CAP1 – PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNES

A função do sistema imunológico é a defesa contra micro-organismos infecciosos e até

mesmo, contra substancias estranhas não infecciosas que podem desencadear respostas
imunológicas.

RESPOSTA IMUNOLÓGICA

Consiste em uma reação aos componentes de micro-organismos, bem como a

macromoléculas e a pequenas substâncias químicas que são reconhecidas como elementos
estranhos, independentemente das consequências fisiológicas ou patológicas dessa reação. Em
algumas situações, até mesmo moléculas próprias podem desencadear respostas imunológicas
(respostas “autoimunes”).

A defesa contra micro-organismos é mediada por reações iniciais da imunidade inata e

por respostas tardias da imunidade adaptativa.

IMUNIDADE INATA/NATURAL/NATIVA

Proporciona a linha de defesa inicial contra micro-organismos. Consiste em mecanismos

de defesa celulares e bioquímicos, que já existem até mesmo antes da infecção e que estão
prontos para responder rapidamente a infecções. Principais componentes do sistema
imunológico natural: barreiras físicas e químicas, como os epitélios e as substancias químicas
antimicrobianas produzidas nas superfícies epiteliais; células fagocitárias (neutrófilos,
macrófagos), células dendríticas e células assassinas naturais (NK); proteínas do sangue,
incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação; e proteínas
denominadas citocinas, que regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade
natural.

IMUNIDADE ADAPTATIVA/ESPECÍFICA/ADQUIRIDA

Estimulada pela exposição a agentes infecciosos cuja magnitude e capacidade de

defesa aumentam com cada exposição sucessiva a determinado micro-organismo.
Característica: notável especificidade para moléculas distintas e sua capacidade de lembrar e
responder com mais intensidade em exposições repetidas ao mesmo micro-organismo.
Reconhece e age a um grande número de substâncias microbianas e não microbianas. Principais
componentes: linfócitos e seus produtos secretados, os anticorpos. Os antígenos, substâncias
estranhas, são reconhecidos pelos linfócitos ou anticorpos.

A imunidade inata não tem memória, a adaptativa tem. Alguns micro-organismos

tornaram-se resistentes a imunidade natural, de modo que sua eliminação exige a atuação dos
mecanismos da imunidade adquirida. As respostas imunes adaptativas atuam ao intensificar os
mecanismos protetores da imunidade natural.

Resposta imune adaptativa divide-se em: imunidade humoral: mediada por anticorpos
produzidos pelos linfócitos B; imunidade celular: mediada por linfócitos T. Tem como função a
destruição dos micro-organismos que residem nos macrófagos ou a destruição das células
infectadas para eliminar os reservatórios da infecção.

IMUNIDADE ATIVA

É a imunidade que é induzida pela exposição a um antígeno. Linfócitos virgens (naïve):

não tiveram contato com o antígeno. Indivíduos imunes: já responderam a um antígeno
microbiano e estão protegidos contra exposições subsequentes aquele micro-organismo
específico.
IMUNIDADE PASSIVA

Pode ser obtida pela transferência de soro ou de linfócitos de um indivíduo

especificamente imunizada, para outro. Ex.: transferência de anticorpos maternos para o feto.

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA

Especificidade: assegura que a resposta imunológica a determinado micro-organismo (ou

antígeno não microbiano) seja dirigida contra esse micro-organismo (ou antígeno).

Diversidade: permite ao sistema imunológico responder a uma grande variedade de antígenos.

Memória: aumenta a capacidade de combater infecções repetidas pelo mesmo micro-organismo.

A população de células de memória de vida longa é maior que a de células T virgens.

Expansão clonal: aumenta o número de linfócitos específicos para determinado antígenos para
fazer frente à capacidade replicativa dos micro-organismos.

OBS: resposta imunológica secundária: mais rápida e de maior intensidade. Resposta

imunológica primária: primeira exposição.

Especialização: gera respostas que são ideais para a defesa contra diferentes tipos de micro-
organismos.

Contração e homeostasia: permite ao sistema imunológico recuperar-se de uma resposta de

modo que possa responder efetivamente a novos antígenos que encontre.

Não reatividade ao próprio: impede a lesão do hospedeiro durante as respostas a antígenos

estranhos. OBS: tolerância – ausência de resposta imunológica.

As respostas imunológicas são reguladas por um sistema de retroalimentação positiva

(número pequeno de linfócitos é capaz de eliminar micro-organismos por amplificarem a
resposta) que amplificam a reação e, por mecanismos de controle (impedem a ativação
excessiva dos linfócitos que poderiam causar lesões colaterais nos tecidos normais, e para evitar
respostas contra antígenos próprios), que impedem reações inapropriadas ou patológicas.

COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO ADAPTATIVO

Principais: linfócitos, APCs e células efetoras.

Linfócitos: reconhecem e respondem aos antígenos estranhos na imunidade humoral e celular.

Linfócitos B> únicos que produzem anticorpos; reconhecem antígenos extracelulares e
diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos. Linfócitos T: células da imunidade
celular que reconhecem os antígenos de micro-organismos intracelulares e ajudam os fagócitos
a destruí-los ou matam diretamente as células infectadas; não produzem anticorpos; reconhecem
o MHC; reconhecem e respondem a antígenos associados à superfície celular, mas não a
antígenos solúveis. Existem os linfócitos T auxiliares (helper) e os linfócitos T citotóxicos (CTL).
As células T auxiliares secretam citocinas que estimulam a proliferação e a diferenciação das
próprias células T e ativam outras células.

Células T reguladoras: inibem as respostam imunológicas.

Células assassinas naturais (NK): envolvidas na imunidade natural contra organismos

intracelulares (Ex.: vírus).

Uma pequena população de linfócitos T que expressam uma proteína de superfície celular
encontrada nas células NK é constituída pelas células NKT. As várias classes de linfócitos podem
ser diferenciadas pela expressão de proteínas de superfície, que são denominadas moléculas
CD.

APCs: os antígenos são capturados e apresentados aos linfócitos específicos. As APC com
maior grau de especialização são as células dentríticas que capturam os antígenos provenientes
do meio externo e os leva até os órgãos linfoides, apresentando-os aos linfócitos virgens, que
iniciam a resposta imunológica.

Células Efetoras: medeiam o efeito final da resposta imunológica. Ex.: linfócitos T ativados,
fagócitos mononucleares e outros leucócitos.

OBS: APC presente em órgãos linfoides e linfócitos presentes em órgãos linfoides e sangue
(podem migrar).

Citocinas: mediadores solúveis do sistema imunológico. Ex.: TNF e Interferons.

IMUNIDADE INATA

Pode gerar reação de inflamação ou defesa antiviral.

Inflamação: processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu

acumulo nos tecidos e sua ativação para destruir os micro-organismos. Principais leucócitos:
neutrófilos (curta duração nos tecidos) e monócito (precursor dos macrófagos teciduais).

Defesa antiviral: promove alterações celulares que impedem a replicação viral. Reação mediada
por citocinas, em que as células adquirem resistência a infeção viral, e na destruição pelas
células NK das células infetadas por vírus.

Sistema complemento: ativada por superfícies microbianas. São gerados produtos de clivagem
proteolítica que medeiam as respostas inflamatórias, revestem os micro-organismos para a
fagocitose e lisam diretamente os micro-organismos.

IMUNIDADE ADAPTATIVA

Anticorpos: secretados, ligam-se aos micro-organismos extracelulares, bloqueiam a sua

capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem a ingestão e destruição pelos
fagócitos.

Células T auxiliares: aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que inferem os micro-
organismos e os destroem.

Linfócitos T citotóxicos (CTL): destroem células infectadas por micro-organismos que são
inacessíveis aos anticorpos e a destruição fagocítica.

PRIMEIRA ETAPA: Captura e apresentação dos antígenos microbianos: as células dendríticas

são as APC que apresentam os peptídeos microbianos aos linfócitos TCD$+ e CD8+ virgens,
iniciando respostas imunológicas adquiridas aos antígenos proteicos. As células dendríticas
estão nos epitélios e nos tecidos conjuntivos. Elas capturam os micro-organismos, digerem suas
proteínas em peptídeos e expressam, em sua superfície, os peptídeos ligados a moléculas MHC.
Os micro-organismos intactos são reconhecidos pelos linfócitos B. Existe também um tipo de
macrófago capaz de reter em sua superfície determinados antígenos e apresenta-los na sua
forma nativa aos linfócitos B.

SEGUNDA ETAPA: reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos. Seleção clonas: clone de
linfócitos específicos para certo antígeno desenvolvem-se antes e independentemente de sua
exposição ao antígeno.
TERCEIRA ETAPA: Imunidade celular – ativação dos linfócitos T e eliminação dos micro-
organismos intracelulares. Os linfócitos TCD4+ auxiliares secretam a citocina IL-2, que é um fator
de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados por antígenos e que estimula a expansão
clonal. Parte da progênie diferencia-se em células efetoras que podem migrar para o local de
infecção e inflamação. Outras células T efetoras CD4+ secretam citocinas que estimulam a
produção de uma classe especial de anticorpos, a IgE e ativam leucócitos, os eonisófilos,
capazes de manter parasitas que podem ser demasiado grandes para serem fagocitados. Os
linfócitos CD*+ ativado proliferam e diferenciam-se em CTL, que destroem as células que contêm
micro-organismos no citoplasma (vírus ou bactéria).

QUARTA ETAPA: Imunidade humoral: ativação dos linfócitos B e eliminação dos micro-
organismos extracelulares. A resposta das células B a antígenos proteicos exige sinais
ativadores das células TCD4+. Parte da progênie dos clones expandidos de células B diferencia-
se em plasmócitos secretores de anticorpos. Os antígenos de polissacarídeos e liídeos
estimulam secreção de IgM, e os proteicos de IgM, IgG, IgA ou IgE. Os anticorpos ligam-se aos
micro-organismos neutralizando-os e impedindo que entrem nas células.

IgG: recobrem os micro-organismos para a fagocitose (neutrófilos e macrófagos).

IgG e IgM: ativam o sistema complemento através da via clássiva.

QUINTA ETAPA: Memória Imunológica. A ativação inicial dos linfócitos gera células de memória
de vida longa, que podem sobreviver durante anos após a infeção. São mais efetivas no combate
contra micro-organismos que os linfócitos virgens, pois representam um reservatório expandido
de linfócitos específicos para um determinado antígeno e respondem mais rapidamente e de
modo mais efetivo.

CAP 2 - CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE

Macrófagos (são fagócitos), neutrófilos (medeiam as fases iniciais da inflamação), monócitos

(precursores dos macrófagos teciduais), órgão linfoides periféricos, APC, linfócitos virgens e
linfócitos efetores e de memória.

Fagócitos (neutrófilos e macrófagos): são células cuja função primária é identificar, ingerir e
destruir micro-organismos. Recrutamento > reconhecimento > ativação dos fagócitos >
fagocitose > destruição dos micro-organismos.

OBS.: se os neutrófilos não forem para os sítios onde ocorre a inflamação, ele sofre apoptose e
é fagocitado por outros macrófagos residentes do fígado ou do baço.

Funções dos macrófagos: ingestão e morte dos micro-organismos (enzimas de espécies reativas
de O e N e digestão proteolítica); ingestão de células mortas do hospedeiro após a infecção ou
resolução da lesão tecidual; ingestão de células apoptóticas antes que elas possam causar
inflamação; secretam citocinas; atuam como APC que apresentam antígenos e ativam linfócitos
T; reparam os tecidos lesionados pelo estímulo ao crescimento de novos vasos sanguíneos e
pela síntese de matriz extracelular rica em colágenos. Os macrófagos apresentam receptores
semelhante a Toll. A ativação dos macrófagos também ocorre quando receptores na membrana
plasmática se ligam a opsoninas na superfície do micro-organismo. Na imunidade adaptativa, os
macrófagos são ativados por citocinas secretadas e proteínas de membrana de linfócitos T.

Fagócitos mononucleados: macrófagos, mastócitos, basófilos e eosinófilos.

APC: capturam o antígenos microbiano e outros antígenos e o apresenta aos linfócitos, fornecem
sinais que estimulam a proliferação e a diferenciação desses linfócitos. Células dendríticas: APC
que ativam células T virgens (produzem citocinas). APC para linfócitos T efetores: macrófagos
apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares nos sítios de infecção, conduzindo a
ativação dessas células e a produção de moléculas para posterior ativação dos macrófagos; as
células B apresentam antígenos para as células T auxiliares nos gânglios linfáticos e no baço, o
que é uma etapa chave na cooperação de células T auxiliares com células B na resposta imune
humoral aos antígenos proteicos.

Linfócitos T citotóxicos (CTL) são células TCD8+ efetoras que podem reconhecer antígenos em
qualquer tipo de célula nucleada e tornar-se ativa para matar a célula.

Linfócitos: principais células da imunidade adquirida. São os únicos que expressam receptores
de antígeno distribuídos clonalmente, cada qual com uma especificidade distinta para diferentes
determinantes antigênicos. Linfócitos B: derivados na medula óssea e sofrem maturação nela.
Linfótos T: derivados na medula óssea e sofrem maturação no timo. NK: apresentam funções
efetoras semelhantes as da CTL.

DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS

Os linfócitos se originam na medula óssea. Os órgãos linfoides primários são locais onde ocorrem
as principais etapas de desenvolvimento dos linfócitos (ex.: medula óssea e timo). As células B
e T maduras são os linfócitos virgens. Na resposta imune adaptativa, os linfócitos virgens migram
para os órgãos linfoides periféricos, onde são ativados pelos antígenos a proliferam e
diferenciarem em células efetoras e de memorias, algumas das quais depois migram para os
tecidos. Proliferação da célula virgem = expansão clonal.

As células B e T virgens constitutivamente expressam receptores para as citocinas que são

essenciais para a sobrevivência dos linfócitos virgens. A mais importante é a IL-7.

Obs.: Proliferação homeostática – capacidade da população de linfócitos de preencher o espaço

disponível.

As células virgens podem se diferenciar em linfócitos efetores que incluem as células T auxiliares,
CTL e plasmócitos secretores de anticorpos.

Linfócitos de memória: os linfócitos B de memória expressam algumas Ig de membraa, como

IgG, IgE ou IgA; enquanto que as células B virgens expressam somente IgM e IgD.

Os órgãos linfoides: medula, células B e Timo células T.

Os linfócitos B amadurecem parcialmente na medula, entram na circulação e dirigem-se aos

órgãos linfoides periféricos, incluindo baço e gânglios linfáticos, onde completam a maturação.
Os linfócitos T amadurecem completamente no timo, entram na circulação e vão residir nos
órgãos dos tecidos linfoides periféricos.

Órgãos linfoides periféricos ou secundários: principal sitio onde ocorre apresentação dos
antígenos. Eles segregam anatomicamente os linfócitos B e T, exceto em momentos específicos,
quando é necessária a interação entre essas células. Ex.: gânglios linfáticos, sistema imune
cutâneo e sistema imune de mucosas.

Eritrócitos, granulócitos, monócitos, células dendríticas, plaquetas (progenitor mielóide);

linfócitos B e T e células NK (progenitor linfoide) originam-se da célula tronco hematopoiética da
medula óssea.

A proliferação e a diferenciação das células precursoras na medula óssea são estimuladas por
citocinas (fatores estimuladores de colônia). A medula também apresenta plasmócitos secretores
de anticorpos. Conforme as células T do timo (timócitos) vão amadurecendo, migram em direção
a medula, de modo que a medula contém a maioria das células T maduras. Somente as células
T maduras saem do timo e entram no sangue e nos tecidos linfoides periféricos. OBS.: na medula
óssea encontrada nos ossos chato, ocorre a hematopoese. O fígado e o baço são locais de
hematopoese extramedular.

SISTEMA LINFÁTICO

Vasos especializados que drenam líquidos dos tecidos para os gânglios linfáticos e desses para
o sangue. (Essencial para a homeostase dos líquidos teciduais e das respostas imunológicas).
Ele capta antígenos microbianos do sítio de entrada e transporta-os aos gânglios linfáticos, onde
podem deflagrar a resposta imune adaptativa. As células dendríticas presentes nos tecidos,
capturam o antígeno e entram nos vasos linfáticos. Alguns micro-organismos e antígenos
solúveis são captados diretamente pelo sistema linfático, independentemente das células
dendríticas. Os gânglios linfáticos, ao longo dos vasos linfáticos, tem acesso aos antígenos
encontrados nos epitélios e provenientes do líquidos intersticial na maioria dos tecidos. As
quimiocinas (citocinas quimioatrativas) determinam em que local as células B e T residirão no
gânglio linfático.

BAÇO

Órgão altamente vascularizadas cujas principais funções são retirar da circulação células
sanguíneas lesionadas e senescentes e partículas (como imunocomplexos e micro-organismos
opsonizados), além de iniciar as respostas imunológicas adaptativas aos antígenos capturados
do sangue. Indivíduos sem baço são mais suscetíveis a infecções por bactérias capsuladas.
Polpa vermelha: sinusóides. Polpa branca: linfócitos.

SISTEMAS IMUNOLÓGICOS REGIONAIS

Tecidos linfoides associados a mucosa (MALT) para antígenos ingeridos e inalados na mucosa
gastrointestinal e brônquica.

Tanto a pele quanto o MALT contêm grande quantidade de células das imunidades inatas e
adquiridas.

CAP 4 – IMUNIDADE INATA: PRIMEIRA LINHA DE DEFESA CONTRA INFECÇÕES

Reconhece apenas classes de micro-organismos ou apenas produtos de células danificadas,

mas não espécies particulares ou tipos celulares como a imunidade adaptativa. Os receptores
semelhantes a toll respondem na presença de patógenos. A principal via de transdução de sinal
empregada pelos TLR na ativação de células envolve NF-KB.

Obs.: a imunidade adaptativa melhora alguns dos mecanismos antimicrobianos da imunidade

inata, tornando-os mais poderosos. Pode reconhecer muito mais antígenos e tem memória.

Funções da imunidade inata

Previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos; Reparo tecidual,
pois eliminam células infectadas (DAMP – Padrões moleculares associados a danos) ou mortas
do hospedeiro; Estimula as respostas imunológicas adaptativas e podem influenciar a natureza
das respostas específicas.

Há dois tipos de imunidade inata: a inflamação e a defesa antiviral.

Componentes da imunidade inata

Barreira epitelial (sempre ativa, mesmo antes da infecção); Fagócitos; Sistema complemento
(normalmente inativos antes da infecção). As substâncias microbianas que estimulam a
imunidade inata são os padrões moleculares associados aos patógenos (PAMP – carboidratos,
proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos da parede celular). Os PAMPs não são encontrados em
células próprias. O alvo do sistema imune inato é o produto essencial a vida dos micro-
organismos. Ex.: RNA viral de fita dupla, que faz a replicação do vírus.

Os fagócitos (principalmente macrófagos e neutrófilos), as células dendríticas, as células

epiteliais e muitos outros tipos celulares de tecidos e órgãos, apresentam receptores de
reconhecimento de padrões (PRR). São expressos na membrana plasmática ou na membrana
endossômica de diversos tipos celulares e também no citoplasma. Isso permite que o sistema
imune inato possa responder a micro-organismos presentes fora das células ou no interior de
diferentes compartimentos celulares. Ao se ligarem com PAMP ou DAMP, ativam eventos de
transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células
em que são expressas.

Obs.: há moléculas solúveis no sangue e nos fluidos extracelulares que também reconhecem
PAMP, o que facilita a eliminação de micro-organismos nesses locais.

Receptores celulares de reconhecimento de padrões da imunidade inata

TLR (receptores semelhantes a toll): vai de 1 a 9 e estão presentes na membrana plasmática e

membrana endossômica de células dendríticas, fagócitos e linfócitos B.

NLR (receptores semelhantes a NOD): Ex. NOD1 e NOD2. Presente no citoplasma de fagócitos
e células epiteliais.

RLR (receptores semelhantes a RIG): Ex.: RIG-1 E MDA-5. Presente no citoplasma de fagócitos.

Receptores similares a lectina do tipo C. Ex.: receptor de manose, dectina. Receptores

scavengers: Ex. CD36. Receptor N-formil meti-leu-phe: Ex. FPR e FPRL1. Esses três presentes
na membrana plasmática de fagócitos.

Exemplos de moléculas solúveis: pentraxinas, colectinas, ficolinas, complemento e anticorpos

naturais. Presentes no plasma sanguíneo.

TLR: respondem a micro-organismos, mas não a células saudáveis. Possuem motivos repetidos
ricos em leucina, motivo de flanqueamento rico em cisteína e domino TIR (toll/receptor de IL-1).
TLR-1,2,4,5 e 6 se encontram na membrana plasmática. TLR-3,7,8, e 9 são expressos no interior
das células.

As vias de sinalização iniciadas pela interação entre o ligante e o TLR leva a ativação de fatores
de transcrição. Os principais deles são: NF-KB (fator nuclear KB), AP-1 (proteína ativadora 1),
IRF3 e IRF7 (fator de resposta ao interferon 3 ou 7). O NF-KB e AP-1 estimula a expressão de
genes que codificam moléculas necessárias às respostas inflamatórias: citocinas (TNF e IL-1),
quimiocinas (CXCL8) e moléculas de adesão endotelial (selectina). O IRF3 e IRF7 promovem a
produção de interferons do tipo 1 (IFNalfa e IFNbeta), importantes para o desenvolvimento de
respostas imunes inatas antivirais.

NOD: PROTEÍNA CONTENDO DOMÍNIO DE OLIGOMERIZAÇÃO NUCLEOTÍDICO

Apresentam proteínas que percebem PAMP e DAMP citoplasmáticos e recrutam outras

proteínas formando complexos de sinalização que promovem a sinalização. NOD1 e NOD2
contêm domínio CARD. Eles estão presentes no citoplasma de diversas células, como células
epiteliais mucosas e fagócitos, e respondem a peptídeoglicanas da parede celular de bactérias.
A subfamília de NLR responde a PAMP e DAMP citoplasmáticos, através da formação de
complexos de sinalização chamados inflamassomos, que geram formas ativas da citocina
inflamatória IL-1. A inflamação induzida por IL-1 desempenha uma função protetora contra micro-
organismos que iniciam a formação de inflamassomo.

Receptores (Leucócitos, célls teciduais) semelhantes à RIG (RLR): são sensores

citosólicos de RNA viral que respondem a ácidos nucleicos de vírus através a indução da
produção de interferons antivirais do tipo 1.

Receptores de carboidratos: reconhecem carboidratos na superfície de micro-

organismos e facilitam a fagocitose desses patógenos e estimulam o desenvolvimento das
respostas imunológicas adaptativas subsequentes.

 Receptor de manose (CD206): atua na fagocitose de micro-organismos;

 Dectinas (1 e 2, presentes nas células dendriticas): a estimulação das células dendriticas
por dectinas induz a produção de algumas citocinas que promovem a diferenciação de
linfócitos T CD4+ virgens a um tipo de linfócito T efetor denominado Th17, que é eficaz
na defesa contra infecções fungicas.

Receptores Scavenger: proteínas da membrana celular de estrutura e funções diversas.

Ex.: CD36 em macrófagos (medeia a fagocitose);

Receptores N-formil-met-leu-phe: reconhecem peptídeos bacterianos e estimulam o

movimento direcionado das células.

Componentes celulares do sistema imune inato:

Barreiras epiteliais: além das barreiras intactas são capazes, as células epiteliais, de
produzis substâncias químicas antimicrobianas (defensinas e catelicinas, que tem efeito tóxico
aos micro-organismos) que impedem a entrada de micro-organismos (pele, mucosas dos tratos
gastrointestinal, respiratório e genitourinário). Além disso, as barreiras epiteliais contêm certos
tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e respondem aos micro-
organismos encontrados.

Fagócitos: macrófagos e neutrófilos principalmente. São capazes de internalizar e matar

os micro-organismos e produzem citocinas que promovem inflamação e aumentam a função
antimicrobiana das células do hospedeiro no sítio de infecção. Os macrófagos também estão
envolvidos no reparo de tecidos danificados.

Células dendriticas: expressam mais tipos de TRL e receptores citoplasmáticos de

reconhecimento de padrões do que qualquer outra população celular, tornando-as os mais
versáteis sensores de PAMP e DAMP. Dependendo da natureza do micro-organismo que induz
as resposta inata, a célula dendrítica direciona a diferenciação do linfócito T virgem (naive) em
tipos distintos de células efetoras, como as células Th1 produtoras de IFN-y ou células Th17
produtoras de IL-17.

Células assassinas naturais (NK [sangue, baço, fígado e útero gravídico] – Natural
killer): linfócitos distintos de B e T atuam principalmente contra vírus e bactérias intracelulares.
Realizam sua função de morte sem a necessidade de expansão clonal e diferenciação, assim
como ocorre em linfócitos T citotóxicos (CTL). As NK diferenciam células infectadas e sob
estresse de células saudáveis, e sua ativação é regulada pelo equilíbrio entre sinais gerados por
receptores de ativação e de inibição. Muitas células NK expressam receptores inibidores que
reconhecem moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe 1, que
são proteínas de superfície celular normalmente expressas por quase todas as células saudáveis
do corpo (célls tumorais = sem MHC classe 1).
 MHC classe 1: regulam a ativação das células NK e apresentam peptídeos derivados
de proteínas citoplasmáticas, incluindo as microbianas, na superfície celular, para serem
reconhecidos por linfócitos TCD8+.

Ausência de MHC classe 1: indicação de infecção ou danos. As células NK não recebem

sinais de inibição de células infectadas ou sob estresse. Elas secretam citocinas ara matar as
células infectadas ou sob estresse.

ITIM: é o “motivo de inibição à base de tirosina do imunorreceptor” presente nos

receptores de inibidores das células NK que se liga a moléculas que bloqueiam as vias de
sinalização dos receptores de ativação. A imunoglobulina é o maior grupo de receptores
inibidores expressos nas NK.

