Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)

Pharmacologie

Agents pour le contrôle de la

• douleur

• fièvre

• inflammation

Rang: chapitres 16 et 40 (partim)

Répertoire commenté des médicaments: section 5

2006-2007 AINS 1
 Thermorégulation ...

• L'hypothalamus antérieur possède un centre

réglé sur 37°C
• il reçoit des informations en provenance de la
périphérie sur
– l'environnement
– le niveau d'activité physique
• il agit via des effecteurs périphériques
– métabolisme
endothermes
– activité physique
– comportement (mise à l'abri, etc.....) ectothermes

2006-2007 AINS 2
 Physiopathologie de la fièvre...

• Infections Fièvre
• toxines
• pyrogènes exogènes
Elévation du point
de contrôle
• Monocytes
• macrophages
• cellules endothéliales Prostaglandine E2
• lymphocytes

• Pyrogènes endogènes
Centre thermorégulateur
• cytokines:
hypothalamique
Î IL-1, TNF, IL-6, IFN

2006-2007 AINS 3
 Points importants pour la fièvre ...

• distinguer fièvre et hyperthermie (coup de chaleur,

intoxication aux salicylates, fièvre atropinique, halothane...)

• connaître la notion de pyrogènes

– exogènes (produits bactériens, ...)
– endogènes (princip. l'interleukine 1)

• comprendre l'utilité de la fièvre

• connaître les risques de la fièvre non-contrôlée
(augmentation importante du métabolisme, disconfort, convulsions
[surtout chez l'enfant]).

2006-2007 AINS 4
 Douleur ...

• propagation d'un influx nerveux à partir de

la périphérie ...
• contrôlé par
– par des facteurs humoraux AINS
– par le système nerveux périphérique...

• transmission vers le système nerveux

central (cortex) sous le contrôle de voies
descendantes ...
opiacés...

2006-2007 AINS 5
 Types de sensations douloureuses
• Douleurs nociceptives
– Les nocicepteurs sont les terminaisons libres des fibres
nerveuses conduisant l'influx nerveux induit par des stimulations
intenses d'origine mécanique, thermique ou chimique. Ces
terminaisons libres sont localisées dans la peau, les muscles,
les articulations et les viscères.
– Résultant d'une lésion tissulaire, les douleurs nociceptives sont
très souvent associées à des processus inflammatoires qui
entretiennent ou amplifient l'activation des nocicepteurs.
– Ces douleurs réagissent bien aux antalgiques conventionnels

• Douleurs neuropathiques
• Douleurs psychogènes

2006-2007 AINS 6
 Types de sensations douloureuses
• Douleurs nociceptives

• Douleurs neuropathiques
– Les douleurs neuropathiques sont liées à une ou des lésions du
système nerveux.
– liées à un dysfonctionnement du système nerveux, aux
mécanismes complexes, tant périphériques que centraux.
– La douleur neuropathique est une douleur spontanée s’exprimant
en dehors de toute stimulation périphérique, et ce, à l’opposé des
douleurs par excès de nociception.
– Ces douleurs sont habituellement peu sensibles aux antalgiques
et fréquemment à l’origine de douleurs chroniques car la lésion
neurologique est souvent définitive.

• Douleurs psychogènes

2006-2007 AINS 7
 Types de sensations douloureuses
• Douleurs nociceptives
• Douleurs neuropathiques

• Douleurs psychogènes
– En rapport avec une problématique psychologique (suite de
deuil…) ou psychopathologique (angoisse…) caractérisée qui
s’exprime au travers du corps et dont le diagnostic repose avant
tout sur les signes suivants : éléments du discours, personnalités
pathologiques entrant dans le cadre d’une névrose hystérique,
d’une hypocondrie…
En aucun cas, il ne s’agit d’un diagnostic lié à l’absence de
cause organique décelable.
– Douleur “refuge” (décrite comme invalidante) mais en fait mode de
résolution inconscient de certains conflits, organisant la vie du
patient et de son entourage autour du symptôme.
– Il est parfois préférable de laisser les choses en l’état plutôt que
de rompre un équilibre organisé.
2006-2007 AINS 8
 Mécanismes de transduction des voies nociceptives

