperplasia adrenal congênita decorrente da deficiência da 21-hidroxilase clássica sem

deficiência de aldosterona: a deficiência da enzima não é tão severa, então a aldosterona
consegue ser sintetizada parcialmente, portanto não há perda de sal tão intensa, é chamada de
forma virilizante, porque ainda assim há grande excesso de androgênios e, consequentemente,
masculinização de fetos femininos;
162
 Hiperplasia adrenal congênita decorrente da deficiência da 21-hidroxilase não clássica: não

existe virilização fetal, mas pode existir hiperandrogenismo na puberdade e na vida adulta.
Esse excesso de androgênio afeta principalmente fetos do sexo feminino, porque nos fetos masculinos
já há uma grande produção de androgênios pelos testículos, então o excesso de androgênios pela
adrenal não vai provocar nenhum efeito imediato no sexo masculino. Depois, esse indivíduo do sexo
masculino pode ter uma puberdade precoce, desenvolver uma pubarca ou alguns sinais de
pseudopuberdade precoce (pseudopuberdade porque verdadeira é quando você tem desenvolvimento
gonadal). Mas no período fetal não, esses hormônios só vão se sobrepor aos androgênios produzidos
pelos testículos, que já estão elevados.
Uma outra enzima é a 11-hidroxilase. Essa enzima também pode e bloqueada dando a origem a uma
hiperplasia adrenal congênita por deficiência da 11-hidroxilase. Nesse caso, há deficiência de
cortisol, há deficiência de aldosterona, porém esse precursor da aldosterona (deoxicorticosterona) tem
atividade mineralocorticoide. Por isso, essa forma da hiperplasia adrenal congênita é conhecida como
forma hipertensiva, porque esse percursor, que está em excesso (já que está acima do ponto de
bloqueio), mimetiza as ações da aldosterona e pode causar hipertensão.
HORMÔNIOS DA MEDULA ADRENAL
Como eu já comentei, a medula da adrenal nada mais é que um gânglio simpático modificado. Os
hormônios da medula da adrenal, assim como toda a ativação do SNA, está relacionada a situações de
emergências e a respostas de luta ou fuga. Eu não vou comentar muito sobre isso, porque vocês vão
ver os receptores desses hormônios, seus agonistas e antagonistas na Farmacologia.
163
De uma maneira geral, a gente tem SNA parassimpático e simpático. Na sinapse ganglionar do SNA
parassimpático a gente tem receptores nicotínicos, assim como no simpático. A sinapse pós-
ganglionar, no caso do SNA simpático, tem como principal neurotransmissor a noradrenalina, mas, no
caso do SNA parassimpático,o neurotransmissor é a acetilcolina (receptores muscaríncios). Na
medula da adrenal, já que ela é
um gânglio simpático
modificado, existem corpos
celulares do SNA simpático
modificados. Existe uma fibra
pré-ganglionar e a medula da
adrenal sintetiza adrenalina e
noradrenalina. A diferença é que
ela sintetiza mais adrenalina que
noradrenalina em relação às
terminações nervosas do
simpático.
Essas células também são chamadas de células cromafins, porque elas se coram com crômio. Aqui são
os tipos de receptores adrenérgicos, mas vocês vão estudar isso na Farmacologia. As respostas do
SNA simpático, especialmente a grande liberação de adrenalina, estão relacionadas com respostas de
luta ou fuga e, portanto, vocês sabem que isso está relacionado a:
 Aumento da glicemia (aumento de energia);
 Respostas cardiovasculares relacionadas a situações de luta ou fuga (broncodilatação,

aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão arterial);
 Uma redistribuição do sangue da pele e das vísceras para a musculatura esquelética

(vasoconstrição periférica e aumento do fluxo para a musculatura energética, para o animal
poder correr);
 Inibição das funções secretoras e da motilidade do TGI;
 Ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
O metabolismo de adrenalina e noradrenalina e seus produtos podem ser utilizados na pesquisa

diagnóstica do feocromocitoma, que é um tumor da medula da adrenal.
Esta figura ilustra as respostas integradas de estresse, que são promovidas pela ativação do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal, do SNA simpático, inclusive da medula da adrenal.
164
Por último, esta figura ilustra aquilo que eu já

falei para vocês sobre as respostas de estresse, que
são adaptativas e fundamentais para a
sobrevivência. Ela mostra que a gente poderia ter
no eixo x as concentrações dos glicocorticoides e
aqui uma resposta adaptativa. Quando as
concentrações de glicocorticoides são muito
baixas, as respostas adaptativas são ruins. Então o
indivíduo precisa de concentrações de
glicocorticoides para promover determinadas
respostas adaptativas, especialmente frente a
desafios ambientais (estresse). Existe uma
concentração adequada, em que as respostas
adaptativas são boas ou ótimas. Em excesso, os
glicocorticoides começam a ter efeitos deletérios, porque começam a prevalecer os efeitos catabólicos
165
dos glicocorticoides, que acabam sendo prejudiciais para o indivíduo. Então em situações de estresse
exacerbado e crônico, você começa a entrar nessa região em que a performance adaptativa começa,
novamente, a ser pobre. Portanto, a curva é uma curva em U invertido, em que existe uma
concentração ideal, que existe uma concentração ideal desses hormônios para que a resposta
adaptativa seja adequada aos estímulos.
166
AULA 12 – PÂNCREAS ENDÓCRINO

Professoa: Fabíola
Hoje vamos falar de pâncreas endócrino. É inevitável que a gente acabe repetindo algumas coisas que
vocês já viram na bioquímica, faz parte de um todo afinal. Mas claro que o enfoque é um pouquinho
diferente. A intenção com essa aula é complementar o que vocês já conhecem de pâncreas endócrino e
lançar perspectivas para coisas novas que estão aparecendo a respeito dessa regulação importante
mediada pelo pâncreas que sofre influência de uma série de órgãos inclusive, principalmente, hoje, do
tecido adiposo.
ILHOTAS PANCREÁTICAS
Nós estamos falando então das ilhotas pancreáticas, sua descrição é bastante antiga. Nós temos
muitas ilhotas de Langerhans no pâncreas, cada ilhota possui de 2 a 3 mil células. Lembrando que nós
temos diversos tipos de células, uma do ladinho da outra, diferentes, com funções e proteínas de
membrana diferentes, totalizando de 1 a 2 milhões de ilhotas do pâncreas como um todo, distribuídos
por todo o pâncreas, cabeça, corpo, cauda do pâncreas de uma forma bastante intensa e regulada.
Pancreatites que afetam a porção exócrina do pâncreas, pela sua proximidade, evidentemente, das
ilhotas, vão poder ter repercussões endócrinas importantes.
Existem diferentes células conhecidas e descritas. Claro que a célula beta e a alfa são as mais
conhecidas, a célula beta é a mais abundante, corresponde a ¾ mais ou menos do total de células das
ilhotas, a célula alfa 10% desse total. Nós temos a célula delta ou célula D produtora de
somatostatina presente em várias estruturas com funções diferentes. Aqui a somatostatina acaba
exercendo uma função de regulação da secreção tanto da célula beta como da célula alfa, por
mecanismos não bem compreendidos ainda, mas aqui está ela de novo. Célula F produtora do
polipeptídeo pancreático, também muito pouca coisa comprovada e conhecida. Parece que o
polipeptídeo pancreático tem um papel importante no trato gastrointestinal. Produzido no pâncreas
com funções no TGI.
Essas ilhotas pancreáticas têm uma distribuição das suas

células de uma maneira bastante interessante que tem a
ver sempre com sua função. As células beta ocupam o
interior predominantemente dessas ilhotas. As células
alfa assim como as demais faladas estão distribuídas na
periferia dessas ilhotas. Temo essa imagem ao lado
mostrando com um pouquinho mais de clareza essa
ocupação central das células beta.
167
Isso vai ter repercussões se pensarmos na vascularização das

ilhotas. As ilhotas têm uma arteríola projetada para o centro
da ilhota, irrigando do centro para a periferia dessa ilhota.
Portanto, os hormônios produzidos pela célula beta (o
hormônio insulina, principalmente) acabam afetando as
células da periferia. Isso terá uma repercussão importante na
regulação do quanto de insulina e do quanto de glucagon vai
ter no plasma em um dado momento.
Aqui nessa outra figura, nós vemos a ilhota e os ácinos (portanto

porção exócrina). Apenas mostrando que além dessa
vascularização da ilhota primeiro chegar à célula beta e então se
dividir para a periferia da ilhota, também é a partir daí que a
vascularização chega em direção aos ácinos. Ou seja, os
hormônios produzidos nas ilhotas banham os ácinos pancreáticos
da porção exócrina também.
INSULINA
Vamos começar pela insulina, hormônio

protéico. Aqui nós vemos uma
representação esquemática da pré-pró-
insulina, ainda contendo lá a sequência
sinal que é importante pro caminho
vesicular dessa proteína que é produzida
no retículo rugoso e passa pelo complexo
de Golgi. É uma proteína para secreção.
Depois da retirada da sequência sinal, nós
temos a molécula de insulina ainda ligada
ao peptídeo C, chamada de pró-insulina, e após a clivagem dessa porção que se dá no complexo de
Golgi, nós vamos ter a insulina pronta para a secreção. O peptídeo C também vai para o plasma, e
ele pode ser quantificado no plasma -- adicional da função da célula beta pancreática.
Atividade semelhante a insulina – IGF (somatomedinas)
Nós já falamos de hormônios que tem uma atividade semelhante a da insulina, que são as
somatomedinas. São hormônios, e daí eu quero destacar essa palavra, multifuncionais. Além de
168
serem fatores de crescimento semelhantes à insulina (tem esse nome porque tem essa similaridade
estrutural e também funcional), as IGF podem se ligar aos receptores da insulina receptores da
insulina podem se ligar aos receptores da IGF. Não com tanta afinidade que as suas substâncias
cognatas, evidentemente. Mas o IGF tem uma função de insulina fraca. Por que posso afirmar isso?
Se eu for retirar o pâncreas de um indivíduo, ele desenvolve diabetes mellitus. Se o IGF desse conta
do papel da insulina, não haveria desenvolvimento de diabetes, é simples essa analogia. Então o que
se sabe é que os IGF, tanto o 1 (presente nos adultos) quanto o 2 (presente no feto), apresentam muitas
outras funções. Eles são produzidos por vários tecidos e possuem uma função importante em
crescimento, regulam proliferação, diferenciação e metabolismo celular. É um hormônio
altamente mitogênico, lembrando que a insulina também é mitogênica. Se faltar GH no indivíduo,
esse indivíduo cresce mesmo assim. Claro que não da mesma maneira que se houvesse GH, mas pela
ação da insulina. A insulina é um hormônio mitogênico importante.
Aqui, as funções biológicas do IGF: síntese de proteína e crescimento. É uma molécula

relativamente recente e bastante importante. Deixa eu só falar uma outra coisa do IGF, que acho que
ainda não falei: já existem estudos mostrando que o IGF está relacionado com o envelhecimento das
células. Quanto mais IGF é produzido e secretado, mais atividade mitótica é promovida e isso está
relacionado com o envelhecimento do organismo, ou seja, mais atividade metabólica. Isso tem a ver
com a dieta. Não sei se vocês lembram, mas IGF tem sua secreção modulada também por insulina e
pelo estado nutricional do indivíduo. A ideia remete aquela novidade de um tempo atrás de que comer
menos faz o indivíduo viver mais. Comendo menos, há menos secreção de insulina, há menos
secreção de IGF e existem pesquisas voltadas só para o IGF mostrando que, de fato, comer menos e
comer menos calorias do que hoje nós somos habituados a comer vai levar a melhores parâmetros
plasmáticos lipídicos, principalmente, hoje muito associados com doenças graves.
Mas sempre pontuando: quando falamos que um hormônio pode causar coisas que não são tão boas
(envelhecimento, hipercolesterolemia), tem que pensar que não é que ele faça mal, é o seu excesso ou
a disfunção causada pela sua secreção demasiada.
169
Voltando a insulina: uma vez secretada a molécula de insulina no plasma, ela vai ter uma meia-vida
muito curta, como qualquer hormônio protéico que não se liga a uma proteína transportadora no
plasma, é depurada rapidamente. Nós temos insulinase tanto no fígado quanto nos rins, alem de outros
tecidos, e após uma refeição, principalmente rica em glicose, nós vamos ter um pico de insulina entre
30-45 min. Sua ação é hipoglicemiante.
A insulina, por ser um hormônio pancreático e pelo fato de o pâncreas ter sua irrigação que
desemboca na veia porta, nós temos a secreção de insulina desembocada na veia porta, portanto,
passando pelo fígado antes que qualquer outro órgão. Como temos insulinase hepática, olha o que
acontece: mais ou menos metade da insulina secretada no pâncreas é degradada já no fígado, de modo
que o fígado é exposto ao dobro de insulina que os demais tecidos. Não é a toa que a insulina tem um
papel tão importante na regulação metabólica do fígado.
Além disso, podemos constatar com isso que a glicose que não é capturada pelo fígado por ação dessa
insulina é que vai ser disponibilizada pros tecidos periféricos. Isso é uma particularidade da insulina,
diferente de outros órgãos endócrinos que jogam os seus hormônios na corrente sistêmica e não passa
diretamente pelo fígado, aqui a insulina tem essa propriedade.
Regulação da secreção da insulina
Mesmo no estado basal, nós temos insulina

