RESUMO GERAL – PROVA TEÓRICA DE IMUNOLOGIA

1) PROPRIEDADES E VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS IMUNES: o sistema imune é composto

pelas células e moléculas responsáveis pela imunidade. Pode-se definir a resposta imune como sendo
uma resposta coletiva e coordenada do sistema imune quando há entrada de substâncias estranhas no
organismo. Ademais, na defesa contra microorganismos, as reações inicias provêm da imunidade inata,
enquanto que as respostas tardias são oriundas da imunidade adaptativa.
 Imunidade inata: é a primeira linha de defesa do organismo contra microorganismos. Age sempre
da mesma maneira, pois não cria memória imunológica. Os mecanismos da II são específicos para
as estruturas comuns de microorganismos relacionados. Ademais, a II é composta por: barreiras
físicas e químicas (epitélio e agentes antimicrobianos ali produzidos); células fagocíticas
(neutrófilos e macrófagos, células dendríticas, células NK e outras células linfóides); proteínas
sanguíneas.
 Imunidade adaptativa: aumenta a capacidade defensiva a cada exposição subseqüente. Ela é
adquirida e específica, além de gerar memória imunológica. Os linfócitos e os anticorpos por eles
produzidos são exclusivos da IA.
- Antígenos: substâncias estranhas capazes de induzir respostas imunes específicas ou ser
reconhecidos pelos linfócitos/anticorpos.
- Citocinas: coordenam e regulam muitas das atividades das células da imunidade inata e
adaptativa. Ex: interleucinas, fator de necrose tumoral (TNF), interferon. Englobam as funções de:
crescimento e diferenciação das células imunes, ativação das funções de linfócitos e fagócitos e
movimentação de células imunes do sangue para os tecidos. Ademais, as quimiocinas são um
grupo de citocinas que coordenam a migração e o movimento celular.
- Tipos de respostas imunes adaptativas: humoral (é mediada pelos anticorpos, que tem a função de
reconhecer e neutralizar antígenos); mediada por células (mediada pelos linfócitos T, destruindo
microorganismos invasores de fagócitos ou promovendo a morte de células infectadas, a fim de
eliminar reservatórios de infecção – alguns linfóctios B recrutam leucócitos para eliminar os
microorganismos – os linfócitos que não encontram um antígeno particular são chamados de
inativos (imaturos)).
- Imunidade passiva: quando um organismo recebe soro ou linfócitos de um organismo imunizado.
O indivíduo se torna imune sem mesmo ter sido exposto ao antígeno. Tem-se como exemplo a
transferência de anticorpos maternos para o feto por meio da placenta. Ademais, a reação a um
antígeno só é detectável se o organismo já foi exposto a esse antígeno.
 As características essenciais das respostas imunes adaptativas são: especificidade, diversidade,
memória, expansão clonal (leva a aumento no número de linfócitos específicos), especialização,
contração e hemostasia, não reatividade ao próprio).
Obs: as partes dos antígenos que são reconhecidas pelos linfócitos são os epítopos. As células de
memória possuem mecanismos que condicionam melhores respostas que as dos linfócitos
imaturos, havendo maior afinidade de ligação dos anticorpos aos antígenos.
Obs: a não reatividade ao próprio é se dá das seguintes maneiras: eliminação de linfócitos que
expressam receptores de antígenos próprios, inativação de linfócitos autorreativos, ativação de
células regulatórias.
- Componentes celulares do sistema imune adaptativo: linfócitos (reconhecem e respondem
especificamente a antígenos estranhos, podendo ser: linfócito B, que são os mediadores da
imunidade humoral, reconhecendo antígenos extracelulares e diferenciam em plasmócitos –
linfócito T, presente na imunidade mediada por células, e que ajudam os fagócitos a destruir os
microorganismos ou matam células infectadas; reconhecem peptídeos derivados de proteínas
estranhas ligados a proteínas do hospedeiro, as moléculas do complexo maior de
histocompatibilidade (MHC) na superfície de outras células. – linfócitos T auxiliares secretam
citocinas em resposta ao antígeno, também estimulando a proliferação e a diferenciação das células
regulatórios, que inibem respostas imunes).
Obs: para desencadear respostas imunes adaptativas, o antígeno deve ser capturado e apresentado
aos linfócitos específicos, processo realizado pelas células apresentadoras de antígenos (APCs).
 Resposta imune inata inicial aos microorganismos: bloqueia a entrada de microorganismos e
elimina/limita o crescimento de muitos microorganismos. O epitélio é um componente importante
da resposta imune. As respostas da imunidade inata celular ocorrem com inflamação e defesa
antiviral.
Obs: os microorganismos que resistem à barreira imune dos tecidos podem entrar no sangue, onde
são reconhecidos por proteínas circulantes da imunidade inata, chamadas de componentes do
sistema complemento, sendo que alguns microorganismo evoluíram para resistir à imunidade inata.
 Resposta imune adaptativa: o primeiro passo da imunidade adaptativa é o reconhecimento dos
antígenos. Nesse sentido, as respostas ocorrem de três modos: ação dos anticorpos, fagocitose e
morte celular. Pode-se sistematizá-la em:
- Captura e apresentação de antígenos microbianos: as células dendríticas capturam
microorganismos, digerem as suas proteínas e expressam na sua superfície peptídeos microbianos
ligados às moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC). Nesse sentido, as células
dendríticas levam a sua carga antigênica até os linfonodos de drenagem, onde circulam diversos
linfócitos T imaturos.
 - Reconhecimento do antígeno pelos linfócitos: quando os antígenos adentram num órgão linfóide
secundário eles se ligam à células específicas para o antígeno e as ativam. Nesse sentido, cada
antígeno seleciona um clone pré-existente de linfócitos específicos e induzem a sua proliferação e
diferenciação. Ademais, a ativação de linfócitos T imaturos necessita do reconhecimento de
molécula do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) nas células dendríticas. Ressalta-se
que os linfócitos T só reconhecem peptídeos associados ao MHC. Além de reconhecer antígenos,
os linfócitos precisam reconhecer os coestimuladores, que são moléculas induzidas nas APCs pelos
microorganismos.
- Imunidade mediada por células: Ativação dos Linfócitos T e eliminação de microorganismos
intracelulares: os linfócitos T auxiliares CD4+ ativados proliferam e diferenciam em células
efetoras, processo geralmente mediado por citocinas. Nesse sentido, as células T CD4+ ativadas
pelo antígeno secretam a citocina interleucina-2, que atua como fator de crescimento e induz a
proliferação das células T específicas para o antígeno. As células T ajudam os fagócitos a matar
patógenos infecciosos, levando ao recrutamento de leucócitos pela produção de citocinas.
Ademais, as células T auxiliares CD4+ também induzem a produção de IgE pelas células B, além
de ativar os leucócitos chamados eosinófilos. Por fim, os linfócitos TCD8+ proliferam e se
diferenciam em linfócitos T citotóxicos.
- Imunidade Humoral: Ativação dos Linfócitos B e Eliminação dos Microorganismos
extracelulares: para as células B responderem a antígenos protéicos, elas precisam de sinais de
ativação das células TCD4+ (auxiliares). Alguns clones das células B se diferenciam em
plasmócitos secretores de anticorpos. Ademais, os anticorpos são o único mecanismo da
imunidade adaptativa que previne uma infecção. Os anticorpos IgG recobrem os microorganismos
e os tornam alvos para a fagocitose, uma vez que os fagócitos (macrófagos e neutrófilos)
expressam receptores para molécula de IgG. Além disso, IgG e IgM ativam o sistema
complemento, que promove a fagocitose e a eliminação dos microorganismos. Em relação aos
anticorpos IgA, eles são secretados pelo epitélio das mucosas e neutraliza microorganismos no
lúmen dos tecidos mucosos, como os tratos respiratório e gastrintestinal.

2) CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE: geralmente estão circulantes no sangue e na linfa,

além de estarem presentes em órgãos linfóides e nos tecidos do corpo.
 Fagócitos: incluem macrófagos e neutrófilos. Tem a função primária de ingerir e destruir
microorganismos e eliminar os tecidos danificados. Sua ação ocorre em 4 fases: recrutamento de
células para o local da infecção, seguido do reconhecimento e ativação para os microorganismos,
que tem como seguimento a ingestão dos microorganismos por fagocitose e, por fim, a destruição
dos microorganismos ingeridos.
 - Neutrófilos: ou leucócitos polimorfonucleares. Atuam nas fases iniciais das respostas
inflamatórias, sendo as células sanguíneas brancas circulantes com maior abundância. Ademais,
eles possuem grânulos como lisozima, colagenase, elastase, defensinas e catelecidinas. Sua
produção ocorre na medula óssea.
- Fagócitos mononucleares: englobam células circulantes chamadas monócitos e células residentes
teciduais chamadas macrófagos. Também provém de precursores da medula óssea. Os monócitos
possuem lisossomos e citoplasma granular, produzindo diversos mediadores inflamatórios.
Ademais, a principal função dos macrófagos é ingerir e matar microorganismos. Os macrófagos
ativados secretam citocinas que agem nas células do endotélio, recrutando mais macrófagos e
outros leucócitos do sangue para os locais de infecção. Os macrófagos ajudam a reparar os tecidos
danificados, estimulando a angiogênese e a fibrose. Por fim, os macrófagos são as células efetoras
dominantes dominantes nos estágios finais da imunidade inata.
 Mastócitos, basófilos e eosinófilos: todos possuem grânulos citoplasmáticos com mediadores
inflamatórios e antimicrobianos. Os mastócitos são células derivadas da medula e presentes na pele
e na mucosa epitelial, com grânulos citoplasmáticos repletos de histamina e outros mediadores.
Possuem na sua superfície receptores com grande afinidade pela IgE, sendo responsáveis pelos
sintomas das doenças alérgicas. Os basófilos são granulócitos sanguíneos, que também se originam
na medula óssea, também apresentando receptores para IgE. Por fim, em relação aos eosinófilos,
também são granulócitos sanguíneos, apresentando enzimas capazes de danificar a PC de parasitas
e até mesmo de tecidos do hospedeiro. Também derivam da MO.
 Células apresentadoras de antígenos: capturam o antígeno, levam-no até os linfócitos e
estimulam a proliferação e a diferenciação dos linfócitos. A principal APC é a célula dendrítica. As
células dendríticas são as principais APCs para ativação de linfócitos T imaturos. Elas expressam
receptores que reconhecem antígenos microbianos.
 Linfócitos: são as únicas células da imunidade adaptativa. Expressam receptores de antígenos
clonalmente expressos. Os linfócitos B produzem anticorpos, e o início da sua maturação ocorre na
medula óssea. Ademais, os linfócitos T são mediadores da imunidade celular, surgindo na medula
óssea, porém migrando e amadurecendo no timo. Dentre as classes de linfócitos T, tem-se:
linfócitos T auxiliares CD4+, linfócitos T citotóxicos CD8+, células T regulatórias e células NKT.
A maioria das células T auxiliares expressa na sua superfície a proteína CD4. Por sua vez, os
linfócitos T citotóxicos expressam na sua superfície a proteína CD8.
- Desenvolvimento dos linfócitos: a partir do nascimento, os linfócitos surgem de células-tronco da
MO. O início da sua maturação ocorre nos órgãos geradores. As células T maduras deixam o timo,
 enquanto que as células B imaturas saem da MO e completam a maturação em órgãos linfóides
secundários.
- População de linfócitos diferenciados por histórico de exposição ao antígeno: os linfócitos
imaturos saem da MO ou do timo para os órgãos linfóides secundários, onde são ativados por
antígenos, proliferam e diferenciam em células efetoras e de memória. Linfócitos imaturos são
células B e T em órgãos linfóides secundários que nunca encontraram antígeno estranho.
Obs: a interleucina-7 promove a sobrevivência das células T.
Os linfócitos efetores são linfócitos ativados que produzem moléculas para eliminar os antígenos
estranhos Os linfócitos de memória expressam na superfície altos níveis de IL-7 (CD127).
Obs: linfócitos B de memória expressam isotipos com IgG, IgE ou IgA, enquanto que células B
imaturas expressam somente IgM e IgD.
 Anatomia e funções dos tecidos linfóides: os órgãos linfóides primários ou centrais são onde os
linfócitos primeiro expressam receptores de antígenos e obtêm maturidade. Ademias, os órgãos
linfóides secundários ou periféricos são onde as respostas dos linfócitos aos antígenos iniciam e se
desenvolvem.
Obs: a maturação das células B inicia na MO e é concluída no baço.
- MO: é o local de gênese da maioria das células sanguíneas circulantes. A produção de células
sanguíneas é chamada de hematopoese.
- Timo: é onde ocorre a maturação das células T. A linfa do timo é drenada para os linfonodos
mediastinais.
 Sistema linfático: engloba vasos especializados que drenam fluído dos tecidos para dentro e para
fora dos linfonodos, e depois para o sangue. Os capilares linfáticos absorvem o fluído intersticial,
que é chamado de linfa. Nesse sentido, ressalta-se que os antígenos são capturados do local de
infecção e levados para os linfonodos, onde a resposta imune se inicia.
- Linfonodos: são órgãos linfóides secundários, encapsulados e propícios para as respostas imunes
adaptativas aos antígenos. O córtex em torno dos folículos é repleto de matriz, fibras, linfócitos,
células dendríticas e fagócitos mononucleares. Os linfócitos B e T são capturados do córtex dos
linfonodos.
As células T imaturas expressam o receptor CCR7, que liga as quimiocinas CCL19 e CCL21,
fazendo com que os linfócitos T imaturos do sangue cheguem às zonas de células T. As células B
imaturas, por sua vez, expressam principalmente o receptor de quimiocina CXCR5.
Microorganismo e antígenos de maior peso molecular são englobados por macrófagos e
apresentados aos linfócitos B. Por outro lado, os antígenos solúveis, de menor peso molecular,
passam para as células dendríticas.
 - Baço: é um órgão altamente vascularizado, com as funções de retirar células sanguíneas velhas e
danificadas, além de partículas da circulação, assim como iniciar as respostas imunes adaptativas
aos antígenos originados no sangue. Novamente, a quimiocina CXCL13 e seu receptor CXCR5 são
necessárias para migração da célula B para os folículos. Ademais, CCL19 e CCL21 e seu receptor
CCR7 são necessários para migração da célula T imatura.
Obs: as mucosas gastrintestinal e brônquica possuem tecido linfóide associado à mucosa (MALT).