Rang (figure 40.6)

2006-2007 AINS 9
 Contrôle du passage
l'information
douloureuse vers le
système nerveux
central:
système à guichets
(périphérie)

Rang (figure 40.4)

2006-2007 AINS 10
 Contrôle du passage
l'information
douloureuse vers le
système nerveux
central:
rôles des voies
descendantes
(système nerveux central

Rang (figure 40.5)

2006-2007 AINS 11
 Inflammation
• Séquence et symptomes cellulaires
– vasodilatation - adhésion plaquettaire et leucocytaire - exsudation
par Ï de la perméabilité vasculaire
– recrutement (polymorphonucléaires, macrophages, lymphocytes)
et prolifération cellulaire (fibroblastes)
– libération de cytokines *, de prostaglandines, et d'enzymes
protéolytiques
– tentative de régénération - fibrose
• Symptômes généraux (3 premiers stades)
– "rubor - calor - tumor - dolor"

* IL-1: Ï réponse immune, inflammation locale...

* TNFα: destruction tissulaire (effets systémiques)
* IL-2: Ï lymphocytes T, B et cellules NK ("natural killers")

2006-2007 AINS 12
 Causes de l'inflammation

• Facteurs déclenchants de la phase vasculaire et

plasmatique
– traumatismes
– libération de facteurs bactériens
– réactions immunes (Ag-Ac)
• Facteurs responsables du maintien de la phase
exsudative et de recrutement
– libération exagérée de cytokines
– libération non contrôlée d'enzymes protéolytiques

L'inflammation est une réaction normale de défense, mais qui peut devenir
exagérée et être maintenue de façon trop prolongée

2006-2007 AINS 13
 Relations cytokines – inflammation et prostaglandines

• Ï Perméabilité vasculaire
¾ Exsudation / Ï diapédèse
¾ Libération de médiateurs par activation de la
TNF-α cascade du complément

• Activation du facteur de transcription NF-κB

¾ Ï synthèse de médiateurs de l'immunité et de
IL-1 l'inflammation

• Activation de la cyclo-oxygénase
¾ Ï synthèse des prostaglandines

2006-2007 AINS 14
 Effect of IL-1 and dexamethasone
on human fibroblast COX activity

1600
COX Activity

1200

800

400

0
Control IL-1 IL-1 + Dex
Raz et al, PNAS, 86,1657-1661

2006-2007 AINS 15
 Stimulus Métabolisme des eicosanoïdes (vue générale)
inflammatoire
phospholipides
phospholipase A2
acide arachidonique leucotriènes
• bronchoconstriction
endoperoxides cycliques

prostaglandines
PGE2 prostacyclines
PGD2 thromboxanes PGI2

• vasodilatation • vasoconstriction • vasodilatation

• Ð de l'agrégation • Ï de l'agrégation • Ð de l'agrégation
plaquetettaire plaquettaire plaquetettaire
• potentialisation de
la douleur

2006-2007 AINS 16
 Métabolisme de l'acide arachidonique

COOH Arachidonic Acid

2 O2 Cyclooxygenase

COOH
O PGG2
O
OOH
2 e- Hydroperoxidase

COOH
O
PGH2 prostanoids
O
OH • prostaglandins
• thromboxans
2006-2007 AINS 17
 Mapping of the cyclooxygenase active site

2006-2007 AINS 18
 Découverte des anti-douleurs à action
antipyrétique et anti-inflammatoire
• Quinquina (très ancien) -
... actif contre les fièvres et le paludisme
... quinine (arbre des jésuites)
• Écorce de saule ... (très ancien)
... mêmes propriétés pour la fièvre (mais pas le paludisme) plus anti-
douleur et anti-inflammatoire ...
– contient du salicoside (dérivé glycosidique)
– découverte de l'acide salicylique (Kolbe, 1860)
• synthèse de l'acide acétylsalicylique (1899)
... action antidouleur, antipyrétique, anti-inflammatoire, antiaggrégante ..
• Dérivés de l'aniline (1930 ...)
... phénacétine - paracétamol (acetaminophen)
... antidouleur uniquement ...
• Premiers dérivés de type anthraniliques (AINS)
... action antidouleur, antipyrétique, anti-inflammatoire, antiaggrégante ..