sendo secretada. Mesmo em jejum, tem
insulina sendo secretada. A questão que a
gente acaba dizendo “Ah, em jejum não tem
insulina, tem glucagon”, na verdade o que
varia é a relação insulina/glucagon.
Evidentemente, no jejum, eu tenho muito
menos insulina e muito mais glucagon. Não
significa que eu tenho zero de insulina. Claro
que em um estado pós-prandial isso aumenta
muitíssimo. Essa figura mostra então
justamente a quantidade de glicose no plasma
subindo após uma refeição e
proporcionalmente a quantidade de insulina
também aumentando.
O principal estímulo para a secreção de

insulina é a glicose mas não é o único.
Nós dizemos, portanto, que a célula
beta do pâncreas é um sensor de
glicose. Esse esqueminha mostra então
uma célula beta pancreática que tem
GLUT-2 fazendo transporte passivo de
glicose. Se entrar muita glicose, eu vou
ter muito ATP, se entrar pouca glicose,
eu vou ter pouco ATP. E
proporcionalmente os efeitos sucessivos
vão acontecer, ou seja, eu vou ter uma
inibição proporcional desse canal de
170
potássio, uma despolarização local, etc e tal, o que vai culminar na secreção de insulina. Eu falei
“pouca glicose, pouco ATP, muita glicose, muito ATP” pra lembrar de falar o seguinte: o indivíduo
que não tem diabetes tem essa regulação fina da quantidade de insulina. Ou seja, a célula beta sendo
esse sensor de glicose consegue exatamente secretar quantidade de insulina proporcional ao quanto de
glicose o indivíduo ingeriu. O individuo diabético, por mais bem controlada a sua diabetes, por mais
disciplinado que seja o paciente, seja ele diabético do tipo 1 ou do tipo 2, ele nunca vai conseguir
ajustar a injeção de insulina (se for do tipo 1) ou o medicamento via oral (se for do tipo 2), àquela
quantidade exata de glicose. Então nunca mais, por mais cuidadoso que seja esse indivíduo, ele vai ter
a mesma regulação.
E esse é o primeiro ponto para dizer que o diabético sempre tem oscilações entre hiper e hipoglicemia.
A hiper provocada talvez pela falta de quantidade de insulina suficiente, ou de medicamento
suficiente, e a hipoglicemia que acaba sendo um preço pago pelo diabetes bem controlado, insulina
um pouquinho demais, medicamento um pouquinho demais, exercício físico demasiado, associado a
alimentação um pouquinho menos, enfim, temos essa dificuldade de regulação.
Voltando aqui, esses grânulos de insulina estão previamente

formados na célula beta. Eles vão dar conta da primeira
secreção de insulina. Se o estímulo, portanto, mais glicose
permanecer no plasma, a célula vai ter que produzir mais
insulina para dar conta. E normalmente é o glutamato que
sinaliza isso. Nós sabemos que no ciclo de Krebs nós temos
vários intermediários, dentre eles o glutamato. Ele, o
glutamato, participa de uma sinalização que estimula a
produção de insulina no retículo rugoso, alteração,
modificação química no complexo de Golgi e secreção.
Então nós vamos ter esse quadro aqui a resposta da insulina
acaba tendo duas fases, uma fase precoce, que diz respeito a
liberação de insulina dos grânulos já pré-formados e uma
fase tardia. Vejam que lá pelos 5min depois da ingestão de
glicose, aquela quantidade de insulina pré-formada já foi
secretada. Há uma pequena queda e há um tempinho
necessário aqui para a produção e secreção de mais insulina
mediada por glutamato.
Outros estímulos para secreção de insulina
Nós vimos que existem outros estímulos para a secreção de insulina, a presença de aminoácidos na
oxidação e geração de ATP; ácido graxo, tanto a oxidação quanto ligação de ácido graxo ao receptor
de membrana na célula beta; assim como a acetilcolina, que sabemos que é um neurotransmissor do
parassimpático. O parassimpático que é importante na regulação do funcionamento do TGI (mesmo
na fase cefálica da digestão o parassimpático já estimula o pâncreas endócrino a produzir insulina.
Claro que muito levemente, para não causar um hipoglicemia, não acontece isso de fato). Assim como
nós temos outras incretinas, lembram das incretinas do TGI? São hormônios produzidos por células
enteroendócrinas, portanto do TGI, que vão pro sangue, dentre eles o GLP, que é o peptídeo
semelhante ao glucagon (glucagon like). Ele se liga na célula beta e também estimula a secreção de
insulina. Isso explica porque se eu infundir glicose ou se eu ingerir glicose, a quantidade de insulina
que vai ser produzida é diferente. Se eu infundir glicose, é produzida menos insulina do que se eu
171
ingerir. Porque ingerindo eu tenho participação do TGI, tanto via parassimpática quanto esse
hormônio da família das incretinas, que vai aumentar a secreção de insulina.
Adrenalina e noradrenalina tem um efeito dual, pode estimular ou inibir, mas predomina o efeito
inibitório. Faz sentido, adrenalina e noradrenalina estão relacionados com a resposta ao estresse, é
importante que não haja grande secreção de insulina nessa situação, senão nós teríamos uma
hipoglicemia.
Aqui nós já vimos essa figurinha, ela só mostra os diferentes estímulos que eu já comentei.
Como a insulina exerce seus efeitos?
Insulina foi secretada e chegou na célula alvo. Como que nas células alvo a insulina atua? Nós temos
receptor de insulina do tipo tirosina quinase. Associado a esse receptor de tirosina quinase que tem
várias subunidades, nós temos uma plataforma protéica chamada IRS e essa plataforma protéica
participa da fosforilação das proteínas subsequentes da cascata de transdução de sinal. Então após as
fosforilações eu tenho sinalizado na célula alvo ativação de enzimas que levam a síntese de gordura, a
síntese de glicogênio e também tenho sinalização que vai permitir crescimento celular e regulação da
expressão gênica. É um exemplo de um hormônio hidrossolúvel que atua em receptor de membrana,
mas com sinalização influenciando a expressão gênica. Talvez o mais conhecido efeito da insulina
seja sobre o transporte de glicose, a translocação do GLUT4, isso acontece em célula adiposa e célula
muscular. Em célula hepática não tem GLUT4, apesar de a falta de insulina ter repercussões muito
significativas em fígado.
172
Nessa imagem ao lado temos a representação do

nosso receptor de insulina, a plataforma IRS
fosforilada após ativação. Eu quero mostrar que a
plataforma IRS provoca diferentes efeitos. Mas
existem muitos outros efeitos que são
independentes da plataforma IRS. Ou seja, o
receptor de insulina acaba disseminando dentro das
células alvo uma miscelânea de efeitos pós-receptor
dependendo da célula alvo agora. Observem que se eu
tiver um receptor de insulina inativado, claro que
isso é feito em animais transgênicos pra poder
enxergar isso, terei retardo de crescimento,
anormalidades no SNC e respiratório. Se eu tiver o
IRS inativado, os efeitos são menos drásticos. Então
mostra que de fato existem outros efeitos mediados
pela insulina que são independentes de IRS e que
talvez seja, com base no que eu acabei de apresentar,
até mais importantes.
Células-alvo da insulina
Aqui estão as células descritas nos livros. Células alvo para insulina: adiposa, muscular e hepática.
Existem receptores para insulina em muitíssimas células diferentes, não só nesses tecidos aqui, mas
estão aqui os mais comentados e estudados sendo que nas adiposas e musculares é que nós temos o
GLUT4. Abaixo uma figurinha para lembrar, não dá pra falar de insulina sem mostrar o GLUT4
internalizado nas vesículas dentro da célula alvo e após a ligação da insulina no seu receptor, a
translocação desse GLUT4 para a membrana, aumentando a captação de glicose.
173
Existem muitas proteínas intracelulares que participam da sinalização da insulina. E quando a gente
fala do diabético do tipo 2 (DT2) e sua resistência a insulina a gente está falando de problemas que
podem acontecer tanto no receptor quanto em qualquer proteína dessa cascata de sinalização da
insulina. ExistempPelo menos 60 possibilidades de defeitos em genes diferentes que podem levar a
alterações na cascata de transdução de sinal mediada pela insulina.
Falando um pouquinho dos transportadores de glicose, existem vários tipos, os principais são os
associados ao transporte ou ao co-transporte ou simporte com o sódio, os SGLT que estão presentes
tanto no intestino, quanto nos túbulos renais, portanto aproveitando o gradiente que eu tenho de sódio
para absorção. E temos os GLUTs que são os GLUTs que levam a difusão facilitada da glicose.
Todos os GLUTs, exceto GLUT4, independem de insulina.
Principais ações da insulina
Quando nós falamos em ações da insulina, considerando essa diversidade de possibilidades pós-
receptor, estou falando das cascatas de transdução, nós temos efeitos diferentes em termos de tempo.
Efeitos que podem ser considerados rápidos mediados pela insulina: a translocação do GLUT4, o
transporte de aminoácidos para dentro das células alvo e também a absorção de potássio do
líquido extracelular para dentro das células. Não é a toa que nos casos de diabetes onde a insulina
ou não é produzida (tipo 1) ou não é entendida (tipo 2), nós vamos ter hipercalemia. Ou seja, fica mais
potássio no líquido extracelular no plasma do que entra. É o efeito da falta de insulina.
Efeitos intermediários (que levam aí alguns minutos): ativação de diferentes enzimas.
E efeitos mais demorados que envolvem expressão gênica aqui tendo, portanto, transcrição de
RNAm de varias enzimas. O que já se sabe é que a insulina tem um efeito na transcrição de enzimas
lipogênicas e da LPL (lipoproteína lipase, ela fica na membrana das células endoteliais, quando passa
uma lipoproteína no sangue, essa lipoproteina lípase quebra principalmente ligações entre ácido graxo
e glicerol, triacilglicerol, e aumenta a captação de ácidos graxos). A falta de insulina ou de sua ação
diminui a expressão de LPL, mais ácido graxo fica no sangue, tanto agregado em lipoproteínas quanto
livre. Então isso aumenta a dislipidemia no diabético.
Efeitos da insulina em vários tecidos
174
 Tecido adiposo
No tecido adiposo aumenta a translocação de GLUT4, portanto aumenta a captação de glicose, tem
substrato pra síntese de ácido graxo e glicerol, portanto, os ingredientes para a produção de
triacilglicerol. Como já falamos, insulina aumenta consumo celular de potássio, isso está relacionado
com o aumento da atividade da Na+/K+ATPase. Aumenta a atividade e a expressão da LPL e diminui
a atividade da lípase hormônio sensível. Vocês lembram o que é a lípase hormônio sensível? A
enzima no adipócito que transforma tracilglicerol em ácido graxo. Chegou a insulina eu quero
preservar na forma de triacilglicerol e não degradar.
Essa figura aqui mostra que a quantidade

intracelular de glicose (vale para tecido adiposo e
demais células) aumenta com a insulina, ou seja,
mais glicose entra na célula. Se não tiver insulina,
mais glicose fica fora da célula.
 Músculo
Em músculo também temos o GLUT4, então ocorre aumento da captação de glicose a glicose que
entra é principalmente e inicialmente utilizada para a síntese de glicogênio. Há um aumento do
consumo de aminoácidos, estimulados por insulina, o que aumenta a síntese protéica. Isso aqui
fundamenta um pouquinho aquela história de o personal trainer dizer “Antes de você vir treinar, coma
uma barrinha de cereal, ou coma alguma coisa antes de fazer o exercício físico”. A interpretação que
dá pra ter disso é associação da ingestão de carboidrato com secreção de insulina e seu efeito sobre
músculo, aumentando a síntese protéica. Além do que, o exercício físico, dependendo do grau do
exercício do indivíduo promove captação de glicose. Se ele for sem comer nada, ele pode dependendo
da sua fisiologia, das suas características, pode se sentir mal por conta da hipoglicemia gerada com o
exercício.
Se a síntese protéica está aumentada, o catabolismo está diminuído, não tem liberação de
aminoácidos glicogênicos, porque não é hora de liberar aminoácidos sob estimulo de insulina e sim
captar. E do mesmo jeito que no tecido adiposo temos captação de potássio.
Acabei de falar, o exercício físico aumenta a captação de glicose e isso tem a ver com o aumento da
translocação de GLUT4, mas é um mecanismo independente de insulina. Em outras palavras, o
exercício físico aumenta a translocação do GLUT4 sem a insulina. Esse é um mecanismo que está
intensamente sendo investigado. Como que existe uma via que permite translocação de GLUT4 sem
insulina. Isso não é promissor? Indivíduos que não tem insulina, indivíduos que tem resistência a
insulina, se eu tiver uma outra via que possa ser ativada por outro estímulo que não seja o exercício
físico, isso pode ser uma das soluções pra epidemia (não entendi se esse termo) do diabetes. Isso está
sendo muito investigado.
175
 Fígado
No fígado, temos aumento da captação da glicose, mas não por GLUT4. Desculpe se eu estiver
repetindo isso, mas no fígado, se eu estou falando de hepatócito, a glicose entrando é imediatamente
fosforilada em glicose-6-fosfato, por uma enzima chamada glicoquinase. Essa enzima aqui é regulada
por insulina. Ou seja, com insulina, essa enzima fica ativa. Ela estando ativa, ela transforma glicose
em glicose-6-fosfato, impede a saída de glicose da célula, ela fosforilada não escapa da célula. Além
disso, forma um substrato para as próximas enzimas processarem essa glicose, seja na glicólise, seja
em qual via for, síntese de glicogênio, etc. Se não tem insulina, essa enzima não fica plenamente
ativada, pouquíssimo ativada, então a glicose tende a não entrar na célula. O que acontece no
hepatócito? Aciona-se toda a maquinaria enzimática relacionada com os efeitos opostos da insulina.
Gliconeogênese, glicogenólise, porque a insulina, além de estimular essa enzima, inibe as da
gliconeogênese, as da glicogenólise. Ela não estando essas vias ficam ativadas.
Pensando no normal, que nós temos insulina, a insulina no fígado aumenta a síntese protéica, lipídica
e glicogênica. Insulina é um hormônio anabólico por excelência. Nós temos redução da cetogênese.
Não tenho cetogênese sob estímulo da insulina, as enzimas cetogênicas estão inativadas. Não tenho
gliconeogênese.
As ações de aumentar a síntese lipídica, diminuir a gliconeogênese e aumentar a síntese de

