Hot Topics em Neurogenética para o

Neurologista Geral – Overview das

Ataxias e Paraparesias Espásticas
Hereditárias
Bruno Della Ripa Rodrigues Assis
Médico Neurologista pelo HC/FMB – UNESP
Complementação Especializada em Neurogenética pelo HC-FMUSP
Médico Colaborador do Ambulatório de Doenças Neurogenéticas do HC-FMUSP
Ataxias de origem genética

• Visão geral
 Classificação - Anita Harding (1993)
Progressão lenta
Distribuição epidemiológica variada
Heranças autossômica dominante e recessiva, ligada ao X e mitocondrial
Diferentes mecanismos fisiopatogênicos
Manifestação fenotípica => Disfunção das vias cerebelares; medula espinhal;
componente sensitivo periférico
Ataxias espásticas
 Ataxias de origem genética
• Visão geral
Autossômicas Dominantes (SCA´s)
 Trantornos de repetição de
nucleotídeos (mecanismo principal)
 Repetições em Tandem – Regiões do
DNA genômico de grande variabilidade
genética (Erros de replicação durante a
divisão celular)
 Doenças de expansão poliglutamínica –
Repetição de trinucleotídeos CAG ou
CAA – Ganho de função tóxica de
proteínas e morte neuronal
 SCA 1, 2, 3, 6, 7, 12 e 17 + DRPLA
(repetição CAG)
 Fenômeno de antecipação (instabilidade
da linhagem germinativa)

Mundwiler A., Shakkottai V. Autosomal-dominant cerebellar ataxias. Handbook of Clinical Neurology.

Neurogenetics Part I (2018) Sullivan R. et al. Spinocerebellar ataxia: an update. Journal of Neurology (2019)
 Ataxias de origem genética
• Visão geral
Autossômicas Dominantes (SCA´s)
 Trantornos de repetição de nucleotídeos (mecanismo principal)
 Repetições em Tandem – Regiões do DNA genômico de grande variabilidade genética (Erros
de replicação durante a divisão celular)
 Doenças de expansão poliglutamínica – Repetição de trinucleotídeos CAG ou CAA – Ganho
de função tóxica de proteínas e morte neuronal
 SCA 1, 2, 3, 6, 7, 12 e 17 + DRPLA (repetição CAG)
 Fenômeno de antecipação (instabilidade da linhagem germinativa)
Outros mecanismos moleculares
Expansão de regiões não
codificantes/Toxicidade do RNA
Canalopatias (exceto SCA 6)
Genes envolvidos na transdução de
sinalização

Mundwiler A., Shakkottai V. Autosomal-dominant cerebellar ataxias. Handbook of Clinical Neurology.

Neurogenetics Part I (2018)
Ataxias de origem genética

Sullivan R. et al. Spinocerebellar ataxia: an update. Journal of Neurology (2019)

Ataxias de origem genética

• Doença de Machado – Joseph –

SCA3
• ATXN3 – 60-87 repetições CAG (nl
12-44)
• Ataxina-3 – Enzima de
deubiquitinização
• Expansão poliglutamínica – ganho
de função tóxica por agregados
proteicos

H.S. McLoughlin, L.R. Moore and H.L. Paulson, Pathogenesis of SCA3 and implications for other polyglutamine
diseases, Neurobiology of Disease(2018)
Ataxias de origem genética
• Doença de Machado – Joseph –
SCA3
• SCA mais comum no mundo – Brasil
(69-92% das SCA´s)
• Idade de início variável – Média 2ª - 4ª
décadas (média 36 anos no Brazil
• Antecipação – Repetições maiores
com manifestação mais precoce
• Parkinsonismo pode ocorrer
• Distonia mais comum em formas mais
precoces
• Atrofia temporal, face e língua, com
fasciculação
• “Bulging eyes “ ou sinal de Collier –
Comum mas não é patognomônico
H.S. McLoughlin, L.R. Moore and H.L. Paulson, Pathogenesis of SCA3 and implications for other polyglutamine
diseases, Neurobiology of Disease(2018)
 Ataxias de origem genética
• Doença de Machado – Joseph – SCA3
• SCA mais comum no mundo – Brasil (69-
92% das SCA´s)
• Idade de início variável – Média 2ª - 4ª
décadas (média 36 anos no Brazil
• Antecipação – Repetições maiores com
manifestação mais precoce
• Parkinsonismo pode ocorrer
• Distonia mais comum em formas mais
precoces
• Atrofia temporal, face e língua, com
fasciculação
• “Bulging eyes “ ou sinal de Collier –
Comum mas não é patognomônico de Moro et al. Clinical relevance of “bulging eyes” for the differential diagnosis of
spinocerebellar ataxias. Arq. Neuro-Psiquiatr. vol.71 no.7 São Paulo July 2013
SCA3
H.S. McLoughlin, L.R. Moore and H.L. Paulson, Pathogenesis of SCA3 and implications for other polyglutamine
diseases, Neurobiology of Disease(2018)
 Ataxias de origem genética