ITAM: É o “motivo de ativação a base de tirosina do imunorreceptor” presente nos

receptores de ativação das células NK. Participa de eventos de sinalização que promovem a
morte da célula-alvo e a secreção de citocinas.

Outro importante receptor de ativação das células NK é o CD 16, que é um receptor de

baixa afinidade para anticorpos IgG. O CD16 se liga à região Fc de alguns tipos de anticorpos
chamados IgG1 e IgG3. Durante a infecção, o sistema imune adaptativo, o sistema imune produz
anticorpos IgG1 e IgG3, que se ligam aos micro-organismos e antígenos nas células infectadas,
e o CD16 das células NK pode se ligar as regiões Fc dessas imunoglobulinas. Assim, o CD16
gera sinais de ativação, através de seus parceiros de sinalização, e as células NK podem matar
as células infectadas que foram recobertas por moléculas de anticorpo. Esse processo é
denominado citotoxidade mediada por células dependente de anticorpo. Esta é a função
efetora da imunidade adaptativa.

As citocinas do sistema imune inato que estimulam a função das células NK são: IL 12,
IL 15, IL 18 e interferons de tipo 1. Essas citocinas aumentam a atividade citotóxica das células
NK e a quantidade de IFN-y SECRETADO PELAS CÉLULAS NK.

As células NK têm grânulos contendo proteínas que medeiam a morte da célula alvo. A
ativação das células NK leva a liberação de seus grânulos contendo perforina e granzinas, que
induzem a apoptose.

O IFN-y derivado de células NK ativa macrófagos, como o IFN-Y produzido por linfócitos
t, e aumenta a capacidade de morte das bactérias fagocitadas por estas células. O IFN-y
produzido por células NK nos gânglios linfáticos pode também direcionar a diferenciação dos
linfócitos T virgens em células Th1.As células NK matam as células infectadas por vírus antes
da ativação completa de CTL antígeno-específicos, insto é, nos primeiros dias depois da
infecção.

Menos células NK = mais suscetibilidade à infecções intracelulares por vírus e bactérias.

Linfócitos T (NK, TyB, linfócitos T intraepiteliais com TCRalfabeta) e B (B1 e B da zona

marginal): Maioria componente do sistema imune adaptativo.

Mastócitos (proximidades de vasos sanguíneos): presentes na pele e no epitélio da

mucosa. Secretam citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos com resposta a infecções
e outros estímulos. Possuem grânulos com histamina (vasodilatação e aumento da
permeabilidade capilar) e enzimas proteolíticas que podem matar bactérias ou inativar toxinas
microbianas. Também secretam prostaglandinas e citocinas como o TNF. Os mastócitos
expressão TLR, e os ligantes TLR podem induzir a desgranulação.
Moléculas solúveis de reconhecimento e moléculas efetoras da imunidade inata
(encontradas no sangue e fluidos extracelulares)

Opsoninas: aumentam a capacidade de fagocitose pelos macrófagos, neutrófilos e

células dendriticas.

Os principais componentes do sistema imune inato humoral são os anticorpos naturais,

o sistema complemento, as colectinas, as pentranxinas e as ficolinas.

Resposta inflamatória
A principal forma pela qual o sistema imune inato lida com infecções e lesões teciduais
são através da indução da inflamação aguda, que é o acumulo de leucócitos, proteínas
plasmáticas e fluidos derivados do sangue em um sitio de infecção ou lesão no tecido
extracelular.

A inflamação crônica ocorre após a inflamação aguda caso a infecção não seja eliminada
ou em resposta a lesão tecidual prolongada. Este tipo de inflamação envolve o recrutamento e
ativação de monócitos e linfócitos.

Os macrófagos e os mastócitos teciduais secretam citocinas pró-inflamatórias como o

TNF. IL1 e IL 6.

TNF (ou TNFalfa): provoca necrose de tumores, inflamação local e trombose de vasos
sanguíneos. Sua produção é estimulada por PAM e DAMP. O TNF pode estimular fagócitos e
outros tipos celulares a produzirem IL 1.

IL1: não é produzida por macrófagos e sim por neutrófilos, cells epiteliais e endoteliais. Duas
formas: IL1(alfa) e IL1(beta – forma ativa secretada)

IL6: apresenta efeitos locais e sistêmicos, inclui a indução da produção de outros mediadores
inflamatórios pelos hepatócitos e a diferenciação de linfócitos T auxiliares (helper) produtores de
IL17. Sintetizada por fagócitos e outras cells em resposta à PAMPS, IL1 E TNF.

Recrutamento dos linfócitos para o sítio da infecção:

As citocinas TNF, IL1 E IL6, as quimiocinas que são secretadas em sítios locais de infecção ou
em locais de lesão tecidual, tem múltiplos efeitos sobre as cells endoteliais, os leucócitos e a
medula óssea, que juntos aumentam a concentração local de cells que podem combater os
patógenos e recuperar os tecidos. Os leucócitos acumulados dos tecidos compõem o infiltrado
inflamatório.
Diminuição de TNF – falha no controle das infecções
O TNF e a IL1 estimulam a secreção de citocinas por diferentes cells, que se ligam a monócitos
e neutrófilos estimulando o movimento direcionado de leucócitos.

Fagocitose:

A fagocitose dependente de antígenos ilustra a ponte entre imunidade inata e adaptativa – os

anticorpos são produtos no sistema imune adaptativo (linf. B) que recrutam cells efetoras do
sistema imune inato (fagócitos) para o desempenho de suas funções protetoras.
Fagossomo: vesícula com o corpo estranho (antígeno)

Os peptídeos microbianos da destruição do antígeno são apresentados aos linfócitos T, que por
sua vez, inicia as respostas imunológicas adaptativas.
Os neutrófilos e macrófagos ativados matam os microorganismos ativados por meio da ação de
moléculas microbicidas nos fagolisossomos (Fagossomo + lisossomo)

Mecanismos microbicidas (3 tipos):

- Especies reativas de oxigênio (ROS): destroem micro-organismos

- Óx. Nítrico: prod pelos macrófagos
- Enz. Proteolíticas: prod por neutrófilos e macrófagos

Esses produtos podem gerar lesões em meio extracell, pois não diferenciam o próprio do não-
próprio. Os macrófagos ativados também produzem fatores de crescimento que auxiliam no
remodelamento do tecido após lesões e infecções.

Outras citocinas produzidas na resp imune inata:

IL12: estimula a prod de IFN (gama) por NK e linfocitos T, promove a diferenciação de cells Th1,
aumenta a citotoxidade mediada por NK e CTL.
IL18: aumenta as funções das cells NK
IL15: estimulador do crescimento e da sobrevivência das cells NK e linfócitos T.

Consequências sistêmicas e patológicas das respostas inflamatórias agudas:

- TNF, IL1 e IL6 : agem no hipotálamo, levando a um aumento da temperatura (febre)

- Aumento de TNF (casos de infecções graves): inibição da contratibilidade do miocárdio e do
tônus da musculatura lisa vascular, redução da PA ou choque ; trombose intravascular, caquexia.
- CHOQUE SEPTICO: colapso vascular, coagulação vascular disseminada e alterações
metabólicas. Essa síndrome se deve a sinalização por TLR induzidos por LPS ou Ac. Liteicoico,
que leva a produção de TNF e outras citocinas (IL12, IFN(gama) e IL1).
Como na inflamação induzida pelas infecções, TNF, IL1, IL6 e IL12 são os principais indutores
da inflamação em doenças autoimunes.

Resposta viral:

A principal forma utilizada pelo sist imune inato no combate às infecções virais é a indução da
expressão de IFN(do tipo 1), cuja ação é a inibição da replicação viral. O IFN(do tipo 1) interagem
com seu receptor, ativando a transcrição de diversos genes que conferem ás cells resistência à
infecção viral, chamado estado antiviral. Os IFN(do tipo 1) sequestram os linfócitos T dos
gânglios linfáticos , maximizando a oportunidade de encontro com os antígenos microbianos. Os
IFN(do tipo 1) aumentam a citotoxidade de cells NK e CLT CD8+ e promovem a diferenciação
de linfócitos T virgens em linfócitos T auxiliares (Th1). O IFN(do tipo 1) regula positivamente a
expressão de mol de MHC de classe 1 e portanto aumentam a probabilidade de que as cels
infectadas por vírus sejam reconhecidas e mortas por CTL CD8+. A proteção contra vírus é
devida, em parte, à ativação de vias intrínsecas de morte por apoptose em cels infectadas e ao
aumento da sensibilidade a indutores extrínsecos da apoptose.

Estimulação da imunidade apadtativa:

A resposta imune inata fornece sinais que induzem juntamente com o antígeno, a proliferação
de linfócitos T e B antígeno-dependentes. A função da resp imune inata é iniciar a resp imune
adaptativa, além de fornecer a 1ª linha de defesa contra micro-organismos.
Hipótese dos dois sinais de ativação de linfócitos:

1º sinal: apresentação do antígeno

2º sinal: mediada por mol que são sintetizadas durante resp imune inatas contra micro-
organismos ou dirigidas contra cels danificadas.
Os agentes infecciosos que interagem com TLR e outros receptores de reconhecimento de
padrões tendem a estimular respostas imunes mediadas por linfócitos T. Isso ocorre porque a
sinalização destes receptores aumenta a capacidade de induzir a diferenciação de linf T CD4+
virgens em cels efetoras chamadas Th1 e e Th17. As cels Th1 produzem a citocina IFN(gama),
que pode ativar macrófagos e matar micro-organismos que sobreviveriam no interior de vesículas
fagocíticas. As cels Th17 produzem IL17 que podem induzir proc inflamatório rico em neutrófilos.

Citocinas:

- IL6: promove a produção de anticorpos através de linfócitos B ativados.

- IL1, IL6 e IL23: estimulam a diferenciação de linfócitos T CD4+ virgens em cels efetoras do tipo
Th17.
-IL12: diferenciação de linfócitos T CD4+ virgens em cels efetoras do tipo Th1.
-IL15: promove a sobrevivência de linfócitos T CD8+ de memória.

Mecanismo de retroalimentação que regulam a imunidade inata:

Respostas inflamatórias: protegem, porem podem levar a lesões teciduais e doenças.

- A IL10 inibe a produção de citocinas inflamatórias por macrófagos ativados e cels dendriticas,
incluindo IL1, TNF e IL12. É UM REGULADOR NEGATIVO (alça de retroalimentação
negativa).
- Antagonista do receptor de IL1 (IL-1RA): citocina inibitória de IL1.
- A secreção de citocinas inflamatórias por diversos tipos celulares parece ser regulada pelos
produtos de genes autofágicos (Atg).
- Há numerosas vias de sinalização de regulação negativa que bloqueiam os sinais de ativação
gerados por receptores de reconhecimento de padrões e citocinas inflamatórias. ( Ex.: SOCS
inibem a via de sinalização JAK-STAT. Existem outros exemplos de cinases e fosfatases que
inibem sinalizando por TLR, NLR e RLR.)

CAP.5= ANTICORPOS E ANTÍGENOS

Anticorpos são proteínas circulantes produzidas em resposta a exposição a estruturas não

próprias, conhecidas como antígenos. Eles são os mediadores primários da imunidade humoral,
sua função principal é neutralizar os antígenos. Antígenos são substâncias que geram ou são
reconhecidas pelos anticorpos.
Anticorpos, as moléculas de MHC e os receptores de antígeno dos linfócitos T são as 3 classes
usadas pelo sistema imune adaptativo para se ligar a antígenos. Dentre eles, os anticorpos são
os que possuem a maior capacidade de discriminação de diferentes antígenos e se ligam a eles
com maior afinidade.
Eles podem existir ligados nas membranas dos linfócitos B, atuando como receptores de
antígenos (após reconhecer o antígeno ativam os linf.B iniciando a resposta imune humoral), ou
na forma de anticorpos secretados (por linfócitosB) residindo na circulação, nos tecidos e nas
mucosas, onde vão neutralizar toxinas, impedir a entrada e a disseminação de patógenos e
eliminam microrganismos.
Funções efetoras mediadas por anticorpos: neutralização dos microorganismos ou produtos
microbianos tóxicos, ativação do sistema complemento, opsonização de patógenos, a
citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos e a ativação de mastócitos.
Após exposição a um antígeno, as células B se diferenciam em plasmócitos e secretam
anticorpos, que se acumulam no plasma, no liquido intersticial ou nas secreções das mucosas.
Estrutura do Anticorpo:
Imunoglobulina e anticorpo são usados como sinônimos. Todas as moléculas de anticorpo tem
a mesma estrutura básica, variando apenas a região de ligação aos antígenos. Eles são
compostos por uma estrutura central simétrica com duas cadeiras leves idênticas e duas cadeias
pesadas idênticas.
As cadeias leves e pesadas são compostas por regiões aminoterminais variáveis (V) que
participam do reconhecimento de antígenos, e regiões carboxiterminais constantes (C), que
medeiam as funções efetoras desses anticorpos (apenas da cadeia pesada, as da cadeia leve
não atuam).
As regiões variáveis contem áreas de variabilidade na sequencia de aminoácidos, que diferem
os anticorpos sintetizados por um clone de linfócito B daqueles produzidos por outros clones.
As regiões V da cadeia leve e da cadeia pesada, juntas formam o sítio de ligação ao antígeno,
ou seja, cada imunoglobulina possui no mínimo dois sítios de ligação ao antígeno.
Existem nas regiões variáveis dos anticorpos alguns segmentos conhecidos como hipervariáveis
ou ainda regiões determinantes de complementariedade (CDR). As diferenças sequenciais entre
os CDR de diferentes moléculas de anticorpos contribuem para a formação de superfícies de
interação distintas e, portanto, para a geração das especificidades de cada anticorpo.
Entretanto, é importante saber que a ligação com o antígeno não é apenas uma função de CDR
mas também dos resíduos estruturais.
As diferenças nas regiões constantes, ou seja, na região C da cadeia pesada é que permite que
as moléculas de anticorpos sejam dividas em classe, ou isótipos, e subclasses distintas (IgA,
IgD, IgE, IgG e IgM).
Diferentes isótipos e subtipos de anticorpos realizam diferentes funções efetoras, uma vez que
depende da ligação da região C dos anticorpos com as diferentes células.
A molécula de anticorpo possui uma flexibilidade característica, graças as regiões de dobradiça,
que permite sua ligação a diferentes formas de antígenos. Logo, os dois sítios de ligação ao
antígeno podem simultaneamente se ligar a dois determinantes separados por distâncias
variáveis.
Anticorpos secretados possuem diferentes sequencias de aminoácidos na porção
carboxiterminal da região C da cadeia pesada , do que aqueles que são associados a membrana.
Espécies diferentes possuem anticorpos com regiões C e partes da região V diferentes, logo,
quando é introduzida uma imunoglobulina de um animal em um homem, por exemplo, o aceptor
monta uma resposta imune e sintetiza anticorpos direcionados, em grande parte, para as regiões
C da imunoglobulina administrada (doença do soro). Isso limita o tratamento de indivíduos com
anticorpos produzidos em outra espécie.
Existem diferenças sequenciais nas regiões C da cadeias leves e pesadas em anticorpos da
mesma espécie, provenientes de indivíduos diferentes. Quando essa variante polimórfica pode
ser reconhecida por um anticorpo, é denominada alótipo e o anticorpo que a reconhece é um
antialotípico. Os idiótipos dos anticorpos são diferenças observadas entre as regiões V,
relacionadas aos CDR, eles são da mesma classe, mas foram produzidos por linfócitos B
diferentes.
Funções biológicas dos isótipos humanos:
IgG- opsonização, ativação do sistema complemento, imunidade fetal e neonatal, feedback de
imunoglobulina e estão envolvidas na citotoxidade mediada por antígenos (NK e macrófagos). É
a única passada da mãe para o filho na gravidez, é predominante no plasma e no liquido
intersticial.
IgM-Ativação (ótima) da via clássica do sistema complemento, receptor de antígenos nos
linfócitos B virgens. Predomina na circulação.
IgA- imunidade de mucosa, imunidade ao neonato (aleitamento materno). Predomina no plasma
e na mucosa.
IgD- receptor de antígenos nos linfócitos B virgens. Na mucosa respiratória é secretada em
resposta a bactérias e vírus. Indivíduos alérgicos expressam mais IgD do que IgM na membrana
dos linfócitos.
IgE- citotoxidade mediada por eosinófilos, degranulação dos mastócitos. É baixa no plasma,
predomina na região de pele e mucosa.
Anticorpos Monoclonais
Um tumor de plasmócitos é monoclonal, logo, produz anticorpos de uma única especificidade.
Em geral, essa especificidade é desconhecida, entretanto, a descoberta de anticorpos
monoclonais produzidos por estes tumores originou a ideia da possibilidade de síntese de
anticorpos monoclonais similares, de qualquer especificidade, através de células imortalizadas
produtoras de anticorpos pertencentes a um animal imunizado com um antígeno conhecido.
Anticorpos monoclonais, são os produtos dos clones de hibridomas , que por sua vez surgem a
partir da fusão de linfócitos B de um animal imunizado com uma linhagem celular de mieloma.
Cada hibridoma produz apenas uma Ig.
(Ou seja, resumindo: eles procuram o linfócito B que produza anticorpos contra determinado
epítopo que querem aglutinar, quando encontram, fundem esse linfócito B com uma célula
tumoral, para que ele se torne imortal e se desenvolva mais rápido. Assim, o linfócito desenvolve
mais anticorpo contra aquele epítopo e isso é usado para obtenção de remédio e soro, SÓ
acontece em laboratório)
Aplicações: Usados para identificar marcadores fenotípicos únicos de determinados tipos
celulares; para imunodiagnóstico (detecção da presença de determinados antígenos ou
anticorpos através da utilização dos anticorpos monoclonais); para detectar neoplasias através
de técnicas de diagnostico por imagem e coloração de tecidos com imunoglobulinas marcadas.
Através desses anticorpos foram identificadas células e moléculas envolvidas na patogênese de
muitas doenças, atualmente os anticorpos monoclonais, graças a sua grande especificidade,
podem ser direcionados a tais células e moléculas.
Por exemplo, anticorpos contra o TNF, são usados no tratamento de artrite reumatoide e outras
doenças inflamatórias, entre outros.

Síntese, montagem e expressão das moléculas de Ig

São sintetizadas por ribossomos ligados a membrana celular em RER, sua montagem é regulada
pelas chaperoninas, proteínas residentes no reticulo endoplasmático. Após a montagem, elas
são liberadas pelas chaperoninas e transportadas até o complexo de Golgi, onde os carboidratos
são modificados e então enviadas a membrana na forma de vesículas. Os anticorpos então
podem ficar ancorados a bicamadas e serem expressos na membrana, ou podem ser
transportados para fora da célula (forma secretada).
Os linfócitos B maduros coexpressam na sua superfície IgM e IgD. Essas imunoglobulinas atuam
como receptores de superfície celular, reconhecendo antígenos e iniciando o processo de
ativação do linfócito B.
Quando os linfócitos B maduros são ativados por antígenos e outros estímulos, se diferenciam
em células secretoras de anticorpos. Também ocorrem 2 mudanças no padrão de produção de
Ig, a primeira é que passa a ter maior produção da forma secretada e a segunda e a expressão
de outros isótipos de cadeia pesada além de IgM e IgD.
Meia-vida dos anticorpos
A maioria dos anticorpos tem a meia vida de 2 a 4 dias, entretanto, a IgG possui uma meia-vida
de 21 a 28 dias. Isso deve-se ao fato de que elas possuem a capacidade de se ligar com
receptores de Fc específicos, os chamados receptores neonatais de Fc (FcRn). O FcRn não
direciona a IgG para os lisossomos, ao invés disso, ele a sequestra por um tempo e então a
devolve para a circulação. Esse sequestro impede que a degradação dela ocorra tão rápida
quanto a das demais.
A combinação de proteínas com a porção Fc da IgG confere uma vantagem terapêutica que é
usada atualmente por vários medicamentos, entre eles alguns no tratamento de artrite
reumatoide, que pode ainda ser empregado como imunossupressor.
Ligação entre anticorpos e antígenos
Todas as funções dos anticorpos dependem da sua capacidade de ligação específica a
antígenos. Anticorpos podem reconhecer quase todos os tipos de moléculas biológicas como
antígenos. Os linfócitos T, por sua vez, reconhecem principalmente peptídeos.
Apesar de muitos serem reconhecidos, nem todos ativam os linfócitos, aqueles que estimulam
respostas imunológicas são chamados de imunógenos. Apenas macromoléculas são capazes
de estimular linfócitos B, iniciando respostas imunes humorais, já que a ativação deles requer
uma ligação cruzada de vários receptores de antígeno com seus respectivos antígenos proteicos,
para que haja estimulo de linfócitos T auxiliares.
Pequenas substancias que não são capazes de ativar os linfócitos B, são chamadas de hapteno,
podem ser ligadas a uma proteína ou um polissacarídeo, que é chamada do carreador, formando
um complexo hapteno-carreador, que por sua vez poderá atuar como imunógeno.
A porção da macromolécula que se liga ao anticorpo é chamada determinante ou epítopo. As
macromoléculas geralmente possuem vários determinantes, sendo que alguns podem ser
repetidos, e por definição, cada determinante pode se ligar a um anticorpo.
A presença de vários determinantes idênticos no mesmo antígeno é chamada polivalência ou
multivalência. Antígenos polivalentes podem induzir a agregação de receptores de linfócitos B,
iniciando assim o processo de ativação dessas células.
Quando a ligação de 2 anticorpos ou mais é possível, sem que haja influencia de uma sobre a
outra, os determinantes são chamados não sobre postos. Se houver influencia, eles são
chamados sobrepostos. Se ainda, a ligação do anticorpo influenciar de maneira positiva ou
negativa a ligação de um segundo anticorpo, é dito que possuem efeitos alostéricos.
A força da ligação entre um único sítio de combinação de um anticorpo e um epítopo do
antígeno, é chamada de afinidade do anticorpo. Apesar dessa afinidade ser a mesma em cada
epítopo do antígeno polivalente, a força de ligação do anticorpo ao antígeno deve considerar a
interação de todos os sítios a todos os epítopos disponíveis, é a chamada avidez. Logo, uma
molécula de IgM de baixa afinidade, é capaz de se ligar intensamente ao antígeno polivalente
pois as várias interações de afinidade podem gerar uma interação de alta avidez.
Relação entre a estrutura e a função dos anticorpos
Características relacionadas ao reconhecimento do antígeno
Especificidade- anticorpos podem distinguir dois determinantes lineares que diferem apenas em
uma única substituição aminoácida que pouco interfere na estrutura secundária. Esse alto grau
de especificidade é necessário para que os anticorpos gerados em resposta aos antígenos de
um microorganismo não reajam com moléculas próprias de estrutura similar ou com antígenos
de outros microorganismos. Quando eles se ligam a um antígeno diferente daquele para o qual
foi produzido, mas que tem uma estrutura semelhante, é denominada reatividade cruzada. (Pode
ser a base de certas doenças autoimunes)
Diversidade- anticorpos podem se ligar de forma específica a um grande número de antígenos.
Essa diversidade é gerada pela recombinação aleatória de um conjunto de sequencias de DNA,
formando genes que codificam as regiões V das cadeias pesadas e leves, ou ainda através da
adição de sequencias nucleotídeas durante o processo de recombinação.
Maturação da afinidade- é o aumento da afinidade de ligação média dos anticorpos aos
antígenos durante a evolução da resposta humoral, baseado em mecanismos de mutação
somática.
Características relacionadas as funções efetoras
Muitas das funções efetoras são mediadas pelas porções Fc das imunoglobulinas, logo, isótipos
que diferem quanto a tais regiões desempenham funções distintas. Isso deve-se ao fato de que
são essas regiões que se ligam as outras células e proteínas plasmáticas.Por exemplo, a via
clássica do sistema complemento é iniciada pela ligação de C1q com as porções Fc de IgG ou
IgM complexadas ao antígeno.
As funções efetoras dos anticorpos são iniciadas apenas por moléculas que já se ligaram a
antígenos e não por Ig livres. Ou seja, é necessário que haja a ligação de 2 ou mais regiões Fc
de anticorpos adjacentes para desencadear diversos sistemas efetores.
Essa necessidade de moléculas antigênicas ligadas a anticorpos, assegura que as funções
efetoras sejam especificamente direcionadas para eliminação de antígenos que são
reconhecidos por imunoglobulinas, uma vez que anticorpos livres circulantes desencadeiam
respostas efetoras ineficientes e inadequadas.
Depois de ser estimulado por um antígeno, um clone de linfócito B pode produzir anticorpos de
diferentes isótipos, porém com domínios V idênticos, contendo assim especificidade idêntica ao
antígeno.
Podem ocorrer mudanças de isótipos, de modo que linfócitos B que expressavam originalmente
IgM e IgD passam a sintetizar isótipos e subtipos mais adequados para eliminação daquele
antígeno específico, por exemplo, se for resposta a helmintos passam a sintetizar IgE. Isso é
uma maneira de direcionar o mecanismo para a resposta que o corpo precisa naquele momento.
RESUMO CAP6: MHC E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO AO LT

Funçoes dos linf. T:

- erradicar infecções por microorganismos intracell

- ativar linf. B e macrófagos

As células apresentadoras de antígeno (APC) capturam e apresentam o antígeno para os linf T

nos órgãos linfoides periféricos. Ativam as células T virgens! As APCs processam o antígeno de
modo diferente, dependendo da localização da infecção (intra ou extracell), assim podem ser
ativadas duas classes de linf. T diferentes:

- cells T CD4+ auxiliares: prod de anticorpos (antígeno intracell)

- cells T CD8+ citotóxico: destruição de cells infectadas (antígenos teciduais)

Os linfócitos T reconhecem proteínas que se localizam na superfície das células (APCs) do

hospedeiro (infectadas) – denominadas moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC). Apenas pequenos peptídeos se ligam ao MHC.
Captura do antígeno e funções das APCs:

Células dendríticas atuam principalmente nas células T virgens. Macrófagos e linf B atuam
principalmente na ativação de linf T CD4+. As cells dendríticas e macrófagos expressam toll like
receptors – sensores de produtos microbianos. E uma vez ativados aumentam a expressão das
moléculas do MHC, o que intensifica a ação das APCs. Além disso, as cells dendríticas
expressam receptores de quimiocinas que estimulam a sua migração até os locais onde estão
as cells T (perdem a aderência ao epitélio quando ativadas).