3) CIRCULAÇÃO DE LEUCÓCITOS E MIGRAÇÃO PARA OS TECIDOS: distribuição de

leucócitos de linhagem mieloide da circulação para tecidos e locais com infecção ou lesão; distribuição
dos leucócitos de órgãos linfóides primários para órgãos linfóides secundários; distribuição de linfócitos
efetores dos órgãos linfóides secundários para os locais de infecção ou lesão. Ademais, a migração de
um leucócito do sangue para um tecido é chamada de homing do leucócito.
 Visão geral da migração de leucócitos: linfócitos previamente ativados por antígeno (efetores) e
os mieloides vão principalmente para locais de infecção ou lesão tecidual. A adesão e o
recrutamento de leucócitos necessita da adesão temporária do leucócito com a parede endotelial
vascular. Células endoteliais nos locais de infecção e tecidos danificados são ativados por citocinas,
culminando na expressão de mais moléculas de adesão e quimiocinas.
 Moléculas de adesão nos leucócitos e células endoteliais envolvidas no recrutamento de
leucócitos: a adesão entre leucócitos circulantes e as células endoteliais vasculares é mediada por
selectinas e integrinas e seus ligantes. A P-selectina é liberada em resposta à histamina dos
mastócitos e à trombina gerada na coagulação sanguínea. Ademais, a E-selectina é sintetizada na
superfície das células endoteliais em resposta à IL-1 e ao TNF.
As integrinas atuam na adesão entre células ou entre células e a matriz extracelular. Ademais, as
quimiocinas também induzem agrupamentos de integrinas na membrana.
 Quimiocinas e receptores de quimiocinas: elas estimulam a movimentação dos leucócitos e
regulam a migração dos leucócitos do sangue para os tecidos. As citocinas inflamatórias, como
TNF, IL-1 e IL-7 induzem a produção de quimiocinas.
 Interações leucócito-endotélio e recrutamento de leucócitos para os tecidos: selectinas,
integrinas e quimiocinas agem em conjunto na regulação da migração dos leucócitos para os
tecidos. Nesse sentido, os eventos da migração da maioria do leucócitos são: rolamento dos
leucócitos no endotélio mediado por selectina (a vasodilatação influenciada pela inflamação causa
estase, o que favorece a agregação dos leucóctios às selectinas no endotélio vascular); aumento da
afinidade das integrinas mediada por quimiocina; adesão estável de leucócitos ao endotélio
mediada por integrina; transmigração de leucócitos através do endotélio.
  Migração de neutrófilos e monócitos para locais de infecção ou lesão tecidual: após a
maturação na MO, monócitos e neutrófilos antram na circulação sanguínea. Suas principais ações
ocorrem nos locais extravasculares de infecção. Os neutrófilos são os primeiros leucócitos a serem
recrutados do sangue para os locais de infecção ou lesão tecidual. O recrutamento de monócitos
ocorre horas depois, e continua após a parada do recrutamento dos neutrófilos.
 Migração e recirculação de linfócitos T: se a célula T naïve não reconhecer antígeno, ela
permanece naive, sai dos órgãos linfóides secundários pelos vasos linfáticos e volta ao sangue,
repetindo o ciclo anterior, o que é chamado de recirculação de linfócito. Uma vez que o linfócito
reconheceu o antígeno no tecido linfóide secundário, ele prolifera e diferencia em células efetoras e
de memória. As células T de memória tem diferentes padrões de expressão de moléculas de adesão
e receptores de quimiocina.
 Migração de linfócitos B: as células B naïve usam os mesmos mecanismos das células T naïve
para chegar aos tecidos linfóides secundários. Plasmócitos que migram para a MO geralmente
produzem anticorpos IgG, que seguem para todo corpo pela circulação sanguínea. Células B dentro
de tecidos linfóides mucosos produzem o anticorpo IgA, que segue para tecidos mucosos que
recobrem o epitélio. Ademais, as células B produtoras de IgG também migram para locais de
inflamação crônica.

4) IMUNIDADE INATA: a II engloba células e moléculas nos tecidos e no sangue que previnem a
entrada de microorganismos. Ela promove a defesa inicial se os microorganismos se estabelecerem. As
suas respostas podem manter controlada uma infecção até que a IA ative os seus mecanismos. Uma
observação importante a respeito da II é de que elas são respostas rápidas e que não precisam de
exposição prévia a antígeno.
 Reconhecimento de microorganismos: a especificidade da imunidade inata se refere a estruturas
compartilhadas por classes de microorganismos. As substâncias microbianas que estimulam a II
são geralmente as mesmas entre as classes de microorganismos, sendo chamadas de padrões
moleculares associados ao patógeno (PAMPs). Os PAMPs englobam estruturas como ácidos
nucléicos, que são únicos desses microorganismos. Outro fato interessante é de que os produtos
microbianos que a II reconhece são geralmente essenciais a esses microorganismos. Ademais, o SII
também reconhece moléculas endógenas, produzidas ou liberadas por células danificadas ou
mortas, os chamados padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Em alguns casos, células
saudáveis liberam certos DAMPs, ditos alarminas, que aumentam a resposta imune inata às
infecções.
 Reconhecimento de padrão associado às células e sensores da imunidade inata: fagócitos
(como macrófagos e neutrófilos) e células dendríticas expressam diversos receptores de
reconhecimento de padrão.
- Receptores do Tipo Toll: reconhecem diversos produtos microbianos e moléculas expressas ou
liberadas por células estressadas ou em processo de morte. Os TLRs também reconhecem
moléculas que indicam dano celular. Nesse sentido, os TLRs se ligam diretamente aos PAMPs ou a
moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs.
- Receptores citosólicos para PAMPs e DAMPs: reconhecem infecção ou células danificadas no
citosol. Há três classes principais: receptores dos tipos NOD, RIG e sensores citosólicos de DNA.
 Componentes celulares do SII: são os sentinelas, detectando microorganismos e células
danificadas. Após o reconhecimento de PAMPs e DAMPs as células respondem com a produção de
citocinas inflamatórias e proteínas antivirais e com a morte de microorganismos e células
danificadas.
- Barreiras epiteliais: além de barreira física, também produzem agentes antimicrobianos.
Leucócitos com grânulos produzem defensinas.
- Fagócitos: constituem a primeira linha de defesa contra os microorganismos que violaram as
barreiras epiteliais, sobretudo macrófagos e leucócitos.
- Células dendríticas: fazem o reconhecimento essencial e desempenham os papéis efetores na II.
São as únicas células capazes de disparar e direcionar as respostas imunes adaptativas mediadas por
célula T.
- Células NK e outras células linfóides inatas: as NK atuam principalmente contra vírus
intracelulares e bactérias. Tem como principal função causar a morte de células infectadas. As NK
tem como funções efetoras matar as células infectadas e produzir IFN-gama, que ativa os
macrófagos para destruir os microorganismos fagocitados. A maioria das NK expressa receptores
inibitórios que reconhecem moléculas do MHC classe I. As NK interpretam a presença de
moléculas do MHC como normal, e a ausência delas como indicativo de células infectadas ou
estressadas. Ademais, as citocinas aumentam a atividade citotóxica das NK.
- Mastócitos: presentes na pele e no epitélio mucoso, com a função de secretar citocinas pró-
inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta a infecções e outros estímulos. Ademais, os
produtos dos mastócitos são os responsáveis por sintomas das doenças alérgicas.
 Reconhecimento solúvel e moléculas efetoras da II: as moléculas solúveis promovem uma
defesa inicial contra os patógenos. Elas agem de duas maneiras: por ligação ao microorganismo,
agindo como opsonina e aumentando a habilidade fagocítica de macrófagos, neutrófilos e células
dendríticas; após ligação aos microorganismos, promovendo respostas inflamatórias.
 - Sistema complemento: engloba um conjunto de proteínas plasmáticas com a função de atuar em
conjunto e opsonizar microorganismos e promover o recrutamento de fagócitos, e à vezes até matar
o microorganismo diretamente. Ademais, a ativação do SC se dá por 3 formas: via clássica, usa a
proteína plasmática C1q para detectar anticorpos ligados na superfície do microorganismo ou outra
estrutura; via alternativa, que é ativada quando a proteína C3 reconhece certas estruturas da
superfície microbiana, como lipopolissacarídeo bacteriano; via da lectina, que é disparada pela
proteína plasmática lectina ligante de manose. Ademais, as PC-R são chamadas de reagentes de
fase aguda, pois indicam reações inflamatórias agudas. Por fim, os três principais eixos de atuação
do SII são: indução da inflamação, indução de defesa antiviral e estimulação da imunidade
adaptativa.
 Resposta inflamatória: a principal resposta imune em meio a infecções e lesões teciduais é
estimular inflamação aguda. O leucócito mais recrutado na inflamação aguda é o neutrófilo. Os
locais de infecção crônica passam por remodelamento tecidual, como angiogênese e fibrose.
- Principais citocinas pró-inflamatórias: produzidas principalmente por macrófagos e por células
dendríticas. TNF: mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microorganismos
infecciosos. O choque séptico é em grande parte induzido por TNF; IL-1: também medeia a
resposta inflamatória aguda, tendo como principal fonte os neutrófilos ativados; IL-6: também é
importante nas respostas inflamatórias agudas. Ademais, outras citocinas, como a IL-12, que
aumenta a toxicidade das NK.
- Recrutamento de leucócitos para os locais de infecção:um grande número de neutrófilos, seguidos
de monócitos saem do sangue para os tecidos como parte da resposta inflamatória aguda às
infecções e lesão tecidual.
- Ingestão e morte de microorganismos por fagócitos ativados: a ligação dos microorganismos ao
receptor desses fagócitos (macrófagos e neutrófilos) é o primeiro passo da fagocitose. As principais
moléculas microbicidas por eles produzidas são: EROs, óxido nítrico e enzimas proteolíticas.
- Consequências sistêmicas e patológicas da inflamação: TNF e IL-1 são pirogênicos, levando a
aumento da temperatura corporal por agirem no hipotálamo. O TNF inibe a contratilidade
miocárdica e o tônus do músculo liso vascular, causando diminuição na PA ou choque. Ademais,
ele também causa trombose intravascular.
 Resposta antiviral: o SII tem como principal ação contra infecções virais a expressão de
interferons do tipo I, que inibem a replicação viral. Nesse sentido, as três principais ações do
inteferon do tipo I são: inibir a síntese da proteína viral, degradação do RNA viral e inibição da
expressão do gene viral e montagem do vírion. Ademais, os interferons do tipo I também
aumentam a citotoxidade das NK e dos CTLs CD8+.
  Estímulo da imunidade adaptativa: os sinais liberados na II também influenciam no tipo de
resposta adaptativa.
 Mecanismos que limitam as respostas imunes inatas: para limitar o dano potencial aos tecidos.
Por exemplo, a IL-10 inibe a produção de diversas citocinas inflamatórias por macrófagos e células
dendríticas ativadas (como IL-1 e TNF).

