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Acido valproico

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Acido valproico
Nome IUPAC
acido 2-propilpentanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC8H16O2
Massa molecolare (u)144,211
Numero CAS99-66-1
Numero EINECS202-777-3
Codice ATCN03AG01
PubChem3121
DrugBankDBDB00313
SMILES
CCCC(CCC)C(=O)O
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua1,2 g/L
Temperatura di ebollizione220 K
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale, EV
Dati farmacocinetici
BiodisponibilitàCompleto, assorbimento rapido
MetabolismoEpatico—glucuronidazione 30–50%, β-ossidazione mitocondriale oltre 40%
Emivita9–16 ore
EscrezioneMeno del 3% escreto immodificato con le urine.
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H302 - 315 - 319 - 335
Consigli P261 - 305+351+338 [1]
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Il valproato (commercializzato in Italia col nome di Depakin) è un farmaco utilizzato principalmente per trattare l'epilessia e il disturbo bipolare. Viene spesso usato come anticonvulsivante, in quanto fa parte di una serie di acidi carbossilici con attività anticonvulsivante, ma è usato anche come stabilizzante dell'umore. Ha una catena di 8 atomi di carbonio. È poco solubile in acqua, mentre è completamente solubile in acetone, cloroformio ed etere.

Esiste come acido valproico (completamente ionizzato al pH corporeo), come valproato di sodio e come valproato di magnesio, a seconda della via di somministrazione.

In Francia venne autorizzata la vendita nel 1969, negli Stati Uniti solo nel 1978. La forma attiva di questo farmaco è lo ione valproato.

Meccanismo di azione

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Sperimentalmente si è visto come l'acido valproico sia in grado di bloccare sia le convulsioni indotte tramite elettroshock massimale e pentetrazolo, sia la scarica parossistica di elevata frequenza in neuroni posti in coltura (l'azione del farmaco nelle epilessie parziali è parzialmente giustificata da questo fenomeno a carico delle correnti Na+).

È stato descritto un effetto del farmaco nel facilitare l'azione della glutammato decarbossilasi (GAD, per la sintesi del GABA). Più recentemente si sono avute evidenze di un effetto inibitorio del valproato su un trasportatore del GABA detto GAT-1 (contribuirebbe all'effetto antiepilettico).

A concentrazioni molto alte aumenta la conduttanza di membrana al potassio. Questi effetti hanno portato a pensare che il farmaco agisca attraverso un'azione diretta sui canali di membrana per il potassio.

È suggerito un meccanismo minore basato sull'epigenetica, in particolare sull'inibizione delle istone deacetilasi.

Uso clinico

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Il valproato è molto efficace nella cura dell'epilessia per il contenimento delle crisi d'assenza (è preferito il valproato rispetto all'etosuccimide se il paziente ha anche crisi tonico-cloniche generalizzate). Può anche controllare molte crisi tonico-cloniche. È efficace nelle crisi tonico-cloniche generalizzate che sono primariamente generalizzate.

Agendo sui canali del calcio e del sodio, porta a una diminuita liberazione di glutammato. Diminuendo inoltre la degradazione del GABA attraverso una sua azione competitiva sulla GABA-transaminasi, aumenta i livelli di questo neurotrasmettitore inibitorio. Ne risulta un'aumentata sedazione e una diminuita eccitazione neuronale.

Da qualche anno è disponibile un derivato coniugato con la fosfatidilcolina o lecitina, sulla posizione molecolare sn-2 del lipide. L'idrolisi di questo profarmaco avviene per opera dell'enzima cellulare fosfolipasi A2 e selettivamente solo a livello delle aree epilettogene, dove l'attività di questo enzima è aumentata rispetto ai neuroni normali. Non è ancora entrato in sperimentazione clinica.

Altri impieghi del valproato includono la profilassi dell'emicrania e la terapia dei disturbi bipolari.

Progressi clinici

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Vi sono poi delle nuove frontiere che da alcuni anni si sono aperte riguardo all'uso dell'acido valproico (VPA) in certe patologie su base genetica. Tutto è cominciato alla fine del 2001, quando un gruppo di ricercatori ha scoperto che il VPA può inibire l'azione di certi enzimi nucleari chiamati istone deacetilasi (HDACs). Questi enzimi zinco-dipendenti rimuovono dagli istoni i gruppi acetilici aggiunti da un'altra classe di enzimi, le istone acetiltrasferasi (HATs). Mentre l'azione delle HATs è quella di attivare l'espressione genica, quella delle HDACs è di concluderla. Bloccando le HDACs, si permette a uno o più geni di continuare a esprimersi, o permettere l'espressione di geni che normalmente non dovrebbero appartenere a una determinata risposta biochimica.

Ad esempio, nella atrofia muscolare spinale (SMA), patologia neurodegenerativa di cui esistono varie forme, vi è una mutazione di un gene chiamato SMN1 che serve al metabolismo degli acidi ribonucleici neuronali. Del gene SMN1 esiste però un omologo (SMN2) che non è mutato in questa malattia e che normalmente non viene espresso. Il trattamento cronico a basso regime con VPA, sia di animali da esperimento ma anche di soggetti umani affetti dalle diverse varianti della patologia, ha evidenziato che questo farmaco può riesumare l'espressione dell'omologo SMN2 e tamponare alcune delle manifestazioni cliniche della malattia. Esistono, infatti, già dei trial clinici su coorti di pazienti in vari istituti internazionali e i dati preliminari sembrano essere incoraggianti. La SMA è l'unica patologia genetica umana per la quale esiste il maggior numero di evidenze sperimentali di risposte al VPA. Altre sperimentazioni, sia a livello di laboratorio sia su soggetti umani sono state intraprese anche per altre malattie neurodegenerative su base genetica come la corea di Huntington, la malattia di Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e una forma di autismo genetico chiamata sindrome di Rett.