glicogogênio diminuem produção de glicose. Sabe o que eu quero dizer com produção de glicose?
Gliconeogênese e glicogenólise, seria a produção de glicose para o sangue. Insulina, cessa isso,
glicose fica no fígado, aumentando significativamente a glicólise, como já falamos. Se tem glicólise, a
via que vai seguir aqui, vai chegar até piruvato, vai chegar até acetilcoenzima-A, que é a nossa
molécula central do catabolismo, e acetilcoenzima-A vai para a glicogênese. Então, a insulina é
glicogênica.
Vimos os efeitos principais da insulina em fígado, tecido adiposo e muscular, os tecidos clássicos.
Dde forma geral, crescimento celular é estimulado pela insulina. Isso Pelo seu estímulo de síntese
proteica e inibição da proteólise. Crianças que têm diabetes mal controlado, além do risco de vida que
essas crianças correm (porque normalmente é diabetes do tipo I, a grande maioria dos casos das
crianças), elas vão ter insuficiência de crescimento.
A insulina inibe enzimas gliconeogênicas. Via de síntese de gordura, a insulina estimula a acetilCoA
carboxilase e ácido graxo sintase. Então nós vemos que tem a produção de ácido graxo.
Assim como a insulina estimula a HMGCoAredutase, que é a enzima chave da síntese de colesterol, a
estatina inibe essa mesma enzima. A insulina estimula essa enzima e, portanto, a síntese intracelular
de colesterol. Então a insulina é anabólica.
Lembrando que nós temos muitos outros efeitos em outras células dependentes de insulina, isso é
muito importante. Se tem uma coisa que eu quero que vocês saiam daqui sabendo muito isso: que
insulina não atua só sobre tecido adiposo, muscular e hepático.
Preparações de insulina
Indivíduos que usam preparação de insulina, dispõe hoje no mercado de uma série de preparações. Há
um tempo atrás se utilizava insulina suína, ela tem só um ou dois aminoácidos a mais que a nossa
insulina humana. Então ela é pouco antigênica, ela era usada. Hoje se usa a tecnologia do
DNArecombinate. Se coloca bactéria para produzir insulina para nós, que é a insulina humana. Então
176
a quantidade de respostas imunes relacionadas com a infusão de insulina vai ser praticamente zero
hoje, felizmente. E dentre essas preparações, nós temos a intravenosa que tem uma ação rápida; a
subcutânea, que tem uma ação um pouco mais lenta; temos a insulina complexada com uma
proteína chamada protamina (essa protamina isolada tem atuação sobre coagulação sanguínea, mas
complexada com insulina, ela deixa de ter essa ação e acaba tendo uma ação de aumentar o tempo de
sobrevida da insulina na circulação). E claro, nós temos nessa possibilidade de complexação, não
complexação ou vias de administração insulinas de duração rápida, intermediária e de longa
duração. Isso vocês vão aprender muito no curso e poderão vir até me ensinar mais sobre isso,
aplicações de insulina e possibilidades.
Hiperglicemia - Diabetes
O fígado não tem GLUT4, já sabemos. A influência da insulina no fígado tem a ver com as enzimas
que ela ativa ou inativa lá dentro. Um termo que está sendo bastante utilizado que é perturbação da
função glicostática do fígado. É isso que acontece no diabetes e que quero mostrar um pouquinho pra
vocês. No fígado, se eu não tenho insulina
(DT1) ou se a insulina não consegue ser
reconhecida pelo receptor (DT2), quais
efeitos eu tenho? O fígado ativa a
gliconeogênese e glicogenólise e menos
glicose do plasma é captada pelo fígado.
Claro que se o fígado está produzindo
muita glicose com a gliconeogênese, nós
temos que ter substrato para a
gliconeogênese, dentre eles, aminoácido,
glicerol e o próprio ácido lático muscular.
A função intestinal de absorção da glicose não é alterada pela falta de ação da insulina. Assim como
boa parte do encéfalo também não depende de insulina para a captação de glicose. Então esses dois
órgãos estão funcionando adequadamente. Na imagem acima, a barra vermelha diz respeito a ausência
do GLUT4 pela falta de ação da insulina em músculo e tecido adiposo, de modo que mais glicose
sobra no sangue. Isso sobrecarrega rim, e nós vamos ter glicosúria. Essa é a perturbação do
metabolismo da glicose centrado nas ações do fígado que vão estar entendendo a ---- da insulina.
Isso leva ao clássico aspecto do teste de

tolerância a glicose. Na imagem ao lado,
nós temos em azul um indivíduo normal,
tem lá sua glicemia em jejum abaixo de
100, se alimentou, sobe e antes de 1h já
começa a cair a glicose (plasma glicose)
no sangue. O diabético já em jejum, tem
glicose acima de 100, se alimenta e
demora muitas horas para retornar ao
seu estado basal que já é hiperglicêmico.
Esse é o teste de tolerância a glicose que
todos os laboratórios fazem. É pedido
para a pessoa chegar em jejum, coleta-se
a curva glicêmica. E daí a cada hora, a
177
cada 30min novas coletas.
Dentro dessa perturbação da função glicostática apenas para lembrar um pouquinho mais do detalhe,
no fígado nós temos a glicogênio sintase (sintetiza glicogênio) que sob ação da insulina ela está
ativada, e nós temos a glicose-6-fosfatase que é uma enzima importante para a liberação de glicose
que veio da gliconeogênese. Ela está inibida com a insulina. Se eu tenho diabetes, menos glicogênio é
produzido, mais glicose é liberada para o plasma como já falamos.
Em relação à hiperglicemia, nós temos que pensar um pouquinho no glucagon também. Se eu

considerar a ausência de insulina (vou considerar DT1 nessa minha fala) eu tenho glucagon elevado
no plasma, já vamos entender um pouquinho melhor o porquê. Isso contribui para a hiperglicemia,
uma vez que o glucagon tem efeitos aumentando gliconeogênese e glicogenólise. Além de glucagon
elevado, eu vou ter na hiperglicemia do DT1 outros hormônios que tem o mesmo efeito
hiperglicêmico. As catecolaminas, tanto a adrenalina lá da medula da suprarrenal, quanto a
noradrenalina das terminações nervosas parassimpáticas.
CÉLULA BETA E GABA
Quando tudo está funcionando adequadamente, ou seja, a célula beta está normal e funcionando, ela,
sob estímulo do aumento da glicose na dieta, libera tanto insulina quanto GABA. Há uma secreção
simultânea nessa condição pós-prandial. A insulina vai no plasma para os tecidos alvo, o GABA
encontra receptor na célula alfa da ilhota pancreática. Vocês lembram da vascularização da ilhota que
vinha do centro para a periferia? O GABA produzido pela célula beta acaba se difundindo para as
células alfa graças a essa circulação centrífuga da ilhota. Olha o que acontece: GABA se ligando no
receptor que é um canal de cloreto, esse canal de cloreto fica ativado, entra muito cloreto para a célula
alfa, hiperpolariza a célula e a célula não libera glucagon. Porque o individuo acabou de comer, é
preciso aumentar nível de insulina. Se o indivíduo é diabéticoT1, essa célula (beta) não existe mais,
por destruição auto-imune. Portanto ele não vai ter liberação de insulina e também não vai ter
liberação do GABA. O GABA não inibe a célula alfa e, portanto, nessa condição, o individuo vai ter
elevação de glucagon. E o glucagon vai piorar mais ainda a situação, tem seu efeito hiperglicemiante.
Essa condição de estresse, ou seja, hiperglicemia + glucagon que aumenta hiperglicemia, gera uma
liberação de outros hormônios (epinefrina, cortisol, o próprio GH que são todos hormônios que
aumentam glicose no sangue de acordo com esse esqueminha, hiperglicemiantes).
178
Portanto, sem insulina, eu vou ter essa

condição muito glucagon, muita
epinefrina, esses dois hormônios
aumentam glicogenólise. Sem insulina,
além de glucagon e epinefrina, o cortisol
contribui para a gliconeogênese. O
aumento da glicemia que também é
favorecida porque não tem insulina para
translocar GLUT4, menos glicose é
absorvida, mais glicose fica no sangue. Ou
seja, aumenta muito a glicemia.
Efeitos da hiperglicemia
Nós vamos gerar uma hiperosmolaridade plasmática, claro que isso vai levar a uma glicosúria, uma
diurese osmótica, muita perda de água com essa glicose e pode levar a desidratação. Essa perda de
água pela diurese osmótica leva a polidipsia. São características clássicas do DT1, principalmente.
Nós vamos ter aquela sensação de sede muito grande.
No DT1 eu não tenho a célula beta, não tenho insulina, então temos todos os efeitos relacionados com
a ausência de insulina. No DT2, eu tenho a célula beta, eu tenho insulina. O que acontece é que as
minhas células alvo estão resistentes a insulina. O que a gente tem que pensar é que na DT2 a
resistência a insulina não acontece da noite para o dia. O processo é gradativo, portanto a
hiperglicemia não é tão exacerbada quando no DT1 e os efeitos tendem a ser mais amenos, pelo
menos nas fases iniciais. Mas de qualquer forma vamos ter a hiperosmolaridade do sangue.
A produção de corpos cetônicos é muito mais importante na DT1 do que na DT2. Eles são produzidos
no fígado na condição de ausência de insulina. Os corpos cetônicos possuem muitos grupamentos
carboxilicos carregados negativamente. Além da diurese osmótica levar a eliminação de bastante
glicose também tem muita eliminação de corpos cetônicos na urina. E para serem eliminados eles são
complexados junto com sódio ou com potássio, então acaba tendo uma perda desses íons na urina.
Indivíduos com hiperglicemia também pode apresentar polifagia. Um jeito bem simples de explicar
isso é dizer que o índividuo está tendo uma perda calórica devido a glicosúria, então ele sente mais
fome. Mas isso é muito simples. Existem mecanismos regulatórios que determinam essa polifagia. O
que a gente sabe é que existem neurônios hipotalâmicos que na ausência de insulina [ou na sua
179
resistência] nós vamos ter ausência de saciedade. A insulina, assim como a leptina, é um hormônio da
saciedade que ao se ligarem em neurônios hipotalâmicos disparam a formação de neuropeptídeos que
levam a sensação da saciedade.
Uma coisa engraçada que acontece é que existe muita glicose fora da célula e pouca glicose dentro,
então alguns livros chamam de “foma na abundância”. Dessa forma, as necessidades energéticas
acabam sendo supridas pela mobilização dos aminoácidos e dos lipídeos. A mobilização de ambos
pode levar a formação de corpos cetônicos.
Mudanças no metabolismo protéico
Os aminoácidos podem ser oxidados ou podem gerar glicose por influência do glucagon e do cortisol.
De maneira geral nós temos a perda de proteínas associada a fraca resistência a infecções. Um
nutriente importante para os linfócitos, neutrófilos e macrófagos teciduais é a glutamina. Ela é um
aminoácido originado da proteólise muscular. No índividuo saudável tem proteólise mas em nível
pequeno. Mesmo nesse nível pequeno ocorre o fornecimento de glutamina para a nutrição das células
de defesa. Na condição de perdas de proteínas para a produção de glicose ocorre uma deficiência
nutricional para as células de defesa pois não sofra glutamina para elas e isso se associa com infecções
mais recorrentes.
Então na ausência de insulina nós temos: menos síntese proteíca, mais aminoácidos no sangue que
vão para a gliconeogênese e nutrem menos as células de defesa.
Mudanças no metabolismo lipídico
Tem alguns livros que dizem que a disfunção na diabetes é mais um distúrbio do metabolismo de
lipídeos do que do metabolismo de glicose. Vocês podem entender assim: no mesmo grau que temos
hiperglicemia no diabético nós temos aumento de lípideos no plasma. Assim como glicose tem sua
toxicidade os lípideos também exercem esse efeito. Por isso é importante entender a dislipidemia no
diabético.
Se nós temos pouca glicose entrando na célula, ela passa a utilizar ácido graxo. Na presença de
insulina nós temos síntese de gorduras. Na ausência de insulina nós não temos síntese de gorduras. A
acetilCoa vai para a produção de corpos cetônicos. Então temos a cetogênese. A insulina inibe a lipase
hormônio sensível, impedindo a saída de ácido graxo. Se não tem insulina mais ácido graxo vai ser
mobilizado.
Então o aumento de gordura no plasma se dá pois a insulina não inibe a queda de lipídeos no tecido
adiposo. Além disso, a falta de insulina diminui LPL e com isso menos ácido graxo é captado pelas
células. Todo esse montante de ácidos graxos no plasma acaba sendo empacotado no fígado na forma
de VLDL e LDL.
180
Acidose diabética
Na acidose diabética nós temos algumas características: respiração profunda e rápida

