Distúrbios Bioquímicos Humanos Neurodegenerativos

Distúrbios
bioquímicos humanos
Responsável: Profª Drª Denise Crispim Tavares

Distúrbios Bioquímicos humanos
Defeitos enzimáticos
Hiperfenilalaninemias
Defeitos do metabolismo das purinas
Sindrome de Lesch-Nyhan
Doenças do armazenamento lisossômico
Doença de Tay-Sachs
Mucopolissacaridoses
Defeitos de proteínas receptoras

Hipercolesterolemia familial
Defeitos de transporte de membrana

Fibrose cística
Distúrbios que afetam proteínas estruturais

Distrofias musculares de Duchenne e Becker
Osteogênese imperfeita
Distúrbios neurodegenerativos
Distúrbios neurodegenerativos
Doença de Alzheimeir
-mecanismos obscuros
 DA = 1,4% países desenvolvidos (100.000 mortes, EUA)
- 70 – 90 anos
 Quadro clínico : deterioração progressiva da memória

e funções cognitivas superiores
degeneração de neurônios (córtex cerebral)

GENÉTICA:
•85 anos – risco de 38%
Contribuição genética Um ou mais genes com penetrância incompleta

complexa
Interação de múltiplos genes
Combinação de fatores genéticos e ambientais
-– 10% dos pacientes = forma monogênica da doença (DA familiar)

HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
- 4 genes (DA esporádica)
depósito no cérebro de duas proteínas fibrilares:
peptídeo -amilóide (A)

proteína Tau
anomalias patológicas
 peptídeos A = mais neurotóxico
evento patogênico central da doença

Doença de Huntington
DH = distúrbios de poliglutamina
 Quadro clínico : início meia-idade

anomalias motoras (coréia, distonia)
mudanças de personalidade
perda gradual da cognição
morte
degeneração do estriado e córtex

DISTÚRBIO AUTOSSÔMICO DOMINANTE
GENÉTICA:
-Expansão CAG no gene para a proteína Huntingtina
 Função ?????
Síndrome do X-frágil
forma herdável mais comum de retardo mental
X frágil = marcador citogenético (Xq27.3)
 cromatina não se condensa
 Frequência: 1 em 4.000 nascimentos masculinos

GENÉTICA:
•expansão CGG no primeiro éxon do gene FMR1
(retardo mental 1 do X frágil)
 expansão e metilação = perda da função do gene FMR1

DOENÇAS DE DNA MITOCONDRIAL E HERANÇA MATERNA
•1981 – sequência completa = 16,5 Kb
DNAmt = um cromossomo circular dentro da mitocôndria
DNAmt 37 genes:
2 RNAr, 22 RNAst
13 polipeptídeos: fosforilação oxidativa (OXPHOS)
Função da OXPHOS:
1) Produção de energia para a célula
diminuição de ATP = muitas doenças de DNAmt
2) Geração de espécies de reativa de oxigênio
 espécies reativas = morte celular
3) Mitocôndrias = iniciam a apoptose
mutações no DNAmt = aumento na apoptose
DNAmt muta 10x mais que o DNA nuclear

Doenças clínicas = neuromuscular
(encefalopatia, miopatia, ataxia, degeneração de retina e
perda da função dos músculos oculares externos)
Genética do DNAmt Herança materna

Maioria das células= 1.000 mol DNAmt
 HETEROPLASMIA
 variabilidade fenotípica nas doenças de DNAmt

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Responsável: Profª Drª Denise Crispim Tavares

Defeitos de proteínas receptoras

Defeitos de transporte de membrana

Distúrbios que afetam proteínas estruturais

 DA = 1,4% países desenvolvidos (100.000 mortes, EUA)

 Quadro clínico : deterioração progressiva da memória

degeneração de neurônios (córtex cerebral)

•85 anos – risco de 38%

Contribuição genética Um ou mais genes com penetrância incompleta

Combinação de fatores genéticos e ambientais

-– 10% dos pacientes = forma monogênica da doença (DA familiar)

- 4 genes (DA esporádica)

depósito no cérebro de duas proteínas fibrilares:

peptídeo -amilóide (A)

 peptídeos A = mais neurotóxico

evento patogênico central da doença

 Quadro clínico : início meia-idade

degeneração do estriado e córtex

-Expansão CAG no gene para a proteína Huntingtina

forma herdável mais comum de retardo mental

X frágil = marcador citogenético (Xq27.3)

 cromatina não se condensa

 Frequência: 1 em 4.000 nascimentos masculinos

•expansão CGG no primeiro éxon do gene FMR1

(retardo mental 1 do X frágil)

 expansão e metilação = perda da função do gene FMR1

•1981 – sequência completa = 16,5 Kb

DNAmt = um cromossomo circular dentro da mitocôndria

1) Produção de energia para a célula

diminuição de ATP = muitas doenças de DNAmt

2) Geração de espécies de reativa de oxigênio

 espécies reativas = morte celular

3) Mitocôndrias = iniciam a apoptose

mutações no DNAmt = aumento na apoptose

DNAmt muta 10x mais que o DNA nuclear

Genética do DNAmt Herança materna

 variabilidade fenotípica nas doenças de DNAmt

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