2006-2007 AINS 19
 De l'acide salicylique et ses dérivés vers les AINS
COOH

acide salicylique
OH

COOH
F

diflunisal
F
OH
H3 C

H COOH
N
H3 C acide méfénamique
OH

CH3 COOH
ibuprofène
H3C CH3
renforcement croissant de l'activité !!
2006-2007 AINS 20
 Filling up the enzyme with salicylic acid ...

heme

tyrosine at 385

Hydrophobic
channel
OH
C +
-O Arginine at 120

2006-2007 AINS 21
 Filling up the enzyme with flurbiprofen...

COOH

heme
F CH3
tyrosine at 385

Hydrophobic
channel
F
CO
+
OH Arginine at 120
CH
3

2006-2007 AINS 22
 Mapping of the cyclooxygenase active site

tyrosine 385

COX-1 Active Site

occupied by
flurbiprofen

arginine 120

Picot, Loll and Garavito: Nature 1994; 367:243.

2006-2007 AINS 23
 Tous les AINS conventionels sont des "analogues" non-oxydables de l'acide
arachidonique possédans une fonction acide ionisable à pH physiologique …

acide arachidonique COOH

O
H3C
COOH CH3

COOH indométhacine
Cl

acide salicylique
OH

S OH pK=6.3
O
CH3 COOH N

H3C C
H3C HN O
CH3

ibuprofène N
piroxicam
2006-2007 AINS 24
 Classes d'AINS conventionnels * disponibles en Belgique
COOH
Cl

HN

• arylacétates: diclofenac, sulindac, …

Cl

• arylpropionates: ibuprofène, naproxène, … COOH

(voir dia 24) O

CH3
H3C

• indoliques: indométhacine…
S
(voir dia 24)
O

S OH
• oxicams: piroxicam, ténoxicam… O
N
(voir dia 24) H3C C
HN O

• nimésulide (voir dia 40) O

H3C

N OH

• phénylbutazone N

* c.à.d. non cox-2 sélectifs

2006-2007 AINS 25
 Les AINS ont tous un même mode d'action mais diffèrent
(essentiellement) par leur demi-vie…

tmax demi-vie liaison aux

(h)1 (h)2 protéines (%)

• ac. acétylsalicylique 0.25-0.4 2-4* 70-80

• arylpropionates 1-2 2-4 60-99
(ibuprofène, naproxène...)
• Arylacétates / indoliques 1-2 1-11 90-99
(diclofénac / indométhacine...)
• oxicames 3-5 45 99
(piroxicam)

1 détermine le temps nécessaire pour obtenir l'effet anti-douleur maximal

2 détermine la durée d'action globale
* inhibiteur irréversible: l'action sera plus prolongée que ne le laisse supposer la demi-
vie…

2006-2007 AINS 26
 Adverse Effects of common NSAIDs

Upper - GI Lung effects

Î Erosions - bleedings Î bronchospasm
Î Ulcers / perforations
Î Anemia Skin effects
Î Dyspepsia Î rash
Î urticaria
Renal Î photosensitivity
Î Renal dysfunction
Î Renal failure
Î Blood pressure Other effects
Î Heart failure Î bone marrow
depression
Anti-platelet effects Î liver failure
Î blood loss Î varia

2006-2007 AINS 27
 Role of cyclooxygenase …

Arachidonic Acid

{
Cyclooxygenase leucotriènes

X
Prostaglandins

X
Support Renal and
Platelet Function
X
Protect
Gastric Mucosa
X
Inflammation and
Pain

Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.