As cells dendríticas(medula óssea) são encontradas:

- órgãos linfoides
- epitélio da pele, TGI e respiratório
- espaço intersticial de órgãos parenquimatosos

São dividas em: CD convencionais (mais abundante) e CD plasmocitoides (assemelham-se com

plasmócitos, são encontradas no sangue e no interior de alguns órgãos linfoides -baço e g. linf.
Sua principal fnção é a secreção de interferon tipo I em resposta a infecções virais).

As CD são ativadas pela ligação de prod. microbianos aos receptores toll like e por citocinas
(TNF). As CD capturam os antígenos através de receptores de lectina na sua superfície. Uma
vez endocitados os antígenos são processado em peptídeos capazes de se ligar a moléculas de
MHC. As CD através da ação de quimiocinas migram para os gânglios linfáticos e lá entram em
contato com cells T. Além disso, as CD podem ingerir células infectadas e apresentar os
antígenos dessas cells aos linf. T CD8+

Os antígenos também podem ser transportados aos órgãos linfoides na forma solúvel. Eles são
capturados por CD dendriticas residentes no baço (sangue) e nos gl. Linf (linfa).

Outras APCs:

- Macrófagos: apresentam os antígenos dos micro-organismos fagocitados a cells T (CD 4+) ,

que respondem ativando os macrófagos a matar.
- Linf. B: internalizam antígenos proteicos e apresentam peptídeos derivados dessas proteínas
às cells T auxiliares.
- Cells nucleadas (mutações e infecções virais) apresentam peptídeos proteicos citosólicos aos
linf. T CD8+
- Cells endoteliais: expressam moléculas do MHC de classe II. Recrutamento e ativação de
cells T efetoras.

O complexo principal de histocompatibilidade (MHC):

As moléculas do MHC de classe I apresentam peptídeos e são reconhecidas pelas cells T CD8+,
já MHC de classe II para cells T CD4+. *os genes do MHC são os genes mais polimórficos
presentes no genoma.

As moléculas do MHC de classe I : expressas em praticamente todas as células nucleadas.

Função é eliminar as cels infectadas por micro-organismos intracell (vírus) e antígenos tumorais.
As moléculas do MHC de classe II: apenas em CD, linf. B, macrófagos, outras cells (por exemplo
cells endoteliais). Cuja função consiste em ajudar os linf. T CD4+ a reconhecer derivados de
peptídeos e prot. Extracell de micro-organismos.

A expressão das mol. De MHC é aumentada pelas citocinas (princ. Interferons) produzidas
durante as respostas imunes (inata (NK) e/ou adaptativa).

Características das interações peptídeo-MHC:

- mol de MHC com ampla especificidade para a ligação de peptídeos (em contraste com a ALTA
especificidade dos receptores dos linf T)
- as mol de MHC possuem uma unida fenda de ligação de pept. (1 de cada vez)
- os peptídeos de ligação compartilham características que permitem essa interação. Dentre elas
o tamanho: classe I (8 a 11 resíduos) e classe II (10 a 30 resíduos).
- estabilidade do complexo de peptídeo-MHC
- um numero reduzido de complexos peptídeo-MHC é capaz de ativar linf T específicos.
- as mol de MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídeos estranhos e próprios.

A ligação de peptídeos as moléculas do MHC é uma interação não covalente mediada por
resíduos tanto nos peptídeos quanto nas fendas das mol de MHC. Como muitos dos resíduos
dentro e ao redor da fenda de ligação de peptídeos das mol do MHC são polimórficos (diferem
entre vários alelos), favorece a ligação de diferentes peptídeos.

Processamento dos antígenos proteicos:

- Conversão dos antígenos proteicos presentes no citosol. Essas proteínas podem ter se
originado de antígenos (virais ou tumorais) que foram internalizados em fagossomos e que
escaparam para o citosol. Geram peptídeos associados à MHC de classe I. As prot citosólicas
sofrem degradação (nos proteassomas – complexo multienzimático, que destrói moléculas
ubiquitinizadas ou em proteases citosólicas – antígenos não ubiquitinizados), são transferidas
para o RE ( TAP – transportador associado ao processamento de antígeno) e ligados a mol de
classe I recém-sintetizadas. O complexo peptídeo-MHC é então expresso na superfície celular,
onde pode ser reconhecido pelo linfócito T CD8+.

- antígenos internalizados (chamados antigenos vesiculares - classe II) do meio extracell em

peptídeos que são transportados até as mol de MHC para apresentação aos linf T.
Primeiramente ocorre a ligação do antígeno a uma APC e a sua consequente internalização. Isso
só ocorre pela presença dos receptores na superfície celular (macrófagos possuem receptores
para Fc – anticorpos, C3b – sist complemento). Os antígenos ficam dentro dos endossomos,
onde sofrem degradação enzimática nos endossomos tardios e lisossomos, geram peptídeos
que Tb são capazes de ligar-se às fendas de lig de peptídeos das mol de MHC de classe II. As
moléculas de MHC de classe II são sintetizadas no RE e transportadas até os endossomos com
uma proteína que ocupa a fenda de ligação aos peptídeos. No interior das vesículas
endossômicas a cadeia invariante Ii (nome da prot que ocupa a fenda da mol de MHC de classe
II), dissocia-se e os peptídeos antigênicos são então ligados. As mol de MHC são estabilizadas
pela ligação com o peptídeo e o complexo é transportado até a supercifie da APC, onde são
apresentados para seu reconhecimento por cells T CD4+

Algumas Cd tem a capacidade de capturar e de ingerir cels infectadas por vírus ou cells tumorais
e apresentar os antígenos virais ou tumorais a linfócitos T CD8+ virgens. Esse processo é
chamado de apresentação cruzada, CD pode apresentar antígenos de outra cell e ativar as
cells T especificas para esses antígenos.

Alguns tipos de cells T são capazes de reconhecer antígenos não proteicos sem a participação
de mol de MHC. Dentre elas estão as cells NKT (lipídeos e glicolipideos).

RESUMO IMUNO CAP. 8:DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS E REARRANJO DOS

GENES DOS RECEPTORES ANTIGENOS

Introdução:
Durante o desenvolvimento de linfócitos B e T maduros de células precursoras ocorre a
expressão de uma grande diversidade de receptores de antígenos. Desenvolvimento/maturação
dos linfócitos é o processo pelo qual progenitores de linfócitos dos órgãos linfoides se diferenciam
em linfócitos maduros. O repertório imune é constituído pelo conjunto de receptores de antígenos
expressos pelos linfócitos B e T. A maturação inicia com sinais de receptores da superfície da
célula que promovem a proliferação dos progenitores e também induzem a expressão de fatores
de transcrição que atuam em conjunto para iniciar o rearranjo dos genes dos receptores de
antígenos específicos e comprometer as células em desenvolvimento em uma célula B ou T.

Visão geral do desenvolvimento dos linfócitos.

Processos que ocorrem nos órgãos linfoides durante a maturação dos linfócitos B e T: 1.
Comprometimento das células progenitoras com as B e T; 2. Aumento de células comprometidas
imaturas em estágios específicos de desenvolvimento e progenitores, capazes de gerar linfócitos
úteis; 3. Rearranjo dos genes receptores de antígenos e expressão de proteínas receptoras de
antígenos; 4.Seleção das células que expressam antígenos corretos e eliminação das que agem
contra antígenos próprios; 5. Separação das células B e T em subpopulações funcionais e
fonotipicamente distintas, o que vai definir a especialização do sistema imune adaptativo

Comprometimento com as linhagens de Células B e T e Proliferação dos Progenitores

As células-tronco hematopoiéticas (CTH) amadurecem e dão origem a linfócitos B, T, células NK

e algumas células dendríticas. A maturação das células B ocorre na medula óssea e antes do
nascimento acontece no fígado fetal. As CTH do fígado fetal dão origem as células B do tipo B-
1, e as CTH da medula óssea dão origem as células B circulantes (foliculares). Os precursores
de linfócitos T deixam o fígado fetal antes do nascimento e a medula óssea durante a vida, e se
maturam no timo. A maioria das células T são T yo.

O comprometimento com a linhagem B ou T depende de sinais de receptores de superfície

celular que induzem reguladores da transcrição que estimulam um progenitor linfoide a assumir
o destino de se tornar uma célula B ou T. Os receptores de superfície celular e os fatores de
transcrição induzem o comprometimento através da ativação de proteínas envolvidas no
rearranjo dos genes receptores de antígenos e tornar os loci desses genes acessíveis a essas
proteínas. Nas células B em desenvolvimento o locus das cadeias pesadas de Ig é aberto de
modo a ficar mais acessíveis a estas proteínas rearranjadoras.

A família Notch de proteínas são moléculas proteoliticamente clivadas. As porções intracelulares

clivadas migram até o núcleo e modulam a expressão de genes alvos-específicos. O notch-1 é
ativado e colabora com um fator de transcrição, o GATA-3, que compromete linfócitos com a
linhagem T.

Processo de Seleção que Moldam os Repertórios de Linfócitos B e T

Os pontos de controle são as etapas intrísicas do desenvolvimento dos linfócitos, onde as células
passam por um “teste” pra só assim continuarem amadurecendo. Um dos pontos de controle são
baseados na produção da proteína receptora de antígeno e na montagem do receptor completo.

Primeiro ponto: Expressão do pré-receptor de antígeno.

As células B depois que sofrem rearranjo do gene H, expressam proteína Ig H e montam um pré-
receptor de antígeno (pré-BCR). As células T depois que sofrem rearranjo dos genes da cadeia
beta do TCR sintetizam proteína beta e montam um pré-receptor (pré-TCR). Se as células
sofrerem rearranjo inadequado não ocorre expressão dos pré-receptores, consequentemente
ocorre morte celular programada, pois os pré-receptores e os receptores de antígenos liberam
sinais necessários para a sobrevida, proliferação e maturação continuada das células que
passaram no “teste”.

Os linfócitos que ultrapassam o primeiro ponto de controle continuam o seu desenvolvimento até
a maturação. Na fase que ainda estão imaturos pode ocorrer a eliminação/mudança de células
prejudiciais (reconhecem estruturas próprias) por deleção clonal e preservação de receptores de
antígenos úteis, através da seleção negativa, e da seleção positiva, respectivamente. A seleção
negativa é um importante mecanismo da tolerância, ou tolerância central, aos antígenos próprios.

Geração dos Subgrupos de Linfócitos

A seleção positiva é responsável pela geração de subgrupos de células B e T. O s precursores

deque expressam CD4 e CD8 diferenciam-se em células T CD4 restritas ao MHC da classe II ou
células T CD8 restritas ao MHC da classe I. As células T CD4 virgens (naive) podem se
diferenciar em células T auxiliares (helper). As células CD8 podem diferenciar-se em linfócitos T
citotóxicoa. As células B em desenvolvimento podem diferenciar-se em células B foliculares ou
podem diferenciar-se em células B da zona marginal.

REARRANJO DOS GENES DOS REEPTORES DE ANTÍGENOS DOS LINFÓCITOS B E T

O processo de rearranjo de genes é denominado recombinação V(D)J. Esse processo consiste

na geração de um éxon rearranjado para cada receptor, através da fusão de uma dos segmentos
gênicos da região V(variável) com um segmento da região D(de diversidade), desses com o
segmento da região J(de junção).

ORGANIZAÇÃO DOS GENES DE Ig E DO TCR NAS LINHAGENS GERMINATIVAS

A organização dos loci genéticos caracteriza-se pela segregação espacial de múltiplas

sequencias que codificam domínios de proteínas variáveis.

Loci nas Ig (FIG 8-5):

Três loci codificam todas as cadeias pesadas e as cadeias k e ômega das Ig. Na extremidade 5’
de cada um dos loci das Ig contém um segmento gênico chamado V, em cada locus os
segmentos V estão espaçados por intervalos longos de DNA. Na extremidade 5’ de cada
segmento V, existe um éxon líder que codifica de 20 a 30 resíduos N-terminais na proteína
traduzida. São encontradas sequências de sinais em todas as proteínas secretadas recém-
sintetizadas envolvidas na orientação dos polopieptídios nascentes traduzidos nos ribossomos
ligados à membrana do retículo endoplasmático. Próximo ao éxon líder tem um promotor do gene
V, onde a transcrição pode ser iniciada.

Em 3’, encontram-se os segmentos J, ligados aos éxons que codificam a região constante. Entre
os segmentos V e J, existem os segmentos D. Cada locus de Ig possui o arranjo distinto e número
variados de genes que codificam a região C.

A proteína das cadeias leves de Ig (k ou omega) o domínio V é codificada por V e J; e a proteína

das cadeias pesadas de Ig, o domínio V é codificada pelas segmentos V, D e J. A junção dos
segmentos formam uma região hipervariável, também conhecida como região determinante da
complementariedade 3 ou CDR3.

Loci dos TCR (FIG 8-7): O resumo ta na figura 

Recombinação V(D)J – Fig 8-9 e Fig. 8-10

A organização dos loci das Ig e dos TCR na linhagem germinativa é encontrada em todos os
tipos de células do corpo, essa organização impede que estes possam ser transcritos em mRNA,
não podendo codificar proteínas receptoras funcionais de antígenos.

O processo de recombinação V(D)J em qualquer lócus de Ig ou TCR envolve a seleção de um

gene V, um gene J e um gene D (quando presente) em cada linfócito, o rearranjo desses
segmentos gênicos forma um éxon V(D)J que vai codificar a região variável de uma proteína do
receptor de antígenos. Nas cadeias leves de Ig e nas cadeias alfa e gama de TCR um único
rearranjo une V e J, e nas IgH e cadeias beta e ômega de TCR um evento de rearranjo uma V e
J, e outro evento une DJ ao V. Os eventos de rearranjo envolvem várias etapas: abertura da
cromatina em regiões do cromossomos do receptor de antígenos, aproximação de dois
segmentos gênicos, introdução de quebras na dupla fita de DNA e adição de nucleotídeos, e por
fim, as extremidades processadas são ligadas formando genes funcionais capazes de codificar
receptores de antígenos únicos. Devido a esses mecanismos, diferentes receptores são gerados
contra diversos antígenos. O éxon formado é transcrito e forma RNA primário que
subsequentemente forma mRNA que é traduzido gerando receptores de antígenos. As
combinação diferentes de V, J e D e a adição e remoção de nucleotídeos contribui para a
diversidade dos receptores.

Fatores críticos dos linfócitos reconhecem sequências de DNA, denominadas sinais de

recombinação (RSS), localizadas em 3’ dos segmentos V, e 5’ dos segmentos J e ambos os
lados do segmento D.

O Mecanismo de Recombinação V(D)J. Fig. 8-12

O rearranjo dos genes das Ig e dos TCR é um tipo de recombinação não homóloga do DNA,
mediado pelas atividades coordenadas de várias enzimas. O processo de recombinação V(D)J
pode ser dividido em 4 eventos: 1. Sinapse, onde dois segmentos codificadores selecionados e
suas RSS adjacentes são aproximados; 2. Clivagem, onde a proteína Rag-1(gene ativador da
recombinação I) associada a proteína Rag-2 (gene ativador da recombinação 2), cliva o DNA na
junção entre o hepâmero e o segmento codificador, formando uma estrura semelhante a um
grampo; 3. Abertura do grampo e processamento das extremidade, onde os grampos são abertos
por uma endonuclease denominada Artemis, e bases podem ser adicionadas ou retiradas das
extremidades; 4. Junção, ligação dos grampos por um processo denominado junção não
homóloga, para isso acontecer é necessária a intervenção do complexo Ku70/Ku80/DNA-PK
XRCC4/DNA Ligase IV.

Geração de Diversidade nas Células B e T.

Diversos mecanismos contribuem para essa diversidade. A diversidade combinatória é definida

pela produção de receptores distintos através da combinação aleatória de segmentos gênicos
reunidos no rearranjo V(D)J. A diversidade juncional é a diversidade definida por remoção ou
adição de nucleotídeos nas junções dos segmentos V e D, D e J ou V e J, isso acorre por meio
de endonucleases.

Devido à diversidade juncional, as moléculas de anticorpos e de TCR exibem a maior

variabilidade nas junções das regiões V e C, que formam a terceira região hipervariável, ou
CDR3.

Uma aplicação prática do conhecimento sobre a diversidade juncional consiste na determinação

da clonalidade dos tumores que se originam de células B ou T.Como cada clone de linfoide
expressa uma região CDR3, ao medir o comprimento das regiões juncionais em diferentes
células B e T é possível indetificar se a célula tem sequência originada de um único clone (indica
tumor), ou de vários clones (proliferação não neoplásica de linfócitos).
DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS B

Os linfócitos B, inicialmente são negativos para as Ig, desenvolvem-se em células imaturas que
expressam moléculas de IgM e depois vão da medula óssea para o baço amadurecer. No baço,
as células que se desenvolvem em células B foliculares expressam IgM e IgD. Essas células B
foliculares vão para os folículos linfoides, onde são capazes de reconhecer antígenos estranhos
e responder a eles.

ESTÁGIOS DE DESENVOLVIMENTOS DOS LINFÓCITOS B – Fig 8-15A

1. Estágio pró-B e pré-B de desenvolvimento das células B: As células pró-B são as primeiras
células da medula óssea comprometidas com a linhagem de células B, elas não produzem Ig,
mas expressam CD19 e CD10, moléculas restritas à linhagem B. As Ig ocorrem nas cadeias
pesada, onde são recombinadas, promovendo a aproximação do segmento gênico D e J (passo
1-DNA de linhagem germinativa). Após a ocorrência da recombinação D-J, um dos genes V se
une a unidade DJ, dando origem ao éxon V(D)J (passo 2-Rearranjo do DNA). A recombinação
de V-para-DJ constitui um evento crítico para a expressão de Ig. Os éxons da região C das
cadeias pesadas permanecem separados do complexo VDJ, e os genes de cadeias pesadas de
Ig rearranjado é transcrito para produzir um complexo VDJ + éxons C (passo 3-Produto de
Transcrição primária do RNA). Depois ocorre o processamento do RNA, dando origem ao mRNA
(passo 4-RNA mensageiro). Se o RNA mensageiro for derivado de um lócus de Ig, em que o
arranjo foi produtivo, a tradução do mRNA da cadeia pesada leva a síntese de proteína M(passo
5-Polipeptídeo nascente). E agora a célula passa a se chamar pré-B, que são as células de
linhagem B que expressam a proteína M.

2. Estágio Pré-B: Os sinais do receptor pré-B (pré-BCR) impulsionam a transcrição de pró-B em

pré-B. A expressão de pré-BCR constitui o primeiro ponto de controle da maturação de células
B. A cinase Btk é necessária para transmitir sinais desse receptor (mutações no gene Btk causam
agamaglobulinemia ligada ao X). O pré-BCR regula o rearranjo adicional dos genes das Ig, por
exclusão alélica, assegurando que cada célula B irá expressar um único receptor, mantendo
assim a especificidade clonal, e por regulação da produção do receptor de antígenos pela
estimulação do rearranjo do gene da cadeia leva K.

CÉLULAS B IMATURAS – Fig. 8-15B

Após o estágio pré-B, cada célula B em desenvolvimento rearranja inicialmente um gene da

cadeia leve K, e, se o rearranjo for produtivo, irá gerar uma proteína da cadeia leve k, que se
associa à cadeia M para produzir uma IgM completa. A célula B imatura é quem expressa IgM.
A recombinação do DNA no lócus de cadeia leve acontece igual ao de cadeia pesada, só que
sem o segmeto D. No final é sintetizada as proteínas k OU ômega, NUNCA AS DUAS, esse
fenômeno é denominada exclusão do isótopo de cadeia leve.

A união do produto do rearranjo de cadeias pesada e do produto do rearranjo de cadeia leve

forma a molécula IgM que vão ser receptores específicos de antígenos.

SUBGRUPOS DE CÉLULAS B MADURAS

As CTH derivadas do fígado fetal são os precursores das células B-1. As CTH derivadas da
medula óssea dão origem à maior parte das células B, algumas vezes denominadas células B-
2. Essas células passam rapidamente por dois estágios de transição e podem se comprometer
com o desenvolvimento de células B da zona marginal, ou células B foliculares. Essa decisão
quanto ao destino das células representa um evento de seleção positiva nos linfócitos B, ligado
ao comprometimento da linhagem.
As células B pertencem em maior parte ao subgrupo de células B foliculares e expressam IgD
além de IgM. (COEXPRESSÃO DA IGM E DA IGD – FIG. 8-18).

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

A maturação das células T exibe algumas características que refletem na especificidade da

maioria dos linfócitos T por antígenos peptídicos próprios associados ao MHC.

O timo constitui o principal local de maturação das células T. A ausência congênita do timo, como
a que ocorre na síndrome de DiGeorge, caracteriza-se por baixos números de células T maduras
na circulação e nos tecidos linfoides periféricos e por grave deficiência na imunidade mediada
por células T.

Os linfócitos T tem sua origem de precursores multipotente no fígado fetal e na medula óssea
adulta, depois migram para o timo onde, quando em desenvolvimento, são chamadas de
timócitos. No timo ocorre proliferação e maturação das células T. As moléculas do MHC das
classes I e II e as células do estroma do timo (através da secreção de citocinas e quiocinas) são
as responsáveis pela maturação das células T

Os estágios da maturação das células T são em sequencia: 1. Timócitos Duplo-Negativos (FIG-

8-21); 2. Pré-receptores de células T; 3. Timócito Duplo-positivos (FIG. 8-20)

LT= LINFOCITO T; CELL=CELULA; CT= CELULA T

CAP 9 – ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T:

A partir da ativação dos linfócitos T virgens (naive), os quais apresentam receptores pre-
determinados para qqr antígeno são geradas células efetoras e de memória, altamente
específicas. Elas apresentam receptores para fragnmentos peptídicos ligados ao complexo
MHC.

REVISAO DA ATIVAÇÃO DOS LT:

Ativação dos naive ocorre na zona de célula T dos órgãos linfoides secundários (eles recirculam
nesses órgãos, haja vista que cells T amadurecem no Timo), onde encontram antígenos
apresentados por cells dentriticas. Estas capturam os antígenos proteicos na circulação e os leva
até os glanglios linfáticos. Essa ativação ocorre qndo naive reconhece os complexos de
peptídeos MHC e recebe sinais coestimuladores das cells dendriticas. A partir dai esse
reconhecimeto: induz a proliferação(expansão clonal) de linfócitos específicos e diferenciação
em efetores e de memoria. As cell T efetoras vao reconhecer os antígenos nos órgão linfoides e
nos tecidos não linfoides periféricos para então eliminá-los (são induzidas pela inlfamação e pelo
dano ao tecido): CD4 –secreta citocinas que: ativa os macrófagos a matar os microorganismos
fagocitados, recruta leucócitos; ajudam as cells B a se diferenciarem em cell secretadoras de
anticorpos/ CD8-destroem cells infectadas e cell tumorarais q expressam antígenos associados
a MHC1. Depois disso são geradas as cells de memoria e as respostas das cells T diminuem
para q o corpo volte para homeostasia.

SINAIS DE ATIVAÇÃO DOS LT:

Proliferação e diferenciação LT= reconhecimento do antígeno + coestimulaçao + citocinas

produzidas pelas próprias cells T, pelas APCs e pelas cells no local desse reconhecimento.
Reconhecimento: Cells dendriticas internalizam antígenos proteico em vesículas, onde são
processados e apresentados pelas moléculas MHC 2 para TCD4 virgens. Peptídeos derivados
das proteínas citosolicas exibidas pelas moléculas de classe 1 para as cells TCD8.

Coestimulação: moléculas tb expressas pelas APCs (“segundo sinal”), que funcionam junto com
o primeio sinal que é o estimulo dado pelo antígeno. Anergia: ausência de coestimulação leva as
cells T não responderem aos antígenos.

Ex:Família de coestimuladores b7:cd28 Receptor de superfície das CT(CD28) + moléculas

coestimuladoras( B7-1 B7-2) expressas nas superfícies de APCs ativadas. A sinalização
mediada pelo CD28 é essencial para o início das respostas das naive. A necessidade de
coestimulação assegura que os naive sejam totalmente ativados pelos antígenos microbianos.

Após a ativação ocorrem alterações na expressão de moléculas de superfície, como o aumentos

da expressão de moléculas envolvidas na migração para locais periféricos de infecção e lesão
tecidial, como as integrinas LFA-1 e VLA-4.

RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFOCITOS T:

O reconhecimento dos antígenos e dos coestimuladores pelas CT desencadeia respostas que

culminam na expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno e na diferenciação das
CT em efetoras e memoria. Essas CT secretam citocinas sobre elas mesmas e sobre outras cells
envolvidas na defesa. A primeira a ser produzida pelas CT é a IL2, que vai estimular
proliferação(expansão clonal) e diferenciação das CT ativadas pelo antígeno(tb chamada
de“fator de crescimento de CT) além de garantir sobrevivência e funcionamento das
CTreguladoras. Depois da expansão clonal as cells efetoras tem vida curta e os números de cells
especificas ao antígeno declinam rapidamente à medida que o antígeno é eliminado e as de
memoria são formadas

DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS CD4 EM CÉLULAS EFETORAS TH1, TH2 E TH17:

As cell CD4 virgens produzem IL-2, as cell CD4 efetoras tem capacidade de expressar moléculas
de superfície e secretar citocinas que ativam outra cell (linfócitos B, macrófagos e cell
dendríticas).

As cell CD4 Th1, Th2 e Th17 atuam contra diferentes antígenos em diferentes locais. Existem
outros tipos de cell CD4: auxiliares, reguladoras, e um grupo que não é classificável por
apresentar padrões mistos ou limitados.