5) ANTICORPOS E ANTÍGENOS: os anticorpos são os mediadores da imunidade humoral. O sistema

imune adaptativo usa 3 classes de moléculas para se ligar aos antígenos: anticorpos, moléculas do MHC
e receptores de antígeno da célula T. Os anticorpos podem se apresentar sob duas formas: na superfície
da membrana dos linfócitos B, como receptores de antígenos; ou serem secretados e neutralizar toxinas,
prevenir a disseminação e matar microorganismos. Ademais, na fase efetora da resposta humoral, os
anticorpos se ligam a antígenos e disparam mecanismos efetores. O anticorpo mais produzido é o IgA,
sendo encontrado na parede dos tratos gastrintestinal e respiratório. As moléculas de anticorpos são
divididas em classes e subclasses com base na estrutura das regiões C da cadeira pesada.
 Tipos de anticorpos:
- IgA: imunidade mucosa;
- IgD: receptor de antígeno na célula B imatura;
- IgE: defesa contra parasitas helmintos, hipersensibilidade imediata;
- IgG: opsonização, ativação do complemento, aumento da citotoxidade em certas situações,
imunidade neonatal;
- IgM: receptor de antígeno na célula B imatura, ativação do complemento.
A ligação das regiões C da cadeia pesada com receptores FC nas diferentes células (fagócitos, NK etc)
condiciona as suas funções efetoras.
 Anticorpos monoclonais: a maioria dos tumores é monoclonal, ou seja, produz anticorpos de uma
única especificidade. Eles são usados no imunodiagnóstico e na identificação de marcadores de
fenótipos celulares específicos, por exemplo.
 Síntese, montagem e expressão das moléculas de Ig: a síntese ocorre nos ribossomos. O
dobramento e a montagem das cadeias leves e pesadas de Ig é regulado pelas chaperonas.
 Ligação dos anticorpos aos antígenos: antígeno é qualquer substância que pode ser
especificamente ligada a uma molécula de anticorpo ou receptor de célula T. Ademais, a interação
entre antígenos e anticorpos pode produzir imunocomplexos, os quais podem induzir respostas
inflamatórias.
  Relação estrutura/função nas moléculas de anticorpo: às vezes, um anticorpo pode se ligar a
antígenos diferentes dos de sua origem, o que é chamado de reação cruzada. Vale lembrar que as Ig
livres não induzem respostas efetoras.

6) COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE: apresenta antígenos associados à

células para serem reconhecidos por linfócitos T. Além de eliminar infecções por microorganismos, os
linfócitos B ativam outras células, como macrófagos e células B. Quem captura, apresenta antígenos e
ativa linfócitos B são as APCs. Ademais, as moléculas das células apresentadoras de antígeno que
apresentam os antígenos associados às células hospedeiras aos linfócitos T são as proteínas do complexo
principal de histocompatibilidade.
 Propriedades de antígenos reconhecidas pelas células T: a maioria das células T reconhece
apenas antígenos pequenos, enquanto que na imunidade humoral se reconhece antígenos protéicos
e não protéicos. Os receptores de antígenos de células TCD4+ e TCD8+ são específicos apenas
para peptídeos apresentados por moléculas do MHC. Os receptores de células T também são
chamados de TCR.
 Captura de antígenos e as funções das APCs: tem-se como exemplo de APCs os macrófagos e as
células dendríticas, sendo essas as que melhor ativam as células T imaturas. Ademais, as moléculas
ligantes à superfície das APCs que vão ativar os linfócitos T são ditas coestimuladoras.
As respostas primárias das células T imaturas ocorrem nos órgãos linfóides secundários. As células
dendríticas são ativadas e perdem a sua capacidade de adesão, de modo que migram para os
linfonodos.
 MHC: é também chamado de HLA (Antígenos de Leucócitos Humanos). O MHC de classe I
apresenta antígenos aos linfócitos TCD8+, enquanto que o MHC de classe II o faz com os
linfócitos TCD4+. Ademais, os genes do MHC apresentam grandes variações entre os indivíduos.
Nesse sentido, o reconhecimento de antígenos exógenos por linfócitos T depende da expressão das
moléculas do MHC. Apenas uma pequena parcela dos complexos MHC-peptídeos é capaz de ativar
linfócitos T específicos, além de que as moléculas do MHC não diferenciam peptídeos exógenos de
peptídeos derivados de proteínas próprias. A transformação da proteína em peptídeo é chamada de
processamento do antígeno.
- Via de processamento e apresentação de proteínas citosólicas do MHC de classe I: os peptídeos
associados ao MHC de classe I provêm principalmente da lise de proteínas citosólicas.
- Via de processamento e apresentação de proteínas vesiculares pelo MHC de classe II: envolve a
degradação proteolítica de proteínas endocitadas. O antígeno protéico extracelular é exposto à APC
e internalizado.
 - Apresentação cruzada: refere-se à capacidade das células dendríticas de apresentar antígenos de
outras células e preparar ou ativar células T específicas para esses antígenos. Desse modo, os
antígenos endocitados são degradados e entram na via de classe I.
 Importância fisiológica da apresentação de antígenos associada ao MHC: a apresentação de
antígeno pela via do MHC de classe I ou II determina qual subconjunto de célula T responderá a
dado antígeno.
 Complexo do receptor de célula T (TCR): é um receptor polimórfico. O CD3 atua na sinalização
e CD4/CD8 e integrinas são moléculas acessórias. Vale ressaltar que o reconhecimento efetivo só
ocorre na plenitude de todos os sinalizadores.
 NF-Kb: e um fator de transcrição que atua na ativação de linfócitos, sobretudo células e na
formação dos órgãos linfóides secundários. Está relacionado às neoplasias malignas dos linfócitos
ativados.