2006-2007 AINS 28
 Role of cyclooxygenase …

Arachidonic Acid

Cyclooxygenase leucotriènes
X bronchospasme
Prostaglandins

X
Support Renal and
Platelet Function
X
Protect
Gastric Mucosa
X
Inflammation and
Pain

Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.

2006-2007 AINS 29
 NSAIDs toxicity

GI GI Mucosal Damage /
intolerability* Complications
30
30
25 endoscopic perforation or
Death [5]
20 ulcers [3] haemorrhage [4]
% 15
10
10
5 1.7 0.2
0

* Range 20-50% based on

- withdrawals for GI symptoms1
- community surveys for GI symptoms2

1. Kiff et al, Eur J Rheumatol, 1994; 2. Hardo et al, BJCP, 1993; 3. Graham DY et al, Am J Gastroenterol 1988;
4. Silverstein et al, Ann Int Med, 1995; 5. Blower et al, Aliment Pharmacol, 1997

2006-2007 AINS 30
 NSAID Ulcers and Ulcer Complications

• Endoscopic ulcer point prevalence: 10-30%

• Ulcer complications: 2-4% per year
• Most (>80%) hospitalizations for GI bleed occur
without previous symptoms
• Inhibition of prostaglandin synthesis is principal
mechanism for GI damage
• Use of antacids or H2 antagonists do not prevent
NSAID induced gastric ulcers

Singh G et al. Am J Med 1998;105(1B):31S-8S.

Geis GS et al. J Rheumatol 1991;18:11-14.

2006-2007 AINS 31
 GI mortality associated with typical
NSAIDs vs other causes in US (1of 2)
Annual risk of death (%)
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4

Cigarette smoking

Cancer

NSAID use

Motor vehicle accident

Home accident

Airplane crash (frequent flyer)

Fries et al. Am J Med. 1991;91:213–222;

Wilson, Crouch. Science. 1987;236:267–270.

2006-2007 AINS 32
 GI mortality associated with typical
NSAIDs vs other causes in US (2 of 2)
No. deaths (thousands / year)
0 5 10 15 20 25

Alzheimer’s disease

Ovarian cancer
NSAIDs (GI)

Melanoma
Asthma Ventura et al. Monthly Vital Statistics Report.
1997;46(1suppl 2).
Cervical cancer Fries et al. Am J Med. 1991;91:213–222.

2006-2007 AINS 33
 *NSAIDs - Relative Risk of GI Complications

Drug Relative Risk (95% C.I.)

None 1
Ibuprofen 2.1 (0.6 - 7.1)
Diclofenac 2.7 (1.5 - 4.8)
Other NSAID (n=16) 2.9 (1.4 - 6.3)
Ketoprofen 3.2 (0.9 - 11.9)
Naproxen 4.3 (1.6 - 11.2)
Tenoxicam 4.3 (1.9 - 9.7)
Nimesulide 4.4 (2.5 - 7.7)
Indomethacin 5.5 (1.6 - 18.9)
Piroxicam 9.5 (6.5 - 13.8)
Ketorolac 24.7 (9.6 - 63.5)

* Rodriguez et al, Arch Intern Med, 1998, 158, 33-39

2006-2007 AINS 34
 Discovery of two forms of cyclooxygenase

• 1989 ... IL-1 induces COX activity in fibroblasts 1

• 1990 … the inducible COX activity is inhibited by

steroids 2
BUT steroids have no effect on basal
cyclooxygenase activity

• 1991 … the inducible cycloxygenase (COX-2)is cloned 3

– 60% identical to COX-1
– certain important amino acid differences
– cytokine-induced and regulated by glucocorticoids

1 : Raz et al, PNAS, 1989, 86, 1657-1661

2 : Fu et al, J Biol Chem, 1990, 265. 16737-40
3 : Xie et al, 1991, PNAS, 88, 2692-6