[hiperventilação], urina ácida [claro, os corpos cetônicos estão a toda]. Esse corpo cetônico libera H+
no plasma e é isso que causa a acidose. Para tentar compensar temos a hiperventilação. Ocorre
também uma perda urinária de sódio e potássio. Isso tudo leva a desidratação, hipovolemia e
hipotensão. A acidose associada com uma desidratação pode levar ao coma.
No DT2 não tem cetoacidose diabética. Ele tem o que a gente chama de estado hiperosmolar. Ou seja,
tem uma glicose sanguínea excessiva mas sua produção de cetoácidos é baixa e não chega nesse
estado crítico.
Juntando essas informações todas:
Esse quadro é mais voltado para a DT1 mas eu já fiz e vou fazendo comparações entre essas duas
manifestações.
No DT1 temos excesso de glucagon e de outros hormônios hiperglicemiantes. Diminui o consumo de

glicose, levando a hiperglicemia e
glicosúria, perda de líquidos e de
eletrólitos, levando a desidratação e
acidose. Ao mesmo tempo temos
aumento do catabolismo proteíco que
tem por função alimentar a
gliconeogênese, o que piora o
quadro. Ocorre o aumento dos
aminoácidos no plasma e perda de
nitrogênio e aminoácidos na urina.
Aumenta também a lipólise,
aumentando os ácidos graxos,
triacilgliceróis e LDL no plasma.
Tendo bastante ácidos graxos
disponíveis o fígado produz bastante
corpos cetônicos os quais também
são eliminados na urina e também
são responsáveis pelo aumento da concentração de H+ e acidose. E tudo isso pode levar ao estado de
coma e morte.
Agente hipoglicemiantes orais
Já no DT2 é mais comum, pelo menos no ínicio da doença, o uso de medicamentos orais ao invés de
insulina [afinal, as células beta estão lá produzindo]. Esses medicamentos orais tem muitos alvos. Os
mais utilizados é a Setformina e as Sulfonilureia.
A Sulfonilureia atua no transportador de potássio da célula beta. Esse transportador provoca a

despolarização local na hora de secretar insulina. A Sulfonilureia aumenta a funcionalidade do
transportador fazendo com que a célula seja obrigada a produzir insulina, então aumenta sua
produção. Mas ué, se ele tem resistência a insulina de que adianta dar um remédio que estimule a
célula beta a produzir mais? O que acontece é que no ínicio do DT2 a resistência a insulina provoca
um aumento da secreção da mesma, o que a gente chama de hiperinsulinemia reativa. O aumento da
181
insulina força as células alvo a entender a mensagem da insulina. Esse medicamento então dá essa
ajuda. O problema é que com o decorrer da doença, aumentar muito a produção de insulina pode levar
a falência da célula beta, e aí o paciente se “torna” um diabético do tipo 1. Por isso não é raro que
paciente com DT2 acabem precisando de insulina no decorrer na doença.
A Metformina atua principalmente em fígado inibindo a gliconeogênese hepática. Isso acaba

reduzindo a glicemia. Ela é bastante usada. Aumentando um pouco a glicemia o médico entra com
esse medicamento já.
Existe ainda uma outra classe de medicamentos que atua em via de transdução de sinal da insulina. É
o medicamento Tiazolidinediona. (Ela só citou, não explicou)
Alguém pergunta: Então não é mais fácil aplicar insulina direto e então evitar a morte da célula
beta? Professora responde: Ao aplicar insulina corre o risco de causar uma hipoglicemia. “Ah mas
eu aplico pouco”, e o quanto é pouco? A Sulfonilureia, por ter esse efeito direto na célula beta, é
mais segura pois um estado de hipoglicemia mata, um estado de hiperglicemia não.
A hipoglicemia acaba sendo o preço de um diabetes bem controlado. Pensem comigo: se o índividuo
diabético ele vai ter uma hiperglicemia. Com o uso do medicamento e de insulina pode gerar um
quadro de hipoglicemia. Um paciente com diabetes está sempre oscilando entre esses dois estados. É
difícil acertar a dose de insulina pois não se sabe o que o paciente vai comer, se ele vai realizar
atividade física ou não. Isso vale para os medicamentos orais também.
O que nós temos na hipoglicemia além de tudo que já falamos é uma descarga autônoma simpática
que vai levar a tremores, sudorese, ansiedade e fome. É bom porque esses sintomas servem de aviso.
O problema é que pela variedade individual algumas pessoas acabam tendo hipoglicemia sem nenhum
sintoma e simplesmente desmaiam. Consideramos a hipoglicemia despercebida a mais grave de todas.
Se a pessoa tiver uma hipoglicemia moderada, ainda tiver consciência e ingerir açúcar isso vai ajudar.
GLUCAGON
Ele também tem meia-vida curta, também é formado como uma pré-pró-molécula. Nem só as células
A [ou alfa] tem o gene codificador do glucagon. Nas células A os genes sofrem uma alteração pós-
traducional de modo que gera-se o glucagon. Mas o gene também é expresso no TGI, nas células L.
Essas células codificam o GLP-1 e este tem o seu código genético dentro do gene maior que abrange
o gene do glucagon, então é da família do glucagon, mas é produzido no TGI. O GLP-1 estimula a
secreção de insulina, associando a aquisição de alimento com a insulina necessária para a absorção da
glicose. Então o mesmo gene está em locais diferentes e com função diferente. A glicentina também é
produzida pelas células L e é uma molécula muito parecido com o glucagon.
Estímulo para a secreção de glucagon
O estímulo para a secreção de glucagon é a queda da glicemia e a sua ação é hiperglicemiante.
182
Esse gráfico mostra que quanto menor a

concentração de glicose no sangue maior é a
secreção de glucagon. Por quê? Porque a célula
A do pâncreas também tem um sensor de
glicose. Não se entende tanto a secreção do
glucagon quanto se entende para a insulina.
Comparando a célula A com a célula B: a

célula A tem GLUT1, a célula B tem GLUT2.
A célula B esse GLUT2 tem um Km superior a
5.5mmol/L de glucose. O Km do GLUT1 é
menor do que 5mmol/l de glicose. E o que tem
de importante isso? Se tiver concentrações de
glicose mais baixa do que 5, o que já
caracteriza uma queda da glicose, ela entra na
célula A mas não entra na célula B, por conta do Km desses GLUT ser diferente. E a célula A vai
produzir glucagon como resposta da entrada de glicose.
Além da questão da concentração de glicose, outro estímulo para a secreção de glucagon são os
aminoácidos e aqui entra uma coisa muito importante entre a relação insulina-glucagon. A insulina
também é estimulado pelos aminoácidos. Ou seja, se você come bastante aminoácido ele estimula
tanto a secreção de insulina quanto de glucagon. Imaginem que vocês comeram muito aminoácido e
pouca glicose. Se você tiver só a secreção de insulina isso vai te levar a uma hipoglicemia. Então o
glucagon faz um papel de socorro. Ele permite absorver o aminoácido e ainda colocar uma glicose no
sangue para que a ação da insulina não prevaleça nesse caso. Além disso, o cortisol, exercício físico e
infecções estimulam a secreção de glucagon. Podemos entender isso como um stress do nosso corpo.
A adrenalina inibi a célula B mas ela estimula a célula A. Adrenalina e glucagon possuem efeitos
muito parecidos, a diferença é que glucagon não atua músculo.
Ação do glucagon
Nas células hepáticas o glucagon se liga a um receptor de 7 passos associado a proteína G

estimulatória, envolvendo PKA na sinalização intracelular. O principal alvo do glucagon é o fígado
e ele ativa a glicogenólise e gliconeogênese e cetogênese também. Indíviduos não diabéticos fazem
cetogênese? Sim, mas não exageradamente como em indíviduos com DT1. No tecido adiposo o
glucagon tem efeitos de mobilização de combustível. Então o resumo da ação do glucagon é: estimula
a síntese e a liberação de glicose pelo fígado e induz a mobilização dos ácidos graxos no tecido
adiposo. Tudo isso para disponibilizar combustíveis. O glucagon não tem ação sobre o músculo
esquelético, a adrenalina sim.
O que importa é saber que nós temos mais insulina ou mais glucagon dependendo da situação. O que
vai importar é a relação entre o balanço dos dois.
Vejam que em um jejum de 12 horas a ração entre insulina/glucagon é baixa. Mas é um número maior
do que um. Ainda tem mais insulina do que glucagon. Agora comparem quando tem uma refeição rica
em carboidratos. A razão é muito maior. Em um jejum prolongado o glucagon supera a insulina. O
mais interessante é que nunca chegaremos a zero de insulina e nem zero de glucagon.
183
A somatostatina é produzida por uma das células endócrinas e tem uma função parácrina de
regulação [inibição] da secreção de insulina e glucagon. Mas isso em animais. Temos poucas
informações dela em humanos. A mesma coisa para o polipeptídeo pancreático.
DIABETES MELLITUS
Agora quero abordar alguns aspectos do Diabetes Mellitus. A DM1 é autoimune e se manifesta mais
índividos jovens. Corresponde a apenas 10% dos casos. A DM2 corresponde a 90% dos casos. Esta
está mais relacionada com causas genéticas e estilo de vida. A concordância de DM1 em gêmeos
monozigóticos é de 30%, ou sejá, se um dos gêmeos tiver diabetes, o outro tem 30% de também ter.
Já para DM2 a concordância é de 100%, ou seja, a genética tem muito mais peso na DM2 do que na
DM1. Não é a toa que ela é muito mais prevalente.
Pergunta: mas se a concordância é de 100% na DM2, como que ela se expressa normalmente acima
dos 40 anos? Professora responde: mesmo sendo genético, não significa que tem que aparecer
brevemente. Uma doença pode ser genética e aparecer aos 60 anos. Ser genético significa que existe
uma determinação dos genes para que o funcionamento de determinada proteína falhe em algum
momento, seja brevemente ou mais tardiamente.
Lembrando que o diabetes pode ser resultado de outras doenças como a Pancreatite, Acromegalia
[pois tem excesso de GH e ele é diabetogênico], Síndrome de Cushing.
Diabetes tipo 1
Nós temos uma característica de que os pacientes não são obesos. Pelo contrário, a doença até leva a
perda de massa corpórea devido a mobilização dos lipídeos que foi retirado das reservas. Enfim, tem
um estado catabólico acentuado. Eles tem tendência a cetoacidose a complicação mais importante,
além da hipoglicemia que pode levar a morte, são as complicações microvasculares. O excesso de
corpos cetônicos e de glicose exerce uma toxicidade sobre as células endoteliais, afetando a
microvasculatura tanto renal quanto ocular. Então temos as retinopatias e as nefropatias. E tem
também as neuropatias que são as terminações nervosas associadas com a microvascularização.
Diabetes tipo 2
A DM2 é uma doença multifatorial. Envolve muitos genes e mais o fator ambiental. Muitos indívidos
acabam tendo no decorrer da doença uma diminuição da secreção da insulina e eles podem passar a
depender dela.
184
A resistência a insulina pode estar relacionado com um comprometimento do receptor de insulina ou