7) RECEPTORES IMUNOLÓGICOS E A TRANSDUÇÃO DE SINAIS: os receptores podem estar na

membrana plasmática e no núcleo. Pode haver alteração conformacional no receptor ou ainda
agrupamento de prote´nas do receptor induzido por ligante.
 Características gerais da sinalização dos receptores de antígenos: a intensidade da sinalização
influencia na resposta imunológica subseqüente. A sinalização dos receptores de antígeno é
aperfeiçoada e modulada por 3 mecanismos: utilização progressiva de ITAM, aumento da atividade
celular por correceptores e pela modulação da sinalização de receptores inibitórios.
 Complexo receptor de células T e a sinalização celular: é formado por duas cadeias
polipeptídicas transmembrana. A sinalização inicia com a fosforilação das ITAMs, o que ativa
tirosinaquinases posteriores. O HIV utiliza o CD4 para entrar nas células T.
A região de interação entre célula T e a APC é chamada de sinapse imunológica. Como exemplo,
tem-se a via Ras, onde a Ras é ativada após a ligação do TCR, levando à ativação da ERK (quinase
ativada por receptor extracelular). Ademais, Ras mutadas, que ficam sempre ativadas estão
relacionadas à formação de neoplasias.
A ativação dos linfócitos induz aumento do transporte de glicose e a produção de energia a ser por
glicólise.
 BCR (Complexo receptor de célula B): há duas cadeias de sinalização. IgM e IgD de membrana
são receptores de antígeno de células B imaturas. As caudas citoplasmáticas possuem ITAM.
Células B maduras possuem IgG, IgA e IgE na membrana. Ademais, a ativação do sistema
complemento amplifica a ativação das células B.
  Atenuação da sinalização dos receptores imunológicos: principalmente por enzimas inibitórias e
pelas ligases ubiquitina E3.
 Receprotes de citocina e sinalização: são proteínas transmembrana em que a porção externa se
liga à citocina e a porção interna inicia a sinalização intracelular. Ademais, a ativação das caspases
efetivas induz apoptose.

9) ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T: a atividade inicial dos linfócitos T ocorre principalmente nos
órgãos linfóides secundários. Os linfócitos T imaturos circulam para órgãos linfóides, e eventualmente
se deparam com APCs. Com esse reconhecimento de antígeno ocorre produção de citocinas,
proliferação, expansão clonal e diferenciação em células efetoras e de memória.
 Sinais para ativação dos linfócitos: o antígeno é sempre o primeiro sinal necessário para ativação
do linfócito. Certos sinais das APCs atuam como coestimuladores na proliferação e na
diferenciação de células T imaturas. Ademais, a coestimulação B7:CD28 engloba CD28 na
superfície da célula T e moléculas coestimuladoras B71 e B72 na superfície das APCs ativadas.
 Respostas funcionais dos linfócitos T: o primeiro passo após a ativação é a expressão de citocinas
e de moléculas de superfície, seguida de proliferação e, após, diferenciação em células efetoras e de
memória.
Obs: a IL-2 é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação de linfócitos T. A IL-2 induz
a produção da proteína antiapoptótica Bcl-2 (sobrevivência das células T). Ademais, a
sobrevivência das células T maduras depende das citocinas, e não de reconhecimento de antígeno,
sob ação da IL-7, por exemplo.
 Declínio das respostas da célula T: a eliminação do antígeno implica em diminuição da resposta.
Ademais, a diminuição da IL-2 causa diminuição da quantidade de proteínas antiapoptóticas,
levando à morte por apoptose.

10) DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS TCD4+ EFETORAS:

 Diferenciação e funções efetoras das células TCD4+ efetoras: as funções das células TCD4+
efetoras são recrutar e ativar fagócitos e ainda ajudar linfócitos B a produzir anticorpos. As células
TCD4+ efetoras são originadas nos órgãos linfóides secundários, porém migram para os tecidos
periféricos infectados. As células T reconhecem especificamente o antígeno, mas quem o mata são
os fagócitos. Dentre os subgrupos das células TCD4+ efetoras, tem-se TH1, TH2 e TH17, em que
as características de cada subgrupo provém das citocinas produzidas, de fatores de transcrição e
alterações epigenéticas.
 - TH1: induzido por microorganismos que os fagócitos englobam. Ademais, a diferenciação em
TH1 é induzida pelas citocinas IL-12 e IFN-gama. Tem como principal função a ativação de
macrófagos. Também atua sobre os linfócitos B para produzir IgG.
- TH2: mediador de defesa independente dos fagócitos. Importantes na eliminação de helmintos e
outros microorganismos nas mucosas e em doenças alérgicas. Tem forte relação com os mastócitos
e os eosinófilos, sendo que os primeiros estão repletos de grânulos, com histamina (reações
alérgicas) e heparina (anticoagulante). Nesse sentido, o desenvolvimento de IL-2 ocorre em
resposta à IL-4, por resposta a helmintos e alérgenos.
- TH17: envolvida no recrutamento de leucócitos e na indução da inflamação. O TH17 é
estimulado por citocinas pró-inflamatórias contra bactérias e fungos. A IL-17 é importante na
resposta inflamatória aguda. Ela induz a inflamação rica em neutrófilos e também estimula a
produção de antimicrobianos.

11) DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS TCD8+ EFETORAS:

 Diferenciação e funções das células TCD8+: em certas condições os vírus não podem ser
mortos por respostas imunes, de modo que as células infectadas são eliminadas por linfócitos
TCD8+. As células TCD8+ também estão relacionadas à eliminação de tumores e a reações
agudas de transplantes.
Obs: as células T auxiliares podem propiciar sinais secundários. A IL-2 atua na proliferação e
diferenciação em CTLs e células de memória. Além disso, a IL-12 atua na diferenciação de
células TCD8+ imaturas em células efetoras.
Obs 2: em certas infecções virais crônicas as células TCD8+ podem chegar à exaustão (possuem
resposta efetora, mas seu efeito está suprimido).
Os CTLS CD8+ também secretam IFN-gama, que ativa macrófagos. Nesse sentido, a interação
dos CTLs com as células-alvo envolve o correceptor CD8 e moléculas de adesão.
Obs: as respostas TH2 tem um padrão antinflamatório.

13) MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL: a imunidade humoral é mediada por

anticorpos secretados. As principais funções dos anticorpos são neutralizar e eliminar microorganismos
infecciosos e toxinas microbianas. Ocasionalmente, os anticorpos podem ser produzidos em locais de
infecção ou de inflamação crônica. A primeira exposição a um antígeno leva à ativação de linfócitos B
virgens e a conseqüente diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos e células de memória.
Desse modo, uma expressão subseqüente ativa os linfócitos B maduros, de modo que ocorrem respostas
mais rápidas e intensas. Dente os isotipos de Ig, pode-se citar: IgG (fagocitose de moléculas opsonizadas
por anticorpos), IgM (ativa o sistema complemento) e IgE (ativa os mastócitos).
 Neutralização de microorganismos e toxinas microbianas: os anticorpos impedem a ligação
dos microorganismos e suas toxinas aos receptores celulares.
 Opsonização e fagocitose mediadas por anticorpos: os anticorpos Ig opsonizam os
microorganismos e promovem sua fagocitose por ligantes re receptores Fc nos fagócitos. Os
fagócitos expressam receptores que se ligam aos microorganismos e os “ingerem”. Ademias, os
leucócitos expressam receptores de Fc, que se ligam aos anticorpos, fagocitando os
microorganismos endocitados.
- Eliminação de helmintos mediada por anticorpo: ocorre pela ação conjunta de anticorpos,
mastócitos e eosinófilos. Há degranulação de mastócitos, de modo que os IgE reconhecem
antígenos na superfície de helmintos. Ademais, os mediadores dos mastócitos também podem
induzir broncoconstrição e aumento da motilidade local, causando eliminação mecânica de
helmintos.
 Sistema complemento: engloba proteínas séricas e de superfície que interagem entre si ou com
outras moléculas para eliminação de microorganismos. Nesse sentido, o sistema complemento é
ativado por microorganismos e anticorpos ligados aos microorganismos e outros antígenos.
Com a ativação do complemento há proteólise para formação de enzimas com capacidade
proteolítica. Ademais, as vias do complemento são:
- Via clássica: ativada por certos anticorpos ligados a antígenos.
- Via alternativa: ativada na superfície de células microbianas na ausência de anticorpo.
- Via das lectinas: ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose nos
microorganismos.
Obs: somente anticorpos ligados a antígenos podem ativar a via clássica (e não anticorpos
livres).
A ativação final do complemento leva à formação do complexo citocida de ataque à membrana
(MAC). Formam-se poros nas membranas, de modo que ocorre entrada de H2O e consequente
lise da célula. Ademais, quando há grande ativação do complemento pode haver supressão da
regulação por proteínas.
 Funções do complemento: promover a fagocitose dos microorganismos e estimular a
inflamação, além de induzir lise desses microorganismos. Produtos cde ativação do
complemento podem ativar células B. Nesse sentido, a ligação das proteínas do complemento
aos receptores nos fagócitos medeia a fagocitose.
Em relação às bactérias, as IgM opsonizam o microorganismo e ativam a via clássica do
complemento, havendo fagocitose no baço. Um produto do complemento se liga ao
microorganismo, de modo que esse complexo se liga ao receptor do complemento no fagócito,
 induzindo a fagocitose. O sistema complemento também está relacionado à eliminação de
imunocomplexos do sangue, pois, de outro modo, eles poderiam aderir ao endotélio e causar
inflamação. Desse modo, deficiências do complemento podem estar relacionadas à falhas na
eliminação de imunocomplexos, causando inflamações, como no lúpus eritematoso sistêmico.
Por fim, a ativação do complemento pode estar relacionada à trombose intravascular e lesão
celular por isquemia, como em quadros de glomerulonefrite e vasculite sistêmica.
 Imunidade neonatal: composta por anticorpos transmitidos pela placenta e anticorpos
transmitidos pelo leite materno. Nesse sentido, a IgG é principalmente transmitida pela placenta,
enquanto que a IgA e IgG são transmitidas pelo leite. Ademais, a transferência do IgG pela
placenta envolve o receptor Fc neonatal (FcRn).