Farmacocinetica

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A seguito di somministrazione orale l'acido valproico e il suo sale sodico vengono assorbiti rapidamente e pressoché completamente nel tratto gastrointestinale. La biotrasformazione implica la glucuronidazione e la β (beta), ω (omega) e ω-1 (omega-1) ossidazione. Circa il 20% della dose somministrata viene recuperata nelle urine come estere dell'acido glucuronico dopo escrezione renale. Esistono più di 20 metaboliti; quelli risultanti dall'omega-ossidazione sono considerati epatotossici. Meno del 5% della dose di acido valproico viene recuperata nelle urine in forma immodificata. Il maggiore metabolita è l'acido 3-cheto-valproico, rilevabile nelle urine in una percentuale tra il 3 e 60%. Questo metabolita ha effetti anticonvulsivanti nel topo, ma questi effetti non sono stati confermati nell'uomo.[2]

Interazioni con altri farmaci

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Sono state verificate interazioni con l'aspirina. Inoltre questo farmaco, rispetto taluni altri anti-epilettici, non inibisce l'effetto della pillola anticoncezionale. Può aumentare i livelli plasmatici di benzodiazepine e barbiturici.

Tossicità ed effetti collaterali

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Questo acido diventa tossico dopo una dose pari 1,8 g al giorno e quando nel sangue si hanno più di 0,1 g/L. Si ricade nell'intossicazione acuta, con possibile stato di incoscienza, con l'ingerimento di 0,2 g/kg di acido.

Tra gli effetti collaterali abbiamo: aumento del peso, diarrea, epatopatia (la quale può anche sfociare in epatite fulminante), dispepsia e nausea, ipertensione, sedazione, tremori e caduta dei capelli.[3] Il sodio valproato può provocare gengivite ipertrofica.

Disturbi del sistema nervoso: tremori, perdita di memoria a breve termine, disturbi cognitivi.

Disturbi psichiatrici: stato confusionale, allucinazioni, aggressività, disturbi dell'attenzione, irritabilità, iperattività e confusione, difficoltà di calcolo, sviluppa pensieri autolesivi o di suicidio.

Disturbi alla vista: si registrano casi in cui si percepiscono gli oggetti circostanti privi di pianta stabile (oscillare).

I suoi effetti collaterali possono persistere anche oltre i due anni a seguire la sua sospensione.[senza fonte]

È teratogeno in gravidanza (può determinare spina bifida).

In seguito a un'assunzione cronica, vanno annoverate alterazioni della coagulazione del sangue dovute sia a un'alterazione della produzione delle proteine della cascata della coagulazione conseguente all'epatopatia, sia a un'azione diretta dovuta all'inibizione dell'aggregazione piastrinica.[4]

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 05.11.2012
  2. ^ Acido valproico e sodio valproato eg compresse a rilascio prolun | Scheda Tecnica del Farmaco, su www.torrinomedica.it. URL consultato il 19 marzo 2016.
  3. ^ La percentuale dei soggetti con perdita di capelli nel corso del trattamento con Acido Valproico è del 12%, ma raggiunge anche il 28% nei pazienti che assumono alti dosaggi del farmaco. L'interruzione della terapia o la riduzione del dosaggio porta quasi sempre a completa ricrescita dei capelli. Fonte: Mercke Y et al, Ann Clin Psychiatry 2000; 12: 35-42
  4. ^ Blood Coagul Fibrinolysis. 2008 Jul; 19(5). pp. 375-82

Bibliografia

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  • Gattlicher A et al. (2001): Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J. 2001 Dec 17;20(24): 6969-78.
  • Gattlicher A. (2004): Valproic acid: an old drug newly discovered as inhibitor of histone deacetylases. Ann Hematol. 2004;83 Suppl 1:S91-2.
  • Sumner CJ (2006): Therapeutics development for spinal muscular atrophy. NeuroRx. 2006 Apr; 3(2): 235-45.
  • Lunke S, El-Osta A. (2009): The emerging role of epigenetic modifications and chromatin remodeling in spinal muscular atrophy. J Neurochem. 2009 Jun; 109(6): 1557-69.
  • Hauke J et al (2009): Survival motor neuron gene 2 silencing by DNA methylation correlates with spinal muscular atrophy disease severity and can be bypassed by histone deacetylase inhibition. Hum Mol Genet. 2009 Jan 15; 18(2): 304-317.
  • Tsai LK et al (2008): Multiple therapeutic effects of valproic acid in spinal muscular atrophy model mice. J Mol Med.; 86(11): 1243-54.
  • Vecsler M et al (2010): MeCP2 deficiency downregulates specific nuclear proteins that could be partially recovered by valproic acid in vitro. Epigenetics. 2010 Jan; 5(1): 61-67.
  • Darras BT, Kang PB. (2007): Clinical trials in spinal muscular atrophy. Curr Opin Pediatr. 2007 Dec; 19(6): 675-79.
  • Wiech NL et al (2009): Inhibition of histone deacetylases: a pharmacological approach to the treatment of non-cancer disorders. Curr Top Med Chem.; 9(3): 257-71.
  • Rak K et al (2009): Valproic acid blocks excitability in SMA type I mouse motor neurons. Neurobiol Dis. 2009 Dec; 36(3): 477-87.
  • Kim SJ et al (2008): Defective cholesterol traffic and neuronal differentiation in neural stem cells of Niemann-Pick type C disease improved by valproic acid, a histone deacetylase inhibitor. Biochem Biophys Res Commun.; 360(3): 593-9.

Voci correlate

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Altri progetti

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Collegamenti esterni

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