• Doença de Machado – Joseph – SCA3

• Atrofia cerebelar e tronco cerebral
• Alargamento do quarto ventrículo
• Atrofia da medula espinhal (cervical
principalmente)
• “Hot Cross Bun Sign”
• Atrofia cortical (frontal e temporal) e de
estruturas profundas com a evolução
(núcleo caudado, putamen, globo
pálido)
Meira AT, Arruda WO, Ono SE, de Carvalho Neto A, Raskin S, Camargo CHF, et al.
Neuroradiological Findings in the Spinocerebellar Ataxias. Tremor Other Hyperkinet
Mov. 2019

H.S. McLoughlin, L.R. Moore and H.L. Paulson, Pathogenesis of SCA3 and implications for other polyglutamine
diseases, Neurobiology of Disease(2018)
Ataxias de origem genética
Neuorimagem

Meira AT, Arruda WO, Ono SE, de Carvalho Neto A, Raskin S, Camargo CHF, et al. Neuroradiological Findings in
the Spinocerebellar Ataxias. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2019
Ataxias de origem genética

Sullivan R. et al. Spinocerebellar ataxia: an update. Journal of Neurology (2019)

 Ataxias de origem genética
• Visão geral
 Ataxias Episódicas
 Herança Autossômica Dominante
(quase sempre)
 EA1 – EA8 => 1, 2 e 6 mais
comuns e importantes
 Episódios abruptos de
incoordenação e desequilíbrio
 Desencadeados por triggers como
exercício extenuante, estresse,
febre
 Frequência, duração e
características variáveis entre os
ataques

Choi K., Choi J.Episodic Ataxias: Clinical and Genetic Features. Journal of Movement Disorders (2016)
 Ataxias de origem genética
• Ataxia Episódica tipo 1 (EA1 – OMIM: #160120)
• Autossômica Dominante – KCNA1 (*176260)
• Subunidade do canal de potássio Kv 1.1
• Variantes missense em regiões muito conservadas
• Inicio infância/adolescência
• Episódios curtos (segundos, geralmente), de frequência
variável
• Contrações espásticas axial e apendicular
• Ataxia
• Vertigem
• Diaforese e Dispnéia
• Mioquimias ictais e/ou interictais periorais, periorbitais e
mãos
• Neuromiotonia frequente
• Disfunção cognitiva é achado comum
• Epilepsia +/-
• Coretoateose +/-
• RM geralmente normal (10% atrofia cerebelar)
• Terapêutica: CARBAMAZEPINA

Jen. J, Wan J.Episodic ataxias. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 155 (3rd series) The Cerebellum: Disorders and
Treatment (2018)
 Ataxias de origem genética
• Ataxia Episódica tipo 2 (EA2 – OMIM: #108500)
• Autossômica Dominante – CACNA1A (*601011)
• Subunidade do canal de cálcio Cav2.1 (importante nas
células de Purkinje)
• Inicio infância/adolescência
• Frequencia e duração variáveis (horas a dias)
• Triggers físicos e emocionais, álcool, café, calor
• Ataques de vertigem, ataxia e nistagmo
• Período interictal assintomático, mas progressão com
ataxia leve
• 50% Migrânea
• Pode haver disf. Cognitiva
• RM pode ter atrofia cerebelar
• Alélica SCA6, Migrânea Hemiplégica
• TERAPÊUTICA: ACETAZOLAMIDA