14) IMUNIDADE NAS BARREIRAS EPITELIAIS: os sistemas imunes regionais englobam os sistemas
imunes das mucosas, como as gastrintestinal, broncopulmonar, genitourinária e pele. As barreiras
epiteliais apresentam camada epitelial externa, tecido conjuntivo subjacente e linfonodos drenantes.
Nesse sentido, o conjunto de células mediadoras de resposta imune é chamado de tecido linfóide
associado à mucosa (MALT). Certos grupos celulares podem ser mais freqüentes em dados sistemas
imunes regionais. Esses sistemas imunes regionais possuem mecanismo de adaptação a
microorganismos não patogênicos.
 Imunidade no SGI: há uma estrutura tubular englobada por células epiteliais e que repousam
sobre uma membrana basal. Há um tecido conjuntivo frouxo (lâmina prórpia), que consiste num
estrato abaixo do epitélio, com vasos sanguíneos, vasos linfáticos e MALT; a submucosa, que
consiste em tecido conjuntivo denso, interpondo a mucosa e as camadas do músculo liso. Dentre
as peculiaridades do TGI pode-se citar: grande extensão mucosa, ingestão de microorganismo
comensais, auxiliando na digestão e prevenindo infecções prejudiciais, porém, se ultrapassarem
a barreira epitelial e ganharem a circulação eles podem ser potencialmente fatais.
- II no TGI: o epitélio intestinal apresenta junções de oclusão. Ademais, as mucinas formam
uma barreira viscosa ao contato dos microorganismos com as células do TGI. Muitas mucinas
podem suprimir a ação das adesinas dos patógenos. Ademais, elas compõem o glicocálix, que é
uma importante barreira. Os receptores tipo Toll (TLRs) e os NLRs não só respondem a
patógenos invasores, mas também neutralizam respostas inflamatórias contra microorganismos
comensais. Os TLRs e os NLRs reconhecem padrões moleculares associados a patógenos
(PAMPs). Ademais, em indivíduos normais, as células dendríticas e os macrófagos na lâmina
própria inibem processos inflamatórios e mantém a homeostase.
- IA no TGI: é principalmente humoral e direcionada aos microorganismos do lúmen, com
predomínio de IgA, IgG e IgM. Possuem as placas de Peyer (com APCs, linfócitos B, células T
 auxiliares e macrófagos). Ademais, os linfonodos mesentéricos coletam antígenos trazidos da
linfa de IG e ID, além de ser o local de diferenciação de linfócitos T efetores e regulatórios. O
ácido retinoico, que provém da vitamina A e também pode ser sintetizado por células epiteliais
intestinais é quem coordena a ação das células dendríticas, no sentido de determinar as células B
produtoras de IgA e das células T efetoras.
As Ig neutralizam os antígenos e impedem que eles se liguem a receptores nas células do
hospedeiro. Ademias, as células Th17 produzem as citocinas IL-17 e IL-22, produtoras de
mucinas e beta-defensinas. Dando seguimento, as células Th2, produzem IL-4 e IL-13,
responsáveis pelas respostas a helmintos intestinais, com motilidade intestinal e contratilidade
de músculo liso. Nesse sentido, quem previne reações contra a microbiota intestinal são as
células T regulatórias.
Obs: IL-10 é uma citocina imunossupressora, assim como TGF-beta e IL-2, importantes para
evitar resposta inflamatória patológica intestinal. Os antígenos comensais ativam as respostas
IgA dependentes das células T específicas. A IgA previne a passagem desses microorganismos
pela barreira epitelial, o que ajuda a prevenir respostas imunes inatas e humorais.
Nesse sentido, nas doenças inflamatórias intestinais ocorre inflamação remitente crônica de IG e
ID, por desregulação nas respostas às bactérias comensais. Inclui-se: doença de Crohn (pode
afetar a espessura da parede intestinal, sobretudo no íleo terminal), colite ulcerativa (restrita à
mucosa colônica, tendo como sintomas vômitos, diarréia, dor abdominal e perda de peso). Pode
ter ocorrido deficiências na expressão de moléculas (defensinas) ou regulação negativa nas
respostas imunes inatas a microorganismos comensais. Dando seguimento, a doença celíaca é
uma enteropatia sensível ao glúten, sendo uma doença inflamatória da mucosa do ID, havendo
respostas imunes contra proteínas do glúten, havendo atrofia nas vilosidades e má absorção, com
produção de IgG e IgA específicas para o glúten. Por fim, as alergias alimentares envolvem
respostas Th2, em que a reingestão do “antígeno” ativa a resposta Th2 e a produção de IgE, com
ativação de mastócitos. A ativação de Th2 também induz o peristaltismo. Resslata-se que
respostas imunes prolongadas a microorganismos intestinais pode induzir o aparecimento de
tumores do TGI.
 Imunidade em outros tecidos das mucosas:
- Imunidade do SR: a mucosa do SR engloba nariz, nasofaringe, traquéia e árvore brônquica. A
flora microbiana do SR é menos diversa que a gastrintestinal, e se concentra nas vias aéreas
superiores. Englobando a II do SR, muitos surfactantes nos alvéolos se ligam aos patógenos e os
inibem. Na IA do SR, a IgA secretória ativa e deferência células B em tonsilas e adenóides.
Também há muito IgE e mastócitos na mucosa respiratória.
- Imunidade do SGU: há pouco MALT no SGU, havendo um predomínio de IgG sobre IgA.
 - Imunidade da pele: barreira física contra os microorganismos. Nas respostas imunes cutâneas
os queratinócitos podem ativar as vias de transdução, sobretudo NF-kB e STAT3. A epiderme
apresenta como célula dendrítica especializada as células de Langerhans, que englobam o
antígeno, drenam para os linfonodos de drenagem e os apresentam às células T. Ademais, a
vitamina D e a luz solar atuam na migração de células T para a pele.
A psoríase consista numa inflamação crônica da pele, havendo formação de placas escamosas e
avermelhadas, tendo como causa respostas imunes desreguladas, além de haver envolvimento a
fatores ambientais. Tem-se proliferação de queratinócitos.
A dermatite atópica consiste numa doença inflamatória crônica da pele, havendo lesões
pruriginosas. Coordenada pro respostas Th2 em indivíduos geneticamente suscetíveis, as
respostas Th2 induzem a produção de IgE específica e ativação de mastócitos.
 Tecidos imunologicamente privilegiados: englobam cérebro, olhos, feto, testículos e placenta.
- Olho: presença de junções ocludentes, córnea avascular, limitação da drenagem linfática. As
respostas adaptativas tem menor chance de ocorrer. Ademais, não há tolerância para antígenos
próprios no olho.
- Cérebro: a inflamação pode causar disfunção e morte de neurônios. O que prejudica a IA:
drenagem linfática diferenciada, barreira hematoencefálica e o pequeno número de células
dendríticas. Ademais, há um grande número de macrófagos residentes no cérebro, as chamadas
micróglias.
- Testículo: também há uma barreira hematotecidual.
- Feto: expressa genes herdados do pai, mas geralmente não é rejeitado pela mãe. Nesse sentido,
a localização anatômica do feto é importante para a ausência de rejeição. As células do
trofoblasto não expressam moléculas MHC paternas.
 Colite ulcerativa: é uma doença inflamatória que afeta IG e reto. Tem como sintomas diarréia,
hemorragias, cólicas e febre. Ademais, dieta e estresse são fatores agravantes. Visa-se tratar a
fase aguda e manter a remissão, com uso de corticóides e imunossupressores hormonais com
ação antinflamatória. Dando seguimento, a RCU é considerada uma doença de resposta Th2
atípica, com aumento da produção de IL-5 e IL-13, sendo que essa induz citotoxidade, apoptose
e prejudica a função da barreira epitelial.
Obs: o estresse do RE é fator de risco para doenças inflamatórias intestinais.
Obs2: reiterando, as citocinas imunossupressoras, que condicionam a homeostase da mucosa
gastrintestinal tem: IL-10, TGF-beta e IL-2.

15) TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE: a tolerância imunológica é a não

responsividade a um antígeno, em virtude de uma exposição prévia.
 Visão geral da tolerância imunológica: indivíduos normais possuem autotolerância, porque os
linfócitos que reconhecem autoantígenos estão eliminados ou inativados. A tolerância ocorre
com o reconhecimento do antígeno pelo linfócito específico. A tolerância central ocorre num
estágio de maturação dos linfócitos em que a interação com um antígeno causa morte celular ou
substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro que não o é. Ademais, a
tolerância periférica ocorre quando os linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e morrem
por apoptose ou quando eles não conseguem se ativar em outras exposições.
 Tolerância do linfócitos T: a tolerância das células auxiliares TCD4+ inibe as respostas
mediadas por células e as respostas humorais (imunidade adaptativa).
Durante a maturação no timo, as células T imaturas que respondem avidamente a um antígeno
são eliminadas e as TCD4+ restantes se tornam reguladoras. Nesse sentido, conclui-se que
células T maduras e imaturas respondem de maneiras diferentes aos sinais dos receptores de
antígenos.
Dando sequência, a tolerância periférica da célula T ocorre de 3 modos: anergia (não
responsividade funcional), supressão por células T reguladoras e deleção (morte celular). Em
relação à anergia, sem coestimulação ou imunidade inata, células T maduras expostas a um
antígeno podem não responder a ele.
Obs: o reconhecimento do antígeno ocorre com o TCR (sinal 1); a coestimulação ocorre com
B7-1 e B7-2 (sinal 2 pela CD28). Desse modo, mas células anérgicas a transdução de sinal pelo
TCR é bloqueada. O reconhecimento de autoantígenos pode induzir ubiquitinização de proteínas
associadas ao TCR, direcionando-as para degradação proteolítica.
Obs 2: as células TCD4+ reguladoras suprimem respostas imunológicas e levam à
autotolerância. Nesse sentido, células T regulatórias podem ser exploradas para tratar doenças
inflamatórias.
Células T reguladoras são produzidas pelo reconhecimento de autoantígenos no timo e para o
reconhecimento de autoantígenos ou antígenos externos nos órgãos linfóides periféricos.
Ademais, as ações das células T reguladoras ocorrem com: produção de citocinas
imunossupressoras IL-10 e TGF-beta, redução da habilidade das APCs em estimular células T,
consumo de IL-2. Vale ressaltar que o TGF-beta inibe a proliferação e as funções efetoras de
células T e a ativação de macrófagos. Ele também inibe o desenvolvimento dos subtipos TH1 e
TH2 de células TCD4+. A IL-10 inibe macrófagos ativados e células dendríticas. A estimulação
repetida de células T leva à coexpressão de receptores de morte e seus ligantes.
 Tolerância dos linfócitos B: linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na MO com
grande afinidade tem especificidade alterada ou são deletados.
  Tolerância induzida por antígenos protéicos externos: antígenos externos podem ser usados
para estimular a tolerância e não as respostas inflamatórias.
 Mecanismos de autoimunidade: autotolerância falha, ativação de linfócitos autorreativos,
suscetibilidade genética, gatilhos ambientais. Doenças autoimunes tendem a ser crônicas,
progressivas e de autoperpetuação. O que leva à autoimunidade inclui: tolerância ou regulação
defeituosas, apresentação anormal de autoantígenos, inflamação ou resposta imune inata inicial.
 Papel das infecções na autoimunidade: infecções virais e bacterianas podem aumentar a
autoimunidade. Além disso, alterações anatômicas nos tecidos e influência hormonal também
influem na autoimunidade.