2006-2007 AINS 35
 COX-2: a new anti-inflammatory drug target

Arachidonic Acid Glucocorticoids

(block mRNA
(–) expression)

COX-1 COX-2
(constitutive) (inducible) • Brain
(–) • Kidney
• Female U/G tract
conventional
Stomach NSAIDs Inflammatory Site
Intestine • Macrophages
Kidney • Synoviocytes
Platelet • Endothelial cells
2006-2007 AINS 36
 Biochemical comparisons of the Cox-1 and Cox-2

• COX-1 and COX-2 are membrane-bound proteins … in the endoplasmic

reticulum.
• COX-1 and COX-2 share 60% homology at the amino acid level; both
catalyze from arachidonic acid the formation of prostaglandin (PG) G2
followed by PGH2 via a peroxidase function
• COX-1 and COX-2 have important differences in the catalytic regions,
particularly the exchanges of Ile in COX-1 for Val in COX-2 at positions 434
and 523.
• These substitutions result in a larger and more flexible substrate channel in
COX-2 than in COX-1 and in the inhibitor binding site in COX-2, being 25%
larger than that in COX-1.

Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the
clinic. FASEB J. 2004 May;18(7):790-804.

2006-2007 AINS 37
 Structures of COX-1 and COX-2

COX-1 COX-2

heme

tyrosine at 385 tyrosine at 385

hydrophobic
hydrophobic channel
channel

+
arginine at 120
+
arginine at 120
hydrophilic
“side pocket”

Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

2006-2007 AINS 38
 Conventional NSAIDs inhibit both COX-1 and COX-2

COX-1 COX-2

heme

tyrosine at 385 tyrosine at 385

+
arginine at 120
+
arginine at 120
binding to Arg 120
through carboxyalate is enough...
Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

2006-2007 AINS 39
 Pharmacochemistry of the COX-2 inhibitors

H2 N O
Nabumetone S
O
O
CH2CH2 C CH3 N
N
CF3
H3CO

Celecoxib
CH3
O Nimesulide
H3C
S O
NH H3C
hydrophilic O S
O
group O
O

NO2
O

Rofecoxib

2006-2007 AINS 40
 Why do “coxibs” bind so tightly to cycoloxygenase-2 ?

the polar sulphonamide side chain tightly bind to hydrophilic “side pocket”

tyrosine at 385

Arg 513 and

Hist 90 - forms + +
hydrogen bonds arginine at 120
with oxygen in +
sulphonamide
side chain

Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

2006-2007 AINS 41
 Binding of the slide chain to Arg 513 and His 90

Arg 513

His 90

polar sulfonamide
2006-2007 AINS 42
 Why do “coxibs” fail to inhibit cyclooxygenase-1 ?

COX-1

heme

tyrosine at 385

Can’t get in …
and doesn’t bind
very well
+
arginine at 120

Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

2006-2007 AINS 43
 Cox-1 vs Cox-2 inhibitors towards Cox-1...
flurbiprofene in Cox-1 celecoxib in Cox-1

Picot et al. Nature 1994;367:243. Kurumbail et al. Nature 1996;384:644-8.

2006-2007 AINS 44
 Specificity of Celecoxib in vivo

120
PG (% Control)
100 J J
Gastric PG (COX-1)

80
J Inflammatory PG (COX-2)

60

40 J

20

J
0 J J
0 0.1 1 10 100 500

Dose (mg/kg p.o.)

Smith CJ, PNAS, 1998, 95, 13313-18
2006-2007 AINS 45
 Clinical efficacy ?