Jen. J, Wan J.Episodic ataxias. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 155 (3rd series) The Cerebellum: Disorders and
Treatment (2018)
 Ataxias de origem genética
• Visão geral
Autossômicas Recessivas (SCAR´s)
 Grupo muito heterogêneo (>100 genes
descritos)
 Maioria inicia antes de 40 a.
 Puras ou com diferentes manifestações
 Mais comuns:
 Ataxia de Friedreich
 Ataxia por deficiência de vitamina E
 Ataxia-Telangectasia
 Ataxias com Apraxia Oculomotora 1 e 2
 Ataxia relacionada ao POLG (ANS/SANDO)
 Xantomatose Cerebrotendínea
 Doença de Niemann-Pick tipo C
 Ataxia autossômica recessiva de Charlevoix-
Saguenay
Beaudin M. et al. The Classification of Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias: a Consensus Statement from the
Society for Research on the Cerebellum and Ataxias Task Force. The Cerebellum (2019)
 Ataxias de origem genética
• Visão geral
Autossômicas Recessivas (SCAR´s)
 Grupo muito heterogêneo (>100 genes
descritos)
 Maioria inicia antes de 40 a.
 Puras ou com diferentes manifestações
 Mais comuns:
 Ataxia de Friedreich
 Ataxia por deficiência de vitamina E
 Ataxia-Telangectasia
 Ataxias com Apraxia Oculomotora 1 e 2
 Ataxia relacionada ao POLG (ANS/SANDO)
 Xantomatose Cerebrotendínea
 Doença de Niemann-Pick tipo C
 Ataxia autossômica recessiva de Charlevoix-
Saguenay
Beaudin M. et al. The Classification of Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias: a Consensus Statement from the
Society for Research on the Cerebellum and Ataxias Task Force. The Cerebellum (2019)
Fogel B. Autosomal-recessive cerebellar ataxias. Handbook of Clinical
Neurology, Vol. 147 (3rd series) Neurogenetics, Part I (2018)
Kuo S.Ataxia. Continuum (2020)
Synofzik M., Németh A. Recessive Ataxias. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 155
(3rd series) The Cerebellum: Disorders and Treatment (2018)
Sindrome de Tremor Ataxia associado ao X Fragil

Hall D., Berry-Kravis E. Fragile X syndrome and fragile X-associated tremor ataxia
syndrome. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 147 (3rd series) Neurogenetics,
Part I (2018)
•.
•.

Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Tidsskr Nor Legeforen 2017

Renard D. et al. Teaching NeuroImages: Corpus callosum splenium hyperintensity in
fragile X–associated tremor ataxia syndrome. Neurology (2015)
Synofzik M., Németh A. Recessive Ataxias. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 155
(3rd series) The Cerebellum: Disorders and Treatment (2018)
Beaudin et al. Systematic review of autosomal recessive ataxias and propos
for a classification. Cerebellum & Ataxias (2017)
 Paraplegias Espásticas Hereditárias
• Visão geral
 Grande grupo de doenças
heterogêneas
Hallmark: espasticidade proeminente
em MMII, por axonopatia retrograda
no trato corticoespinal (“dying-back”)
– diferentes mecanismos moleculares
Classicamente divididas em “Não-
Complicadas/Puras” e “Complexas”
Nomenclatura atual – HSP-SPG# ou
HSP-gene correspondente
 > 80 genes identificados

Blackstone C. Hereditary spastic paraplegia. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 148 (3rd series) Neurogenetics,
Part II (2018)
 Paraplegias Espásticas Hereditárias
• Visão geral
 Envolvimento de NMS
primariamente ou de NMS + NMI
Heranças Autossômica Dominante
e Recessiva, Ligados ao X e
mitocondrial
Principais: AD => SPG3A, SPG4; AR
=> SPG7, SPG11
 Superposição com ataxias
espásticas, leucodistrofias e erros
inatos do metabolismo (ARSACS,
XCT, FRDA, entre outras)

Parodi L. et al. Hereditary spastic paraplegia: More than an upper motor neuron disease. Revue Neurologique (2017
 Paraplegias Espásticas Hereditárias
• HSP-SPG4 (OMIM: #182601)
• Tipo mais comum (1/3 de todas as HSP´s; 60% das AD´s)
• Prevalência estimada 1-5/100 mil
• Herança AD => SPAST *604277) (Spastina – Proteína ATPAse de
microtúbulos na divisão celular)
• Variantes missense e nonsense; 20% grandes deleções
• Perda de função ou efeito dominante negativo?
• Idade média de 30 anos (casos de inicio aos 70!)
• Maioria com paraplegia espástica, progressiva, insidiosa + disfunção
vesical, pés cavus e hipopalestesia leve MMII
• 5-10% => Ataxia e polineuropatia
• 5% => Sinais extrapiramidais, cognitivo, disfagia e disartria
• RM nl/raramente, atrofia medular e corpo caloso

Blackstone C. Hereditary spastic paraplegia. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 148 (3rd series) Neurogenetics,
Part II (2018)
 Paraplegias Espásticas Hereditárias
• HSP-SPG3A OMIM: #182600)
• 5% das HSP-AD
• Herança AD => ATL1 *606439 (Atlastina-1 –
GTPase relacionada à dinamina – Alongamento
axonal e rede tubular do reticulo endoplasmático
• Penetrância incompleta em alguns casos
(p.Arg415Trp)
• Ganho de função (interferência na atividade
tetramétrica) ou dominante negativo (redução da
atividade catalítica)
• Idade mais precoce, < 10 anos (missense)
• Late-onset => Frameshift no C-terminal
• Fenótipo de HSP não complexa é o mais comum;
• Contudo, 25% => polineuropatia axonal motora e
amiotrofia distal (Sd de Silver)
• RM nl/raramente, atrofia corpo caloso

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1160/
 Paraplegias Espásticas Hereditárias
• HSP-SPG11 OMIM: #604360
• Principal HSP-AR
• SPG11 – Spatacsina * 610844 (reciclagem lipídica
dos lisossomos) – Perda de função (acúmulo de
colesterol e gangliosídeos nas membranas)
• Prevalência 1-10/100 mil – 8% de todas as HSP´s
• Inicio 4 – 36 anos (geralmente, adolescência)
• Fenótipo complexto
• Inicia com comprometimento intelectual/cognitivo
e comportamental
• Evolução (geralmente, em 10 anos) com
paraparesia espástica, ataxia, parkinsonismo (L-
dopa responsivo), amiotrofia distal, disfagia,
epilepsia, atrofia óptica e degeneração macular
(adultos)
• RMN => Atrofia do corpo caloso (90%), sinal das
“orelhas de lince”, atrofia do tronco e cerebelo

Pascual B. et al. “Ears of the Lynx” MRI Sign Is Associated with SPG11 and SPG15
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1210/
Hereditary Spastic Paraplegia. American Journal of Neuroradiology (2019)
 Paraplegias Espásticas Hereditárias
• HSP-SPG11 OMIM: #604360
• Principal HSP-AR
• SPG11 – Spatacsina *610844 (reciclagem lipídica
dos lisossomos) – Perda de função (acúmulo de
colesterol e gangliosídeos nas membranas)
• Prevalência 1-10/100 mil – 8% de todas as HSP´s
• Inicio 4 – 36 anos (geralmente, adolescência)
• Fenótipo complexto
• Inicia com comprometimento intelectual/cognitivo
e comportamental
• Evolução (geralmente, em 10 anos) com
paraparesia espástica, ataxia, parkinsonismo (L-
dopa responsivo), amiotrofia distal, disfagia,
epilepsia, atrofia óptica e degeneração macular
(adultos)
• RMN => Atrofia do corpo caloso (90%), sinal das
“orelhas de lince”, atrofia do tronco e cerebelo

da Graça FF et al. Neuroimaging in Hereditary Spastic Paraplegias: Current Use and Future Perspectives.
Frontiers in Neurology (2019)
 Paraplegias Espásticas Hereditárias
• HSP-SPG7 OMIM: # 607259
• Herança AR, mas casos familiares AD
descritos
• SPG7 – Paraplegina *602783 (proteína
metaloprotease da camada interna
mitocondrial, em complexo com AFG3L2 –
controle de qualidade proteico)
• Inicio mais tardio – média 41 anos
• Mais comum em homens
• Fenótipo puro pode ocorrer
• Fenótipo complexo é comum
• Inicia com paraparesia espástica leve e ataxia
cerebelar
• Evolução com miopatia proximal e
oftalmoplegia externa progressiva, tremor
palatal, polineuro sensitivo motora, surdez
sensorineural, atrofia óptica
• RMN => Atrofia Cerebelar
• Passível de confusão com SCAR´s/SCA´s

Shribman S. et al. Hereditary spastic paraplegia: from diagnosis to emerging

therapeutic approaches Lancet Neurologia (2019)
Shribman S. et al. Hereditary spastic paraplegia: from diagnosis to emerging
therapeutic approaches Lancet Neurologia (2019)