Propriedades dos Subtipos Th1, Th2 e Th17:

Em muitas doenças autoimunes crônicas, o dano tecidual é causado por neutrófilos, macrófagos
e cell T, enquanto nas alergias a lesão contém eusinófilos abundantes e outros leucócitos.todas
essas reações imunológicas diferentes são dependentes das cell T CD4, que consistem em
vários subtipos com diferentes atuações por produzirem diferentes citocinas, fatores de
transcrição. Th1: IFN-y / Th2: IL-4, IL-5 e IL-3. / Th17: IL-17 e IL-22.

Desenvolvimento dos subtipos Th1, Th2 e Th17:

O desenvolvimento ocorre em resposta às citocinas presentes no inicio da resposta imune. O

processo de diferenciação (ou polarização) depende da citocina estimuladora, do agente
infeccioso, e da genética do hospedeiro. Esse processo é dividido em: indução,
comprometimento estável, e amplificação.
A indução ocorre por citocinas pruduzidas por APCs (cell dendríticas e macrófagos) e outras (NK,
basófilos e mastócitos) que estão no local da resposta imune, e induzem a transcrição de genes
características para cada subtipo de cell T. A medida que a ativação vai prosseguindo, por
alterações epigenéticas, os genes característicos para aquele subtipo vão ficando mais
acessíveis e os outro inacessíveis, promovendo assim o comprometimento com uma via
específica, e as citocinas produzidas por esse tipo ativam mais essa via (retroalimentalção
positiva) e inibem as outras, amplificando a si mesmas.

Por essas razões que uma vez que a resposta imune se desenvolve ao longo de uma via efetora
ela se torna cada vez mais polarizada nessa direção, sendo a polarização mais extensa vista
nas estimulações imunes prolongadas, nas infecções crônicas, e exposições crônicas a
antígenos ambientais.

A diferenciação de cada tipo é induzida pelo patógeno que melhor combate. A Th1 é estimulada
por antígenos intracelulares, sendo as melhores combatentes a esse tipo. Assim como a Th2 é
induzida por helmintos e produz citocinas críticas para combate-los. E Th17 é induzida por alguns
fungos e bactérias.

Essa diferenciação ilustra muito bem o conceito da especialização da imunidade adaptativa –

capacidade do sistema imune em responder aos diferentes micro-organismos de maneira
adequada para conseguir combatê-los.

Diferenciação de Th1:

É induzido principalmente pelas citocinas IL-2 e IFN-Y, e ocorrem em resposta aos micro-
organismos que ativam (infectam) as cell dendríticas, macrófagos e cell NK, como muitas
bactérias intracelulares, vírus, e outro antígenos proteicos. Essas infecções estão associadas a
produção de citocinas IL-12, IL-18 e interferons do tipo I – que são associadas ao fenótipo Th1.

Outros micro-organismos estimulam as cell NK a produzir IFN-y que é uma forte citocina indutora
para Th1, e age sobre as cell dendríticas e macrófagos para prduzirem IL-12.

Uma vez desenvolvidas as Th1 ela liberam IFN-y fazendo retroalimentação positiva
(amplificação) e que inibe a diferenciação em outros subtipos. Ainda algumas cell T por meio dos
ligantes CD40 estimulam a secreção de IL-12.

O IFN-y induz a expressão do fator de transcrição T-bet via STAT1. Assim T-bet promove a
produção de IFN-y (alça de ampliação positiva – IFN-y  T-bet; T-bet  INF-y). O IL-12 ativa o
fator de transcrição STAT4 que intensifica a produção de IFN-y.

Diferenciação de Th2:

É estimulada por IL-4, e ocorre em resposta aos helmintos e alérgenos – frequentemente com
pouca inflamação (indução de resposta imune inata), mas com estimulação percistente ou
repetida. O IL-4 é produzido marjoritariamente por Th2, então se supõe que também seja
produzida por mastócitos, e possivelmente, basófilos e eusinófilos recrutados, e ainda por cell T
CD4 virgens estimuladas pelos antígenos. Dessa forma se o antígeno é persistente e presente
em altas concentração, a concentração de IL-4 aumenta, e ainda se o antígeno não desencadeia
a inflamação ocorre a diferenciação crescente em Th2.

Uma vez desenvolvidas as Th2 elas produzem IL-4 e fazem retroalimentação positiva, e inibem
o desenvolvimento de outros subtipos.

A IL-4 ativa o fator de transcrição STAT6, que junto com os sinais vias TCR nduzem a expressão
de GATA-3. GATA-3 é um fator de transcrição para IL-4, IL-5 e IL-13 que são citocinas
definidoras do fenótipo Th2 (alça de ampliação positiva – IL-4  GATA-3; GATA-3  IL-4). Além
disso GATA-3 deixa acessíveis os genes de Th2, e inibe a diferenciação de Th1.

Diferenciação de Th17:

É estimulado por citocinas pró-inflamatórias (como IL-6, IL-1 e IL-23) produzidas em resposta a
bactérias e fungos. A IL-23 é mais importante para a proliferação do que para a indução de Th17.
Th17 é inibida por IFN-y e IL-4. O TGF-β que é uma citocina anti-inflamatória produzida por
muitos tipos de cell, promove o desenvolvimento, via inibição de Th1 e Th2, de Th17 quando
está presente IL-6 ou IL-1.

Uma vez desenvolvidas as Th17 elas fazem retroalimentação positiva por IL-21.

TGF-β, IL-6 e IL-1 trabalham conjuntamente para induzir a produção do fator de transcrição
RORyt, IL-6 ativa o fator de transcrição STAT3 que funciona junto com RORyt para induzir Th17.

Síndrome de Jó (absessos cutâneos bacterianos efungicos)  defeito na resposta por Th17.

As cell Th17 são abundantes nas mucosas, principalmente intestinal, sugerindo que o ambiente
tecidual influencie a sua geração, e que elas são importantes para infecções intestinais.

DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS T CD8 EM LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS

A ativação de cell T DC8 virgens requer o reconhecimento de antígenos e os segundos sinais.

As cell T CD4 auxiliares podem ajudar fornecendo esse segundo sinal para CD8, isso para
respostas a infecções virais latentes, aos órgãos transplantados e tumores, que desencadeiam
reações relativamente fracas do sistema imune natural.

As cell T CD4 auxiliares podem promover a ativação das cell T CD8 secretam citocinas que
estimulam essa diferenciação, ainda as cell T CD4 auxiliares estimuladas por antígenos
expressam CD40 que se liga ao CD40 das APC, as quais induzem a diferenciação das cell T
CD8.

A característica mais importante na diferenciação das cell citotóxicas é o desenvolvimento da

grânulos citoplasmáticos que contem proteínas (perforinas, granzimas) com função de destruir
outras cell.

As cell T citotóxicas secretam ainda IFN-y que ativa os fagócitos.

Os fatores de transcrição envolvidos são T-bet, e o eomesodermina que estruturalmente se

relaciona com T-bet.

DESENVOLVIMENTO DE CÉLULAS T DE MEMÓRIA

As respostas imunes mediadas por cell T a uma antígeno usualmente resultam na geração de
cell T de memória específica para esse antíneno.

O sucesso da vacinação é atribuído em grande parte as cell T de memória.

As cell de memória podem se desenvolver de cell efetoras, ou podem vir de cell T virgens.

Não é esclarecido como as cell T se diferenciam em de memória ou efetoras de vida curta, e

nem quais são os sinais envolvidos.

Propriedades das células T da Memória:

As propriedades que definem as cell T de memória é a sua capacidade de sobreviver em estado
quiescente após a eliminação do antígeno, e ter uma melhor e mais rápida resposta ao antineo
se comparado com as cell T virgens.

A expansão clonal faz o nº de cell T de memória para um determinado antígeno ser cada vez
maior, o que explica a resposta mais robusta na reinfecção do que no primoinfecção. O nº de cell
virgens determinadas para esse mesmo antígeno é menor.

As cell de memória expressam níveis elevados de proteínas antapoptoticas, como Bcl-2 e Bcl-
XL, que podem ser responsáveis por sua sobrevivência prolongada.

As cell de memória de capacidade de autorenovação, o que contribui para a longa vida.

A manutenção de cell T de memória depende de citocinas. As cell T de memória tem grande

expressão de receptor para IL-7, o qual além de ajudar na sobrevida das cell T de memória
também ajuda no desenvolvimento inicial dos linfócitos e na sobrevida da cell T virgens. cell T
CD8 de memória requer a IL-15 também. A IL-7 e IL-15 induzem a expressão de proteínas
antapoptoticas.

Os loci de gene para moléculas envolvidades nas resposta de cell de T de memória são mantidos
em uma configuração acessível, o que faz com que possam ser rapidamente transcritos.

As cell T de memória central fazem homing para os gânglios linfáticos, onde elas tem baixa
capacidade de gerar resposta efetora mas tem alta capacidade de gerar novas células efetoras.

As cell T de memória efetoras fazem homing para sítios periféricos (mucosas), elas produzem
citocinas efetoras (IFN-y), ou rapidamente se tornam citotóxicas, porem não proliferam muito.

DECLÍNIO DAS RESPOSTAS DA CÉLULA T

O declínio das respostas da cell T após a eliminação do antígeno é responsável por manter a
homeostasia do sistema imune. Isso pq a resposta imune inata associada a exposição ao
antígeno cessa, os sinais que mantém os linfócitos ativos param. É diminuído o nível das
proteínas anti-apoptóticas e ativada as vias de sinalização apoptóticas. Tudo isso faz o pool dos
linfócitos ativados pelo antígeno contrair.

CAPÍTULO 10: MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS

Tipo de defesa dos hospedeiros que é mediada pelos linfócitos t, e serve como
mecanismos de defesa contra os micro-organismos que se replicam e sobrevivem dentro das
células fagocíticas e não fagocíticas. A fase efetora da imunidade mediada por células é iniciada
pelo reconhecimento dos antígenos pelas células t. Esse tipo de imunidade é especifico para os
micro-organismos associados às células. Defeitos nessa imunidade resultam no aumento da
suscetibilidade as infecções por vírus e bactérias intracelulares.

TIPOS DE REAÇÕES IMUNOLOGICAS MEDIADAS POR CÉLULAS

A linhagem das células t efetoras Cd4+ liga o reconhecimento especifico dos micro-
organismos com o recrutamento e ativação dos leucócitos que destroem os micro-organismos:
Th1 ativam macrófagos e Th2 recrutam e ativam eosinófilos. Por meio de secreção de citocinas,
as células t estimulam a função e se concentram na atividade das células efetoras não
especificas da imunidade inata, convertendo essas células em agentes da imunidade adaptativa.
 Resposta imunológica adaptativa aos micro-organismos que são fagocitados e
vivem dentro dos macrófagos: mediada pelas células Th1, que reconhecem antígenos
microbianos e ativam os fagócitos para destruir os micro-organismos ingeridos.

Resposta aos micro-organismos extracelulares: mediada pelas células Th17, que

recrutam neutrófilos (ingerem e destroem os micro-organismos).

Respostas aos parasitas helmintos: mediada elas células Th2, que estimula a
produção de anticorpos de IgE e ativa eosinófilos e mastócitos para eliminar os helmintos.

Resposta aos micro-organismos que infectam o citoplasma e se replicam nele:

mediada por linfócitos citotóxicos TCD8+. Eles matam a célula infectada e elimina o reservatório
da infecção.

A inflamação dependente de célula T pode danificar os tecidos normais: chamada

de hipersensibilidade do tipo tardia (DTH).

MIGRAÇÃO DOS LINFÓCITOS T EFETORES PARA OS SÍTIOS DA INFECÇÃO

Algumas células t efetoras saem dos órgãos linfoides, e se abrigam em sítios de infecção
nos tecidos periféricos, onde elas são necessárias para eliminar micro-organismos durante a
fase efetora da resposta imunológica adaptativa: A expressão das moléculas envolvidas na
chegada da célula t virgem nos linfonodos diminui após a ativação das células t virgens induzida
por antígenos. Aí elas não são mais obrigadas a ficarem no nodo e caem na corrente sanguínea.
Essas células t efetoras expressam receptores de quimiocina que vão se ligar as quimiocinas
produzidas no sitio da infecção.

Os subgrupos Th1, Th2 e Th17 das células TCD4+ têm diferentes fenótipos que as
direcionam para migrar para sítios diferentes das infecções: Durante a diferenciação dos
precursores virgens, as células th1 produzem ligantes funcionais que se ligam à selectina,
enquanto as células th2 expressam níveis mais baixos de ligantes de selectina. Além disso, os
receptores de quimiocina são altamente expressos por th1, mas não por th2. Ai th1 tende a ficar
no sitio da infecção, onde os agentes infecciosos desencadeiam fortes reações imunológicas
inatas. As células th2 expressam quimiocinas que são expressas em infecção por helmintos ou
alergia, especialmente na mucosa, preferindo essas áreas. Depois que as células t chegam na
infecção e são ativadas, elas produzem mais citocinas que vão atrair mais leucócitos, isso é
chamado de inflamação imune.

A migração das células t efetoras da circulação para os sítios periféricos da infecção é

independente dos antígenos, mas as células que reconhecem o antígeno nos tecidos
extravasculares podem ser preferencialmente retidas lá!

FUNÇÕES EFETORAS DAS CÉLULAS T CD4+ AUXILIARES

 Recrutamento de outros leucócitos: mediado por quimiocinas produzidas por
células t.
 Ativação de leucócitos recrutados
 Amplificação da resposta: citocinas produzidas pelos macrófagos para produzir
outras citocinas que agem sobre células t
 Regulação negativa das respostas mecanismos de controle operam para limitar
a resposta efetora.

Funções das células Th1

Ativar os macrófagos para ingerir e destruir os micro-organismos. Produzir citocinas
como IFN-Y. Também produzem TNF.
 INF-Y: Principal citocina de ativação de macrófagos e tem funções críticas na imunidade
contra micro-organismos intracelulares. Citocina do tipo 2.

Funções de INF-Y: Ativar os macrófagos a matarem os micro-organismos fagocitados, a

marca dos macrófagos “ativados classicamente”. Atuar nas célls B para promover a mudança a
certas subclasses de IgG, e para inibir a mudança para isótipos dependentes de IL-4, como a
IgE. Promover a diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH1 e inibir a diferenciação
de células Th2 e Th17. Estimular a expressão de diversas proteínas diferentes que contribuem
para o aprimoramento da apresentação de antígenos associados à MHC e à iniciação e
ampliação de respostas imunológicas dependentes da célula T.

Essas ações juntas resultam no aumento da ingestão de micro-organismos e na

destruição de patógenos ingeridos.

A ativação clássica do macrófago mediada por Th1 e a morte de micro-organismos

fagocitados
Nas respostas imunológicas mediadas por células contra os micro-organismos
fagocitados, as células t reconhecem especificamente os antígenos microbianos, mas os
fagócitos na verdade destroem o patógeno.

As células Th1 CD4+ ativam os macrófagos com sinais mediados por contato entregues
pelas interações CD40L-CD40 e pelo IFN-y.

Os macrófagos ativados matam os micro-organismos fagocitados, principalmente pelas

ações das espécies reativas de oxigênio, oxido nítrico e enzimas lisossômicas, que são
produzidos dentro dos lisossomos.

Algumas lesões teciduais podem normalmente acompanhar as reações imunológicas

mediadas por celular th1 aos micro-organismos, porque os produtos microbicidas liberados pelos
macrófagos e neutrófilos ativados são capazes de lesar o tecido normal e não discriminam entre
micro-org. e tecido do hospedeiro.

Funções das células th2

Estimular as reações mediadas por IGE e eosinófilos que servem pra erradicar infecções
helmínticas, secretando IL 4, IL 5 e IL 13, que trabalham junto pra erradicar a infecção.

IL 4: estimulo para produção de anticorpos. Ativa a proteína que induz a transcrição de

genes responsáveis pela ação dessas citocinas. Estimula a mudança da classe da cadeia pesada
ig da célula B para o isótopo iGe. Estimula o desenvolvimento de célula Th2 e funciona como um
fator de crescimento autócrino para células diferenciadas th2. Também estimula o peristaltismo
do trato gastrointestinal.

IL 13: defesa contra helmintos e alergias. Estimula a produção de muco pelas células
epiteliais das vias aéreas.

IL 5: Ativador de eosinófilos e serve como ligação principal entre a ativação das células
t e a inflamação eosinofílica. Os eosinófilos ativados são capazes de matar os helmintos.

Os papéis de th2 na defesa do hospedeiro: a IL 4 estimula a produção de anticorpos

IgE específicos para helmintos. A IL5 ativa os eosinófilos e eles liberam o conteúdo de seus
grânulos que destroem helmintos. Age na ativação dos mastócitos e na ativação alternativa dos
macrófagos, que contribuem para remodelagem tecidual.
Funções das células Th17
Secretam citocinas que recrutam leucócitos para o sitio da infecção. Produzem a IL 17,
que é uma interleucina que não é homóloga a nenhum receptor de citocinas, que induz Às
reações inflamatórias ricas em neutrófilos, e que estimula a produção de substancias
antimicrobiana (defensinas).

Papéis das células Th17 na defesa do hospedeiro: a sua principal função é induzir a
inflamação neutrofilica, que serve ara destruir bactérias e fungos extracelulares. Síndrome de
Job: aumento da suscetibilidade a infecções fungicas e bacterianas cutâneas e é provocada por
mutações no fator de transcrição STAT 3(desenv de th17). Importantes também na patogênese
de psoríase, artrite reumatoide e esclerose múltipla.

FUNÇÕES EFETORAS DOS LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS CD8+

 Eliminar micro-organismos intracelulares, principalmente com a morte das
células infectadas.
 Secretam IFN-y e contribuem assim com a ativação de macrófagos.

CTLs CD8+ eliminam células que expressam peptídeos derivados de antígenos

citosólicos (e.g., antígenos virais) que são apresentados em associação a moléculas de MHC
classe I. A morte mediada por CTLs se dá principalmente por meio da exocitose dos grânulos,
os quais liberam granzinas e perforina. A perforina facilita a entrada de granzina no citoplasma
das células-alvo, e as granzinas iniciam várias vias de apoptose. Os CTLs também expressam
FasL, o qual se acopla á “fas” na membrana da célula-alvo e dispara a sua apoptose.
A destruição das células infectadas por CTL é uma causa da lesão tecidual em doenças
como hepatite B e C, onde as células são mortas por ação da CTL e não pelo vírus.

CAP. 12 – MECANISMO EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL

A imunidade humoral é mediada por anticorpos e tem a função de defender o organismo contra
micro-organismos extracelulares e toxinas microbianas. Pode ser transferida de indivíduos
imunizados para indivíduos não imunes por meio da transferência do soro. Dentre os tipos de
micro-organismos que são combatidos pela imunidade humoral estão bactérias, fungos e micro-
organismos intracelulares obrigatórios, como os vírus. As vacinas atualmente utilizadas induzem
proteção pela estimulação da produção de anticorpos.

VISÃO GERAL DA IMUNIDADE HUMORAL

As principais funções dos anticorpos são de neutralizar e eliminar micro-organismos infecciosos

e toxinas microbianas. Anticorpos são produzidos por plasmócitos em órgão linfoides e na
medula óssea. Eles podem ser derivados de plasmócitos produtores de anticorpos de vida curta
ou de vida longa que são gerados pela ativação de células B virgens (naïve) ou de memória.

A primeira exposição a um antígeno leva à ativação de linfócitos B virgens e à sua diferenciação

em plasmócitos secretores de anticorpos e células de memória. A exposição subsequente leva
à ativação de células B de memória e a uma resposta maior e mais rápida da produção de
anticorpos.

Os plasmócitos secretores de anticorpos derivados de centros germinativos migram para a

medula óssea, onde permanecem e continuam a produzir anticorpos por anos. Muitas das
imunoglobulinas G (IgG) encontradas no soro de indivíduos normais são derivadas desses
plasmócitos de vida longa.
Se um indivíduo imune for exposto a um micro-organismo previamente encontrado, a
concentração de anticorpos circulantes proporciona proteção imediata contra a infecção. A
ativação de células B de memória gera maior explosão de anticorpos.

IgG ligam-se a receptores Fc de fagócitos e promovem a fagocitose de partículas cobertas por

anticorpos; IgM e algumas subclasses de IgG ativam o sistema complemente e IgE liga-se a
receptores Fc de mastóctos e dispara sua ativação.

Diferentes micro-organismos ou antígenos estimulam a mudança de classe de isotipos na célula

B. Os isotipos de anticorpos estimulados po Th1 são induzidos por vírus e bactérias e o
anticorpos dependentes de Th2 são induzidos por parasitas helmínticos. A necessidade da
ligação ao antígeno assegura que os anticorpos ativem vários mecanismos efetores apenas
quando for necessário.

NEUTRALIZAÇÃO DE MICRO-ORGANISMO E DE TOXINAS MICROBIANAS

Os anticorpos inibem ou neutralizam a infectividade dos micro-organismos. Eles são capazes de

se ligar a estruturas microbianas e interferir na habilidade dos micro-organismos de interagir com
os receptores celulares por meio de um bloqueio estérico, podendo assim, prevenir infecções.
Algumas poucas moléculas de anticorpo podem se ligar a micro-organismos e induzir alterações
conformacionais em moléculas de superfície que impedem que o micro-organismo interaja com
receptores celulares. Um dos mecanismos desenvolvidos pelos micro-organismos para se evadir
da imunidade do hospedeiro é a mutação de genes que codificam antígenos de superfície que
são alvo dos anticorpos neutralizantes.

OPSONIZAÇÃO MEDIADA POR ANTICORPOS E FAGOCITOSE

Anticorpos do isotipo IgG cobre (opsonizam) micro-organismos e promovem sua fagocitose pela
ligação com receptores Fc em fagócitos. Micro-organismos também podem ser opsonizados por
um produto da ativação do complemento chamado C3b. O processo de cobertura de partículas
para promover a fagocitose é chamado opsonização, e as substâncias responsáveis por esta
função, incluindo anticorpos e proteínas do complemento, são chamadas opsoninas.

RECEPTORES Fc DE LEUCÓCITOS

Leucócitos expressam receptores Fc que se ligam às regiões constantes dos anticorpos,

promovem a fagocitose de partículas cobertas de Ig e induzem a inflamação. Desses receptores
Fc, os mais importantes para a fagocitose de partículas opsonizadas são os receptores para a
cadeia pesada de anticorpos IgG, denominados receptores Fcγ.

Os receptores Fcγ são classificados em três grupos: CD64 – é o principal receptor de fagócitos.
Expresso em macrófagos e neutrófilos. CD32 e CD16 – ligam-se com baixa afinidade a IgG.

PAPEL DOS RECEPTORES Fcγ NA FAGOCITOSE E NA ATIVAÇÃO DE FAGÓCITOS

A fagocitose de partículas recobertas por IgG é mediada pela ligação das porções Fc de
anticorpos opsonizantes a receptores Fcγ em fagócitos. CD64 é um receptor de alta afinidade,
sendo o receptor de maior importância na fagocitose de partículas opsonizadas. A ligação de
receptores Fc em fagócitos a partículas multivalentes, cobertas de anticorpos, leva ao
englobamento dessas partículas e à ativação de fagócitos. As partículas são internalizadas em
fagolisossomos, onde são então destruídas.

CITOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULAS DEPENDETE DE ANTICORPOS

Células assassinas naturais (NK) e outros leucócitos ligam-se a células recobertas por anticorpos
através dos receptores Fc e destroem essas células. Esse processo é chamado de citotoxicidade
celular dependente de anticorpo (ADCC).

ELIMINAÇÃO DE HELMINTOS MEDIADA POR ANTICORPOS

Anticorpos, mastócitos e eosinófilos com anticorpos medeiam a expulsão e morte de alguns

parasitas helmínticos. Anticorpos IgE, IgG e IgA que cobrem os helmintos podem se ligar a
receptores Fc em eosinófilos e causar a desgranulação dessas células. Os anticorpos IgE que
reconhecem antígenos de superfície de helmintos podem iniciar a desgranulação de mastócitos
locais através do receptor IgE de alta afinidade. Os mediadores dos mastócitos podem induzir
broncoconstrição e motilidade localmente aumentada, contribuindo para a expulsão dos vermes
de locais como as vias aéreas e a luz do trato gastrointestinal.

O SISTEMA COMPLEMENTO

O sistema complemento consiste em proteínas séricas e superfície celular que interagem umas
com as outras e com outras moléculas do sistema imune de uma maneira altamente regulada
para gerar produtos que têm a função de eliminar micro-organismos.

O sistema complemente é ativado por micro-organismos e por anticorpos que estão ligados a
micro-organismos e outros antígenos. A ativação do complemento envolve a proteólise
sequencial de proteínas para gerar complexos enzimáticos com atividade proteolítica. Os
produtos da ativação do complemento se ligam as superfícies celulares dos micro-organismos
ou aos anticorpos ligados aos micro-organismos e a outros antígenos. A ativação do
complemento é inibida por proteínas reguladoras presentes nas células normais do hospedeiro
e ausentes nos micro-organismos.

VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

Existem três vias principais de ativação do complemento: via clássica ( ativada por anticorpos
ligados aos antígenos); via alternativa (ativada sobre as superfícies das células microbianas na
ausência de anticorpos); via das Lectinas (ativada por um lectina plasmática, que se liga aos
resíduos de manose presentes nas superfícies celulares microbianas). As vias das Lectinas e
alternativa são mecanismos efetores da imunidade inata, ao passo que a via clássica é o principal
mecanismo da imunidade humoral adaptativa.

O evento central na ativação do complemento é a proteólise do complemento C3 e a

subsequente ligação de C3b as superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao
antígeno. A ativação do complemento depende da geração de dois complexos: C3-convertase,
que cliva C3 em C3a e C3b; C5-convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. (“a” se refere ao menor
produto e “b” ao maior produto). C3b se torna aderido a superfície microbiana. A ativação do
complemento promove a fagocitose porque os fagócitos expressam receptores para C3b. C3a e
C3b estimulam a inflamação. A C5-convertase se forma após a geração prévia de C3b e contribui
tanto para a inflamação quanto para a formação de poros na membrana de alvos microbianos.