na sinalização pós-receptor. Então como consequência vamos ter uma hiperinsulinemia reativa que
pode causar a falência da B e levar a uma hipoinsulinemia.
No primeiro gráfico temos o tempo pela concentração de glicose. No segundo o tempo pela
concentração de peptídeo C e no terceiro gráfico o tempo pela concentração de insulina. A linha azul
representa os indíviduos normais e a linha vermelha o indíviduos obeso. Começo a introduzir aqui a
obesidade como um fator determinante para o aparecimento do DM2.
Nós temos aumento de glicose no sangue coincidindo com as refeições, tanto para pessoas normais
quanto para obesos. Já na concentração de insulina reparem que existe uma hiperinsulinemia
associada com os horários da refeição e comparem com o indivíduo normal. Isso mostra que o estado
inflamatório crônico [que é a obesidade] gera um aumento da atividade da célula B e uma resistência
a insulina. Secretando mais insulina também ocorre maior secreção de peptídeo C que faz parte do
pré-hormônio.
Então um consumo calórico excessivo leva a muitas descargas de insulina, ou seja, hiperinsulinemia.
A hiperinsulinemia durante a vida do indivíduo vai fazer com que o tecido muscular que não tem
como profissão produzir gordura, pela captação exagerada de glicose vai começar a produzir gordura.
Essa gordura produzida pelo tecido muscular gera subprodutos dentro da célula muscular que são
tóxicos. Com tóxicos eu quero dizer que esses subprodutos interferem na via de sinalização da
insulina. Então músculo capta muita glicose, produz gordura que naõ deveria estar produzindo e
produz subsprodutos. Quando a insulina chega para sinalizar a captação da glicose pelo músculo, este
185
não consegue colocar GLUT4 porque tem interferência na sinalização da insulina. Isso gera a
resistência a insulina. O que acontece é uma lipotoxicidade.
Por essa resistência a insulina gerada, o tecido hepático vai ter uma capacidade reduzida de entender
a mensagem da insulina e com isso menos a glicogenólise e a gliconeogênese serão inibidas. Ou seja,
vai acontecer mais glicogenólise e gliconeogênese e teremos mais glicose no sangue. Associado a isso
o tecido adiposo viceral [estado falando de obesidade] vai liberar TNFalfa, uma citocina pró-
inflamatória. Essa citocina em tecido hepático faz aquele efeito dos subprodutos dos lípideos nas
células musculares. Elas vão antagonizar a sinalização da insulina. Então a incapacidade da insulina
de exercer seu efeito no tecido hepático é resultado da lipotoxicidade também. Então temos o tecido
adiposo gerando efeitos tóxicos tanto em tecido muscular quanto em tecido hepático.
Em tecido adiposo a insulina começa a ficar incapaz de impedir o funcionamento da lipase hormônio
sensível. Ou seja, a lipase hormônio sensível começa a funcionar muito e com isso teremos mais
ácidos graxos no sangue, causando a dislipidemia. Ao mesmo tempo, temos menos LPL [que está no
endotélio] gerando mais ácidos graxos no sangue. Então se temos menos LPL menos ácido graxo será
captado pelos adipócitos. Portanto, mais ácido graxo fica no sangue, ou seja, dislipidemia. Tudo isso
para dizer que o acúmulo de gordura gera a resistência a insulina. Então a história de que fazer
atividade física e melhor a alimentação para diminuir os picos de insulina durante o dia e evitar a
geração de gordura adiposa viceral é verdade.
A complicação principal do DM2 é a macroangiopatia. Como o DM2 é uma doença que aparece mais
gradativamente a tendência é o indivíduo descobrir que tem a doença anos depois de já estar
convivendo com a doença em pequenos graus. Essa extensão de convivência com a doença acaba
gerando um quadro de dislipidemia que propicia mais geração de LDL, que é uma lipoproteína
altamente aterogênica. Então a aterogênese é uma das manifestações da diabetes. Como já dissemos, a
cetoacidose nesse caso é rara.
Hoje nós não falamos mais de DM2 isoladamente, nós falamos em algo mais abrangente que é a
Síndrome metabólica. Então nesse síndrome o indivíduo apresenta uma série de condições, dentra elas
a resistência a insulina e hiperinsulinemia, mas também apresenta a obesididade e desenvolvimento
acelerado de aterosclerose.
Adipocinas
As adipocinas são várias mas eu coloquei três: leptina, adiponectina e resistina. Leptina e
adiponectina são produzidas pelo tecido adiposo e reduzem a resistência a insulina. A resistina é
produzida pelo tecido adiposo mas ela eleva a resistência a insulina. Índividuos obesos além de
apresentar resistência a insulina normalmente apresentam resistência a leptina. E o que a leptina faz?
No hipotálamo ela reduz a saciedade. Se a pessoa é resistente a leptina ela perde a capacidade de
diminuir sua saciedade. Ela também atua aumentando a termogênese dos tecidos, ou seja, gastando
energia. Se a pessoa é resistente a lepitina, menos energia é gasta na forma de calor e mais gordura é
armazenada. É um processo que se retroalimenta: a obesidade gera resistência a insulina e a leptina o
que aumenta ainda mais a obesidade.
186
AULA 13–FISIOLOGIA REPRODUTIVA MASCULINA

Professor: Anderson
INTRODUÇÃO
Essa imagem indica o funcionamento

do eixo hipotálomo-hipófise-
gônodas. Ela é interessante, pois
mostra o neurônio produtor de GnRH
[o neurônio hipotalâmico que coordena
o eixo reprodutor] sofrendo influência
de diversos fatores. Vocês já sabem
que o hipotálamo é o centro integrador
que centraliza informações do meio
interno e externo e é capaz de gerar
respostas neurais ou endócrinas a essas
informações sensoriais. Então
informações relacionadas ao stress,
estado nutricional, exercícios e pistas
sazonais são levadas até o hipotálamo
e são então integradas e podem
influenciar a atividade do neurônio
GnRH. Esse neurônio possui uma
atividade intrínseca capaz de gerar
pulsos autonomamente. Esses pulsos
podem ser modulados por esses fatores
e também pelos hormônios esteroides
produzidos pelas gônadas (esse
assunto vai ser mais abordado na aula
prática e na aula teórica de amanha –
fisiologia reprodutora feminina).
Então, uma situação de stress crônico inibe o eixo reprodutor e com isso a função reprodutora é
reprimida. Isso faz bastante sentido quando a gente pensa que a situação de stress é desfavorável para
procriar. Um indivíduo que tem pouca reserva nutricional, principalmente reserva na forma de
gordura, também inibe o neurônio GnRH. Essa informação nutricional é levada até esse neurônio
principalmente pela leptina. Isso explica porque atletas de alta perfomance e possuem baixa massa
corporal podem ter distúrbios reprodutivos. Inclusive a leptina está envolvida no início da puberdade.
A leptina, ou seja, a reserva energética na forma de gordura, é um dos fatores que sinaliza para o
hipotálamo que o indivíduo está apto para iniciar suas atividades reprodutivas, ou seja, aumentar a
taxa de disparo do GnRH e consequentemente de gonadotrofinas. Então, muito além da questão da
idade tem a questão do peso envolvida. A sazonalidade tem uma influência na função reprodutiva em
várias espécies. Roedores, que possuem uma gestação muito curta, no inverno a função reprodutiva é
reprimida. Nesse caso, como as noites são mais longas no inverno, ocorre um aumento na produção de
melatonina pela glândula pineal e ela tem uma função negativa sobre o GnRH. Em espécies que
possuem gestação mais longa ocorre o oposto. A melatonina passa a ter um efeito positivo no GnRH.
A estação de acasalamento passa a ser justamente no outono e no inverno. Na espécie humana, existe
187
alguma relação entre sazonalidade e função reprodutiva? Parece que existe uma certa influência, mas
não é tão evidente quanto para outras espécies até porque estamos submetidos a luz artificial que
acaba se sobrepondo na questão sazonal.
Tem um neurônio chamado kisspeptína que tem uma função muito importante. Ele possui receptores
para leptina, para hormônios esteroides e ele pode, ao se conectar com o neurônio GnRH, regular sua
função.
Como vocês já sabem, o neurônio GnRH vai regular a função da adeno-hipófise e vai levar a
produção nas gonadotrofinas de FSH e LH que vão atuar ou no testículo ou no ovário.
PRINCIPAIS TIPOS CELULARES PRESENTES NAS GÔNADAS
De uma maneira geral, temos as células germinativas, as oogônias nas gônadas femininas e as
espermatogônias na masculina. Nós já falamos sobre isso quando falamos de diferenciação sexual, as
oogônias sofrem divisão mitótica exclusivamente no período embrionário e por isso temos um
pool de células germinativas que é
fixo na gônada feminina. Esse pool
sofre depleção ao longo da vida
reprodutiva da mulher e existe,
portanto, uma senescência
reprodutiva que culmina na
menopausa. As espermatogônias
retêm a capacidade mitótica
durante toda a vida. Então, as
células tronco têm a capacidade de
repopular a gônada e, portanto, o
homem tem a capacidade de produzir
gametas maduros durante toda a vida.
As células de suporte são as células que dão sustentação às germinativas. São as Células de Sertoli
no testículo e as Células da Granulosa no folículo ovariano.
Ainda existem as células intersticiais que são as produtoras de androgênios: Células de Leydig no
testículo e Células da Teca nos folículos ovarianos. O ovário precisa produzir androgênio? Sim! Por
quê? Para manutenção dos folículos, atividade sexual, mas mais especificadamente para serem
convertidos em estrogênios. A maior parte dos androgênios produzidos pelas Células da Teca serão
transportados para as células da granulosa, as quais possuem a enzima aromatase capaz de converter
os androgênios em estrogênios. Claro que uma parte dos androgênios vão para a circulação e realizam
sua função, mas em menor quantidade.
GÔNADAS
As gônadas possuem duas funções principais: produção de gametas e produção de hormônios. Nós
vamos falar sobre essas duas funções na gônada masculina hoje. Essas duas funções estão
amplamente relacionadas: A produção de hormônios é essencial para a ação gametogênica.
Então, no trato reprodutor masculino nós temos as gônadas, um sistema de ductos e as glândulas
sexuais acessórias. Chamando atenção para a localização da gônada, uma posição externa. Essa
posição é importante para manter a temperatura mais baixa do que a temperatura corporal, pois a
188
atividade de espermatogênese é otimizada em uma temperatura cerca de 3-4ºC abaixo da

corporal. Essa temperatura é mantida graças à capacidade que os testículos têm de se aproximar ou se
afastar do corpo pela presença de músculos como o cremaster e também por conta do arranjo dos
vasos do cordão espermático. É um sistema em contracorrente, então o sangue arterial está em
contato com o sangue venoso e ele se resfria em direção ao testículo. De forma que quando o sangue
arterial chega ao testículo ele já está abaixo da temperatura corporal. Existem algumas situações em
que pode ocorrer hipertermia e ela é prejudicial especialmente para o compartimento tubular que é
onde se processa a espermatogênese. Por exemplo, hipertermia pode ocorrer em casos de
criptorquidismo. Nesse caso, o testículo não desce até o escroto e fica retido na cavidade abdominal
ou na região inguinal. Esse testículo obviamente está sujeito a hipertermia. Outra situação que pode
gerar hipertermia é varicocele, a dilatação das veias do cordão espermático que leva a um prejuízo do
sistema de contracorrente. Alguns hábitos de vida também podem favorecer esse aumento da
temperatura, como passar muito tempo sentado com uma calça apertada.
Organização testicular
No testículo temos os túbulos seminíferos enovelados e são eles que constituem a maior parte do
volume do testículo, a menor parte é constituída pelo interstício onde temos as células de Leydig,
vasos e macrófagos.
 Túbulo seminífero
Dentro do túbulo temos as células de Sertoli e as células germinativas que estão se desenvolvendo
em gametas masculinos. As células de Sertoli se estendem da membrana basal do túbulo até a luz,
então seu citoplasma é bem grande. Encaixados nos citoplasmas das células de Sertoli estão as células
germinativas. Então as células de Sertoli garantem suporte físico e nutricional para as células
germinativas. Existem junções de oclusão entre duas células de Sertoli, essas junções constituem o
que a gente chama de barreira hematotesticular. São junções que dividem o compartimento tubular
em dois subcompartimentos. O compartimento basal, compreendido entre a membrana basal até a
barreira hematotesticular e é onde estão células germinativas mais imaturas, as espermatogônias. Da
barreira até luz, temos o compartimento adluminal onde estão as células germinativas mais maduras.
As junções de oclusão se abrem e permite que as espermatogônias que começaram a se desenvolver
em espermatócitos I passem por entre a junção. Ao redor dos túbulos tem as células peritubulares
que são células mioides que possuem a capacidade de contrair o túbulo seminífero. Além disso, elas
expressam receptores androgênicos especialmente no período fetal e neonatal e são elas que sinalizam
189
as respostas androgênicas nesses períodos, pois as células de Sertoli só começam a expressar

receptores androgênicos no período neonatal e puberal. Então, até que ela expresse esses receptores,
as respostas androgênicas são mediadas pelas células peritubulares.
Outra característica é em relação ao período de proliferação das células de Sertoli. Elas se

proliferam basicamente em dois períodos: no período neonatal e no período puberal. Depois da
puberdade, elas perdem a capacidade de se multiplicar. Então o número de células de Sertoli que o
indivíduo apresenta é determinado até a
puberdade. E é o número dessas células que
determina a capacidade máxima de produção
espermática de um indivíduo, pois cada
célula de Sertoli pode suportar um número
finito, limitado, de células germinativas.
Portanto, maior o número de células de
Sertoli, maior o número de células
germinativas que conseguem ser
acomodadas. Como eu disse, é um suporte
físico. Além do físico tem o nutricional. As
células germinativas não conseguem
metabolizar glicose. As células de Sertoli
vão metabolizar glicose em lactato e este vai
conseguir ser utilizado como fonte de
energia pelas células germinativas.
Funções da célula de Sertoli
o Suporte físico e nutricional;

o Barreia hematotesticular;
E qual a função da barreira? Proteger as células germinativas que estão se desenvolvendo, inclusive
do sistema imune. E por que elas precisam ser defendidas do sistema imune se elas são células
próprias do indivíduo? Quando que as células mais maduras surgem? A partir da puberdade. E quando
que o sistema imune reconhece as nossas células como próprias? Antes da puberdade, no período fetal
e neonatal. Portanto, essas células expressam proteínas que são estranhas e podem ser imunogênicas.
o Produz fluído tubular;
É importante para o transporte dos espermatozoides ao longo do túbulo
o Produção de hormônios;
Como o anti mulleriano, inibina B. A inibina é responsável pela inibição da liberação de FSH lá na
adeno-hipófise.
o Produção de fatores de crescimento;

o Possui ações parácrinas como a estimulação das células de Leydig;
o Produção da proteína ligadora de antrogêno (ABP);
190
É uma proteína que faz com que as concentrações de testosterona dentro do compartinmento tubular
permaneçam elevadas. A testosterona é um hormônio lipossolúvel que tende a se difundir
rapidamente e essa proteína permite essa alta concentração nos túbulos seminíferos. Isso é importante,
pois a testosterona é fundamental para a espermatogênese
o Fagocitar citoplasma das espermátides do processo de espermiogênese
Espermiogênese é quando a espermátide tem que se desenvolver em espermatozóide.
Produção de gametas – Espermatogênese
1- Manutenção e suprimento de células