2006-2007 AINS 46
 Patient’s assessment of average osteoarthritis pain
in last 24h

OA Knee Trial: Celecoxib vs Naproxen

Day
Placebo
0 1 2 3 4 5 6 7
Celecoxib
0.0 100 mg BID
APS pain measure
Mean change in

** **
from baseline

** ** Celecoxib
-0.5
** 200 mg BID
** **
-1.0 Naproxen
500 mg BID
-1.5

-2.0
n = 795
*P < 0.05 vs all treatments (except naproxen at Day 1 and celecoxib 100 mg
at Day 2)

2006-2007 AINS 47
 Celecoxib vs Diclofenac plus omeprazole

2006-2007 AINS 48
 Celecoxib vs Diclofenac plus omeprazole

ABSTRACT
Background Current guidelines recommend that patients at risk for ulcer disease who require treatment
for arthritis receive nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) that are selective for cyclooxygenase-2
or the combination of a nonselective NSAID with a proton-pump inhibitor. We assessed whether
celecoxib would be similar to diclofenac plus omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding
in patients at high risk for bleeding.

Methods We studied patients who used NSAIDs for arthritis and who presented with ulcer bleeding. After
their ulcers had healed, we randomly assigned patients who were negative for Helicobacter pylori to
receive either 200 mg of celecoxib twice daily plus daily placebo or 75 mg of diclofenac twice daily plus
20 mg of omeprazole daily for six months. The end point was recurrent ulcer bleeding.

Results In the intention-to-treat analysis, which included 287 patients (144 receiving celecoxib and 143
receiving diclofenac plus omeprazole), recurrent ulcer bleeding occurred in 7 patients receiving celecoxib
and 9 receiving diclofenac plus omeprazole. The probability of recurrent bleeding during the six-month
period was 4.9 percent (95 percent confidence interval, 3.1 to 6.7) for patients who received celecoxib and
6.4 percent (95 percent confidence interval, 4.3 to 8.4) for patients who received diclofenac plus
omeprazole (difference, –1.5 percentage points; 95 percent confidence interval for the difference, –6.8 to
3.8). Renal adverse events, including hypertension, peripheral edema, and renal failure, occurred in 24.3
percent of the patients receiving celecoxib and 30.8 percent of those receiving diclofenac plus
omeprazole.

Conclusions Among patients with a recent history of ulcer bleeding, treatment with celecoxib was as
effective as treatment with diclofenac plus omeprazole, with respect to the prevention of recurrent
bleeding. Renal toxic effects are common in high-risk patients receiving celecoxib or diclofenac plus
omeprazole.
2006-2007 AINS 49
 Localization of COX-1 and COX-2 in the kidneys

+=COX-1 present Dog Rat Monkey Man

+=COX-2 present
Renal Vasculature + + + +
(Arteries, Arterioles, Veins)
+ + +
Glomerulus
+ +
Macula Densa
+ (+++) + (+++) (-)
Interstitium + + +
+ +
Thick Ascending Loop
+ (+++) + (+++)
Collecting Ducts +++ +++ ++ ++

Khan KN et al. Toxicol Pathol 1998;26(1):137-42.

2006-2007 AINS 50
 Present views on adverse-effects of Cox-1 / Cox-2
inhibitors
Coventional Specific Cox-2
NSAID inhibitors

Cox-1 Cox-2
inhibition inhibition

Upper GI Asthmatic Blood

Platelets Kidney
tract lung vessels

Decreased
Impairment Increased Decreased Decreased
GFR
of mucosal leucotrienes TxA2 PgI2
Increased
defense production production production
Na reabsption
Oedema
Broncho-
ulcer bleeding Hypertension Thrombosis
constriction
Renal
insufficiency

Modified from : Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new
inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J. 2004 May;18(7):790-804.

2006-2007 AINS 51
 The hypertension story starting in 2001 ...

2006-2007 AINS 52
 The hypertension story reviewed in 2004...

2006-2007 AINS 53
 L'acide acétylsalicylique est un inhibiteur
irréversible de la cycloxygénase 1 ...