VIA ALTERNATIVA

Resulta na proteólise de C3 e na ligação estável de seu produto de clivagem C3b a superfícies

microbianas, sem a participação de anticorpos. C3b sofre alteração conformacional pós-
clivagem, ocorre a exposição de um sítio de ligação para o fator B. Este, liga-se a proteína C3b
na superfície de um micro-organismo. O fator B ligado é clivado pelo fator D, liberando Ba e
gerando um fragmento maior Bb, que permanece ligado ao C3b. O complexo C3bBb é a C3-
convertase da via alternativa. Esta funciona para amplificar a ativação do complemento quando
ela é iniciada pela via alternativa ou pelas vias clássicas ou das lectinas. Quando C3 é clivado,
C3b permanece aderido as células e C3a é liberado. Outra proteína da via alternativa,
properdina, pode se ligar e estabilizar o complexo C3bBb. Algumas das moléculas de C3b ligam-
se a própria convertase, resultando na formação de um complexo que contém uma metade Bb e
duas moléculas C3b – C5-convertase da via alternativa, a qual cliva C5.

VIA CLÁSSICA

A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 aos domínios de IgG ou IgM que possuem
antígenos ligados. C1 é composto de C1q, C1r e C1s. C1q se liga ao anticorpo, e C1r e C1s são
proteases. C1q realiza a função de reconhecimento da molécula. C1r cliva e ativa C1s. C1s cliva
e ativa C4, gerando C4b (homólogo a C3) e C4a. C2 forma um complexo com C4b e é clivada
por C1s, gerando C2a. O complexo resultante C4b@a é a C3-convertase da via clássica. Ele
possui a habilidade de se ligar ao C3 e clivá-lo. C3 na via alternativa é homólogo a C4 na via
clássica e o fator B é homólogo a C2. Algumas moléculas de C3b ligam-se para formar o
complexo C4b2a3b, que funciona como a C5-convertase da via clássica. Esta clica C5 e inicia
as etapas finais da ativação do complemento. Nas infecções por pneumococos ocorre uma forma
variante da via clássica, independente de anticorpo, que é ativada por carboidratos que se ligam
a lectinas. Macrófagos expressam SIGN-R1, que pode reconhecer o polissacarídeo do
pneumococo e também pode se ligar ao C1q. Ligações ao SING-R1 ativam a via clássica e
permitem que o pneumococo seja recoberto por C3b.

VIA DAS LECTINAS

Ocorre na ausência de anticorpos por meio da ligação de polissacarídeos microbianos as

lectinas circulantes, como MBL ou ficolinas. Essas lectinas lembram estruturalmente o C1q. MBL
liga-se aos resíduos de manose nos polissacarídeos. A MBL e as ficolinas se associam as
MASP1, MASP2 e MASP3. As proteínas MASP são estruturalmente homologas as proteínas C1r
e C1s e possuem como função a clivagem de C4 e de C2 para ativas as vias do complemento.
MASP2 é quem cliva C4 e C2.

ETAPAS FINAIS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

As C5-convertases geradas iniciam a ativação dos componentes finais do sistema complemento,

que culmina na formação do complexo de ataque a membrana (MAC) com atividade lítica. As
C5-convertases clivam C5 em C5a e C5b, que permanece ligado a superfície celular. C5b é
capaz de se ligar a C6 e C7, formando o complexo C5b,6,7. O componente C7 se transforma em
um receptor para C8. Ao complexo C5b-8, liga-se C9, ativando completamente o MAC, para
formar poros nas membranas plasmáticas. C9 é estruturalmente homólogo a perforina.

FUNÇÕES DO COMPLEMENTO

As principais funções são promover a fagocitose de micro-organismos sobre os quais o

complemento é ativado, estimular a inflamação e induzir a lise desses micro-organismos.

OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE

Os sobre os quais o complemento é ativado tornam-se cobertos por C3b, iC3b ou C4b e são
fagocitados pela ligação dessas proteínas a receptores específicos em macrófagos e neutrófilos.
A ativação do complemento leva a geração de C3b e iC3b que agem como opsoninas. C3b e
C4b ligam-se ao CR1 e o iC3b liga-se ao CR3 (mac-1) e CR4. A fagocitose de micro-organismos
dependente de C3b e de iC3b é o principal mecanismo de defesa contra infecções na imunidade
inata e adaptativa.

ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS

C5a, C4a e C3a (chamados de anafilatoxinas) induzem inflamação aguda por meio da ativação
de mastócitos e neutrófilos. Induzem a desgranulação dos mastócitos, liberando histamina. Nos
neutrófilos, C5a estimula a motilidade, a firme adesão às células endoteliais e a estimulação do
busrt respiratório. C5a pode agir diretamente nas células endoteliais vasculares e induzir
aumento da permeabilidade vascular. C5a é o mediador mais potente da desgranulação dos
mastócitos.

CAP. 14: TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE

A tolerância imunológica é definida como a não responsividade a um antígeno, induzida pela

exposição prévia a este antígeno. Quando os linfócitos específicos encontram o antígeno, eles
podem ser ativados, iniciando uma resposta imunológica, ou essas células podem ficar inativas
ou serem eliminadas, levando à tolerância.Diferentes formas de uma antígeno podem induzir
uma resposta imunológica ou tolerância.

Antígenos tolerógenos ou tolerogênicos: que induzem tolerância.

Antígenos imunógenos: que geram imunidade.

Um antígeno pode ser tanto imunógeno quanto tolerógeno (ex: na presença ou ausência de
inflamação ou respostas imunes inatas, respectivamente).

Autotolerância é a tolerância a autoantígenos. É uma propriedade fundamental do SI normal, e

uma falha na autotolerância resulta em reações imunes contra antígenos próprios (autólogos).
Esse tipo de reação é chamado de autoimunidade, e as doenças que ela pode causar são as
doenças autoimunes.

Características Gerais da tolerância imunológica:

 Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos próprios porque os linfócitos que
reconhecem antígenos próprios são destruídos ou inativados, ou porque a especificidade
desses linfócitos é alterada.

 A tolerância é resultante do reconhecimento do antígeno por linfócitos específicos.

(Tolerância = antígeno específico). Isso contrasta com a imunossupressão terapêutica e
com as imunodeficiências herdadas ou adquiridas, que afetam linfócitos de muitas
especificidades.

 A autotolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos imaturos nos órgãos

linfoides primários (tolerância central) ou em linfócitos maduros em locais periféricos
(tolerância periférica). A tolerância central assegura que os linfócitos maduros tornam-
se incapazes de responder aos antígenos próprios expressos nos órgãos linfoides
primários (timo para células T e medula óssea para células B – órgãos linfoides centrais).
A tolerância aos antígenos que são específicos para os tecidos é mantida pelos
mecanismos periféricos. Mecanismos adicionais de tolerância periférica funcionam em
tecidos periféricos para prevenir a ativação de linfócitos autorreativos que tenham
escapado da tolerância central.

 A tolerância ocorre durante a maturação dos linfócitos nos órgãos linfoides centrais
(primários), onde todos os linfócitos passam por um estágio no qual um encontro com
um antígeno pode levar à morte da célula (apoptose – deleção clonal ou seleção
negativa) ou à substituição de um antígeno receptor autorreativo por um novo antígeno
receptor autorreativo. Muitas células B não morrem, apenas mudam seus receptores
(edição de receptor), e, portanto não reconhecem mais o antígeno próprio que disparou
esse processo. Algumas células T CD4+ se diferenciam em células T reguladoras, que
migram para a periferia e impedem respostas aos antígenos próprios. É importante
 lembrar que os órgãos linfoides primários contêm, majoritariamente antígenos próprios
e não antígenos estranhos (ex: microbianos), pois estes são capturados e transportados
para os órgãos linfoides periféricos (linfonodos, baço e tecidos linfoides mucosos) e não
para o timo ou para a medula óssea.

 A tolerância periférica ocorre quando, em consequência do reconhecimento dos

antígenos próprios, os linfócitos maduros tornam-se incapazes de responder a esses
antígenos, ou são induzidos a morrer por apoptose, ou células T maduras são ativamente
suprimidas por células T reguladoras. Mecanismos periféricos também podem servir
como um back-up para os mecanismos centrais, que podem não eliminar todos os
linfócitos autorreativos.

 Se o reconhecimento dos antígenos por linfócitos fica ativado ou tolerante é determinado

pelas propriedades dos antígenos, pelo estado de maturação dos linfócitos
antígenos específicos, e pelos tipos de estímulos recebidos quando estes
linfócitos encontram antígenos próprios.

 Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema imunológico – podem ser
anatomicamente isolados do SI (fenômeno de “ignorância”).

 Na ausência de sinais coestimulantes, antígenos estranhos podem inibir a resposta

imunológica pela indução de tolerância em linfócitos específicos. Alguns micro-
organismos e tumores também podem evadir-se ao ataque imune induzindo falta de
responsividade em linfócitos específicos.

 A indução de tolerância imunológica pode ser explorada como uma abordagem

terapêutica para prevenir uma resposta imunológica indesejável (prevenção a rejeição
de órgãos, tratamentos de doenças alérgicas e autoimunes, prevenção de reações
imunológicas contra produtos gênicos – terapia gênica, prevenção de reações a
proteínas injetadas em pacientes deficientes dessas proteínas (ex: tratamento de
hemofilia com fator VIII), promoção da aceitação de transplantes de células-tronco etc).

Tolerância dos linfócitos T

A tolerância dos linfócitos T CD4+ auxiliares (helper) é um mecanismo efetivo para
prevenir a resposta imunológica contra os antígenos proteicos, uma vez que as células
T auxiliares são indutores necessários tanto na resposta imunológica celular quanto na
humoral a proteínas.

Tolerância CENTRAL das células T

Durante seu amadurecimento no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos de alta
avidez são eliminados e algumas das células sobreviventes na linhagem CD4+ se desenvolvem como
células T reguladoras. Os dois principais fatores que determinam se um antígeno próprio específico irá
induzir a seleção negativa nos timócitos autorreativos são a presença desse antígeno no timo, por
expressão local ou por estar presente no sangue, e a afinidade dos receptores das células T (TCR) dos
timócitos que reconhecem o antígeno.

O timo tem também um mecanismo incomum para a expressão de antígenos proteicos que estão
normalmente presentes em apenas alguns tecidos periféricos, de modo que células T imaturas que são
específicas para estes antígenos podem ser eliminadas do repertório de células T em desenvolvimento.
Alguns destes antígenos de tecidos periféricos são expressos em células epiteliais medulares do timo sob
o controle da proteína reguladora autoimune (AIRE). Mutações no gene AIRE são a causa de uma doença
autoimune em vários órgãos (Síndrome poliendócrina autoimune – (APS) – lesões mediada por anticorpos
e linfócitos em múltiplos órgãos endócrinos – paratireoides, suprarrenais e ilhotas pancreáticas). Na
ausência de AIRE funcional, os antígenos não são exibidos no timo, e as células T específicas para os
antígenos escapam da deleção, maturam e entram na periferia, onde elas atacam os tecidos-alvo nos
quais os antígenos são expressos independentemente do gene AIRE. A proteína AIRE pode funcionar
também como fator de transcrição para promover a expressão de antígenos teciduais selecionados no
timo. Ela é um componente de um complexo multiproteico. Muitos timócitos imaturos com receptores
de alta afinidade para antígenos próprios que encontram estes antígenos no timo morrem por apoptose.
A seleção negativa ocorre nas células T duplamente positivas no córtex do timo ou em células unicamente
positivas recém-geradas na medula.

Linfócitos imaturos e maduros interpretam sinais de receptores de antígenos de maneira diferente; os

primeiros morrem e os últimos são ativados.

Algumas células T CD4+ autorreativas que veem antígenos próprios no timo não são eliminadas, mas se
diferenciam em células T reguladoras específicas para estes antígenos. As células reguladoras saem do
timo e inibem respostas contra tecidos próprios na periferia. A deficiência de AIRE, que interfere com a
deleção das células T reativas com alguns antígenos no timo, não parece evitar o desenvolvimento de
células T reguladoras de origem tímica específicas para os mesmos antígenos próprios.

Tolerância PERIFÉRICA das células T

A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as células T maduras que reconhecem antígenos próprios
dos tecidos periféricos se tornam incapazes de responder subsequentemente a esses antígenos. Os
mecanismos de tolerância periférica são anergia (não responsividade funcional), supressão e deleção
(morte da célula).

Anergia

Exposição de células T CD4+ maduras a um antígeno na ausência de coestimulação ou imunidade natural

pode tornar as células incapazes de responder a esse antígeno. Nesse processo as células não morrem,
apenas tornam-se não responsivas ao antígeno.

A ativação completa das células T requer o reconhecimento dos coestimuladores do antígeno pelo TRC
(que fornece o sinal 1) e o reconhecimento dos coestimuladores, principalmente as moléculas B7-1 e B7-
2, pelo CD28 (sinal 2). Sinal 1 (reconhecimento do antígeno) prolongado isoladamente pode levar à
anergia. A anergia resulta de alterações bioquímicas que reduzem a habilidade dos linfócitos de responder
a sinais de seus receptores de antígeno. Acredita-se que várias vias bioquímicas cooperam para manter
esse estado não responsivo.

As células anérgicas mostram um bloqueio na transdução do sinal induzido pelo TCR relacionado à
expressão diminuída de TCR (degradação aumentada) e ao recrutamento diminuído para o complexo TCR
de moléculas inibidoras.

O reconhecimento de antígeno próprio pode ativar ubiquitinas ligases celulares, as quais podem
ubiquitinar proteínas TCR associadas e dirigi-las para degradação proteolítica em proteassomas ou
lisossomos. O resultado é a perda destas moléculas de sinalização e ativação defeituosa das células T.
Uma ligase de ubiquitina que é importante em células T é a Cbl-b.

Quando células T reconhecem antígenos próprios, podem engajar receptores inibitórios da família
CD28, cuja função é a de terminar respostas de célula T. Os receptores inibitórios cuja função fisiológica
na autotolerância foi mais bem estabelecida são CTLA-4 e PD-1.

CTLA-4: como receptor ativador de CD28, liga-se a moléculas B7. Tem maior afinidade por moléculas B7
que por CD28, prevenindo assim coestimuladores nas APC de se engajar ao CD28; ele também pode
remover moléculas B7 da superfície das APC. Fornece sinais inibitórios que anulam os sinais disparados
pelo TCR. Sua cauda citoplasmática contém um motivo potencialmente inibitório que pode contrapor-se
aos sinais dependentes de ITAM do TCR e CD28. Além disso, é um mediador da função inibitória de células
T reguladoras. A eliminação desse mecanismo de controle resulta em uma doença grave mediada por
células T, provavelmente pelos defeitos tanto na anergia da célula T quanto na supressão por células T
reguladoras. O bloqueio da CTLA-4 por anticorpos também desencadeia doenças autoimunes em animais
(ex: encefalomielite e diabetes). Polimorfismos no gene CTLA-4 podem levar a várias doenças autoimunes
humanas, incluindo diabetes tipo 1 e a doença de Graves. Logo, CTLA-4 funciona para manter a ordem
das células T.
PD-1: receptor inibitório da família CD28. Reconhece dois ligantes: PD-L1 (expresso nas APC e em outras
células do tecido) e PD-L2 (expresso, principalmente nas APC). O engajamento do PD-1 por qualquer um
dos ligantes leva à inativação das células T.

As funções de CTLA-4 controlam principalmente a ativação inicial da célula T em órgãos linfoides

enquanto que PD-1 é mais importante para a limitação de respostas de células efetoras diferenciadas
em tecidos periféricos.

Uma explicação possível para o engajamento de CTLA-4 vs CD28 por moléculas B7 é que as APC que
apresentam antígenos próprios normalmente expressam baixos níveis de B7-1 e B7-2, o que é suficiente
para engajar o receptor inibitório de alta afinidade CTLA-4. Em contrapartida, microorganismos ativam as
APCs para aumentar a expressão de coestimuladores B7, e a CD28, que tem menor afinidade por
moléculas B7 do que a CTLA-4, é engajada nestes níveis mais altos de expressão de B7. Isso pode explicar
porque o reconhecimento de antígenos próprios pode pesar a balança na direção da CTLA-4, enquanto as
infecções microbianas induzem relativamente mais sinais CD28.

Células dendríticas que são residentes nos órgãos linfoides e tecidos não linfoides podem apresentar
antígenos próprios aos linfócitos T e manter a tolerância. Células dendríticas teciduais estão normalmente
em um estado de repouso (imaturo) e expressam pouco ou nenhum coestimulador. Essas APC podem
estar apresentando antígenos próprios constantemente sem ativar sinais, e as células T que reconhecem
estes antígenos se tornam anérgicas. Também há evidências que células dendríticas em repouso tendem
a promover o desenvolvimento de linfócitos T reguladores em vez de linfócitos efetores e de memória.
Em contrapartida, células dendríticas que são ativadas por micro-organismos são as principais APC para a
iniciação de respostas de células T.

Supressão dos linfócitos autorreativos pelas células T reguladoras: linfócitos T que inibem respostas
imunológicas são chamadas de linfócitos T reguladores.

Linfócitos T reguladores são um subconjunto de células T CD4+ cuja função é suprimir respostas
imunológicas e manter a autotolerância. A maioria destes linfócitos T reguladores CD4+ expressa altos
níveis de cadeia alfa (CD25) do receptor de IL-2. Um fator de transcrição chamado FoxP3 é crítico para o
desenvolvimento e função da maioria das células T reguladoras. Uma rara doença autoimune em
humanos chamada IPEX (síndrome de desregulação imune, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X)
é também associada à deficiência de células T reguladoras, causada por mutações no gene FoxP3,
mostrando a importância das células T reguladoras para a manutenção da autotolerância e defeitos nestas
células podem resultar em diversas doenças autoimunes.

Marcadores fenotípicos e heterogeneidade de células T reguladoras: as células T reguladores são

fenotipicamente diferentes de outras populações de linfócitos. Células CD4+ FoxP3 CD25alto são
essenciais para a geração e manutenção e funcionamento destas células. Elas usam IL-2 mas não IL-7
como fator de crescimento e sobrevivência do receptor e dependência do fator de crescimento opostos;
elas normalmente são CD127alto e CD25alto e dependem da IL-7 para sua manutenção. Células T
reguladoras FoxP3+ geralmente também expressam altos níveis de CTLA-4 que é necessário para seu
funcionamento.

Geração e manutenção de células T reguladoras: as células T reguladoras são geradas principalmente pelo
reconhecimento de antígenos próprios no timo e pelo reconhecimento de antígenos próprios e estranhos
nos órgãos linfoides periféricos. No timo, o desenvolvimento de células T reguladoras é um dos destinos
das células T comprometidas com a linhagem CD4 que reconhece antígenos próprios (células T
reguladoras naturais). Em órgãos linfoides periféricos, o reconhecimento de antígenos na ausência de
respostas imunológicas naturais fortes favorece a geração de células reguladoras de linfócitos T CD4+
virgens (naive), embora células T reguladoras também possam se desenvolver depois de reações
inflamatórias. (adaptativas ou induzíveis). Células reguladoras derivadas do timo são específicas para
antígenos próprios porque estes são os antígenos encontrados principalmente no timo. Células
reguladoras geradas perifericamente podem ser específicas para antígenos próprios ou estranhos.
A geração e sobrevida das célulasT reguladoras são dependentes das citocinas TGFbeta e IL-2.

TGFbeta estimula a expressão de FoxP3, o fator de transcrição que leva à diferenciação de

células T para a linhagem reguladora.
IL-2 promove a diferenciação de células T no subconjunto regulador e é também necessária para
a sobrevida e manutenção desta população celular.
Populações específicas ou subconjuntos de células dendríticas podem ser especialmente
importantes para estimular o desenvolvimento de células T reguladoras em tecidos periféricos.

Mecanismo de ação de células T reguladoras: células T reguladoras parecem suprimir respostas

imunológicas em múltiplas etapas- na indução da ativação da células T em órgãos linfoides e na
etapa efetora destas respostas em tecidos.

Células T reguladoras produzem IL-10 e TGFbeta ambos os quais inibem respostas

imunológicas.

Células T reguladoras inibem a habilidade de estimulação de células T das APC: pode ser que a
CTLA-4 em células reguladoras se ligue a moléculas B7 nas APC e bloqueie estas moléculas ou
as remova através de sua internalização, resultando na disponibilidade reduzida de B7 e em uma
inabilidade de fornecer coestimulação adequada para respostas imunológicas. Outros
mecanismo de supressão por células T reguladoras que foram relatados incluem o consumo de
IL-2, matando de fome os linfócitos que respondem a este fator de crescimento essencial, e a
morte de T células responsivas.

Citocinas inibitórias produzidas por células T reguladoras: TGFbeta e IL-10 estão envolvidas
tanto na geração quanto no funcionamento de células T reguladoras.

Fator de transformação do crescimento beta: TGFbeta1 é uma proteína homodimérica

sintetizada e secretada por células T reguladoras CD4+, macrófagos ativados e muito outros
tipos de célula. O receptor de TGFbeta1 consiste em duas proteínas diferentes (TGFbetaR1 e
TGFbetaR2).

O TGF-beta tem diversas funções importantes e bastantes diferentes no sistema imunológico:

inibe a proliferação e as funções efetoras de células T e a ativação de macrófagos; suprime a
ativação de outras células como neutrófilos e células endoteliais; regula a diferenciação de
subtipos funcionais diferentes de células T; estimula a produção de anticorpos IgA induzindo
células B a alternar para esse isotipo (IgA é necessário para a imunidade das mucosas); promove
o reparo de tecido depois que reações imunológicas e inflamatórias diminuem (pois estimula a
síntese de colágeno e a produção de enzimas modificadoras de matrizes por macrófagos e
fibroblastos e pela promoção da angiogenese).

IL-10: é inibidor de macrófagos ativados e de células dendríticas e está, portanto, envolvida no

controle de reações da imunidade natural e da imunidade mediada por células. Ela é da família
de citocinas heterodiméricas. O receptor de IL-10 pertence à família de receptores de citocinas
do tipo 2 e possui duas cadeias. A IL-10 é produzida por muitas populações de células
imunológicas, incluindo macrófagos ativados e células dendríticas, células T reguladoras e
células Th1 e Th2. Ela é um exemplo excelente de regulador de feedback negativo. IL-10 também
é produzida por alguns tipos de células não imunes (exemplo: queratinócitos).

IL-10 inibe a produção de IL-12 por células dendríticas e macrófagos ativados.

IL-10 inibe a expressão de coestimuladores e de moléculas do MHC de classe 2 em células

dendríticas e macrófagos; ela serve para inibir a ativação de células T e encerrar reações
imunológicas mediadas por células.

Mutações no receptor IL-10 causam colite severa.

Funções das células T reguladoras na autotolerância e na autoimunidade: parece provável que
defeitos na geração ou no funcionamento de células T reguladoras ou a resistência de células
efetoras à supressão contribui significativamente para a patogênese de muitas doenças
autoimunes.

Deleção de células T por morte celular apoptótica: os linfócitos T que reconhecem antígenos
próprios sem inflamação ou que são repetidamente estimuladas por antígenos morrem por
apoptose. Existem duas vias principais de apoptose em diversos tipos de células:
Via mitocondrial (intrínseca) é regulada pela família de proteínas Bcl-2. Ela é iniciada quando
proteínas citoplasmáticas da família Bcl-2 que pertencem à subfamília “apenas BH3” são
induzidas ou ativadas em consequência de sinalização celular, privação do fator de crescimento,
estímulos nocivos ou danos no DNA. Proteínas “apenas BH3” podem ser consideradas como
sensores do estresse de células que pode se ligar e influenciar a morte de efetores e reguladores.
Em linfócitos, o mais importante destes sensores é uma proteína chamada Bim. A Bim ativada
se liga a duas proteínas efetoras pró-apoptóticas da família Bcl-2 chamadas Bax e Bak, que se
oligomerizam e se inserem na membrana mitocôndrica externa, levando a um aumento da
permeabilidade mitocondrial. Os fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência
induzem a expressão de membros antiapoptóticos da família Bcl-2, como Bcl-2 e Bcl-X1, que
funcionam como reguladores de apoptose pela inibição de Bax e Bak, mantendo assim as
mitocôndrias intactas. Proteínas apenas Bh-3 também antagonizam Bcl-2 e Bcl-X1. Quando as
células são privadas de sinais de sobrevivência, a mitocôndria começa a vazar devido às ações
das proteínas Bh3, Bax e Bak e à deficiência relativa de proteínas como Bcl-2 e Bcl-X1. O
resultado é que muitos componentes mitocôndricos, incluindo o citocromo c, vazam para o
citoplasma. Estas proteínas ativam enzimas citoplasmáticas chamadas caspases, inicialmente a
caspase-9, que por sua vez cliva e ativa uma série de outras caspases que levam à fragmentação
do DNA nuclear e outras mudanças que culminam na morte apoptótica.
Via de receptores de morte (extrínseca): os receptores na superfície da célula são engajados por
seus ligantes. Os receptores se oligomerizam e ativam proteínas adaptadoras citoplasmáticas,
que reúnem e clivam a caspase-8, que é ativada e cliva uma série de caspases, resultando em
apoptose. Células que passam por apoptose desenvolvem bolhas na membrana, e fragmentos
do núcleo e do citoplasma se rompem em estruturas ligadas à membrana, chamadas corpos
apoptóticos. Ocorre exposição de lipídios como a fosfatidilserina. Estas alterações são
reconhecidas por receptores nos fagócitos, e células apoptóticas são rapidamente engolfadas e
eliminadas. A morte celular que ocorre como consequência de exposição de células T maduras
ao antígeno é às vezes chamada de morte celular induzida por ativação.