germinativas precursoras (Mitose)
Então, como a gente já comentou, as

espermatogônias sofrem mitose durante toda a
vida do indivíduo e essas espermatogônias
podem formar um pool de reserva ou se
tornarem comprometidas com o processo de
espermatogênese. Se elas tomarem esse rumo
elas continuam a sofrer mitoses até gerar o
espermatócito 1º. O espermatócito 1º é uma
célula que duplica seu material genético, então é
uma célula 2N, mas com seu material duplicado
(2N x 2) e ela vai poder originar a divisão
miótica
2- Redução Cromossômica (Meiose)
A redução do espermatócito 1º gera dois

espermatócitos 2º pela meiose I e a meiose II
gera 4 espermátides haplóides. Essas
espermátides são células com características epiteliais e que tem que passar pelo processo de
espermiogênese.
3- Espermiogênese (Metamorfose)
A espermiogênese é a transformação dessas células com características epiteliais em espermatozóides

maduros, com acrossoma, cabeça, material genético condensado, uma parte intermediária rica em
mitocôndrias essenciais para o batimento do flagelo e o próprio flagelo. O acrossoma é uma
modificação do complexo de Golgi que contem diversas enzimas proteolíticas que vão no contato
com o oócito sofrer uma reação acrossômica que envolve a ativação dessas enzimas. Então as células
de Sertoli possuem um papel importante na espermiogênese, fagocitando grande parte do citoplasma
em excesso dos espermatócitos.
4- Maturação Epididimária
Os espermatozoides deixam os túbulos seminíferos através de ductos eferentes e transitam pelo

epidídimo que é um ducto enovelado (se você desenrolar, ele pode ter cerca de 6 metros de
comprimento). Ele não é um ducto somente de passagem, várias transformações acontecem ao longo
do epidídimo especialmente em termos de maturação do espermatozoide para que ele adquira
191
motilidade. Então ocorre redistribuição de várias proteínas que são expressas na membrana desse
espermatozoide e assim ele adquire motilidade. Ocorre também processamento do fluído tubular
que foi produzido nos túbulos seminíferos. É interessante notar que parte desse processamento do
fluído depende da ação de androgênios, tanto no ducto eferente quanto no epidídimo. Então os
androgênios que são produzidos em parte pela célula de Sertoli em parte pelas células de Leydig [no
testículo adulto é principalmente pelas células de Leydig] e são importante para modificar a
composição do fluído tubular. Esses estrogênios são importantes para modificar a composição do
fluído. Foi demonstrado que animais com deficiência no receptor estrogênico ou deficiência na
enzima aromatase e, portanto, incapazes de produzir estrógenos, que esses animais são inférteis.
Antigamente se considerava que os estrógenos não eram importantes para a fisiologia reprodutiva
masculina e sabemos hoje que não é verdade. Os estrógenos tem sim importância principalmente nos
ductos eferentes e epidídimo fazendo a alteração do fluído tubular. Os animais que possuem
receptores estrogênicos defeituosos apresentam uma reabsorção tubular ineficiente, acúmulo do fluído
tubular nos túbulos seminíferos e esse acúmulo promove o aumento da pressão e prejuízo da
espermatogênese.
Enfim, os espermatozoides vão ser armazenados na cauda do epidídimo e em uma eventual ejaculação
eles serão mobilizados da cauda do epidídimo passando para o ducto deferente.
Composição do sêmen
Então, durante a ejaculação serão adicionados vários líquidos de glândulas sexuais acessórias como a
próstata, vesícula seminal e glândulas bulbouretrais. Esses líquidos são importante para aumentar o
volume do ejaculado, neutralizar o pH vaginal e facilitar o transporte do espermatozoide no
trato reprodutor feminino. Algumas vezes é encontrado uma ausência de espermatozoides no sêmen, a
azoospermia. Esse azoospermia pode ser obstrutiva ou não obstrutiva. Quando ela é obstrutiva, existe
uma obstrução ao longo do trajeto dos espermatozoides e geralmente ela é acompanhada de baixo
volume do ejaculado, pH é mais ácido e possui baixa concentração de algumas substâncias do sêmen
como a frutose. A azoospermia pode ocorrer em um nível mais anterior, como no epidídimo, e dai o
sêmen vai ter composição e volume normal, mas sem os espermatozoides.
Exemplos de substâncias que encontramos no sêmen: frutose, ela é utilizada como substrato
energético; prostaglandinas, são produzidas pela vesícula seminal e estimulam contrações uterinas;
seminogelina, é produzida também pela vesícula seminal e é um composto que ajuda a coagular o
sêmen; e o PSA que é o antígeno prostático específico, ele está envolvido na dissolução do coágulo
seminal e pode ser usado como marcador da função prostática.
Avaliação urológica
Na avaliação urológica algumas etapas são realizadas. O exame físico é para avaliar o tamanho
testicular, eventualmente a presença de varicocele. No sêmen vários fatores são avaliados, não apenas
o número de espermatozoides, mas também sua função em termos de morfologia e motilidade e as
características do sêmen em si. Como já disse, um baixo volume, ausência de frutose e pH ácido
indica uma possível obstrução. Um volume e composição normal indica uma obstrução epididimária.
Mas um baixo volume nem sempre indica obstrução, mas pode indicar um baixo estímulo
androgênico. As dosagens hormonais normalmente realizadas são FSH, LH, testosterona, estradiol e
prolactina. Hiperprolactinemia frequentemente é uma causa de distúrbios reprodutivos tanto em
homem quanto em mulheres. A prolactina pode inibir o hormônio GnRH. Por exemplo: um
tumor associado com a produção de GH e prolactina pode estar associado com alguma deficiência
192
reprodutiva. O uso de algumas drogas também pode estar associado, como um antagonista da
dopamina. A dopamina é um hormônio que inibe tonicamente a liberação de prolactina pela adeno-
hipófise e algumas drogas são antagonistas dela. Então um dos efeitos será aumentar a secreção de
prolactina. Na ultrassonografia de testículo é avaliado tamanho testicular, confirmação e grau de
varicocele e determinação eventual da vesícula seminal que pode indicar obstrução. Em último caso,
pode ser feita a biópsia do testículo.
Então tão importante quanto o número de espermatozoides, são suas características de motilidade e
morfologia, além do volume e da concentração do sêmen. A OMS tem parâmetros que é considerado
um sêmen e espermatozoides normais:
Mecanismos da ereção
Basicamente, nós temos que a ereção é determinada por um balanço entre o sistema nervoso
simpático e parassimpático. Durante a ereção, predomina o tônus do SNA parassimpático. O SNA
simpático é representado por fibras pré-ganglionares que partem dos segmentos T11, T12, L1 e L2
cujos gânglios estão localizados no plexo mesentérico e hiposgástrico que enviam suas fibras pós-
gânglionares para o pênis. Esse tônus simpático tem a função de promover a vasoconstrição e se
contrapor a ereção. Já no SNA parassimpático as fibras pré-ganglionares emergem das regiões S2 a
193
S4. Os gânglios estão localizados no plexo pélvico ou próximo ao pênis. Essas fibras
parassimpáticas liberam acetilcolina e óxido nítrico que tem como função promover a
vasodilatação, aumentar a complacência dos vasos e, portanto, promover o aumento do fluxo
sanguíneo aos tecidos assim como o ingurgitamento desses tecidos e o aprisionamento de sangue,
caracterizando a ereção. Esse efeito é em grande parte determinado pelo óxido nítrico. Ele faz isso
através da geração de GMPc através da enzima guanilato ciclase. O GMPc promove então o
relaxamento da musculatura lisa e aumento do preenchimento de sangue a esses tecidos. As drogas
que são utilizadas para disfunção erétil inibem a enzima fosfodiesterase-5 que degrada o GMPc em
GMP portanto, aumentam a meia vida do GMPc.
Alguns nervos somáticos inervam o pênis através do plexo pélvico que convergem até o órgão através
do nervo cavernoso. Normalmente, esse nervo é lesado quando você faz uma cirurgia de remoção de
próstata ou do reto.
Uma vez ejaculados, os espermatozoides dentro do trato reprodutor feminino devem sofrer um
processo de maturação chamado de capacitação. Proteínas de membrana do espermatozoide sofrem
uma remodelação adicional, as enzimas do acrossoma são ativadas e os espermatozoides vão adquirir
maior motilidade. Tudo isso é por conta do ambiente feminino. A vida útil dos espermatozoides
dentro do trato reprodutor feminino é de aproximadamente dois dias.
Hormônios esteroides
Esse quadro mostra alguns dos efeitos dos hormônios esteroides. Temos testosterona,
dihidrotestosterona (DHT) e estradiol.
 A DHT é um hormônio androgênico que possui uma potência maior, ou seja, uma afinidade
maior pelo receptor androgênico que a testosterona. A DHT é formada nos tecidos alvo por
ação de uma enzima chamada de 5alfa-redutase. Ela é importante para a masculinização da
genitália externa e formação da próstata; descida dos testículos e crescimento do pênis
inclusive no período in útero e no período neonatal além da puberdade; atividade das
glândulas sebáceas e faz retroaliemntação negativa no hipotálamo e na hipófise.
 O estradiol é considerado um metabólito da testosterona. Ela vai ser convertida, por meio da
enzima aromatase, a estradiol no testículo ou em tecidos periféricos como o tecido adiposo. O
194
estradiol é importante no fechamento das epífises, então durante a puberdade, a maturação

óssea e o fechamento das epífises são sinalizados pelo estradiol. Isso explica porque as
meninas param de crescer antes, é por conta da maior concentração de estradiol nelas. Como
já comentamos, ele está envolvido na reabsorção de fluído tubular especialmente no ducto
eferente e no epidídimo. Grande parte da retroalimentação negativa é dada pela conversão de
testosterona a estradiol no hipotálamo e na hipófise.
 A testosterona tem papel no desenvolvimento dos Ductos de Wolf. Então altas concentrações
de testosterona faz com que ela possa atuar como um hormônio androgênico. Ela tem efeitos
anabólicos sobre músculos e sobre a eritropoiese. Faz inibição do crescimento das mamas,
estimulação da espermatogênese e da libido e também faz retroalimentação negativa no
hipotálamo e na hipófise.
195
AULA 14 – FISIOLOGIA REPRODUTIVA FEMININA

Professor: Anderson
CÉLULAS GERMINATIVAS
Começaremos falando sobre as células germinativas. Os gonócitos se diferenciam em oogônias, que

irão sofrer mitoses durante o período embrionário. Ainda no ovário fetal, as oogônias entram em
meiose e dão origem aos oócitos primários. A meiose – que acontece no primeiro trimestre de
gestação – é interrompida na fase de prófase I. Esse pool de ovócitos/oócitos primários permanece
assim até a puberdade.
Peguemos um oócito como exemplo. Se por acaso ele estiver dentro de um folículo dominante (que
sofre ovulação), o oócito irá continuar a meiose I. Com essa divisão celular formam-se um corpúsculo
polar e um oócito secundário. Mas se o oócito não estiver em um dos folículos dominantes, a meiose
não se completa devido ao fenômeno de atresia folicular. Então, já no período embrionário as células
germinativas sofrem depleção, visto que muitas sofrem apoptose. O apoptose pode acontecer nos
oócitos primários ou quando esses oócitos já fazem parte de um folículo ovariano.
A formação do corpúsculo polar é uma das diferenças entre a gametogênese feminina e masculina. Na
gônada feminina a distribuição de citoplasma
entre o gameta maduro e o corpúsculos é
completamente desigual pois a demanda
energética das células é diferente. Entretanto,
não é isso que ocorre nas gônadas masculinas,
pois um espermatócito primário é capaz de
formar quatro espermatozoides. Caso ocorra a
fecundação, o oócito completa a meiose II e dá
origem a uma célula haploide (óvulo) que se
funde com o espermatozoide, formando o
zigoto. Após a fusão dos gametas forma-se
também um corpúsculo polar secundário.
GNRH
Outra grande diferença entre a fisiologia masculina e feminina é o padrão de pulsatilidade do

neurônio GnRH. Tanto em homens quanto em mulheres a secreção de GnRH é pulsátil. No entanto,
em homens a pulsatilidade do neurônio GnRH é tônica. Ou seja, não existe um ciclo. Nas mulheres,
porém, o padrão é cíclico e se instala a partir puberdade com os ciclos sexuais. É interessante notar
que o padrão pulsátil pode ser explorado pela indústria farmacêutica, pois se você administrar GnRH
de forma contínua ocorre dessensibilização dos receptores de GnRH nos gonadotrofos. Então, se for
usado GnRH não de forma pulsátil, mas sim de forma contínua, a função reprodutiva fica suprimida.
Parece paradoxal, mas realmente o uso de GnRH suprime as atividades do sistema reprodutor. Isso é
usado no tratamento de puberdade precoce verdadeira - doença na qual a atividade do neurônio GnRH
é muito precoce. Essa estratégia também está presente no tratamento de tumores que secretam muito
androgênio. Cabe ressaltar que essa inibição farmacológica é temporária.
196
CICLOS SEXUAIS
A pulsatilidade do neurônio influencia a liberação de FSH e LH. Assim, o ciclo terá predomínio ora
de LH, ora de FSH. A frequência dos pulsos de GnRH interfere na secreção e na síntese das
gonadotrofinas. Quando a pulsatilidade de GnRH é alta, a síntese de LH também é. Quando a
pulsatilidade do neurônio fica menos frequente, é a síntese de FSH que acaba sendo favorecida. LH e
FSH são glicoproteínas que tem uma subunidade alfa em comum e uma subunidade beta que os
diferencia. Assim, os diferentes padrões de pulsatilidade determinam qual tipo de subunidade beta
estará presente, definindo se será o LH ou o FSH a gonadotrofina produzida. Os neurônios GnRH
disparam de forma intrínseca e autônoma. Então, existe um pulso secretor de GnRH (núcleo arqueado
do hipotálamo) que gera disparos de forma contínua e autônoma. Essa taxa de disparos é modulada
pelo ambiente endócrino, principalmente por esteroides ovarianos.
A progesterona reduz a frequência de disparos de GnRH, portanto, favorecendo a síntese de FSH

pelos gonadotrofos. O estradiol faz com que o pulso gerador tenha sua amplitude diminuída, o que
favorece a secreção de LH. Tanto é verdade que mulheres com hiperandrogenismo (síndrome do
ovário policístico) secretam muito LH. O LH vai, por retroalimentação positiva, estimular as células
da teca a produzirem ainda mais androgênio. O LH inibe a influência da progesterona sobre o GnRH.
Com isso, haverá uma redução brusca nos níveis de FSH.
Na primeira metade do ciclo temos a fase folicular, em que apenas um dos folículos crescem e um
deles se torna dominante. Já a segunda fase, a fase lútea, é marcada pelo predomínio nos níveis de
progesterona. Na primeira fase - fase em que os folículos estão crescendo- predomina o estradiol.
No gráfico abaixo vemos que a concentração absoluta de LH é igual nos dias 09 e 17. Mas se nós
observarmos o padrão de secreção ao longo de cada um desses dias veremos que no dia 09 a secreção
é feita com uma pulsatilidade maior, com frequência maior e amplitude menor. Já no dia 17, apesar de
a concentração absoluta ser a mesma, o padrão de secreção é outro pois a frequência é menor (os
pulsos são mais espaçados) e a amplitude é maior. Isso porque na fase lútea predomina a progesterona
em relação ao estradiol.
197
ESTRUTURA DOS OVÁRIOS
Os oócitos formados durante o

período embrionário ficam dentro
dos folículos, no interior do ovário.
Os correspondentes das células de
Sertoli no aparelho reprodutor
feminino são as células se Sertoli
que, de maneira análoga, garantem
sustentação. As células de Leydig
são correspondidas pelas células da
teca.
Em um corte do ovário veremos

inúmeros folículos, sendo que cada
um deles estará em uma diferente
etapa do desenvolvimento. O mais
imaturo é chamado de folículo primordial. Esse folículo é composto pelo oócito (célula germinativa
com a meiose interrompida em prófase I) e uma primeira camada de células granulosas achatadas
(análogas de Sertoli que promovem a sustentação). O folículo primordial evolui para o folículo
primário, que continua tendo uma única camada de células da granulosa. Porém, essas células não
são mais achatadas, elas são cuboides. As células do folículo primário possuem ainda uma outra
característica: são capazes de secretar uma mucoproteína conhecida como zona pelúcida. Dando
sequência à linha de desenvolvimento, as células da granulosa passam a se multiplicar ao redor do
oócito, formando a camada de células da teca. Esse já é o folículo secundário. O processo de
transformação do folículo primordial para o secundário leva meses e é independente de LH e FSH.
Sabemos então que a evolução é independente desses hormônios, mas não sabemos qual é o fator que
desencadeia o processo de amadurecimento. Cabe destacar que qualquer um desses folículos pode ou
amadurecer ou sofrer atresia. A atresia pode acontecer mesmo nos folículos mais maduros.
A fase tônica do crescimento depende um nível basal de gonadotrofinas e é a fase tônica a responsável
pela conversão do folículo secundário em antral. No folículo antral (ou terciário) as células da
granulosa secretam fluido que, por sua vez, forma o antro. As células da teca se diferenciam em
células da teca interna (cuboides e com maior número de organelas) e da teca externa. Aquelas que
fazem parte da camada interna possuem uma maior capacidade esteroidogênica, visto que possuem
maior quantidade de mitocôndrias e retículo endoplasmático liso. A fase tônica dura de 65 a 70 dias e,
como foi dito, é dependente de hormônios. Por fim, os folículos terciários passarão pelo crescimento
exponencial – que começa no final da fase e continua por toda a fase folicular. Essa etapa é
completamente dependente de gonadotrofinas, especialmente de FSH. Para deixar mais claro: o FSH
começa aumentar um pouquinho no final da fase lútea do ciclo anterior e aumenta muito na fase
folicular, justificando a fase de crescimento exponencial. Na última transformação, forma-se o
folículo maduro. Esse folículo é enorme, possui líquido em seu interior, é rico em estrogênio, seu
oócito é excêntrico, a enzima aromatase das células da granulosa é muito ativada e as células da teca
secretam muito estrogênio.
Do ponto de vista fisiológico, o ciclo menstrual nada mais é do que uma preparação do trato
reprodutor feminino para a fecundação e implantação. Assim, as alterações hormonais favorecem o
transporte de espermatozoides, o encontro dos gametas e a implantação do zigoto.
198
Voltemos então para o ciclo. O primeiro dia do ciclo coincide com o primeiro dia menstrual. Assim, a
fase folicular se inicia no primeiro dia de menstruação. Dentre os folículos terciários que entram na
fase de crescimento exponencial, um deles se destacará por seu tamanho: é o folículo dominante. Os
motivos que causam essa dominância ainda são incertos, mas parece que o folículo dominante já era o
maior folículo terciário dentre todos aqueles que foram recrutados. Além de ser o maior, o folículo
dominante expressa uma maior quantidade de receptores de FSH e estradiol que os outros.
Os androgênios são secretados pelas células da teca e convertidos em estradiol pelas células da
granulosa. O estradiol tem como função:
 Aumentar o número de receptores para o próprio estradiol e para FSH.

 Aumento da vascularização dos folículos que estão crescendo, especialmente do folículo
dominante. Maior vascularização implica numa maior chegada de gonadotrofinas.
 Aumento de receptores de LH nas células da granulosa e da teca. O aumento de estradiol
produzido pelos folículos que estão crescendo promove um aumento nos estoques de LH nos
gonadotrofos. Isso faz sentido porque o estradiol favorece a síntese de LH.
 Aumento dos receptores de progesterona no útero, deixando esse órgão pronto para a fase
lútea (em que predomina a progesterona). Assim, o estradiol tem efeito permissivo para a
progesterona.
Como é o maior, o folículo dominante acaba

expressando maior quantidade da enzima
aromatase. Por isso, é o folículo que tem
mais receptores para estradiol e para FSH. O
aumento de estradiol faz retroalimentação
positiva, cujo resultado é a diminuição nos
níveis de FSH circulantes. A redução de FSH
somada a outros fatores secretados pelo
folículo dominante faz com que os outros
folículos sofram atresia. O dominante não
passa por atresia porque ele não é sensível à
queda de FSH - já que como é mais
vascularizado, acaba recebendo mais
hormônio. Além disso, esse folículo expressa
mais receptores de FSH.
Recapitulando: a fase folicular se inicia com

o primeiro dia de menstruação. Nessa etapa
ocorre o crescimento exponencial, em que
muitos folículos antrais são recrutados e
apenas um desses será o dominante. De uma
maneira geral, os folículos secretam
estradiol. Isso é possível porque o FSH
estimula o crescimento dos folículos. O
estradiol, por sua vez, promove todos aqueles
efeitos citados anteriormente. O aumento de
estradiol faz com que ocorra uma queda de
FSH e é justamente a queda de FSH a
responsável pela atresia de todos os outros
199
folículos, com exceção do dominante. O dominante continua a secretar estradiol em concentrações

cada vez maiores e a promover o aumento de receptores de LH nas células da granulosa e da teca- o
que culmina no aumento de progesterona.
As células da teca interna são as produtores de androgênio, por isso são análogas das células de
Leydig. Os androgênios são substrato para a enzima aromatase que está presente nas células
granulosas. Então, a teca interna possui toda a maquinaria capaz de converter o colesterol em
androgênio. Essas células possuem também receptores para LH que são ainda mais expressos quando
o folículo dominante secreta quantidades maiores de estradiol. O colesterol é convertido em
androgênios: androstenediona e testosterona. Esses androgênios se difundem para as células da
granulosa. A granulosa expressa a aromatase por conta da influência de FSH. As células da granulosa
do folículo dominante só expressam receptores de LH no final da fase folicular (por conta do
estradiol). Por conta da expressão de LH no fim da fase folicular, a célula passa a ser capaz de
converter colesterol em progesterona. Assim, no final da fase folicular a secreção de progesterona
aumenta. A alta concentração de estradiol mantida por 48 horas junto com o aumento de progesterona
é que faz retroalimentação positiva e induz o pico de LH (o estoque de LH estava alto nos
gonadotrofos).
Essa é a maneira que o ovário tem para sinalizar ao hipotálamo que existe um folículo dominante
pronto para a ovulação. A ovulação na espécie humana, e na maioria das espécies, é espontânea. Nas
gatas, por exemplo, a evolução é induzida pela cópula.
“Professor, poderia explicar, novamente, como acontece o pico de LH?”
200
Vou explicar novamente: teremos um folículo dominante produzindo concentrações grandes de

estradiol, porque ele expressa grande quantidade da enzima aromatase, ele é capaz de converter
aqueles andrógenos que estão chegando a partir das células da Teca em estrógenos. Esses estrógenos
se elevam e eles se mantêm em uma concentração crítica, aproximadamente 150 a 200 picogramas/
mL por dois ou três dias (36 a 48 horas) e, além disso, existe uma participação da progesterona. Então
a célula da granulosa começa a produzir progesterona, também, no final da fase folicular por conta da
ação de receptores de LH e, talvez, essa progesterona possa vir um pouco da adrenal, sintetizada pelo
SNC, mas ainda existe um debate sobre isso.
“Eu não entendi, ainda, como é que o LH já está sendo produzido. O ideal é o FSH estar sendo
produzido, não é?” – acompanhem a resposta olhando no gráfico de concentrações hormonais.
Está sendo produzido, mas já está sendo produzido em menor quantidade, porque esse estradiol que
está sendo produzido, ele inibe a liberação de FSH. Esse estradiol, inicialmente, antes disso aqui, ele
faz retroalimentação negativa, na maior parte do ciclo faz retroalimentação positiva. O estradiol está
se elevando aqui, faz retroalimentação negativa e os níveis de FSH diminuem.
Por que o folículo dominante continua secretando estradiol, apesar dessa queda de FSH? Porque
ele é menos suscetível a essa queda de FSH, tem relação com a quantidade de receptores para FSH.
Então, mesmo com a queda, ele consegue manter a secreção elevada de estradiol. Daí essa secreção
aumentada de estradiol associada à progesterona vai alterar a circuitaria lá do hipotálamo, ou seja,
vários neurônios que fazem conexão com o neurônio do GnRH deixam de fazer inibição sobre o
neurônio de GnRH, o qual vai fazer um pico de GnRH e de LH.
“Esse estoque estava no hipotálamo, esse de GnRH?”
Sim, ele é favorecido por conta da secreção de estradiol ao longo do crescimento folicular.
“Parece, também, que tem um pico de FSH...”
Sim, tem um pico de FSH também. Porque são as duas gonadotrofinas que são secretadas em resposta
ao GnRH. Tem um padrão, mas não é abolida uma gonadotrofina em detrimento da outra. O GnRH
vai fazer com que as duas sejam liberadas, mas o pico é bem maior para o LH que para o FSH.
Inclusive, existe uma hipótese de que existem gonadotrofos que só sintetizam LH e outros que só
sintetizam FSH. Até hoje não foi comprovada essa hipótese, mas existe ainda a secreção de FSH.
“No começo do ciclo, o que estimula a síntese de FSH?”
201
O FSH é sintetizado sempre e ele é menos dependente de GnRH do que o LH. Aqui na segunda
metade do ciclo vai predominar progesterona e ela vai fazer com a secreção do GnRH nessa metade
do ciclo aqui seja desse tipo [frequência baixa], favorecendo a síntese de FSH. Então, quando você
pega o final da fase lútea, existe predomínio desse tipo de secreção de GnRH [baixa frequência] que
favorece a secreção de FSH. Por conta desse ambiente da fase lútea, que predomina progesterona, vai
predominar mais esse tipo de estimulação do gonadotrofo, portanto, há possibilidade de você secretar
FSH no final da fase lútea e no início da fase folicular. Faz sentido? Você tem progesterona
predominando, vai favorecer a síntese de FSH, que vai ser necessário no final da fase lútea e na fase
folicular do próximo ciclo. È demorado o processo, não é tão simples assim. Esses hormônios podem
fazer estoque dentro da célula.
O padrão de pulso de GnRH e esse ambiente endócrino podem influenciar nos estoques, no ritmo
de secreção e podem influenciar como essas gonadotrofinas são processadas depois da tradução, ou
seja, são proteínas, mas possuem uma grande quantidade de carboidratos, são glicoproteínas. Então o
grau de glicosilação delas pode ser afetado também e isso vai afetar o tempo de meia vida delas,
tempo de permanência no plasma. Como elas são processadas também afeta o tempo de meia vida.
“Professor, essas frequências de FSH e LH são reguladas pelas frequências de liberação de GnRH
no hipotálamo, mas o estradiol e progesterona atuam na hipófise, também, para fazer a liberação
direta de FSH e LH?”
Atua também na hipófise, não é só no hipotálamo. Por exemplo, o estradiol vai diminuir amplitude da
liberação de GnRH, mas ele pode diminuir a frequência de LH, também, lá na adenohipófise, então é
complexo. Diminui a frequência de liberação. Na maior parte do tempo faz retroalimentação negativa.
Bom, concentrações de estradiol que se mantêm elevadas com a participação de progesterona, elas
vão fazer retroalimentação positiva, lembrando que retroalimentação positiva termina como alvo com
efeito explosivo. A liberação do oócito do folículo dominante, isso vai estimular a produção de
GnRH, especialmente um pico de LH, importante para promover o rompimento daquele folículo
maduro.
Outras ações do estradiol
Quais são outras ações do estradiol além destas aqui?
O estradiol, durante a fase folicular, tem algumas ações importantes do ponto de vista do trato
reprodutor feminino, preparando ele para a implantação e possibilitando o transporte de
espermatozoides no seu interior. Esse predomínio de estradiol, de estrogênios de maneira geral, ele
tem alguns efeitos importantes. Esta fase vai ser chamada de fase proliferativa, porque vai promover:
1. Proliferação do epitélio endometrial e do epitélio vaginal;

2. Favorecer o transporte de gametas – movimento ciliar das tubas uterinas em direção ao
útero; a secreção cervical de muco vai ter maior quantidade de água, então será mais fluida, e
vai deixar o colo mais elástico.
3. Aumento da contratilidade: que vai ser tanto da parede do útero quanto das tubas uterinas.
Diferentemente dessa fase, a fase lútea vai

apresentar menor contratilidade, visando favorecer
a implantação do embrião. Então a gente tem que
pensar que na fase proliferativa as alterações
202
visam favorecer o transporte de gametas, enquanto que na fase lútea as alterações visam facilitar a
implantação do embrião. Nessas duas fases a gente também vai observar que o colo uterino, na
presença de maior quantidade de estrogênios, vai estar aberto, enquanto que na maior quantidade de
progesterona, o colo vai estar mais fechado. Quando esse colo se fecha, ele secreta um muco muito
mais espesso, ou seja, com menos conteúdo de água, e isso dificulta a passagem de espermatozoides
para dentro do útero.
Existem outras ações do estrogênio que são fora do útero e que são muito bem observados quando
uma mulher é privada de reposição de estrogênios na pós-menopausa. São eles:
 Manutenção da massa óssea

 No aumento da velocidade de crescimento ósseo
 Metabolismo lipídico – favorece síntese de HDL em relação ao LDL
 Desenvolvimento do sistema de ductos das mamas
 Modulação do comportamento – o mais importante que os níveis de hormônios, são as
alterações abruptas que podem acontecer, mais evidentemente, depois da gestação e no final
do ciclo mestrual.
Então, se ocorrer o pico de gonadotrofinas, principalmente o pico de LH, este pico vai induzir o
rompimento do folículo maduro dominante por conta do aumento de vários mediadores, porque, na
verdade, ocorre uma resposta inflamatória nesse folículo para que ocorra a ovulação. Então ocorre a
formação de mediadores inflamatórios, como as prostaglandinas; ocorre hiperemia e aumento da
permeabilidade vascular e ocorre aumento da atividade de enzimas proteolíticas, que vão ser
responsáveis por degradar a parede desse folículo e liberar o oócito.
O folículo se rompe e é eliminado com uma camada de células da granulosa, que envolvem o oócito.
Este oócito é captado pelas tubas uterinas e lembrando que os batimentos dos cílios do epitélio que
reveste a cavidade da tuba uterina favorece a captação do oócito, que vai em direção à cavidade
uterina.
Fase Luteal
Os elementos residuais, desse folículo que se rompeu, vão dar origem a

uma nova unidade endócrina chamada corpo lúteo. Esse folículo é
invadido por vasos. Essas células que expressam, agora, grande
quantidade de receptores para LH, tanto células da granulosa quanto
203
células da Teca, quando ligam LH se tornam luteinizadas e passam a produzir grandes quantidades de
progesterona e também de estradiol. A síntese de progesterona ocorre em maior proporção que a
síntese de estrogênios. Essa fase, portanto, a gente chama de fase progestogênica, ou de fase
secretora.
Quais são as ações da progesterona? São ações que vão favorecer a implantação. Existe uma
chamada janela de implantação que é favorecida pela secreção de progesterona nessa fase.
 Diminui a contratilidade do útero.

 Aumenta a secreção das glândulas endometriais – as glândulas, então, se desenvolvem a fim
de nutrir o embrião.
 Aumenta o fluxo sanguíneo do útero – as artérias uterinas se tornam grandemente espiraladas
para favorecer a implantação.
 Limita o efeito proliferativo do estradiol, deixando o útero menos contrátil.
 Torna o endométrio um tipo de endométrio secretor.
 O muco cervical se torna espesso e desfavorece o transporte de espermatozoides no interior
do útero.
 As mamas se desenvolvem – aqui são principalmente as células alveolares, que é onde
acontece a produção de leite. O desenvolvimento total da mama, a mamogênese, só ocorre ao
final da gestação por dependência de outros hormônios, como prolactina, hormônio
lactogênico placentário, GH, cortisol.
Então a gente tem a Fase Folicular como sendo mais Proliferativa, enquanto que a Fase Luteal é a fase
mais Secretora – desenvolvimento de glândulas, espiralização das artérias uterinas e é na fase lútea
que ocorre a janela de implantação.
204
O endométrio apresenta uma camada basal e uma cada funcional, em que esta vai sofrer descamação
caso os níveis hormonais sofram uma queda, o que caracteriza a menstruação. Então ao final da fase
lútea, os níveis de progesterona e estradiol declinam, de forma que o endométrio acima da camada
basal seja eliminado no fluxo menstrual.
Em uma mulher não grávida, o corpo lúteo sofre luteólise e isso se dá por conta da menor ação do
LH e, especialmente, porque ocorre menor expressão de receptores para LH no corpo lúteo. Em
algumas espécies, é o útero que envia sinais para que ocorra a luteólise – se não houver a implantação,
o útero secreta prostaglandina F2-alfa e promove luteólise. Em primatas, não precisa da ação uterina
para ter luteólise, inclusive em seres humanos. Parece que nesse caso, é o próprio ovário que secreta
esta prostaglandina e que induz a regressão do corpo lúteo.
Com a regressão do corpo lúteo, então, ocorre queda na concentração de progesterona e estradiol,
resultando em contração das arteríolas espiraladas e da musculatura lisa uterina, fazendo a
descamação por conta da necrose gerada nesse tecido – na camada funcional do endométrio. A
camada basal permanece para reiniciar o ciclo.
Agora, se houver a fertilização, o trofoblasto começa a produzir o HCG – gonadotrofina coriônica

humana. O B-HCG, que é o que é medido nos exames, é a subunidade que faz com que o HCG se
diferencie do FSH e LH, porque a subunidade alfa é igual para os três hormônios. O HCG, então,
mantém o corpo lúteo viável até o primeiro trimestre de gestação, que é quando a placenta assume a
função esteroidogênica.
O que determina a diferença do tamanho de ciclos menstruais em diferentes mulheres? É o tamanho

da fase folicular. A fase lútea possui um tempo bem fixo. Então, se a mulher quiser saber o dia que ela
ovulou, ela pega o primeiro dia da menstruação e subtrai 14 dias.
PUBERDADE
Quais são alguns fatores que determinam a

puberdade?
Alguns fatores que a gente já falou, como o

índice de massa corpórea – sinaliza para o
hipotálamo que o indivíduo já possui reserva
energética para enfrentar o processo de
reprodução, que envolve outros processos que
incluem alta demanda de energia.
Um dos fatores que podem estar associados à

puberdade, também, é a quantidade de
leptina. Existem outros, além da leptina, mas
o fato é que a na infância, até o início da
puberdade, os neurônios GnRH estão
suprimidos por uma série de fatores,
especialmente por neurônios inibitórios
GABAérgicos e NPY, endorfinas e
melatoninas, além dos próprios esteroides
205
gonadais. Mesmo em baixas concentrações, existem teorias de que eles podem inibir o eixo, por
terem uma alta sensibilidade na via de retroalimentação negativa.
A partir da puberdade, os tônus inibitórios, como do GABA e melatonina, são diminuídos;

aumenta-se o tônus de neurônios excitatórios, como por glutamato; aumenta a secreção de leptina.
Isso tudo favorece a secreção pulsátil de GnRH e, consequentemente, a secreção de gonadotrofinas.
Existe, também, uma relação entre hormônio do

crescimento e esteroides gonadais. A gente sabe
que o GH, via IGF-1, que é o principal indutor do
crescimento, além do GH diretamente, ambos
estimulam a função gonadal. Por sua vez, os
hormônios esteroides agem, sinergicamente,
promovendo o crescimento corporal – ou seja,
aumentando GH. A IGF-1 parece também ter um
envolvimento positivo com a secreção de GnRH, o
que contribuiria, também, para o estabelecimento da
puberdade.
Puberdade Precoce
Existem alguns casos de Puberdade Precoce Verdadeira – verdadeira

porque existe desenvolvimento gonadal, ovariano ou testicular, com
espermatogênese e desenvolvimento do ovário. Esse caso é um caso de
Puberdade Precoce Verdadeira constitucional, em que ocorre ativação do
eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. As razões podem ser idiopáticas,
desconhecidas, tumorais.
A Pseudopuberdade Precoce é quando você tem algumas características

sexuais secundárias sem o desenvolvimento gonadal, ou seja, sem ativação
do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. Por exemplo: ativação da adrenal
produzindo androgênios pode acelerar a puberdade em meninos sem que
haja, necessariamente, desenvolvimento testicular. Isso caracterizaria uma
pseudopuberdade precoce.
Essa tabela é de classificação das causas de

desenvolvimento sexual precoce,
diferenciando verdadeira de pseudo.
Existe um caso bem raro e que muitas vezes é

considerado um caso de pseudopuberdade
precoce que é a precocidade independente
de gonadotrofina, que ocorre em meninos e
caracterizada por uma alteração funcional do
receptor de LH. O receptor é ativado sem o
ligante.
206

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2016

FISIOLOGIA III TEÓRICA – AULAS

AULA 02– SISTEMA DE NEUROTRANSMISSÃO Página 10

AULA 3 – FISIOLOGIA DA VISÃO E DA AUDIÇÃO Página 30

AULA 04 – SENSIBILIDADE SOMÁTICA Página 44

AULA 05 – OLFAÇÃO E PALADAR Página 59

AULA 06 – MEMÓRIA Página 75

AULA 07 – NÚCLEOS DA BASE E CEREBELO Página 85

AULA 08 – HIPOTÁLAMO Página 101

AULA 9 – INTRODUÇÃO A ENDÓCRINO E EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE Página 108

AULA 10.1 – EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE Página 121

AULA 10.2 – TIREOIDE Página 138

AULA 11 – GLÂNDULA ADRENAL Página 151

AULA 12 – PÂNCREAS ENDÓCRINO Página 167

AULA 13–FISIOLOGIA REPRODUTIVA MASCULINA Página 187

AULA 14 – FISIOLOGIA REPRODUTIVA FEMININA Página 196

AULA 01 – INTRODUÇÃO AO ESTUDO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Professor: Fernando Louzada

Bibliografia recomendada: primeiro capítulo do livro FUNDAMENTOS DE NEUROPSICOLOGIA,

TÉCNICAS PARA ESTUDO DO SNC

Esse é um cérebro famoso de um dos pacientes de Brocá, que

Registro da atividade elétrica

Outra técnica de imagem que também está na moda é a

plasticidade. Eu estou a todo momento transformando os meus circuitos. A aprendizagem é isso,

Então vamos ver esse esquema

AULA 02– SISTEMA DE NEUROTRANSMISSÃO

Bibliografia recomendada: Cem Bilhões de Neurônios

Se eu perguntar para vocês qual é o pedaço anatomo-funcional do sistema nervoso e vocês me

Bom, essa conexão pode ser feita com o

Como que esse encontro pode acontecer?

a) Sinapse axo-dendrítica: axônio

Bom, aqui vocês tão vendo a sinapse com o:

 espinho dendrítico (roxo)

Normalmente, a tipo II (com o corpo) é

Se vocês olharem morfologicamente, nós já

SINAPSE TIPO I TIPO II

Aqui, nós podemos ver essas estruturas. A

Então o que realmente chama a atenção em um terminal sináptico?

Isso aqui basicamente define a função de um terminal.

Se eu aumento a frequência de potencial de ação, eu tenho um número muito maior de vesículas

Aqui eu tenho o glutamato, que é um aminoácido. O

Agora, vejam que eu tenho um neuropeptídeo, por

No processo de produção dos neuropeptídeos temos o RER juntando aminoácidos (precursor de um

Eu falei pra vocês que a quantidade de NT é liberado é dependente da frequência do potencial de

O que é importante para considerar uma substância um NT?

 Tem que ser produzido pelos neurônios

Eu falei pra vocês que era na zona ativa que as

Então, eu falei que eu tenho um número de

Como é que eu sei que essas proteínas são realmente

Elas podem atacar tanto as proteínas do terminal

Por exemplo, no tétano, o que vai acontecer? O

Bom, então o cálcio é fundamental. Fisiologicamente, essas

Uma vez que ligou, desencadeou uma ação, eu não posso

Se eu pensar em catecolaminas: noradrenalina, dopamina e

Vou falar rapidamente com vocês sobre

Inibição da atividade de dopamina já está relacionada com um patologia: esquizofrenia. Então é

serotoninérgicos localizados ao longo de todo o

(ela contou uma história dizendo que os

Esse é um receptor nicotínico para a acetilcolina. É um

Então, o próprio receptor já é um canal.