COOH

salicylate

OH

COOH
acide acétylsalicylique
• 10 X plus puissant
• action de plusieurs heures
O pour une demi-vie de 20
min...
C
O CH3

2006-2007 AINS 54
 Making an irreversible linkage by acetylation with
acetylsalicylic acid

O
heme -O C
tyrosine 385 O
C=0
Hydrophobic
channel CH3

-O
O C
+ Arginine 120
O
C=0
acetylation CH3
of the channel
Acetylation of the
serin 530
2006-2007 AINS 55
 L'essentiel de l'ac.acétylsalycilique …
• Inhibiteur irréversible de la Cox-1 et -2
• Action antiaggrégante importante
(irréversibilité complète de l'inhib. de la synthèse des thromboxanes
au niveau des plaquettes)
• Pharmacocinétique:
– absorbtion rapide dès l'estomac
– conversion hépatiquesà 75 % en salicylate
– élimination en 4h pour les doses faibles mais jusqu'à 15h pour
les doses élevées
• Effets indésirables
– saignements gastriques (! assoc. Coumariniques…)
– doses élevées (> 1 g) : vertiges, bourdonnements,
hyperventilsation (alcalose respiratoire de compensation)
– doses toxiques (12-30 g / 150-200 mg/kg): acidose métabolique,
hyperthermie, déshydratation

2006-2007 AINS 56
 AINS et principales interactions médicamenteuses

• anticoagulants oraux / effets antiaggrégants

héparine Î hémorragies

• hypoglycémiants déplacement de la
antidépresseurs liaison aux protéines
Î potentialisation
autre AINS
• hormones thyroidiennes idem
Î dégradation Ò (T3)

• anti-hypertenseurs rétension sodée

digitaliques hyperkaliéemie
Î diminution de l'action
2006-2007 AINS 57
 Le paracétamol ...
HN COCH3

abandonné car induit des

nécoses papillaires
phénacétine
rénales après usage
chronique
OC2H5

conversion métabolique
HN COCH3
• Anti-douleur sans action anti-
paracétamol inflammatoire ni action ani-
agrégante...
• Mode d'action inconnu, mais
peu-être lié à une déplétion en
radicaux oxydants ???
OH

2006-2007 AINS 58
 Metabolisme hépatique du paracétamol et toxicité ...
HN COCH3 HN COCH3

<5g

OH O ac. glucuron. ou sulf.

> 5-10 g cyt. P450

HN COCH 3
O N COCH3
urine

+ GSH
SG

OH
O
O

liaison
toxicité
aux protéines
hépatique

2006-2007 AINS 59
 Le paracétamol "en notice" …

pharmacologie

pharmacocinétique

toxicologie

2006-2007 AINS 60
 Le paracétamol "en notice" …

A quoi cela
peut-il servir ?

Comment
bien le donner
?

2006-2007 AINS 61
 Le paracétamol "en notice" …

2006-2007 AINS 62
 Le paracétamol "en notice" …

2006-2007 AINS 63
 Le paracétamol "en notice" …

2006-2007 AINS 64
 Principaux usages cliniques des AINS

• Analgésie • grande variabilité de

– maux de tête réponse
– douleurs nociceptives modérées • pour les douleurs sévère,
à sévère… peuvent diminuer le besoin
– Dysménorrhée (pas le paracétamol) d'analgésiques
narcotiques

• Action anti-inflammatoire • doses plus élevées que

pour l'analgésie
– aiguë • Risque de toxicité surtout
– chronique si usage prolongé

• préférer le paracétamol
• Action antipyrétique (mais respecter les doses)
• ac. acétylsalicylique non
recommandé chez l'enfant
(syndr. Reye)
2006-2007 AINS 65
 Autres médicaments des pathologies ostéoarticulaires

• Antipaludéens, sels d'or, pénicillamine …

• Immunosuppresseurs … s …
u r
• Inhibiteurs du TNFα…
c o
• Léflunomide
a i n
• ch
Médicaments de la goutte …
r o
P
Pharmacothérapie des pathologies ostéoarticulaires …

2006-2007 AINS 66