As células T que reconhecem antígenos próprios sem coestimulação podem ativar a Bim,
resultando em apoptose pela via mitocondrial: quando as células T reconhecem avidamente
antígenos próprios, elas podem ativar a Bim diretamente, o que dispara a morte pela via
mitocondrial. Ao mesmo tempo, devido à falta de coestimulação e de fatores de crescimento, os
membros antiapoptóticos da família Bcl-2, a própria Bcl-2 e a Bcl-X1, são expressos em baixos
níveis e as ações da Bim, Bax e Bak, portanto não são combatidas.

A estimulação repetida das células T resulta na coexpressão de receptores de morte e de seus

ligantes, e o empenho dos receptores de morte desencadeia morte apoptótica. Nas células T
CD4+, o receptor de morte mais importante é o Faz (CD95) e o seu ligante é o FasL. Quando as
células T são repetidamente ativadas, FasL é expresso na superfície celular, e se liga ao Faz de
superfície na mesma célula ou em células T adjacentes. Isto ativa uma cascata de caspases, as
quais finalmente causam a morte apoptótica das células.

Tolerância periférica em linfócitos T CD8+: reconhecem os peptídios associados ao MHC de

classe 1 sem coestimulação, imunidade natural, ou células T auxiliares, e as células CD8+ se
tornam anérgicas. Células T reguladoras CD25+ podem inibir diretamente a ativação de células
T CD8+ ou suprimir células auxiliares CD4+ que são necessários para respostas CD8+
completas.
Fatores que determinam o grau de tolerância dos antígenos próprios: a ativação do receptor da
célula T, na ausência de imunidade natural e de inflamação, tende a disparar um ou mais dos
mecanismos de toletância periférica, enquanto a imunidade natural, a coestimulação e as
citocinas pendem a balança na direção da proliferação de célula T e da diferenciação em células
efetoras e de memória.
Tolerância dos linfócitos B: é necessária para manter a não responsividade aos antígenos
próprios timo independentes como os polissacarídeos e os lipídeos. A tolerância da célula B
também exerce papel na prevenção das respostas de anticorpo aos antígenos proteicos.

Tolerância central das células B: os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios
com alta afinidade na medula óssea são eliminados ou mudam a sua especificidade. Seus
mecanismos são:
Edição de receptores: as células B reativam seus genes RAG1 e RAG2 e recombinam as cadeias
da imunoglobulina.
Deleção: se a edição das células B falhar, elas sofrem apoptose.
Anergia: se as células B em desenvolvimento reconhecem antígenos próprios fracamente, elas
tornam-se funcionalmente não responsivas.

Tolerância periférica das células B: os linfócitos B maduros que reconhecem antígenos próprios
nos tecidos periféricos na ausência de células T auxiliares específicas podem se tornar
funcionalmente irresponsivos ou morrer por apoptose. Seus mecanismos são:
Anergia e deleção: células B autorreativas tornam-se irresponsíveis a ativação posterior, pois
exigem níveis mais elevados do fator de crescimento BAFF/BLys para sua sobrevida.
Células B que encontraram antígenos próprios têm vida encurtada e são eliminadas mais
rapidamente e podem passar por morte apoptótica pela via mitocondrial.
Sinalização por receptores inibitórios: células B que reconhecem antígenos próprios com baixa
afinidade podem não conseguir responder por meio do envolvimento de vários receptores
inibitórios, que tem a função de estabelecer um limiar para ativação da célula B, que permite
respostas a antígenos estranhos com células T auxiliares ou imunidade natural, mas não permite
respostas a antígenos próprios.

Tolerância induzida por antígenos proteicos estranhos: em administração subcutânea ou

intradérmica esses antígenos favorecem a imunidade por estimular as respostas imunológicas
naturais e a expressão de coestimuladores nas APC; em administração sistêmica, gera-se
tolerância. Em infecções sistêmicas, os clones de células T ficam anérgicos antes de o patógeno
ser completamente eliminado, gerando infecção persistente e a “exaustão clonal”.

Patogênese da autoimunidade: resulta de falhas nos mecanismos de autotolerância das células

B ou T, que pode levar a um desequilíbrio entre a ativação de linfócitos e os mecanismos de
controle: defeitos na deleção das células B ou T, número e funções defeituosas de linfócitos T
reguladores, apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros, função inadequada de
receptores inibitórios, ativação de APC que supera mecanismos reguladores e resulta em
ativação excessiva de células T.

Os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a

suscetibilidade genética e as causas naturais, como infecções e lesões teciduais locais.

Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da distribuição

dos antígenos próprios que são reconhecidos: miastenia gravis, diabetes tipo 1, esclerose
múltipla. Elas se mantém pois uma resposta iniciada contra um antígeno próprio libera e altera
outros linfócitos (é a chamada expansão de epítopos).

Base genética da autoimunidade: as doenças autoimunes são traços poligênicos complexos,

onde os indivíduos afetados herdam polimorfismos genéticos múltiplos que contribuem para a
suscetibilidade à doença, e estes genes agem como fatores ambientais para causar as doenças.
Eles podem estar associados:
Associação de alelos do MHC e autoimunidade: como na diabetes tipo 1, os alelos HLA geram
maior suscetibilidade à doença. Isso também ocorre na espondilite anquilosante.
Isso ocorre pois as moléculas do MHC2 estão envolvidas na seleção e ativação de células T
CD4+, que por sua vez regulam as respostas imunológicas humorais e celulares a antígenos
proteicos.
Polimorfismo em genes não HLA associados à autoimunidade: em genes que regulam as
respostas imunológicas, podem aumentar a chance de incidência da doença ou podem proteger
o indivíduo dessa doença. Os polimorfismo são constantemente encontrados em regiões não
codificadoras dos genes, o que sugere que os polimorfismos podem afetar a expressão das
proteínas codificadas.
Anomalias em genes únicos que causam autoimunidade: são exemplos de distúrbios
mendelianos com mutação rara e de alta penetrância. Os genes contribuem para o mecanismo
de tolerância central (AIRE) estabelecidos, para a geração de células T reguladoras(FoxP3, IL-
2, IL-2r), anergia e no funcionamento de células T reguladoras (CTLA-4), e a deleção periférica
de linfócitos T e B.

Genes que codificam proteínas do complemento: deficiências genéticas de poteínas C1q, C2,
C4 são associadas a doenças semelhantes ao lúpus.

Papel das infecções na autoimunidade: doenças autoimunes podem ter o início disparado por
respostas às medidas imunológicas decorrentes de uma invasão por um patógeno. Infecções em
tecidos específicos podem induzir respostas imunológicas naturais que recrutam leucócitos e
ativam as APC teciduais. Assim, a infecção resulta na ativação das células T não específicas
para o patógeno infeccioso (resposta chamada de ativação espectadora) que pode resultar no
colapso da autotolerância e iniciar uma doença autoimune.
Microorganismos também podem se envolver em receptores semelhantes a Toll em células
dendríticas levando à produção de citocinas ativadoras de linfócitos e em células B autorreativas
leva ao aumento da produção de autoanticorpos.
Microorganismos infecciosos podem conter antígenos que têm reações cruzadas com antígenos
próprios (mimetismo molecular). Exemplo= na febre reumática, anticorpos antiestreptocócicos
têm reações cruzadas com proteínas miocárdicas.
Algumas infecções podem proteger contra o desenvolvimento da autoimunidade. (diabetes e
esclerose múltipla podem ser retardadas por infecções).

Outros fatores na autoimunidade:

Alterações anatômicas em tecidos, lesões ou traumas isquêmicos, influências hormonais.

CAP 15: IMUNIDADE CONTRA MICRO-ORGANISMOS

Os micro-organismos produzem doença pela morte de células do hospedeiro ou pela

liberação de toxinas que podem causar lesão tecidual e alterações funcionais, mesmo sem a
colonização extensa dos tecidos hospedeiro. Em algumas infecções, a resposta do hospedeiro
é a culpada, sendo a principal causa da lesão tecidual e da doença.

CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS CONTRA MICRO-

ORGANISMOS

A defesa contra micro-organismos é mediada por mecanismos efetores da imunidade

inata e adaptativa. Prevalece nesse caso a especificidade do sistema imune adaptativo mesmo
porque muitos organismo evoluíram com o passar do tempo, sendo a adaptação do sistema
imune o componente chave da proteção contra esses patógenos.

O sistema imunológico responde de modos distintos e especializados a diferentes tipos

de micro-organismos para combater com maior eficácia esses agentes infecciosos.

A sobrevivência e a patogenicidade dos micro-organismos no hospedeiro são

fundamentalmente influenciadas pela capacidade dos micro-organismos de evadir-se ou resistir
aos mecanismos efetores da imunidade. O equilíbrio entre as respostas imunológicas do
hospedeiro e as estratégias microbianas para resistir à imunidade frequentemente determina o
prognóstico das infecções.

Os micro-organismos estabelecem infecções latentes ou persistentes, nas quais a

resposta imunológica controla mas não elimina o micro-organismo e este sobrevive sem
disseminar a infecção. Fato verificado na latência de vírus em que o DNA viral está ligado ao
DNA da célula hospedeira, mas nenhum vírus infectante é produzido e na sobrevivência de
bactérias em vesículas endossômicas de células infectadas. Nessas situações se o sistema
imune do hospedeiro for deprimido (imunossupressores ou no tratamento contra o câncer) o
micro-organismo latente pode ser reativado, resultando em uma infecção que causa problemas
clínicos significativos.

Em muitas infecções, a lesão tecidual e a doença podem ser causadas pela resposta
do hospedeiro aos micro-organismos e seus produtos, mais do que pelo micro-organismo em si.

IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS EXTRACELULARES

As bactérias extracelulares são capazes de se replicar fora das células do hospedeiro (sangue,
tecidos conjuntivos, espaços teciduais e lúmen dos tratos respiratório e gastrointestinal. Elas
podem causar doença pela indução da inflamação no sítio da infecção e também pela produção
de toxinas com efeitos patológicos. Dentre estas temos endotoxinas (componentes das paredes
de bactérias Gram-negativas // LPS-pontente ativador de macrófagos e células dendríticas) e
exotoxinas que são ativamente secretadas pelas bactérias e são citotóxicas destruindo células
por vários mecanismos bioquímicos. Outras interferem nas funções celulares normais sem
destruir as células e outras ainda induzem a formação de citocinas que causam a doença.

Imunidade Inata contra Bactérias Extracelulares

Ativação do complemento, fagocitose e resposta inflamatória

Ativação do complemento: Ativado pela peptidioglicana (presente na parede celular de bactérias

Gram +) na ausência do anticorpo. A via alternativa é ativada pelo LPS das bactérias Gram -). A
via das lectinas pode ser ativada por bactérias que expressam manose em sua superfície. As
consequências são a opsonização e o aumento da fagocitose. O Complexo de ataque a
membrana vai causar lise nas paredes das bactérias, particularmente as do gênero Neisseria
que possuem as paredes delgadas sendo mais susceptíveis. Além dos produtos do complemento
que estimulam as respostas inflamatórias por recrutamento e ativação dos leucócitos.

Ativação de fagócitos e inflamação: Os fagócitos utilizam receptores de superfície (scavengers e

receptores de manose) para reconhecer bactérias extracelulares e receptores Fc e receptores
do complemtento para reconhecer bactérias opsonizadas com anticorpos e proteínas do
complemento, respectivamente. Os receptores do tipo Toll e vários sensores citoplasmáticos
participam da ativação dos fagócitos como resultado do encontro com os micro-organismos.
Alguns receptores funcionam para promover a fagocitose dos micro-organismos (scavengers e
manose), outros estimulam a atividade microbiana dos fagócitos (TLR), já outros promovem tanto
a fagocitose quanto a ativação dos fagócitos (Fc e do complemento). Células dendríticas e os
fagócitos ativados secretam citocinas que induzem o infiltrado leucocitário nos sítios de infecção
(inflamação). Os leucócitos recrutados reconhecem e destroem as bactérias.

Imunidade Adaptativa contra Bactérias Extracelulares

A imunidade humoral é uma resposta imunológica protetora contra bactérias

extracelulares e funciona para bloquear a infecção, eliminar os micro-organismos e neutralizar
suas toxinas. As respostas de anticorpos são dirigidas aqui contra polissacarídeos ou proteínas.
A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra bactérias encapsuladas ricas em
polissacarídeos. Os mecanismos efetores incluem osponização, neutralização e fagocitose, além
de ativação do complemento pela via clássica. A neutralização é mediada por IgG, IgM e IgA de
alta afinidade, opsonização por algumas classes de IgG e a ativação do complemento pela IgM
e por subclasse de IgG.

Os antígenos protéicos de bactérias extracelulares também ativam células T CD4+ , que

produzem citocinas indutoras da inflamação local, aumentando as atividades fagocíticas e
microbicidas de macrófagos e neutrófilos e estimulando a produção de anticorpo. Respostas
Th17 recrutam neutrófilos e monócitos produzindo inflamação no sítio de infecção bacteriana.
Deficiências na resposta Th17 estão associadas a infecções bacterianas e fúngicas, produzindo
abcessos subcutâneos (infecções localizadas). Mutação que afeta o fator de transcrição STAT3
Sindrome de Jó (Formação de abcessos cutâneos). As bactérias também induzem respostas
Th1.

Efeitos Lesivos das expostas Imunológicas

As principais consequências lesivas das respostas do hospedeiro às bactérias extracelulares são

a inflamação e o choque séptico. Processo lesivo esse explicado pela formação de espécies
reativas de oxigênio e enzimas lisossômicas. O choque séptico é uma consequência patológica
grave de infecção disseminada por algumas bactérias gram – e gram +. É uma síndrome
caracterizada por colapso circulatório e coagulação intravascular disseminada. A fase inicial é
causada por citocinas produzidas por macrófagos, sendo a explosão inicial chamada de
“tempestade de citocinas”. Superantígenos são toxinas bacterianas que estimulam todas as
células T em um indivíduo, pois lembram antígenos que se ligam ao TCR e ao MHC de classe
2. Essa ativação de muitas células T, leva à produção de muitas citocinas que também pode
causar um síndrome inflamatória sistêmica. Uma complicação tardia da resposta imunológica
humoral à infecção bacteriana pode ser a geração de anticorpos produtores de doenças.
Exemplos são a febre reumática e a glomerulonefrite.

Evasão da Resposta Imunológica pelas bactérias extracelulares

A virulência das bactérias extracelulares está associada ao número de mecanismos que

resistem à imunidade inata (Mecanismos antifagocíticos, inibição do complemento ou inativação
dos produtos do complemento). As bactérias encapsuladas são resistentes à fagocitose e por
isso são muito mais virulentas. Algumas dessas cápsulas são ricas em ácido siálico que inibe a
ativação do complemento pela via alternativa.

Um mecanismo utilizado pelas bactéria para escapar da imunidade humoral é a variação

genética de antígenos de superfície

IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES

Capacidade de sobreviver e de se replicar dentro dos fagócitos. Sua eliminação requer a

presença de mecanismos da imunidade inata mediada por células.

Imunidade Inata contra bactérias intracelulares

A resposta imunológica inata contra bactérias intracelulares é mediada principalmente

por fagócitos e células assassinas naturais (NK). As bactérias patogênicas são resistentes à
degradação dentro de fagócitos, mas seus produtos são reconhecidos por receptores do tipo
NOD, resultando em ativação de fagócitos. A estimulação de células dendríticas e macrófagos
produz citocinas que ativam as células NK que produzem interferon-gama que ativa macrófagos
e promove a morte de bactérias fagocitadas.

Imunidade Adaptativa contra Bactérias intracelulares

A principal resposta imunológica protetora contra bactérias intracelulares é a imunidade

mediada por células T. A ativação de macrófagos que ocorre em resposta aos micro-organismos
intracelulares é capaz de causar lesão tecidual. Essa lesão pode ser resultado das reações de
hipersensibilidade tardia aos antígenos proteicos microbianos. A característica histológica
marcante da infecção por algumas bactérias intracelulares é a inflamação granulomatosa. A
ativação persistente da célula T leva à formação dos granulomas, os quais tentam bloquear as
bactérias e frequentemente estão associados à necrose central, chamada necrose caseosa,
causada por produtos de macrófagos, tais como enzimas lisossômicas e espécies reativas de
oxigênio. As diferenças entre indivíduos em relação aos padrões de respostas de células T aos
micro-organismos intracelulares são importantes determinantes da progressão da doença e do
diagnóstico clínico.

IMUNIDADE CONTRA FUNGOS

Diferentes fungos infectam o homem e podem viver em tecidos extracelulares e dentro dos
fagócitos. Portanto, as respostas imunológicas a esses micro-organismos são frequentemente
combinações de respostas a bactérias extracelulares e intracelulares.

Imunidade Inata e Adaptativa contra fungos

Os principais mediadores são neutrófilos e macrófagos. Os receptores envolvidos sãos os TLR.

Os neutrófilos combatem os fungos pela liberação de ROS e enzimas lisossômicas, e fagocitam
os fungos para a morte intracelular.

IMUNIDADE CONTRA VÍRUS

Vírus = microrganismos intracelulares obrigatórios; a replicação viral no interior da célula interfere

na síntese e na função proteica, causa lesão e morte (efeito citopático); quando causa lise celular
a infecção é lítica. Também pode ficar em latência, que é um estado de equilíbrio entre a resposta
imunológica e a infecção.

Resposta inata e adaptativa  bloquear infecção e eliminar células infectadas; a prevenção: por
interferon tipo I (inata) e anticorpos (adaptativa); eliminada por células NK (inata) e CTL
(adaptativa)

Imunidade Inata contra vírus

Principais mecanismos: inibição da infecção por interferon tipo I (por células dendríticas;
reconhecem DNA e RNA virais por TLR e descobra a sinalização para produção de interferon-I)
e morte viral mediada por células NK (reconhecem células infectadas bloqueadas para MHC
classe I).

Imunidade Adaptativa contra vírus

Mediada por anticorpos que bloqueiam a ligação e entrada do vírus na célula, ligam-se ao
envoltório do vírus ou aos antígenos do capsídeo, neutralizando-os; também podem opsonizar
partículas e promover eliminação por fagocitose; além das células CTL (CD8+) que destroem
células infectadas.

Células CTL (CD8+)  sofrem proliferação durante infecção viral  reconhecem e apresentam
a moléculas de MHC classe I; se for uma célula tecidual infectada (e não uma APC), ela pode
ser fagocitada pela célula dendítica que processa e apresenta a células CTL CD8+ virgens.

IgA – bloqueia ação viral no intestino e trato respiratório (vacina oral contra poliomielite 
imunidade de mucosas)

Imunidade humoral  protege o organismo contra a infecção propriamente dita ou através da

vacinação

Evasão da Resposta Imunológica

Os vírus tem a capacidade de alterar seus antígenos para livrarem-se da resposta imunológica
(mutações e rearranjo de genomas). Ex.: Influenza, HIV

Podem inibir a apresentação de antígenos proteicos associados ao MHC classe I  livram-se

das CTL CD8+

Alguns vírus podem inibir a resposta imunológica  codificam moléculas que são secretadas por
células infectadas e se ligam a citocinas IFN-gama, TNF, IL-1, IL-9, quimiocinas, atuando como
antagonistas competitivos de citocinas.

Algumas infecções virais crônicas estão associadas a falhas na resposta dos CTL (falta de
reponsividade de células T mediada por PD-1).

Os vírus podem infectar e destruir ou inativar as células imunocompetentes, a exemplo do HIV

que sobrevive ao infectar e eliminar as células T CD4+.

IMUNIDADE CONTRA PARASITAS

Infecção parasitária = protozoários, helmintos e ectoparasitas (carrapatos, ácaros); realizam

diferentes ciclos de vida no homem e outros vertebrados (hosp. definitivos) e em moscas,
carrapatos, caramujos (hosp. intermediários); a maioria das infecções são crônicas (fraca
imunidade inata ou resistência do parasita à resposta da imunidade adaptativa); áreas
endêmicas: indivíduos são expostos a constantes quimioterapia devido à exposição contínua.
Portanto, é importante que VACINAS PROFILÁTICAS contra parasitas sejam desenvolvidas.

Imunidade Inata contra Parasitas

Apesar da atuação da imunidade inata, os parasitas são adaptados e resistem às defesas do

hospedeiro.

A principal resposta da imunidade inata, nesse caso, é a fagocitose. Mas muitos microrganismos
podem replicar dentro de macrófagos.

Plasmodium, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, dentre outros: expressam lipídios glicosil

fosfatidilinositol que podem ativar TLR2 TLR4.

Parasitas helmínticos são muito grandes para serem fagocitados, então fagócitos liberam
substâncias para matá-los, porém muitos possuem tegumento espesso e resistem.

Alguns helmintos podem ativar via alternativa do complemento.

Imunidade Adaptativa contra Parasitas

Como são muito diferentes em termos estruturais, bioquímicos, patogênese, ciclos de vida, os
parasitas induzem diferentes respostas imunológicas adaptativas.

Principal mecanismo de defesa contra protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos 

resposta imunológica mediada por células, principalmente a ativação de macrófagos por
citocinas derivadas de células TH1.

Infecção por Leishmania major – estudada em camundongos:

* ativação de células T CD4+ TH1 específicas  produzem IFN-γ  ativam macrófagos;

* ativação de células TH2  ação supressora de citocinas TH2 (IL-4) sobre macrófagos 
aumenta a sobrevivência dos parasitas.

Protozoários que replicam no interior das células e causam lise (Ex.: Plasmodium)  estimulam
produção de anticorpos específicos e respostas dos CTL.

INF-γ  citocina protetora contra protozoários (malária, toxoplasmose, criptosporidiose).

Defesa contra helmintos  mediada por células TH2  produção de IgE + ativação de
eosinófilos

Helmintos  estimulam diferenciação de células CD4+ auxiliares virgens para subgrupos TH2
que secretam IL-4 (estimula produção de IgE que se liga ao receptor Fcε de eosinófilos e
mastócitos) e IL-5 (estimula desenvolvimento e a ativação de eosinófilos).

Ações de eosinófilos e mastócitos  imunidade de barreiras  são expulsos do intestino.

Respostas adaptativas contra parasitas podem causam lesão tecidual (formam-se granulomas e
fibrose; esta última associada à resposta imunológica crônica pode levar à cirrose, interrupção
do fluxo venoso e hipertensão porta).

Ex.: ovos de Schistosoma mansoni no fígado  TCD4+  ativação de macrófagos e indução de

reações de DHT  granulomas ao redor dos ovos induzidos por TH2 (geralmente são induzidos
por TH1). Na filariose  reações celulares crônicas  fibrose  obstrução linfática  linfedema
grave.

Doença do complexo imunológico  formação de complexos de antígenos parasitários e

anticorpos específicos  depositam-se nos vasos (vasculite) e glomérulos renais (nefrite) 
complicação de esquistossomose e malária (infecções parasitárias crônicas).

Evasão da resposta Imunológica

Os parasitas reduzem a imunogenidade e inibem as respostas do hosperdeiro:

 Mudam antígenos de superfície (variação antigênica) durante o ciclo de vida (antígenos

maduros- merozoítos da malária- são diferentes daqueles da forma infectante-
esporozoítos da malária) e quanto aos tripanossomos que variam a expressão de
antígenos de superfície a cada flutuação nos sangue  isso dificulta muito a elaboração
de vacinas
 As variadas formas de vida do parasita no hospedeiro desenvolvem mecanismos de
burlar as defesas imunológicas (larva de esquistossomo é resistente ao complemento e
aos CTL)
 Podem formar cistos resistentes aos efetores imunológicos ou expelir seus antígenos de
superfície espontaneamente, como ocorre com a Entamoeba histolytica
 A exemplo da Leishmania alguns parasitas podem estimular o desenvolvimento de
células T reg que suprimem a resposta imunóloga

OLHAR TABELA 15-4

VACINAS

Estratégias para o desenvolvimento de vacinas

Princípio fundamental da vacina: administrar uma forma morta ou atenuada de um agente
infeccioso ou um componente de um micro-organismo que não causa doença, mas induz uma
resposta imunológica que fornece proteção contra a infecção pelo micro-organismo patogênico
vivo.

O que é necessário para a eficácia de uma vacina? O agente infeccioso não estabelecer latência,
não sofrer muita ou qualquer variação antigênica, não interferir na resposta imunológica do
hospedeiro. Daí, vem a dificuldade de se desenvolver vacinas para certo micro-organismo, como
o HIV.

Vacinas são mais eficazes contra infecções que não têm hospedeiros/ reservatórios animais
além do humano.

Qual a imunidade relacionada com as vacinas? Imunidade humoral (maioria das vacinas). Isso
porque os anticorpos formam o único mecanismo imunológico que previne infecções por meio
de neutralização e eliminação de micro-organismos antes que consigam se estabelecer no
hospedeiro.

Vacinas que estimulam plasmócitos de vida longa, que são produtores de células B de memória
e anticorpos de alta afinidade são as melhores.

Tipos de vacinas

1. Vacinas bacterianas e virais atenuadas e inativadas

Atenuadas: o micro-organismo ainda tem a capacidade de multiplicação. Vantagem de poder

induzir todas as respostas imunológicas inatas e adaptativas, daí chamadas de integrais.
Desvantagem de poder causar doença em hospedeiros imunocomprometidos, sendo a
segurança uma preocupação. Atualmente, as virais são mais usadas que as bacterianas. Ex.:
pólio, sarampo, febre amarela, raiva.

Inativadas: micro-organismo perde a capacidade de multiplicação. Vantagem de ter alto nível

de segurança. Desvantagem de induzir uma resposta imune limitada, ficando exposto a uma
parcela pequena de células do sistema imune (já que não de multiplica). Ex.: Influenza.

2. Vacinas de antígenos purificados (subunidades de peptídeos)

Elaborada a partir de antígenos purificados de moo (a partir daqui, considere a sigla moo para
micro-organismo) ou toxinas inativadas. Vantagem: estimulam células T auxiliares e respostas
de anticorpos. Desvantagem: não são reconhecidas de forma eficaz pelas cells T CD8 restritas
ao MHC classe I, não geram potentes CTL.

Abordado em aula: são vacinas difíceis de eficácia porque como cada indivíduo tem seu HLA
específico, pode ser que aquele peptídeo isolado não gere uma resposta em todas as pessoas.
Quando a proteína clivada é maior, há mais chances de haver resposta imune por HLA, uma vez
que mais peptídeos são formados. Os polissacarídeos não são “bons antígenos”, daí quando
isolados, eles são capsulados por proteína para gerarem melhor resposta imunológica (são mais
facilmente reconhecidos pelo linfócito B dessa maneira). Exemplos: difteria e tétano

3. Vacinas gênicas

Podem produzir resposta via MHC classe I (TCD8) e MHC classe II (TCD4). Podem ser a partir
de:
  Antígenos sintéticos derivados de DNA recombinante; baixa estabilidade. Ex.: HPV,
herpes simples, hepatite.
 Vírus vivos envolvendo vírus recombinante: introdução de genes de antígenos
microbianos em vírus não citopático e infecção do indivíduo. Vantagem de resposta
imune integral (todos os tipos). Desvantagem quanto à segurança.
 Vacinas de DNA: baseada na inoculação de um plasmídeo contendo DNA complementar
que codifica antígeno proteico e desencadeia resposta imune; amplificação por PCR.
Vantagens: fortes respostas CTL, induz imune inata e aumenta imune adaptativa, não
precisam de adjuvantes na aplicação, facilidade de manipulação, capacidade de estocar
DNA sem refrigeração. Desvantagem: eficácia no homem ainda não totalmente definida.

Adjuvantes e imunomoduladores

Os adjuvantes elevam as respostas imunológicas, induzindo respostas imunes inatas, com

expressão aumentada de coestimuladores e a produção de citocinas, como IL-12, que estimula
o crescimento e diferenciação de células T. Ex.: hidróxido de alumínio, formulações lipídicas.

Abordado em aula: o antígeno proteico inoculado na vacina, por meio de micelas formadas com
o coadjuvante, chega ao interior da célula e pode ser apresentado ao MHC classe I. O adjuvante
impede que o antígeno se espalhe rápido, daí há resposta local bem concentrada, o que aumenta
a eficácia. Eles adsorvem o antígeno para que fiquem no local da inoculação, daí, fica mais fácil
para cell APC e macrófagos encontrarem o antígeno e gerarem resposta. Gasta-se menos
material, mas há maior irritação no local de aplicação.

Imunização passiva – soros

Usa-se na clínica como tratamento rápido para doenças causadas por toxinas, acidentes
ofídicos, com outros animais venenosos. Imunidade curta, porque o indivíduo não responde á
imunização; ele recebe anticorpos e a proteção dura enquanto estes persistirem, não produz
cells de memória. Os antivenenos devem ser específicos à espécie ou pelo menos ao gênero,
sendo que não há antiveneno universal. Foi abordado que há antiveneno (anticorpo) mono, bi,
poivalente; isso se relaciona com o formato de anticorpos e sua ligação com epítopo.

 Se a ligação for monovalente (1 anticorpo ligado a 1 epitopo) então a afinidade desta

interacção será baixa;
 Se a ligação for bivalente (1 anticorpo ligado a 2 epitopos) então a avidez desta interação
será mais alta que no caso anterior em que apenas há uma interacção;
 Se a ligação for polivalente (caso os epitopos estejam a uma distância entre si e ao
anticorpo favorável) então a avidez desta interacção será muito alta.
 AULA DE FUNÇÕES DO SISTEMA IMUNE – 19 DE FEV.
(Abordaram-se regulação do sistema imune e psiconeuroimunoendocrinologia)

O sistema imune é responsável por: reconhecimento de um agente estranho ao

organismo; disparo de mecanismos destinados a eliminá-lo e formação de imunidade contra suas
futuras agressões. Ele não é inteiramente autônomo em seu funcionamento, sendo controlado
pelo sistema nervoso central que se comunica com os órgãos do sistema imunológico através
de terminações nervosas, que liberam neurotransmissores (NT). Além disso, cells do imune têm
a capacidade de agir sobre o sistema nervoso central, modulando
uma série de funções, por meio de citocinas.
O sistema endócrino também apresenta importantes relações com o sistema
imunológico: o cortisol (hormônio das suprarenais liberado durante o estresse) tem ação
imunossupressora; a prolactina (envolvida com a lactação e o comportamento maternal) tem
ação imunoestimuladora; a adrenalina (produzida pelas glândulas suprarenais em situações de
perigo) também apresenta ação imunoestimuladora assim como o hormônio do crescimento. O
sistema Imunológico, além de ser influenciado tem a capacidade de produzir hormônios que
interferem no funcionamento do próprio Sistema Endócrino, modulando suas respostas. Por
exemplo, produzem o ACTH, hormônio estimulador da supra-renal, normalmente produzido pela
hipófise
Considerando as emoções, os estados psicológicos, as doenças psiquiátricas e as
alterações do comportamento, entra –se o lado “psi”.
O estudo das alterações de comportamento durante processos infecciosos e
imunológicos: quando estamos padecendo de uma infecção ou alteração imunológica intensa
(processos de imunização), observamos que nos tornamos mais quietos, tendemos ao repouso,
dormimos mais, nos alimentamos menos, temos menor disposição para as coisas. Isto significa
que, em princípio, estamos enocomizando energia, que se tornará disponível para o combate da
infecção. Por outro lado, é comum observarmos a imunodepressão nas depressões psiquiátricas
graves. Isto é, o indivíduo não está simplesmente deprimido mentalmente, mas também
deprimido imunologicamente!
O estresse agudo é imunoestimulante, produzindo adrenalina, prolactina e hormônio do
crescimento em contraposição à produção de cortisol, imunossupressor. O estresse crônico, por
se caracterizar por elevação crônica do cortisol, sem elevações equivalentes da adrenalina,
prolactina e hormônio do crescimento, é principalmente imunossupressor.
Ex.: pesquisas com acompanhantes de idosos com Alzheimer – acompanhantes com stress
crônico e com altas taxas de cortisol.
Com o stress, o eixo Hipotálamo-hipofisário- adrenal é ativado. Aumanta secreção de
CRH (hormônio liberador de corticotropina) pelo hipotálamo, logo mais ACTH é produzido e
liberado na hipófise e, assim, mais cortisol, noradrenalina e adrenalina são liberados na
suprarrenal. Em stress crônico, a liberação de cortisol prevalece. (isso é fisio, mas ela explicou
e levou até imagem, por isso coloquei aqui.).

CAPITULO 16:IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE

CAP 16-parte 1: MANUSCRITA

CAP. 16-parte 2:

Rejeição celular aguda

O principal mecanismo da rejeição celular aguda é a morte de células do enxerto mediada por
CTL. Esse tipo de rejeição é caracterizado por infiltrados de linfócitos, que invadem e destroem
componentes do enxerto. Os infiltrados são marcadamente ricos em CTLCD8+ específicas para
aloantígenos do enxerto. A destruição de células alogênicas em um enxerto é altamente
específica. As células T CD4+ auxiliares ativadas e CTL produzem citocinas que recrutam e
ativam células inflamatórias, que também lesam o enxerto. Em enxertos vascularizados, tais
como os renais, as células endoteliais são os principais alvos da rejeição aguda. A endotelite
endovascular é um achado precoce frequente em enxertos passando por episódios de rejeição
aguda. Tanto as células T CD8+ como as CD4+ podem contribuir para a lesão endotelial.

Rejeição aguda mediada por anticorpos

Aloanticorpos causam rejeição aguda ao se ligar a aloantígenos, principalmente moléculas HLA,

em células endoteliais vasculares, causando lesão endotelial e trombose intravascular que
resulta na destruição do enxerto. A ligação dos Aloanticorpos à superfície da célula endotelial
dispara a ativação do complemento local, que leva à lise das células, recrutamento e ativação
de neutrófilos, e formação de trombos. Além disso, a ligação de Aloanticorpos pode alterar
diretamente a função endotelial pela indução do aumento de sinais intracelulares que aumentam
a expressão de moléculas pró-inflamatórias e pró-coagulantes na superfície. A necrose
transmural da parede dos vasos do enxerto com inflamação aguda é diferente da oclusão
trombótica sem necrose da parede dos vasos vista na rejeição hiperaguda. A identificação do
fragmento C4d do complemento nos capilares dos aloenxertos é usada como um indicador da
ativação da via clássica do complemento e rejeição humoral.

Vasculopatia de enxerto e rejeição crônica

A principal causa de falha dos aloenxertos de órgãos vascularizados tem sido a rejeição crônica.
No rim e no coração, a rejeição crônica resulta na oclusão vascular e na fibrose intersticial.
Transplantes de pulmão que passam por rejeição crônica apresentam vias aéreas pequenas
espessadas, e transplantes de fígado dutos biliares fibróticos e não funcionais. Uma lesão
dominante da rejeição crônica é a oclusão arterial como consequência da proliferação de células
musculares lisas da íntima, e os enxertos falham devido ao dano isquêmico resultante. As
alterações arteriais são chamadas de vasculopatia de enxerto ou arteriosclerose acelerada de
enxerto. Os mecanismos subjancentes prováveis das lesões vasculares oclusivas são ativação
de células T alorreativas e secreção de citocinas que estimula a proliferação de células
vasculares endoteliais e células musculares lisas; reparo com fibrose; isquemia perioperativa,
efeitos tóxicos de fármacos imunossupressores e infecções virais crônicas.

Prevenção e tratamento da rejeição de aloenxertos

As estratégias usadas na prática clínica e em modelos experimentais para evitar ou retardas a

rejeição são a imunossupressão geral e a minimização da força da reação alogênica específica.

Imunossupressão para prevenir ou tratar a rejeição de aloenxertos

Fármacos imunossupressores que inibem ou destroem os linfócitos T são os principais agentes

para tratar ou prevenir a rejeição de enxerto.

Inibidores de vias sinalizadoras de células T

Os inibidores de calcineurina ciclosporina e FK506 inibem a transcrição de certos genes em

células T, em especial aquelas que codificam citocinas como a IL-2. A calcineurina é necessária
para ativas a transcrição do fator NFAT (fator nuclear de células T ativadas), a ciclosporina inibe
a ativação do NFAT e a transcrição de IL-2. O resultado final é que a ciclosporina bloqueia a
proliferação e diferenciação de células T dependente de IL-2. FK506 funciona como a
ciclosporina. Ele e sua proteína ligante (FKBP) têm a habilidade de ligar a calcineurina e inibir
sua atividade. Em doses necessárias para a imunossupressão ideal a ciclosporina causa lesões
renais. O fármaco imunossupressor rapamicina inibe a proliferação de células T mediada pelo
fator de crescimento. A rapamicina se liga ao FKBP, mas não inibe a calcineurina. Em vez disso,
este complexo se liga a mTORC1 que é uma proteína necessária para a translação de proteínas
que promovem a sobrevivência e proliferação das células. Assim, pela inibição da mTORC1, a
rapamicina bloqueia a proliferação de célula T conduzida por IL-2. Combinações de ciclosporina
(que bloqueia a síntese de IL-2) e rapamicina (que bloqueia a proliferação conduzida por IL-2)
são inibidores potentes de respostas de células T. A rapamicina inibe a geração de células T
efetoras, mas não prejudica a sobrevivência e funções de células T reguladoras. O mTORC1
está envolvido em funções da células dendrítica, e portanto a rapamicina pode suprimir respostas
da célula T interferindo também na função de células dendríticas. O mTORC1 também está
envolvido na proliferação de células B e nas respostas de anticorpos, e por conseguinte a
rapamicina também pode ser eficaz na prevenção ou no tratamento de rejeição mediada por
anticorpos.

Antimetabólitos

Toxinas metabólicas que destroem as células T em proliferação são usadas em combinação com
outros fármacos para tratar a rejeição de enxertos. Estes agentes inibem a proliferação de
linfócitos de precursores durante sua maturação e também podem matar células T maduras que
foram estimuladas por aloantígenos. O primeiro desses fármacos foi a azatioprina. O fármaco
mais novo é o micofenolato mofetil (MMF). O MMF é utilizado em combinação com a ciclosporina
ou com o FK506.

Bloqueio de função ou esgotamento de anticorpos antilinfocíticos

Anticorpos que reagem com estruturas de superfície das células T e esgotam ou inibem as
células T são usados para tratar episódios de rejeição aguda. Um anticopor amplamente utilizado
é OKT3, que é específico para o CD3 humano. Anticorpos anticélula T esgotam as células T em
circulação pela ativação do sistema complementar para eliminar células T pela sua opsonização
para fagocitose. As células T que escapam da eliminação por OKT3 provavelmente o fazem
realizado a endocitose do CD3, retirando-o de sua superfície. Há anticorpos monoclonais em uso
que são específicos para CD25, a subunidade alfa do receptor IL-2. Estes reagentes evitam a
ativação de células T pelo bloqueio da ligação de IL-2 a células T ativadas e da sinalização de
IL-2. Outro anticorpo, o IgM específico para CD52, esgota profundamente a maioria das células
B e T periféricas por muitas semanas depois de ser injetado em pacientes.

Bloqueio coestimulatório

Fármacos que bloqueais as rotas coestimuladoras das células T reduzem a rejeição aguda de
aloenxerto. Eles evitam a apresentação de sinais coestimuladores necessários para a ativação
das células T. Uma forma solúvel de CTLA-4 funfida a um domínio Fc de IgG se liga a moléculas
B7 em APC e evita que elas interajam com CD28 das células T. A Ig-CTLA-4 pode ser tão eficaz
quanto a ciclosporina na prevenção da rejeição aguda.

Fármacos que focam Aloanticorpos e células B alorreativas

A plasmaférese é usada para tratar rejeição aguda mediada por anticorpos. O sangue de um
paciente é bombeado através de uma máquina que remove o plasma. Desta maneira, anticorpos
circulantes, inclusive anticorpos patogênicos alorreativos, podem ser removidos.

Fármacos anti-inflamatórios

Agentes anti-inflamatórios, especificamente os corticosteroides, são frequentemente usados

para reduzir a reação inflamatória a aloenxertos de órgãos. Bloqueiam a síntese e secreção de
citocinas, incluindo o TNF, IL-1, as prostaglandinas, espécies de oxigênio reativo e óxido nítrico.
O resultado final desta terapia é o recrutamento reduzido de leucócitos, inflamação, e danos ao
enxerto. Doses muito altas de corticosteroides podem inibir a secreção de citocinas pelas células
T ou mesmo destruir algumas células T.
Inibidores da migração de leucócitos

Fingolimod (FTY720) opera ligando-se e bloqueando os receptores de S1P nos linfócitos. O S1P
é necessários para a saída dos linfócitos dos órgãos linfoides, e o bloqueio da sua ação leva ao
sequestro dos linfócitos nos linfonodos. Este fármaco foi aprovado para o tratamento de
esclerose múltipla. Anticorpos de anti-integrina bloqueiam o recrutamento de leucócitos da
circulação para dentro dos tecidos inflamados. Uma forte imunossupressão é geralmente
iniciada em receptores de aloenxerto no momento do transplante com uma combinação de
fármacos, e após alguns dias, os fármacos são mudados para a manutenção da
imunossupressão a longo prazo. A rejeição aguda, quando ocorre, é tratada com a intensificação
rápida da terapia imunossupressora. A rejeição crônica é mais insidiosa que a aguda e muito
menos reversível pela imunossupressão.

A terapia imunossupressora leva a uma maior suscetibilidade a vários tipos de infecções

intracelulares e tumores associados a vírus. O maior objetivo da imunossupressão para tratar a
rejeição de enxertos é reduzir a geração e função de células T auxiliares e CTL, que medeiam a
rejeição celular aguda. Não é surpreendente que as defesas contra vírus e outros patógenos
intracelulares, a função fisiológica das células T, seja também comprometida em receptores de
transplantes imunossuprimidos. Os receptores de transplantes atualmente recebem terapia
antiviral profilática contra infecções pelo vírus do herpes. Receptores de aloenxerto
imunossuprimidos também correm maior risco de infecções oportunistas, influindo infecções
fúngicas, por protozoários e parasitas gastrointestinais. Além disso, apresentam maior risco de
desenvolver neoplasias. A principal limitação dos fármacos imunossupressores é a toxicidade
direta para células não relacionada com a imunossupressão.

Métodos para reduzir a imunogenicidade de aloenxertos

No transplante humano, a principal estratégia para reduzir a imunogenicidade de enxertos tem

sido minimizar as diferenças aloantigênicas entre o doador e o receptor. Dentre os testes
laboratoriais estão: tipagem sanguínea ABO; a determinação de alelos de HLA expressos nas
células do doador e do receptor, chamada tipagem de tecidos; a detecção de anticorpos pré-
formados no receptor que se ligam a antígenos dos leucócitos de um doador indentificado,
chamada de compatibilidade cruzada. Para evitar a rejeição hiperaguda, os antígenos dos
grupos sanguíneos ABO do doador do enxerto são selecionados para serem compatíveis aos do
receptor. Anticorpos IgM naturais específicos contra antígenos dos grupos sanguíneos ABO
causarão rejeição hiperaguda. No transplante renal, quanto maior o número de alelos do MHC
compatíveis entre o doador e o receptor, melhor será a sobrevida do enxerto. Ocorre maior
sobrevida de enxertos quando o doador e o receptor têm menos incompatibilidade de alelos HLA.
A compatibilidade HLA-A, HLA-B, HLA-DR são as mais importantes para a previsão da sobrevida
dos aloenxertos renais. É possível haver entre zero e seis incompatibilidades de HLA destes três
loci entre o doador e o receptor. As sobrevidas de enxertos com duas a seis incompatibilidades
de HLA são todas significativamente piores do que as de enxerto com nenhuma ou uma
incompatibilidade de antígenos. São feitas tentativas para reduzir o número de diferenças nos
alelos da HLA expressos nas células do doador e do receptor. No transplante de medula óssea,
a compatibilidade de HLA é essencial para reduzir o risco de doença enxerto versus hospedeiro.

Pacientes que necessitam de aloenxertos também são testados contra a presença de anticorpos
pré-formados contra moléculas MCH do doador ou outros antígenos da superfície celular. Dois
tipos de testes são feitos para detectar estes anticorpos. No teste do painel de anticorpos
reativos, busca-se a presença de anticorpos pré-formados reativos contra moléculas HLA
alogênicas. Esses anticorpos podem identificar o risco de reação hiperaguda ou vascular aguda.
Os resultados são relatados como PRA, que é a percentagem do reservatório de alelos MHC
com a qual o soro do paciente reage. O teste de compatibilidade cruzada determinará se o
paciente tem anticorpos que reagem especificamente com as células do doador. O teste é
realizado misturando o soro do receptor com os linfócitos sanguíneo do doador. O cruzamento
positivo indica que o doador não é adequado para aquele receptor.

Métodos para induzir a tolerância específica ao doador

A rejeição de aloenxertos pode ser prevenida, tornando-se o hospedeiro tolerante aos

aloantígenos do enxerto. Tolerância significa que o hospedeiro não lesa o enxerto apesar da
ausência ou retirada dos agentes anti-inflamatórios ou imunossupressores. Tolerância a um
aloenxerto inclui anergia, deleção ou supressão ativa de células T alorreativas. A tolerância é
desejável porque é específica contra aloantígenos e evita os principais problemas associados à
imunossupressão inespecífica, que são deficiência imunológica que leva à suscetibilidade
aumentada a infecções e ao desenvolvimento de tumores induzidos e toxicidade dos fármacos.
Atingir a tolerância ao enxerto pode reduzir a rejeição crônica. Diversas estratégias estão sendo
testadas para induzir tolerância doador-específico em receptores de aloenxerto. Dentre elas:
bloqueio coestimulatóio – reconhecimento de aloantígenos na ausência de coestimulação levaria
à tolerância da célula T; quimerismo hematopoiético: se as células transfundidas do doador ou a
progênie das células sobreviver por longos períodos no receptor, o receptor torna-se uma
quimera; transferência ou indução de células T reguladoras: tentativas de gerar células T
reguladoras específicas ao doador e de transferi-las para receptores de enxerto; outras
abordagens incluem a administração de proteínas de MHC ou peptídeos solúveis sob condições
previstas para induzir tolerância.

Transplante xonogênico

Consiste na possibilidade de transplante de órgãos de outros mamíferos. Uma grande barreira

imunológica é a presença de anticorpos naturais que causam rejeição hiperaguda. Mais de 95%
dos primatas apresentam anticorpos IgM naturais que reagem com os determinantes de
carboidratos expressos pelas células de espécies que são evolutivamente distantes, tais como o
porco. Combinações de espécies que geram anticorpos naturais uma contra a outra são
chamadas de discordantes. Anticorpos naturais raramente são produzidos contra determinantes
de carboidratos de espécies concordantes. Por razões de compatibilidade anatômica, os porcos
são a espécie xenogênica preferida para a doação de órgãos para humanos. Anticorpos naturais
contra xenoenxertos induzem a rejeição hiperaguda, por meio dos mecanismo de geração de
pró-coagulantes de células endoteliais e substâncias de agregação plaquetária. As
consequências da ativação de complemento humano em células de porco são tipicamente mais
graves que as da ativação de complemento por anticorpos naturais em células alogênicas
humanas. Os xenoenxertos são frequentemente lesados por uma forma de rejeição vascular
aguda e se caracteriza por trombose intravascular e necrose da parede dos vasos.

Transfusão de sangue e os grupos de antígenos de sangue ABO e Rh

A transfusão de sangue é uma forma de transplante na qual o sangue total ou céulas sanguíneas
de um ou mais indivíduos são transferidos por via endovenosa para a circulação de um
hospedeiro. A principal barreira ao sucesso das transfusões sanguíneas é a resposta
imunológica contra moléculas da superfície celular que diferem entre indivíduos. O sistema de
aloantígenos mais importante na transfusão sanguínea é o sistema ABO. Antígenos ABO são
expressos em todas as células, incluindo as hemácias. Indivíduos que não têm um antígenos
específico de um grupo sanguíneo produzem anticorpos IgM naturais contra aquele antígeno. Se
tais indivíduos receberem células sanguíneas que expressem o antígeno ausente, os anticorpos
preexistentes se ligam as células transfundidas, ativam o complemento e provocam reações de
transfusão. Ocorre uma reação hemolítica imediata, resultando em lise intravascular das
hemácias, mediada pelo sistema de complemento, e fagocitose extensiva dos eritrócitos
revestidos por anticorpos e complemento. A hemoglobina é liberada das hemácias que sofrem
lise em quantidades que podem ser tóxicas para as células renais, causando necrose. Podem
ocorrer febre alta, choque e coagulação intravascular dissemina, sugestivo de liberação maciça
de citocinas (TNF ou IL-1).

Antígenos dos grupos sanguíneos ABO

Os antígenos ABO são carboidratos ligados a proteínas e lipídeos da superfície celular. Os

antígenos ABO foram o primeiro sistema aloantígenos a ser definido em mamíferos. Todos os
indivíduos normais sintetizam uma glicana central, chamada de antígeno O. A maioria dos
indivíduos possui uma fucosiltranfesrase que adiciona uma fração de fucose ao antígeno O,
passando a ser denominado antígeno H. Indivíduos que são homozigóticos para o alelo O não
conseguem prender açúcares terminais ao antígeno H. Indivíduos que possuem o alelo A,
formam o antígeno A adicionando N-acetilgalactosamina terminal a alguns de seus antígenos H.
Indivíduos que expressam um alelo B formam o antígeno B adicionando galactose terminal a
alguns de seus antígenos H. Mutações no gene que codifica a fucosiltransferase são raras. Diz-
se que pessoas homozigóticas para tal mutação têm o tipo sanguíneo Bombaim e não podem
produzir antígenos H, A ou B. Estes indivíduos fabricam anticorpos contra antígenos H, A e B e
não podem receber sangue tipo O, A, B ou AB.

Indivíduos que expressam um antígeno ABO específico são tolerantes àquele antígeno, mas
indivíduos que não expressam aquele antígeno produzem anticorpos naturais que reconhecem
o antígeno. Praticamente todos os indivíduos expressam o antígeno H, e, portanto são tolerantes
a este antígeno e não produzem anticorpos anti-H. Indivíduos com tipo sanguíneo O e A
produzem anticorpos anti-B IgM, e indivíduos com grupo sanguíneo O e B produzem anticorpos
anti-A IgM. A explicação provável é que os anticorpos são produzidos contra glicolipídeos de
basctérias intestinais que têm reações cruzadas com os antígenos ABO.

Na transfusão clínica, a escolha de doares de sangue para um receptor específico é baseada na

expressão dos antígenos do grupo sanguíneo e nas respostas dos anticorpos a eles. Se um
paciente recebe uma transfusão de hemácias de um doador que expressa o antígeno não
expresso em hemácias próprias, pode haver uma reação de transfusão. Indivíduo AB podem
tolerar transfusões de todos os doadores potenciais e são chamados de receptores universais.
Indivíduos O toleram transfusões somente de doadores O e são chamados de doadores
universais. A tipagem ABO é crítica para se evitar a rejeição hiperaguda de enxertos de órgãos
sólidos. A incompatibilidade ABO entre mãe e feto geralmente não casa problemas para o feto
porque a maior parte dos anticorpos anticarboidratos são IgM e não cruzam a placenta.

Anticorpos de outros grupos sanguíneos

Antígeno Lewis

A adição de frações de fucose em outras posições não terminais resulta em epítopos do sistema
de antígenos de Lewis. Estes grupos de carboidratos servem como ligantes para E-selectina e
P-selectina.

Antígeno Rhesus (Rh)

São proteínas de superfície celular hidrofóbicas, não glicosiladas, encontradas em membranas

de hemácias. Pessoas chamadas de Rh negativas, não toleram o antígeno Rh e produzirão
anticorpos contra o antígeno se forem expostas a células sanguíneas Rh positivas. A principal
significância clínica dos anticorpos anti-Rh está relacionada às reações hemolíticas associadas
à gestação que são similares às reações de transfusão. Mães Rh negativas que estejam
gestando um feto Rh positivo podem ser sensibilizadas por hemácias fetais que penetram na
circulação materna, geralmente durante o parto. Como o antígeno Rh é uma proteína, ao
contrário dos antígenos ABO de carboidratos, anticorpos IgG com classes alteradas são gerados
nas mães Rh negativas. Gestações subsequentes nas quais o feto seja Rh-positivo estão sob
risco porque os anticorpos anti-Rh maternos podem cruzar a placenta e mediar a destruição das
hemácias fetais. Isso causa a eritroblastose fetal (doença hemolítica do recém-nascido).

Transplante hematopoiético de células-tronco

Após o transplante, as células-tronco repovoam a medula óssea do receptor e se diferenciam

em todas as linhagens hematopoiéticas. É usado clinicamente no tratamento de leucemias. Os
agentes quimioterápicos utilizados para destruir as células cancerígenas destroem também os
elementos medulares normais, e o transplante de medula óssea é usado para resgatar o paciente
dos efeitos colaterais da quimioterapia. Células-tronco alogênicas hematopoiéticas são
rejeitadas mesmo por um hospedeiro minimamente imunocompetente e, porntato, o receptor e o
doador devem ter sua compatibilidade cuidadosamente testada para todos os loci polimórficos
do MHC. Células-tronco do sistema hematopoiético podem ser rejeitadas por células NK.
Normalmente, o reconhecimento de MHC próprio de classe I inibe a ativação das células NK, e
se estas moléculas de MHC próprios estão faltando, as células NK são liberadas da inibição.
Dois problemas adicionais são associados ao transplante de medula óssea: doença do enxerto
versus hospedeiro e a imunodeficiência.

Doença do enxerto versus hospedeiro

A doença do enxerto vesus hospedeiro (GVHD) é causada pela reação de céulas T maduras
enxertadas no inóculo da medula com aloantígenos do hospedeiro. Ocorre quando o hospedeiro
é imunocomprometido. A GVHD também pode se desenvolver quando órgãos sólidos que
contêm números significativos de células T são transplantados. Ela é a principal limitação contra
o êxito do transplante de medula óssea. A GVHD aguda é caracterizada por morte de células
epiteliais na pele, no fígado e no trato GI. Manifesta-se clinicamente por exantema, icterícia,
diarreia e hemorragia GI. A GVHD crônica é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais
dos mesmos órgãos, sem evidências de morte celular aguda. Pode também envolver os
pulmões, produzindo obstrução das pequenas vias aéreas. A GVHD é iniciada pelas células T
maduras presentes no inóculo da medula óssea, e a eliminação das células T maduras do doador
do enxerto poderá evitar o seu desenvolvimento. A GVHD é iniciada por células T enxertadas
que reconhecem aloantígenos do hospedeiro. CTL CD8+ e citocinas também parecem estar
envolvidos na lesão tecidual da GVHD aguda. A GVHD crônica representa uma resposta à
isquemia causada pela lesão vascular.

Imunodeficiência após o transplante de medula óssea

O transplante de medula óssea é frequentemente acompanhado de imunodeficiência clínica. Os

receptores de transplante de medula óssea podem ser incapazes de regenerar um repertório
novo e completo de linfócitos. A consequência da imunodeficiência é que os receptores de
transplante de medula óssea se tornam suscetíveis a infecções virais e a muitas infecções
bacterianas fúngicas.

CAPÍTULO 18: DISTÚRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE

Os distúrbios causados pela resposta imunológica são chamados de doenças de

hipersensibilidade. Devido as respostas que em geral simplesmente erradicam os
microorganismos, mas em situações específicas podem ser controladas de forma inadequada.

Causas de doenças de hipersensibilidade

  Autoimunidade: ocorre devido a falha dos mecanismos normais de autotolerância,
gerando as doenças autoimunes.

 Reações contra microorganismos: ocorre quando as reações são excessivas ou quando

os microorganismos são incomumente persistentes. A resposta mediada por células T
a microorganismos persistentes pode causar uma inflamação grave, com formação de
granulomas (ex:tuberculose).

 Reações contra antígenos ambientais: alguns indivíduos respondem de forma anormal

a substâncias ambientais, eles produzem IgE que causam doenças alérgicas. Se a
sensilidade for desencadeada por contato com a pele, desenvolvem reações mediadas
por células T, que desencadeiam inflamação mediada por citocinas, resultando em
sensibilidade de contato.

Os mecanismos que provocam as reações de hipersensibilidade são os mesmos da defesa

contra patógenos, ou seja, envolvem a imunidade inata, anticorpos, linfócitos T e varias outras
células efetoras e mediadoras da inflamação. A dificuldade de controlar essas respostas uma
vez iniciada, assim como os mecanismos de retroalimentação positivos do sistema imune, fazem
com que elas se tornem crônicas e progressivas.

Mecanismos e Classificação das reações de hipersensibilidade

São classificadas de acordo com o tipo de resposta imunológica e o mecanismo efetor

responsável pela lesão celular e tecidual.

 Hipersensibilidade imediata (ou do tipo I): causada por anticorpos IgE específicos para
antígenos ambientais e mastócitos, é o tipo mais prevalente e são chamadas de alergias.
Protótipo das doenças causadas pela ativação das células Th2 de linfócitos T auxiliares,
em que as células T estimulam produção de IgE e a inflamação.

 Hipersensibilidade do tipo II : causada por IgG e IgM que provocam lesão através da
ativação do sistema complemento, recrutamento de células inflamatórias e interferindo
nas funções celulares normais.

 Hipersensibilidade do tipo III: causada por alguns outros anticorpos podem formar
complexos imunes que se depositam nos tecidos causando lesão.

 Hipersensibilidade do tipo IV: lesão tecidual causada pela indução de inflamação pelos
linfócitos T ou diretamente pela morte das células alvo. A hipersensibilidade pode ser
causada pela ativação de Th1 ou Th17, que secretam citocinas que promovem a
inflamação e lesão tecidual através do recrutamento de leucócitos (neutrófilos e
macrófagos). As células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos que
danificam os tecidos e induzem a inflamação, assim como os CTL.

Clinicamente, as doenças imunológicas são causadas por uma combinação das respostas
imunes humoral e mediada por células, por múltiplos mecanismos efetores e a inflamação sendo
geralmente crônica, de forma que elas são agrupadas em doenças inflamatórias imunomediadas.
Doenças causadas por anticorpos

São produzidas tanto por anticorpos que se ligam a antígenos em determinadas células ou
tecidos extracelulares, quanto por complexos antígeno-anticorpo que se formam na circulação e
são depositados nas paredes dos vasos.

Doenças causadas por anticorpos contra antígenos celulares e teciduais

Causam doenças que afetam especificamente células ou tecidos onde esses antígenos estão
presentes, e geral não são sistêmicas.

Os anticorpos agem por 3 mecanismos:

 Se ligam a antígenos de superfície e opsonizam as células diretamente ou ativam o

sistema complemento, que irá também opsonizar, uma vez opsonizadas essas células
são fagocitadas e destruídas por fagócitos que expressam receptores para Fc de IgG e
receptores para proteínas do complemento. Ex: anemia hemolítica autoimune e causa
hemólise nas reações de transfusão.

 Anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos, que se ligam aos
anticorpos ou se inserem a proteínas do complemento pelo Fc de IgG e receptores do
complemento, são então ativados e secretam enzimas lisossomais e espécies reativas
de oxigênio que irão causar a lesão tecidual. Ex: glomerulonefrite mediada por
anticorpos.

 Se ligam a receptores celulares normais ou outros proteínas e podem interferir nas

funções destes causando doenças sem inflamação ou dano tecidual. Ex: doença de
graves da miastenia grave.

Anticorpos que causam doenças celulares ou teciduais são geralmente autoanticorpos

produzidos como uma parte da reação autoimune contra antígenos nessas células ou tecidos.

Os anticorpos podem ainda ser produzidos contra um antígeno estranho (microorganismo) que
é imunologicamente cruzado com um componente de tecido próprio. Ex: febre reumática, uma
infecção por estreptococos causa uma reação cruzada dos anticorpos com antígenos no
coração, se depositando então no órgão e causam inflamação e lesão tecidual.

Doenças mediadas por complexos imunes

Podem se ligar a antígenos próprios ou estranhos. Tendem a afetar múltiplos tecidos e órgãos,
mas alguns são mais suscetíveis como rins e articulações.

Doença do soro: o hospedeiro produzia anticorpos para proteínas séricas presentes no soro do
cavalo que era injetado na vacina, assim a doença devia-se a anticorpos ou complexos imunes.

Modelos experimentais de doenças mediadas por complexos imunes

Doença do soro: A imunização de um animal com uma dose alta de antígeno proteico estranho
desencadeia a formação de anticorpos contra o antígeno. Esses anticorpos se ligam e formam
complexos com anticorpos circulantes, que inicialmente serão eliminados por macrófagos no
fígado e no baço. Com o excesso de complexos antígeno-anticorpos sendo formados, alguns se
depositam no leito vascular, onde podem então ativar o sistema complemento. Essa ativação
leva ao recrutamento e ativação das células inflamatórias, principalmente neutrófilos, nos locais
de deposição dos complexos. Os neutrófilos irão então provocar lesão tecidual. Os neutrófilos se
ligam através dos receptores Fc, e a sinalização do receptor Fc ativa os leucócitos a produzir
substancias que lesam os tecidos.

Os complexos imunes também podem se ligar a receptores Fc de mastócitos e leucócitos,

ativando essas células para secretarem citocinas e mediadores vasoativos. Esses mediadores
podem causar a deposição de mais complexos imunes por aumentarem a permeabilidade
vascular e o fluxo sanguíneo.

Manifestações clinicas mais comuns: artrite, nefrite e vasculite.

Um exemplo de doença autoimune causadas por complexos imunes é o lúpus eritematoso

sistêmico.

Doenças causadas por linfócitos T

Os linfócitos T lesam tecidos tanto por desencadear inflamação como por eliminar diretamente
as células alvo.

As reações inflamatórias são desencadeadas principalmente por Th1 e Th17, subpopulações de

células T CD4+, que secretam citocinas e recrutam leucócitos.

Algumas reações mediadas por células T, CTL CD8+ eliminam células-alvo que trazem
antígenos associados ao MHC de classe I. As células T que causam lesão tecidual podem ser
autorreativas ou podem ser especificas pra antígenos proteicos estranhos que estão nas células
ou tecidos.

A lesão tecidual mediada por linfócitos T pode ser acompanhada de uma forte resposta imune
contra microorganismos persistentes, especialmente os intracelulares que resistem aos fagócitos
e anticorpos.

RESUMO DE IMUNO – CAP 18 (P.414-422)

Doenças Causadas por Inflamação Mediada por Citocinas

A IL017, produzida por células T H17 promove o recrutamento de neutrófilos. O interferon gama,
produzido pelas células T H1 ativa macrófagos. O TNF e as outras quimiocinas produzidas pelos
linfócitos T estão envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos.

As células endoteliais, nas lesões, podem expressar níveis altos de proteínas de superfície
reguladas por citocinas, como moléculas de adesão e MHCII.

A inflamação mediada por células T normalmente é crônica, e produzem fibrose como resultado
da secreção de citocinas e de fatores de crescimento.

Muitas doenças autoimunes específicas de órgãos são causadas pela interação de células T
autorreativas com antígenos próprios.

Um exemplo de doença infecciosa, na qual a lesão tecidual é provocada por resposta

imunológica, é a tuberculose. A forte reação entre células T e macrófagos, com o Mycobacterium
tuberculosis provoca uma inflamação granulomatosa e fibrose. A sensibilidade de contato,
abrange as doenças cutâneas provocadas pelo contato com substâncias químicas ambientais,
que provocam uma reação inflamatória. Tanto as células CD4+ quanto as CD8+ podem ser fonte
de citocinas nesse caso. Exemplos de sensibilidade de contato: rash cutâneo por hera venenosa
(células T contra o urushiol produzido pela planta), e o eritema induzido pelo TIURAM, usado na
confecção de luvas de látex. Se evoluírem para o quadro crônico, serão chamadas de ECZEMA.

Hipersensibilidade do Tipo Tardia (DTH)

Reação inflamatória lesiva mediada por citocinas que resultam da ativação de células T, em
particular, CD4+.

Hipersensibilidade: Resposta imunológica excessiva

Tardia: Desenvolve-se após 24/48h de desafio do antígeno

Os humanos podem ser sensibilizados para DTH por meio de infecções bacterianas,
sensibilização de contato com substâncias químicas e antígenos ambientais ou por injeção
subcutânea/intradérmica de antígenos de proteínas. A exposição subsequente (chamada de
desafio) elícita a reação. EX: Injeção de Mycobacterium tuberculosis (derivado proteico purificado
– PPD) num indivíduo que já tenha sido exposto, elícita a reação chamada de TUBERCULÍNICA.
Esse teste é utilizado para saber se a infecção tuberculosa é ativa ou prévia.

Evolução: 1- Após 4 horas de injeção do antígeno: Neutrófilos se acumulam ao redor de vênulas

pós-capilares, no local de injeção.

2- 12 horas: Local é infiltrado por células T e monócitos sanguíneos, perivenular. As células

endoteliais dessas vênulas se dilatam, organelas aumentatas e há vazamento de
macromoléculas plasmáticas. Há escape de fibrinogênio de vasos sanguíneos circundantes,
ocorre então deposição de fibrina. Essa deposição, mais acúmulo de células T e monócitos no
espaço extravascular causam TUMEFAÇÃO do tecido (torna-se firme).

*A tumefação é característica da DTH, e é detectável cerca de 18h após a injeção. Máxima por
volta de 24 a 48h.

ANERGIA: Perda de resposta DTH a antígenos encontrados amplamente. Céulas T deficientes.

Predominantemente, a DTH é mediada por TH1. Mas já foi sugerido envolvimento de T H17 em
lesões onde neutrófilos sobressaem; e T H2 em infecções por ovos helmínticos, com forte
componente eosinofílico; A TCD8+ participa de reações cutâneas, produzindo IFN-gama.

As reações de DTH crônicas podem se desenvolver se a resposta de T H1 a uma infecção ativar

macrófagos, mas falhar ao eliminar microorganismos fagocitados. A DTH crônica é causada pela
inflamação prolongada das citocinas. Um exemplo é a inflamação granulomatosa. As células T
e macrófagos não param de produzir citocinas e fatores de crescimento, e modificam o ambiente
tecidual. Acontece fibrose para reposição tecidual. Contudo, as citocinas persistentes podem
alterar os macrófagos ativados, aumento de organelas citoplasmáticas e citoplasma.
Histologicamente, elas lembram as células epiteliais, por isso chamadas de epitelioides. Os
macrófagos podem se fusionar e formar células gigantes (GIGANTÓCITOS, lembram da histo?).
A inflamação granulomatosa é uma tentativa de conter uma infecção, mas também e causa de
lesões teciduais de danos funcionais. Essa reação é característica de infecções por M.
tuberculosis e alguns fungos.

*Grande parte da dificuldade respiratória na tuberculose, é causada por substituição do tecido

pulmonar por tecido fibrótico.
Doenças causadas por Linfócitos T citotóxicos

Função dos CTL: Eliminar microorganismos intracelulas, eliminando a célula infectada.

Vírus que lesam diretamente as células infectadas: CITOPÁTICOS.

Linfócitos T não conseguem distinguir entre vírus citopático ou não, então eles eliminam qualquer
célula infectada por vírus, independente se a lesão for danosa ou não. Ex de infecção não
citopática: Coriomeningite linfocítica e certas formas de hepatite. Os CTL podem contribuir para
lesões teciduais causadas por CD4+, como diabetes tipo 1.

Abordagens Terapêuticas para Doenças Autoimunes

.Agentes Antiinflamatórios: A base da terapia para doenças de hipersensibilidade, em

particular os corticoesteroides. Essenciais na redução de lesão tecidual.

.Depleção de Células e Anticorpos: Anticorpos monoclonais depletam todas as células

linfoides, apenas células B ou apenas células T. O anticorpo anti- CD20 depleta somente células
B, para tratar doenças causadas por inflamação mediada por células T. Usada com eficácia para
Artrite Reumatoide e Esclerose Múltipla. Essa técnica foi utilizada para eliminar autoanticorpos
circulantes e complexos imunes.

.Terapias Anticitocinas: Citocinas inflamatórias são alvos de antagonistas específicos para o

tratamento de doenças inflamatórias mediadas por células T. O primeiro agente foi uma forma
solúvel de TNF e anticorpos anti-TNF, os quais se ligam e neutralizam o TNF. São benéficos
para o tratamento de Doença de Crohn, psoríase cutânea e artrite reumatoide. Existe
antagonistas também para a IL-1, cadeia p40, presente nas IL-12 e IL-23, IL-6 e IL-17A.

.Agentes que inibem interações Célula-célula nas Respostas Imunológicas: Agentes que
bloqueiam B7, no tratamento de artrite reumatoide, psoríase e até LES, e CD40, que impede a
ativação de células B e macrófagos mediada por células T, usada para pacientes com doença
intestinal inflamatória. Anticorpos contra integrinas inibem a migração de leucócitos nos tecidos
(SNC na esclerose múltipla).

.IgG Intravenosa: Não está claro como esse agente suprime a inflamação. Uma possibilidade é
a ligação com o receptor Fc inibitório em macrófagos e linfócitos B, atenuando a resposta
inflamatória. Pode competir com anticorpos patogênicos na ligação ao receptor Fc neonatal, em
adultos protege os anticorpos do catabolismo, com isso, anticorpos patogênicos têm meia-vida
reduzida. Existem tentativas para induzir tolerância em células T produtoras de doença ou induzir
células T reguladoras específicas para autoantígenos. A tolerância a antígenos específicos visa
seletivamente os linfócitos causadores de doença.

DOENÇAS AUTOIMUNES ESPECÍFICAS

Lúpis Eritematoso Sistêmico

Doença crônica autoimune multissistêmica, remitente e recidivante. As principais manifestações

clínicas são: erupções, artrite, glomerulonefrite, anemia hemolítica, trombocitopenia e
envolvimento do SNC. Autoanticorpos antinucleares são os mais encontrados, como o anti-
DNA. Outros incluem anticorpos contra ribonucleoproteínas, histonas e antígenos nucleolares.
Os complexos imunes formados por esses autoanticorpos e seus antígenos, causam a
glomerulonefrite, artrite e vasculite das pequenas artérias. Anemia Hemolítica e trombocitopenia
se devem a autoanticorpos contra eritrócitos e plaquetas. Os anticorpos contra a dupla fita de
DNA nativo são específicos para LES.
Patogênese: Quebra de tolerância de linfócitos T e B autorreativos. O risco relativo de indivíduos
com HLA-DR2 e HLA-DR3 é de 2 a 3, e se ambos estiverem presentes, o risco vai para 5.
Deficiências genéticas na via clássica do complemento, no C1q, C2 ou C4 é vista em 10% dos
pacientes. Essa condição ocasiona remoção defeituosa dos complexos imunes e células
apoptóticas, bem como falha da tolerância de células B. Polimorfismo no receptor FcgamaRIIB
inibitório de Fc contribui para o controle inadequado da ativação das células B ou falha na
atenuação da resposta inflamatória nas células imunes inatas. Exposição solar é o principal fator
ambiental, e desencadeia a apoptose celular. Remoção inadequada de núcleos dessas células
resulta em explosão de antígenos nucleares. Capacidade defeituosa de manter a autotolerância
de células T e B faz com que linfóticos autorreativos continuem funcionando. Células B
autorreativas e intolerantes são estimuladas pelos antígenos nucleares, e começam a produzir
anticorpos. O complexo imune se liga a receptores Fc de células dendríticas e receptor de
antígenos das células B. São internalizados. Os TLR engatam no ácido nucléico e estimulam as
células B a produzirem autoanticorpos e a ativar as células dendríticas a produzir IFN-alfa, que
potencializa a resposta imunológica e causa mais apoptose.

Terapias: Anticorpos anti-IFN-alfa e tentativas de inibir sinais TLR. Depleção de células B pelo
uso de anticorpo contra a proteínca CD20 de superfície da célula B. Uso também de um anticorpo
que bloqueia o fator de crescimento BAFF da célula B.

Artrite Reumatoide

Doença inflamatória, que envolve pequenas e grandes articulações, como dedos, joelhos,
ombros, cotovelos e tornozelos. Inflamação da sinóvia associada à destruição da cartilagem
articular e osso. Células CD4+ T H1 e TH17, linfócitos B ativados, plasmócitos e macrófagos são
encontradas na sinóvia inflamada, em casos graves podem estar presentes nos folículos linfoides
bem formados com centros germinativos. Citocinas encontradas são IL-1, IL-8, TNF, IL-6, IL-17
e IFN-gama. Elas recrutam leucócitos que causam lesão tecidual, e ativam as células sinoviais
residentes a produzir enzimas proteolíticas, como colagenases, que medeiam a destruição de
cartilagem, ligamentos e tendões das articulações. Osteoclastos possuem atividade aumentada,
por isso a destruição óssea, devido a citocina RANK por células T ativadas. RANK se liga ao seu
receptor em precursores de osteoclastos, e induz sua diferenciação e ativação. Complicações
sistêmicas incluem vasculite e lesão pulmonar.

Acredita-se que anticorpos também contribuem para a destruição articular. Anticorpos PARA IgM
e IgG são encontrados no líquido sinovial. Eles reagem com as porções Fc de suas próprias
moléculas de IgG. São os fatores reumatoides. Eles participam na formação de complexos
imunes prejudiciais. Pacientes também apresentam anticorpos para peptídeos citrulinados
cíclicos (CCP), derivados da conversão de arginina para citrulina. Os anti- CCP são marcadores
diagnósticos da doença.

Patogênese: Patogênese das células B e T está incompleta. A suscetibilidade para AR está no

haplótipo HLA-DR4. Há uma associação com o gene da tirosina fosfatase, PTPN22, mas o papel
de regulação é desconhecido. Fatores ambientais (tabagismo) induzem a citrulinação de
proteínas próprias, desencadeando novos epítopos antigênicos. Em indivíduos geneticamente
suscetíveis, a tolerância falha, e a resposta de células T e anticorpos é ativada. Esses atacam
as articulações. As células TH17 e TH1 secretam citocinas que recrutam leucócitos e induzem
células sinoviais a produzirem colagenases. Resultando na destruição progressiva da cartilagem
e do osso. Tecidos linfoides terciários podem ser formados na sinóvia, propagando a reação
inflamatória local.
Terapias: As principais são antagonistas do TNF, que tem alterado o quadro de destruição de
inexorável para latente, mas manejável, inflamação crônica. Um antagonista da IL-1 e anticorpo
para IL-6 foram aprovados, pois inibem as interações B7:CD28.

Esclerose Múltipla

Doença autoimuno do SNC, onde células dos subgrupos T H17 e TH1 das células CD4+ reagem
contra antígenos próprios da mielina, resultando em uma inflamação do SNC com ativação de
macrófagos ao redor de nervos, cérebro e medula espinal, além da destruição da mielina,
anormalidades na condução nervosa e defeitos neurológicos. Existe uma inflamação da
substância branca do SNC com desmielinização secundária. Clinicamente é caracterizada por
fraqueza, paralisia e sintomas oculares com períodos de exacerbação e remissão.

Patogênese: Acredita-se que a encefalomielite é causada por células T H17 e TH1 específicas
para a mielina, e estas células têm sido identificadas no sangue de pacientes. Uma hipótese de
ativação dessas células, é a de que uma infecção viral ativa essas células T autorreativas para
mielina através de mimetismo celular. A autotolerância pode falar devido a suscetibilidade
genética. O polimorfismo genetico associado é o HLA, sendo o HLA-DR2 o mais forte. Existe
uma associação com a cadeia alfa do receptor de IL-2 e CD25, mas não se sabe como elas
ativam as células T. As células T ativadas migram para o SNC e encontram as proteínas de
mielina, então liberam citocinas que recrutam e ativam macrófagos, levando à destruição da
mielina. O tecido lesado libera novos antígenos que expressam novos epítopots, que ativam mais
células T autorreativas.

Terapias: Administração de Interferon-beta pode alterar a resposta das citocinas, e o tratamento

com polímeros randômicos de 4 aminoácidos ligam-se a moléculas de HLA, impedindo a
apresentação de antígenos. Um anticorpo contra a integrina VLA-4 é utilizada para bloquear a
migração de leucócitos para dentro do SNC, porem ela resultou numa reativação de infecção
latente por um vírus em alguns pacientes. O fingolimod (FTY720) bloqueia a vida mediada pela
esgingosina-1-fosfato de egresso da célula T dos tecidos linfoides.

Diabetes Melito Tipo 1

Insuficiência de produção da insulina. É caracterizada por hiperglicemia e cetoacidose. Suas

complicações crônicas são aterosclerose e obstrução microvascular. Destruição imunomediada
de células beta das ilhotas de langerhans no pâncreas.

Patogênese: Destruição das células beta pela inflamação mediada de células CD4+ e Th1
reativas a antígenos das ilhotas pancreáticas, lise das células das ilhotas mediada por CTL,
produção local de citocinas que lesam as células das ilhotas e autoanticorpos contra célular das
ilhotas. Alguns pacientes apresentaram necrose celular e infiltração linfocítica de células TCD4+
e TCD8+, é a insulite. Em crianças suscetíveis que ainda não desenvolveram diabetes, foi
encontrado anticorpos contra as células das ilhotas. HLA-DR3 e DR4 são os genes de
suscetibilidade.

Terapias: Induzir tolerância com peptídeos diabetogênicos de antígenos de ilhotas pancreáticas

ou gerar ou fornecer células T regulatórias.

Doença Intestinal Inflamatória

Doença de Crohn e colite ulcerativa. São doenças inflamatórias causadas por células T. A
doença de Crohn é caracterizada por inflamação crônica e destruição da parede intestinal, com
frequente formação de fístulas. Na colite ulcerativa, as lesões são largamente confinadas à
mucosa e consistem em ulceras com focos subjacentes de inflamação.