16) IMUNIDADE AOS MICROORGANISMOS: depende das respostas efetoras imunes da II e da IA.
 Imunidade a bactérias extracelulares: causam doença por dois modos: indução da inflamação
(causando lesão no local da infecção) e produção de toxinas (podem ser endo ou exotoxinas).
- II contra bactérias extracelulares: ativação do complemento, resposta inflamatória e fagocitose.
Nesse sentido, os peptidioglicanos das gram + e os LPS das gram – ativam o complemento, o
que aumenta a opsonização e a fagocitose dessas bactérias. Os resíduos de complemento
recrutam e ativam leucócitos. Os produtos microbianos ativam os receptores tipo Toll (da II),
que se ligam aos PAMPs (Padrões de Reconhecimento Relacionados a Patógenos), gerando
fagocitose ou ações microbicidas.
- IA contra bactérias extracelulares: a imunidade humoral é fundamental, seja para bloquear a
infecção, destruir microorganismos ou neutralizar toxinas. Nesse sentido, os anticorpos agem
contra os compostos da PC e contra as toxinas liberadas. Nesse sentido, IL-17 e TNF induzem a
inflamação e o IFN-gama ativa os macrófagos. As respostas TH17 recrutam neutrófilos e
monócitos, levando à inflamação local. Ademais, as bactérias extracelulares também levam à
respostas TH1, com secreção de IFN-gama, que leva à ativação dos macrófagos e de suas ações
microbicidas. Por fim, efeitos prejudiciais das respostas imunes às bactérias extracelulares
incluem: inflamação (geralmente autolimitada) e choque séptico (colapso circulatório e
coagulação intravascular disseminada, que se inicia com a a produção de citocinas por
macrófagos ativados por peptidioglicanos e LPS).
Obs: certas toxinas bacterianas aumentam a expressão de genes do TCR, podendo levar à
síndrome inflamatória sistêmica, com superantígenos.
A resistência dessas bactérias extracelulares está ligada à evasão da II, Além disso, as bactérias
podem variar a expressão de antígenos na superfície.
 Imunidade contra bactérias intracelulares: bactérias intracelulares facultativas podem
sobreviver e se replicar dentro de fagócitos. Nesse sentido, a sua eliminação requer a imunidade
mediada por células e a resposta do hospedeiro também pode causar lesão tecidual.
- II contra bactérias intracelulares: é mediada principalmente por fagócitos e NK. Num primeiro
momento os neutrófilos, depois os macrófagos ingerem e tentam destruir os microorganismos.
As bactérias intracelulares levam à expressão de ligantes de ativação de células NK nas células
infectadas e também à produção de IL-12 pelas células dendríticas e por macrófagos. Nesse
sentido, as NK produzem IFN-gama, que ativa macrófagos, levando à morte da bactéria
fagocitada.
- IA contra bactérias intracelulares: sobretudo pelo recrutamento e ativação de fagócitos
mediados por células T. Desse modo, indivíduos com deficiência na imunidade mediada por
células, como na AIDS, são extremamente suscetíveis à infecções por bactérias intracelulares.
Ademais, a defesa ocorre por duas formas: TCD4+, que ativam fagócitos por ligante CD40 e
IFN-gama; células TCD8+ citotóxicas. A IL-12 produzida por macrófagos e células dendríticas
leva à diferenciação de células TCD4+ em células TH1. As bactérias fagocitadas estimulam
respostas TCD8+ se antígenos bacterianos forem para o citosol, ou as bactérias saírem dos
fagossomos para o citosol. Ademais, a ativação dos macrófagos pode causar lesão. Os diferentes
padrões de respostas das células T entre os indivíduos influenciam na progressão da infecção.
Por fim, a evasão da resposta imune por bactérias intracelulares engloba: inibição da fusão do
fagolissomo, fuga para o citosol e eliminação ou inativação de microbicidas.
 Imunidade contra fungos: muitas micoses são oportunistas, desenvolvendo-se em
imunossuprimidos.
- II e IA contra fungos: a defesa ocorre principalmente por macrófagos e neutrófilos. Desse
modo, um quadro de neutropenia suscetibiliza o indivíduo a micoses. Muitos fungos
extracelulares levam a fortes respostas TH17, enquanto que os fungos intracelulares tendem às
respostas TH1 (pode levar à inflamação granulomatosa).
 Imunidade contra vírus: no ciclo lítico ocorre lise celular.
- II contra vírus: a infecção viral é inibida pelo IFN-1, e as células infectadas são eliminadas
pelo CTL. A célula infectadapassa a produzir o IFN-1 para inibir a infecção. As células NK são
essenciais, sobretudo no início da infecção viral. Muitas células infectadas “desligam” a
expressão do MHC classe I, para fugir das CTLs. Desse modo, as NK podem agir.
- IA: é mediada por anticorpos, que impedem a entrada dos vírus nas células, e por CTLs. O
anticorpo se liga ao envelope viral, impedindo o início de uma nova infecção, assim como a
disseminação célula-célula. Além disso, os anticorpos também podem opsonizar os vírus e ativar
 o sistema complemento. Ademais, ressalta-se que o anticorpo não consegue agir quando o vírus
está dentro da célula, de modo que a vacinação serve apenas para prevenção. Nesse sentido, a
eliminação dos vírus intracelulares é feita pelo CTLs, que matam as células infectadas. A
infecção viral leva a uma grande proliferação de células TCD8+. Consequentemente,
deficiências suscetibilizam o indivíduo à infecção viral. Nas infecções latentes o DNA viral
persiste na célula hospedeira, mas não se replica e não destrói a célula (ciclo lisogênico). Numa
eventual deficiência imune pode haver reativação do vírus, como no EBV. Além disso,
infecções persistentes podem levar à deposição de imunocomplexos no endotélio vascular,
podendo causar vasculites sistêmicas.
- Evasão da respostas imunes por vírus: ocorre por variação dos antígenos de superfície, inibição
de apresentação de proteínas citosólicas ao MHC classe I. As células infectadas não são
reconhecidas pelas células TCD8+ CTL. Os vírus podem, inclusive, inibir a ativação de células
NK; certas moléculas produzidas por vírus podem inibir a resposta imune; infecções virais
crônicas podem levar à insuficiência de CTLs; os vírus também podem inativar e destruir células
imunocompetentes.
 Imunidade contra parasitas: protozoários + helmintos + ectoparasitas. Causam infecções
geralmente crônicas, com fraca resposta II e fuga da IA.
- II contra parasitas: a principal resposta da II nessas infecções é a fagocitose.
- IA contra parasitas: a principal resposta contra parasitos que se desenvolvem dentro de
macrófagos ocorre pela imunidade mediada por células, com ativação de outros macrófagos de
resposta TH1. Respostas TH2, muitas vezes, podem causar resistência da infecção. Ademais, a
imunidade contra helmintos ocorre por respostas TH2, com produção de IgE e ativação de
eosinófilos, havendo diferenciação de células TCD4+ imaturas em células efetoras TH2.
- Evasão da resposta imune por parasitas: a alteração dos antígenos de superfície é uma forma de
evasão.
 Estratégias para o desenvolvimento de vacinas: há uso de uma forma morta ou atenuada de
um microorganismo infeccioso. Infecções latentes tem o desenvolvimento de vacinas dificultado
devido a variação dos antígenos de superfície. Ademais, a maioria das vacinas preconiza a
imunidade humoral, com a idéia de formar plasmócitos de vida longa e células B de memória.
O uso de cepas atenuadas é o ideal, pois leva à todas as respostas imunes que o microorganismo
causaria (II + IA, celular e humoral). Dando seguimento, os adjuvantes geralmente estimulam a
II, como bactérias mortas pelo calor. A inflamação grave é o inconveniente.
Noutro prisma tem-se a imunização passiva, onde ocorre injeção de anticorpos específicos,
sendo importante em situações agudas, como no tétano e em picadas de animais peçonhentos.
17) IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE: também pode ser chamado de enxerto. O transplante entre
indivíduos geneticamente diferentes leva à rejeição do transplante por uma resposta da IA. A rejeição a
um 2º enxerto de um mesmo doador é mais rápida do que a 1ª, sendo que no caso de 2º enexerto de
doador diferentes isso não ocorre.
 Resposta imune adaptativa aos aloenxertos: aloantígenos causam respostas celulares e
humorais, sendo que aloantígenos são proteínas de histocompatibilidade, codificadas por genes
polimórficos. Nunca há rejeição entre gêmeos idênticos, porém ocorre entre gêmeos diferentes
de uma mesma espécie. As moléculas do MHC são responsáveis por reações fortes (rápidas de
rejeição). No reconhecimento direto, células T do receptor do enxerto reconhecem moléculas
MHC intactas (não processadas no enxerto). Por outro lado, no reconhecimento indireto, as
células T do receptor só reconhecem as moléculas de MHC. As células T respondem fortemente
às moléculas do MHC alogênico apresentadas diretamente. O alorreconhecimento pode
desencadear a formação de células TCD4+ e TCD8+. Na via indireta, as moléculas MHC
alogênicas são processadas por APCs, e xpressas em associação com moléculas do receptor por
reconhecimento por células T. Ademais, nas rejeições crônicas do enxerto há maior ativação de
células TCD4+, com liberação de citocinas e produção de anticorpos (por células B) contra os
aloantígenos.
A sequência é de linfócitos reconhecendo autoantígenos, proliferação e diferenciação por
funções efetoras.
 Funções ativadoras e efetoras dos linfócitos T autorreativos: o enxerto apresenta APCs com
moléculas de MHC do doador, que levam os aloantígenos até os gânglios de drenagem.
Linfócitos imaturos circulantes podem reconhecer aloantígenos e se diferenciar em células
efetoras.
A coestimulação ocorre, sobretudo por moléculas B7 nas APCs. Nesse sentido, o bloqueio da
coestimulação por B7 é uma estratégia terapêutica. Células TCD4+ e TCD8+ alorreativas
causam rejeição por processos diferentes. As primeiras se diferenciam em células efetoras
produtoras de citocinas, levando a danos por inflamação mediada por citocinas. Ademais, as
TCD8+ se diferenciam em células T citotóxicas, levando à morte de células do enxerto com
MHC classe I de aloantígeno.
 Ativação de células B alorreativas e produção e funções de aloanticorpos: esses anticorpos
também ajudam para a rejeição. As células B virgens reconhecem moléculas MHC estranhas, as
processam e apresentam peptídeos derivados das células T auxiliares. Ademais, as principais
lesões de rejeição ocorrem na vascularização do enxerto.
 Formas de imunossupressão: