Pharmacologie Pierre Allain

Pierre AIIain
Troisime Edition
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TABLE DE8 MATERE8

L'AUTEUR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

Premiere partie
Generalites, Pharmacocinetique

MTHODES D`TUDE DES MDICAMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Criteres de validite d'une methode de mesure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
Types d'essais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... 5
Analyse et interpretation des resultats dùn essai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... 6
ETAPES DE L'TUDE D'UN MDICAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Etudes des caracteristiques physico-chimiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 8
Etude chez l'animal ou etude preclinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Pharmacologie clinique ou essai du medicament chez l'homme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Classement sur une liste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
CARACTRISTIQUES GNRALES DES EFFETS DES MDICAMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
EIIets d'un seul medicament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Interactions medicamenteuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
EIIets indesirables et Pharmacovigilance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
PHARMACOCINTIQUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
DeIinition des principaux parametres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Concentration plasmatique dùn medicament en Ionction des modalites dàdministration . . . . . . . . . . . . . .24
Traversee des membranes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Voies d'administration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Distribution tissulaire a partir du sang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
BiotransIormations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Elimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Pharmacocinetique et posologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Deuxieme partie
Medicaments et messagers

COMMUNICATIONS INTERCELLULAIRES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Molecules inIormatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Recepteurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Synapses et autres structures de communication . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Applications pharmacologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
ACTYLCHOLINE, ACTYLCHOLINOMIMTIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55
Acetylcholine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Acetylcholinomimetiques directs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
Acetylcholinomimetiques indirects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
Antagonistes des recepteurs muscariniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
Antagonistes des recepteurs nicotiniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
Inhibiteurs de la liberation d'acetylcholine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
CATCHOLAMINES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Metabolisme des catecholamines endogenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
EIIets des catecholamines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

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SYMPATHOMIMTIQUES DIRECTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75
Agonistes alpha1 adrenergiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
Agonistes alpha2-adrenergiques et imidazolines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
Agonistes bta1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Agonistes bta2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Agonistes mixtes bta1 et bta2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Agonistes bta3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Agonistes mixtes alpha et bta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Agonistes dopaminergiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
SYMPATHOMIMTIQUES INDIRECTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83
Vasoconstricteurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Stimulants de la vigilance et anorexigenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Antidepresseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Antiparkinsoniens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
ANTAGONISTES ADRNERGIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Antagonistes des recepteurs alpha1 ou alpha1-bloquants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..89
Antagonistes des recepteurs alpha2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... 91
Antagonistes des recepteurs bta ou bta-bloquants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... 91
Antagonistes des recepteurs de la dopamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 94
SROTONINE, SROTONINOMIMTIQUES, ANTAGONISTES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Serotonine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 99
Serotoninomimetiques directs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101
Serotoninomimetiques indirects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
Antagonistes de la serotonine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105
HISTAMINE ET ANTAGONISTES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..108
Histamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108
Antihistaminiques H1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109
Antihistaminiques H2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
ModiIicateurs du metabolisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..111
MONOXYDE D'AZOTE, NO, ET NO-MIMTIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
Monoxyde d'azote . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
NO-mimetiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115
Inhibiteurs de la synthese et antagonistes du NO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118
ADNOSINE, ANTAGONISTES, ATP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Adenosine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Antagonistes de làdenosine : theophylline et caIeine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Adenosine triphosphate, ATP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 122
ACIDES AMINS MDIATEURS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Acide gamma amino butyrique ou GABA, inhibiteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Gabamimetiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
Modulateurs allosteriques du recepteur GABAA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127
Glycine et taurine, inhibiteurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .132
Acide glutamique, activateur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133
ANGIOTENSINE, BRADYKININE, ENDOTHLINES, PEPTIDE NATRIURTIQUE ATRIAL . . . . . . . 135
Angiotensine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .135
Bradykinine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136
Medicaments et systeme renine-angiotensine-bradykinine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Endothelines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139
Peptide natriuretique atrial, ANP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .140
NEUROPEPTIDES, AGONISTES ET ANTAGONISTES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Enkephalinomimetiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Antagonistes morphiniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148

Autres neuropeptides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

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EICOSANODES, AGONISTES, ANTAGONISTES, PAF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Eicosanodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Schema general des applications pharmacologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .154
Prostaglandinomimetiques directs ou agonistes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .154
ModiIicateurs du metabolisme de l'acide arachidonique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Antagonistes des recepteurs des leucotrienes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
PAF (Platelet activating Iactor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
HORMONES POST-HYPOPHYSAIRES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
Hormone antidiuretique, HAD ou vasopressine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
Ocytocine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164
HORMONES ANTHYPOPHYSAIRES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .165
Hormone de croissance ou somatotropine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Hormones sexuelles hypothalamo-hypophysaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
ANDROGNES ET ANTI-ANDROGNES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
Androgenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .172
Antiandrogenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .175
ESTROGNES, PROGESTATIFS ET ESTROPROGESTATIFS . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
Estrogenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177
Anti-estrogenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180
Progesterone et ProgestatiIs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Associations estroprogestatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .185
CRH, ACTH, CORTICODES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .189
CRH et ACTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 189
Glucocorticodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .189
Mineralocorticodes : Aldosterone et Antagonistes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194
TRH, TSH ET HORMONES THYRODIENNES, ANTITHYRODIENS DE SYNTHSE . . . . . . . . . . . . . . 197
TRH et TSH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197
Hormones thyrodiennes T4 et T3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197
ModiIicateurs du metabolisme des hormones thyrodiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .200
CALCITONINE, PARATHORMONE ET VITAMINE D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
Calcitonine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .203
Hormone parathyrodienne, PTH et PTHrP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
Vitamine D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .204
MDICAMENTS ET GLYCMIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .207
Insuline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .207
Autres medicaments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
Hyperglycemiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
CYTOKINES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..215
TNF, Tumor necrosis Iactor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .215
Interleukine 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
Interleukine 2, IL-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .217
Autres interleukines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
InterIerons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 220
Facteurs de croissance hematopoetiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .221
Facteurs de croissances non hematopoetiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
ANTIGNES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Caracteristiques generales des antigenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Vaccins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .226
Antigenes et desensibilisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230
IMMUNOGLOBULINES OU ANTICORPS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232
Caracteristiques generales des anticorps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232
Utilisation therapeutique des anticorps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233

PAGE IV

Troisieme partie
Medicaments et elements

ELMENTS, EAU, MDICAMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
Elements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
Eau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239
Medicaments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
SODIUM ET MDICAMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
Sodium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
Inhibiteurs des canaux sodiques dependants du potentiel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
POTASSIUM ET MDICAMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
Potassium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251
Medicaments et canaux potassiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
CALCIUM, INHIBITEURS CALCIQUES, STRONTIUM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
Calcium extracellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
Calcium intracellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258
Inhibiteurs calciques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
Strontium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .264
MAGNSIUM ET LITHIUM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..265
Magnesium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .265
Lithium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .267
HYDROGNE POMPE H+/K+-ATPASE ET INHIBITEURS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .269
Pompe H/K-ATPase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 269
Inhibiteurs de la pompe H/K-ATPase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .270
NA+/K+-ATPASE ET INHIBITEURS (DIGOXINE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
Na/K-ATPase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .272
Inhibiteurs de la Na/K-ATPase : Glucosides cardiotoniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .272
LIMINATION URINAIRE DES LMENTS : DIURTIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
Rappel de physiologie renale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
Les diIIerents types de diuretiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .277
FER, ZINC, CUIVRE, SLNIUM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282
Fer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
Zinc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
Cuivre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
Selenium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290
PLATINE, OR, ARGENT, ALUMINIUM, BISMUTH, BORE, MERCURE, ANTIMOINE ET ARSENIC.... 293
Complexes de platine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .293
Or . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294
Argent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
Aluminium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295
Bismuth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
Bore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
Derives mercuriels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
Antimoine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298
Arsenic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298
MOLCULES IODES, BARYUM, GADOLINIUM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
Molecules iodees . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .299
Baryum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .301
Gadolinium et autres elements utilises en IRM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .301
COMPLEXANTS ET CHLATEURS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
Caracteristiques generales des complexes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .304
Chelateurs utilises en therapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
PAGE V

ANIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
Chlorure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
Phosphate et bisphosphonates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 313
Fluorure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .315
SulIate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317

OXYGNE, RACTIONS RADICALAIRES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
Oxygene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
Oxygene et reactions radicalaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

Quatrieme partie
Medicaments, DNA, proteines, cytosquelette,
Medicaments et paroi des micro-organismes

DU GNE LA THRAPIE GNIQUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
Regulation de lèxpression des genes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324
Regulation de la division cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326
Therapie genique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327
INHIBITEURS DE LA SYNTHSE DU DNA ET DU RNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
Rappel de la biosynthese du DNA et du RNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .329
Inhibiteurs de la biosynthese des nucleotides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
Inhibiteurs de la Iormation de RNA et DNA Ionctionnels a partir des nucleotides . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
MDICAMENTS ET ACIDES NUCLIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
Antineoplasiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 345
Antibiotiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .350
Photosensibilisants : psoralenes et porIimere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .352
MDICAMENTS, BIOSYNTHSE ET DGRADATION DES PROTINES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .354
Inhibiteurs de la transcription . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
Inhibiteurs de la traduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .355
ModiIicateurs des biotransIormations post-traductionnelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .360
ModiIicateurs de la degradation des proteines intracellulaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .362
MDICAMENTS, CYTOSQUELETTE, MITOCHONDRIES ET MATRICE EXTRACELLULAIRE . . . . .363
Cytosquelette . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 363
Mitochondries . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366
Matrice extracellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .366
MDICAMENTS, PAROI ET MEMBRANE DES MICRO-ORGANISMES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .368
Antibiotiques agissant sur la paroi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368
Medicaments agissant sur la membrane plasmique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .373
Inhibiteurs des interactions cellulaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... 376

Cinquieme partie
Medicaments, Coagulation, Lipides et Vitamines

MDICAMENTS ET COAGULATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378
Temps parietal ou endothelio-plaquettaire, antiagregants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..378
Coagulation proprement dite : les Iacteurs impliques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .381
Medicaments modiIiant la synthese de Iacteurs de la coagulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
Medicaments inhibant l'activite de Iacteurs procoagulants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386
Fibrinolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 389
MDICAMENTS, LIPIDES ET ATHROME . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392
Lipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392
Hypolipemiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .394
PAGE VI
Autres medicaments antiatheromateux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398

VITAMINES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
Generalites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
Vitamine A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .401
Retinodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
Vitamine E ou tocopherol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
Vitamine B1 ou thiamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406
Vitamine B6 ou pyridoxine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408
Acide pantothenique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .410
Biotine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411
Acide Iolique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412
Cobalamine ou vitamine B12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415
L'acide ascorbique ou vitamine C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 417
Amide nicotinique ou vitamine PP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
Vitamine B2 ou riboIlavine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
Autres substances . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422

Sixieme partie
Choix dùn Medicament

CRITRES DU CHOIX DÙN MDICAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . 427
TABLEAUX SYNOPTIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428
Antibiotiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428
Antihypertenseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428
Medicaments de lìnsuIIisance cardiaque chronique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
Anti-arythmiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
Medicaments de làngine de poitrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430
Medicaments de làtherome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430
Diuretiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
Anticoagulants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
Antipsychotiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 432
Antidepresseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432
Antiepileptiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
Antiparkinsoniens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .433
Antimigraineux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .434
Antalgiques et analgesiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434
Anti-ulcereux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
Antidiabetiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
Anti-asthmatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
Antineoplasiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . 436
Immunosuppresseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 437

CONCLUSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438

3
L'AuTcun :
Voici, pour repondre a des questions adressees par mail, quelques indications me concernant.
Je màppelle Pierre Allain. Je suis Docteur en Medecine, Licencie-es-Sciences ancienne Iormule. Apres avoir ete
Assistant a la Faculte de Medecine de Rennes puis de Paris, jài ete nomme ProIesseur Agrege de Pharmacologie a
la Faculte de Medecine dÀngers en 1970. Avant cette nomination, jài Iait de tres nombreux remplacements en
medecine generale.
A Angers jài eu trois activites :
universitaire : jài enseigne la pharmacologie aux etudiants en medecine. Je suis arrive a une conception
integree de la pharmacologie reposant sur les mecanismes dàction des medicaments, conception qui en
Iacilite làpprentissage et est materialisee dans lòuvrage "Pharmacologie, les Mdicaments" et le site
"Pharmacorama".
hospitaliere : jài ete CheI de Service du Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie et Responsable du
Centre Regional de Pharmacovigilance ; jài dàilleurs ete a lòrigine de leur creation.
de recherche appliquee : en pharmacocinetique et en toxicocinetique, notamment celle des metaux utilises
en therapeutique ou toxiques. Jài participe a des publications dont la liste est accessible par PubMed. Dans
cette liste une douzaine de publications recentes ne me concernent pas, elles sont dues a des homonymes.
Durant ma carriere hospitalo-universitaire jài eu, a titre proIessionnel, des contrats, geres par une association ou le
plus souvent lùniversite, avec des laboratoires pharmaceutiques et divers organismes publics.
Depuis septembre 2001, je suis retraite de lÈducation Nationale. Je nài de lien Iinancier ni avec les laboratoires
pharmaceutiques ni avec les organismes publics.
4
lNTnooucTioN
"La pharmacologie, selon le Dictionnaire Robert, est l'etude des medicaments, de leur action et de leur emploi.
Un medicament peut tre deIini comme toute substance introduite dans un organisme vivant, animal ou homme, ou
appliquee sur cet organisme, en vue de prevenir ou de guerir une maladie, ou seulement d'attenuer certaines de ses
maniIestations, ou encore d'etablir un diagnostic.
Un medicament est, en Iait, une molecule bien deIinie, dont le devenir dans l'organisme est connu et dont les eIIets
beneIiques sont apparus suIIisamment importants par rapport aux eIIets indesirables pour qu'il obtienne
l'autorisation de mise sur le marche.
Le medicament, qu'il soit utilise a titre preventiI ou curatiI des maladies ou pour modiIier un parametre
physiologique comme la Iecondite, est entre dans la vie quotidienne de chacun.
En depit de l'importance qu'il a prise, le medicament reste mal connu de ceux qui l'utilisent, parIois aussi de ceux
qui le prescrivent ou le delivrent. Ils ne savent pas bien ce qu'il est, comment il entre dans l'organisme, comment il
en sort, ce qu'il y Iait. Pourtant, ces notions sont aujourd'hui suIIisamment bien etablies pour Iaire de la
pharmacologie une discipline scientiIique capable d'etablir des liens logiques entre les Iaits qu'elle decrit.
La therapeutique est, selon le Dictionnaire Robert, la partie de la medecine qui etudie et met en application les
moyens propres a guerir et a soulager les malades.
La principale diIIerence entre la pharmacologie et la therapeutique est que la premiere part des proprietes des
medicaments et en deduit des indications et des contre-indications, alors que la seconde part du malade et de la
maladie a traiter et cherche les meilleurs moyens d'y parvenir : medicaments, chirurgie, psychotherapie,
radiotherapie, reeducation Ionctionnelle, stimulateurs cardiaques, angioplasties....
Pharmacologie et therapeutique visent le mme but - ameliorer le traitement des malades - et chacune d'elles doit
apporter sa contribution propre, complementaire de celle de l'autre. En Iaire l'amalgame nuit a la structuration de
chacune d'elles et ne contribue pas a la Iormation des esprits a la logique.
Cet ouvrage a visee didactique traite de pharmacologie. Il apporte les bases necessaires a la comprehension du
devenir et des eIIets des medicaments et explique par quels mecanismes ces eIIets sont obtenus. Il precise d'abord
les concepts generaux utilises en pharmacologie puis etudie les medicaments en les regroupant selon leur
mecanisme d'action avant d'en donner les indications.
Le mecanisme d'action est le lien logique qui Iait de la pharmacologie une discipline et en Iacilite donc
l'apprentissage. Sa connaissance ne diminue en rien la capacite d'analyser objectivement les eIIets beneIiques ou
indesirables des medicaments; elle permet souvent de les comprendre et parIois de les prevoir.
Pour eviter le risque de conIusion, les sigles utilises dans cet ouvrage sont le plus souvent ceux de la litterature
anglo-saxonne.

METHODES D'ETUDES DES MEDlCAMENTS

5

McTHoocs o'cTuoc ocs mcoicAmcNTs
La pharmacologie repose sur les resultats de
l'experimentation animale et des essais eIIectues chez
l'homme. Lorsque les methodes utilisees pour evaluer
les parametres etudies ne sont pas suIIisamment
rigoureuses, les resultats obtenus et les conclusions que
l'on peut en tirer n'ont pas de valeur.
CRITRES DE VALIDIT D'UNE MTHODE
DE MESURE
Quel que soit son domaine d'application, medical ou
non, une methode de mesure doit, pour atteindre un
objectiI bien determine, avoir les caracteristiques
suivantes:
1.Une speciIicite suIIisante
Par speciIicite, on entend que la methode utilisee
explore un parametre bien deIini et n'est pas perturbee
par la variation eventuelle d'un autre parametre
meconnu. Il a ete decrit de nombreux exemples de non
speciIicite, en particulier en ce qui concerne les
dosages biologiques.
2.Une limite de detection suIIisante
Par limite de detection, on designe la plus Iaible
variation detectable d'un parametre determine. Cette
limite depend beaucoup de l'importance du bruit de
Iond, c'est-a-dire de la variabilite du signal en absence
de la modiIication recherchee.
Par exemple, si la pression arterielle d'un sujet varie
beaucoup lors de mesures repetees, en absence de
traitement, il sera plus diIIicile de mettre en evidence
l'eIIet d'un traitement hypotenseur.
3.Reproductibilite suIIisante
La reproductibilite designe la variation des chiIIres
obtenus lors de la mesure de la mme grandeur au
cours de plusieurs essais. Par exemple, un tensiometre
peut se deregler au cours du temps, les conditions dans
lesquelles la pression arterielle est mesuree peuvent
changer, ce qui entrane une mauvaise reproductibilite
et donc des erreurs.
4.Justesse suIIisante
La justesse d'une methode designe l'ecart entre la
valeur mesuree et la valeur reelle. Si un prelevement
contient 1 mg/L d'un medicament determine, plus la
valeur mesuree par la methode consideree sera proche
de ce chiIIre, plus la methode sera juste.

Si l'on considere une cible et les points d'impact de tirs, on
peut avoir une methode:
juste
erronee non
reproductible reproductible reproductible
Ces criteres, moyennant un certain nombre d'adaptations,
peuvent tre appliques a des evenements cliniques :
amelioration d'un symptme, apparition d'un eIIet
indesirable...
Les caracteristiques du signal mesure et les methodes de
mesure doivent tre parIaitement determinees avant la mise en
route de l'etude.
TYPES D'ESSAIS
L'inIluence d'un medicament sur un ou plusieurs parametres
bien determines peut tre etudiee par divers types d'essais qui
necessitent un nombre plus ou moins grand d'individus
selectionnes selon des criteres dits d'inclusion, propres a
chaque etude.
ESSAI NON COMPARATIF
Un essai est dit non comparatiI ou non contrle lorsque
l'evaluation des parametres des malades traites par le
medicament etudie n'est pas comparee a celle d'un groupe
temoin recevant un placebo ou un medicament de reIerence.
Cependant, en realite, on compare l'evolution des parametres
apres administration d'un medicament a leur evolution connue
ou supposee en son absence. L'evolution spontanee de la
tuberculose pulmonaire avant 1950 etait suIIisamment connue
pour que l'eIIet beneIique de l'isoniazide soit evident sans
necessiter un groupe temoin. La Irequence des ruptures du
tendon d'Achille chez les malades traites par certaines
Iluoroquinolones est apparue suIIisamment elevee par rapport
a celle que l'on observe spontanement pour suspecter et puis
conIirmer leur implication dans cet eIIet indesirable.
Ces deux exemples montrent que derriere des conclusions
apparemment intuitives se cachent des processus d'analyse de
type logique.
ESSAI COMPARATIF
L'evaluation des parametres du groupe traite est comparee a
celle d'un groupe placebo ou a celle d'un groupe traite par un
medicament de reIerence, selon diIIerentes modalites.
Premiere Partie.
Gneralits, Pharmacocintique

6
CONTRE PLACEBO
Le placebo est une Iorme medicamenteuse sans produit
actiI mais identique par son aspect a celui du
medicament actiI. La prise d'un placebo qui devrait
n'entraner aucune modiIication donne tres souvent soit
une amelioration, au moins transitoire, de certains
symptmes, soit quelques eIIets indesirables, a titre de
cephalees ou d'asthenie par exemple. L'eIIet placebo
d'un medicament depend beaucoup des conditions dans
lesquelles il est prescrit.
Une etude contre placebo n'est acceptable que s'il s'agit
d'une maladie benigne dont on veut reduire la duree ou
les symptmes ou d'une maladie grave contre laquelle
aucun traitement eIIicace n'est encore connu.
Lors de l'etude d'un medicament, en pharmacologie
clinique, il Iaut eliminer la part de l'eIIet placebo pour
evaluer objectivement les proprietes du medicament
mais, en therapeutique, l'eIIet placebo participe souvent
a l'amelioration de l'etat du malade et est a rechercher.
CONTRE UN MEDICAMENT DE REFERENCE
Tres souvent, les eIIets d'un nouveau medicament sont
compares a ceux d'un medicament de reIerence,
reconnu comme eIIicace dans l'indication. Par
exemple, un nouvel antihypertenseur peut tre compare
a un autre antihypertenseur reconnu comme eIIicace en
therapeutique.
DIFFERENTES MODALITES DES ESSAIS
COMPARATIFS
Essai randomise : Un essai est dit randomise lorsque
la repartition dans les groupes temoins et traites des
sujets qui satisIont aux criteres d'inclusion est Iaite au
hasard, c'est-a-dire par tirage au sort.
Essai ouvert : Un essai est dit ouvert lorsque le
medicament, etudie ou de reIerence, pris par le malade
ou le sujet sain, est connu d'eux et du medecin.
Essai en aveugle : Un essai s'eIIectue en simple
aveugle lorsque seul le malade traite ignore quel type
de traitement il reoit, medicament etudie, placebo ou
medicament de reIerence. Un essai s'eIIectue en
double aveugle ou double insu lorsque le malade et le
medecin ignorent tous deux les traitements administres.
Les produits etudies ont un nom de code dont la
correspondance ne sera devoilee qu'a la Iin de l'essai.
Essai parallele ou sequentiel : L'essai est parallele
lorsque deux groupes diIIerents de malades participent
simultanement a l'essai. L'essai est dit sequentiel
lorsque le mme groupe de malade reoit d'abord un
traitement A et ensuite un traitement B, l'ordre pouvant
tre A puis B ou B puis A.
Essai monocentrique ou multicentrique : Lorsqu'un
seul centre, un service hospitalier par exemple, eIIectue
l'essai, celui-ci est dit monocentrique. Souvent un seul
centre n'est pas en mesure de trouver un nombre
suIIisant de malades susceptibles d'entrer dans l'etude,
on Iait alors appel a plusieurs centres qui adoptent le
mme protocole et l'essai est dit multicentrique, l'essai
pouvant tre regional, national ou international.
Etude cas-temoins : Lorsque l'on veut etudier - souvent
d'une maniere retrospective, c'est-a-dire non prevue
initialement - l'inIluence d'un medicament sur la Irequence
d'un evenement (eIIet beneIique ou indesirable), il peut tre
necessaire de recourir a des etudes de type epidemiologique.
Ces etudes sont toujours comparatives : la Irequence de
l'evenement (mortalite, accident cardiovasculaire, cancer...)
chez les sujets traites par le medicament etudie et appeles cas,
est comparee a la Irequence du mme evenement dans un
groupe identique mais n'ayant pas ete traite par le medicament
et appele temoin. Le quotient des deux Irequences, appele
odds ratio , est utilise pour savoir si la diIIerence est
statistiquement signiIicative.
En pharmacologie animale, l'utilisation d'un essai comparatiI
est la regle : le produit etudie est generalement compare a la
Iois au placebo (le plus souvent le solvant ou l'excipient dans
lequel se trouve le medicament etudie) et a un produit de
reIerence.
En pharmacologie clinique, les essais randomises en double
aveugle sont les plus Irequents.
ANALYSE ET INTERPRTATION DES RSULTATS D'UN ESSAI
Hormis le cas exceptionnel ou la diIIerence entre les resultats
est evidente, le recours aux statistiques est necessaire.
Les statistiques comparent des groupes de chiIIres et indiquent
la probabilite pour que la diIIerence observee entre deux
groupes ne soit pas due au hasard. Elles ne donnent aucune
indication sur l'origine ou la cause de ces diIIerences, ni sur la
superiorite d'un groupe par rapport a l'autre.
Les conclusions dependent seulement de la logique sur
laquelle se Ionde la methodologie utilisee. Lorsqu'on obtient
un resultat statistiquement signiIicatiI mais surprenant, on
s'interroge sur la methodologie utilisee, par la recherche d'un
biais ou d'une erreur. Par exemple, quelques essais cliniques
de l'eIIicacite des medicaments homeopathiques ont donne des
ameliorations statistiquement signiIicatives, d'emblee
acceptees par les medecins homeopathes mais contestees par
les autres en raison d'un manque de rigueur dans le protocole
utilise. Par ailleurs, une Iaible variation, par exemple
attenuation d'un symptme de quelques pour cent, mme
statistiquement signiIicative, reste Iaible.
L'interpretation des resultats d'un seul parametre est
generalement diIIicile car si, par exemple, un medicament
entrane un abaissement de la pression arterielle moindre
qu'un autre, on pourra le considerer, soit comme moins
eIIicace, soit comme etant moins brutal et donc plus
approprie. De plus, cette comparaison de deux medicaments
n'est valable qu'a la posologie utilisee et il peut arriver que la
posologie optimale de l'un ou l'autre n'ait pas ete bien
determinee.
L'interpretation des resultats d'un ensemble de parametres
mesures, en vue du bilan global, sera encore plus diIIicile.
Lors de la comparaison de deux produits, le meilleur serait
soit le plus eIIicace, soit celui qui aura la plus longue duree
d'action, soit le mieux tolere, en Ionction du poids que l'on
donnera a chacun des criteres. En eIIet, un medicament est
rarement denue de tout eIIet indesirable et il Iaut toujours tenir

7
compte du rapport beneIice/risque. Ce rapport est
particulierement diIIicile a etablir pour un medicament
d'utilisation tres prolongee, plusieurs annees par
exemple. Un hypocholesterolemiant qui abaisserait
beaucoup le cholesterol sanguin mais augmenterait la
mortalite pourrait tre considere comme beneIique si
l'on ne prenait en compte que l'abaissement du
cholesterol juge trop eleve!
Ces constatations expliquent les diIIicultes rencontrees
pour mettre en evidence d'une maniere objective les
diIIerences (avantages, inconvenients) entre deux ou
plusieurs medicaments en vue d'aboutir a un
classement preIerentiel dans une indication donnee.
La methode qui consiste a rassembler et a etudier
simultanement les resultats provenant d'etudes
independantes traitant du mme sujet, s'appelle meta-
analyse. Elle est Irequemment utilisee en medecine,
notamment pour tenter d'evaluer l'eIIicacite des
medicaments.
La mise en uvre des protocoles lourds et complexes ne
signiIie pas que les observations isolees des medecins
praticiens, generalistes ou specialistes, des inIirmieres
et des malades eux-mmes, sont desormais denuees
d'intert. Leurs observations, pour peu que l'on y prte
attention, peuvent permettre la mise en evidence d'une
nouvelle indication ou d'un eIIet indesirable meconnu
d'un medicament.

ETAPES DE L'ETUDE D'UN MEDlCAMENT

8
ETAPES DE L'ETUDE D'UN
MEDlCAMENT
Le medicament est une preparation, ou plus
precisement a l'heure actuelle une molecule bien
deIinie, appelee principe actiI, destinee a traiter ou a
prevenir une maladie. Est egalement un medicament
toute substance utilisee dans un but diagnostique
comme les produits de contraste iodes destines aux
explorations radiologiques.
Le but de la pharmacologie est de selectionner les
medicaments qui allient la meilleure eIIicacite aux
eIIets indesirables les moins Irequents et les moins
graves, et de determiner leurs conditions generales
d'utilisation.
Pour cent nouveaux medicaments commercialises a
travers le monde de 1975 a 1994, quarante cinq
venaient des USA, quatorze du Royaume Uni, neuI de
Suisse, sept d'Allemagne, sept du Japon et cinq de
Belgique. Actuellement, on estime qu'il y a environ
quatre mille produits en cours de developpement
(beaucoup aux USA), quatre cents en attente de
commercialisation et environ sept cents en phase III. Il
est donc clair que nous allons assister a un
renouvellement rapide et relativement proIond de
l'arsenal therapeutique.
TUDES DES CARACTRISTIQUES PHYSICO-
CHIMIQUES
Initialement, le medicament etait un melange
complexe, d'origine animale ou vegetale, mal deIini et
contenant un tres grand nombre de substances. Plus
tard le medicament a ete une substance puriIiee par
extraction soit d'origine vegetale, comme la digitaline,
soit d'origine animale, comme l'insuline.
Aujourd'hui, dans la quasi-totalite des cas, le
medicament est une molecule bien deIinie obtenue par
synthese selon les procedes habituels de la chimie, ou
par genie genetique, lequel est particulierement adapte
aux molecules polypeptidiques. Ces polypeptides sont
obtenus a partir de micro-organismes et peut-tre
bientt a partir de plantes chez qui on aura introduit les
genes correspondants.
Les chimistes ont synthetise une quantite innombrable
de molecules dont l'activite pharmacologique a ete
recherchee systematiquement - cette methode s'appelle
le screening - ou parIois trouvee Iortuitement.
Lorsqu'une molecule active, comme la chlorpromazine,
a ete identiIiee, les chimistes ont "copie" cette
molecule en modiIiant sa structure pour tenter de
trouver d'autres molecules plus actives ou mieux
tolerees. En general, ces copies donnent des resultats
interessants mais peu innovants.
Actuellement, la synthese orientee en Ionction du but a
atteindre est possible en raison d'une meilleure
connaissance des mecanismes d'actions au niveau
moleculaire.
Les caracteristiques physico-chimiques de la molecule doivent
tre parIaitement deIinies : Iormule chimique developpee
precisant, si necessaire, l'existence d'une isomerie, solubilite
dans l'eau ou d'autres solvants, constantes de dissociation,
stabilite qui permettra de prevoir la duree de conservation ou
la necessite d'eviter la chaleur (conservation au reIrigerateur
par exemple) ou la lumiere. La connaissance des spectres
d'absorption de lumiere et de masse de la molecule peut tre
utile pour son identiIication et son dosage.
La molecule, appelee principe actiI, peut tre commercialisee
sous diverses Iormes, le plus souvent incorporee a un
excipient solide (comprimes, gelules) ou a un excipient liquide
(ampoules injectables ou buvables). Un comprime, par
exemple, peut contenir 1 mg de principe actiI et 300 mg
d'excipient. L'introduction d'un principe actiI dans une
preparation bien adaptee au traitement constitue la galenique.
Le mode d'obtention du principe actiI, surtout s'il s'agit d'un
extrait tissulaire, doit tre pris en compte, comme le rappellent
les exemples du sang contamine et de l'hormone de
croissance. La nature des excipients est egalement a
considerer.
TUDE CHEZ L'ANIMAL OU ETUDE PRECLINIQUE
L'etude preclinique evalue l'eIIicacite et la toxicite du produit
avant son eventuelle administration a l'homme.
VALUATION DE L'EFFICACIT
Quel que soit le medicament que l'on desire selectionner, un
analgesique, un antibiotique etc., il est necessaire :
de determiner d'une maniere approIondie sa propriete
principale
de preciser par une etude systematique tout autre eIIet
concomitant eventuel sur les autres appareils : cardio-
vasculaire, respiratoire, renal, etc. Ceci explique qu'une
exploration systematique de tous les eIIets possibles d'un
medicament soit necessaire.
Ces etudes, qu'il n'est pas possible de citer ici, se Iont sur
l'animal entier, sur des organes isoles, des cellules isolees, des
Iractions cellulaires isolees, enzymes, recepteurs. Elles
precisent les proprietes et les mecanismes d'action des
medicaments.
Generalement, des etudes de pharmacocinetique sont menees
parallelement aux precedentes pour deceler notamment les
principaux metabolites du produit etudie.
VALUATION DE LA TOXICIT
TOXICITE AIGU : D.L. 50
L'etude de la mortalite apres une administration unique d'un
produit permet de determiner la dose letale 50, ou DL 50, qui
est la dose qui tue 50 des animaux traites dans un temps
determine, par exemple huit jours. L'etude est Iaite sur des lots
d'animaux, souris, rats... que l'on traite avec diIIerentes doses
du produit etudie, administre dans des conditions bien
determinees. On note la mortalite mais aussi toutes les

9
modiIications comportementales ou autres qui
apparaissent. Il existe des methodes simpliIiees
donnant avec un Iaible nombre d'animaux une valeur
approchee de la DL 50. La DL 50 d'un mme produit
depend de l'espece et de la voie d'administration; elle
est generalement plus basse (c'est-a-dire que la toxicite
est plus grande) par voie parenterale que par voie
buccale.
TOXICITE CHRONIQUE
Elle consiste a etudier les consequences neIastes de
l'administration repetee du produit etudie. Le produit
est administre quotidiennement, une ou deux Iois par
jour, pendant une duree plus ou moins longue, trois a
six mois, en general, en Ionction de la duree
d'administration prevue chez l'homme.
L'experimentation porte sur deux ou trois especes
animales diIIerentes adultes, souris, rats, lapins,
recevant chacune generalement trois doses diIIerentes
(Iaible, moyenne, Iorte) du produit.
Lorsque le medicament est destine a un usage
pediatrique, une experimentation complementaire sur
animaux jeunes, ges par exemple de quelques jours,
peut tre utile pour deceler une eventuelle toxicite
particuliere chez l'enIant.
Les signes de toxicite sont recherches :
sur le plan clinique : aspect, poids, prise de
nourriture, de boisson, etc.
sur le plan biologique : parametres hematologiques,
biochimiques, anatomo-pathologiques.
Il s'agit d'une etude extrmement coteuse qui n'est
entreprise que lorsque l'on pense que le produit a des
chances de devenir un "medicament".
De plus en plus, les tests in vitro apportent des
renseignements sur la toxicite potentielle des
substances, mais ils ne sont pas suIIisants pour eviter
l'experimentation sur l'animal entier avant
l'administration a l'homme.
TOXICITE ET REPRODUCTION
Toute molecule susceptible de devenir un medicament
peut tre suspectee de modiIier l'activite sexuelle, la
Iertilite et la descendance.
ACTIVIT SEXUELLE ET FERTILIT
Apres administration du produit teste au mle et/ou a la
Iemelle, les modiIications de l'activite sexuelle peuvent
tre decelees en etudiant le deroulement et la Irequence
des accouplements et la modiIication de la Iertilite en
comptant la Irequence des gestations. Une etude des
spermatozodes peut egalement tre entreprise.
EFFET SUR LA DESCENDANCE
Une substance peut avoir des eIIets toxiques sur la
descendance quelque soit le moment de la gestation ou elle est
administree a la mere mais plus particulierement durant la
phase d'embryogenese. On utilise pour caracteriser la toxicite
d'un medicament ou d'une substance les termes de teratogene,
embryotoxique et Itotoxique. Restreint au sens etymologique,
une substance est teratogene lorsque, prise par la mere pendant
la gestation, elle provoque des malIormations visibles dans la
descendance, comme l'a Iait la thalidomide dans l'espece
humaine. Mais si, par exemple, l'eIIet toxique se traduit par
une surdite, le terme de teratogene peut encore tre employe
en lui donnant un sens large: toute alteration morphologique
ou Ionctionnelle ou retard de croissance provoque dans la
descendance par la prise d'un medicament par la mere durant
la gestation. On tend actuellement a utiliser pour designer les
eIIets toxiques provoques durant la periode d'embryogenese
(deux premiers mois de la grossesse dans l'espece humaine) le
mot embryotoxique et pour designer les alterations induites
durant la deuxieme phase de la grossesse (a partir du debut du
troisieme mois) le terme Itotoxique. Dans ce dernier cas, il
peut s'agir, par exemple d'un retard de croissance.
L'activite teratogene d'un produit est mise en evidence par
l'apparition d'anomalies morphologiques ou Ionctionnelles
dans la descendance de Iemelles traitees pendant la gestation.
L'experimentation de chaque produit etudie se Iait sur deux ou
trois especes animales, en administrations repetees pendant en
general toute la duree de la gestation et a plusieurs doses. Elle
comporte l'examen des animaux a la naissance et
eventuellement a plus long terme.
Si l'on observe des anomalies importantes ou Irequentes, le
produit est contre-indique chez la Iemme enceinte.
Si les anomalies ne sont pas plus Irequentes que celles qui
surviennent spontanement, le risque teratogene est Iaible.
L'absence d'eIIet teratogene d'un produit chez deux especes
animales, rat et lapin, est une donnee essentielle qui ne
garantit pas cependant son innocuite chez la Iemme enceinte
et le laboratoire pharmaceutique peut, en depit de cette
absence d'eIIet teratogene d'un medicament chez l'animal,
deconseiller son utilisation chez la Iemme enceinte.
De plus, on peut etudier le retentissement eventuel d'un
produit administre a la Iemelle gestante sur le developpement
postnatal de sa descendance a la premiere generation et
eventuellement aux suivantes.
EFFET PRINATAL
Les accidents de perinatalite sont des troubles qui surviennent
chez le nouveau-ne dans la majorite des cas a la suite de la
prise d'un medicament par la mere peu avant l'accouchement
et de sa diIIusion a travers le placenta (il peut s'agir par
exemple de somnolence du nouveau-ne apres la prise d'un
sedatiI par la mere). Plus rarement on peut observer chez le
nouveau-ne un syndrome de sevrage consecutiI a l'arrt de
l'apport par la mere a travers le placenta d'un medicament ou
d'une drogue .
RISQUE MUTAGNE
Le risque mutagene d'un medicament consiste en l'alteration
du genome, c'est-a-dire de l'acide desoxyribonucleique ou
DNA. Une mutation consiste en un changement dans une

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sequence des nucleotides d'une partie du genome La
mutation peut tre silencieuse, c'est-a-dire sans
consequence ou accompagnee de consequences. Si la
mutation touche le genome des cellules germinales, la
mutation est transmissible aux generations suivantes.
La recherche de mutations est eIIectuee dans le cadre
de la toxicologie genetique. On utilise en general des
tests in vitro sur des souches mutantes, par exemple
Salmonella Typhymurium (Test de Ames), et on
mesure le nombre de mutations.
RISQUE CANCRIGNE
Pour savoir si un produit pourrait augmenter le risque
d'apparition de cancers, il Iaut l'administrer
quotidiennement pendant une tres longue duree, de
l'ordre de un a deux ou trois ans, chez la souris ou le
rat. L'experience doit tre eIIectuee sur des animaux
des deux sexes.
Cette recherche est surtout importante pour les
medicaments utilises pendant de longues durees. Les
anticancereux eux-mmes, les immunodepresseurs
peuvent Iavoriser l'apparition de cancers.
PHARMACOLOGIE CLINIQUE OU ESSAI DU
MDICAMENT CHEZ L'HOMME
Au terme de l'etude chez l'animal, on decidera si la
molecule etudiee merite d'tre essayee chez l'homme
ou doit tre abandonnee. L'analyse complete des
resultats permet d'evaluer le rapport eIIicacite/toxicite.
La mise en route des essais chez l'homme dependra de
ce rapport et de sa comparaison avec ceux de produits
de mme type, eventuellement deja commercialises. Ce
dossier experimental constitue le prerequis a un
eventuel essai du produit chez l'homme.
La pharmacologie clinique evalue les proprietes des
medicaments (eIIicacite, tolerance,
pharmacocinetique...) tres souvent chez l'homme sain
et toujours chez le malade.
Cette evaluation s'eIIectue par des essais dont les
protocoles doivent repondre a une rigueur suIIisante
pour aboutir au but Iixe sans nuire a l'etat de sante des
volontaires sains ou des malades qui y participent, et
tre conIormes a l'ethique.
Les essais ne peuvent tre entrepris qu'avec l'accord du
Comite ConsultatiI de Protection des Personnes dans la
Recherche Biomedicale ou CCPPRB mis en place par
la loi Huriet en 1988.
La personne physique ou morale qui prend l'initiative
d'une recherche biomedicale est denommee promoteur.
Le promoteur, qui est le plus souvent une compagnie
pharmaceutique, doit prendre une assurance couvrant
sa responsabilite civile. La ou les personnes qui
dirigent et surveillent la realisation de la recherche sont
denommees investigateurs. Lorsque le promoteur d'une
recherche conIie sa realisation a plusieurs
investigateurs, il designe parmi eux un investigateur
coordinateur.
Le consentement eclaire, donne par ecrit, des volontaires qui
participent a l'etude necessite qu'ils soient bien inIormes du
deroulement de l'etude et des risques eventuels qu'elle
comporte. Les etudes doivent tre menees selon une
methodologie rigoureuse en tenant compte des indications
donnees dans le guide "Bonnes pratiques cliniques" publie par
le Ministere de la Sante.
On distingue quatre phases.
PHASE I : TOLRANCE OU INNOCUIT
C'est la premiere administration du produit etudie a l'homme.
Elle se Iait sur un nombre restreint de volontaires sains en
augmentant progressivement, par paliers, la dose administree
pour determiner celles qui sont tolerees sans eIIet indesirable.
La dose initialement essayee est determinee en Ionction des
resultats de l'experimentation animale, en prenant un Iacteur
de securite suIIisant pour eviter tout risque grave.
Il n'est cependant pas licite d'administrer certains medicaments
ayant une toxicite importante bien connue, tels que les
anticancereux actuels, a des volontaires sains et ils sont testes
d'emblee chez des malades.
Des prelevements sanguins et urinaires peuvent tre Iaits
durant cette phase I pour obtenir les premieres donnees
pharmacocinetiques.
PHASE II : EFFICACIT
Elle s'eIIectue chez des malades, en general en nombre
restreint, presentant une maladie bien caracterisee et
susceptible d'tre amelioree par le medicament etudie. Le but
de cette phase est de veriIier l'activite therapeutique ou
l'eIIicacite previsible d'apres les donnees de l'experimentation
animale, et de determiner la posologie eIIicace.
Cette etude peut se Iaire comparativement a un placebo ou a
un medicament de reIerence deja commercialise, par exemple
l'eIIicacite d'un antalgique nouveau pourra tre comparee a
celle du paracetamol.
PHASE III : EXPERTISES CLINIQUES
Les expertises cliniques s'eIIectuent sur un grand nombre de
malades pendant un temps relativement long, une a plusieurs
annees.
Le but de cette phase est de preciser :
l'eIIicacite therapeutique d'un produit, a des posologies
determinees, comparativement a celle d'un placebo ou a celle
d'un medicament de reIerence.
l'importance des eIIets indesirables les plus Irequents.
Il est generalement necessaire de recourir a des etudes
multicentriques pour trouver un nombre suIIisant de malades
souIIrant de la maladie que l'on souhaite traiter.

11
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH (AMM)
Lorsque le laboratoire pharmaceutique qui a developpe
un nouveau produit estime avoir recueilli suIIisamment
d'arguments en Iaveur de sa commercialisation, il
depose a l'Agence du Medicament, desormais appelee
Agence Franaise de Securite Sanitaire des Produits de
Sante, AFSSAPS, emanation du Ministere de la Sante,
un dossier de demande d'autorisation de mise sur le
marche ou AMM. Ce dossier comprend l'ensemble des
resultats des investigations entreprises. Il existe dans
chaque pays et a l'echelle europeenne un organisme
habilite a autoriser la mise sur le marche des
medicaments. L'organisme de ce type le plus connu est
la FDA (Food and Drug Administration) aux USA.
L'organisme habilite peut reIuser ou accepter cette
autorisation de mise sur le marche. En cas
d'acceptation, la molecule active qui, en plus de sa
denomination chimique generalement trop complexe
pour tre retenue, a une denomination commune
internationale, ou DCI, reoit une denomination
commerciale sous laquelle elle sera vendue en
pharmacie. Ainsi a la denomination commerciale
LARGACTIL* correspond la DCI chlorpromazine et la
denomination chimique 3-chloro-10-|(3-dimethyl-ami-
no)-propyl|-phenothiazine. La denomination commune
internationale d'un medicament qui se rattache a une
classe de medicaments deja connue comporte en
general un suIIixe evocateur : ainsi les DCI des
inhibiteurs de la pompe a protons se terminent par
prazole , celle des b-bloquants par olol , les
derives de l'heparine par parine , les antiproteases
par "navir" etc.
En outre, l'Agence du Medicament classe le nouveau
medicament, soit hors liste, en vente libre dans les
pharmacies, soit sur la liste I ou la liste II ou celle des
stupeIiants. Elle etablit en outre le prix, le
remboursement eventuel et le pourcentage de
remboursement du medicament par la Securite Sociale.
Pour chaque nouveau medicament, un texte appele
Resume des Caracteristiques du Produit ou RCP est
retenu. Ce texte mentionne la composition, les
proprietes pharmacologiques et pharmacocinetiques,
les indications, les contre-indications, les mises en
garde eventuelles, les eIIets indesirables et le mode
d'emploi. Le prix et le tariI du remboursement eventuel
par la Securite Sociale peuvent y etre joints.
Les conditions de conservation du medicament,
notamment la date de peremption, c'est-a-dire la date
au dela de laquelle il ne doit plus tre utilise, sont
precisees et sont portees sur le conditionnement, c'est-
a-dire la bote d'emballage.
En France, la plupart des medicaments qui ont obtenu
une AMM sont vendus a un prix negocie entre les
laboratoires pharmaceutiques et l'Agence du
Medicament et sont rembourses par la Securite Sociale
au taux de 35 ou 65.
Certains medicaments obtiennent une AMM sans
remboursement par la Securite Sociale. Dans ce cas, leur prix
de vente est libre.
A ces conditions generales d'introduction d'un nouveau
medicament, il Iaut ajouter d'autres particularites : la co-
commercialisation, le generique et l'autorisation temporaire
d'utilisation, ATU.
a.La commercialisation du mme principe actiI par deux
laboratoires pharmaceutiques, generalement sous deux noms
commerciaux diIIerents, est appelee co-commercialisation.
b.On designe sous le nom de generique une specialite
pharmaceutique contenant un principe actiI deja
commercialise mais dont la protection par les brevets a expire.
Le delai de protection est de 20 ans, voire 25 ans, apres la date
du dept du brevet de la molecule concernee et non la date de
sa premiere commercialisation comme medicament. Apres
expiration de la protection, un laboratoire pharmaceutique,
mme s'il n'a pas participe a l'etude du principe actiI, peut
obtenir l'autorisation de le commercialiser, moyennant
l'etablissement d'un dossier relativement simple, comportant
cependant une etude de biodisponibilite montrant que le
nouveau generique est conIorme au produit de reIerence deja
commercialise. Pour les medicaments ayant une zone de
concentration therapeutique etroite, il Iaut tre
particulierement attentiI a ce que ce critere soit respecte. Le
prix du generique est legerement ou parIois nettement
inIerieur a celui du produit commercial de reIerence. Les
generiques tendent a reduire les prix des medicaments.
Pourtant, s'ils ne sont pas commercialises sous la
denomination commune internationale du produit actiI suivie
du nom du laboratoire qui les commercialise mais sous un
nom de specialite laissant supposer qu'il s'agit d'un principe
nouveau, ils creent la conIusion dans l'esprit des medecins et
decouragent ceux qui seraient tentes de clariIier leur
connaissance des medicaments.
Lorsqu'un laboratoire pharmaceutique introduit sur le marche
un nouveau medicament, il edite a l'intention des medecins
une ou plusieurs brochures rappelant ses principales
caracteristiques. Il est regrettable qu'il n'indique pas dans ses
brochures, generalement bien illustrees, l'historique du
developpement de son nouveau medicament :
nom du laboratoire et du pays ou il a ete decouvert, date des
brevets
son eventuelle commercialisation en France ou a l'etranger
avec les dates d'introduction
son eventuelle prescription dans une indication autre que
celle qui est proposee.
Les laboratoires pharmaceutiques devraient aussi inIormer les
medecins concernes du retrait d'un ancien medicament, quelle
qu'en soit la raison.
c.Une autorisation temporaire d'utilisation ou ATU peut tre
accordee, selon une procedure plus simple et plus rapide que
celle de l'AMM, pour des medicaments destines au traitement
d'aIIections graves ou rares et dont l'eIIicacite est apparue
suIIisante pour qu'ils soient mis rapidement a la disposition
des malades. On distingue deux types d'ATU : les ATU
nominatives accordees au cas par cas pour un malade donne et
les ATU de cohorte accordees a des groupes de malades
souIIrant d'une maladie particuliere.

12
d. Par ailleurs, les medicaments destines a une
utilisation tres restreinte, par exemple le traitement
d'une maladie rare, sont appeles medicaments
orphelins (orphan drug en anglais)
PHASE IV OU POST AMM.
Le medicament qui a reu son AMM, peut tre
commercialise par l'industrie pharmaceutique, prescrit
par les medecins et delivre par les pharmaciens. La
surveillance post-AMM, ou phase IV, est necessaire
pour mieux cerner l'eIIicacite therapeutique et la
tolerance du medicament dans les conditions
habituelles d'utilisation chez des malades diIIerents par
leur ge, leurs diverses maladies et les divers autres
medicaments qu'ils reoivent simultanement. Certains
eIIets indesirables rares ne sont deceles que pendant
cette phase ou seulement apres quelques annees
d'utilisation a large echelle.
CLASSEMENT SUR UNE LISTE
Lors de leur mise sur le marche, la majorite des
medicaments, en raison de leur toxicite potentielle, sont
classes sur des listes qui reglementent leur prescription.
Certains medicaments, consideres comme bien toleres,
peuvent ne pas tre places sur une liste. Ce classement
peut ensuite tre modiIie si des elements nouveaux le
justiIient.
MDICAMENT CLASS SUR UNE LISTE
La plupart des medicaments sont classes sur les listes I
et II. Quelques-uns sont classes sur la liste des
stupeIiants. Ces medicaments sont delivres par le
pharmacien sur presentation d'une ordonnance dite
securisee (ayant des caracteristiques particulieres
indiquees au Journal OIIiciel du 1 avril 1999, decrets et
arrtes du 31 mars 1999) et signee du medecin. Les
medecins obtiennent ces ordonnances chez des
imprimeurs agrees qui les Iont livrer en mains propres.
LISTES I ET II
L'ordonnance doit comporter, outre l'en-tte du
medecin :
1.le nom, le prenom, le sexe, l'ge et le poids
(important chez l'enIant) du malade
2.la denomination commune internationale ou
commerciale de chaque medicament prescrit, sa
posologie et son mode d'emploi, la quantite prescrite ou
la duree du traitement et, eventuellement, le nombre de
renouvellements
3.la date de la prescription et la signature du medecin.
La diIIerence entre les listes I et II concerne
essentiellement les modalites de renouvellement. Le
renouvellement des medicaments de la liste I est
possible sur indication ecrite du medecin precisant le
nombre de renouvellements ou la duree du traitement
(dans une limite de 12 mois). Le renouvellement des
medicaments de la liste II est possible pendant 12 mois, sauI si
le prescripteur l'a interdit.
La premiere delivrance des medicaments doit intervenir dans
les trois premiers mois qui suivent sa prescription. Le
pharmacien ne peut delivrer qu'une quantite de medicaments
correspondant a un mois de traitement, sauI pour les
contraceptiIs ou la duree est de trois mois.
La duree de prescription des hypnotiques et des anxiolytiques
a ete modiIiee recemment : elle est de 2 semaines pour le
triazolam, de 4 semaines pour la plupart des hypnotiques et de
12 semaines pour les anxiolytiques.
Le conditionnement diIIere selon la liste - Liste I : la bote
porte une etiquette blanche avec un large Iilet rouge - Liste II :
la bote porte une etiquette blanche avec un large Iilet vert.
Remarque
Certains medicaments a usage limite sont distribues par la
Pharmacie des Hpitaux et ne peuvent tre prescrits que par
un medecin hospitalier.
LISTE DES STUPFIANTS
Un medicament est classe stupeIiant ou toxicomanogene
lorsque son utilisation risque de creer une dependance.
Sa prescription a necessite pendant plusieurs dizaines d'annees
un carnet a souches delivre par le Conseil Departemental de
l'Ordre des Medecins.
Maintenant les medicaments classes stupeIiants sont prescrits
sur les mmes ordonnances dites securisees que les autres
medicaments, en precisant la posologie en toutes lettres et
respectant la duree de prescription. Celle-ci est limitee au
maximum a 7 jours pour les Iormes injectables, a 14 jours
pour les Iormes orales et a 28 jours pour certains produits.
Le pharmacien delivre les medicaments prescrits, garde un
duplicata de l'ordonnance et inscrit sur un registre les
medicaments dispenses.
Une nouvelle prescription de stupeIiant pendant la periode
couverte par une prescription anterieure necessite que le
medecin mentionne qu'il s'agit d'un complement au traitement
precedent.
Les medicaments classes sur la liste des stupeIiants sont
delivres dans une bote comportant un carre blanc avec deux
bandes rouges.
MDICAMENT HORS LISTE
Les medicaments qui ne sont pas classes sur une liste sont en
vente libre en pharmacie, c'est-a-dire qu'ils peuvent tre
delivres par le pharmacien sans presentation d'une
ordonnance, mais peuvent, bien entendu, tre prescrits par les
medecins. Ces medicaments ne sont pas pour autant denues de
risque et leur utilisation prolongee ou a Iortes doses peut tre a
l'origine d'eIIets indesirables. Ils sont souvent utilises en

13
automedication, c'est-a-dire pris par le malade, de sa
propre initiative ou a celle de son entourage.
Les medicaments en vente libre aux USA sont appeles
OTC pour "over the counter".
Remarques:
1) On appelle preparations magistrales les
medicaments prepares par le pharmacien dans son
oIIicine, le plus souvent a la demande d'un medecin.
Mais le pharmacien isole n'a pas les moyens de
contrle de l'industrie pharmaceutique et il est
souhaitable de limiter l'usage des preparations
magistrales aux principes peu toxiques ou destines a
l'usage externe, en dermatologie par exemple.
2) La reglementation concernant les medicaments a
usage veterinaire a ete mise a jour (Journal OIIiciel du
2 juillet 1999, decret N 99553). Les consequences
sanitaires de l'utilisation de produits provenant
d'animaux traites par les medicaments sont envisagees
et l'organisation de la pharmacovigilance veterinaire y
est decrite

CAHACTEHlSTlQUES GENEHALES DES EFFETS DES MEDlCAMENTS

14
CAnAcTcnisTioucs ccNcnALcs ocs
crrcTs ocs mcoicAmcNTs
Les eIIets recherches et indesirables de la molecule
sont lies a sa presence dans l'organisme ou au contact
de l'organisme comme pour les preparations utilisees
en dermatologie. Le Iait que certains eIIets
n'apparaissent que lors de la decroissance de la
concentration de la molecule active dans l'organisme,
c'est-a-dire sa disparition, ne constitue pas une
exception a la regle precedente, mais temoigne d'une
reaction de l'organisme au medicament.
EFFETS D'UN SEUL MDICAMENT
Chaque eIIet est caracterise par son intensite et sa
duree.
EFFET EN FONCTION DE LA DOSE
L'eIIet beneIique ou toxique d'un principe actiI a une
intensite qui depend de la dose administree et par
consequent de sa concentration plasmatique ou
tissulaire. Si l'on trace une courbe eIIet/dose, la dose
etant exprimee en echelle logarithmique, on obtient une
courbe sigmode qui montre que jusqu'a une certaine
dose aucun eIIet n'apparat (AB) puis que l'eIIet
augmente avec la dose (BD) jusqu'a atteindre un eIIet
maximum ou plateau (E). La dose qui donne 50 de
l'eIIet maximum s'appelle la dose eIIicace 50 (DE 50).

Effet d'un mdicament en fonction de la dose
Les accidents allergiques ou anaphylactiques sont dits
non dose-dependants. L'expression "non dose-
dependant" signiIie que chez une personne sensibilisee
a une substance un accident peut survenir lors de
l'administration d'une quantite minime de cette
substance, par exemple un choc anaphylactique au tout
debut de la perIusion intraveineuse d'un medicament
auquel le malade est sensibilise. En realite, ces
accidents sont aussi dose-dependants, mais surviennent
chez certains sujets a des doses considerees comme
normales, voire extrmement Iaibles. On sait en eIIet
que l'on peut reduire la dose d'une substance de telle
maniere que mme les sujets sensibles n'y reagissent
plus: c'est le principe des explorations allergologiques
ou l'on commence par des doses extrmement Iaibles.
Le traitement homeopathique (Hahnemann, 1755-1843)
apparat comme une exception a cette regle generale que pour
agir un medicament doit tre present dans l'organisme. En
eIIet, d'apres la loi des dilutions inIinitesimales, les remedes
homeopathiques sont eIIicaces a des dilutions "inIinies" ou,
theoriquement, ils ne contiennent plus de molecule provenant
de la substance initiale. Les homeopathes admettent que la
substance de depart a transmis certaines proprietes
particulieres au solvant qui est dit "dynamise". Par exemple,
une preparation 15

CH (15ieme Centesimale
Hahnemannienne) correspond a un Iacteur de dilution de
1/10
30
et ne doit plus guere contenir de molecules de la
substance de depart.
DIFFRENTS TYPES DE COURBES EFFET/DOSE
Selon la nature des principes actiIs, on obtient diverses
courbes eIIet/dose. La Iigure 2 represente les courbes de trois
medicaments diIIerents M1, M2 et M3

Exemples de courbes dose/effet
M1 est plus eIIicace que M2, c'est-a-dire agit a doses plus
Iaibles;
M2 est moins eIIicace que M1 mais en augmentant la dose,
on peut obtenir un eIIet maximum identique.
Lorsque deux medicaments M1 et M2 donnent des courbes
paralleles, on peut penser qu'ils agissent par un mecanisme
similaire. La preuve de l'existence d'un mecanisme d'action
similaire peut tre apportee par l'emploi d'antagonistes
speciIiques.
Le choix entre M1 et M2 dependra du rapport eIIicacite/
tolerance de chacun. M1 sera utilise a doses plus Iaibles que
M2 pour obtenir le mme eIIet mais si M2 est mieux tolere, il
peut tre preIere a M1.
M3 commence a agir a Iaible dose mais l'eIIet augmente
peu lorsque la dose augmente et l'eIIet maximum obtenu est
plus Iaible que celui de M1 et M2.
Il est evident que ce type de courbes est obtenu chez l'animal
ou sur des organes isoles car chez l'homme il est, le plus
souvent, diIIicile d'atteindre sans risque la dose donnant l'eIIet
maximum et de repeter les administrations aIin d'obtenir les
points necessaires pour tracer les courbes.
COURBES EFFET/DOSE ET ANTAGONISTES
On utilise les courbes eIIet/dose pour la recherche de
molecules antagonistes ou inhibitrices. On appelle antagoniste

15
toute substance qui diminue ou supprime un ou
plusieurs eIIets d'une autre molecule. En presence de
l'antagoniste, la courbe eIIet/dose est soit simplement
decalee soit modiIiee.

Influence des antagonistes sur la courbe effet/dose
Dans ce type d'experience, l'antagoniste est present a
une concentration Iixe. On augmente progressivement
les concentrations de l'agoniste M1

et on constate soit
un decalage de la courbe qui reste parallele a celle de
M1 - on dit qu'il s'agit d'un antagoniste competitiI, AC
- soit une modiIication de la courbe qui n'est plus
parallele a A - on dit qu'il s'agit d'un antagoniste non
competitiI, ANC. Dans les deux cas, en presence d'un
antagoniste, il Iaut des doses plus elevees de M1 pour
atteindre l'eIIet obtenu en son absence.
En pratique on ne se contente pas de cet aspect
qualitatiI pour preciser le type d'eIIet inhibiteur d'un
medicament, on utilise des methodes quantitatives
derivant de celles qui sont employees en enzymologie.
EFFETS MULTIPLES D'UN MME MDICAMENT
Assez souvent, la mme molecule possede, a cte de
son eIIet principal, des eIIets accessoires souvent
indesirables. Par exemple, un antihistaminique peut
tre sedatiI ou atropinique; les antidepresseurs
tricycliques sont pour la plupart atropiniques, ce qui
n'est pas necessaire a l'eIIet antidepresseur mais
entrane des eIIets indesirables comme une secheresse
de la bouche, une constipation, etc.
Lorsque le mme medicament a deux ou plusieurs
eIIets diIIerents, ceux-ci peuvent tre obtenus a des
concentrations tissulaires identiques ou diIIerentes.

Effets multiples d'un mme mdicament
Si l'on admet qu'un medicament M a des eIIets E1 et E2: si E1
est un eIIet recherche et E2 un eIIet indesirable, tout eIIet
beneIique de E1 sera accompagne de l'eIIet indesirable E2, car
l'un et l'autre sont obtenus a des concentrations presque
identiques. C'est le cas de la plupart des anticancereux et,
Iaute de mieux, on accepte le compromis.
Si l'on admet que le medicament M a un eIIet E1 beneIique et
un eIIet E3 indesirable, l'eIIet beneIique E1 ne doit pas tre
accompagne d'eIIet indesirable E3, car celui-ci n'apparat qu'a
doses tres elevees. C'est par exemple le cas du paracetamol qui
ne donne une atteinte hepatique grave qu'a des doses
conduisant a des concentrations tres superieures a celles que
l'on observe lorsqu'il est pris a posologie normale.
EFFET EN FONCTION DU TEMPS
DEBUT DE L'EFFET
Frequemment, le delai d'apparition de l'eIIet depend de la voie
d'administration. Par exemple, un antagoniste adrenergique a
1

donne une chute immediate de la pression arterielle apres
administration intraveineuse, une chute retardee apres
administration orale. Ce delai est d'origine pharmacocinetique
et correspond au temps necessaire au medicament pour
atteindre ses cibles.
ParIois l'eIIet apparent est retarde quelle que soit la voie
d'administration. En general, dans ce cas, le delai n'est pas
d'origine pharmacocinetique, le medicament a atteint sa cible
mais l'eIIet n'apparat pas pour autant immediatement. C'est le
cas des antidepresseurs tricycliques : mme en administration
intraveineuse, l'eIIet antidepresseur n'apparat qu'en une a trois
semaines et ceci a condition de l'administrer quotidiennement
pendant l'intervalle

Administration intraveineuse : Effet immdiat

Administration per os : Effet retard

16

Effet retard
DUREE DE L'EFFET
En regle generale, l'eIIet d'un medicament persiste tant
que le medicament ou son metabolite actiI est present
dans l'organisme a une concentration suIIisante.
Dans certains cas, l'eIIet du medicament persiste alors
que lui-mme ou son metabolite actiI ne sont plus
detectes dans le sang mais sont presents au niveau de
certains sites. Il s'agit le plus souvent de medicaments
qui inhibent irreversiblement certaines enzymes et dont
l'eIIet dure jusqu'au renouvellement de l'enzyme. C'est
le cas d'inhibiteurs de la pompe a protons comme
l'omeprazole, de certains inhibiteurs de la monoamine
oxydase. C'est aussi le cas de l'aspirine qui inhibe les
cyclooxygenases plaquettaires par acetylation
irreversible; il Iaut attendre le renouvellement des
plaquettes pour retrouver l'activite initiale.
En regle generale, on cherche a obtenir des
medicaments ayant une longue duree d'action -
eventuellement par des Iormes a liberation prolongee -
pour reduire la Irequence de leur administration.
TouteIois, ce qui est habituellement un avantage peut
devenir un inconvenient lorsque le medicament
considere est a l'origine d'un eIIet indesirable grave car
il n'est plus possible, en urgence, de soustraire
l'organisme a son eIIet. Ainsi, avant de prescrire un
medicament a tres longue duree d'action il Iaut
envisager ce que l'on pourrait Iaire s'il etait a l'origine
d'un eIIet indesirable grave.
EFFETS OBSERVS L'ARRT OU L'LIMINATION
DU MDICAMENT
Lorsqu'un medicament est arrte dans de bonne
conditions, apres guerison, les eIIets lies a son arrt
sont negligeables ou imperceptibles.
Lorsqu'un medicament eIIicace est arrte trop tt, il y
a poursuite ou aggravation de la maladie traitee.
Lorsque un medicament mme eIIicace, a l'origine
d'un eIIet indesirable plus grave que la maladie elle-
mme, est arrte, on observe une amelioration de l'etat
du malade.
Lorsque l'arrt d'un medicament entrane une
exacerbation de certains symptmes, on parle de
phenomene de rebond. On peut observer a l'arrt de
certains medicaments antihypertenseurs une elevation
de la tension arterielle a des valeurs plus elevees
qu'avant traitement.
Lorsque l'arrt d'un medicament comme la morphine, ou le
plus souvent d'une drogue comme la cocane, entrane un
besoin imperieux, voir irrepressible, incontrlable, de le
reprendre, on parle de dependance ou addiction. On distingue
schematiquement :
a.une dependance psychique, appelee aussi assuetude, qui
est le desir ou le besoin imperieux de continuer a prendre
le medicament ou la drogue pour retrouver les sensations
qu'il donne.
b.une dependance physique ou syndrome de sevrage ou
d'abstinence, caracterisee par l'apparition de symptmes
physiques parIois extrmement marques et generalement
opposes a ceux que donnait le produit arrte. Ces
reactions s'expliquent par la rupture de equilibre etabli:
l'organisme s'adapte en s'opposant a certains eIIets du
medicament dont l'arrt brutal cree un desequilibre
transitoire, en sens oppose. Ainsi, l'arrt brutal d'un
medicament sedatiI peut entraner un etat d'excitation
transitoire, voire mme des convulsions. La morphine
donne un myosis, son arrt apres utilisation prolongee et a
doses elevees donne une mydriase.

Effet oppos lors de l'arrt d'un mdicament
L'intensite de l'addiction, dependance psychique et physique,
depend du produit utilise et est d'autant plus grande que la
quantite prise est elevee, que la duree de consommation s'est
prolongee et que la demi-vie du produit est courte car c'est la
diminution rapide de sa concentration dans l'organisme qui est
a l'origine de l'etat dysphorique.
La reprise du produit Iait disparatre l'etat de besoin et les
symptmes physiques. Lorsque la prise d'un produit B
chimiquement diIIerent d'un produit A a l'origine de la
dependance, supprime l'etat de besoin on parle de dependance
croisee. L'utilisation de la methadone a la place de la
morphine en est un exemple.
L'administration d'un antagoniste de la substance a l'origine de
la dependance, comme la naloxone a un morphinomane,
entrane un etat de manque immediat.
Les mecanismes a l'origine de la dependance physique et
psychique sont complexes et apparemment diIIerents.
Les substances provoquant une dependance physique agiraient
au niveau du Locus ceruleus en inhibant l'adenylcyclase, ce
qui diminuerait la concentration d'adenosine monophosphate
cyclique (AMPc). A l'arrt brutal de la prise, c'est-a-dire a la
levee de l'inhibition, les mecanismes compensateurs
l'emportent, entranant une hyperstimulation des neurones du
Locus ceruleus.
Les substances entranant une dependance psychique agiraient
sur le systeme dopaminergique mesolimbique qui se projette
sur le Nucleus accumbens. La dopamine joue un rle
dominant dans les mecanismes de la recompense.
L'apparition d'un etat de dependance depend des individus:
certains presentent une vulnerabilite particuliere et peuvent
devenir dependants des la ou les premieres prises d'une drogue
alors que d'autres ne le deviendront pas ou mme eprouveront
une reaction d'aversion a son egard. Cette susceptibilite
particuliere depend de Iacteurs genetiques non encore

17
determines et de Iacteurs environnementaux. Le stress,
sans doute par l'intermediaire de la liberation de
glucocorticodes, Iavorise l'installation d'un etat de
dependance vis-a vis des drogues.
A la notion de dependance il Iaut opposer la notion de
repulsion ou d'aversion, beaucoup moins bien connue
que la precedente. Si on oIIre a un animal le choix
entre une boisson contenant de la chlorpromazine et de
l'eau distillee, il preIerera l'eau distillee. Par contre, si
on lui presente une boisson a base de cocane, il en
consommera jusqu'a en mourir (dependance).
VARIATION DE L'EFFET APRS ADMINISTRATIONS
RPTES
L'eIIet d'un medicament M1 administre d'une maniere
repetee a la mme dose et dans les mmes conditions
peut rester inchange, diminuer ou augmenter.
EFFET INCHANGE
C'est le cas le plus Irequent : l'eIIet du medicament
reste identique lorsqu'il est administre d'une Iaon
repetee.

Effet inchang
EFFET DIMINUE
Lorsque l'eIIet obtenu decrot progressivement au cours
d'administrations successives et rapprochees, on dit
qu'il y a tachyphylaxie. La tachyphylaxie evoque la
liberation et l'epuisement progressiI des reserves d'un
produit endogene actiI, libere sous l'eIIet du
medicament. C'est le cas, par exemple, de l'ephedrine
qui libere des catecholamines.

Effet diminu : tachyphylaxie
Lorsque l'eIIet obtenu decrot au cours d'une
administration chronique, on parle de tolerance ou
encore d'accoutumance, par exemple tolerance a la morphine
chez le morphinomane qui utilise des doses de plus en plus
elevees pour compenser la perte de son eIIicacite. Il Iaut
remarquer que le mot tolerance peut tre utilise dans un sens
diIIerent : celui d'absence d'eIIet neIaste et on parle de bonne
tolerance, de bien tolere.

Effet diminu : tolrance
EFFET AUGMENTE
Ce cas est assez exceptionnel et resulte en general de
l'accumulation du medicament dans l'organisme en raison par
exemple de l'apparition d'une saturation d'un processus
d'inactivation.
RAPPORT EFFICACIT/TOXICIT EN FONCTION DE LA DOSE
Comme, d'une maniere generale, l'augmentation des doses
augmente a la Iois l'eIIicacite et la toxicite, il Iaut tenir compte
du rapport eIIicacite/toxicite en Ionction de la dose. Cette
courbe montre qu'il existe une dose optimum. En
pharmacologie clinique, il est diIIicile de tracer de telles
courbes, mais le souci de prescrire la dose minimum eIIicace
doit tre toujours present a l'esprit du medecin.

Rapport efficacit / toxicit en fonction des doses
La Iigure ci-dessus montre qu'a Iaible dose, inIerieure a A, le
medicament est peu eIIicace et qu'a une dose superieure a C il
devient toxique. L'optimum se situe entre A et C.
DIFFRENCES INTERINDIVIDUELLES
On considere que les eIIets des medicaments - qu'ils soient
beneIiques ou indesirables - sont globalement semblables
lorsqu'ils sont prescrits a la mme posologie et dans les
mmes circonstances a des individus ayant les mmes
caracteristiques, sexe, poids, ge etc.

18
En realite il existe des diIIerences de reponses aux
medicaments selon les individus; lorsque ces
diIIerences sont Iaibles, on les neglige; lorsqu'elles sont
suIIisamment importantes pour avoir des consequences
decelables chez les malades, on doit les prendre en
compte.
Les diIIerences interindividuelles sont soit d'origine
pharmacocinetique et sont liees a des diIIerences de
metabolisme des medicaments (absorption,
biotransIormations, elimination) conduisant a des
concentrations diIIerentes au niveau des cibles, soit
d'origine pharmacodynamique se maniIestant par une
reponse diIIerente des cibles a des concentrations
similaires.
Ces diIIerences interindividuelles reposent
generalement sur des diIIerences de structure et
d'activite de proteines impliquees soit dans le
metabolisme du medicament, soit dans l'activite de ses
cibles. Ces diIIerences peuvent tre soit acquises et
sont de type environnemental (maladie, vieillissement,
alcoolisme, tabagisme, toxicomanie etc...) soit, le plus
souvent, constitutives de l'individu et sont d'origine
genetique et transmissibles a la descendance. La
comparaison du metabolisme et des eIIets des
medicaments chez des jumeaux vrais et des Iaux
jumeaux permet de diIIerencier l'inIluence des Iacteurs
environnementaux de celle des Iacteurs genetiques. La
partie de la pharmacologie qui etudie ce dernier type de
diIIerences s'appelle la pharmacogenetique. L'etude de
la transmission hereditaire de ces particularites depasse
le cadre de cet ouvrage.
Il existe de nombreux exemples de diIIerences de type
pharmacocinetique d'origine genetique comme
l'hydrolyse de la succinylcholine par les
pseudocholinesterases, l'acetylation de l'isoniazide par
les N-acetyltransIerases, l'oxydation de divers
medicament par les cytochromes P-450.
Parmi les diIIerences d'origine pharmacodynamique,
on peut citer la resistance a l'insuline, la sensibilite aux
eIIets arythmogenes de certains medicaments chez les
personnes presentant le syndrome du QT long a
l'electrocardiogramme.
La connaissance de ces diIIerences, qu'elles soient
acquises ou constitutives, de type pharmacocinetique
ou pharmacodynamique, et en pratique ceci est
generalement intrique, peut tre utile pour choisir un
medicament ou adapter sa posologie.
INTERACTIONS MDICAMENTEUSES
Lorsque deux ou plusieurs medicaments sont prescrits
simultanement a un mme malade, leurs eIIets peuvent
en tre modiIies.
EFFETS INDPENDANTS
Les eIIets propres de deux ou plusieurs medicaments
peuvent tre independants l'un de l'autre tout en etant
complementaires. Par exemple, l'action d'un
antibiotique prescrit pour traiter un abces tres douloureux peut
tre independante de celle d'un antalgique prescrit
simultanement. L'antalgique ne modiIie pas l'action de
l'antibiotique et reciproquement.
INTERACTIONS
On parle d'interactions medicamenteuses quand l'eIIet E1 d'un
medicament M1 est modiIie par l'eIIet E2 d'un medicament
M2. Pour que cette interaction apparaisse, il Iaut que les
medicaments M1 et M2 soient simultanement presents dans
l'organisme ou que les eIIets de l'un d'eux persistent encore
lors de l'administration du deuxieme. Quels que soient les
mecanismes responsables de cette interaction, et qu'il s'agisse
d'un eIIet recherche ou indesirable, on peut observer une
synergie, une potentialisation ou un antagonisme.
1.Synergie
additive totale lorsque les eIIets E1 et E2 s'ajoutent
totalement.
additive partielle lorsque les eIIets s'ajoutent
partiellement.
2.Potentialisation
Lorsque l'eIIet E1 du medicament M1 est augmente sous
l'eIIet E2 du medicament M2 de telle maniere que la somme
des eIIets E1 E2 soit nettement superieure a leur simple
addition, on dit qu'il y a potentialisation.
3.Antagonisme
Il y a antagonisme lorsque l'eIIet E1 du medicament M1 est
diminue ou supprime sous l'eIIet E2 du medicament M2 ou
reciproquement.
Les interactions entre deux medicaments dependent :
de leurs eIIets directs ou indirects
des modiIications de leurs parametres
pharmacocinetiques
des deux mecanismes precedents a la Iois.
Les interactions liees aux eIIets des medicaments sont dans la
plupart des cas previsibles. Ainsi, l'administration simultanee
de deux medicaments donnant des eIIets similaires (deux
anticoagulants, deux vasoconstricteurs, deux hypnotiques
etc.), agissant par le mme mecanisme ou non, ont en general
des eIIets synergiques.
Les interactions de type pharmacocinetique sont, du moins au
premier abord, plus inattendues. Par exemple, la plupart des
macrolides (erythromycine, troleandomycine), qui sont des
antibiotiques, potentialisent les eIIets des derives de l'ergot de
seigle comme l'ergotamine qui est un vasoconstricteur.
L'explication de cette potentialisation qui a entrane des
accidents graves est d'origine pharmacocinetique : les
macrolides inhibent l'inactivation de l'ergotamine dans
l'organisme, l'ergotamine s'accumule donc et devient toxique.
Les interactions entre deux medicaments s'observent en
general lorsque les deux medicaments sont pris simultanement
ou avec un intervalle de temps assez court, de quelques heures

19
a une journee. Mais des interactions sont possibles avec
des intervalles separant la prise de l'un de celle de
l'autre beaucoup plus longs, de quelques jours a deux
ou trois semaines. Dans ce dernier cas, l'un au moins
des medicaments a des eIIets prolonges provenant, le
plus souvent, d'une Iorme retard a liberation prolongee
ou d'une inhibition enzymatique irreversible necessitant
une synthese nouvelle de l'enzyme.
EFFETS INDSIRABLES ET
PHARMACOVIGILANCE
C'est notre inquietude, c'est notre impatience qui gte
tout et presque tous les hommes meurent de leurs
remedes, et non pas de leurs maladies. - Beralde dans
Le malade imaginaire, Moliere, 1673.
L'existence des eIIets indesirables des substances
administrees aux malades pour tenter de les guerir etait
connue bien avant Moliere. Ce qui est nouveau et
remonte aux annees 1970 est l'etude systematique de
ces eIIets indesirables qui peuvent se deIinir comme
toute alteration de l'etat du malade consecutive a
l'administration d'un medicament. L'etude des eIIets
indesirables et leur prevention sont l'objet de la
pharmacovigilance.
Il ne Iaut pas dissocier les eIIets indesirables d'un
medicament de ses eIIets beneIiques. Un medicament
eIIicace contre une maladie grave, cancer par exemple,
est le bienvenu mme au prix de quelques eIIets
indesirables. Par contre, il est diIIicile d'accepter qu'un
medicament d'eIIicacite douteuse ou destine a traiter
une maladie benigne entrane des eIIets secondaires
importants ou Irequents.
La prescription d'un medicament doit donc mettre en
balance ses eIIets beneIiques esperes et ses eIIets
indesirables possibles.
En regle generale, les symptmes et les signes d'un
eIIet indesirable d'un medicament ressemblent a ceux
que l'on observe au cours des maladies, ce qui Iait qu'il
est souvent diIIicile de les reconnatre.
De plus, les eIIets indesirables les plus communs,
Iatigue, somnolence, diIIiculte a se concentrer,
cephalees, peuvent tre retrouves sur une periode de
quelques jours chez la plupart des individus bien
portants, en absence de toute prise de medicaments ou
de placebo, si on les interroge d'une maniere
systematique.
MCANISMES DES EFFETS INDSIRABLES
On peut distinguer schematiquement trois mecanismes
a l'origine des eIIets indesirables selon qu'ils sont lies
ou non aux proprietes pharmacologiques connues des
medicaments qui les entranent.
EFFET INDESIRABLE DIRECTEMENT LIE A L'EFFET
PHARMACOLOGIQUE PRINCIPAL
1.Il peut s'agir de l'eIIet pharmacologique recherche qui, en
raison d'une posologie excessive ou de la susceptibilite
particuliere du malade, se trouve depasse : par exemple,
hemorragie sous anticoagulant, hypoglycemie apres
administration d'insuline, etc.
2.Il peut s'agir d'un eIIet pharmacologique non recherche,
directement dependant du mecanisme d'action du medicament.
Ainsi, la plupart des neuroleptiques commercialises
actuellement entranent, par leurs eIIets
antidopaminergiques, une elevation de la prolactine et des
troubles endocriniens.
L'atropine, utilisee comme antispasmodique, entrane par le
mme mecanisme une secheresse de la bouche non
recherchee.
Les anti-inIlammatoires non sterodiens (AINS) en inhibant
la cyclooxygenase entranent de nombreuses consequences,
les unes souhaitees, les autres indesirables.
La majorite des antineoplasiques actuels ont de nombreux
eIIets indesirables parce qu'ils alterent non seulement les
cellules tumorales mais aussi les cellules saines.
Administres a l'enIant pour traiter une maladie n'atteignant
pas les gonades, la maladie d'Hodgkin par exemple, ils
peuvent entraner a l'ge adulte une sterilite chez l'homme et
des anomalies ovariennes chez la Iemme.
EFFET INDESIRABLE LIE A UNE PROPRIETE PHARMACOLOGIQUE
PARALLELE DE LA MOLECULE
La plupart des molecules ont, en plus de leur eIIet principal,
d'autres eIIets consideres comme accessoires. La plupart des
antidepresseurs tricycliques ont des proprietes atropiniques
non indispensables a l'action antidepressive, mais susceptibles
de donner des eIIets indesirables. Le diazoxide est a la Iois
hyperglycemiant et hypotenseur; quand on l'utilise pour l'une
de ses proprietes, l'autre n'est pas necessairement souhaitable.
Ces deux premiers types d'eIIets indesirables lies aux
proprietes pharmacologiques sont generalement previsibles et
sont le plus souvent deceles avant la mise sur le marche. Pour
reduire leur Irequence ou leur gravite, il Iaut choisir le
medicament le plus speciIique et l'utiliser a la posologie la
plus Iaible, compatible avec un eIIet therapeutique suIIisant.
EFFET INDESIRABLE NON LIE A UNE PROPRIETE
PHARMACOLOGIQUE CONNUE DU MEDICAMENT
C'est le cas de beaucoup d'eIIets indesirables comme les
hepatites, les agranulocytoses qui surviennent avec des
medicaments en principe sans eIIet sur le Ioie ou les lignees
sanguines.
Le mecanisme de ce type d'eIIets indesirables est encore mal
connu; il sera detaille dans un autre ouvrage. Il peut s'agir de
reactions de type immuno-allergique ou de type toxique
(Iormation de metabolites toxiques, reactions radicalaires)
survenant chez un nombre tres limite de malades.
Bien entendu, si la Irequence ou la gravite de ces accidents
provoques par un medicament devient importante, il Iaut
restreindre son utilisation, voire mme le retirer du commerce.
L'ideal serait de pouvoir detecter les malades susceptibles de
mal tolerer certains medicaments eIIicaces sans devoir les

20
retirer du commerce, mais il reste encore beaucoup a
Iaire pour y parvenir.
MISE EN VIDENCE DE L'EFFET INDSIRABLE
La mise en evidence de la responsabilite d'un
medicament dans l'apparition d'un eIIet indesirable
repose sur deux demarches complementaires et souvent
associees : l'analyse detaillee de l'observation ou
imputabilite et l'etude comparative de la Irequence de
l'eIIet indesirable considere.
IMPUTABILITE
L'appreciation de la responsabilite d'un medicament
dans l'apparition d'un eIIet indesirable chez un sujet
donne est appelee imputabilite. Elle repose sur
l'analyse detaillee de l'eIIet indesirable et utilise des
arguments semiologiques et chronologiques.
Les arguments semiologiques tiennent compte de la
symptomatologie clinique et des examens
paracliniques. Une semiologie est evocatrice dans la
mesure ou on la reconnat comme telle, c'est-a-dire
dans la mesure ou elle concide avec les donnees
admises de la litterature. Une hemorragie survenant
sous traitement anticoagulant a l'heparine est assez
evocatrice car elle est reconnue comme eIIet
indesirable possible de l'heparine. Une thrombopenie
survenant dans les mmes conditions devient
evocatrice seulement depuis qu'elle a ete reconnue
comme un eIIet indesirable de l'heparine. Les
arguments semiologiques augmentent l'imputabilite des
accidents connus au detriment des accidents non encore
repertories.
Les arguments chronologiques sont :
la concidence entre l'eIIet indesirable et la prise
du medicament,
la disparition de l'eIIet a l'arrt du medicament,
la reapparition de l'eIIet a la reprise du
medicament.
Mais la readministration du medicament suspect
comme epreuve diagnostique n'est acceptable que si
elle ne Iait pas courir de risque grave au malade et
qu'elle peut permettre d'eviter une prescription
ulterieure dangereuse.
Cependant, en cas de dependance, l'eIIet indesirable
peut apparatre a l'arrt du medicament. Il s'agit en
general de l'eIIet inverse de celui du medicament; par
exemple a l'arrt du medicament hypnotique, il y a
majoration de l'insomnie.
Chez les personnes gees, il est souvent diIIicile de
diIIerencier les consequences des maladies et de
l'alteration de l'etat general des eIIets indesirables
induits par le ou les nombreux medicaments utilises.
L'amelioration de l'etat du malade a l'arrt du ou des
medicaments constitue le meilleur argument en Iaveur
de l'existence d'un eIIet indesirable medicamenteux.
ETUDE DE LA FREQUENCE
L'analyse de la Irequence d'un eIIet indesirable suppose peut
tre entreprise pour s'assurer de sa realite et apprecier le risque
de sa survenue.
La comparaison de la Irequence d'un eIIet indesirable
determine dans un groupe de malades traites par un
medicament avec celle que l'on observe dans un groupe de
personnes non traitees par lui, permet d'evaluer la probabilite
de sa responsabilite dans cet eIIet. Il s'agit d'une methode
statistique, non applicable a un cas isole, qui est utilisee dans
les etudes epidemiologiques. Pour mettre en evidence un eIIet
indesirable apparaissant plusieurs annees apres un traitement -
comme le risque de cancer de l'ovaire apres stimulation
ovarienne pour traiter une sterilite - il Iaut recourir a la
comparaison de la Irequence de ces cancers dans la population
traitee et non traitee. Les resultats de ce type d'etudes, mme
tres bien conduites, ne doivent pas toujours tre consideres
comme apportant une reponse deIinitive au probleme pose car
l'experience montre qu'en raison de biais non deceles, des
etudes ulterieures peuvent conduire a des conclusions
diIIerentes, voire opposees.
L'analyse de la Irequence est aussi utilisee d'une maniere
intuitive, sans qu'on en ait toujours conscience, pour
rechercher la cause d'un Iait dont la repetition est apparue
quelque peu inhabituelle a l'observateur - comme par exemple
la rupture du tendon d'Achille chez les malades traites par les
Iluoroquinolones.
OB1ECTIF DE LA PHARMACOVIGILANCE
L'objectiI de la pharmacovigilance est la reduction de la
Irequence et de la gravite des eIIets indesirables des
medicaments tout en maintenant ou, mieux, en ameliorant leur
eIIicacite. En aucun cas un eIIet indesirable d'un medicament
ne doit tre analyse sans tenir compte de ses proprietes
generales et de la gravite de la maladie pour laquelle il est
prescrit.
Les conditions necessaires pour atteindre cet objectiI sont,
outre la qualite du medicament, une bonne connaissance de
ses proprietes et de certaines particularites du malade.
QUALITE DES MEDICAMENTS
Cet aspect concerne plus particulierement l'industrie
pharmaceutique et l'administration responsable de
l'autorisation de la mise sur le marche du medicament et de
son retrait eventuel.
Les nouveaux medicaments doivent tre plus eIIicaces et
mieux toleres que les anciens, mais il est illusoire de penser
qu'ils seront totalement depourvus d'eIIets indesirables.
L'inIormation concernant chaque medicament, qu'elle soit
destinee au medecin ou au malade (notice d'accompagnement
du medicament) doit tre objective et claire et constamment
tenue a jour.
CONNAISSANCE DES MEDICAMENTS

21
Le medecin qui prescrit les medicaments doit tre
particulierement averti de leurs eIIets indesirables aIin
de les prevenir par le choix le plus approprie et de les
deceler des leur apparition pour eviter, par l'arrt, si
necessaire, du medicament suppose responsable, les
consequences parIois graves pour le malade.
La quasi-totalite des eIIets indesirables connus de
chaque medicament est repertoriee dans le RCP ou
Resume des Caracteristiques du Produit, document
etabli sous le contrle de l'Agence du Medicament,
distribue par le laboratoire pharmaceutique Iabricant et
reproduit dans divers ouvrages ou banques de donnees
inIormatisees qu'il Iaut consulter avant de prescrire un
medicament qu'on ne connat pas bien et en cas de
suspicion d'eIIets indesirables. Ces inIormations
resultent en grande partie de la mise en commun des
eIIets indesirables declares. Ceci souligne l'importance
de la declaration aux Centres Regionaux de
Pharmacovigilance de tout eIIet indesirable grave
susceptible d'tre provoque par un medicament.
Le pharmacien qui delivre les medicaments doit, en
examinant les ordonnances, relever les erreurs de
prescription, notamment les incompatibilites entre
medicaments, et deceler les ordonnances IalsiIiees. Il
doit aussi prter attention aux divers produits en vente
libre dans sa pharmacie, appeles produits conseils, qui
sont le plus souvent d'origine vegetale mais pas
toujours anodins.
EnIin sont concernes toutes les autres personnes qui
participent aux soins, dentistes, inIirmieres, sage-
Iemmes ainsi que les malades eux-mmes.
Une connaissance suIIisante des medicaments est
diIIicile a acquerir car on dispose de tres nombreux
principes actiIs agissant par des mecanismes
complexes. La multiplication des presentations
commerciales du mme produit actiI, soit par co-
commercialisations (mme medicament nouveau
commercialise sous des denominations commerciales
diIIerentes), soit par des generiques (commercialisation
de medicaments anciens qui ne sont plus proteges par
un brevet, sous diverses denominations commerciales,
pouvant donner l'illusion qu'il s'agit de molecules
nouvelles) demande une attention particuliere de la part
des prescripteurs.
CONNAISSANCE DU MALADE
Un diagnostic exact ne garantit pas un bon traitement,
mais un diagnostic errone sera a l'origine d'un
traitement inapproprie ou dangereux. Le diagnostic ne
concerne pas seulement la maladie mais comprend
l'evaluation globale de l'etat du malade et de ses
eventuelles particularites, insuIIisance renale, ge
avance, grossesse...
INSUFFISANCE RNALE
L'existence d'une insuIIisance renale aigue ou
chronique doit conduire a une diminution de la
posologie des medicaments a elimination renale
predominante.
AGE AVANC
La majorite des eIIets indesirables des medicaments
surviennent chez des personnes gees de plus de 60 ans. Pour
expliquer cette Irequence importante, deux raisons peuvent
tre invoquees :
la sensibilite des personnes gees aux medicaments.
La plus grande sensibilite des personnes gees aux
medicaments, quand elle existe, repose sur des alterations
pathologiques telles que l'insuIIisance renale. Elle ne doit
pas servir de pretexte a l'acceptation d'eIIets indesirables
trop Irequents chez elles mais tre une raison pour adapter
leur traitement.
une consommation medicamenteuse tres nettement
superieure a celle de l'adulte.
Le risque de maladies et d'ennuis multiples avec alteration
de l'etat general augmente avec l'ge, et par la-mme la
Irequence et la multiplicite des traitements. Chaque medecin
est tente de prescrire un ou deux medicaments pour attenuer
le trouble dont se plaint le malade; mais, comme ce dernier
presente successivement plusieurs troubles et qu'il consulte
parallelement plusieurs medecins, il Iinit par avoir une
multitude de medicaments. Le medecin generaliste devrait
Iaire periodiquement un inventaire de tous les medicaments
prescrits au malade ou pris par lui de sa propre initiative
pour en elaguer quelques uns. Cette attitude suppose que le
medecin generaliste ait de bonnes connaissances de
pharmacologie.
GROSSESSE
Lors de la prescription d'un medicament a la Iemme enceinte,
il Iaut tenir compte autant, sinon plus, de la grossesse et du
risque teratogene que de la maladie elle-mme.
Depuis, notamment, l'experience malheureuse de la
thalidomide, on sait que des medicaments peu toxiques pour
l'adulte peuvent, lorsqu'ils sont administres a la Iemme
enceinte, entraner des malIormations graves et Irequentes
chez le Itus (action teratogene). Le risque teratogene d'un
medicament est le plus eleve durant les trois premiers mois de
la grossesse, exception Iaite des dix premiers jours. On admet
en eIIet qu'un medicament pris dans les dix premiers jours qui
suivent la conception entrane, s'il est toxique pour le Itus, un
avortement (loi du tout ou rien).
Lorsqu'il envisage de prescrire un medicament a une Iemme,
le medecin doit l'interroger sur la possibilite d'une grossesse,
ne pas se poser la question du passage transplacentaire du
medicament car, a de tres rares exceptions pres comme
l'heparine, tous les medicaments "traversent" le placenta, mais
se poser la question du risque teratogene.
Il s'agit d'un probleme tres complexe et, sans entrer dans les
details, la demarche suivante peut tre proposee :

22
ne prescrire a la Iemme enceinte que les
medicaments et les examens radiologiques
indispensables
si une prescription est necessaire, choisir dans la
classe therapeutique un medicament ancien qui a deja
ete Irequemment utilise chez la Iemme enceinte sans
eIIet teratogene
mettre la Iemme enceinte en garde contre l'utilisation
de certains medicaments qui peuvent paratre anodins
ou tre utilises pour traiter des aIIections peu graves,
par exemple la vitamine A a doses excessives et
certains de ses derives.
Parmi les accidents teratogenes particulierement
graves, on peut citer ceux de la thalidomide et ceux du
diethylstilbestrol. La thalidomide est un sedatiI a eIIet
tranquillisant qui, prescrit aux Iemmes enceintes, en
Allemagne notamment, a entrane de nombreuses
malIormations chez l'enIant a type de phocomelie
(malIormations des membres rappelant ceux des
phoques). Le diethylstilbestrol est un estrogene de
synthese qui, prescrit a un grand nombre de Iemmes
enceintes pour contrecarrer une menace
d'accouchement premature (en realite, il etait inactiI
dans cette indication) a entrane des cancers du vagin
apparaissant chez les Iilles de 15 a 20 ans nees de
meres traitees. Les eIIets indesirables graves et
inattendus de la prise de diethylstilbestrol par les
Iemmes enceintes dont l'historique est rappelee dans le
tableau qui suit meritent d'tre connus car ils illustrent
la diIIiculte de leur mise en evidence et surtout de la
prise des decisions qui devrait en decouler.
EnIin un medicament non teratogene lorsqu'il est pris
par la Iemme enceinte en debut de grossesse peut tre
toxique pour le Itus lorsqu'il est pris durant le deuxieme
ou troisieme trimestre de la grossesse. C'est le cas des
inhibiteurs de l'enzyme de conversion qui peuvent
donner oligohydramnios, retard de croissance,
insuIIisance renale et mme mort Itale.
CONCLUSION
Avant de prescrire un medicament, le medecin doit
evaluer le beneIice que le malade peut en retirer et le
risque qu'il encourt, car l'eIIet indesirable d'un
medicament ne doit jamais tre dissocie de son eIIet
beneIique.
Il doit en outre s'eIIorcer de prescrire le medicament
choisi en respectant sa posologie, ses contre-
indications, ses interactions avec d'autres medicaments,
ce qui lui permettra de reduire les eIIets indesirables au
minimum, sans pouvoir malheureusement les eviter
totalement.
PHAHMACOClNETlQUE

23
PHAHMACOClNETlQUE
On peut considerer la pharmacocinetique comme
l'etude du devenir du medicament dans l'organisme ou
encore comme l'etude de l'inIluence de l'organisme sur
le medicament. L'organisme peut reagir vis-a-vis de la
molecule qui lui a ete administree en limitant son
absorption, en l'inactivant et en l'eliminant par voie
renale, digestive ou pulmonaire.
Pour caracteriser l'activite des medicaments, c'est-a-
dire leurs eIIets, on utilise habituellement le terme de
pharmacodynamie.
Le but de la pharmacocinetique est de Iournir les
connaissances necessaires a l'adaptation de la posologie
pour obtenir les concentrations plasmatiques d'un
medicament entranant l'eIIet optimum, c'est-a-dire la
meilleure eIIicacite avec le minimum d'eIIets
indesirables. On admet en eIIet qu'aux concentrations
trop Iaibles, le medicament est ineIIicace et aux
concentrations trop elevees, les eIIets indesirables
deviennent trop importants par rapport a l'eIIicacite.
En pharmacologie clinique, le seul parametre
directement accessible est la concentration plasmatique
du medicament. Toute la pharmacocinetique repose sur
l'etude des variations de cette concentration qui, dans
un intervalle de temps considere, ne peut qu'augmenter,
diminuer ou rester inchangee. Les diIIerences
pharmacocinetiques entre medicaments proviennent
essentiellement de la Iacilite avec laquelle ils traversent
les membranes biologiques et de la vitesse de leurs
biotransIormations.
L'acquisition des connaissances pharmacocinetiques
necessaires a une prescription correcte ne demande
aucune competence mathematique particuliere.
Nous etudierons successivement
Les principaux parametres utilises en
pharmacocinetique
L'evolution de la concentration plasmatique d'un
medicament en Ionction des modalites d'administration
La traversee des membranes
Les voies d'administration des medicaments
La distribution sanguine et tissulaire
Les biotransIormations
L'elimination.
DFINITION DES PRINCIPAUX PARAMTRES
La pharmacocinetique repose sur l'etude de la variation
de la concentration plasmatique du medicament, seul
parametre Iacilement accessible. Avant de l'aborder, il
est necessaire de connatre le sens des termes
couramment utilises :
1.La demi-vie plasmatique d'un medicament (T) est
le temps necessaire pour que la concentration
plasmatique diminue de moitie, par exemple de 100 a
50 mg/L. La connaissance de la demi-vie permet de
prevoir la Irequence d'administration du medicament (nombre
de prises journalieres) pour obtenir la concentration
plasmatique souhaitee. Dans l'immense majorite des cas, la
demi-vie est independante de la dose du medicament
administre. Dans certains cas exceptionnels, elle varie avec la
dose : elle peut augmenter ou diminuer en Ionction de
l'apparition de la saturation d'un mecanisme (elimination,
catabolisme, Iixation aux proteines plasmatiques etc.).
2.L'aire sous la courbe, ASC, ou AUC Area under curve ,
correspond a l'integrale de la concentration plasmatique sur un
intervalle de temps deIini. En pratique, on utilise
l'approximation :
ASC S(|C|xDt)
avec |C| : concentration mesuree et Dt : intervalle de temps
entre deux mesures. La precision de l'ASC crot avec le
nombre de mesures de concentration eIIectuees. L'ASC
s'exprime en masse (mg, g) x litre
-1
x heure. Son principal
intert est de permettre la mesure de la biodisponibilite d'un
medicament.
3.La biodisponibilite designe le pourcentage du medicament
administre qui parvient dans le compartiment central. Elle est
generalement mesuree en comparant les ASC obtenues apres
administration du mme medicament par voie intraveineuse et
par une autre voie qui est le plus souvent la voie buccale.
Apres administration intraveineuse, l'ASC obtenue correspond
a une biodisponibilite qui, par deIinition, est de 100; apres
administration buccale, l'ASC correspond a une
biodisponibilite identique dans les meilleurs des cas,
generalement plus Iaible, parIois nulle.
4.Le terme compartiment designe le volume IictiI dans lequel
le medicament se distribuerait. Il peut correspondre ou non a
un volume reel, par exemple le volume du sang appele
premier compartiment, ou l'ensemble de l'organisme hormis le
sang, appele deuxieme compartiment. L'ensemble des secteurs
anatomiques reels dans lesquels le medicament se distribue a
des concentrations diIIerentes est represente par un, deux,
rarement trois compartiments virtuels ou la concentration du
medicament est consideree comme homogene. La notion de
compartiment permet ainsi de modeliser le devenir d'un
medicament
5.Le volume apparent de distribution (Vd) est le volume IictiI,
exprime en litres ou en litres par kilogramme, dans lequel se
serait distribue le medicament en supposant que sa
concentration soit homogene, c'est-a-dire que la concentration
tissulaire moyenne soit identique a celle du plasma.
On a Vd dose / C
0
(concentration initiale). Par exemple, si
l'on injecte par voie intraveineuse 100 mg d'un medicament et
que sa concentration initiale, C
0
, dans le plasma est de
10 mg/L, le volume de distribution est de 10 L. Pour un
medicament donne, la connaissance de sa concentration
souhaitee dans le sang et de son volume de distribution permet
d'evaluer la dose a administrer.
6.La clairance est la Iraction d'un volume theorique
totalement epure (c'est-a-dire ne contenant plus le medicament
concerne) par unite de temps. La clairance plasmatique est le
volume apparent de plasma epure par unite de temps. La
clairance globale ou totale (Clt) est la Iraction du volume
apparent de distribution, Vd, qui est totalement epuree par
unite de temps. On conoit que la clairance totale depend de la
PHAHMACOClNETlQUE

24
constante d'elimination et donc de la T et du Vd. La
clairance est une constante en cinetique lineaire.
7.Le plateau de concentration correspond a l'etat
d'equilibre ou "Steady state" atteint au bout d'un certain
nombre d'administrations. Pour que la concentration
plasmatique augmente lors d'administrations repetees,
il Iaut qu'une concentration residuelle persiste lors de
l'administration suivante. Au plateau, si la dose et la
Irequence d'administration restent stables, la
concentration obtenue le sera egalement. Le plateau est
obtenu au bout d'environ cinq demi-vies.
CONCENTRATION PLASMATIQUE D'UN
MDICAMENT EN FONCTION DES
MODALITS D'ADMINISTRATION
La concentration plasmatique d'un medicament depend
des conditions de son administration, unique ou
repetee, de la voie utilisee et du nombre de
compartiments dans lesquels il se distribue.
ADMINISTRATION UNIQUE
MODLE UN COMPARTIMENT
ADMINISTRATION PAR VOIE
INTRAVEINEUSE
Apres une administration d'un medicament par
injection intraveineuse de courte duree, sa
concentration plasmatique est immediatement
maximale. Elle diminue ensuite en Ionction du temps.
Lorsque l'on a une decroissance exponentielle simple,
c'est-a-dire lineaire en echelle semi-logarithmique,
l'elimination et la metabolisation sont simplement
dependantes de la concentration presente. La variation
de la concentration plasmatique est representee par
l'equation suivante :
C C
0
.e
-Kel T

dans laquelle C represente la concentration a un
moment considere, C
0
, la concentration initiale, -Kel, la
constante d'elimination apparente et T, le temps.

Evolution de la concentration plasmatique d'un
mdicament inject par voie intraveineuse (1
compartiment)

C concentration au moment
considere C C
0
.e
- Kel T

1 Absorption
C
0
concentration initiale
2
BiotransIormation
Kel constante d'elimination 3 Elimination
ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE
Apres une administration d'un medicament par voie orale
appelee souvent per os , sa concentration plasmatique en
Ionction du temps augmente, atteint un maximum (Cmax),
puis decrot exponentiellement. Lorsque la concentration
augmente, la quantite de medicament qui arrive dans le sang
est superieure a celle qui est eliminee et metabolisee. A
l'equilibre, c'est-a-dire au Cmax, elles sont egales et par la
suite l'elimination et la metabolisation sont preponderantes.

Evolution de la concentration plasmatique d'un mdicament
administr par voie orale

Courbe croissante 0 /
Cmax 1~ 2 3
1 Absorption
Cmax 1 2 3
2
BiotransIormation
Courbe decroissante 1 2 3 3 Elimination

(1 compartiment)
MODLE DEUX COMPARTIMENTS
ADMINISTRATION PAR VOIE INTRAVEINEUSE
Apres une administration d'un medicament par injection
intraveineuse de courte duree, en cas d'un modele a deux
compartiments, on constate que la concentration plasmatique
(mesuree dans le compartiment 1, c'est-a-dire le sang ou le
plasma) decrot d'abord rapidement (phase a) et ensuite plus
lentement (phase b). La decroissance rapide (phase a)
correspond a la Iois a l'elimination du medicament et a son
passage du compartiment 1 dans le compartiment 2. Lorsque
l'equilibre entre les compartiments 1 et 2 est atteint, seule
l'elimination est responsable de la decroissance, mais cette
decroissance est generalement plus lente qu'en cas d'un seul
compartiment du Iait qu'il y a un plus grand volume a epurer.
La pente a correspond a la constante d'elimination a laquelle
s'ajoute la diIIusion dans le deuxieme compartiment. La pente
b correspond a l'elimination seule.
ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE
PHAHMACOClNETlQUE

25
Apres administration d'un medicament par voie orale,
la concentration plasmatique augmente, atteint un
maximum, puis decrot, d'abord rapidement, ensuite
plus lentement, comme dans le cas precedent.

mdicament inject par voie intraveineuse (2
compartiments)

mdicament administr par voie buccale (2
compartiments)

Courbe croissante 0 /
Cmax 1~ 2 3 4
1 Absorption
Cmax 1 2 3 4 2 BiotransIormation

Courbe decroissante 1 2
3 (4)
3 Elimination
Pente a 2 3 4
4 Passage du C
1
vers
le C
2

Pente 2 3
5 Passage du C
2
vers
le C
1

ADMINISTRATIONS RPTES
Lorsque l'intervalle de temps separant deux
administrations successives d'un medicament est
suIIisamment long, lors de la seconde administration,
le medicament n'est plus present dans l'organisme.
Les trois Iacteurs essentiels a prendre en compte en cas
d'administration repetee d'un medicament sont la dose
administree, la Irequence d'administration et la demi-
vie.
DEMI-VIE COURTE, ADMINISTRATIONS PEU
FRQUENTES
La duree de persistance dans l'organisme d'un medicament
crot avec la dose administree et avec la demi-vie (Tment long
entre deux administrations successives, il n'y a pas
d'accumulation du medicament.

Concentration plasmatique d'un mdicament aprs
administrations rptes
DEMI-VIE LONGUE OU ADMINISTRATIONS FRQUENTES
Lorsque la Irequence d'administration d'un medicament est
suIIisante ou que sa demi-vie est suIIisamment longue, il
persiste une concentration residuelle du medicament lors de
son administration ulterieure. Dans ce cas, la repetition de ses
administrations a intervalle constant conduit a une
augmentation progressive de sa concentration jusqu'a atteindre
une concentration maximale ou plateau qui est atteinte en cinq
demi-vies. L'existence de ce plateau s'explique par le Iait que
la dose administree reste constante alors que la quantite de
produit eliminee, par unite de temps ou par Ttion s'eleve,
jusqu'a compenser la quantite apportee par chaque
administration.

Concentration plasmatique d'un mdicament aprs
administrations rapproches
TRAVERSE DES MEMBRANES
COMPOSITION ET STRUCTURE DE LA MEMBRANE
La membrane plasmique qui entoure chaque cellule est
composee d'environ 60 de phospholipides et de 40 de
proteines.
PHAHMACOClNETlQUE

26
Lipides
Les lipides qui entrent dans la composition des
membranes sont dits amphipathiques parce qu'ils sont
Iormes de molecules comportant une extremite polaire
et une extremite non polaire ou hydrophobe. Il s'agit
essentiellement :
de glycerophospholipides (glycerol substitue).
de sphingolipides (c'est-a-dire derives de la
sphingosine qui est un alcool substitue par des acides
gras et un groupe polaire). Les sphingolipides se
divisent en trois classes : sphingomyelines,
cerebrosides et gangliosides.
de cholesterol compose d'un noyau sterane substitue
par un groupement polaire (OH) et une chane Ilexible
non polaire. Le cholesterol, s'intercalant entre les autres
lipides, renIorce la structure de la membrane.
Ces lipides amphipathiques (glycerophospholipides et
sphingolipides) s'orientent naturellement sous Iorme
d'une bicouche : les extremites polaires des molecules
situees de part et d'autre des extremites non polaires qui
se trouvent au centre.
La Iluidite de la bicouche depend evidemment de la
temperature, mais aussi de sa composition. Les acides
gras insatures qui Iorment des chanes moins lineaires
que les acides gras satures augmentent la Iluidite
membranaire.
Proteines
Les proteines s'inserent dans la bicouche lipidique, soit
a l'interieur, soit a l'exterieur, soit de part et d'autre, et
dans ce cas elles sont transmembranaires.
Ces proteines constituent :
les recepteurs membranaires (glycoproteines, le plus
souvent, qui assurent les communications
intercellulaires),
les structures qui assurent les echanges d'ions et de
certaines molecules entre la cellule et son
environnement : pompes de type Na
/K
-ATPase,
canaux, echangeurs.
MODALITS DU PASSAGE
Pour penetrer dans la cellule, le medicament doit
Iranchir la membrane cytoplasmique. Pour passer d'un
compartiment dans l'autre, le medicament doit Iranchir
une ou plusieurs membranes. Les membranes sont
Iormees de cellules liees les unes aux autres d'une
maniere plus ou moins serree. Ces cellules reposent sur
une membrane basale, elle-mme plus ou moins
permeable aux molecules. On distingue :
a. LE PASSAGE TRANSCELLULAIRE
Lorsque les cellules sont serrees les unes contre les
autres, comme c'est le cas au niveau de l'endothelium
des capillaires cerebraux, le medicament doit
traverser les cellules elles-mmes, c'est-a-dire la membrane
cytoplasmique, pour passer d'un compartiment a
l'autre.

b.LE PASSAGE PARACELLULAIRE :
Lorsque les cellules epitheliales membranaires sont separees
les unes des autres par des jonctions plus lches, les
molecules peuvent passer par ces jonctions appelees gap
junctions. Le transIert paracellulaire d'une molecule
depend essentiellement de son poids moleculaire et de sa
Ilexibilite.
c. LE FILTRE POREUX :
Certains epitheliums, comme celui du glomerule renal, sont
perces de pores, oriIices qui peuvent laisser passer les
molecules de taille inIerieure a celui du pore. Au niveau du
glomerule renal, les molecules dont le poids moleculaire est
inIerieur a 68 000 peuvent theorique-ment passer, mais, plus
le poids moleculaire d'une molecule approche de 68 000,
plus son passage devient diIIicile. D'autres parametres que
le poids moleculaire (directement lie a la taille), tels que les
charges ou la Ilexibilite, entrent aussi en ligne de compte.
Passage a travers la bicouche lipidique : DiIIusion passive
Le passage a travers la bicouche lipidique se Iait de Iaon
passive, c'est-a-dire sans necessiter d'apport d'energie de la
part de la cellule. La bicouche lipidique membranaire
constitue une barriere :
impermeable aux ions Na
, K
, Cl
-
etc, aux molecules
polaires mme non chargees, c'est-a-dire non ioniques, comme
le glucose, et aux proteines.
permeable aux molecules non polaires (liposolubles ou
hydrophobes) de poids moleculaire Iaible ou moyen, ainsi
qu'aux molecules presentes a l'etat gazeux et aux petites
molecules de Iaible polarite.

Diffusion passive travers une bicouche lipidique
PHAHMACOClNETlQUE

27
La migration a travers la membrane se Iait de la
solution la plus concentree vers la solution la moins
concentree jusqu'a l'obtention d'un equilibre. La vitesse
de passage depend de la surIace S de la membrane, des
concentrations C
1
et C
2
de part et d'autre de la
membrane et d'une constante de diIIusion K
essentiellement liee a sa liposolubilite et a la taille de la
molecule (plus elle est petite, plus le passage est aise).
V K.S. (C
2
- C
1
)
Le caractere liposoluble d'une molecule est determine
par la mesure de son coeIIicient de partage entre un
solvant aqueux et un solvant organique comme
l'hexane. Les molecules liposolubles ou apolaires
s'accumulent dans le solvant organique et les molecules
polaires dans l'eau.
La polarite d'un medicament depend de son ionisation
et on distingue trois categories :
1.Des molecules toujours ionisees, quelque soit le pH,
par exemple celles qui comportent un ammonium
quaternaire. Ces molecules, en principe, ne traversent
pas la bicouche lipidique par diIIusion passive.
2.Des molecules neutres, non ionisees, quelque soit le
pH. C'est le cas des solvants organiques qui traversent
Iacilement la bicouche lipidique. Cette aIIirmation doit
tre temperee, notamment en ce qui concerne
l'absorption par voie intestinale, du Iait que celle-ci de
deroule en milieux aqueux. Une molecule tres lipophile
mais quasi insoluble dans l'eau risque d'tre mal
absorbee. On en connat de nombreux exemples. Une
Iaible disponibilite peut tre la consequence d'une
Iaible solubilite dans l'eau.
3.Des molecules dont l'ionisation depend du pH : a
l'etat neutre, elles traversent la bicouche lipidique, mais
pas a l'etat ionise. Les medicaments acides se
dissocient en milieu basique et les bases, en milieu
acide, pour se transIormer en molecules ionisees. Le
pKa d'un acide est le pH auquel il est dissocie a 50.
Si l'on prend l'exemple d'un medicament acide R-
COOH partiellement dissocie en R-COO
-
H
, la
Iorme neutre R-COOH traverse la membrane mais pas
la Iorme ionisee R-COO
-
.
Des lors, si deux compartiments separes par une
membrane sont a des pH diIIerents, l'equilibre des
concentrations d'un medicament R-COOH de part et
d'autre de la membrane va tre deplace et le
medicament R-COOH va s'accumuler dans le
compartiment le plus basique ou il se dissocie.
Passage transmembranaire d'un mdicament de type
acide en fonction du pH
La Iixation des medicaments aux proteines plasmatiques,
notamment l'albumine, qui peut aller de 0 a 99 modiIie
leur passage a travers les membranes. A l'etat libre, c'est-a-dire
non Iixes aux proteines plasmatiques, les medicaments
liposolubles, s'il existe un gradient de concentration Iavorable,
traversent les membranes lipidiques, alors que les
medicaments lies aux proteines plasmatiques comme
l'albumine (ou aux proteines tissulaires) ne les traversent pas.

Passage transmembranaire d'un mdicament en fonction de
sa liaison aux protines
L'albumine est une proteine de 68000 daltons de poids
moleculaire, presente dans le plasma a une concentration
d'environ 50 g/L, synthetisee par le Ioie et degradee
essentiellement par l'endothelium vasculaire. Sa demi-vie
plasmatique est d'environ 20 jours. Outre son rle dans
l'etablissement de la pression oncotique, elle Iixe diverses
molecules endogenes et de nombreux medicaments. On
distingue sur la molecule d'albumine six sites de Iixation
diIIerents ayant une aIIinite particuliere pour des molecules
determinees.
Cet equilibre medicament-proteine |MP| est reversible et,
contrairement a ce que montre le schema precedent ou on a un
equilibre statique, dans l'organisme, du Iait de la circulation
sanguine, il existe un equilibre dynamique, c'est-a-dire
changeant.
La penetration (ou la Iixation) de certains medicaments dans
les elements Iigures du sang, principalement les globules
rouges, peut jouer un rle comparable a celui de l'albumine.
Passage a travers les structures proteiques membranaires
Le passage a travers les structures proteiques membranaires
s'eIIectue par transport actiI, c'est-a-dire utilisant l'energie
Iournie par le metabolisme cellulaire.
TRANSPORT ACTIF DIRECT ASSUR PAR LES POMPES
Le transport actiI necessite un apport d'energie, generalement
Iourni par l'ATP. La pompe Na
/K
-ATPase,
Mg
2
/dependante, utilise l'energie de l'ATP pour repolariser la
cellule en Iaisant sortir trois ions Na
et entrer deux ions K
,
ce qui cree une diIIerence de potentiel entre le milieu
intracellulaire et le milieu extracellulaire. Il existe d'autres
pompes: une pompe Ca
2
-ATPase localisee au niveau de la
membrane cytoplasmique et au niveau du reticulum
endoplasmique et une pompe H
/K
-ATPase.
PHAHMACOClNETlQUE

28
Une proteine membranaire particuliere, la P-
glycoproteine, ou P170 parce que son poids
moleculaire est de 170 Kd, utilise, a la maniere de la
pompe Na
/K
-ATPase, l'energie apportee par

l'hydrolyse de l'ATP pour chasser certains
medicaments hors de la cellule. Cette glycoproteine,
appelee aussi Multi drug transporter, protege la
cellule contre les xenobiotiques mais, comme elle est
exprimee dans la plupart des cellules cancereuses, elle
peut expulser les medicaments antineoplasiques hors
des cellules cancereuses, expliquant ainsi leur
resistance a la chimiotherapie qui est appelee MDR
Multi drug resistance . Des medicaments tels que le
verapamil ou la quinidine inhibent la P-glycoproteine
mais ont d'autres proprietes rendant leur utilisation
dans ce but diIIicile. Un derive de la ciclosporine, ne
possedant pas d'activite immunosuppressive, inhibe a
Iaible dose la P-glycoproteine et pourrait s'opposer a la
resistance de tumeurs vis-a-vis de certains
antineoplasiques. La P-glycoproteine presente au
niveau de la barriere hemato-encephalique reduit la
penetration de certains medicaments dans le cerveau.
Elle peut egalement reduire leur absorption digestive.

Expulsion d'un mdicament hors d'une cellule
Divers microorganismes possedent au niveau de leur
membrane, outre des equivalents de la P-glycoproteine,
des pompes proton-dependantes qui chassent hors de
leur cytoplasme des molecules toxiques pour elles et
vis-a-vis desquelles ils deviennent resistants.
TRANSPORT ACTIF INDIRECT
L'energie necessaire a la diIIusion Iacilitee, ou
transport actiI secondaire, est apportee par les gradients
ioniques de part et d'autre de la membrane. Elle ne
s'eIIectue pas a travers la bicouche lipidique mais a
travers les structures proteiques.
Elle ne concerne qu'un Iaible nombre de substances :
a.des molecules impliquees dans le metabolisme,
comme le glucose, les acides amines, certains
mediateurs et les medicaments de structure chimique
proche. L'energie necessaire a leur transport peut tre
apportee par le gradient sodium.
La cinetique de passage est de type Michaelis
Menten avec une vitesse maximum et possibilite de
competition entre molecules voisines. Lorsque le
sodium et le substrat traversent la membrane dans le
mme sens, le transport est dit de type symport et
de type antiport lorsqu'ils la traversent en sens
oppose.
b.des peptides Iormes de 2 ou 3 acides amines sont
partiellement absorbes au niveau du tube digestiI et reabsorbes
au niveau du nephron grce a des transporteurs speciIiques
utilisant comme source d'energie, le gradient H
. Ces
transporteurs interviennent dans l'absorption digestive de
medicaments ayant une structure chimique de type peptidique
comme les b-lactamines. Un polypeptide comme l'insuline
peut Iranchir la barriere hemato-encephalique mais on n'en
connat pas les mecanismes responsables.
c.des ions comme Na
, K
, Ca
2
, Cl
-
, dont les transports
membranaires se Iont grce a des canaux et des echangeurs :
canaux dont l'ouverture et la Iermeture dependent soit
de la diIIerence de potentiel intra/extracellulaire
(s'ouvrant lors de la depolarisation), soit de la presence de
recepteurs qui peuvent tre actives ou inhibes par divers
mediateurs
echangeurs, Na
/Ca
2
par exemple.
Transport par exocytose et endocytose
L'exocytose consiste en la sortie hors de la cellule de
molecules contenues dans des vesicules qui, apres tre venues
se Iondre a la membrane plasmique, liberent leur contenu a
l'exterieur. C'est le mode de liberation des mediateurs.
L'endocytose consiste en l'absorption par une cellule d'une
molecule extracellulaire. Apres son inclusion dans une
vesicule Iormee par une invagination de la membrane
plasmique, la molecule penetre dans le cytoplasme. C'est le
processus utilise par l'hepatocyte pour capter, par exemple, les
lipoproteines et la transIerrine.
Des oligonucleotides Iormes de 10 a 20 unites, comme ceux
qui sont utilises en therapie antisens (oligonucleotides
complementaires du mRNA auquel ils se Iixent) penetrent
dans les cellules par divers mecanismes mais essentiellement
par endocytose. En Iait, un oligonucleotide penetre mieux
dans une cellule qu'un nucleotide isole.
VOIES D'ADMINISTRATION
Lorsque l'on recherche un eIIet general, le medicament est
administre par voie buccale ou parenterale. Le choix de l'une
ou l'autre de ces voies depend du medicament d'une part, c'est-
a-dire de l'existence de preparations appropriees a ces
utilisations, de l'etat du malade d'autre part. L'urgence ou
l'impossibilite de prise par voie buccale Iont utiliser la voie
parenterale.
Si l'on veut obtenir un eIIet local, on utilise des preparations
speciales comme les collyres, mais il Iaut se rappeler qu'une
diIIusion systemique est toujours possible apres
administration locale.
VOIE PARENTRALE
Pour qu'un produit puisse tre injecte par voie parenterale, il
Iaut qu'il soit sterile et peu irritant. L'injection necessite une
seringue et une aiguille ou un dispositiI d'administration deja
mis en place.
On distingue :
PHAHMACOClNETlQUE

29
a.La voie intradermique, surtout utilisee pour les
intradermo-reactions.
Le terme de mesotherapie designe une technique qui
consiste a administrer un medicament en injections
intradermiques multiples.
b.La voie sous-cutanee
Le volume de liquide injecte est limite et la vitesse de
resorption variable, dependant de Iacteurs locaux :
sclerose, etat circulatoire (vasodilatation,
vasoconstriction). Parmi les medicaments le plus
souvent administres par voie sous-cutanee, on peut
citer l'heparine et l'insuline.
c.La voie intramusculaire
La vitesse de resorption est rapide et il est possible
d'injecter des solutions aqueuses ou huileuses.
Il existe des preparations retard qui liberent
progressivement en une ou plusieurs semaines le
produit actiI, hormones sexuelles ou neuroleptiques par
exemple, a partir du point d'injection. L'injection
intramusculaire ne doit pas tre Iaite dans un vaisseau,
ni au contact d'un nerI. Elle est contre-indiquee si le
malade est sous traitement anticoagulant.
d.La voie intraveineuse
Il y a deux possibilites : injection directe a la seringue
ou administration par perIusion.
La biodisponibilite est par deIinition de 100; il Iaut
touteIois tre attentiI a la vitesse d'administration car
elle ne doit tre :
ni trop rapide, ce qui peut tre le cas lors
d'administration directe a la seringue, car on risque
de provoquer des reactions parIois graves.
ni trop lente, ce qui peut s'observer au cours de
certaines perIusions, car, si la vitesse d'elimination
est grande, on n'atteint pas la concentration
therapeutique eIIicace.
Les solutions huileuses ne doivent pas tre
administrees par voie intraveineuse.
Il existe un dispositiI d'administration intraveineuse, dit
chambre a catheter implantable, qui est mis en place
chirurgicalement et utilise au long cours, notamment en
cas de chimiotherapie. Il permet l'acces intraveineux a
partir d'une administration de type sous-cutane.
e.La voie intra-arterielle
Elle est peu utilisee, on peut citer touteIois quelques
exemples d'administration intra-arterielle : un vaso-
dilatateur en cas d'arterite, un thrombolytique pour
dissoudre un caillot, une chimiotherapie en traitement
localise d'un cancer.
I.Les voies d'injections locales particulieres
Elles sont utilisees pour introduire localement un medicament
a visee diagnostique, par exemple des produits de contraste
destines a l'exploration radiologique, ou a visee therapeutique,
antalgique ou antibiotique :
injection intrarachidienne
injection intra-articulaire
injection intrapleurale
injection intraperitoneale.
VOIE ORALE OU PER OS
Le tube digestiI va de la bouche au rectum. Les membranes
que le medicament doit Iranchir sont l'epithelium digestiI et
l'endothelium vasculaire.
La voie orale peut tre utilisee pour un traitement local ou
general :
Traitement local : pansements gastro-intestinaux pour
obtenir un eIIet limite au tube digestiI lui-mme, traitement
d'une inIection intestinale ou d'une parasitose. Dans ce cas, on
souhaite, en general, que le medicament ne soit pas absorbe ou
seulement tres peu absorbe.
Traitement general : c'est la voie habituelle d'administration
des medicaments et l'absorption digestive est suivie de leur
diIIusion dans l'organisme.
La voie orale n'est pas utilisable si le medicament destine a un
traitement general est degrade dans le tube digestiI (pH, Ilore
microbienne, enzymes du tube digestiI) ou n'est pas absorbe
ou encore si le malade reIuse de le prendre ou vomit.
L'absorption digestive peut se Iaire a tous les niveaux du tube
digestiI.
a.Bouche : L'absorption du medicament par la muqueuse
buccale qui permet une absorption rapide et evite le passage
hepatique est generalement appelee voie perlinguale. La
trinitrine, sous Iorme de dragees a croquer, destinee au
traitement de la crise d'angine de poitrine, est absorbee a ce
niveau.
b.Estomac : La surIace de l'estomac est d'environ 1m
2
. Le pH
du liquide gastrique est acide. Le debit de drainage sanguin de
l'estomac est Iaible, environ 0,2 L/min.
Sont absorbees au niveau de l'estomac les molecules
neutres et les acides non ionises a pH acide.
Sont secretees dans le liquide gastrique a partir du sang
de nombreuses molecules, notamment les bases qui
s'ionisent par protonation en arrivant dans le liquide
gastrique acide, selon la reaction
:

c.Intestin : La surIace de l'intestin est grande : 200 a 300m
2
.
Le pH est alcalin : 6 a 8. L'irrigation sanguine est importante,
1 L/minute. La majorite des medica-ments sont absorbes a ce
niveau.
d.Rectum : Bien que l'absorption puisse se Iaire a ce niveau,
l'utilisation de suppositoires pour obtenir un eIIet general est
deconseillee car la biodisponibilite est variable.
Au niveau du tube digestiI sont absorbes:
PHAHMACOClNETlQUE

30
1.par diIIusion passive a travers la bicouche lipidique,
des molecules neutres, liposolubles mais non
totalement insolubles dans l'eau.
2.par transport actiI secondaire, des acides amines et
des sucres, certains peptides.
3.par des mecanismes complexes, des elements sous
Iorme d'ions, cations et anions, tels que le sodium, le
potassium, le calcium, le chlorure.
Les molecules ionisees comportant, par exemple, un
ammonium quaternaire ne sont pas absorbees ou
seulement peu absorbees, et, dans ce cas, d'une maniere
peu reproductible et variable selon les malades.
Une particularite de l'absorption digestive est le
metabolisme de premier passage: Le medicament,
absorbe au niveau du tube digestiI, passe par le Ioie,
atteint le cur et apres passage pulmonaire se distribue
dans l'ensemble de l'organisme. Au niveau de la
muqueuse intestinale et du Ioie, le medicament
rencontre des enzymes susceptibles de le transIormer
en un ou plusieurs metabolites parIois actiIs mais le
plus souvent inactiIs. C'est le metabolisme de premier
passage (First pass metabolism) qui explique la
moindre eIIicacite de certains medicaments, surtout
lorsqu'ils sont administres a doses Iaibles, car ils sont
en grande partie metabolises avant d'arriver dans le
sang.
Facteurs de variation de la cinetique d'absorption
digestive et de la biodisponibilite
FORME OU PRSENTATION DU MDICAMENT
L'absorption digestive de la mme molecule,
administree a la mme dose, au mme malade, mais
sous une presentation diIIerente, gouttes ou comprimes
par exemple, n'aura pas necessairement la mme
cinetique d'absorption, ni la mme biodisponibilite. Le
medicament apporte sous Iorme de gouttes est
immediatement disponible a l'absorption alors que le
comprime doit au prealable se deliter pour liberer la
poudre qui
s'emulsionne.

1rajet d'un mdicament administr par voie buccale
En general, la Iorme gouttes donne un Cmax plus
precoce et plus eleve que la Iorme comprimes, la
biodisponibilite pouvant tre identique ou non. Cette
diIIerence entre gouttes et comprimes explique la plus
grande gravite des intoxications par la prise de gouttes que par
la prise de comprimes qui peuvent stagner longtemps dans le
tube digestiI avant d'tre absorbes.
EnIin il existe des preparations dites a liberation prolongee qui
liberent progressivement la molecule active dans le tube
digestiI, ce qui retarde et etale son absorption. Cet artiIice
permet de reduire la Irequence d'administration par rapport a
celle que l'on pourrait calculer en Ionction de la demi-vie
d'elimination reelle. La persistance d'une absorption digestive
evite la decroissance rapide de la concentration plasmatique.
LES ALIMENTS
Quand Iaut-il prendre un medicament : a jeun, avant, pendant,
apres le repas? Il n'y a pas de reponse simple a cette question.
Il Iaut, pour y repondre, considerer des arguments lies aux
modiIications de la concentration du produit actiI ou a ses
eIIets.
La biodisponibilite de certains medicaments lorsqu'ils sont
pris pendant les repas peut tre reduite, inchangee ou
augmentee :
a.reduite : c'est le cas des tetracyclines, de l'isoniazide, de la
penicillamine, du captopril.
b.inchangee ou peu modiIiee : c'est le cas de l'amoxicilline.
c.augmentee : c'est le cas du propranolol; l'augmentation de sa
biodisponibilite provient d'une diminution du metabolisme de
premier passage intestinal et hepatique. C'est aussi le cas de la
griseoIulvine lorsqu'elle est prise en mme temps que des
lipides, mais le mecanisme responsable ne semble pas avoir
ete determine.
Pour eviter au medecin et au malade de se poser des questions
qui n'ont pas de reponses evidentes, il Iaudrait indiquer dans la
notice accompagnant chaque medicament ainsi que dans les
RCP les modalites d'administration : medicament a prendre de
preIerence ou indiIIeremment pendant ou en dehors des repas.
L'eIIet souhaite ou la tolerance d'un medicament peuvent
dependre du moment de son administration par rapport aux
repas :
L'administration d'un hypoglycemiant s'eIIectue avant le
repas pour compenser l'hyperglycemie d'origine alimentaire.
L'administration d'un pansement gastrique se Iait a distance
des repas et le soir au coucher pour permettre au pansement de
mieux s'appliquer sur la muqueuse gastrique.
Les anti-inIlammatoires non sterodiens, ou AINS, sont pris
pendant le repas pour reduire l'irritation gastrique qu'ils
provoquent.
TRANSIT DIGESTIF
Toute modiIication du transit du bol alimentaire, soit d'origine
pathologique (vomissements, diarrhees, etc.), soit d'origine
medicamenteuse (acceleration ou ralentissement du transit),
est susceptible de modiIier la cinetique d'absorption et la
biodisponibilite. L'atropine ralentit le transit et l'absorption; le
metoclopramide et le cisapride l'accelerent.
INTERACTION MEDICAMENTEUSE DANS LE TUBE DIGESTIF
PHAHMACOClNETlQUE

31
En plus des modiIications du transit provoquees par
certains medicaments, on peut citer des interactions
chimiques directes entre medicaments :
La cholestyramine est une resine echangeuse
d'anions, susceptible de Iixer un certain nombre de
medicaments, comme les diuretiques, et de s'opposer a
leur absorption.
Les metaux tels que le Ier et l'aluminium peuvent
reduire la biodisponibilite de certains antibiotiques,
comme les tetracyclines, avec lesquels ils Iorment des
complexes organo-metalliques.
Le charbon active est connu depuis longtemps pour
sa capacite a adsorber un grand nombre de molecules,
notamment de medicaments. Il est utilise, en
administration orale ou gastrique, pour reduire la
biodisponibilite de produits toxiques ou de
medicaments pris en exces par voie buccale. La
preparation de charbon active CARBOMIX* presente
une surIace d'adsorption qui atteint 2000 m
2
par
gramme. Le charbon active doit tre administre le plus
tt possible apres ingestion du toxique presume.
PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES POUR VOIE ORALE
La connaissance des diverses presentations
pharmaceutiques des medicaments est indispensable au
medecin. En eIIet, si l'ordonnance comporte une erreur,
par exemple gelule au lieu de comprime , le
pharmacien qui delivre le medicament et le malade qui
le prend peuvent s'interroger sur l'erreur : porte-t-elle
sur la presentation ou sur le nom mme du medicament
prescrit?
Les principales presentations pharmaceutiques a base
de poudre (produit actiI excipient) sont les suivantes :
1.Les paquets et sachets : Ieuille de papier ou
d'aluminium contenant une certaine quantite de
medicament, generalement 10 a 20g
2.Les cachets : deux cupules de pain azyme (amidon
cuit) contenant le produit actiI qui est libere
brutalement dans l'estomac
3.Les gelules : deux parties cylindriques embotables
Iaites d'un melange de gelatine et de carboxymethyl-
cellulose, souvent colorees, et contenant le produit
actiI. Elles peuvent tre rendues resistantes a l'acidite
gastrique.
4.Les comprimes : obtenus par compression de la
poudre. Il en existe diIIerentes Iormes, ainsi que des
comprimes eIIervescents.
5.Les dragees : comprimes revtus d'une couche de
sucre souvent aromatisee et coloree.
Les Iormes seches (cachets, gelules, comprimes...)
doivent tre prises avec un verre d'eau et en position
assise ou debout, mais pas en position couchee, pour
Iavoriser leur transit sophagien et eviter qu'elles ne se
Iixent sur la paroi de l'sophage qu'elles pourraient leser
jusqu'a donner des ulcerations tres graves.
Les presentations pharmaceutiques a base de liquide sont les
suivantes :
1.Les ampoules buvables, en verre colore pour les distinguer
des ampoules injectables en verre transparent sauI si le produit
actiI present dans l'ampoule doit tre protege de la lumiere.
2.Les solutes aqueux ou alcooliques, en Ilacon avec compte-
gouttes ou mesurette graduee.
3.Les sirops : ce sont des solutions contenant 180g de sucre
pour 100g d'eau dans lesquelles sont solubilises les produits
actiIs. Les sirops s'administrent par cuillerees a soupe, a
dessert, a caIe ou de preIerence par une cuiller/dose Iournie
avec le Ilacon.
Les potions contiennent moins de sucre, et ont une duree de
conservation plus courte (5 jours).
4.Les suspensions : les granules contenus dans un Ilacon sont
solubilises par addition d'une quantite determinee d'eau.
5.Les hydrosols sont de pseudo-solutions. C'est le cas de
certaines polyvitamines contenant a la Iois des molecules
hydrosolubles et liposolubles.
Presentations pharmaceutiques pour voie rectale
Ce sont les suppositoires avec des excipients qui deviennent
liquide a 37C, comme le beurre de cacao, la glycerine, ou des
excipients solubles qui se dissolvent dans les secretions.
L'inconvenient des suppositoires est la variabilite de la
resorption du produit actiI.
Il existe un gel rectal, le MICROLAX*, destine au traitement
de la constipation, ainsi que des pommades a usage local.
VOIE PULMONAIRE
C'est une voie d'absorption et d'elimination rapide car elle
evite le Ioie : le medicament absorbe au niveau du poumon,
passe dans l'oreillette gauche et le ventricule gauche, et
ensuite dans la circulation generale. La voie pulmonaire est
utilisee :
a.pour un traitement local : bronchique mais avec possibilite
d'absorption partielle et d'eIIets generaux. Les Iormes utilisees
sont les aerosols vehiculant des medicaments tels que
antibiotiques, mucolytiques, -mimetiques, atropiniques. Pour
administrer par voie bronchique des produits qui sont a l'etat
liquide ou solide on a recours a un certain nombre de
dispositiIs comme les nebuliseurs, les aerosols-doseurs
pressurises ou sprays, les inhalateurs de poudre seche et les
aerosols-doseurs autodeclenches.
b.pour un traitement general : gaz medicaux et anesthesiques
generaux par inhalation. L'oxygene, le monoxyde d'azote et le
protoxyde d'azote qui sont sous Iorme gazeuse s'administrent
naturellement par voie pulmonaire. Les anesthesiques type
Iluothane, liquides Iacilement volatils, s'administrent par
inhalation
L'intert de la voie pulmonaire est d'eviter le metabolisme de
premier passage intestinal et hepatique
PHAHMACOClNETlQUE

32
Son eIIicacite en Iait une voie utilisee pour la prise de
certaines drogues (cannabis, cocane) et, bien sr, de la
nicotine (tabac). Elle pourrait tre utilisee pour certains
medicaments comme l'heparine.
VOIE NASALE
Elle est utilisee :
a.pour un traitement local mais avec possibilite
d'absorption et d'eIIets generaux. On utilise de cette
Iaon les vasoconstricteurs, les antiallergiques.
b.pour un traitement general : la voie nasale peut tre
utilisee pour l'administration d'hormones
polypeptidiques comme la desmopressine.
La voie nasale permet aussi d'eviter le metabolisme de
premier passage intestinal et hepatique.
VOIE CUTANE OU TRANSDERMIQUE
La permeabilite de la peau a un medicament depend du
medicament lui-mme, en particulier de sa
liposolubilite, et du vehicule ou excipient dans lequel il
est incorpore. Elle varie en Ionctions de plusieurs
parametres :
regions : elle est Iaible au niveau de la plante des
pieds, de la paume des mains, importante au niveau des
aisselles, de l'angle de la mchoire et du scrotum.
temperature et circulation cutanee : si la temperature
est elevee, il y a une vasodilatation qui Iavorise
l'absorption.
etat de la peau : l'existence de lesions (brlures, par
exemple) augmente l'absorption.
ge : elle diminue avec l'ge, c'est-a-dire qu'elle est
plus importante chez le nouveau-ne. Par ailleurs la
surIace corporelle par rapport au poids est plus
importante chez le nouveau-ne et le nourrisson que
chez l'adulte.
La voie cutanee est utilisee pour des traitements locaux
par les antiseptiques, les antimycosiques, les
antibiotiques ou les glucocorticodes qui peuvent
parIois tre absorbes, diIIuser dans l'ensemble de
l'organisme et tre a l'origine d'eIIets generaux. Les
intoxications graves survenues en France en 1972 chez
les nourrissons a la suite d'applications de talc
contamine par l'hexachlorophene, produit
neurotoxique, montre que la peau, surtout chez le
nouveau-ne et le nourrisson, peut absorber diverses
molecules.
La voie cutanee utilisee comme moyen d'introduction
des medicaments dans l'organisme, notamment lorsque
l'on veut eviter un catabolisme hepatique, est appelee
voie transdermique. Il existe diIIerentes modalites
d'administration cutanee, allant de la simple application
a l'utilisation de dispositiIs transdermiques complexes.
On l'utilise pour divers medicaments: des hormones
comme l'androstanolone, l'estradiol et la progesterone,
d'autres tels que la trinitrine, la scopolamine, le
Ientanyl.
La voie cutanee comme la voie pulmonaire et la voie nasale
evitent le metabolisme de premier passage intestinal et
hepatique des medicaments
VOIES MUQUEUSES : OCULAIRE, AURICULAIRE ET
VAGINALE
Ces voies sont utilisees pour des traitements a visee locale
mais une diIIusion dans l'organisme est toujours possible,
comme le montre l'apparition d'eIIets indesirables apres
prescription de certains collyres, a base de -bloquants par
exemple. Les medicaments administres par ces voies
s'appellent collyres pour les yeux, gouttes pour les oreilles, et
ovules pour le vagin.
PRSENTATIONS PHARMACEUTIQUES
PARTICULIRES
LIPOSOMES
Il existe des presentations pharmaceutiques a base de
liposomes qui sont des vesicules microscopiques,
generalement composees de phospholipides, dans lesquelles
on introduit le principe actiI pour le proteger et permettre son
absorption ou sa distribution tissulaire speciIique. On
distingue des preparations uni-lamellaires et plurilamellaires.
Elles ont plusieurs avantages:
une liberation progressive du principe actiI,
l'absorption d'un medicament qui, sinon, serait degrade ou
ne Iranchirait pas les membranes,
une distribution speciIique dans un organe particulier ou un
type de cellules. Dans ce dernier cas, les membranes
lipidiques pourraient porter des anticorps qui leur
permettraient de se Iixer speciIiquement sur tel ou tel tissu.
Des preparations a base de microparticules ou de
nanoparticules dans lesquelles est incorpore le medicament
sont en cours de developpement.
VIRUS VECTEURS
L'utilisation des virus comme moyen d'administrer un
medicament et de le Iaire penetrer dans les cellules est une
technique relativement recente, developpee pour la therapie
genique. Le medicament utilise peut tre le DNA lui-mme
qui, pour tre actiI, doit penetrer dans le noyau de la cellule et
utiliser la machinerie cellulaire pour la synthese de la proteine
desiree. Les virus vecteurs sont de deux types : les retrovirus
et les adenovirus. Le virus vecteur, comme les autres
medicaments, peut tre administre par diIIerentes voies,
parenterale, buccale, aerosol, etc
DISTRIBUTION TISSULAIRE PARTIR DU SANG
LE MDICAMENT DANS LE SANG
EQUILIBRE ENTRE COMPARTIMENTS
A l'etat d'equilibre, a une concentration plasmatique donnee
d'un medicament correspond une concentration tissulaire
determinee, c'est-a-dire que le sang est le reIlet de ce qui se
passe dans l'ensemble de l'organisme, bien que les
PHAHMACOClNETlQUE

33
concentrations atteintes dans les diIIerents tissus soient
generalement diIIerentes.
La mesure de la concentration plasmatique permet une
surveillance des traitements en evitant les
concentrations toxiques ou ineIIicaces, a condition que
la prise de sang pour le dosage soit eIIectuee a un
moment bien determine apres l'administration du
medicament pour obtenir des resultats comparables.
En toute rigueur, dans l'equilibre plasma/tissus, il ne
Iaudrait tenir compte que de la Iraction libre du
medicament, c'est-a-dire la Iraction diIIusible.
Cependant, le rapport Iorme liee sur Iorme libre est
generalement constant et la mesure de la concentration
totale du medicament est suIIisante pour la surveillance
therapeutique.
On a ainsi determine pour un certain nombre de
medicaments des concentrations plasmatiques
souhaitables, inIerieures aux concentrations toxiques et
suIIisantes pour tre eIIicaces. Entre ces deux limites,
on a la zone therapeutique.
FIXATION AUX PROTEINES
Dans le sang les medicaments peuvent se Iixer
reversiblement aux proteines. La concentration des
proteines dans le plasma est normalement de 60 a 70
g/L. Certaines proteines plasmatiques jouent un rle
dans la Iixation des medicaments :
L'albumine dont le poids moleculaire est de 68 000.
Elle est Iormee d'une chane polypeptidique avec de
nombreux ponts disulIures. Sa demi-vie est de l'ordre
de trois semaines. Elle Iixe surtout les medicaments
acides tels que les anti-inIlammatoires non sterodiens,
certains hypolipemiants et les molecules endogenes
comme les acides gras, la thyroxine et l'estradiol. Outre
son rle dans le transport de substances endogenes et
de medicaments, elle assure pour l'essentiel la pression
oncotique intravasculaire et s'oppose a la Iuite hydrique
extravasculaire . En cas d'hypoalbuminurie severe,
inIerieure a 20 g/L, il est necessaire de corriger le
deIicit en administrant de l'albumine qui, pour le
moment, est obtenue a partir du sang humain.
L'a
1
-glycoproteine acide ou orosomucode, tres riche
en glucides et en acide sialique qui lui donnent un
caractere acide. Elle Iixe surtout les molecules basiques
comme la lidocane, la prazosine.
Les lipoproteines qui Iixent certains medicaments
comme la chlorpromazine et l'imipramine.
Les immunoglobulines comme les IgG dont la
concentration plasmatique se situe autour de 15 g par
litre.
Les elements Iigures du sang, notamment les
erythrocytes lorsqu'ils Iixent ou captent certains
medicaments, jouent un rle analogue aux proteines.
La liaison medicament/proteine depend de plusieurs
Iacteurs :
1.L'aIIinite du medicament pour les sites de liaison sur les
proteines. La Iixation peut aller de 0 a pres de 100. La
Iixation des anti-inIlammatoires comme l'indomethacine, de
certains antidepresseurs comme l'imipramine, est superieure a
95. La Iixation du phenobarbital, de la theophylline est de
l'ordre de 50. La Iixation de l'isoniazide, du paracetamol est
negligeable.
2.La quantite de proteines qui peut varier en Ionction de l'etat
physiologique ou pathologique. Par exemple, l'immobilisation,
le repos au lit, les traumatismes, les brlures, la grossesse, les
cirrhoses la diminuent alors que les syndromes nephrotiques,
l'anxiete l'augmentent.
3.La concentration du medicament : si un medicament est
present en concentration suIIisante pour saturer ses sites de
Iixation, tout nouvel apport se passe comme si la Iixation
n'existait pas.
4.La competition entre le medicament et une autre molecule :
a.competition entre deux medicaments pour un mme
site, l'un peut deplacer l'autre : l'acide salicylique deplace
l'indomethacine, le cloIibrate deplace les antivitamines K.
Le medicament deplace peut agir et donner des eIIets
mais il est aussi rapidement metabolise et elimine.
b.competition entre un medicament et un produit
endogene : les acides gras et la bilirubine qui sont aussi
Iixes par l'albumine entrent en competition avec les
medicaments acides.
La caracteristique essentielle de la liaison des medicaments
aux proteines est d'tre reversible selon la reaction suivante ou
M designe le medicament, P, la proteine et MP le medicament
lie a la proteine.

Il y a equilibre entre la Iorme libre et la Iorme liee : lorsque
la concentration de M augmente, la reaction s'eIIectue dans le
sens 1 et lorsqu'elle diminue, dans le sens 2.
Seule la Iorme libre |M| est active. Elle diIIuse a travers les
membranes et l'equilibre entre les compartiments s'etablit en
Ionction de sa concentration. Elle est egalement celle qui
s'elimine et est metabolisee.
La Iorme liee |MP| peut tre consideree comme un tampon,
une Iorme de reserve qui ne traverse pas les membranes.
La Iixation d'un medicament aux proteines reduit sa
dialysance et par consequent l'eIIicacite de la dialyse utilisee
comme moyen d'epuration au cours d'une intoxication.
DISTRIBUTION TISSULAIRE
Le medicament diIIuse dans l'ensemble de l'organisme a partir
du plasma. La distribution depend du medicament et des
tissus.
Medicament : de sa concentration plasmatique sous Iorme
libre et de ses caracteristiques physico-chimiques, en
particulier de sa liposolubilite.
Tissu ou organe : de l'existence de membranes speciIiques a
Iranchir, de l'importance de l'irrigation (debit sanguin) et de la
PHAHMACOClNETlQUE

34
composition qui est a l'origine de l'aIIinite plus ou
moins grande pour tel produit. Ainsi le tissu cerebral
riche en lipides a une grande aIIinite pour les
molecules liposolubles.
Ces caracteristiques expliquent que le medicament se
distribue en general d'une maniere non homogene dans
les divers organes. Par exemple, la chloroquine se
trouve a une concentration 700 Iois plus elevee dans le
Ioie que dans le plasma.
Passage dans le systeme nerveux central et le liquide
cephalorachidien
Le systeme nerveux central pese 2 du poids du corps,
reoit 16 du debit cardiaque (cerveau : 0,5 ml
sang/g/minute, muscle au repos : 0,05 ml
sang/g/minute). La substance blanche est moins bien
irriguee que la grise.
En depit de cette excellente irrigation, un certain
nombre de substances ne penetrent pas dans le cerveau.
La membrane des capillaires cerebraux est doublee par
un tissu de soutien glial, les astrocytes, creant ainsi une
double barriere - endothelium capillaire et membrane
gliale - peu permeable aux molecules non liposolubles.
Les lesions possibles de la barriere, en cas d'anoxie
notamment, sont susceptibles d'alterer sa permeabilite.
Les molecules liposolubles (non ionisees) et les gaz,
par exemple les anesthesiques volatils, penetrent
Iacilement dans le cerveau par diIIusion passive.
Les molecules polaires (ionisees) ne penetrent pas ou
peu par diIIusion passive. L'atropine, par exemple,
passe, mais sa Iorme quaternaire chargee positivement
ne penetre pas. La penicilline ne penetre pas.
Diverses substances a caractere polaire, ions, sucres,
acides amines et mme certains peptides comme
l'insuline, Iranchissent la barriere hemato-encephalique
en utilisant des transporteurs endogenes. Il s'agit d'un
transport actiI secondaire. On peut citer quelques uns
de ces transporteurs :
Glut-1, transporteur de glucose non dependant de
l'insuline, qui peut aussi Iaire penetrer certaines
glycopeptides
le systeme LNA (large neutral aminoacids) qui
permet l'entree de certains acides amines et de
medicaments ayant une structure similaire comme la L-
Dopa, le melphalan, la gabapentine, le bacloIene
des transporteurs de peptides comme la leucine
enkephaline
des recepteurs, comme celui de la transIerrine qui est
internalise par endocytose.
Par ailleurs, certaines substances comme la bradykinine
distendent les jonctions serrees (tight junction)
intercellulaires et Iacilitent le passage de diverses
substances a travers la barriere hemato-encephalique.
Le passage d'un medicament du cerveau vers les
organes peripheriques est appele redistribution. Un
medicament comme le thiopental qui est tres liposoluble,
apres administration intraveineuse penetre tres vite dans le
cerveau, riche en lipides et bien irrigue, ou sa concentration
est rapidement maximum. Dans un deuxieme temps, les autres
tissus graisseux moins bien irrigues que le cerveau Iixent le
thiopental, entranant un deplacement du produit du cerveau
vers le sang et les tissus graisseux peripheriques. Cette
redistribution explique que le thiopental agit tres rapidement et
que sa duree d'action est courte.
Le liquide cephalorachidien secrete par les plexus chorodes a
un volume d'environ 150 a 200 ml. Sa vitesse de
renouvellement est d'environ 0,5 ml/minute. A l'etat normal il
ne contient pas de proteines. La concentration d'un
medicament qui diIIuse passivement dans le liquide
cephalorachidien est, au mieux, egale a la concentration de sa
Iorme libre dans le plasma.
MODIFICATIONS DE LA DISTRIBUTION TISSULAIRE
La distribution d'un medicament dans certaines parties de
l'organisme ou d'un tissu peut tre modiIiee dans des
conditions pathologiques, notamment en cas de troubles
circulatoires.
La distribution peut egalement tre modiIiee volontairement
par electroporation. L'electroporation est une technique qui
consiste a soumettre les tissus a des impulsions de champ
electrique qui augmentent la permeabilite de la membrane
plasmique par ouverture de pores. On l'appelle
electrochimiotherapie lorsqu'elle est utilisee en cancerologie.
La Iaible penetration des medicaments, notamment des
antitumoraux, dans les cellules limite leur activite. Pour
Iavoriser la penetration de certains antineoplasiques dans les
tissus, on peut les administrer par voie generale et soumettre la
zone a traiter a des impulsions de champ electrique suIIisantes
pour alterer les membranes plasmiques et les rendre
permeables aux medicaments. L'electrochimiotherapie a ete
appliquee au traitement du melanome ou la bleomycine etait
administree par voie intraveineuse et les impulsions
electriques appliquees au niveau des tissus atteints.
BIOTRANSFORMATIONS
Le terme biotransIormations designe les diverses
modiIications chimiques que subissent les medicaments dans
l'organisme pour donner naissance a des metabolites. Les
biotransIormations des medicaments sont essentiellement
eIIectuees grce aux enzymes, mais certaines d'entre elles se
Iont sans intervention d'enzymes, par exemple une hydrolyse
en milieu acide ou alcalin.
Certains medicaments ne subissent pas de biotransIormation
dans l'organisme et sont elimines tels quels, mais la plupart en
subissent et ont un ou plusieurs metabolites, parIois plus de
dix.
Chaque metabolite M1, M2, M3, Iorme a partir du
medicament M peut tre plus ou moins actiI, plus ou moins
toxique que le medicament M, il peut mme avoir des
proprietes diIIerentes, voire antagonistes de celles du
medicament M. Cependant, d'une maniere generale, les
biotransIormations sont des reactions de deIense de
l'organisme qui conduisent a des molecules moins toxiques et
PHAHMACOClNETlQUE

35
moins actives que la molecule initiale, mais il existe
plusieurs exceptions a cette regle.
Lorsque le medicament administre est inactiI et que
son metabolite est actiI, il est considere comme une
prodrogue.
La therapie genique peut s'apparenter a l'administration
d'une prodrogue : en eIIet, le DNA administre utilise la
machinerie metabolique de l'organisme pour
synthetiser les proteines souhaitees, soit endogenes
(manquantes ou deIectueuses), soit exogenes (par
exemple des vaccins).
Chaque metabolite d'un medicament M doit tre
considere comme une nouvelle molecule qui a ses
propres caracteristiques pharmacocinetiques (demi-vie,
volume de distribution, elimination etc.) generalement
independantes de celles de M mais susceptibles de les
modiIier.
D'une maniere schematique, on distingue deux types de
biotransIormations classes en phase I et phase II.
PHASE I, OXYDATIONS
La phase I comporte les biotransIormations dont le
mecanisme reactionnel implique une oxydation sans
que celle-ci soit toujours apparente dans le produit Iinal
obtenu.
Elle comporte des reactions d'hydroxylation (RCH
RCOH, R pouvant tre aliphatique ou aromatique et C
un carbone), de N-oxydation (R
1
-NH-R
2
R
1
-NOH-
R
2
), de S-oxydation (R
1
-S-R
2
R
1
-SO-R
2
) ou
l'oxydation est evidente car il y a eu addition d'un
atome d'oxygene, et des reactions de N- et O-
dealkylation, ou la Iixation d'un atome d'oxygene n'a
ete qu'une etape intermediaire et n'apparat pas dans le
produit Iinal.
Un tres grand nombre de reactions d'oxydation sont
catalysees par le cytochrome P-450
Le cytochrome P-450 constitue, en Iait, non pas une
enzyme unique mais une Iamille d'iso-enzymes a Ier,
metabolisant preIerentiellement tel ou tel type de
medicaments. Les changements du degre
d'oxydoreduction du Ier sont a l'origine des
biotransIormations catalysees par l'enzyme.
Le Ionctionnement du cytochrome P-450 necessite la
presence d'une enzyme associee, appelee cytochrome
P-450 reductase, qui preleve deux electrons a une
Ilavoproteine reduite pour les transIerer au substrat qui
sera oxyde. La Ilavoproteine elle-mme reoit ses
electrons du NADPH H
.
Il existe un grand nombre d'iso-enzymes du
cytochrome P450 ou CYP, classees en Iamilles
designees par les chiIIres 1, 2, 3, chaque Iamille
pouvant se subdiviser en sous-groupes designes par les
lettres A, B etc. Chaque Iamille metabolise
preIerentiellement des substrats determines, certains
d'entre eux etant inducteurs de l'iso-enzyme correspondante.
Certaines substances sont des inhibiteurs.
CYP 1A2 qui metabolise, par exemple, la caIeine, la
theophylline, la clozapine, l'imipramine, la tacrine. Il est induit
par le tabac.
CYP 2C9 qui metabolise la phenytone, le tolbutamide,
l'ibuproIene, la warIarine.
CYP 2I9 qui metabolise, l'omeprazole, le moclobemide, le
diazepam, l'imipramine.
CYP 2D6 qui metabolise divers antidepresseurs, divers
neuroleptiques, divers b-bloquants.
CYP 3A, notamment le 3A4 qui metabolise la clozapine, la
terIenadine, le cisapride, l'erythromycine, la ciclosporine, la
niIedipine. ainsi que le cortisol, la progesterone, la
testosterone. Le ketoconazole, l'erythromycine sont des
inhibiteurs des CYP 3A.
CYP 2E1 qui metabolise les petites molecules dont les
anesthesiques volatils.
On constate que le mme medicament peut tre metabolise par
deux ou plusieurs iso-enzymes diIIerentes.
On trouve dans la litterature des tableaux indiquant la liste de
medicaments preIerentiellement metabolises par les divers iso-
enzymes de cytochromes P-450. Par ailleurs les monographies
Resume des Caracteristiques du Produit) doivent indiquer
pour chaque nouveau medicament son type de metabolisme.
Les cytochromes P-450 sont egalement responsables de la
transIormation de certains procarcinogenes en carcinogenes,
en particulier par Iormation d'epoxydes.
Il peut exister de grandes diIIerences d'activite entre les divers
types de cytochromes, diIIerences d'origine genetique ou
acquises par induction ou inhibition.

Schma simplifi de l'oxydation d'un mdicament par le
cytochrome P-45
PHASE II, CON1UGAISONS
La phase II comporte les reactions de conjugaison, soit par
l'acide glucuronique (glucuronoconjugaison), la glycine
(glycoconjugaison), soit par le sulIate (sulIoconjugaison
catalysee par des sulIotransIerases) ou encore l'acetate
(acetylation catalysee par des N-acetyl transIerases) et le
glutathion.

PHAHMACOClNETlQUE

36
La glucuronoconjugaison constitue le mecanisme
principal. Elle est catalysee par des UDP-glucuronyl-
transIerases qui Iavorisent la Iixation de l'acide
glucuronique sur un atome d'oxygene, d'azote ou de
souIre d'une molecule. La morphine et le paracetamol
sont deux exemples de medicaments
glucuronoconjugues
.
Clucuronoconjugaison d'un substrat
Les glutathion transIerases sont les enzymes qui
Iavorisent la Iixation de la molecule de glutathion qui
est un tripeptide sur un atome electrophile d'une autre
molecule.
L'acetylation, sous l'inIluence de la N-acetyl
transIerase, concerne un certain nombre de
medicaments tels que l'isoniazide qui est ainsi inactive
et d'autres comme l'hydralazine, la sulIapyridine, le
sulIamethoxazole, la dapsone, un metabolite amine du
nitrazepam, la procanamide et un metabolite de la
caIeine.
D'une maniere generale, la conjugaison conduit a des
produits moins actiIs que le medicament initial, mais il
existe des exceptions illustrees par l'exemple de la
morphine. La morphine comporte deux groupes OH.
Le metabolite obtenu par glycuronoconjugaison du
groupe OH en position 6 est un agoniste actiI, alors que
le metabolite resultant de la conjugaison du groupe OH
en 3 est un antagoniste.
DIFFRENCES D'ACTIVITS ENZYMATIQUES
L'activite de certaines enzymes impliquees dans les
biotransIormations peut tre diIIerente selon les
individus, et chez les mmes individus selon qu'ils
prennent ou non certains medicaments.
DIFFERENCES LIEES AU MALADE
D'origine genetique : tous les individus n'ont pas le
mme equipement enzymatique et la vitesse de
metabolisation des medicaments peut s'en ressentir.
L'exemple le plus cite est celui de l'acetylation de
l'isoniazide : chez les acetyleurs rapides sa demi-vie est
d'une heure et chez les acetyleurs lents de trois heures.
Un certain nombre de tests comportant en general
l'administration d'un medicament comme la
debrisoquine, la caIeine ou l'isoniazide et le suivi de
leur metabolisme permettent d'apprecier les
particularites metaboliques des malades. Cependant,
desormais, a ces methodes Iondees sur la mesure de la
concentration du medicament et de ses metabolites, vont venir
s'ajouter des techniques de determination directe du genotype.
D'origine physiologique : l'activite des enzymes peut varier
au cours du developpement. Chez le nouveau-ne et plus
encore le premature, la metabolisation des medicaments peut
tre plus lente que chez l'adulte.
D'origine pathologique : une atteinte hepatique severe peut
ralentir l'elimination de certains medicaments en raison d'une
diminution de l'activite de certains enzymes qui les
metabolisent. Par ailleurs, des troubles de la circulation
hepatique ainsi qu'une diminution de la synthese hepatique des
proteines plasmatiques de transport s'ajoutent a la reduction de
l'activite enzymatique pour ralentir l'elimination.
DIFFERENCES LIEES A LA PRISE DE MEDICAMENTS
L'activite des enzymes peut tre modiIiee par la prise de
certains medicaments. On observe soit une inhibition soit une
induction.
INHIBITION ENZYMATIQUE
L'inhibition peut tre recherchee ou Iortuite et, dans ce cas,
elle est souvent indesirable.
Lorsqu'elle est recherchee, on l'obtient par la prise d'un
inhibiteur enzymatique : par exemple un inhibiteur de la
mono-amine-oxydase ou des inhibiteurs des cholinesterases.
Lorsqu'elle est Iortuite, elle survient lors de la prise de
medicaments non utilises comme inhibiteurs enzymatiques
mais qui peuvent cependant avoir une action inhibitrice,
notamment de cytochromes P450 conduisant a un
ralentissement des biotransIormations de certains
medicaments pris par le malade. Il en existe de nombreux
exemples :
le valproate de sodium inhibe l'hydroxylation du
phenobarbital.
la cimetidine inhibe l'hydroxylation de plusieurs autres
medicaments tels que la warIarine.
les macrolides, comme l'erythromycine et la
troleandomycine qui n'est plus commercialisee, inhibent le
catabolisme d'autres medicaments comme la theophylline, la
carbamazepine et les derives de l'ergot de seigle. La
prescription simultanee de troleandomycine et d'ergotamine
qui est un puissant vasoconstricteur a entrane des accidents
tres graves d'ischemies, consecutiIs a l'accumulation
d'ergotamine.
les antiproteases, en particulier le ritonavir, inhibent les
cytochromes P450 et ralentissent les biotransIormations de
divers medicaments qui s'accumulent dans l'organisme. Ces
interactions medicamenteuses sont trop nombreuses pour tre
decrites ici et il Iaut consulter le Resume des Caracteristiques
du Produit avant toute prescription.
une substance presente dans le jus de pamplemousse, la
naringenine et peut-tre une autre substance, inhibent le
cytochrome P-450 de type 3A4, ce qui ralentit le catabolisme
de certains medicaments comme la ciclosporine, la terIenadine
qui a ete retiree du commerce, certains antagonistes du
calcium, de sorte que leur concentration plasmatique s'eleve
d'une Iaon parIois excessive. Une inhibition de la P-
PHAHMACOClNETlQUE

37
glycoproteine intestinale participerait a l'eIIet de la
naringenine. Ceci constitue un exemple de
modiIication du metabolisme d'un medicament par un
aliment.
L'inhibition du catabolisme d'un medicament par un
autre peut, dans des conditions particulieres, tre
utilisee en therapeutique, par exemple pour reduire la
posologie d'un medicament coteux.
INDUCTION ENZYMATIQUE
L'induction enzymatique a ete mise en evidence
initialement chez l'animal. On a constate que des souris
ou des rats qui avaient reu quelques jours auparavant
du phenobarbital devenaient insensibles a son eIIet
hypnotique lors d'une administration ulterieure. On a
montre que cette perte d'activite provenait
essentiellement d'une metabolisation plus rapide du
phenobarbital.
La premiere administration avait declenche une
synthese accrue des enzymes d'oxydation, cytochromes
P-450, responsables de l'hydroxylation acceleree du
phenobarbital lors d'une administration ulterieure.
Il s'agit d'un phenomene non immediat, qui de plus est
reversible, c'est-a-dire s'attenue et disparat avec le
temps en l'absence de prise du medicament inducteur.
L'induction est generalement assez speciIique, mais ses
consequences peuvent concerner plusieurs molecules,
c'est-a-dire que les enzymes dont la synthese est accrue
peuvent metaboliser d'autres molecules que l'inducteur
lui-mme. L'inducteur peut ainsi tre a l'origine
d'interactions medicamenteuses de type
pharmacocinetique.
Les principaux medicaments inducteurs sont les
barbituriques (phenobarbital), l'equanil ou
procalmadiol, la carbamazepine, la riIampicine. Un
medicament d'origine vegetale, le millepertuis ou
Hypericum perIoratum possedant une activite
antidepressive, est aussi un inducteur enzymatique
susceptible d'abaisser la concentration plasmatique de
medicaments comme la ciclosporine.
L'induction enzymatique peut avoir deux sortes de
consequences :
a.En pharmacologie : la perte ou la diminution
d'eIIicacite du medicament inducteur lui-mme et des
autres medicaments qui sont inactives par les mmes
reactions enzymatiques. Ainsi la prise d'un medicament
inducteur enzymatique comme la riIampicine peut
rendre ineIIicace le cortisol, par exemple, et entraner
la reapparition des crises chez un asthmatique, ou
rendre ineIIicace un contraceptiI oral et entraner une
grossesse non souhaitee.
Le tabac modiIie aussi le metabolisme de nombreux
medicaments; il accelere l'inactivation de la
theophylline, du propanolol.
b.En pathologie : chez certains malades presentant des
deIiciences latentes ou connues de certaines etapes de la
synthese de l'heme, l'augmentation de l'activite de l'acide
amino-levulinique synthetase (enzyme qui catalyse une etape
initiale de la synthese de l'heme), consecutive a la prise d'un
medicament inducteur enzymatique, entrane une
accumulation de porphyrines et le declenchement de crises de
porphyries.
L'induction de cytochromes P-450 impliques dans les
biotransIormations de certains medicaments met en jeu une
augmentation de la transcription d'un gene (DNA) en mRNA
codant la synthese de ces cytochromes. Une stabilisation du
mRNA peut egalement y participer. Le medicament ou le
xenobiotique qui augmente la transcription agit a la maniere
des hormones a eIIet nucleaire (voir transduction) en Iaisant
intervenir des Iacteurs transcriptionnels qui interagissent avec
le DNA. Un de ces Iacteurs est le PPAR (peroxisome
proliIerator-activated receptor).
LIMINATION
Les medicaments et leurs metabolites s'eliminent
essentiellement dans l'urine et la bile. L'elimination
pulmonaire concerne les produits volatils.
L'insuIIisance de l'elimination d'un medicament se traduit par
un allongement de sa demi-vie et un risque d'accumulation
pouvant entraner des eIIets toxiques. Ceci est
particulierement vrai en cas d'insuIIisance renale.
LIMINATION RNALE
Le rein qui reoit a pression elevee environ 1400 ml/mn de
sang, soit le quart du debit cardiaque, elimine les medicaments
comme diverses autres substances de l'organisme. Du point de
vue physiologique, le nephron, unite elementaire du rein, agit
par trois mecanismes diIIerents : Iiltration glomerulaire,
secretion tubulaire et reabsorption tubulaire. Il y a environ 1
million de nephrons par rein.
FILTRATION GLOMERULAIRE
Le glomerule se comporte comme un Iiltre non selectiI qui
laisse passer toutes les substances dont le poids moleculaire
est inIerieur a environ 65 000. L'albumine dont le poids
moleculaire est de 65 000 ne passe qu'en quantite inIime,
qualiIiee de microalbuminurie.
Pour que la Iiltration se Iasse, il Iaut que la pression sanguine
soit suIIisante pour permettre l'ecoulement du Iiltrat et
contrebalancer la pression oncotique exercee par les proteines
plasmatiques, en particulier l'albumine.
Le volume Iiltre par minute est d'environ 140 ml, soit le
dixieme du debit sanguin renal.
La composition du Iiltrat glomerulaire est, pour la plupart des
constituants, identique a celle du plasma. Comme le poids
moleculaire des medicaments est bien inIerieur a 65 000, on
devrait toujours trouver une concentration identique du
medicament dans le Iiltrat et le plasma. Mais ceci n'est vrai
que pour les medicaments dont le pourcentage de liaisons aux
proteines plasmatiques est negligeable.
PHAHMACOClNETlQUE

38
La concentration du medicament dans le Iiltrat qui est
normalement depourvu de proteines, est en realite
identique a la concentration de sa Iorme libre dans le
plasma.
Le poids moleculaire des medicaments n'etant
generalement pas le Iacteur limitant, leur Iiltration
glomerulaire est essentiellement liee a leur degre de
Iixation aux proteines plasmatiques : plus ils sont lies,
moins ils sont Iiltres.
SECRETION TUBULAIRE
La secretion tubulaire consiste en un transport de
substances du liquide peritubulaire vers la lumiere
tubulaire. Il Iaut rappeler que le liquide peritubulaire
est constitue par du sang qui a deja ete Iiltre au niveau
du glomerule ou il s'est appauvri en diverses substances
de Iaible poids moleculaire.
La secretion tubulaire qui s'eIIectue au niveau du tube
proximal est un processus actiI qui necessite le
Ionctionnement cellulaire normal pour apporter
l'energie necessaire.
Une caracteristique generale de cette secretion, bien
mise en evidence avec les acides organiques comme
l'acide para-aminohippurique, est d'tre limitee par un
transport maximum (Tm) : quand la concentration
augmente, la secretion tubulaire augmente jusqu'a un
seuil puis reste constante, contrairement a ce qui se
passe pour la Iiltration qui est proportionnelle a la
concentration plasmatique des substances non liees aux
proteines.
Les molecules dont l'aIIinite pour le transporteur est
grande, comme l'acide para-aminohippurique, sont
eliminees du liquide peritubulaire en un seul passage.
La secretion tubulaire des medicaments est, pour
l'essentiel, independante de leur Iixation aux proteines,
lorsque celle-ci est reversible. Cette diIIerence
importante avec la Iiltration glomerulaire peut
s'expliquer de la maniere suivante : au niveau du
glomerule, lorsque les concentrations des Iormes libres
de part et d'autre de la membrane se sont egalisees,
s'agissant d'un processus passiI, la Iiltration s'arrte. Au
niveau du tubule, au Iur et a mesure que la Iorme libre
du liquide peritubulaire est secretee, il y a dissociation
du complexe medicament-proteine (reaction dans le
sens 2) et elimination du medicament.

Ainsi la secretion tubulaire est globalement
independante de la liaison du medicament aux
proteines.
Lorsque deux ou plusieurs medicaments elimines par le
mme processus sont presents simultanement dans
l'organisme, ils entrent en competition pour leur
secretion tubulaire. C'est ainsi qu'on a pu retarder
l'elimination de la penicilline par l'administration de
probenecide.
On peut distinguer deux types de secretion repondant aux
caracteristiques que nous venons de voir :
a.La secretion des acides organiques
En plus de divers acides organiques endogenes et de l'acide
para-aminohippurique qui est utilise pour explorer le debit
sanguin renal, divers medicaments possedant une Ionction
acide sont secretes par le tube renal sous Iorme anionique : la
penicilline, les b-lactamines, l'acide salicylique,
l'indomethacine, le probenecide, les diuretiques thiazidiques,
la plupart des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les
diverses molecules conjuguees. Le phenomene de competition
entre deux molecules explique que la plupart des diuretiques
thiazidiques tendent a elever le taux d'acide urique sanguin en
Ireinant sa secretion tubulaire.
b.La secretion des bases organiques
Outre les bases organiques physiologiques comme la
thiamine, la choline et l'histamine, un certain nombre de
medicaments basiques sont secretes par le tubule : on peut
citer par exemple la quinine, la morphine, la procane, la
neostigmine, l'amiloride et le triamterene.
REABSORPTION TUBULAIRE
La reabsorption tubulaire consiste dans le passage d'une
molecule de la lumiere du nephron vers le sang. Elle peut se
Iaire selon deux mecanismes : l'un actiI et l'autre passiI. Mais
certaines molecules ne sont pas reabsorbees, comme l'acide
para-aminohippurique, le mannitol, l'insuline.
La reabsorption active concerne essentiellement les substances
endogenes telles que le sodium, le potassium, l'acide urique, le
glucose et les acides amines, et quelques medicaments dont la
structure est tres proche de celle des acides amines, par
exemple l'a-methyl-dopa. Cette reabsorption active qui
necessite un apport d'energie s'eIIectue essentiellement au
niveau du tubule proximal. Elle entrane, pour conserver une
iso-osmolarite entre le Iiltrat tubulaire et le liquide
peritubulaire, une reabsorption passive de l'eau.
Du Iait de cette reabsorption passive d'eau, un certain nombre
de substances vont se trouver dans le liquide tubulaire a une
concentration plus elevee que dans le liquide peritubulaire.
Des lors, la seule condition pour que ces substances soient
reabsorbees passivement est qu'elles puissent traverser la
membrane, c'est-a-dire qu'elles soient neutres et liposolubles.
Le caractere neutre, c'est-a-dire non ionise, des acides et des
bases depend de leur pKa et du pH du milieu, d'ou
l'importance pour l'elimination de certains medicaments des
modiIications de pH de l'urine. Pour accelerer l'elimination
urinaire des acides, il Iaut alcaliniser l'urine et l'acidiIier pour
les bases.
Ainsi, l'elimination urinaire du phenobarbital, acide de pKa
7,2, est Iavorisee par l'alcalinisation de l'urine, par
administration de bicarbonate par exemple. L'alcalini-sation
PHAHMACOClNETlQUE

39
du liquide tubulaire augmente le pourcentage de
molecules ionisees non reabsorbables.
Au contraire, l'elimination urinaire de l'amphetamine,
base de pKa 5, est augmentee par l'acidiIication des
urines, par administration de chlorure d'ammonium par
exemple, ce qui augmente son pourcentage
d'ionisation.
Comme le pH de l'urine est compris entre 4,5 et 8, on
comprend que les molecules les plus sensibles aux
modiIications de pH seront celles dont le pKa est
compris entre 5 et 7,5.
Les modiIications du pH urinaire peuvent tre utilisees
au cours du traitement des intoxications des lors que
l'on connat le toxique responsable et ses
caracteristiques physico-chimiques.
Alteration pathologique
L'elimination renale d'un medicament, c'est-a-dire sa
clairance renale, est reduite au cours de l'insuIIisance
renale et s'altere avec l'ge. La connaissance de la
clairance plasmatique de la creatinine permet d'evaluer
le degre d'insuIIisance renale et de reduire la posologie
des medicaments a elimination renale predominante,
comme les antibiotiques du groupe des aminosides.
LIMINATION DIGESTIVE
Le tube digestiI apparat comme un lieu d'echanges ou,
bien entendu, les phenomenes d'absorption sont
predominants apres administration orale, mais ou les
phenomenes de secretion sont loin d'tre negligeables.
En realite, bien souvent l'absorption est suivie d'une
secretion, elle-mme suivie d'une reabsorption. Le
cycle entero-hepatique des sels biliaires et d'un certain
nombre de medicaments n'est qu'un cas particulier du
processus general.
La secretion des medicaments peut se Iaire tout au long
du tube digestiI : par la salive, le liquide gastrique, la
bile, les secretions intestinales. Il ne s'agit pas
necessairement d'elimination, car les medicaments
secretes peuvent tre reabsorbes tout au long du tube
digestiI. L'elimination deIinitive dans les selles
provient donc de la diIIerence entre la secretion dans la
lumiere intestinale et la reabsorption. De plus, lors de
son passage dans le tube digestiI, le medicament peut
subir des biotransIormations sous l'eIIet des enzymes
digestiIs ou microbiens ou du Iait de son instabilite en
Ionction du pH.
Pour etudier l'elimination digestive d'un medicament, il
est necessaire de l'administrer par voie parenterale car,
apres administration par voie orale, il est diIIicile de
diIIerencier ce qui a ete excrete de ce qui n'a pas ete
absorbe.
ELIMINATION SALIVAIRE
La secretion salivaire est loin d'tre negligeable car elle
peut atteindre un a deux litres par jour. Cette secretion,
variable dans la journee, en Ionction des repas notamment, est
quasi inexistante pendant le sommeil.
L'elimination salivaire de diverses substances, telles que les
derives mercuriels, est connue depuis longtemps et l'on admet
d'une maniere generale que la concentration salivaire des
medicaments liposolubles est le reIlet de leur concentration
plasmatique sous Iorme libre. Mais certaines substances telles
que l'iodure et la spiramycine, atteignent des concentrations
salivaires superieures a celles du plasma.
Le dosage des medicaments dans la salive, dont le principal
intert est d'eviter les prises de sang, pourrait tre utilise en
contrle therapeutique. Il existe une assez bonne correlation
statistique entre les taux sanguins et salivaires, mais avec des
ecarts individuels importants et variables. En pratique, le
dosage des medicaments dans la salive n'est pas utilise en
contrle therapeutique.
Il Iaut rappeler que les medicaments a proprietes atropiniques
inhibent la secretion salivaire et perturbent l'elimination des
substances par cette voie.
SECRETION GASTRIQUE
L'etude de la secretion gastrique de medicaments administres
par voie parenterale a ete Iaite surtout chez l'animal. Ce sont
les medicaments basiques tels que la quinine qui sont secretes
dans le liquide gastrique. Par contre, les medicaments acides
ne passent pratiquement pas, ce qui se comprend assez bien si
l'on regarde les phenomenes de dissociations en Ionction du
pH.
SECRETION BILIAIRE
Les medicaments atteignent le Ioie par deux voies diIIerentes :
le systeme veineux et le reseau lymphatique apres
absorption digestive et, dans ce cas, la totalite du medicament
absorbe passe par le Ioie avant d'tre distribue dans l'ensemble
de l'organisme.
l'artere hepatique apres administration parenterale. Dans ce
cas, le medicament vehicule par le sang est distribue a
l'ensemble de l'organisme et seule une Iraction de la quantite
administree passe d'emblee par le Ioie.
Le Ioie Iixe les medicaments avec plus ou moins d'aIIinite et,
apres d'eventuelles biotransIormations, peut les excreter dans
la bile.
La capture des molecules par l'hepatocyte se Iait avec une
vitesse variable. Certaines molecules sont tres rapidement
Iixees par le Ioie. C'est le cas de la brome-sulIone-phtaleine et
la mesure de sa decroissance sanguine est un test d'evaluation
du Ionctionnement hepatique. Il en est de mme des produits
iodes de contraste utilises dans l'exploration radiologique des
voies biliaires.
Le Ioie est l'organe principal des biotransIormations des
medicaments dans l'organisme : les reactions de la phase I
d'oxydation et les reactions de la phase II, c'est-a-dire les
conjugaisons, jouent un rle extrmement important. Ces
biotransIormations produisent des molecules plus polaires et
PHAHMACOClNETlQUE

40
de poids moleculaire plus eleve, deux caracteristiques
qui Iavorisent l'elimination biliaire.
La concentration des medicaments ou des metabolites
dans la bile peut tre superieure, egale ou inIerieure a
celle du plasma.
Les medicaments dont la concentration est beaucoup
plus elevee dans la bile que dans le plasma
(cholephiles) sont secretes par des processus actiIs avec
une vitesse maximum de transport (Tm) et possibilite
de competition entre substances transportees. Il s'agit
de substances dont le poids moleculaire est superieur
ou egal a 300 et qui possedent, en outre, des groupes
polaires. Parmi les medicaments secretes a une
concentration elevee dans la bile, on peut citer certains
antibiotiques : erythromycine, spiramycine,
novobiocine, ampicilline, riIampicine, et d'autres
substances telles que le chlorothiazide, le dipyridamole
conjugue, les derives de l'ergot de seigle.
Un certain nombre de consequences pratiques
decoulent de ces Iaits :
a.Dans le traitement des inIections biliaires, il Iaut
recourir de preIerence aux antibiotiques qui passent
bien et sous Iorme intacte dans la bile, en tenant
compte, en outre, de leur spectre d'activite.
b.Les medicaments secretes activement peuvent entrer
en competition avec le transport actiI de la bilirubine,
ce qui explique l'apparition d'icteres a bilirubine
libre. Ils peuvent egalement entrer en competition
avec la brome-sulIone-phtaleine et perturber sa
clairance.
c.En cas d'insuIIisance hepatique ou d'obstruction des
voies biliaires, le risque d'accumulation de ces medica-
ments est majore.
Les medicaments dont le taux biliaire est voisin ou
inIerieur au taux plasmatique diIIusent passivement
dans la bile. Parmi les medicaments de cette categorie,
on peut citer les antibiotiques du groupe des
aminosides: streptomycine et gentamycine.
SECRETION INTESTINALE
L'importance de la secretion intestinale elle-mme, en
dehors de la secretion biliaire ou pancreatique, a ete
bien mise en evidence pour les metaux, en particulier le
zinc.
L'importance de la secretion intestinale dans
l'elimination des medicaments est generalement Iaible
mais mal connue.
LIMINATION PULMONAIRE
L'elimination pulmonaire (air expire) ne concerne
qu'un Iaible nombre de medicaments, mais pour
lesquels elle peut representer la principale voie
d'elimination.
Il s'agit de produits volatils comme certains
anesthesiques generaux, l'halothane, par exemple, dont
60 sont elimines dans l'air expire, et d'antiseptiques
pulmonaires comme l'eucalyptol.
L'elimination de l'alcool par voie pulmonaire est mise a proIit
pour en deduire la concentration plasmatique correspondante
(alcootest). L'air expire constitue aussi une voie d'elimination
des solvants volatils (ether, hexane, benzene, trichlorethylene,
etc.) qui peuvent tre a l'origine d'intoxications par absorption
pulmonaire. L'absorption ou l'elimination dependant des
concentrations relatives de ces produits dans l'air expire et le
sang.
AUTRES VOIES D'LIMINATION
ELIMINATION LACTEE
L'excretion des medicaments dans le lait ne constitue qu'une
voie accessoire d'elimination pour la Iemme, mais peut
constituer un danger pour le nouveau-ne. Lorsqu'il est
necessaire de prescrire des medicaments a la mere, le
probleme est de savoir s'il convient ou non d'interrompre
l'allaitement, soit d'une maniere transitoire, soit d'une maniere
deIinitive.
En general, le pourcentage de la dose ingeree passant dans le
lait en 24 heures est inIerieur a 1, sauI pour quelques
produits comme l'iode 131 et le thiouracile ou il peut atteindre
5.
Les mecanismes de passage des medicaments dans le lait sont
complexes : il existe des phenomenes de transport actiIs et
passiIs subissant l'inIluence des variations de la composition
du lait : teneur en lipides, diIIerence de pH.
En depit du Iaible passage des medicaments dans le lait, en
partie d'ailleurs sous Iorme de metabolites inactiIs, des
accidents ont ete observes chez le nouveau-ne. Ces accidents
dependent, pour un medicament donne, des modalites
d'administration du medicament a la mere (dose et duree), de
l'ge du nourrisson (maturation des systemes enzymatiques),
de l'allaitement maternel exclusiI ou mixte, etc. Lorsqu'on
envisage un traitement de la mere avec un medicament qui
pourrait tre nociI pour l'enIant, mais pendant une courte
duree, il est possible d'interrompre transitoirement
l'allaitement maternel.
L'excretion dans le lait de vache de divers medicaments
utilises en medecine veterinaire ou de diverses substances
comme les insecticides et les herbicides pose un probleme
important d'hygiene et de contrle, mais sort quelque peu du
cadre de la pharmacologie.
ELIMINATION SUDORALE
On sait depuis bien longtemps que la sueur peut contenir des
traces de substances telles que l'iode, le brome, l'ethanol,
l'acide salicylique, des sulIamides et divers oligo-elements. On
ne dispose pas de donnees quantitatives precises mais
l'elimination sudorale parat accessoire par rapport a
l'elimination renale, hepatique et pulmonaire.
PHAHMACOClNETlQUE

41
Elimination par diverses secretions
On peut trouver des medicaments, au moins a l'etat de
traces, dans pratiquement toutes les secretions, qu'elles
soient lacrymales, nasales, bronchiques ou genitales.
Ces voies sont sans nul doute tres accessoires pour
l'elimination des medicaments mais peuvent presenter
une importance therapeutique, notamment dans le
traitement des inIections d'origine microbienne ou
parasitaire. Mais peu d'etudes rigoureuses ont ete
eIIectuees dans ce domaine.
MTHODES ARTIFICIELLES D'LIMINATION
Le recours aux methodes artiIicielles d'elimination est
utilise en cas d'intoxication par des medicaments ou
des substances qui mettent en danger la vie du malade.
On cherche alors a les eliminer au plus vite.
ELIMINATION DIGESTIVE PROVOQUEE
L'elimination digestive peut tre augmentee par
diIIerents procedes :
a.Le lavage gastrique utilise d'une maniere
extrmement Irequente car on peut retirer par lavage
gastrique une quantite non negligeable de toxique,
mme plusieurs heures apres la prise.
b.La diarrhee provoquee, ou lavement, qui est a mettre
en uvre lorsque le toxique est present en grande
quantite dans l'intestin, comme au cours des
intoxications par le bismuth.
c.L'administration de charbon active connu depuis
longtemps pour sa capacite a adsorber un grand
nombre de molecules, notamment de medicaments. Il
est utilise, en administration orale ou par sonde
gastrique, pour reduire l'absorption digestive et la
biodisponibilite de produits toxiques ou de
medicaments pris en exces par voie buccale. La
preparation de charbon active CARBOMIX* atteint
une surIace d'adsorption de 2000 m
2
par gramme. Le
charbon active doit tre administre le plus tt possible
apres ingestion du toxique presume.
Cette elimination digestive porte essentiellement sur le
medicament non encore absorbe, mais une partie du
medicament elimine peut provenir d'une secretion.
ELIMINATION RENALE ACCELEREE
Pour accelerer l'elimination renale de substances
indesirables, on dispose essentiellement de deux
possibilites : la modiIication du pH de l'urine
(alcalinisation pour Iavoriser l'elimination des acides et
acidiIication pour les bases) et la diurese osmotique par
la perIusion de solutions hyperosmolaires (mannitol
par exemple). Ces deux procedes peuvent tre associes
pour obtenir une diurese osmotique alcalinisante
(bicarbonate de sodium par exemple) ou acidiIiante
(chlorure d'ammonium par exemple).
Le maintien d'une diurese elevee au cours des
traitements par des medicaments qui s'eliminent
essentiellement par le rein et peuvent le leser, tels que
le methotrexate et le cisplatine, previent leur accumulation et
leur toxicite renales.
ELIMINATION ARTIFICIELLE
La dialyse peritoneale, l'hemodialyse et parIois l'exsanguino-
transIusion sont utilisees pour compenser l'insuIIisance renale.
PHARMACOCINTIQUE ET POSOLOGIE
La pharmacocinetique est un moyen de mieux adapter la
posologie d'un medicament et non un but en soi. Le but a
atteindre est la prescription de chaque medicament a la
posologie qui assure la meilleure eIIicacite et le minimum
d'eIIets indesirables.
La mesure de la concentration plasmatique d'un medicament,
lorsqu'elle est possible, permet de rechercher une relation
entre concentration plasmatique et eIIets et Iacilite l'adaptation
de la posologie, en evitant les concentrations ineIIicaces ou
toxiques. L'adaptation de la posologie en Ionction de la
concentration cible est relativement Iacile : lorsque la
concentration est insuIIisante, on augmente la dose
administree ou la Irequence d'administration, et inversement.
Il demeure de nombreuses incertitudes concernant l'evolution
souhaitable de la concentration plasmatique des medicaments
au cours du nycthemere : pour certains medicaments, une
concentration stable 24 heures sur 24 peut tre recherchee,
pour d'autres (cI trinitrine), elle est a eviter et pour d'autres
encore comme certains antibiotiques, on cherche a obtenir un
ou deux pics et vallees.
Pour les medicaments anciens, c'est l'usage, sans qu'il y ait eu,
bien souvent, d'experiences Iaites dans cette intention, qui a
conduit a preconiser la quantite de medicament a administrer
par prise et par jour.
Pour les medicaments recents, les quantites preconisees
resultent le plus souvent des etudes de phase II. La posologie
qui parat la plus appropriee est retenue et ensuite, elle seule
est utilisee lors des essais de phase III et IV. On trouve dans la
litterature peu de donnees comparant les eIIets d'un
medicament en Ionction de la dose, car le laboratoire
pharmaceutique doit demontrer l'eIIicacite de son produit a
une posologie determinee et que de telles comparaisons sont
diIIiciles a Iaire et coteuses.
MODALITS DE DTERMINATION DE LA POSOLOGIE
Chez l'adulte, on peut distinguer trois modalites de
prescription : posologie standard, c'est-a-dire identique quelles
que soient les diIIerences morphologiques, posologie en
Ionction du poids et posologie en Ionction de la surIace
corporelle.
Chez la personne gee, sans trouble metabolique ni
insuIIisance renale, on adopte les mmes modalites que chez
l'adulte.
Chez l'enIant, le nourrisson, le premature, la posologie est
etablie en Ionction du poids corporel et parIois en Ionction de
PHAHMACOClNETlQUE

42
l'ge, par exemple posologie pour les enIants de 2 a 5
ans, de 6 a 12 ans.
POSOLOGIE STANDARD CHEZ L'ADULTE
Prescrire la mme quantite d'un medicament a un
adulte de 50 ou 100 kg peut paratre surprenant.
Cependant, si le medicament a une aIIinite particuliere
pour un tissu determine, par exemple le cerveau qui est
bien irrigue, une posologie standard peut tre mieux
adaptee que la posologie en Ionction du poids corporel.
Par ailleurs, lorsque le medicament a une grande marge
de tolerance, c'est-a-dire lorsque sa concentration
minimum eIIicace est tres eloignee des concentrations
toxiques, l'ajustement de sa posologie demande moins
d'attention que dans le cas contraire et une posologie
standard est suIIisante.
POSOLOGIE EN FONCTION DU POIDS CORPOREL
Lorsque le medicament a une distribution assez
homogene dans l'organisme et que les concentrations
eIIicaces sont proches des concentrations toxiques, la
posologie en Ionction du poids corporel parat
souhaitable.
POSOLOGIE EN FONCTION DE LA SURFACE CORPOELLE
L'etablissement de la posologie d'un medicament en
Ionction de la surIace corporelle du malade,
Irequemment utilisee en cancerologie, est une pratique
sans justiIication experimentale ou theorique. En eIIet
le medicament ne s'administre pas et ne s'elimine pas
par l'ensemble de la surIace corporelle et tous les
concepts de pharmacocinetique reposent sur des
volumes, volume de distribution, clairance etc, et ne
Iont jamais intervenir la surIace.
POSOLOGIE EN FONCTION DU VOLUME CORPOREL
L'etablissement de la posologie d'un medicament en
Ionction du volume corporel de preIerence a la surIace
serait la solution la plus logique, car elle Iait apparatre
un lien direct entre la posologie et le volume de
distribution. Cependant, comme la densite moyenne du
corps humain est voisine de 1, le volume exprime en
litres et le poids exprime en kilogrammes sont
sensiblement identiques.
Pour les medicaments ayant une aIIinite particuliere
soit pour les lipides soit pour l'eau, il serait souhaitable
d'avoir, en plus du volume corporel, une approximation
de la repartition du volume graisseux et du volume
maigre. Il y a chez les personnes gees une diminution
relative du volume maigre par rapport au volume
graisseux.
DOSAGE DE MDICAMENT : CONTRLE
THRAPEUTIQUE
La demande de dosages de medicaments est limitee par
le Iait que seul un certain nombre d'entre eux sont
doses en routine et que la zone souhaitable de concentration
therapeutique de beaucoup d'autres n'est pas bien determinee.
Pour les medicaments doses en routine et qui ont une zone
therapeutique connue, le dosage peut tre demande :
1.lors de la mise en route du traitement, en general en
attendant l'obtention du plateau de concentration, c'est-a-dire
cinq demi-vies, pour Iaire le premier prelevement.
2.en contrle systematique plus ou moins Irequent lors de
l'utilisation de medicaments tels que la ciclosporine, le
lithium, etc.
3.lorsque les resultats therapeutiques attendus ne sont pas
atteints.
4.lorsque des eIIets indesirables susceptibles d'tre lies au
medicament apparaissent.
5.lorsque chez un malade traite survient un trouble tel qu'une
insuIIisance renale.
6.lors de l'adjonction de certains autres medicaments
susceptibles d'entraner des modiIications du metabolisme.
Si la concentration mesuree parat inattendue en Ionction de la
posologie, il Iaut s'assurer que le prelevement sanguin a ete
Iait au moment qui convient et que l'administration du
medicament a ete Iaite a la posologie indiquee.

COMMUNlCATlONS lNTEHCELLULAlHES

44

CommuNicATioNs iNTcnccLLuLAincs
Un tres grand nombre de medicaments agissent en
modiIiant les communications intercellulaires.
Par communications intercellulaires, on designe
l'ensemble des interactions qui existent entre les
cellules et par extension entre les cellules et la matrice
extracellulaire. Pour qu'une interaction soit possible, il
Iaut que les cellules disposent des moyens necessaires
a l'emission et a la reception de messages.
Ces moyens, enzymes, mediateurs, hormones,
recepteurs etc., sont synthetises par les cellules a
l'initiative de leur acide desoxyribonucleique (DNA).
L'energie necessaire au Ionctionnement de la cellule est
Iournie sous Iorme d'adenosine triphosphate, ATP, par
les mitochondries qui possedent leur propre acide
desoxyribonucleique.
On peut considerer deux types d'interactions : celles
qui se Iont par l'intermediaire d'un messager et celles
qui se Iont directement par contact entre deux cellules
ou entre une cellule et la matrice extracellulaire,
appelees interactions juxtacrines.

Diffrents types d'interactions cellulaires
Lorsque le messager libere par une cellule agit a
distance sur une autre cellule apres avoir ete vehicule
par le sang, on utilise le terme endocrine ; lorsqu'il agit
sur des cellules voisines de celles qui l'ont libere, on
utilise le terme paracrine et lorsque le messager agit sur
les cellules qui l'ont libere, on emploie le terme
autocrine. Le messager, libere dans la Iente synaptique
et appele mediateur, a des eIIets a la Iois de type
paracrine (recepteurs postsynaptiques) et de type
autocrine (recepteurs presynaptiques).

Lorsque l'interaction comporte un contact entre deux cellules,
elle est appelee juxtacrine et s'accompagne generalement de
phenomenes d'adhesion intercellulaire. La principale
caracteristique d'une interaction juxtacrine est que la molecule
inIormative reste associee a la cellule qui l'a produite et
interagit ainsi avec la cellule cible. C'est le cas de l'interaction
entre une cellule presentatrice de l'antigene et un lymphocyte.
Les mecanismes de transduction mis en jeu par cette
interaction sont du mme type que ceux que l'on observe avec
les messagers habituels, hormones, mediateurs ou cytokines.
La transmission d'une inIormation entre deux cellules A et B,
par l'intermediaire d'un messager, comporte d'une maniere
generale les etapes suivantes :
La synthese et la liberation d'un messager, mediateur,
hormone ou cytokine par la cellule A.
L'interaction entre le messager libere par la cellule A et le
recepteur de la cellule B. Les recepteurs sont soit
membranaires et le mediateur n'a pas besoin de penetrer dans
la cellule pour agir, soit intracellulaires, notamment
intranucleaires, et le mediateur doit penetrer dans la cellule
pour agir.
La transmission a l'eIIecteur du signal capte par le
recepteur. Ce systeme de transmission peut tre plus ou moins
complexe mais comporte en general plusieurs reactions
enzymatiques successives, notamment des phosphorylations.
La mise en route de l'eIIecteur qui transIorme le signal reu
par le recepteur en une ou plusieurs actions ou eIIets :
contraction ou relchement d'une Iibre musculaire,
modiIication d'une secretion, ouverture ou Iermeture d'un
canal...
Ces deux dernieres etapes sont intracellulaires et peuvent tre
designees sous le terme de transduction.
Pour qu'un messager libere dans un environnement complexe
puisse rencontrer le recepteur qu'il active, il doit avoir une
grande speciIicite ou aIIinite pour ce recepteur, ce qui lui
permet de ne guere se Iixer aux structures autres que le
recepteur lui-mme. Cette speciIicite est telle que le recepteur
ne reconnat generalement qu'un des enantiomeres du
messager, lorsque celui-ci est apporte sous la Iorme de deux
isomeres, et on parle alors de stereospeciIicite. Chaque type de
recepteur est present dans la cellule en nombre limite et, si l'on
apporte un exces de messager, le recepteur est sature et il y a
desensibilisation.
L'aIIinite pour un recepteur d'un mediateur libere dans la Iente
synaptique au contact mme du recepteur peut tre moindre
que celle d'une hormone qui n'atteint son recepteur qu'apres
avoir ete transportee par le sang dans lequel elle est presente a
tres Iaible concentration et en contact avec diverses proteines.
L'interaction messager/recepteur est reversible, elle met en jeu
des energies Iaibles, sans etablissement de liaisons covalentes.
Deuxieme Partie.
Mdicaments et Messagers

45
Ces interactions necessitent une complementarite
structurale et electrostatique du messager et de son
recepteur. Il peut ainsi exister, en Ionction de leur
aIIinite, une competition entre un messager agoniste ou
actiI et une molecule antagoniste.
A l'oppose des interactions messager/recepteur qui ne
necessitent guere d'apport d'energie, toutes les autres
etapes de la transduction qui sont intracellulaires,
synthese d'un deuxieme messager, ampliIication du
signal, eIIets, necessitent de l'energie Iournie par
hydrolyse de l'ATP. On comprend ainsi l'importance
des phosphorylations par des proteines kinases ou des
dephosphorylations par des proteines phosphatases.
Nous verrons successivement dans ce chapitre :
les diIIerents types de molecules inIormatives
les recepteurs, en les classant traditionnellement en
recepteurs de la membrane plasmique et recepteurs
intranucleaires, et ceci bien que l'activation d'un
recepteur membranaire puisse conduire a des eIIets
nucleaires. Nous indiquerons les principales modalites
utilisees par la cellule pour transIormer le signal reu
par le recepteur en eIIet biologique, en distinguant
schematiquement les modiIications qui restent
conIinees au cytoplasme et celles qui atteignent le
noyau et entranent des modiIications de la
transcription ou de la replication genique.
quelques structures intervenant dans les
communications intercellulaires, notamment la
synapse.
MOLECULES INFORMATIVES
Une molecule liberee par une cellule A ou Iixee a sa
surIace, est consideree comme inIormative lorsqu'elle
interagit speciIiquement avec une structure appelee
recepteur d'une cellule B pour y initier des reactions
conduisant a des eIIets speciIiques.
Les termes molecule inIormative et messager sont
utilises indiIIeremment mais messager implique
generalement une liberation dans le milieu
extracellulaire, hors de la cellule productrice.
Les messagers ont des structures chimiques tres
diverses. Il peut s'agir de derives d'acides amines
comme la noradrenaline, la serotonine, de polypeptides
comme l'angiotensine, la vasopressine, de derives
d'acides gras comme les prostaglandines, de derives du
cholesterol comme les sterodes sexuels, le cortisol.
Leur classiIication repose essentiellement sur la
distance separant leur site de liberation de leur site
d'action. On a ainsi :
a. Les hormones dont la caracteristique essentielle est
d'tre vehiculees par le sang depuis la glande qui les
libere jusqu'a l'organe ou elles exercent leurs eIIets.
Ainsi, la corticotrophine, ACTH, liberee par
l'hypophyse, stimule la glande cortico-surrenale. Le
terme endocrine traduit ces caracteristiques.
b. Les mediateurs qui, liberes a l'extremite d'un nerI,
transmettent une inIormation a une structure postsynaptique
qui peut tre un autre nerI ou un muscle, lisse ou strie. Les
catecholamines, l'acetylcholine sont classees parmi les
mediateurs.
c. Les cytokines produites par plusieurs types de cellules et qui
ont en general de nombreux eIIets de type paracrine (eIIet sur
les cellules voisines) ou autocrine (eIIets sur les cellules
secretrices elles-mme) et parIois de type endocrine. Les
cytokines comprennent les messagers de l'immunite, des
Iacteurs de croissances, d'involution.
d. Les molecules d'adhesion dont le rle ne se limite pas a
l'etablissement de liens passiIs entre cellules ou entre cellules
et matrice extracellulaire mais implique des modiIications
d'activite et de reactivite par mise en jeu de la signalisation
intracellulaire.
Les substances endogenes qui ont des eIIets de type paracrine,
comme les prostaglandines, sont parIois appelees autacodes.
Aucun critere pris isolement ne permet de diIIerencier d'une
Iaon indiscutable ces diIIerents types de messagers.
La mme molecule inIormative endogene interagit souvent
avec des recepteurs diIIerents. Cette diversite d'interactions
s'explique par l'intervention de sites diIIerents de la mme
molecule et par la Ilexibilite de la plupart des molecules
inIormatives leur permettant d'adopter des conIormations
diIIerentes. Ainsi l'acetylcholine active des recepteurs
muscariniques et nicotiniques qui sont de type diIIerent. La
serotonine ou 5-hydroxy-tryptamine, 5-HT, agit sur des
recepteurs de type 5-HT
1
(A,B,C,D), 5-HT
2
, 5-HT
3
, 5-HT
4
...
En revanche, certaines molecules de synthese, soit agonistes,
soit antagonistes, peuvent agir d'une maniere speciIique sur un
seul type de recepteur.
RCEPTEURS
Un recepteur peut tre deIini comme une structure moleculaire
de nature polypeptidique qui interagit speciIiquement avec un
messager, hormone, mediateur, cytokine, ou a un contact
intercellulaire speciIique. Cette interaction cree une
modiIication du recepteur qui conduit, par exemple, a
l'ouverture du canal lie au recepteur, ou se transmet par
l'intermediaire de reactions enzymatiques a l'eIIecteur distant
du recepteur.
Les recepteurs sont situes soit au niveau de la membrane
cytoplasmique, soit a l'interieur de la cellule, dans le noyau
notamment. La mme cellule comporte en general plusieurs
types de recepteurs diIIerents.
RCEPTEURS MEMBRANAIRES
Un recepteur membranaire comporte une partie extracellulaire
ou se trouve le site de reconnaissance de la molecule
inIormative, une partie transmembranaire et une partie
intracellulaire.
Pour activer un recepteur membranaire, la molecule
inIormative n'a pas a penetrer dans la cellule. L'activation des
recepteurs membranaires par les messagers declenche des
modiIications qui peuvent rester localisees a la membrane,

46
s'etendre a l'ensemble du cytoplasme ou atteindre le
noyau. Dans ce dernier cas l'activation met en jeu une
cascade de reactions enzymatiques intracellulaires, se
poursuivant jusqu'au noyau, pour modiIier la
transcription du DNA en RNA. L'ensemble des
reactions qui se deroulent entre l'activation du
recepteur membranaire et l'eIIet cytoplasmique ou
nucleaire est generalement appele transduction du
signal, le terme transduction seul pouvant avoir d'autres
signiIications.

L'activation du rcepteur R1 par le messager M
entrane des effets cytoplasmiques, l'activation du
rcepteur R2 entrane des effets nuclaires; M
messager, R rcepteur membranaire, C
cytoplasme, A noyau de la cellule
Les chemins suivis par le signal sont appeles voies de
signalisation; ces voies sont nombreuses et diverses,
interconnectees et interdependantes, pouvant se
suppleer. On peut les comparer a une carte routiere qui
peut tre tres sommaire ou inIiniment detaillee. Nous
en donnons ici une vue generale simpliIiee destinee a
Iaciliter la comprehension du mode d'action des
medicaments
La densite, c'est-a-dire le nombre de recepteurs au
niveau des cellules, est regulee. Elle tend a diminuer
lorsque la concentration du mediateur augmente, et on
parle de "down-regulation" avec possibilite
d'interiorisation de certains recepteurs. Elle tend a
augmenter lorsque la concentration du mediateur
s'abaisse, et on parle de "up-regulation". Ce mecanisme
qui comporte generalement des phosphorylations ou
des dephosphorylations de la partie intracellulaire du
recepteur, explique au moins partiellement les
phenomenes d'hyposensibilite ou d'hypersensibilite au
mediateur. Cette regulation qui a ete etudiee sur des
recepteurs membranaires, permet de moduler
quantitativement la reponse d'une cellule a un
mediateur.
De plus certains recepteurs sont inductibles, c'est-a-dire
qu'ils ne sont pas presents spontanement dans une
cellule mais peuvent apparatre apres avoir ete induits
par un stimulus, par exemple une cytokine. Cette
induction qui concerne des recepteurs membranaires ou
intra-cellulaires, peut modiIier qualitativement la
reponse de la cellule.
On peut distinguer schematiquement trois types de
recepteurs membranaires : les recepteurs canaux, les
recepteurs enzymes et les recepteurs lies aux proteines
G.
RECEPTEURS-CANAUX
Ces recepteurs comportent un canal qui Iait communiquer le
cytoplasme avec le milieu extracellulaire. La molecule
inIormative module l'ouverture du canal et regule, en general,
l'entree dans la cellule soit des cations Na
ou Ca
2
, soit
d'anions Cl
-
.

Rcepteur-canal
Ces recepteurs-canaux sont a diIIerencier, d'une part des
canaux voltage-dependants dont l'ouverture est regulee par le
potentiel membranaire, une depolarisation cellulaire Iavorisant
leur ouverture, et d'autre part des canaux dont l'ouverture est
regulee par l'intermediaire d'une variation de la concentration
intracellulaire du Ca
2
, de l'AMPc ou du GMPc.
La caracteristique generale des recepteurs canaux est d'avoir
une reponse instantanee et de courte duree. L'ouverture du
canal necessite souvent l'interaction simultanee de deux
molecules activatrices : c'est le cas du recepteur nicotinique a
l'acetylcholine et du recepteur GABA
A
.
On distingue :
a. Les recepteurs-canaux cationiques :
Recepteurs nicotiniques avec canal ionique (sodique)
presents au niveau du systeme nerveux et des muscles
squelettiques
Recepteurs HT
3
de la serotonine
Recepteurs du glutamate et de l'aspartate
L'ouverture des canaux cationiques, en Iavorisant
l'entree de Na
et ou du Ca
2
dans la cellule, entrane
une depolarisation et une augmentation de
l'excitabilite.
b. Les recepteurs-canaux anioniques comme le canal chlorure
Cl
-
:
Recepteurs GABA
A
, auxquels sont associes les
recepteurs aux benzodiazepines qui modulent l'ouverture
du canal permeable aux ions Cl
-

Recepteurs de la glycine qui Iavorisent aussi l'ouverture
des canaux Cl
-
.
La penetration des ions Cl
-
dans la cellule augmente sa
polarisation et diminue son excitabilite.
RECEPTEURS-ENZYMES
Le recepteur possede lui-mme une activite enzymatique. Son
activation par le messager module cette activite qui est de type
kinase ou phosphatase ou guanylate cyclase :
a. de type proteine kinase. La plupart d'entre eux sont des
recepteurs tyrosine kinases, designes habituellement par RTK,

47
un des plus connus etant le recepteur a l'insuline, mais
il en existe aussi a activite serine/threonine kinase.
Le recepteur de l'insuline est Iorme de deux sous-
unites a et de deux sous-unites . Lors de la
stimulation par l'insuline, il y a autophosphorylation
de la partie intracellulaire du recepteur (un groupe -
OH porte par un residu tyrosyl devient -O-P) et
phosphorylation de l'IRS (insulin receptor substrate)
attenant au recepteur (R-OH R-O-P). Ces
proteines dont la phosphorylation s'eIIectue sur un
groupe OH enclenchent des reactions enzymatiques
qui seront a l'origine des eIIets biologiques observes.

Rcepteur tyrosine kinase

Les recepteurs proteines kinases, comme celui de
l'hormone de croissance, mettent en jeu un ensemble de
voies de signalisation complexes. La stimulation du
recepteur par l'hormone, provoque la dimerisation du
recepteur, sa phosphorylation et l'activation de la
phospholipase C (PLC), des voies STAT (signal
transducer and activator oI transcription), MAPK
(mitogen activated protein kinase) qui interviennent
dans la transcription de plusieurs genes et la voie IRS
(insulin receptor substrate).
Il existe egalement des recepteurs-enzymes a activite
tyrosine phosphatase, entranant au contraire une
dephosphorylation de residus tyrosyl.
a. de type guanylate cyclase
L'activation de ce recepteur-enzyme provoque la
Iormation, a partir de la guanosine triphosphate
(GTP), de guanosine monophosphate cyclique
(GMPc) qui active des proteines
kinases.

On peut distinguer deux sortes de guanylate cyclase,
l'une membranaire qui est activee par des messagers
comme le Iacteur natriuretique atrial ou ANF, l'autre
soluble, presente dans le cytoplasme et qui est activee
par le monoxyde d'azote qui diIIuse a travers les
membranes.
Le GMPc a de nombreux eIIets encore mal precises et
diIIerents selon les cellules : il agit directement en
activant les phosphodiesterases et certains canaux de la
membrane plasmique et surtout indirectement par
l'intermediaire de la proteine kinase PKG qui par
phosphorylation de plusieurs proteines entrane divers
eIIets : inactivation de la phospholipase C, ouverture de
canaux potassiques, activation de l'ADP-ribosylcyclase
qui catalyse la transIormation du NAD
en ADP-
ribose-cyclique appele cADPR, susceptible d'activer le
recepteur a la ryanodine du reticulum endoplasmique.
RECEPTEURS LIES AUX PROTEINES G
Les recepteurs lies aux proteines G sont ainsi appeles parce
que leur activite necessite la presence de guanosine
diphosphate (GDP) qui est phosphorylee pour donner la
guanosine triphosphate (GTP). Cette phosphorylation pourrait
tre couplee a un transIert prealable de protons comme source
d'energie.
Les recepteurs lies aux proteines G sont de nature
polypeptidique et comportent une partie extracellulaire portant
le site de liaison avec le messager, une partie
transmembranaire a sept helices (parce que la chane
polypeptidique traverse la membrane sept Iois) et une partie
intracellulaire en contact avec les proteines G qui assurent le
transIert et l'ampliIication du signal reu par le recepteur.
Chaque proteine G est heterotrimerique, c'est-a-dire constituee
de trois sous-unites diIIerentes a, et g, ces deux dernieres
Iormant un complexe heterodimerique. La stimulation du
recepteur conduit a leur dissociation. Le rle de la sous-unite a
est le mieux connu.
la sous-unite a, a l'etat non actiI, comporte une guanosine
diphosphate (a-GDP) et est liee aux sous-unites et g.
lors de l'activation du recepteur, il y a phosphorylation du
GDP Iixe a la sous-unite a-GDP qui devient a-GTP, et, ainsi
phosphorylee, se separe des sous-unites et g.
la sous-unite a-GTP module l'activite d'enzymes diIIerentes
selon les cellules et entrane les eIIets correspondants.
l'heterodimere g module egalement certaines activites
enzymatiques.
une GTPase dephosphoryle la sous-unite a qui de a-GTP
devient a-GDP, laquelle s'associe aux sous-unites g pour
donner un ensemble inactiI.
Les substances susceptibles d'interagir avec les recepteurs
couples aux proteines G sont extrmement nombreuses et
diverses: petites molecules comme les catecholamines,
peptides et polypeptides, molecules odorantes ainsi que l'ion
calcium et la lumiere.

Modle de fonctionnement des rcepteurs coupls aux
protines C

48
L'eIIet obtenu depend essentiellement des GTP-a
comme indique dans le schema ci-dessus
Le complexe g a qui on ne connaissait pas
initialement d'activites en possede en realite comme
l'activation de phospholipases et de MAP-kinases et la
modulation de canaux sodiques ou calciques (activites
non indiquees dans le schema simpliIie ci-dessus).
L'eIIet observe depend donc essentiellement de la
nature de a; il y a diIIerents types de sous-unites a,
notamment les as et ai, qui sont presentes dans la quasi-
totalite des cellules

1. L'as de la proteine Gs (s pour stimulant) provoque
une activation de l'adenylcyclase avec augmentation de
la synthese d'AMP cyclique
La toxine du cholera, en catalysant la ribosylation de la
sous-unite a par transIert de l'adenosine-diphosphate-
ribose a partir du nicotinamide-adenosine-dinucleotide
ou NAD, maintient a l'etat active la proteine Gs qui
stimule l'adenylcyclase responsable de l'augmentation
de la synthese d'AMPcyclique et de secretion de
chlorure et d'eau par la muqueuse intestinale.
La Iorskoline, un diterpene, stimule directement
l'adenylcyclase sans intervention des proteines G.
2. L'ai de la proteine Gi (i pour inhibiteur) inhibe
l'adenylcyclase et diminue la synthese d'AMPcyclique.
La toxine de la coqueluche (Bordetella pertussis)
inhibe la proteine Gi, ce qui tend a augmenter la
production d'AMPcyclique. Par un mecanisme
diIIerent de celui de la toxine du cholera, elle aboutit a
un resultat semblable.
L'hypothyrodie pourrait augmenter la concentration
relative de ai par rapport a as.
3. L'at de la proteine Gt (t pour transducine) est
presente au niveau des cellules photo-receptrices et
active une phosphodiesterase qui detruit le GMPc dont
le rle etait de maintenir ouverts les canaux sodiques a
l'origine de la depolarisation du nerI optique. La
diminution du GMPc entrane une hyperpolarisation.
4. L'ao (o pour other autre) des proteines Go, parmi
lesquelles on peut distinguer des proteines Gp, Gk,
GCa.
Gp qui modulent l'activite de la phospholipase C. Il s'agit
en general d'une activation, mais une inhibition par
stimulation de certains recepteurs muscariniques a ete
demontree.
Gk qui modulent l'ouverture des canaux potassiques.
GCa qui modulent l'ouverture des canaux Ca
2
.
Cette modulation de l'ouverture des canaux K
et Ca
2
depend
de la phosphorylation de leur partie intracellulaire par des
proteines kinases.
L'activite des proteines G est de courte duree car une GTPase,
partie integrante des proteines G, hydrolyse l'a-GTP actiI en a-
GDP inactiI qui se lie aux sous-unites g.
Par ailleurs les recepteurs lies aux proteines G peuvent
interagir avec des proteines appelees arrestines qui se Iixent
aux recepteurs et les desensibilisent.
En resume, les proteines G assurent le transIert de
l'inIormation du recepteur a des enzymes dont elles regulent
l'activite. Ces enzymes sont, selon les cellules, l'adenylcyclase,
la phospholipase C, la guanylate cyclase et nous allons
brievement en rappeler le rle.
RLE DE L'ADNYLCYCLASE
L'adenylcyclase assure, en presence de Mg
2
, la
transIormation de l'ATP en AMP cyclique liberee dans le
cytoplasme. C'est une enzyme a localisation trans-
membranaire dont le site actiI est
intracytoplasmique.

La proteine Gs augmente l'activite de l'adenylcyclase et la
production d'AMP cyclique, la proteine Gi a l'eIIet inverse.
L'AMP cyclique est un activateur enzymatique, notamment
des proteines kinases A (PKA) dont le rle est de
phosphoryler un certain nombre de proteines. La proteine
kinase A est un tetramere compose de deux unites catalytiques
et de deux unites regulatrices. La Iixation d'AMP cyclique sur
les unites regulatrices libere sous Iorme active les unites
catalytiques qui phosphorylent des acides amines threonine et
serine, constituants de proteines qui sont souvent elles-mmes
des enzymes.
La duree de vie de l'AMP cyclique dans le cytoplasme est
courte car il est inactive par les phosphodiesterases en 5-AMP
inactiI. L'inhibition des phosphodiesterases prolonge la duree
de vie et l'activite de l'AMPc. Les deux plus anciens
inhibiteurs des phosphodiesterases sont la theophylline et la
caIeine qui ont, en outre, d'autres mecanismes d'action, en
particulier un eIIet antagoniste vis-a-vis de l'adenosine.
Les inhibiteurs de phosphodiesterases particulieres, dites de
type III, presentes au niveau du myocarde, renIorcent les
contractions cardiaques. Ces inhibiteurs sont l'amrinone, la
milrinone et l'enoximone.

49
Trois exemples illustrent la cascade de reactions
impliquant une augmentation de la concentration de
l'AMPc a la suite de la stimulation de recepteurs -
adrenergiques et ses consequences : la transIormation
du glycogene en glucose-1-phosphate, la stimulation
cardiaque et la relaxation d'un muscle lisse.
a. TransIormation du glycogene musculaire en glucose-
1-phosphate sous l'inIluence de la phosphorylase a,
activee indirectement par l'AMPc.

Formation de glucose-1-phosphate partir du glycogne sous
l'effet d'un agoniste adrnergique b
a. Relaxation d'un muscle lisse : la relaxation des
bronches sous l'eIIet de l'augmentation de la
concentration intracellulaire d'AMPc peut s'expliquer
par deux mecanismes complementaires, d'une part la
phosphorylation de la MLCK (myosin light chain
kinase) qui, ainsi phosphorylee, devient moins
activable par le complexe calcium-calmoduline et donc
moins active, d'autre part par la diminution du calcium
intracytoplasmique, ce qui reduit l'activation de la
calmoduline.

Mcanisme de la relaxation d'un muscle lisse sous l'effet d'un
agoniste adrnergique b
a. Stimulation cardiaque : l'augmentation de la Iorce des
contractions des Iibres myocardiques resulte de la
phosphorylation des canaux calciques. La phosphorylation des
canaux calciques Iavorise l'entree de calcium; l'augmentation
de la vitesse de relaxation resulte essentiellement de la
phosphorylation du phospholamban. Le phospholamban non
phosphoryle inhibe la pompe Ca
2
-ATPase du reticulum
sarcoplasmique. Sa phosphorylation leve cette inhibition et la
vitesse de captation du calcium par le reticulum
sarcoplasmique augmente, ce qui raccourcit la duree de la
contraction.

Mcanisme de la stimulation cardiaque sous l'effet d'un
agoniste adrnergique b

RLE DE LA PHOSPHOLIPASE C
La proteine Gp active la phospholipase C, encore appelee
phospho-inositidase, qui, entre autres Ionctions, transIorme le
phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP
2
) membranaire en
diacylglycerol (DAG) qui reste au contact de la membrane
lipidique et en inositol 1,4,5 triphosphate (IP
3
) qui diIIuse
dans le cytoplasme. Des phospho-inositol kinases dont la PI 4-
kinase regenere le PIP
2
a partir de l'IP
3
.
Le DAG est un activateur de la proteine kinase C (PKC)
membranaire qui comporte plusieurs molecules de cysteine et
des atomes de zinc. La PKC catalyse, en presence obligatoire
de Ca
2
et peut-tre de phosphatidylserine, la phosphorylation
d'un certain nombre de substrats intervenant dans la
transmission synaptique, la diIIerenciation cellulaire,
l'exocytose, etc. La phosphorylation s'eIIectue a partir de
l'ATP sur les groupes OH des acides amines serine et
threonine mais non tyrosine. Le phorbol, un triterpene qui
active la PKC a la maniere du DAG, est, a doses elevees, un
promoteur de tumeurs. La palmitoylcarnitine est, par contre,
un inhibiteur endogene de la PKC. Des produits comme la
staurosporine et le balanol inhibent egalement la PKC

50
Rle de la phospholipase C, par formation de DAC et
d'IP3 qui stimule la libration de calcium partir du
rticulum sarcoplasmique
L'IP
3
diIIuse dans le cytoplasme, active un recepteur-
canal homotetramerique du reticulum endoplasmique
qui s'ouvre et libere du calcium dans le cytoplasme
(Voir "Calcium, inhibiteurs calciques, strontium".). Le
calcium lui-mme module l'ouverture de ce recepteur
canal. L'elevation du Ca
2
libre intracytoplasmique
entrane l'activation d'un certain nombre de processus
Ca
2
-dependants, comme l'activation de la calmoduline
qui possede quatre sites de Iixation des ions Ca
2
. Le
complexe Ca
2
/calmoduline peut activer un tres grand
nombre d'enzymes qui ne sont pas toutes presentes
dans chaque cellule et parmi lesquelles on peut citer la
MLCK (myosin light chain kinase), ce qui augmente la
contraction des muscles lisses, l'AMPc
phosphodiesterase, la GMPc phosphodiesterase, la
phospholipase A
2
, la phosphorylase kinase, certaines
ATPases, la tyrosine et la phenylalanine hydroxylases.
Un des metabolites de l'IP
3
, l'IP
4
aurait un eIIet oppose
a celui de l'IP
3
.
Les proteines kinases regulent la synthese et la
liberation des mediateurs, la sensibilite des recepteurs
(desensibilisation), l'ouverture des canaux ioniques. La
PKA et la PKC peuvent phosphoryler des recepteurs
membranaires et moduler leur activite. Elles peuvent
phosphoryler des proteines cytoplasmiques intervenant
dans les voies de signalisation de la transcription des
genes... Ainsi la PKA et la PKC modulent, en sens
oppose, l'activite de la proteine RaI qui est une
serine/threonine kinase intervenant dans la voie
mitogenique MAPK.
A titre d'exemple, l'eIIet a
1
-vaso-constricteur de la
noradrenaline Iait intervenir la phospho-inositidase ou
PLC.
La noradrenaline entrane une contraction des
vaisseaux en activant les recepteurs a
1
, les proteines
Gp, la phospholipase C, l'inositol triphosphate, IP
3
, le
calcium, la calmoduline qui active la MLCK qui, elle-
mme, phosphoryle la myosine. La myosine
phosphorylee se combine a l'actine entranant la
contraction. La myosine non phosphorylee ne se
combine pas a l'actine, ce qui entrane une
relaxation.
Rle de la phospholipase C ou phospho-inositidase : effet
vasoconstricteur de la noradrnaline
EIIets nucleaires ou genomiques par stimulation de recepteurs
membranaires
Les eIIets que nous avons decrits jusqu'a present etaient
essentiellement cytoplasmiques mais divers messagers comme
l'insuline, les cytokines et divers Iacteurs de croissance,
agissant surtout par l'intermediaire de recepteurs -enzymes
tyrosine kinases mais aussi de recepteurs lies aux proteines G,
peuvent, sans penetrer dans la cellule, avoir des eIIets
nucleaires. Ils agissent par l'intermediaire d'une cascade de
reactions impliquant generalement des phosphorylations
conduisant a l'activation de proteines qui modiIient la
transcription et la replication du DNA.
Nous indiquons ici les principales voies de signalisation:
voie JAK-STAT ou les proteines JAK (ou Janus kinases)
situees au contact du recepteur sont phosphorylees et
phosphorylent les proteines STAT, (signal transducer and
activator oI transcription) qui, apres phosphorylation, se
dimerisent et penetrent elles-mmes dans le noyau ou elles
activent la transcription
voie Ras / MAPK (mitogen activated protein kinase) qui
conduit a des modiIications transcriptionnelles qui Iavorisent
la division cellulaire (mitogene). C'est une voie complexe ou
interviennent successivement des proteines designees par des
sigles et parIois des chiIIres qui ne sont generalement pas
evocateurs de leur rle. Les etapes essentielles de la mise en
jeu de la voie Ras/MAPK sont les suivantes : le messager se
lie a la partie extracellulaire d'un recepteur membranaire, par
exemple le recepteur de l'insuline ou celui du PDGF (platelet
derived growth Iactor) qui se dimerise et, par activite tyrosine
kinase, est phosphoryle ; le recepteur interagit alors avec le
domaine SH2 de la proteine Grb2 (growth Iactor receptor

51
bound) qui, phosphorylee, interagit par son domaine
SH3 avec la proteine SOS (son oI sevenless) qui est
phosphorylee. Cette derniere active la proteine Ras
(apres maturation post-translationnelle par
Iarnesylation) qui de Ras-GDP inactive devient Ras-
GTP active. Le Ras-GTP, par activite serine/threonine
kinase, phosphoryle et active le RaI. Ce dernier active
le MAPKK (mitogen-activated protein kinase kinase)
qui, par phosphorylation, active des Iacteurs
transcriptionnels tels que C-Myc, C-Jun, C-
Fos;.

Effets nuclaires du messager sans pntration dans
la cellule; voies de signalisation S1A1 et MAPK
voie NF-AT (nuclear Iactor oI activated T cells) qui
est inhibee par la ciclosporine (Voir "Ciclosporine".).
voie NF-kB qui est un Iacteur nucleaire present dans
le cytoplasme sous Iorme inactive de deux proteines
P450 et p65 liees a un Iacteur inhibiteur appele IkB. La
phosphorylation du Iacteur inhibiteur IkB sous
l'inIluence de divers stimuli libere les deux proteines
qui penetrent dans le noyau et provoquent la
transcription des mRNA codant pour plusieurs
molecules proinIlammatoires. Les glucocorticodes,
sous Iorme liee a leur recepteur cytoplasmique, se
Iixent au NF-kB, c'est-a-dire aux proteines p50 et p65,
les empchant ainsi de penetrer dans le noyau et
d'activer la transcription de Iacteurs proinIlammatoires.
voie CREB (cyclic AMP responsive element binding
protein). L'AMP cyclique interagit avec la proteine
kinase A (PKA), laquelle active la proteine CREB qui
se lie a l'element de reponse correspondant du gene
pour moduler sa transcription.
Voie Smad: les proteines Smad, decouvertes a partir
d'experiences de genetique chez la drosophile, sont
impliquees dans la transduction du signal apres
activation des recepteurs transmembranaires
serine/threonine kinases qui phosphorylent des
proteines Smad. Les proteines Smad phosphorylees
migrent dans le noyau et Iorment des complexes avec
des Iacteurs transcriptionnels de type Fast-1 qui
modulent la transcription genique. Les messagers
connus pour activer la voie Smad sont le TGF-b
(transIorming growth Iactor ) et l'activine.
L'activation de plusieurs voies de signalisation aboutit
a la Iormation de proteines AP-1 (activator protein),
constituees d'un dimere Jun-Fos par liaison leucine, dimere
jouant le rle de Iacteur transcriptionnel au niveau du DNA.
RCEPTEURS INTRACELLULAIRES
Parmi les messagers qui entranent des eIIets nucleaires ou
genomiques, notamment une modiIication de la transcription
du DNA en RNA, on peut distinguer ceux qui agissent en
penetrant eux-mmes dans la cellule - et on peut considerer
qu'ils ont un eIIet direct - et ceux qui agissent sans y penetrer -
et on peut considerer qu'ils ont un eIIet indirect.
Les messagers a eIIet direct sont les hormones sterodes,
testosterone, estradiol, progesterone, cortisone, aldosterone,
l'hormone thyrodienne, la vitamine D, qui est en realite une
hormone, et les retinodes. Apres penetration dans la cellule,
ils se lient a une proteine intracellulaire, appelee recepteur,
dont ils modiIient la conIormation pour qu'elle puisse
interagir, au niveau nucleaire, avec le DNA.
Le messager, en raison de son caractere lipophile, traverse la
membrane plasmique et interagit soit avec le recepteur present
dans le cytoplasme et c'est le complexe messager-recepteur
qui penetre dans le noyau et se lie au DNA, soit avec le
recepteur present dans le noyau et c'est le complexe Iorme qui
interagit avec le DNA. En realite, le complexe messager-
recepteur se dimerise avant d'interagir avec le DNA (cette
dimerisation n'est pas indiquee sur le schema qui suit).
La partie du recepteur qui, apres activation par l'hormone, se
lie au DNA, a une structure dite en doigts de zinc car les
atomes de zinc par leurs liaisons avec des residus histidine et
cysteine lui donnent une Iorme de doigts.
La partie du DNA ou le complexe hormone-recepteur se Iixe
est designee par HRE (hormone response element).
La consequence de l'interaction entre le complexe recepteur-
messager et la partie regulatrice du gene est soit une activation
soit une inhibition de la transcription du DNA en mRNA qui
commande la biosynthese des proteines correspondantes mais
aussi en RNA de transIert ou tRNA et en RNA ribosomique
ou rRNA.

Effets nuclaires aprs pntration du messager lui-mme
dans la cellule
Ce rappel sommaire des voies de signalisation montre leur
complexite. Des applications pharmacologiques decoulant de
la modulation de ces voies sont previsibles mais elles
necessitent de trouver des medicaments dont l'activite sur une
cible particuliere soit suIIisamment speciIique pour ne pas
entraner trop d'eIIets indesirables.

52
SYNAPSES ET AUTRES STRUCTURES DE
COMMUNICATION
A cte de la synapse, structure de communication la
plus elaboree, il en existe d'autres et nous indiquerons a
titre d'exemple les jonctions communicantes et les
interactions par contact.
SYNAPSE
La synapse est une structure specialisee dans la
transmission des inIormations. Elle peut se deIinir
comme une zone speciale de contact entre deux
neurones ou entre un neurone et un element non
neuronal. Elle comprend un element presynaptique,
une Iente et un element postsynaptique.
La transmission synaptique comporte plusieurs etapes:
1. Synthese et stockage du mediateur dans l'element
presynaptique: le stockage s'eIIectue dans des vesicules
intracytoplasmiques grce a des transporteurs dont
certains sont inhibes par un medicament qui n'est plus
utilise en therapeutique, la reserpine.
2. Liberation du mediateur par l'element presynaptique
dans la Iente synaptique: cette liberation comporte la
migration de la vesicule contenant le mediateur du
cytoplasme jusqu'a la membrane plasmique, sa Iusion
avec cette membrane, enIin la liberation du mediateur.
Interviennent dans ces phenomenes le calcium, les
canaux calciques voltage-dependants, diverses
proteines com-me les syntaxines, la synaptobrevine, la
synaptotagmine. En general, il y a co-liberation, c'est-
a-dire liberation concomitante de deux ou plusieurs
messagers.
3. Interactions du mediateur avec ses recepteurs
speciIiques postsynaptiques (R
1
et R
2
) et
presynaptiques
4. Recapture du mediateur par l'element presynaptique.
La recapture d'un mediateur est liee a un transport de
sodium : soit le cotransport Na
/Cl (probablement deux

Na

pour un Cl
-
)soit a l'echange Na
/ K
ou Na

/OH
-
.
Les transporteurs Na
/Cl
-
dependants assurent d'une
maniere speciIique pour chacun d'eux la recapture de
noradrenaline, de dopamine, de serotonine, de GABA,
de glycine ou de taurine et les transporteurs lies aux
echanges Na
/ K
ou Na
/ OH
-
assurent la recapture de
glutamate et d'aspartate. Ces derniers transporteurs sont
egalement presents au niveau des cellules gliales.
5. DiIIusion du mediateur, catabolisme, Iixation non
speciIique par les tissus.
Schma d'une synapse
6. EIIets resultant de l'interaction du mediateur avec un ou
plusieurs types de recepteurs.
Les recepteurs sont postsynaptiques et presynaptiques :
postsynaptiques : leur stimulation entrane des eIIets
principaux qui dependent du systeme de transduction (par
exemple les proteines Gs et Gi) reliant le recepteur a
l'eIIecteur Iinal (par exemple une Iibre lisse qui pourra se
contracter ou se relcher).
presynaptiques : leur stimulation module la liberation du
mediateur lui-mme. Ils sont appeles autorecepteurs car ils
modulent la liberation du mediateur qui les active. Certains
inhibent la liberation (par exemple le recepteur a
2
pour la
noradrenaline, D2/D3 pour la dopamine, M
2
pour
l'acetylcholine, 5-HT
1D
pour la serotonine, H
3
pour
l'histamine) ; d'autres l'augmentent (par exemple le recepteur
2
de la noradrenaline).
Remarque
Il existe aussi au niveau des terminaisons presynaptiques des
heterorecepteurs, ainsi appeles parce qu'ils modulent la
liberation du mediateur considere tout en etant actives par
d'autres mediateurs.
SYNAPSES DU SYSTEME NERVEUX AUTONOME
Le systeme nerveux autonome comprend le sympathique et le
parasympathique, chacun Iorme d'une Iibre presynaptique et
d'une Iibre postsynaptique separees par un relais ganglionnaire
et l'acetylcholine assure la transmission de l'inIormation entre
ces deux Iibres. La Iibre postsynaptique, du cte sympathique,
libere de la noradrenaline, et du cte parasympathique, de
l'acetylcholine. Le relais ganglionnaire parasympathique est
situe a proximite immediate des organes innerves par lui alors
que le relais sympathique est situe a distance, plus pres des
centres. D'une maniere generale l'innervation sympathique est
plus largement distribuee dans l'organisme que l'innervation

53
parasympathique.

Synapses du systme nerveux autonome
Remarque
La synapse assurant la transmission neuromusculaire
(muscle strie) Ionctionne a la maniere d'un relais
ganglionnaire, l'acetylcholine etant le mediateur.
SYNAPSES DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL
A la simplicite du systeme nerveux autonome s'oppose
la complexite du systeme nerveux central. Un cerveau
comporte environ cent milliards de neurones et chaque
neurone reoit des dizaines de milliers de contacts
synaptiques. Chaque neurone est sous l'inIluence
simultanee de plusieurs mediateurs aux eIIets
semblables ou opposes.
Les raisonnements que nous utilisons pour expliquer
les eIIets d'un medicament sur le systeme nerveux
central mettent l'accent sur telle ou telle propriete de ce
medicament, mais il Iaut savoir que ce sont des
simpliIications extrmes d'une realite inIiniment
complexe.
AUTRES STRUCTURES
JONCTIONS COMMUNICANTES
La communication entre cellules contigues peut aussi
se Iaire par jonctions communicantes ou couplage
jonctionnel. Les canaux jonctionnels sont constitues de
connexines qui assemblees par six Iorment une
structure tubulaire creuse appelee connexon (designe
par l'abreviation Cx suivie d'un chiIIre exprimant le
poids moleculaire en kilodalton). Lorsque les
connexons de deux cellules contigues s'alignent bout a
bout ils Iorment un canal hydrophile qui, a l'etat ouvert,
permet le passage de cations, de metabolites, de
messagers secondaires d'une cellule a l'autre et peut-
tre aussi de medicaments. Les zones de contact entre
les membranes plasmiques sont extrmement etroites et
appelees gap junction. Ces jonctions sont des structures
dynamiques passant de l'etat ouvert a l'etat Ierme; leur
Iermeture peut tre induite par des molecules lipophiles
comme l'halothane. Un des rles de ces jonctions est d'assurer
le Ionctionnement synchrone d'un ensemble de cellules d'un
mme type.
COMMUNICATIONS PAR CONTACT
Lorsqu'une cellule entre en contact avec une autre cellule
(interaction cellule/cellule) ou avec la matrice extracellulaire
(interaction cellule/matrice extracellulaire), elles peuvent
adherer l'une a l'autre et echanger des inIormations qui se
traduisent par des maniIestations detectables.
Les molecules qui interviennent dans ces interactions de type
juxtacrine sont les molecules d'adhesion . On en distingue
quatre grandes Iamilles:
a. les cadherines, activees par le calcium, interviennent dans la
morphogenese et interagissent entre elles.
b. les selectines : proteines transmembranaires avec une partie
intracytoplasmique et une partie extra-membranaire avec un
NH
2
terminal. La L-selectine est constitutivement presente sur
les leucocytes d'ou elle peut tre liberee dans la circulation par
coupure proteolytique. La E-selectine et la P-selectine sont
presentes a la surIace des cellules endotheliales et
plaquettaires activees.
Les selectines interagissent avec des glycoproteines de
surIace, essentiellement de type Lewis (sialyl Lewis),
comportant un acide sialique.
c. les integrines: des glycoproteines heterodimeriques sont
exprimees a la surIace de nombreuses cellules, lymphocytes,
neutrophiles macrophages... Le LFA-1 (leucocyte Iunction-
associated molecule 1) et le VLA-4 (very late antigen 4) sont
des integrines.
Elles interagissent avec des molecules de la matrice
extracellulaire (Iacteur von Willebrand, Iibrinogene,
Iibronectine, laminine) et avec des proteines de type
immunoglobuline designees par CAM (cellular adhesion
molecule) presentes a la surIace des cellules.
d. les immunoadhesines de la Iamille des immunoglobulines
designees sous le terme de CAM (cellular adhesion molecules)
comprennent notamment :
les ICAM (intercellular adhesion molecule) exprimees par
les cellules endotheliales, les lymphocytes B et T, les
monocytes, les Iibroblastes, les cellules dendritiques...
les PECAM (platelet-endothelial cell adhesion
molecule) exprimees par les plaquettes, les cellules
endotheliales, les lymphocytes.
les VECAM (vascular endothelial cell molecule)
exprimees par les cellules endotheliales.
Elles interagissent avec les intregrines, comme le LFA-1 et le
VLA-4.
APPLICATIONS PHARMACOLOGIQUES


54
La connaissance des notions elementaires rappelees
dans ce chapitre est indispensable a la comprehension
des mecanismes d'action d'un grand nombre de
medicaments.
Les connaissances acquises en matiere de
communications intercellulaires proviennent en grande
partie de recherches pharmacologiques, c'est-a-dire
utilisant des agonistes et des antagonistes exogenes
pour explorer les mecanismes moleculaires endogenes.
Ces connaissances sont devenues suIIisantes pour
servir de base didactique a l'explication des proprietes
de nombreux medicaments.
La plupart des medicaments qui modiIient les
communications intercellulaires agissent au niveau de
la synapse soit sur le metabolisme des messagers
(synthese, liberation, catabolisme, recapture), soit sur
leurs recepteurs (agonistes, antagonistes).
Les molecules adhesives interviennent dans
l'inIlammation et les inIections (chimiotactisme,
diapedese) et en immunologie, comme dans
l'interaction entre une cellule presentatrice de l'antigene
et un lymphocyte T.
ACETYLCHOLlNE, ACETYLCHOLlNOMlMETlQUES

55
AccTYLcHoLiNc,
AccTYLcHoLiNomimcTioucs
L'acetylcholine est le mediateur non seulement des
terminaisons parasympathiques mais aussi de la
transmission ganglionnaire et neuromusculaire ainsi
que de nombreuses synapses du systeme nerveux
central. Le terme d'acetylcholinomimetiques designe
l'ensemble des medicaments qui, par des mecanismes
directs ou indirects, reproduisent les eIIets de
l'acetylcholine.
ACTYLCHOLINE
L'acetylcholine est une molecule Ilexible, c'est-a-dire
susceptible d'adopter un certain nombre de
conIormations privilegiees et de stimuler plusieurs
types de recepteurs.
MTABOLISME
BIOGENESE
L'acetylcholine est synthetisee en deux etapes :
1. D'abord Iormation de l'acetyl Coenzyme A, AcCoA,
selon la reaction suivante catalysee par l'AcCoA
synthetase, etape limitante de la
synthese.

2. Puis Iormation de l'acetylcholine a partir de la
choline grce a une choline acetylase ou choline
acetyltransIerase.

La choline presente dans les tissus a deux origines :
exogene, c'est-a-dire alimentaire, et endogene, par
biosynthese a partir de la glycine en passant par les
etapes serine, ethanolamine, phosphatidyl-
ethanolamine, phosphatidyl-choline et choline. La
trimethylation de la phosphatidyl-ethanolamine depend
de la presence de la vitamine B12, d'acide Iolique et de
methionine.
DISTRIBUTION
La distribution tissulaire de l'acetylcholine est tres
large.
Elle est presente :
dans le systeme nerveux central : cerveau, moelle,
nerI.
dans le systeme nerveux vegetatiI : au niveau des
relais ganglionnaires sympathiques et
parasympathiques et au niveau des terminaisons
parasympathiques.
au niveau des terminaisons presynaptiques de la jonction
neuromusculaire.
LIBERATION
Dans les terminaisons presynaptiques, l'acetylcholine est
contenue dans des vesicules. Sous l'inIluence de l'inIlux
nerveux, ces vesicules migrent vers la membrane et liberent
l'acetylcholine dans la Iente synaptique.
La stimulation de recepteurs muscariniques presynaptiques
inhibe la liberation d'acetylcholine et, inversement, leur
inhibition l'augmente.
La toxine botulinique est un inhibiteur de la liberation
d'acetylcholine.
CATABOLISME
Les tissus qui contiennent de l'acetylcholine et des enzymes
permettant sa synthese, contiennent aussi des cholinesterases
qui hydrolysent l'acetylcholine, ce qui explique l'activite
Iugace de cette derniere.
On distingue deux types de cholinesterases en raison de leur
speciIicite d'action in vitro vis-a-vis des substrats endogenes
comme l'acetylcholine, et de substrats exogenes comme
l'acetyl--methylcholine, la butyrylcholine et la
benzoylcholine.
L'acetylcholinesterase, presente dans le tissu nerveux et le
globule rouge, hydrolyse tres rapidement l'acetylcholine et
l'acetyl--methylcholine, mais n'hydrolyse pas la
butyrylcholine. Elle a ete appelee cholinesterase vraie.
La butyrylcholinesterase, presente dans d'autres tissus tels
que le cur et le plasma, hydrolyse l'acetylcholine, la
benzoylcholine, la butyrylcholine mais n'hydrolyse pas
l'acetyl--methylcholine. Elle a ete appelee pseudo-
cholinesterase.
Pour rechercher un deIicit enzymatique, on mesure
habituellement l'activite de la pseudo-cholinesterase serique et
de la cholinesterase des globules rouges.
La choline provenant de l'hydrolyse de l'acetylcholine est
recaptee par les terminaisons cholinergiques par un
mecanisme actiI, Na
et Cl
-
dependant, inhibe par
l'hemicholinium (Voir "Schema d'une synapse".).
EFFETS DE L'ACTYLCHOLINE
L'acetylcholine a des eIIets muscariniques et des eIIets
nicotiniques par stimulation des recepteurs correspondants.


56
EFFETS MUSCARINIQUES
Ils sont appeles ainsi car ils ressemblent a ceux de la
muscarine, substance extraite d'un champignon.
Il existe plusieurs types de recepteurs muscariniques
appeles M
1
, M
2
, M
3
, les plus connus, M
4
et M
5
, couples
aux proteines G. Schematiquement, les recepteurs M
1

et M
3
sont couples a la phospholipase C qui entrane
une elevation de l'inositol-triphosphate, IP
3
, du
diacylglycerol, DAG, et du Ca
2
; les recepteurs M
2
sont
couples aux canaux K
dont ils Iavorisent l'ouverture et

a l'adenylcyclase qu'ils inhibent.
L'acetylcholine a des eIIets muscariniques
peripheriques, ce sont les mieux connus, et centraux.
Ces eIIets sont inhibes par l'atropine.
EFFETS CARDIAQUES (RCEPTEURS M2)
L'innervation cholinergique des oreillettes est beaucoup
plus importante que celle du myocarde. Une injection
d'acetylcholine ou la stimulation du parasympathique
provoque :
une bradycardie allant jusqu'a l'arrt transitoire des
battements (echappement vagal) par eIIet sinusal.
une diminution de la conduction auriculo-
ventriculaire.
une diminution de la Iorce de contraction des
oreillettes.
Le ralentissement cardiaque s'explique au moins en
partie par l'hyperpolarisation cellulaire consecutive a
l'ouverture des canaux potassiques qui sont directement
lies aux proteines G et laissent sortir le potassium hors
de la cellule, ce qui entrane une augmentation de sa
polarisation. La diminution de la Iorce de contraction
provient d'une diminution de l'entree du Ca
2
dans la
cellule, probablement par inhibition de l'adenylcyclase.
L'injection intraveineuse de tres Iaibles doses
d'acetylcholine chez l'animal ou chez l'homme entrane
une chute immediate et Iugace de la pression arterielle
provenant du ralentissement cardiaque et de la
vasodilatation.
EFFETS VASCULAIRES
Les vaisseaux comportent des recepteurs
muscariniques mais ne reoivent pas d'innervation
cholinergique
L'injection d'acetylcholine entrane une vasodilatation
arteriolaire consecutive a la liberation par
l'endothelium d'une substance vasodilatatrice, appelee
d'abord EDRF (endothelium derived relaxing Iactor)
puis identiIiee comme etant le monoxyde d'azote, NO.
La vasoconstriction paradoxale provoquee par
l'acetylcholine sur des coronaires presentant des lesions
atheromateuses s'explique par l'absence de liberation
d'EDRF par les cellules endotheliales lesees ou
absentes et la stimulation directe de la phospholipase A
2
des
Iibres lisses, conduisant a la liberation d'acide arachidonique.
EFFETS SUR LES FIBRES LISSES AUTRES QUE VASCULAIRES
(RCEPTEURS M3)
Par stimulation de la phospholipase C, l'acetylcholine
provoque :
au niveau de l'intestin : une augmentation du tonus avec
parIois une augmentation des contractions peristaltiques. Les
nausees, les vomissements temoignent de cette action
stimulante.
au niveau des ureteres : une augmentation du tonus.
au niveau des bronches : une bronchoconstriction. En
aerosol, l'acetylcholine peut provoquer une crise d'asthme.
EFFETS SUR LES SCRTIONS (RCEPTEURS M3)
Par action sur la phospholipase C, l'acetylcholine augmente les
secretions digestives (salive abondante), bronchiques
(encombrement bronchique), cutanees (sueurs) et lacrymales.
EFFETS SUR L'IL (RCEPTEURS M3)
L'acetylcholine tend a donner un myosis avec diminution du
diametre de l'iris, ce qui Iacilite l'ecoulement de l'humeur
aqueuse et tend a abaisser la pression intra-oculaire.
EFFETS CENTRAUX
Les eIIets muscariniques au niveau du systeme nerveux
central sont complexes et encore mal connus. Selon les
conditions, la stimulation des recepteurs muscariniques post-
synaptiques provoque une depolarisation ou une
hyperpolarisation. Chez l'animal, leur stimulation entrane une
Iacilitation de l'apprentissage mais aussi une hypothermie, des
tremblements, des convulsions.
EFFETS NICOTINIQUES
Les eIIets de l'acetylcholine appeles nicotiniques ressemblent,
au moins partiellement, a ceux de la nicotine et sont
consecutiIs a l'ouverture des recepteurs-canaux cationiques
qui laissent entrer le sodium et le calcium dans la cellule,
creant ainsi une depolarisation.
Les recepteurs nicotiniques, recepteurs canaux a reponse
rapide, ont une structure pentamerique. Ils sont actives par
l'acetylcholine. TouteIois, ils ne sont pas strictement
identiques au niveau du ganglion du systeme nerveux
autonome, de la synapse neuromusculaire et du cerveau. On
distingue ceux qui sont inhibes par la bungarotoxine A,
polypeptide extrait du venin de serpent et ceux qui ne le sont
pas. Mais leur Ionctionnement est similaire, conduisant a une
depolarisation par entree de sodium et de calcium dans la
cellule. Les principales etapes de la transmission synaptique

57
sont representees dans le schema qui
suit.

1ransmission synaptique cholinergique
L'acetylcholine, par ses eIIets nicotiniques, assure la
transmission synaptique. Il Iaut deux molecules
d'acetylcholine pour activer le recepteur et ouvrir le
canal.
AU NIVEAU DES GANGLIONS DU SYSTME NERVEUX
AUTONOME
L'acetylcholine assure la transmission interneuronale
dans le systeme nerveux autonome. La Iibre
presynaptique libere de l'acetylcholine qui, par
ouverture des canaux sodiques lies aux recepteurs
nicotiniques, entrane une depolarisation a l'origine
d'un nouvel inIlux dans la Iibre postsynaptique. Cette
stimulation provoque a son tour une liberation
d'acetylcholine par les terminaisons parasympathiques
et de catecholamines par les terminaisons
adrenergiques.
AU NIVEAU NEUROMUSCULAIRE
La stimulation des recepteurs nicotiniques par
l'acetylcholine est responsable de la transmission
neuromusculaire.
Au voisinage du muscle, le nerI moteur recouvert de sa
gaine de myeline se divise en un bouquet de rameaux
terminaux depourvus de myeline. Ces rameaux terminaux qui
sont tres riches en mitochondries et en petites vesicules
synaptiques (300 a 500 A) contenant de l'acetylcholine,
serpentent dans les gouttieres creusees dans le sarcoplasme et
appelees gouttieres synaptiques.
La stimulation d'un nerI moteur provoque la liberation
d'acetylcholine dans la Iente synaptique de la jonction
neuromusculaire. Par contre la stimulation directe du muscle,
mme si elle entrane des contractions, ne provoque pas de
liberation d'acetylcholine.
L'acetylcholine agit selectivement au niveau de la jonction
neuromusculaire :
apportee en Iaible quantite par micropipette ou
electrophorese au niveau de la plaque motrice, l'acetylcholine
declenche une contraction musculaire.
appliquee sur le nerI ou sur le muscle (en dehors de la
plaque motrice), elle n'entrane aucun eIIet;
apportee en exces au niveau de la plaque motrice,
l'acetylcholine peut inhiber les contractions musculaires
consecutives a la stimulation du nerI.
Le potentiel de pointe de l'axone declenche l'apparition d'une
depolarisation localisee au niveau de la plaque motrice.
Lorsque cette depolarisation atteint un seuil suIIisant, il
apparat, par ouverture des canaux cationiques voltage-
dependants, un potentiel de pointe qui se propage dans les
Iibres musculaires.
Les ions Ca
2
et Mg
2
interviennent : l'ion Ca
2
Iavorise la
transmission neuromusculaire alors que l'ion Mg
2
tend a s'y
opposer.
Remarque
La myasthenie (Myasthenia gravis) se traduit par une Iaiblesse
musculaire. C'est generalement une maladie acquise, d'origine
immunologique, due a l'alteration des recepteurs nicotiniques
neuromusculaires par des anticorps. Il existe aussi des Iormes
d'origine genetique, provenant d'un deIaut de la synthese ou de
la liberation d'acetylcholine ou d'une atteinte des recepteurs
neuromusculaires.
AU NIVEAU DU SYSTME NERVEUX CENTRAL
La stimulation des recepteurs nicotiniques du systeme nerveux
central entrane, par ouverture des canaux cationiques, une
depolarisation dont les consequences sont encore mal
precisees.
Les rles respectifs des rcepteurs muscariniques et
nicotiniques dans les effets de l'actylcholine au niveau
du systme nerveux central sont difficiles discerner.
l y a une dficience cholinergique dans la maladie
d'Alzheimer, dmence marque par des troubles de la
mmoire, ce qui a conduit essayer en thrapeutique
divers cholinomimtiques directs et indirects.


58

ACTYLCHOLINOMIMTIQUES DIRECTS
Les acetylcholinomimetiques reproduisent les eIIets de
l'acetylcholine, de Iaon directe ou indirecte.
Certains penetrent Iacilement dans le cerveau et ont des
eIIets centraux predominants. D'autres y penetrent mal
et ont des eIIets peripheriques predominants. De la
dependront leurs indications therapeutiques
respectives.
Les cholinomimetiques directs produisent leurs eIIets
en agissant eux-mmes sur les recepteurs
cholinergiques. Alors que l'acetylcholine active tous les
types de recepteurs cholinergiques, d'autres
cholinomimetiques agissent preIerentiellement sur un
type donne de recepteurs cholinergiques, soit
muscariniques, soit nicotiniques.
Les cholinomimetiques directs utilises en therapeutique
sont, outre l'acetylcholine, la carbaminoylcholine, la
pilocarpine, l'aceclidine et la nicotine.
ACTYLCHOLINE
L'acetylcholine n'est pas utilisee par voie generale mais
seulement en solution intra-oculaire pour l'obtention
rapide d'un myosis au cours de la chirurgie oculaire.
Acetylcholine MIOCHOLE* Sol intra-oculaire
CARBACHOL
Par remplacement de l'acide acetique de la molecule
d'acetylcholine par l'acide carbamique on obtient le
carbachol ou carbaminoylcholine qui est relativement
resistant aux cholinesterases et devient ainsi plus actiI
mais aussi plus toxique. Il possede des actions
muscariniques et nicotiniques. Il a ete utilise par voie
locale, sous Iorme de collyre, dans le traitement du
glaucome mais, en raison de sa toxicite, il ne l'est plus.
BTHANCHOL
Le bethanechol ou carbamylmethylcholine a des eIIets
essentiellement muscariniques et stimule la motricite
gastro-intestinale et vesicale. Il peut tre obtenu par
ATU pour le traitement du reIlux gastro-sophagien du
nourrisson Dans d'autres pays il est utilise dans le
traitement de l'atonie vesicale en stimulant la miction.
PILOCARPINE
La pilocarpine, alcalode d'origine vegetale, aux
proprietes essentiellement muscariniques, provoque
une hypersecretion sudorale et salivaire. Actuellement,
la pilocarpine est surtout utilisee sous Iorme de collyre
dans le traitement du glaucome ou elle agit en
Iavorisant l'ecoulement de l'humeur aqueuse par le trabeculum
puis le canal de Schlemm du Iait de la diminution du diametre
de l'iris. Elle est presente dans plusieurs specialites
pharmaceutiques.
Pilocarpine
CHIBRO-PILOCARPINE* Collyre
ISOPTO-PILOCARPINE*
ACCLIDINE
L'aceclidine est un cholinomimetique de synthese, utilise sous
Iorme de collyre dans le traitement du glaucome et agissant
par le mme mecanisme que la pilocarpine.
Aceclidine GLAUCOSTAT* collyre
NICOTINE
La nicotine est un alcalode du tabac qui passe dans la Iumee.
Elle stimule les recepteurs nicotiniques des ganglions du
systeme nerveux autonome et du cerveau, mais peut les
paralyser a doses tres elevees. Elle est utilisee comme
medicament et comme insecticide.
ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX AUTONOME : EFFET
GANGLIONNAIRE
La nicotine, dans un premier temps et a doses Iaibles, stimule
les recepteurs ganglionnaires du systeme nerveux autonome,
ce qui se traduit par la liberation d'acetylcholine par les
terminaisons cholinergiques, et de noradrenaline par les
terminaisons adrenergiques et la glande medullosurrenale.
C'est seulement a doses tres elevees qu'elle inhibe la
transmission ganglionnaire.
ACTION CARDIOVASCULAIRE
L'analyse des modiIications cardiovasculaires produites par la
nicotine chez un animal anesthesie rend compte de la
complexite de ses eIIets. Une injection intraveineuse de
nicotine a dose moyenne provoque successivement :
1. une hypotension par stimulation du ganglion
parasympathique avec liberation d'acetylcholine qui ralentit le
cur et diminue la Iorce de ses contractions. Cette hypotension
est supprimee par l'atropine.
2. une hypertension arterielle par stimulation du ganglion
sympathique et liberation de catecholamines, a l'origine d'une
stimulation cardiaque et d'une vasoconstriction. Cette
hypertension est inhibee par les adrenolytiques a.
L'antagoniste selectiI de l'ensemble des eIIets stimulants de la
nicotine sur le systeme nerveux autonome est un
ganglioplegique de type penthonium, qui agit au niveau de la
synapse interneuronale (Voir "Synapses du systeme nerveux
autonome".).
Lorsque la nicotine est administree a plusieurs reprises et
d'une maniere rapprochee, ses eIIets s'attenuent puis

59
disparaissent : il y a tachyphylaxie; c'est la composante
parasympathique, c'est-a-dire hypotensive, qui s'attenue
et disparat avant la composante sympathique, c'est-a-
dire hypertensive.
Ce n'est qu'avec des doses extrmement elevees que
l'on parvient a la paralysie des ganglions sympathiques,
ce qui se traduit par un abaissement de la pression
arterielle.
ACTION SUR LES FIBRES LISSES ET LES SECRETIONS
La nicotine provoque des nausees, des vomissements,
comme on peut l'observer lors des premieres cigarettes,
et une augmentation du peristaltisme intestinal au stade
de stimulation. A doses tres elevees apparat une
diminution du tonus et de la motilite (stade de
paralysie).
Selon les doses, la nicotine stimule ou inhibe diverses
secretions digestives et cutanees.
Action sur la plaque motrice : transmission
neuromusculaire
L'eIIet de la nicotine sur les recepteurs cholinergiques
de la synapse neuromusculaire est beaucoup moins
important que celui qu'elle exerce sur le ganglion du
systeme nerveux autonome. La nicotine a Iaible dose
Iavorise la transmission neuromusculaire, ce qui se
traduit par des Iasciculations des muscles squelettiques;
a dose elevee, elle tend a l'inhiber.
ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL
La nicotine et le tabac, par leur eIIet stimulant,
semblent ameliorer l'attention dans les tches
monotones et Iaciliter la memorisation. La nicotine a,
de plus, une action anxiolytique et antinociceptive.
Elle diminue l'activite de la monoamine oxydase
cerebrale, ce qui expliquerait peut-tre la moindre
Irequence de la maladie de Parkinson chez les Iumeurs,
comparee a celle des non Iumeurs.
Son utilisation entrane une tolerance a ses eIIets, ce
qui conduit les Iumeurs a augmenter leur
consommation ; elle entrane aussi, par augmentation
de la liberation de dopamine, une dependance qui rend
diIIicile son arrt.
Les symptmes de sevrage apparaissent habituellement
quelques heures apres son arrt, sont a leur maximum
en quelques jours et durent environ un mois.
A Iorte dose, la nicotine provoque des tremblements et
des convulsions. DiIIerentes substances, en particulier
les antiparkinsoniens, peuvent inhiber ces
maniIestations.
Par ailleurs, la nicotine possede une action
antidiuretique par stimulation de la liberation de
l'hormone antidiuretique.
ACTION SUR LA RESPIRATION
Par stimulation des chemorecepteurs du sinus carotidien, la
nicotine peut entraner des modiIications de la respiration,
bien mises en evidence par injection intraveineuse chez
l'animal (apnee, stimulation, apnee). A dose toxique, on
observe une depression respiratoire pouvant aller jusqu'a
l'arrt respiratoire.
TOXICITE
La voie habituelle d'absorption de la nicotine est la voie
respiratoire chez les Iumeurs actiIs et passiIs, mais une
absorption digestive de nicotine presente dans certains
aliments d'origine vegetale est possible. Une cigarette contient
de 6 a 11 mg de nicotine dont 1 a 3 mg seront absorbes par
voie pulmonaire.
La nicotine existe aussi sous Iorme concentree dans certains
insecticides et, en raison de ses proprietes caustiques, elle est
rapidement absorbee par toutes les voies (voie orale,
muqueuse et mme cutanee) et peut donner lieu a des
intoxications d'autant plus graves qu'elle touche des sujets non
Iumeurs, en raison de l'absence de tachyphylaxie.
Chez le Iumeur, la nicotine semble responsable d'une certaine
vasoconstriction peripherique et d'une elevation de la pression
arterielle systolique et diastolique. Le tabac est deconseille en
cas de maladie cardiovasculaire car son utilisation augmente
les risques d'accidents cardiovasculaires.
EnIin, rappelons que le tabac augmente considerablement le
risque de cancer des voies respiratoires, mais parmi les quatre
mille substances, environ, presentes dans la Iumee de tabac, la
nicotine n'est pas le composant responsable de la
cancerisation.
UTILISATION THRAPEUTIQUE
La nicotine est utilisee pour Iaciliter l'arrt du tabac. Elle est
commercialisee sous Iorme de gomme a mcher et de
dispositiIs d'administration transdermique qui assurent une
absorption meilleure et plus reguliere que la prise par voie
buccale. La prise de nicotine diminue le besoin de Iumer et
peut Iaciliter l'arrt du tabac, mais elle ne provoque pas de
reaction de repulsion vis-a-vis de lui. Il Iaut donc avertir les
malades qu'ils doivent cesser de Iumer volontairement.
Nicotine
NICORETTE* Gomme a mcher et
NICOPACH* DispositiI transdermique
NICOTINELL*
Remarques
Des analogues de la nicotine pourraient avoir un intert dans
le traitement de certains troubles de memoire
L'epibatidine est un alcalode agoniste tres puissant des
recepteurs nicotiniques qui a une activite antinociceptive.


60

ACTYLCHOLINOMIMTIQUES INDIRECTS
Les cholinomimetiques indirects, qui en regle generale
n'agissent pas eux-mmes sur les recepteurs
cholinergiques, exercent leurs eIIets par l'intermediaire
de l'acetylcholine endogene dont ils augmentent la
concentration au niveau des recepteurs, et c'est
l'acetylcholine qui est responsable des eIIets observes.
Cette elevation du taux d'acetylcholine peut provenir
soit d'une augmentation de sa synthese et de sa
liberation, soit d'une inhibition de sa destruction.
AUGMENTATION DE LA SYNTHSE
L'alimentation d'un adulte apporte environ 0,5 a 1 g de
choline par jour sous Iorme libre et esteriIiee. Des
tentatives d'augmentation de la synthese
d'acetylcholine par l'administration de choline, ont ete
Iaites sans resultats probants. On trouve de la choline
dans une dizaine de specialites pharmaceutiques
proposees comme hepatoprotecteurs.
D'autres substances, intervenant directement ou
indirectement dans la synthese d'acetylcholine ont ete
etudiees: la betane, la phosphorylcholine, la
phosphatidylcholine et la cytidine diphosphocholine,
appelee citicoline ou CDP-choline. Cette derniere est
proposee dans le traitement des accidents vasculaires
cerebraux et des traumatismes crniens.
Citicoline REXORT* Inj
AUGMENTATION DE LA LIBRATION
Le principal medicament qui agit en liberant de
l'acetylcholine est le cisapride.
Le cisapride Iavorise la liberation d'acetylcholine par
les Iibres cholinergiques du tube digestiI, ce qui
augmente la motricite au niveau de l'sophage, de
l'estomac, du duodenum, de l'intestin grle et du clon.
Il augmente, de plus, la pression du sphincter inIerieur
de l'sophage, s'opposant ainsi au reIlux gastro-
sophagien. Contrairement a certains autres stimulants
de la motricite digestive, le cisapride n'a pas d'eIIet
antidopamine, mais il active des recepteurs
serotoninergiques 5HT4, ce qui renIorce son eIIet
prokinetique.
L'indication essentielle du cisapride est le reIlux gastro-
sophagien. Il est, bien sr, contre-indique en cas
d'obstacle organique a la progression du bol
alimentaire. Il peut donner des douleurs intestinales, de
la diarrhee, et modiIier la cinetique d'absorption
d'autres medicaments.
L'atropine s'oppose aux eIIets du cisapride en inhibant
les recepteurs muscariniques.
Le cisapride n'a pas d'action centrale car, dans les conditions
habituelles d'utilisation, il ne traverse pas la barriere hemato-
encephalique.
Cisapride PREPULSID* Cp, Sol buv
Le catabolisme du cisapride par le cytochrome P-450 peut tre
inhibe par la prise concomitante d'autres medicaments comme
le ketoconazole, le miconazole, l'itraconazole et les
macrolides, a l'exception de la spiramycine. Ce type
d'interaction, entrane une augmentation de la concentration de
cisapride, laquelle peut conduire a l'allongement de l'espace
QT de l'electrocardiogramme par ralentissement de la
repolarisation, avec risque de torsades de pointes, notamment
en cas d'hypokaliemie et d'hypomagnesemie.
Ce risque de troubles de la conduction cardiaque, parIois
mortels, a conduit a l'arrt de la commercialisation du
cisapride dans certains pays. En France des restrictions de
prescription et des mises en garde renIorcees ont ete
introduites dans le nouvel RCP du cisapride; elles
mentionnent notamment le risque d'interactions avec de
nombreux autres medicaments.
Remarque
La toxine botulinique et la toxine tetanique, proteines a zinc,
ont un eIIet oppose a celui du cisapride, elles inhibent la
liberation d'acetylcholine en inactivant des proteines de
transport.
INHIBITION DE LA DESTRUCTION :
ANTICHOLINESTRASIQUES
L'acetylcholine etant detruite par les cholinesterases,
l'inhibition de ces dernieres conduit a une elevation de la
concentration d'acetylcholine. Si cette elevation reste
moderee, elle peut avoir des eIIets beneIiques. Par contre, une
trop grande accumulation d'acetylcholine est toxique.
Les inhibiteurs des cholinesterases sont appeles
anticholinesterasiques et sont classes, en Ionction de leur
intensite et de leur duree d'action et par la-mme de leur
toxicite, en inhibiteurs reversibles et irreversibles.
Chez l'homme, l'inhibition des cholinesterases a pour
consequence l'apparition d'eIIets muscariniques et
nicotiniques. Les eIIets seront a predominance centrale ou
peripherique selon que l'inhibiteur penetre ou non dans le
systeme nerveux central.
L'inhibition des cholinesterases des insectes est recherchee en
vue de leur destruction.
INHIBITEURS REVERSIBLES
Les inhibiteurs reversibles, qui inhibent l'enzyme d'une
maniere transitoire, tant que leur concentration est suIIisante,
sont utilises en therapeutique et, pour la plupart d'entre eux,
connus depuis longtemps.

61
Physostigmine ou Esrine
La physostigmine ou eserine est un alcalode isole de la
Ieve de calabar, qui donne essentiellement des eIIets
muscariniques et traverse la barriere hemato-
encephalique.
Elle augmente le peristaltisme gastrique et intestinal et
Iavorise la bronchoconstriction et la contraction des
ureteres.
Elle augmente les secretions bronchiques et digestives
(gastrique, intestinale, salivaire), ainsi que la secretion
lacrymale.
Son action cardiovasculaire est complexe mais, en
general, elle a une action muscarinique : bradycardie et
diminution de la Iorce des contractions cardiaques.
L'eserine provoque un myosis, un spasme de
l'accommodation, une chute de la pression intra-
oculaire, une hyper-hemie de la conjonctive et une
lacrymation.
D'une maniere generale, l'eserine Iavorise la
transmission neuromusculaire, ce qui se traduit par
l'apparition de Iasciculations. Car, outre son action
indirecte par inhibition des cholinesterases, elle stimule
directement les recepteurs nicotiniques
neuromusculaires. Elle n'a pas d'action sur l'uterus.
L'eserine est indiquee dans le traitement de l'ileus
paralytique, l'atonie intestinale, le glaucome, la
myasthenie, la decurarisation post-anesthesique. Elle a
ete essayee dans le traitement de la maladie d'Alzeimer
ou des preparations transdermiques permettraient
d'assurer une concentration plasmatique relativement
stable.
La multiplicite des eIIets de l'eserine est un
inconvenient en therapeutique ou seul un eIIet est
generalement souhaite.
Eserine GENESERINE 3* Gouttes, Granules
Nostigmine
La neostigmine, mieux toleree que l'eserine, agit moins
sur l'il, l'appareil cardiovasculaire et le systeme
nerveux central car elle ne traverse pas la barriere
hemato-encephalique, mais se montre plus active sur le
tube digestiI et la vessie.
La neostigmine s'utilise dans le traitement de l'atonie
postoperatoire (intestin, vessie), et de la myasthenie, a
dose elevee, associee ou non a l'atropine.
Elle accelere la decurarisation par eIIet antagoniste de
celui des inhibiteurs neuromusculaires acetylcholino-
competitiIs.
Neostigmine PROSTIGMINE* Cp, Inj
Pyridostigmine
Mise a part son action plus progressive et plus durable, la
pyridostigmine possede des proprietes pharmacologiques tres
proches de celles de la neostigmine.
Elle s'utilise dans le traitement de l'atonie intestinale et de la
myasthenie.
Pyridostigmine
MESTINON* Cp
MESTINON RETARD* Cp LP
Ambnonium
C'est un inhibiteur de la cholinesterase a eIIet
antimyasthenique predominant et de longue duree d'action, de
l'ordre de cinq a six heures apres une prise.
Ambenonium MYTELASE* Cp
Tacrine
La tacrine ou 9 amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine, qui
s'administre par voie buccale et penetre bien dans le cerveau,
est utilisee dans le traitement de la maladie d'Alzeimer. Elle a
ete proposee comme antiseptique puis comme antagoniste de
la depression respiratoire morphinique avant d'tre utilisee
dans le traitement de la maladie d'Alzheimer dont elle attenue
certains symptmes. Son eIIicacite, mme si elle ne guerit pas
la maladie, a ete conIirmee par plusieurs etudes.
Elle provoque divers eIIets indesirables de type muscarinique,
mais son inconvenient majeur est sa toxicite hepatique qui se
traduit habituellement par une elevation des transaminases. Si
cette elevation depasse cinq Iois la normale, le traitement par
la tacrine doit tre interrompu pour eviter le developpement
d'une hepatite grave. Un metabolite de la tacrine serait
responsable de cette toxicite hepatique.
Tacrine COGNEX* Gelules 10, 20, 30 et 40 mg
Donpzil
Le donepezil est un inhibiteur selectiI et reversible de
l'acetylcholinesterase, ayant peu d'eIIet sur la butyril-
cholinesterase et penetrant bien dans le cerveau. Sa demi-vie
d'elimination plasmatique est de l'ordre de 70 heures et une
seule prise quotidienne suIIit. Le donepezil est indique dans le
traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer.
Donepezil ARICEPT* Cp 5 et 10 mg
Les eIIets indesirables les plus Irequents du donepezil sont des
troubles digestiIs (diarrhees, nausees, vomissements, douleurs
abdominales). Il peut egalement tre a l'origine de vertiges et

62
de bradycardie mais il parat depourvu de toxicite
hepatique, inconvenient majeur de la tacrine.
Rivastigmine
La rivastigmine est un nouvel anticholinesterasique,
bien absorbe par voie buccale et traversant bien la
barriere hemato-encephalique. Elle est utilisee en deux
prises quotidiennes dans le traitement symptomatique
de la maladie d'Alzheimer. Elle parat depourvue de
toxicite hepatique.
Rivastigmine EXELON* Gelules 1,5 - 3 - 4,5 - 6 mg
Remarque
L'huperzine est un alcalode d'origine vegetale, connu
depuis de nombreuses annees, qui inhibe
reversiblement les cholinesterases et penetre dans le
cerveau. Il a ete mis en vente aux USA comme
supplement dietetique d'origine vegetale destine a
reduire les troubles de memoire.

INHIBITEURS IRREVERSIBLES
Ces inhibiteurs des cholinesterases, en se Iixant aux
enzymes par liaison covalente, les inhibent
irreversiblement. Ce sont des organophosphores qui, en
raison de leur toxicite, ne sont qu'exceptionnellement
utilises en therapeutique.
Un des moins toxiques parmi plus de 50 000 derives
qui ont ete prepares, le diisopropyle Iluorophosphate
ou D.F.P., a ete essaye dans le traitement de la
myasthenie, de l'ileus paralytique et, sous Iorme de
collyre, du glaucome. Il a ete a l'origine d'intoxications
et n'est plus commercialise.
L'ecothiopate, organophosphore souIre, est utilise en
therapeutique sous Iorme de collyre, dans le traitement
du glaucome. Il a une tres longue duree d'action et son
utilisation doit tre tres espacee (de une Iois par jour a
deux Iois par semaine).
Ecothiopate PHOSPHOLINE-IODIDE* collyre
Le malathion est le produit actiI de certaines
preparations destinees au traitement des pediculoses du
cuir chevelu (poux). Lorsqu'il est applique strictement
sur les cheveux, le cuir chevelu etant intact, on
n'observe pas d'eIIets generaux.
Malathion PRIODERM* Lotion
Le metriIonate et le dichlorvos, non commercialises en
France, sont des organophosphore inhibiteurs des
cholinesterases, ayant des proprietes antihelminthique
contreles schistosomiases (Schistosomiasis mansoni et
haematobium).
La plupart des inhibiteurs irreversibles des cholinesterases
sont largement utilises en agriculture comme insecticides et
certains d'entre eux, en raison de leur tres grande toxicite, ont
ete retenus comme gaz de guerre.
Le tetra-ethyl-pyrophosphate ou T.E.P.P.
Produit liquide, d'odeur agreable, soluble dans l'eau qui
l'hydrolyse assez rapidement et dans plusieurs solvants
organiques, le T.E.P.P. est utilise comme insecticide.
Le parathion ou thiophos
Ce liquide jaune brun, visqueux a la temperature ordinaire,
pratiquement insoluble dans l'eau, soluble dans l'ethanol, entre
dans la preparation de nombreux insecticides tels le rhodiatox.
Par lui-mme, ce produit n'est pas tres toxique, mais dans
l'organisme, il est transIorme en paraoxon, metabolite
beaucoup plus toxique.
EnIin, d'autres derives tels que le Iormathion, le diethion, le
malathion et le diazinon sont tres utilises comme insecticides.
D'une maniere generale, la substitution de l'atome de
phosphore par un atome de Iluor ou un groupe cyanure
augmente la toxicite et l'on obtient des substances comme le
tabun, le sarin et le soman classes comme gaz de guerre.
INTOXICATION PAR LES ANTICHOLINESTERASIQUES
Les symptmes d'intoxication par les organophosphores
dependent des modalites de l'intoxication et plus
particulierement de sa gravite.
Il existe entre les Iormes latentes, decelees seulement par le
dosage des cholinesterases, et les Iormes rapidement
mortelles, toute une serie de Iormes intermediaires. On
rencontre generalement la symptomatologie suivante :
a. des signes muscariniques : myosis, nausee, salivation,
vomissements, diarrhee, sueurs, bradycardie, encombrement
bronchique.
b. des signes nicotiniques neuromusculaires (Iourmillements,
Iasciculations, crampes, paralysie en cas d'intoxication grave)
et cardiaques (tachycardie, elevation de la pression arterielle).
c. des signes centraux : cephalees, somnolence, desorientation,
coma ou crises convulsives qui temoignent de la gravite.
Dans les Iormes graves ou les troubles apparaissent tres vite,
la mort, precedee d'une perte de conscience et de convulsions,
provient d'un arrt respiratoire par inhibition centrale et
paralysie de la transmission neuromusculaire nerI
phrenique/diaphragme. L'hypersecretion bronchique aggrave
de plus l'insuIIisance respiratoire.

63
La persistance de troubles neuropsychiatriques
(troubles de memoire, tendance depressive etc.)
longtemps apres une intoxication aigue ou a la suite
d'une intoxication chronique par les
anticholinesterasiques a eIIet irreversible est possible.
Le traitement de l'intoxication par
anticholinesterasiques comporte l'arrt du toxique,
l'administration d'atropine et eventuellement de
pralidoxime.
L'atropine qui s'oppose aux eIIets muscariniques
s'administre par voie parenterale a doses plus elevees
que de coutume (1 mg eventuellement renouvele).
Le pralidoxime, qui reactive les cholinesterases
inhibees, s'administre par voie parenterale,
generalement intraveineuse, a la dose renouvelable de
0,5 g chez l'adulte. Ce reactivateur agit en detachant le
groupe phosphate des inhibiteurs du site esterasique.
Pralidoxime CONTRATHION* Inj
Il Iaut remarquer que chez l'animal non intoxique, le
pralidoxime a dose elevee peut inhiber partiellement
les cholinesterases et la transmission neuromusculaire.
Il ne Iaut donc pas l'administrer comme antidote a des
doses trop elevees. L'obidoxime est un autre
reactivateur des cholinesterases, non commercialise en
France.
Un certain nombre de donnees recentes montrent
que, lors des intoxications graves par les
organophosphores, la stimulation des recepteurs
cholinergiques par l'acetylcholine qui s'accumule
provoque une liberation de glutamate qui Iait entrer du
sodium et du calcium dans la cellule a l'origine d'une
alteration cellulaire. L'utilisation d'antagonistes du
glutamate peut donc tre envisagee.
ANTAGONlSTES CHOLlNEHGlQUES

64
La plupart des medicaments utilises pour reduire
certains eIIets de l'acetylcholine inhibent
speciIiquement certains types de recepteurs
cholinergiques et peuvent tre designes sous le terme
de cholinolytiques ou d'antagonistes cholinergiques.
D'autres inhibent la liberation d'acetylcholine au niveau
synaptique.
Nous verrons successivement:
1. Les antagonistes des recepteurs muscariniques. Le
principal medicament de ce groupe est l'atropine.
2. Les antagonistes des recepteurs nicotiniques des
ganglions du systeme nerveux autonome ou
ganglioplegiques. Une des substances de reIerence de
ce groupe est le penthonium.
3. Les antagonistes des recepteurs nicotiniques
neuromusculaires. Le medicament de reIerence de ce
groupe est la d-tubocurarine.
4. Les inhibiteurs de la liberation d'acetylcholine.
ANTAGONISTES DES RCEPTEURS
MUSCARINIQUES
Ces antagonistes, appeles aussi cholinolytiques
muscariniques et auparavant parasympatholytiques,
inhibent les eIIets muscariniques de l'acetylcholine. Les
medicaments de ce groupe sont l'atropine, la
scopolamine et leurs derives.
ATROPINE
L'atropine est un alcalode extrait des Ieuilles d'un
arbrisseau appele Atropa belladona qui agit
essentiellement au niveau peripherique.
Action sur le systeme nerveux autonome
L'atropine est un inhibiteur competitiI des recepteurs
cholinergiques muscariniques. Son action se traduit par
une diminution du tonus parasympathique, de sorte que
l'inIluence du sympathique devient preponderante.
a. Action cardiaque : L'eIIet de l'atropine se traduit
essentiellement par une modiIication du rythme
cardiaque :
a dose tres Iaible, elle peut donner un
ralentissement par stimulation du centre cardio-
moderateur.
a dose therapeutique, elle provoque en general une
acceleration cardiaque par suppression du tonus
vagal, et, sous son inIluence, il n'y a plus de
bradycardie reIlexe au cours des hypertensions
arterielles.
b. Action vasculaire : comme il n'y a pas de
tonus parasympathique au niveau des
vaisseaux, l'atropine n'a pas d'eIIets vasculaires, mais
elle s'oppose a la vasodilatation provoquee par une
injection intraveineuse d'acetylcholine chez l'animal.
c. Action sur la pression arterielle :
a dose therapeutique, l'atropine n'entrane pas de
modiIications de la pression arterielle en depit de
l'acceleration cardiaque.
a dose tres elevee ou toxique, elle entrane une chute de la
pression arterielle par depression des centres vasomoteurs et
par vasodilatation cutanee, peut-tre secondaire a une
liberation d'histamine.
ACTION SUR L'IL
L'atropine supprime l'inIluence du parasympathique sur l'il, ce
qui provoque :
une dilatation de la pupille par mydriase passive avec
augmentation du diametre de l'iris.
une tendance a l'augmentation de la pression intra-oculaire
par augmentation du diametre de l'iris qui gne, en cas d'angle
etroit, l'evacuation de l'humeur aqueuse par le canal de
Schlemm. L'atropine est donc contre-indiquee en cas de
glaucome.
une paralysie de l'accommodation ou cycloplegie perturbant
la vision de pres.
Il est a noter qu'apres administration locale sous Iorme de
collyre, l'atropine a une tres longue duree d'action : la
dilatation de la pupille peut persister plusieurs jours.
ACTION SUR LES MUSCLES LISSES
Comme l'acetylcholine a une action contracturante sur tous les
muscles lisses sauI sur les muscles vasculaires, l'atropine les
relche : elle a une action antispasmodique.
Sur le tube digestiI, elle provoque une diminution du tonus,
une diminution de l'amplitude et de la Irequence des
contractions peristaltiques; elle s'oppose a l'hypertonie
produite par la morphine, ce qui justiIie son association a la
morphine dans le traitement des coliques.
Sur l'intestin isole, l'atropine donne une reduction du tonus et
du peristaltisme, previent et supprime la contracture
provoquee par l'acetylcholine.
L'action antispasmodique de l'atropine s'exerce aussi sur les
voies biliaires, les bronches, les voies urinaires : ureteres et
vessie. Des urographies ont montre que l'atropine dilate les
ureteres.
La vessie reoit une innervation sympathique et
parasympathique. Le sympathique tend a la dilater et a
contracter le sphincter interne. Le parasympathique, au
contraire, contracte la vessie et relche le sphincter interne. La
suppression de l'inIluence du parasympathique sous l'eIIet de
l'atropine donnera une augmentation du tonus du sphincter
interne et une dilatation de la vessie, ce qui Iavorise la
retention d'urine, surtout en cas d'hypertrophie de la prostate.
L'atropine n'a pratiquement pas d'action sur l'uterus.

65
ACTION SUR LES SCRTIONS
L'atropine reduit la plupart des secretions :
Digestives : l'inhibition de la secretion salivaire se
traduit par une sensation de soiI, de secheresse de la
bouche. La reduction de la secretion gastrique explique
que l'atropine ait ete utilisee en therapeutique comme
antisecretoire gastrique. Elle ne modiIie guere la
secretion pancreatique ni biliaire.
Bronchique : la secretion bronchique est reduite.
Cutanee : elle inhibe la sudation, ce qui donne une
peau seche et chaude. Il Iaut s'en meIier dans les
climats chauds, car l'inhibition de la sudation entrane
une elevation de temperature, chez les nourrissons
notamment.
La secretion lacrymale est reduite, la secretion lactee
lors de l'allaitement n'est que peu ou pas modiIiee.
ACTION SUR LE SYSTME NERVEUX CENTRAL
A doses therapeutiques, chez l'homme, l'atropine n'a
que peu ou pas d'action sur le systeme nerveux central,
si ce n'est quelqueIois une stimulation respiratoire.
L'atropine a ete pendant longtemps le seul medicament
a avoir une eIIicacite dans la maladie de Parkinson.
Chez l'animal, elle s'oppose aux tremblements
provoques par les cholinomimetiques comme
l'oxotremorine.
L'atropine, et plus encore la scopolamine, abaissent les
concentrations d'acetylcholine cerebrales chez l'animal
: l'inhibition des recepteurs cholinergiques qu'elles
provoquent entrane une liberation exageree
d'acetylcholine, rapidement detruite par les
cholinesterases.
A dose elevee, l'action stimulante de l'atropine apparat
et peut se maniIester par de l'excitation avec des
mouvements incessants, des troubles de la demarche et
de la parole, une hyperthermie, des vertiges, des
troubles de la vue et de la memoire, des hallucinations,
un veritable delire. Ce tableau qui peut evoquer un
episode schizo-phrenique aigu ou un delirium
alcoolique peut persister quelques heures avant de
disparatre ou au contraire s'aggraver. Dans ce dernier
cas, a l'excitation Iait suite une depression qui precede
la mort par arrt respiratoire.
METABOLISME
L'atropine est rapidement absorbee par voie digestive et
l'on ne recourt a son administration par voie parenterale
que lorsque l'on veut obtenir un eIIet tres rapide, par
exemple dans le traitement des coliques. Sa demi-vie
plasmatique est d'environ quatre heures.
Une partie de l'atropine administree sous Iorme de
collyre est susceptible de diIIuser dans la circulation
generale.
Elle traverse la barriere placentaire et des traces d'atropine
peuvent tre retrouvees dans diverses secretions, dont la
secretion lactee.
La duree d'action de l'atropine administree par voie generale
serait d'environ six heures.
L'atropine a plusieurs indications :
EN ADMINISTRATION PAR VOIE GENERALE
a. Traitement des syndromes douloureux a composante
spasmodique, c'est-a-dire entranant une contraction exageree
des Iibres lisses, coliques hepatiques et coliques nephretiques
notamment.
b. En anesthesiologie : prevention de la bronchosecretion, du
bronchospasme, du laryngospasme et de reactions reIlexes,
telle la bradycardie, avant les interventions chirurgicales.
c. Traitement de certaines intoxications :
par les digitaliques, pour s'opposer au ralentissement
cardiaque,
par les anticholinesterasiques et les champignons de type
Amanita muscarina, pour lutter contre les symptmes
muscariniques. Dans les intoxications par les
anticholinesterasiques comme les organophosphores,
l'atropine s'administre a doses elevees, associee au
pralidoxime.
Elle n'est plus utilisee comme antisecretoire gastrique ni
comme antiparkinsonien. Apres avoir ete tres utilisee comme
antisecretoire gastrique dans le traitement de l'ulcere,
l'atropine a ete remplacee par un antagoniste plus speciIique
des recepteurs muscariniques gastriques, la pirenzepine qui,
elle-mme, a ete retiree du commerce car des produits plus
actiIs, agissant par des mecanismes diIIerents, ont ete
commercialises.
Premiers medicaments de la maladie de Parkinson, l'atropine
et la scopolamine sont remplacees par les antiparkinsoniens de
synthese qui possedent des proprietes atropiniques, et surtout
par la L-Dopa.
Atropine
ATROPINE AGUETTANT* Inj
ATROPINE LAVOISIER*
EN ADMINISTRATION LOCALE : COLLYRE
L'atropine est un puissant mydriatique a tres longue duree
d'action, pouvant tre remplace par le tropicamide, a eIIet
moins prolonge.
Atropine
ATROPINE MARTINET * Collyre
CHIBRO- ATROPINE *
EFFETS SECONDAIRES ET CONTRE-INDICATIONS
Les principaux eIIets secondaires de l'atropine sont la
secheresse de la bouche, la constipation, la secheresse de la
peau, la tachycardie, la mydriase.

66
Les contre-indications sont essentiellement le
glaucome, car elle majore l'hypertension intra-oculaire
en cas d'angle etroit, et l'hypertrophie de la prostate
(risque de retention d'urine).

ATROPINIQUES
Il est exceptionnel que toutes les proprietes de
l'atropine soient utiles simultanement chez le mme
malade. On a donc cherche a obtenir des produits ayant
d'une part une plus grande speciIicite d'action (sur tels
types de recepteurs M
1
, M
2
,...), et d'autre part des
caracteristiques pharmacocinetiques les rendant plus
adaptes a tel ou tel usage. Leurs eIIets indesirables et
leurs contre-indications sont touteIois semblables a
ceux de l'atropine.
ANTINAUSEUX (MAL DES TRANSPORTS)
La scopolamine a une structure chimique tres voisine
de celle de l'atropine. Ses eIIets peripheriques sont
semblables a ceux de l'atropine, mais ses eIIets
centraux sont diIIerents : elle a une action sedative,
tranquillisante, legerement euphorisante, elle Iavorise
le sommeil, renIorce l'action des hypnotiques et des
tranquillisants. En pratique elle est utilisee, seule ou
associee a un antihistaminique, dans la prevention du
mal des transports.
Scopolamine SCOPODERM TTS* voie percutanee
MYDRIATIQUES
Le tropicamide est l'atropinique le plus utilise comme
mydriatique.
Tropicamide MYDRIATICUM* Collyre
Le tropicamide se diIIerencie de l'atropine par sa plus
courte duree d'action qui est d'environ 1 heure 30.
L'eIIet apparat en 10 minutes, est maximum en 15 ou
20 minutes. La pupille retrouve son diametre normal en
6 heures environ.
ANTISCRTOIRES GASTRIQUES
Divers atropiniques, utilises comme anti-ulcereux, y compris
la pirenzepine qui a une speciIicite d'action beaucoup plus
grande que l'atropine sur le tube digestiI, notamment sur
l'estomac, ont ete retires du commerce a la suite de
l'introduction en therapeutique des antihistaminiques H
2
et des
inhibiteurs de la pompe a protons qui sont plus eIIicaces et
mieux toleres.
BRONCHODILATATEURS ATROPINIQUES
Les deux atropiniques utilises comme bronchodilatateurs sont
l'oxitropium et l'ipratropium.
Ils sont administres par voie pulmonaire, sous Iorme d'aerosol,
dans le traitement preventiI et curatiI de l'asthme. Leur
eIIicacite est touteIois inIerieure a celle des b-mimetiques.
L'avantage de ces produits par rapport a l'atropine est d'ordre
pharmacocinetique : comme ils comportent un ammonium
quaternaire dans leur Iormule chimique, ils ne sont que peu ou
pas absorbes au niveau des bronches et ont donc un eIIet local
predominant.
Il existe egalement une preparation a usage nasal destinee au
traitement des rhinorrhees.
Oxitropium TERSIGAT* Aerosol
Ipratropium
ATROVENT* Aerosol
ATROVENT NASAL* Sol. nasale
EFFET VSICAL
La tolterodine est un antagoniste cholinergique dont l'eIIet sur
la vessie predomine. Il est utilise dans le traitement de
l'instabilite vesicale avec symptmes de miction imperieuse ou
incontinence.
Tolterodine DETRUSITOL* Cp
L'oxybutynine, qui a un eIIet musculotrope et atropinique, est
proposee dans le traitement de l'incontinence urinaire de
l'adulte et pourrait tre utilisee dans le traitement de certaines
enuresies inIantiles.
Oxybutynine DITROPAN* Cp
Le trospium, anticholinergique connu depuis longtemps,
comportant un groupe ammonium quaternaire dans sa
structure, a Iait l'objet d'etudes recentes dans les troubles
urinaires. Il n'est pas commercialise en France.
ANTISPASMODIQUES
Les medicaments atropiniques ont des proprietes
antispasmodiques, mais tous les antispasmodiques ne sont pas
necessairement des atropiniques. L'eIIet antispasmodique de
certains d'entre eux provient de proprietes dites musculotropes
car resultant de leur eIIet direct sur le muscle sans intervention
des recepteurs muscariniques.

67
Les antispasmodiques atropiniques sont, outre
l'atropine elle-mme, la dihexyverine, le priIinium et la
propantheline.
Dihexyverine SPASMODEX* Cp, Inj, Sup
PriIinium RIABAL* Cp, Sol buv Inj
Propantheline PROBANTHINE* Cp
Dans les antispasmodiques mixtes, c'est-a-dire ayant a
la Iois un eIIet atropinique et un eIIet musculotrope, on
peut classer le tiemonium, bien que son activite
musculotrope soit predominante par rapport a son
activite atropinique. Le tiemonium est commercialise
seul et associe a la noramidopyrine et a la codeine. Il
est necessaire de diIIerencier ces deux Iormes, en
raison de la presence dans l'une d'elles de
noramidopyrine, appelee parIois metamizole, qui peut
tre a l'origine d'agranulocytoses et de chocs.
Tiemonium
VISCERALGINE* Cp,
Sirop, Inj, Sup.
Tiemonium
metamizole codeine
VISCERALGINE FORTE*
Cp, Inj, Sup.
Remarque :
Les antispasmodiques musculotropes comme le
phloroglucinol (SPASFON*), le pinaverium
(DICETEL*), la mebeverine (DUSPATALIN*),
l'alverine (SPASMAVERINE*) et la trimebutine
(DEBRIDAT*) semblent agir par eIIet anticalcique
(Voir "Inhibiteurs calciques".).
Ces antipasmodiques sont prescrits pour traiter les
coliques hepatiques, les coliques nephretiques, les
colopathies et les dysmenorrhees.
ANTIPARKINSONIENS
On admet que la maladie de Parkinson est la consequence de
la destruction des neurones dopaminergiques, ce qui
entranerait un desequilibre de la balance eIIets
adrenergiques/eIIets cholinergiques, avec un exces de type
cholinergique. Les antiparkinsoniens de synthese par leurs
eIIets atropiniques reduisent ce Ionctionnement cholinergique
relativement excessiI. Ce sont le trihexyphenidyle, la
tropatepine et le biperidene.
Ces medicaments, en particulier le trihexyphenidyle, sont tres
utilises pour la prevention et le traitement des dyskinesies
provoquees par les neuroleptiques.
Trihexyphenidyle
ARTANE* Cp 2 et 5mg Cp retard
15 mg, Gt, Inj
PARKINANE LP* Gel 2 et 5 mg
Tropatepine
LEPTICUR* Cp 10 mg, Inj
LEPTICUR PARK* Cp 5mg
Biperidene AKINETON RETARD* Cp
AUTRES MDICAMENTS
Il Iaut insister sur le Iait que divers medicaments dont la
propriete principale n'est pas d'tre atropiniques ont des
proprietes atropiniques et peuvent avoir les eIIets indesirables
qui en decoulent. C'est le cas de nombreux neuroleptiques et
antidepresseurs.
ANTAGONISTES DES RCEPTEURS NICOTINIQUES
Les antagonistes nicotiniques inhibent les eIIets de
l'acetylcholine sur les recepteurs nicotiniques. Selon leurs
eIIets preponderants, on distingue les antagonistes agissant au
niveau du systeme nerveux autonome, ou ganglioplegiques, et
ceux qui agissent au niveau de la synapse neuromusculaire, ou
curarisant.
GANGLIOPLGIQUES
Le terme de ganglioplegiques designe les medicaments qui, en
s'opposant a l'eIIet de l'acetylcholine sur les ganglions du
systeme nerveux autonome, inhibent la transmission
synaptique. Ils inhibent a la Iois l'inIluence du sympathique et
du parasympathique sur les organes innerves par le systeme
nerveux autonome. Ils inhibent les recepteurs postsynaptiques
nicotiniques sans stimulation prealable, contrairement a la
nicotine qui les stimule a dose moyenne et les inhibe a dose
tres elevee.
Apres administration d'un ganglioplegique a dose suIIisante,
l'excitation des Iibres presynaptiques sympathiques et
parasympathiques devient inactive alors que l'excitation des
Iibres postsynaptiques entrane une reponse de l'eIIecteur.
Les eIIets observes sur les diIIerents organes dependent de la
predominance de l'eIIet sympathique ou parasympathique :
SYSTEME
DOMINANT
ORGANES EFFETS
Sympathique ~
Parasympathique
Vaisseaux
(arteres,
veines)
Vasodilatation
Parasympathique
~ Sympathique
Cur
il
Intestin
Vessie
Tachycardie
Mydriase
Diminution
du tonus
de la motilite
Constipation
Retention
d'urine

68
Si le tonus sympathique predomine sur le tonus
parasympathique, la suppression des deux inIluences se
maniIestera par des eIIets de type parasympathique;
Inversement, si le tonus parasympathique predomine
sur le tonus sympathique, la ganglioplegie entranera
un eIIet de type sympathique.
Les ganglioplegiques dont la substance de reIerence
etait le penthonium ne sont plus utilises en
therapeutique en raison de leur manque de speciIicite,
car ils inhibent a la Iois le sympathique et le
parasympathique
INHIBITEURS DES RCEPTEURS NICOTINIQUES
NEUROMUSCULAIRES
Ces inhibiteurs sont generalement appeles curarisants.
On en distingue deux types : les antagonistes
competitiIs de type tubocurarine et les antagonistes
depolarisants de type suxamethonium qui agissent
comme un exces d'acetylcholine.
Inhibiteurs de la depolarisation ou
acetylcholinocompetitiIs
Les acetylcholinocompetitiIs ont une grande aIIinite
pour les recepteurs nicotiniques postsynaptiques sur
lesquels ils se Iixent. En s'opposant aux eIIets de
l'acetylcholine, ils inhibent l'ouverture des canaux
cationiques et la transmission synaptique est inhibee.
TouteIois un exces d'acetylcholine tend a chasser, par
competition, ces antagonistes des recepteurs
cholinergiques et a retablir la transmission. Tout
produit susceptible d'augmenter la concentration
d'acetylcholine au niveau de la plaque motrice tend a
antagoniser les eIIets des acetylcholinocompetitiIs.
Le mecanisme d'action de la d-tubocurarine a ete
demontre experimentalement.
Lorsqu'on introduit de la d-tubocurarine au niveau de la
plaque motrice d'une Iibre musculaire isolee, on
constate les Iaits suivants :
a. La d-tubocurarine n'a pas d'action propre et ne donne
ni contraction, ni depolarisation.
b. Elle inhibe la contraction musculaire consecutive a la
stimulation du nerI moteur ou a l'application
d'acetylcholine au niveau de la synapse.
c. Elle reduit a la Iois l'amplitude et la duree du
potentiel de plaque motrice provoque par la stimulation
du nerI ou l'application d'acetylcholine.
d. L'apport d'un exces d'acetylcholine ou d'un
anticholinesterasique s'oppose a ses eIIets.
Lorsque l'on applique de la d-tubocurarine en dehors de
la plaque neuromusculaire, sur le nerI ou le muscle,
elle est sans action, mme a dose elevee.
La consequence de l'inhibition de la transmission
neuromusculaire est un relchement musculaire
commenant par les muscles des extremites, atteignant
les muscles du tronc, de la nuque et enIin le
diaphragme. En absence de respiration artiIicielle, la paralysie
du diaphragme provoque la mort par anoxie.
La recuperation, c'est-a-dire la disparition des eIIets de la d-
tubocurarine, commence par les muscles de la Iace et du
diaphragme puis successivement par les muscles des jambes,
des bras, du tronc, du pharynx.
La d-tubocurarine ne provoque ni perte de conscience, ni
troubles de la memoire, ni analgesie, ni alteration des
sensations, car elle ne traverse pas la barriere hemato-
encephalique.
La d-tubocurarine n'a pas d'eIIet ganglioplegique notable. Elle
modiIie peu le rythme cardiaque et la pression arterielle.
TouteIois, lors de l'injection rapide d'une dose elevee, on peut
observer une chute de la tension arterielle dont le mecanisme
n'est pas entierement elucide : la diminution du retour
veineux, consecutive au relchement musculaire, et la
liberation d'histamine qu'elle provoque pourraient la Iavoriser.
La d-tubocurarine n'est plus utilisee car les nouveaux produits
commercialises sont plus interessants. Leur eIIet apparat plus
rapidement apres leur administration et cesse plus
Iranchement apres leur arrt que celui de la d-tubocurarine.
Leur cinetique d'action tend a se rapprocher de celle du
suxamethonium. Ils sont moins ganglioplegiques et moins
liberateurs d'histamine.
Les medicaments utilises actuellement sont le pancuronium, le
vecuronium, le tracrium, le rocuronium, le mivacurium et le
cisatracurium.

Le mivacurium a la particularite d'tre inactive par les
pseudocholinesterases et, lorsque ces dernieres sont
deIicientes, sa duree d'action est tres augmentee.
Pancuronium PAVULON* Inj
Vecuronium NORCURON*
Atracurium TRACRIUM*
Rocuronium ESMERON*
Mivacurium MIVACRON*
Cisatracurium. NIMBEX*
Certains medicaments sont susceptibles de modiIier l'activite
des acetylcholinocompetitiIs :
par antagonisme : les anticholinesterasiques (neostigmine
etc.)
par synergie : les ganglioplegiques et certains antibiotiques
du groupe des aminosides (streptomycine, neomycine,

69
kanamycine), du groupe des polypeptides (polymyxine,
colimycine et les tetracyclines), l'ion magnesium et les
anesthesiques generaux volatils tels que l'halothane et
le Iorane.
INHIBITEURS DPOLARISANTS
Le seul medicament de ce groupe a tre utilise en
clinique est le suxamethonium ou succinylcholine. Le
suxamethonium n'est pas un cholinolytique mais un
cholinomimetique qui, apporte en exces, se comporte
comme un cholinolytique.
Le suxamethonium, apres une stimulation initiale
transitoire, inhibe la transmission neuromusculaire
comme le Ierait un exces d'acetylcholine. L'inhibition
resulte d'une desensibilisation des recepteurs a l'eIIet de
l'acetylcholine.
L'action myoresolutive du suxamethonium se
caracterise essentiellement par sa brievete : chez
l'homme apres une administration unique par voie
intraveineuse, la resolution musculaire, souvent
precedee de Iasciculations et de contractions
musculaires, apparat en moins d'une minute et
disparat en moins de trois minutes. Si l'on desire
obtenir une curarisation plus longue, il Iaut
l'administrer en perIusion intraveineuse.
Cette brievete d'action du suxamethonium est la
consequence de son hydrolyse par les cholinesterases
seriques pour donner la choline et la succinyl-mono-
choline qui est elle-mme hydrolysee en choline et
acide succinique.
Chez certains individus, il existe un deIicit de l'activite
cholinesterasique et l'hydrolyse du suxamethonium se
Iait extrmement lentement, ce qui entrane une plus
longue duree d'action et la possibilite d'accidents lors
de son utilisation en anesthesiologie. En cas d'accident
de ce type, il n'y a pas d'antidote. On peut apporter
l'enzyme par une transIusion de
sang total ou de plasma.

On ne connat pas d'antagoniste
du suxamethonium mais on connat des medicaments
qui renIorcent son action : les anticholinesterasiques et
des medicaments comme la procane qui sont aussi
hydrolyses par les pseudocholinesterases.
Suxamethonium CELOCURINE* Inj
Les principaux eIIets secondaires observes avec le
suxamethonium resultent d'une stimulation de certains
recepteurs cholinergiques : la stimulation muscarinique
peut tre a l'origine d'une bradycardie, d'hypotension,
d'un bronchospasme, alors que la stimulation des
recepteurs nicotiniques peut donner une tachycardie et
une hypertension. On peut aussi observer une
hyperkaliemie par Iuite de potassium intracellulaire
dans le plasma.
Tout muscle squelettique mme a l'etat de repos est soumis a
une tension que l'on designe par tonus musculaire. Cette
tension musculaire qui se montre gnante au cours des
interventions chirurgicales peut tre reduite ou supprimee
temporairement par l'administration d'inhibiteurs de la
transmission neuromusculaire qui soustraient le muscle
squelettique a l'inIluence de son nerI moteur. Environ 95 des
patients anesthesies reoivent des inhibiteurs de la
transmission neuromusculaire. La principale cause de deces
post -anesthesique est la depression respiratoire qui peut tre
provoquee par les curarisants.
INDICATIONS
Les curarisants sont couramment utilises en chirurgie, en
orthopedie, en endoscopie (intubation, etc.) et pour prevenir
les traumatismes des electrochocs et du tetanos.
CONTRE-INDICATIONS
L'absence d'un materiel pouvant permettre une ventilation
artiIicielle eIIicace et surtout l'absence d'un anesthesiologiste
qualiIie sont des contre-indications absolues a l'emploi des
curarisants.
Certains patients, les myastheniques, les anciens
poliomyelitiques et les malades traites par des medicaments
susceptibles de renIorcer l'action des myoresolutiIs,
necessitent des precautions d'emploi des curarisants.
Une recurarisation, due par exemple a la diIIusion d'un
antibiotique, peut avoir de graves consequences lorsqu'elle
survient apres cessation de la respiration assistee.
L'antidote a une curarisation excessive provoquee par les
acetylcholinocompetitiIs est la prostigmine.
INHIBITEURS DE LA LIBRATION
D'ACTYLCHOLINE
La toxine botulinique, produite par le bacille gram positiI,
anaerobie et sporulant, Clostridium botulinum, se Iixe aux
terminaisons cholinergiques, notamment neuromusculaires,
dans lesquelles elle penetre par endocytose. C'est une enzyme
a zinc qui, a l'interieur du cytoplasme, hydrolyse des proteines
comme la synaptobrevine, le VAMP (vesicle-associated
membrane protein) necessaires a la migration et a l'exocytose
des vesicules contenant l'acetylcholine. Elle inhibe ainsi la
liberation d'acetylcholine.
Le botulisme, qui se rapproche plus d'une intoxication que
d'une inIection, se traduit par une paresie ou une paralysie des
muscles assurant la motricite oculaire, la deglutition,
l'elocution, la posture et la locomotion. Une secheresse de la
bouche est egalement observee.
La toxine botulinique est actuellement le seul inhibiteur de la
liberation d'acetylcholine utilise en therapeutique. Administree
localement dans un muscle, elle penetre a l'interieur des
terminaisons cholinergiques presynaptiques et inhibe la
liberation d'acetylcholine par exocytose. Elle provoque une
veritable denervation des muscles qui s'atrophient.

70
Elle est utilisee dans le traitement de diverses
dystonies, blepharospasme, torticolis spasmodique,
hemispasme Iacial, strabisme. Injectee dans le
sphincter inIerieur de l'sophage, elle ameliore un
trouble de la motilite de l'sophage, appele achalasie.
Son eIIet apparat en deux ou trois jours et dure
longtemps, environ trois mois.
Le principal danger de la toxine botulinique injectee
localement est sa diIIusion au niveau de muscles
voisins de ceux que l'on souhaite inhiber et qui sont
malencontreusement paralyses. Son utilisation est
reservee aux specialistes.
Toxine
botulinique
BOTOX* Inj
DYSPORT*
Remarques
1.Piprazine
La piperazine est utilisee comme antihelminthique dans
le traitement des oxyuroses (Enterobius vermicularis)
et des ascaridioses (Ascaris lumbricoides). La
piperazine, en provoquant une paralysie des helminthes
par inhibition des eIIets de l'acetylcholine, provoque
leur decrochement de la paroi digestive et leur
elimination. Bien qu'absorbee par le tube digestiI, la
piperazine ne provoque pas d'inhibition
neuromusculaire chez l'homme. La raison de sa
selectivite d'action sur les vers n'est pas connue.
2.Pyrantel pamoate (COMBANTRIN`,
HELMINTOX`)
Le pyrantel est un antihelminthique actiI sur Enterobius
vermicularis, Ascaris lumbricoides, Ankylostoma
duodenale, Necator americanus, Trichuris trichiura. Le
pyrantel provoque une paralysie des vers
precedemment cites par depolarisation consecutive a
l'activation des recepteurs neuromusculaire
nicotiniques; de plus il inhibe les cholinesterases. La
paralysie est a l'origine de l'expulsion des vers.
Il est tres peu absorbe par le tube digestiI, ce qui est a
l'origine de sa selectivite d'action. Lorsqu'il est
administre experimentalement par voie parenterale
chez l'animal, il entrane une paralysie due a l'inhibition
de la transmission neuromusculaire.
Le pyrantel a un mecanisme d'action oppose a celui de
la piperazine. Ces deux produits etant antagonistes ne
doivent pas tre utilises simultanement.
3.Il existe un autre antiparasitaire utilise dans le
traitement de l'oxyurose, le pyrvinium ou POVANYL*
agissant par un mecanisme mal precise mais diIIerent
de celui du pyrantel.
SYMPATHOMlMETlQUES DlHECTS

71
CATECHOLAMlNES
Les catecholamines sont constituees d'un noyau
benzenique substitue en position 1 par une chane
carbonee portant une seule Ionction amine
(monoamine), et en position 3 et 4 par deux hydroxyles
qui Iorment avec le benzene le noyau catechol.
Les catecholamines, noradrenaline, adrenaline et dopa-
mine, sont des mediateurs endogenes. Les
medicaments qui ont des eIIets du mme type que ceux
des catecholamines sont generalement appeles
sympathomimetiques. Les medicaments qui inhibent
les recepteurs des catecholamines sont, en Ionction de
leur speciIicite d'action, appeles adrenolytiques a ou
(ou a ou -bloquants) ou antidopaminergiques.
MTABOLISME DES CATCHOLAMINES
ENDOGNES
BIOGENSE
Les etapes de la biogenese des catecholamines sont
resumees dans le tableau ci-joint. Grce a l'intervention
d'enzymes, la phenylalanine est transIormee
successivement en tyrosine, dihydrophenylalanine,
dopamine, noradrenaline et adrenaline.

Cette biogenese est soumise a une regulation neuronale
qui s'exerce essentiellement par l'intermediaire de la
tyrosine hydroxylase presente dans le cytoplasme, qui
est l'enzyme limitante de la synthese des
catecholamines. La stimulation des neurones augmente
l'activite de la tyrosine hydroxylase apres sa
phosphorylation par des proteines kinases dependantes
de l'AMP cyclique.
L'activite de l'enzyme necessite la presence de
tetrahydrobiopterine, elle-mme regeneree par le
NADH H
, nicotinamide adenine dinucleotide reduit.

Celui-ci, administre a des malades atteints de la
maladie de Parkinson pour compenser la diminution de
l'activite de la tyrosine hydroxylase dans le cerveau,
apporterait une amelioration de leur etat clinique.
Les etapes de la synthese des catecholamines se deroulent
dans des structures cellulaires diIIerentes : la tyrosine penetre
dans le neurone ou elle est transIormee en dopa puis en
dopamine; celle-ci penetre dans les granules ou vesicules de
stockage ou elle peut tre transIormee en noradrenaline sous
l'inIluence de la dopamine--hydroxylase.
Les vesicules de stockage sont plus petites et plus denses que
les mitochondries et contiennent de l'adenosine triphosphate
ou ATP, des catecholamines (4 molecules de catecholamines
pour 1 molecule d'ATP), du calcium et du magnesium, ainsi
que des proteines appelees chromogranines. La monoamine
oxydase est presente dans les terminaisons adrenergiques,
mais en dehors des granules.
La glande medullosurrenale est l'organe le plus riche en
catecholamines. Elle contient beaucoup plus d'adrenaline que
de noradrenaline.
Les Iibres postsynaptiques sympathiques synthetisent la
noradrenaline, mais pas l'adrenaline. Les tissus a innervation
sympathique, comme le cur et les vaisseaux, contiennent donc
de la noradrenaline. Ils peuvent, en outre, Iixer les
catecholamines circulantes comme l'adrenaline.
Le cerveau, riche en noradrenaline et dopamine (systeme
extrapyramidal), contient peu d'adrenaline.
LIBRATION
Comme les autres mediateurs, les catecholamines endogenes
ne determinent leurs eIIets qu'apres leur liberation. Sous l'eIIet
de l'inIlux nerveux, les terminaisons sympathiques liberent la
noradrenaline, la glande medullosurrenale libere l'adrenaline
et la noradrenaline. En plus des catecholamines, il y a
liberation d'ATP et de dopamine -hydroxylase ainsi que de
peptides tels que le neuropeptide Y. Cette liberation s'eIIectue
par exocytose, la vesicule de stockage venant se rompre au
contact de la membrane cellulaire.
Comme les recepteurs adrenergiques sont en contact avec des
terminaisons sympathiques, on conoit que la noradrenaline
liberee agisse essentiellement sur les organes ou elle est
liberee et ne passe que secondairement dans la circulation
generale, alors que l'adrenaline et la noradrenaline liberees par
la glande medullosurrenale passent directement
CONCENTRATION PLASMATIQUE
La concentration plasmatique d'une substance est la resultante
d'une part de sa liberation et d'autre part de sa capture par les
tissus et de son catabolisme. Dans les conditions de repos
couche, les concentrations plasma-tiques de noradrenaline,
d'adrenaline et de dopamine sont Iaibles (moins de 1 dans des
conditions physiologiques (adaptation) ou pathologiques. Par
exemple, lors du passage de la position couchee a la position
debout, la concentration de noradrenaline double : elle passe
de 0,25-0,5 a 0,5-1 On observe une elevation anormale des
catecholamines plasmatiques au cours des
pheochromocytomes qui sont des tumeurs de la glande
medullosurrenale.

72
CATABOLISME
Les eIIets physiologiques des catecholamines sont
Iugaces en raison d'une inactivation enzymatique par la
catechol-oxymethyltransIerase (COMT) et la
monoamine oxydase (MAO), ainsi que d'une recapture
neuronale et extraneuronale.
ACTION DE LA COMT
La COMT, essentiellement extraneuronale, catalyse la
methylation d'un des deux atomes d'oxygene du noyau
catechol. Dans les milieux biologiques, la methylation
s'eIIectue preIerentiellement en position 3 ou meta. Les
derives monophenol ne sont pas methyles, ce qui
expliquerait, au moins en partie, leur plus longue duree
d'action.
Les produits obtenus a partir des catecholamines sous
l'inIluence de la COMT sont la metanephrine, la
normetanephrine et la 3-methoxy-4-hydroxy-phenyl-
ethylamine ou 3-methoxy-dopamine dont l'elimination
urinaire peut augmenter au cours des
pheochromocytomes.
Les inhibiteurs de la COMT prolongent et renIorcent
les eIIets des catecholamines.
ACTION DE LA MAO
La MAO designe un groupe d'enzymes presentes a
l'interieur des neurones, mais egalement presentes dans
le plasma sanguin, qui catalyse la desamination
oxydative des monoamines : adrenaline, noradrenaline,
dopamine, serotonine... Elle catalyse la transIormation
de l'amine en aldehyde selon la reaction suivante
:

L'eau oxygenee est decomposee par la catalase et la
peroxydase. L'aldehyde R-CHO est ensuite oxydee en
acide par l'aldehyde oxydase, ce qui conduit a l'acide 3-
4-dihydroxy-mandelique qui provient de l'adrenaline et
de la noradrenaline, et l'acide homoprotocatechique qui
provient de la dopamine. L'aldehyde peut egalement
tre reduit en alcool.
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
inhibent cette reaction et sous leur inIluence la teneur
des tissus en monoamines s'eleve. Les principaux
inhibiteurs de la MAO sont utilises comme
antiparkinsoniens et comme antidepresseurs.
ACTION COMBINEE DE CES DEUX PROCESSUS
ENZYMATIQUES
La methylation, precedant la desamination ou
inversement, conduit a l'acide vanylmandelique
(VMA), l'acide homovanillique (HVA), mais aussi aux
alcools : methoxy-hydroxy-phenyl-glycol (MHPG) et
methoxy-hydroxy-phenyl-ethanol (MHPE).

Les catecholamines et leurs metabolites peuvent tre
conjugues par sulIoconjugaison et glycuroconjugaison.
L'exploration des anomalies du metabolisme des
catecholamines, notamment en cas de recherche de
pheochromocytome, comporte le dosage des catecholamines
et des metanephrines plasmatiques et urinaires ainsi que celui
du VMA et du HVA urinaires.
RECAPTURE
Les catecholamines liberees par les terminaisons
adrenergiques sont en grande partie recaptees par les
terminaisons adrenergiques elles-mmes - c'est la recapture
intraneuronale ou uptake 1 - et par d'autres tissus - c'est la
capture extraneuronale ou uptake 2.
La recapture intraneuronale est assuree par des transporteurs
sodium, chlorure-dependants, speciIiques soit de la
noradrenaline soit de la dopamine. Le Ionctionnement de ces
transporteurs est regule d'une maniere complexe et peut tre
inhibe par divers medicaments : plusieurs antidepresseurs, la
cocane, l'amphetamine. L'inhibition de la recapture d'un
mediateur tend a augmenter sa concentration dans la Iente
synaptique.
La capture extraneuronale est surtout mise en evidence au
niveau de certains tissus lorsque les concentrations de
catecholamines liberees ou administrees sont tres elevees. Elle
est inhibee par la normetanephrine et la metanephrine. Son
rle physiologique semble peu important.

Catabolisme des catcholamines

EFFETS DES CATCHOLAMINES
La comparaison de l'activite de divers agonistes et divers
antagonistes adrenergiques a conduit a distinguer plusieurs
types de recepteurs responsables d'eIIets pharmacologiques
speciIiques. On parlera indiIIeremment d'eIIets ou de
recepteurs d'un type donne : a et (a
1
, a
2
,
1
,
2
,
3
) et
dopaminergiques (D
1
, D
2
, D
3
, D
4
et D
5
). Les donnees qui ont
conduit a diIIerencier ces types de recepteurs sont trop
complexes pour pouvoir tre exposees ici.

73
D'autres sous-classes de recepteurs ont ete decrites
dans la litterature, mais nous ne les aborderons pas car
pour le moment il n'en decoule pas d'applications
therapeutiques.
Le couplage des recepteurs adrenergiques s'eIIectue par
l'intermediaire des proteines G qui modulent l'activite
de la phospholipase C et du calcium (recepteur a
1
) et de
l'adenylcyclase qui peut tre inhibee (recepteur a
2
) ou
activee (recepteurs
1
,
2
,
3
).
EFFETS ALPHA ET BTA
EFFETS PERIPHERIQUES
Les principaux eIIets peripheriques de type a (a
1
, a
2
) et
(
1
,
2
et
3
) des catecholamines sont resumes dans le
tableau.
La stimulation des recepteurs a
1
postsynaptiques se
traduit essentiellement par une vasoconstriction, des
contractions uterines, un eIIet pro-agregant
plaquettaire, une mydriase et une contraction du
sphincter uretral.
Les recepteurs a
2
sont le plus souvent presynaptiques
et leur stimulation se traduit par une diminution de la
liberation de noradrenaline. Il existe cependant des
recepteurs a
2
postsynaptiques qui Iavorisent
l'agregation plaquettaire.
Les recepteurs
1
sont postsynaptiques et localises
essentiellement au niveau du cur. Leur stimulation se
traduit par un eIIet inotrope positiI (augmentation de la
Iorce de contraction), chronotrope positiI (acceleration
du rythme), dromotrope positiI (acceleration de la
conduction) et bathmotrope positiI (augmentation de
l'excitabilite).
Les recepteurs
2
sont essentiellement
postsynaptiques. Leur stimulation entrane une
vasodilatation, une bronchodilatation, un relchement
de l'uterus et une stimulation cardiaque indiscutable
mais moindre que celle de la stimulation
1
. On estime
qu'il y a environ 80 de recepteurs
1
et 20 de
recepteurs
2
au niveau du cur. La stimulation des
recepteurs
2
augmente la captation de potassium par le
muscle, ce qui peut entraner une diminution de sa
concentration plasmatique.
Les recepteurs
3
postsynaptiques presents au niveau
des adipocytes sont responsables, par activation de
l'adenylcyclase et Iormation d'AMP cyclique, de la
lipolyse et d'une stimulation de la respiration
mitochondriale avec dissipation de chaleur. Il existerait
chez certains obeses une deIicience d'activite
lipolytique
3
et l'utilisation d'agonistes
3
dans le
traitement de l'obesite est envisagee. Les recepteurs
3

presynaptiques modulent la liberation des
catecholamines.

EFFETS
CENTRAUX
Les eIIets des catecholamines au niveau du systeme nerveux
central sont complexes et encore mal precises.
La noradrenaline intervient dans la regulation de l'humeur,
ce qui explique que des medicaments qui augmentent sa
concentration au niveau des synapses en inhibant sa recapture
exercent un eIIet antidepresseur et Iavorisent le maintien de
l'eveil et de la vigilance.
Il existe au niveau du systeme nerveux central, en plus des
recepteurs postsynaptiques, des recepteurs presynaptiques a
2

qui inhibent la liberation de noradrenaline, ce qui reduit la
stimulation sympathique (diminution de la Irequence des
potentiels d'action au niveau de la Iibre presynaptique
sympathique) et la liberation de noradrenaline par les
terminaisons adrenergiques peripheriques. Leur stimulation
par l'a-methyl-noradrenaline, metabolite de l'a-methyldopa,
entrane des eIIets hypotenseurs et sedatiIs. Les medicaments
agissant comme l'a-methyldopa sont habituellement appeles
sympatholytiques ou hypotenseurs centraux.
Il existe des recepteurs dits aux imidazolines qui pourraient
avoir un agoniste endogene, l'endazoline, et dont la
stimulation entrane des eIIets similaires a ceux de la
stimulation a
2
. Leur activation par des medicaments comme la
clonidine entrane une inhibition du systeme sympathique et
une diminution de la pression arterielle.
EFFETS DOPAMINERGIQUES

74
La dopamine a des eIIets peripheriques et centraux
A doses Iaibles la dopamine entrane des eIIets
peripheriques speciIiques :
vasodilatation renale, mesenterique, coronaire et
cerebrale (par eIIet sur les recepteurs D
1
) Iavorisant un
abaissement de la pression arterielle
diminution de la reabsorption tubulaire de Na
(D
2
)
diminution de la liberation de renine et d'aldosterone
inhibition de la motilite gastroduodenale,
probablement par l'intermediaire d'une inhibition de la
secretion de la motiline qui est un polypeptide Iorme de
22 acides amines
nausees et vomissements par stimulation de la zone
chemoreceptrice qui, bien que centrale, peut tre
atteinte par voie peripherique, sans necessiter la
traversee de la barriere hematoencephalique.
Les eIIets non speciIiques, qui apparaissent lors de
l'administration par voie intraveineuse de dopamine a
dose elevee, resultent de la liberation de noradrenaline
endogene et de la stimulation des recepteurs
adrenergiques a et (voir precedemment).
EFFETS CENTRAUX
Les eIIets des mediateurs dont ceux de la dopamine sur
le systeme nerveux central sont complexes et il n'est
pas possible d'en donner une description precise.
TouteIois un certain nombre de donnees anatomiques,
biologiques et physiopathologiques sont utiles a la
comprehension generale du mode d'action des
medicaments interagissant avec le systeme
dopaminergique.
1. Sur le plan anatomique, on distingue trois principales
structures dopaminergiques :
le Iaisceau mesocorticolimbique, allant de la partie
ventrale du tegmen au Noyau accumbens, jouant un
rle dans les emotions et ou predominent les
recepteurs de type D
3

le Iaisceau nigrostrie allant de la Substantia nigra
au striatum, intervenant dans le contrle des
mouvements, ou predominent les recepteurs de type
D
1
et D
2
et qui est altere en cas de maladie de
Parkinson
le Iaisceau tubero-inIundibulaire situe au niveau
hypothalamo-hypophysaire, intervenant dans la
secretion de prolactine et ou predominent les
2

2. Sur le plan biologique, les recepteurs
dopaminergiques, qui peuvent tre presynaptiques et
postsynaptiques, sont le plus souvent divises en cinq
types D
1
, D
2
, D
3
, D
4
et D
5
. Le recepteur D
5
a des
similitudes avec le recepteur D
1
et les recepteurs D
3
et
D
4
avec le recepteur D
2
. L'activation des recepteurs D
1

entrane une stimulation de l'adenylcyclase et
l'augmentation de l'AMP cyclique. L'activation des
recepteurs D
2
inhibe l'adenylcyclase et activerait la
phospholipase C. Mais il est encore diIIicile d'attribuer
des Ionctions precises a chacun de ces types de recepteurs qui
pourraient, en outre, comme les recepteurs D
4
, presenter des
diIIerences polymorphiques en Ionction des individus, c'est-a-
dire se subdiviser en sous-groupes. L'existence de tel ou tel
sous-groupe pourrait tre liee a une susceptibilite particuliere
pour certaines maladies, comme les psychoses, et a l'eIIet de
certains medicaments.
3. Sur le plan physiopathologique, on connat, au moins
partiellement, les consequences d'une deIicience ou d'un exces
de dopamine.
La deIicience en dopamine par l'alteration des neurones
dopaminergiques des noyaux gris centraux est responsable des
tremblements, de l'akinesie et de la rigidite que l'on observe
dans la maladie de Parkinson. Ces symptmes resultent au
moins partiellement d'une activite des neurones cholinergiques
devenue excessive en raison de la deIicience en dopamine.
Inversement, un hyperIonctionnement du systeme
dopaminergique limbique semble responsable d'au moins un
certain nombre de symptmes observes au cours des
psychoses et l'administration de neuroleptiques, c'est-a-dire
d'antagonistes dopaminergiques de type D
2
et D
4
, les attenue.
Il existe des recepteurs dopaminergiques presynaptiques qui,
lorsqu'ils sont stimules par la dopamine, inhibent sa propre
liberation.
Les produits ou les medicaments qui activent les recepteurs
dopaminergiques, directement ou indirectement par
augmentation de la concentration de dopamine au niveau de
certaines synapses, en inhibant sa recapture ou en Iavorisant sa
liberation, entranent un certain nombre de symptmes
caracteristiques :
augmentation de la vigilance avec diminution des besoins
de sommeil, insomnie
stimulation locomotrice, logorrhee
reduction de la sensation de Iatigue
anorexie
nausees et vomissements
tendance a la dependance psychique : l'augmentation de la
dopamine au niveau du Noyau accumbens joue un rle
apparemment essentiel dans les mecanismes de la
recompense et par la-mme de la dependance
apparition d'un delire, d'hallucinations.
4. Sur le plan endocrinien, l'eIIet majeur de la dopamine est
l'inhibition de la secretion de prolactine par stimulation des
recepteurs D
2
. La dopamine augmente la secretion de
l'hormone de croissance, sauI chez les acromegales.

75
Les medicaments sympathomimetiques peuvent tre
classes en Ionction de leur mode d'action, soit direct
sur les recepteurs et on les appelle souvent agonistes
adrenergiques, soit indirect par augmentation de la
concentration de noradrenaline ou de dopamine au
niveau synaptique.
Les agonistes adrenergiques sont classes en Ionction de
leur eIIet predominant en agonistes a et , aussi appeles
a et -mimetiques. Les agonistes a se subdivisent en
agonistes a
1
et a
2
.
AGONISTES ALPHA1 ADRNERGIQUES
Ces agonistes stimulent les recepteurs a
1
relies par les
proteines G a la phospholipase C. On peut les classer
en deux groupes : ceux qui ne traversent que peu ou
pas la barriere hemato-encephalique et dont les eIIets
peripheriques predominent et ceux qui penetrent dans
le cerveau et ont surtout des eIIets centraux.
AGONISTES EFFETS PRIPHRIQUES
Les medicaments activant les recepteurs a
1

adrenergiques entranent une vasoconstriction, des
contractions uterines, une mydriase.
VASOCONSTRICTION
L'eIIet vasoconstricteur conduit a un certain nombre
d'utilisations therapeutiques :
a. Traitement de l'hypotension orthostatique:
Les principaux produits utilises pour leur eIIet
vasoconstricteur dans le traitement de l'hypotension
orthostatique sont la phenylephrine, l'etileIrine et la
midodrine.
Phenylephrine
La phenylephrine, plus connue sous le nom de
neosynephrine, a ete largement utilisee par voie
generale, buccale et parenterale.
Phenylephrine
NEOSYNEPHRINE* Gouttes,
Sol buv, Inj (hopitaux)
EtileIrine
L'etileIrine, isomere de la phenylephrine, a des
proprietes similaires et est aussi proposee dans le
traitement de l'hypotension orthostatique.
EtileIrine EFFORTIL* Cp, Sol buv
Midodrine
La midodrine (qui s'ecrit parIois mitodrine), sous Iorme
orale, est utilisee dans le traitement des hypotensions
orthostatiques severes survenant dans le cadre de maladies
degeneratives.
Sous Iorme injectable, la mitodrine est preconisee dans une
indication tres particuliere : transIormer une ejaculation
retrograde en une ejaculation anterograde par renIorcement
du tonus du sphincter vesical. Le danger de cette injection
de mitodrine est de provoquer une vasoconstriction
excessive conduisant a une hypertension arterielle
apparaissant surtout en position couchee.
Midodrine GUTRON* Cp, Inj
Ces produits peuvent donner des palpitations, une
tachycardie, des cephalees...
b. Traitement de la migraine :
Ergotamine
L'ergotamine, derive de l'ergot de seigle, peut tre utilisee
seulement dans le traitement curatiI de la crise de migraine
et non pour sa prevention. Mais, en raison de son activite
vasoconstrictrice puissante et prolongee, l'ergotamine risque
d'entraner des eIIets indesirables importants comme une
hypertension arterielle ou une ischemie cardiaque.
L'existence de reIroidissements des extremites et de
paresthesies chez les malades prenant de l'ergotamine doit
attirer l'attention et conduire a son arrt. En cas de
vasoconstriction indiscutable, un traitement vasodilatateur
doit tre mis en route.
Ergotamine
caIeine
GYNERGENE caIeine* Cp,
Sup MIGWELL* Cp
Dihydroergotamine
La dihydroergotamine a un eIIet a
1
-mimetique nettement
moins prononce que celui de l'ergotamine et qui s'exerce en
particulier au niveau des veines. Elle a d'autres eIIets, de
type serotoninergique notamment. Elle est utilisee dans le
traitement preventiI et curatiI des migraines et est proposee
dans le traitement de l'hypotension orthostatique
.
Dihydroergotamine
DIHYDROERGOTAMINE
SANDOZ* Cp, Sol buv, Inj
c. Inhibition de la diIIusion des anesthesiques locaux :
Par leur eIIet vasoconstricteur, les agonistes a
1
associes aux
anesthesiques locaux reduisent la diIIusion de ceux-ci dans
l'organisme. Le vasoconstricteur le plus souvent utilise est
l'adrenaline.
d. Traitement de la congestion nasale :
En utilisation locale, solute nasal par exemple, les
activateurs des recepteurs a
1
-adrenergiques
decongestionnent les voies aeriennes superieures par
vasoconstriction au niveau des muqueuses. Les agonistes a
1

utilises, naphazoline et tymazoline, ne donnent qu'une
amelioration passagere, ce qui conduit les malades a
renouveler leur administration.

76
CONTRACTION UTRINE
L'eIIet contracturant uterin est a l'origine de l'utilisation
en obstetrique des agonistes a
1
a eIIet peripherique
predominant.
En pratique, le medicament agoniste a
1
utilise pour
Iavoriser les contractions uterines apres la delivrance
est la methylergometrine. C'est un derive de l'ergot de
seigle qui est egalement un vasoconstricteur.
Methylergometrine METHERGIN* Sol buv, Inj
MYDRIASE
L'eIIet mydriatique conduit a leur utilisation en
ophtalmologie.
La phenylephrine ou neosynephrine peut tre utilisee
pour traiter l'hypotension consecutive a une
vasodilatation. Elle est aussi utilisee par voie locale,
sous Iorme de collyre a 5 et a 10, comme
mydriatique pour l'examen du Iond d'il et au cours de
certaines interventions chirurgicales oculaires. Elle
provoque egalement une vasoconstriction des
vaisseaux de la conjonctive et s'oppose ainsi a
l'hyperhemie conjonctivale, notamment d'origine
allergique. En cas de diIIusion systemique elle peut
donner une hypertension arterielle.
Phenylephrine NEOSYNEPHRINE* Collyre
La dipivephrine, ou dipivalyladrenaline, est un
precurseur de l'adrenaline.
La naphazoline, autre agoniste a
1
, est presente dans
certains collyres, comme le collyre bleu LAITER*,
destines au traitement des irritations conjonctivales.
Les principaux eIIets indesirables des a-mimetiques
sont lies a leur eIIet vasoconstricteur qui, lorsqu'il n'est
pas recherche ou depasse le but souhaite, est un
inconvenient certain. Ils peuvent egalement gner
l'evacuation de la vessie.
AGONISTES ALPHA1 EFFETS CENTRAUX
La stimulation des recepteurs a
1
centraux augmente la
vigilance, diminue les besoins de sommeil. Les deux
medicaments agissant selon toute vraisemblance par ce
mecanisme sont l'adraIinil et le modaIinil.
AdraIinil
L'adraIinil est un psychotonique, stimulant de la
vigilance. Il reduit les besoins de sommeil et la
somnolence. Ses principaux eIIets indesirables sont
l'agitation, l'excitation ou l'agressivite.
AdraIinil OLMIFON* Cp
ModaIinil
Le modaIinil dont la structure chimique est proche de celle
de l'adraIinil a un eIIet eveillant plus important que lui. Il a
donne des resultats interessants dans le traitement de
l'hypersomnie idiopathique et de la narcolepsie.
ModaIinil MODIODAL* Cp 100 mg
Pour eviter son utilisation excessive, la prescription initiale
de modaIinil est reservee a certains medecins specialises.
Parmi ses eIIets indesirables on peut citer nervosite, anxiete,
anorexie...

AGONISTES ALPHA2-ADRNERGIQUES ET
IMIDAZOLINES
Les agonistes a
2
-adrenergiques ont, a la peripherie, un eIIet
vasoconstricteur par stimulation des recepteurs
postsynaptiques a
2
, mais ils diminuent la liberation de
catecholamines par leurs eIIets presynaptiques, ce qui peut
compenser le premier eIIet.
Les a
2
-adrenergiques qui traversent Iacilement la barriere
hemato-encephalique diminuent la liberation des
catecholamines au niveau des centres de regulation de la
pression arterielle, et diminuent ainsi le tonus sympathique et
la liberation de catecholamines a la peripherie. On les appelle
hypotenseurs centraux ou sympatholytiques ; le medicament
de reIerence de ce groupe est l'a-methyldopa.
L'existence de recepteurs diIIerents des recepteurs a
2
-
adrenergiques, mais ayant la mme Ionction qu'eux au niveau
des zones de regulation de la pression arterielle, a ete
demontree. Ils sont appeles recepteurs aux imidazolines parce
que leurs agonistes, des medicaments comme la clonidine et la
rilmenidine, ont une structure chimique comportant un noyau
imidazole.

Les deux premiers medicaments utilises comme hypotenseurs
centraux ont ete l'a-methyldopa et la clonidine.
a-Methyldopa
L'a-methyldopa, apres metabolisation en a-methyl-
noradrenaline, active les recepteurs adrenergiques a
2
centraux
et diminue le tonus sympathique. Elle est indiquee dans le
traitement de l'hypertension arterielle. L'a-methyldopa a ete a
l'origine de diIIerents eIIets indesirables : anemie
hemolytique, granulopenie, Iievre, atteinte hepatique. Elle
peut aggraver un etat depressiI.
Methyldopa ALDOMET* Cp 250 mg
Clonidine

77
La clonidine, qui etait classee parmi les medicaments
stimulant les recepteurs adrenergiques a
2
, stimule, en
Iait, les recepteurs aux imidazolines et, par ce
mecanisme, entrane une diminution de la pression
arterielle. Elle a de plus une action sedative et
anxiolytique et renIorce l'eIIet analgesique de la
morphine et l'eIIet des anesthesiques generaux.
Il existe d'autres medicaments de type clonidine, la
guanIacine, la rilmenidine, la moxonidine qui sont
egalement utilises dans le traitement de l'hypertension
arterielle.
Clonidine CATAPRESSAN* Cp, Inj
GuanIacine ESTULIC* Cp
Rilmenidine HYPERIUM* Cp
Moxonidine PHYSIOTENS* Cp
Ces medicaments, qu'ils agissent preIerentiellement sur
les recepteurs a
2
-adrenergiques ou sur les recepteurs
aux imidazolines, sont susceptibles de majorer un etat
depressiI ou de Iaire apparatre un etat depressiI latent.
Les antagonistes des recepteurs a
2
presynaptiques
centraux ont au contraire un eIIet antidepresseur. Par
ailleurs, selon un essai clinique, l'utilisation de la
moxonidine est contre-indiquee en cas d'insuIIisance
cardiaque.
L'arrt brutal des agonistes a
2
, en particulier celui de la
clonidine, peut tre suivi d'un rebond de l'hypertension
arterielle, d'une tachycardie, de sueurs, d'agitation. La
readministration de clonidine supprime les troubles
precedents qui ressemblent a ceux que l'on observe
aussi lors de l'arrt des morphiniques. La clonidine peut
tre utilisee pour reduire l'intensite des maniIestations
observees lors du sevrage des morphiniques.
Apraclonidine
L'apraclonidine, ou para-aminoclonidine, est un
agoniste a
2
adrenergique qui est utilise sous Iorme de
collyre car il reduit la pression intra-oculaire, sans
doute en reduisant la Iormation d'humeur aqueuse.
Apraclonidine IOPIDINE* Collyre
La brimonidine a des proprietes proches de celles de
l'apraclonidine et est aussi utilisee en collyre dans le
traitement du glaucome.
Brimonidine ALPHAGAN* Collyre
Remarques
1) La medetomidine et son enantiomere, la
dexmedetomidine, non commercialises, se classent
parmi les agonistes adrenergiques a
2
les plus actiIs.
2) La tizanidine est un agoniste a
2
adrenergique
propose dans le traitement de l'hypertonie musculaire
d'origine neurologique; son mecanisme d'action dans
cette indication reste a elucider.

3) La guanethidine est un medicament qui ne traverse pas la
barriere hemato-encephalique mais penetre par transport actiI
dans les terminaisons adrenergiques peripheriques ou il prend
la place de la noradrenaline et inhibe sa liberation. Son eIIet
est parIois designe sous le terme de sympathoplegique. Elle
n'est plus utilisee dans le traitement de l'hypertension arterielle
en raison, notamment, des hypotensions orthostatiques qu'elle
provoquait et elle n'est commercialisee actuellement que sous
Iorme de collyre destine, en association avec l'adrenaline dont
elle renIorce les eIIets, au traitement du glaucome chronique .
Guanethidine ISMELINE* Collyre
4) L'iobenguane est une derive qui comporte un groupe
guanidine et un groupe phenyl portant un atome d'iode
radioactiI. Il est designe sous le sigle MIBG-
131
I(meta-
iodobenzylguanidine). Il penetre dans les terminaisons
adrenergiques et est utilise dans le diagnostic et le traitement
des pheochromocytomes et des neuroblastomes.

AGONISTES BTA1
En Ionction de leur speciIicite d'action sur les recepteurs
1

(eIIets cardiaques essentiellement) ou
2
(vasodilatation,
bronchodilatation et relchement uterin), les agonistes sont
classes en
1
-mimetiques,
2
-mimetiques ou mixtes, c'est-a-
dire a la Iois
1
et
2
-mimetiques. La plupart de leurs eIIets
resultent de l'activation de l'adenylcyclase et de l'augmentation
de la concentration intracellulaire d'AMPc.

Le medicament de reIerence de cette classe est la dobutamine
qui provoque une stimulation cardiaque avec, notamment, un
eIIet inotrope et un eIIet chronotrope positiIs et augmentation
du debit cardiaque. Elle augmente aussi l'excitabilite
cardiaque et peut Iaire apparatre des troubles du rythme. Les
proprietes pharmacologiques complexes de la dobutamine
s'expliquent en partie par l'existence de deux enantiomeres qui
n'ont pas exactement les mmes eIIets.
La dobutamine, qui s'administre seulement en perIusion, est
utilisee en milieu hospitalier pour traiter des insuIIisances
cardiaques aigues, syndromes dits de bas debit.
Les contre-indications a son emploi sont les obstacles
mecaniques au remplissage ou a l'ejection cardiaque.
Dobutamine DOBUTREX* Inj
Remarque
L'augmentation de la concentration intracellulaire d'AMPc par
stimulation
1
provient d'une augmentation de sa synthese par
activation de l'adenylcyclase. Mais elle peut aussi tre obtenue
par inhibition des phosphodiesterases qui normalement
inactivent l'AMPc en la transIormant en 5'AMP inactiI. Les
phosphodiesterases sont generalement classees en sept
Iamilles en raison de leurs particularites.
Il existe des inhibiteurs non speciIiques des
phosphodiesterases comme la caIeine et la theophylline qui

78
ont en outre d'autres mecanismes d'action (Voir
"Adenosine, antagonistes, ATP".) et des inhibiteurs
speciIiques des phosphodiesterases de type III
presentes surtout dans le myocarde : ce sont l'amrinone,
la milrinone et l'enoximone.
Amrinone INOCOR* Inj
Milrinone COROTROPE*
Enoximone PERFANE*
En raison de leur eIIet inotrope positiI et de leur eIIet
vasodilatateur, ils sont utilises pour traiter les
deIiciences myocardiques aigues. Ils n'ont pas donne
de resultats satisIaisants en administration chronique.
Un derive plus recent, la vesnarinone, qui semblait
prometteur, a au cours d'une etude augmente la
mortalite.

AGONISTES BTA2
Les deux proprietes pharmacologiques des agonistes
2

utilisees en therapeutique sont leur eIIet
bronchodilatateur et leur eIIet myorelaxant uterin
auxquels correspondent deux indications : le traitement
preventiI et curatiI de l'asthme et le traitement du
risque d'accouchement premature.
Le mecanisme de l'eIIet bronchodilatateur et
uterorelaxant comporte de nombreuses etapes qui ont
ete schematisees precedemment (voir Voir "Rle de
l'adenylcyclase".).

Le salbutamol, appele aussi albuterol, est le
medicament de reIerence des agonistes
2
.
1.TRAITEMENT DE L'ASTHME
Les
2
-mimetiques utilises dans le traitement curatiI et
preventiI des crises d'asthme sont le salbutamol, la
terbutaline, le pirbuterol et le Ienoterol. Ils sont
administres par voie bronchique de preIerence a la voie
orale, ce qui reduit l'importance de leurs eIIets
generaux indesirables.
Salbutamol
VENTOLINE* Cp, Sol buv, Inj, Aerosol
VENTODISKS* Poudre pour inhalation
Terbutaline
BRICANYL* Cp, Cp LP, Inj, Turbuhaler,
Aerosol doseur
Pirbuterol MAXAIR* Autohaler
Fenoterol BEROTEC* Aerosol
Le salmeterol, le Iormoterol et le bambuterol sont
prescrits en prevention des crises car ils ont un eIIet
prolonge, mais non pour traiter les crises car leur eIIet
n'est pas assez rapide ni intense. Ils peuvent egalement
tre utilises dans le traitement de la
bronchopneumopathie chronique obstructive.
Salmeterol SEREVENT* Aerosol Poudre pour
inhalation
Formoterol FORADIL*
Le bambuterol est un precurseur de la terbutaline qu'il libere
d'une maniere progressive et prolongee. Il s'administre par
voie buccale, ce qui pourrait entraner davantage d'eIIets
indesirables generaux que par la voie bronchique.
Bambuterol OXEOL* Cp
Les recepteurs
2
adrenergiques presentent un polymorphisme
genetique, quatre types de recepteurs ayant des sensibilites
diIIerentes aux agonistes ont ete decrits. Ce polymorphisme
pourrait jouer un rle dans la pathogenie de l'asthme et
expliquer certaines diIIerences d'activite des
2
-mimetiques
selon les individus.
2.TRAITEMENT DES MENACES D'ACCOUCHEMENT
PRMATUR
Les
2
-mimetiques utilises en France sont le salbutamol, la
terbutaline (voir precedemment) et la ritodrine, en
presentations par voie orale et par voie injectable.
Ritodrine PRE-PAR* Cp, Inj
Les
2
-mimetiques, surtout lorsqu'ils sont administres par voie
parenterale ou orale, peuvent entraner des eIIets indesirables :
une tachycardie secondaire a la vasodilatation peripherique
et a l'eIIet stimulant cardiaque de type
2
qui, bien que Iaible,
existe cependant. La tachycardie peut s'accompagner de
palpitations.
des tremblements, des sueurs, de l'agitation.
des eIIets plus graves, deme pulmonaire, ischemie
myocardique, arythmies cardiaques, sont exceptionnels.
des aggravations de l'asthme ont ete observees chez des
malades recourant a une posologie elevee de
2
-mimetiques,
mais on ne sait pas s'il s'agit d'une evolution spontanee de la
maladie ou d'un eIIet indesirable des
2
-mimetiques. Les
excipients, en particulier le sulIite, pourraient contribuer aux
eIIets indesirables. La perte possible de l'activite
bronchodilatatrice des
2
pourrait tre attenuee par la prise de

glucocorticodes.

Remarque
A doses elevees, certains
2
-agonistes ont montre des
proprietes anabolisantes musculaires. C'est le cas du
clenbuterol qui a ete utilise en alimentation animale et aussi
par les athletes pour Iavoriser le developpement musculaire.
Ses principaux eIIets indesirables sont des tremblements et
une tachycardie.


79
Il est possible que ce type de medicament puisse avoir
un intert dans le traitement des hypotrophies
musculaires.

AGONISTES MIXTES BTA1 ET BTA2
L'isoprenaline et l'orciprenaline agissent a la Iois sur
les recepteurs
1
et
2
.
1. ISOPRNALINE
En raison de ses proprietes a la Iois
1
et
2
-
mimetiques, l'isoprenaline, appelee aussi isoproterenol,
a, outre son action sur les muscles lisses, un eIIet
stimulant cardiaque.
L'eIIet sur les muscles lisses consiste en une
bronchodilatation, une inhibition des contractions
uterines et une vasodilatation (
2
).
Sur le cur, l'isoprenaline a un eIIet inotrope,
chronotrope, bathmotrope et dromotrope positiI et
augmente le debit (
1
).
Son eIIet sur la tension arterielle depend de
l'importance relative de ces deux actions qui agissent
en sens oppose: l'eIIet
1
cardiaque tendant a
l'augmenter et l'eIIet
2
vasculaire a l'abaisser.
Elle eleve la glycemie et la concentration des acides
gras libres plasmatiques
En raison de sa non-speciIicite d'action, l'isoprenaline
n'est plus utilisee dans le traitement de l'asthme, ses
seules indications sont cardiovasculaires :
bradycardies, syndrome de Stokes-Adams (bloc
auriculo-ventriculaire), chocs.
Isoprenaline ISUPREL* Inj
2. ORCIPRNALINE
L'orciprenaline, appelee aussi metaproterenol, a des
proprietes pharmacologiques semblables a celle de
l'isoprenaline mais une plus longue duree d'action.
Orciprenaline ALUPENT* Cp
Leurs eIIets indesirables les plus Irequents sont
cephalees, tremblements, palpitations, tachycardie.
AGONISTES BTA3
En raison de leur eIIet lipolytique, les
3
-mimetiques
pourraient avoir un intert dans le traitement de
l'obesite, en particulier celle que l'on observe chez les
diabetiques non insulino-dependants. Plusieurs
molecules a eIIet
3
-mimetique sont en cours d'etude.
Des agonistes
3
traversant la barriere hemato-
encephalique pourraient aussi avoir des proprietes
antidepressives.

AGONISTES MIXTES ALPHA ET BTA
Certains agonistes comme la noradrenaline et l'adrenaline
stimulent a la Iois les recepteurs a et .
NORADRNALINE
La noradrenaline ou norepinephrine stimule les recepteurs a
1
,
a
2
et
1
.
EFFETS CARDIOVASCULAIRES
La noradrenaline possede des eIIets vasculaires de type a
1

(vasoconstriction arterielle et veineuse) et des eIIets
cardiaques de type
1
(action inotrope, chronotrope,
dromotrope et bathmotrope positives), responsables de
l'hypertension arterielle, mais elle n'a pas d'eIIet
2
vasculaire.
Administree en perIusion, la noradrenaline donne une
elevation de la pression arterielle systolique et diastolique
proportionnelle a la dose. Elle donne parallelement une
diminution du debit sanguin dans la plupart des organes : rein,
Ioie, cerveau...
AUTRES EFFETS
La noradrenaline possede des eIIets non cardiovasculaires qui
ne sont pas utilisables en therapeutique en raison de son action
hypertensive precedemment decrite :
Action inhibitrice de l'intestin : diminution du tonus,
suppression des contractions peristaltiques.
Action mydriatique sur l'il.
Action uterotonique (a
1
) : contraction.
Action bronchodilatrice (
2
), moindre que celle de
l'adrenaline et surtout des -mimetiques.
EIIets metaboliques moindres que ceux de l'adrenaline et de
l'isoprenaline :
UTILISATION
La noradrenaline est utilisee en perIusion intraveineuse dans le
traitement du collapsus, des chutes tensionnelles severes,
secondaires a une vasodilatation peripherique avec volemie
normale.
Noradrenaline NORADRENALINE Aguettant Inj
Son principal inconvenient est la vasoconstriction qui reduit
l'irrigation des organes, mais elle peut tre necessaire pour
s'opposer a une vasodilatation reIractaire. Elle provoque des
necroses en cas d'administration en dehors de la veine.
Les antagonistes des eIIets de la noradrenaline sont les a-
bloquants pour la vasoconstriction et les -bloquants pour les
eIIets cardiaques.

ADRNALINE (OU PINPHRINE)
L'adrenaline a des eIIets a
1
,
1
,
2
.

80
A Iaible dose, l'injection intraveineuse d'adrenaline
peut provoquer une hypotension, a dose elevee, une
hypertension. En perIusion, elle provoque une
elevation de la pression systolique et un abaissement de
la pression diastolique. Ces variations de pression
arterielle resultent de deux composantes :
1. EIIet cardiaque : l'adrenaline, par ses eIIets
1
et
2
,
accelere et renIorce les contractions cardiaques et le
debit cardiaque augmente. De plus, elle augmente
l'excitabilite cardiaque et, en association avec certaines
substances telles que les anesthesiques volatils, elle
peut provoquer des troubles du rythme. Cette action
cardiaque est reduite ou supprimee par les
adrenolytiques .
2. EIIets vasculaires : l'adrenaline possede a la Iois des
eIIets a
1
(vasoconstriction) et
2
(vasodilatation).
L'eIIet vasoconstricteur l'emporte sur l'eIIet
vasodilatateur et les resistances peripheriques s'elevent.
Apres administration d'un adrenolytique a qui supprime
la vasoconstriction, l'adrenaline provoque une chute de
la pression arterielle (inversion d'eIIet), ce qui implique
que l'eIIet cardiaque est quantitativement moins
important que l'eIIet vasculaire . La noradrenaline, par
contre, qui n'a pas d'eIIet vasculaire (vasodilatation),
n'a pas d'action hypotensive apres administration d'un
adrenolytique a
1
.
AUTRES EFFETS
L'adrenaline a une activite bronchodilatatrice,
mydriatique et inhibitrice du peristaltisme du tube
digestiI.
Elle possede des eIIets metaboliques : elevation de la
glycemie, de l'acide lactique, des acides gras libres et
du glycerol.
Elle eleve la temperature et augmente la consommation
d'oxygene.
UTILISATION
L'adrenaline est utilisee, sous Iorme injectable, par voie
generale dans le traitement des chocs anaphylactiques
et des arrts cardiaques.
Adrenaline ou
Epinephrine
ADRENALINE AGUETTANT* Inj
ANAHELP* Inj
ANAKIT*
Elle est tres souvent associee aux anesthesiques locaux
pour reduire leur diIIusion a partir de leur lieu
d'injection ( Voir "Anesthesiques locaux".).
Sous Iorme de collyre, elle est utilisee comme
antiglaucomateux car elle reduit le debit sanguin au
niveau des corps ciliaires et reduit ainsi la production
d'humeur aqueuse et augmente par ailleurs son
elimination.
Epinephrine EPPY* Collyre
Sous Iorme d'aerosol, elle a ete utilisee dans le traite-ment de
la crise d'asthme et de l'deme de la glotte.
La dipivephrine, est un precurseur de l'epinephrine
(adrenaline) dont le groupe catechol est esteriIie par deux
molecules d'acide pivalique, ce qui la rend plus lipophile et
Iacilite sa diIIusion. Administree sous Iorme de collyre, elle
est hydrolysee en acide pivalique et epinephrine qui abaisse la
pression intra-oculaire.
Dipivephrine PROPINE* Collyre
La regulation de la circulation de l'humeur aqueuse met en jeu
des mecanismes complexes et encore mal elucides si bien que
certaines attitudes therapeutiques Iondees sur des resultats
cliniques peuvent paratre en contradiction avec des donnees
pharmacologiques simpliIiees qui n'integrent pas la
complexite des mecanismes.
AGONISTES DOPAMINERGIQUES
Les agonistes dopaminergiques stimulent les recepteurs
dopaminergiques. On peut distinguer les agonistes a eIIet
peripherique dominant qui penetrent mal dans le cerveau, et
les agonistes a eIIet central dominant qui penetrent bien dans
le cerveau.
EFFETS PRIPHRIQUES
Le principal agoniste de ce type est la dopamine.
La dopamine, administree par voie intraveineuse, a des eIIets
seulement peripheriques car elle ne penetre pas dans le
cerveau. La stimulation du centre du vomissement au niveau
de l'Area postrema s'explique parce que cette zone est
accessible a la dopamine sans Iranchir la barriere hemato-
encephalique.
EFFETS
Les eIIets de la dopamine dependent de la dose administree :
a. A Iaibles doses, elle stimule les recepteurs dopaminergiques
speciIiques, ce qui entrane une vasodilatation renale,
mesenterique et coronaire et une augmentation de la diurese et
de la natriurese.
b. A doses moyennes, elle stimule les recepteurs
1
et
2
avec
un eIIet inotrope positiI et une vasodilatation.
c. A Iortes doses, elle peut stimuler les recepteurs a
adrenergiques responsables d'une vasoconstriction.
UTILISATION
La dopamine est utilisee dans le traitement des troubles
hemodynamiques de l'etat de choc de diverses origines avec
vasoconstriction, et dans le traitement du syndrome de bas
debit cardiaque. Elle s'administre en perIusion intraveineuse
sous surveillance de divers parametres : pression arterielle,
rythme cardiaque...

81
Ses eIIets indesirables s'observent surtout en cas de
surdosage : nausees, vomissements, elevation de la
tension arterielle, troubles du rythme cardiaque,
epuisement de l'eIIet.
Dopamine DOPAMINE* Inj
La dopexamine est un agoniste des recepteurs
dopaminergiques et des recepteurs
2
qui est utilise
dans le traitement a court terme de l'insuIIisance
cardiaque aigue.
Dopexamine DOPACARD* Inj

EFFETS CENTRAUX NEUROLOGIQUES ET
ENDOCRINIENS
Les agonistes dopaminergiques qui traversent la
barriere hemato-encephalique ont des eIIets centraux
de type neurologique et endocrinien. Ils sont utilises
dans le traitement de la maladie de Parkinson et de
l'hyperprolactinemie
Ce sont des derives de l'ergot de seigle comme la
bromocriptine, le lisuride, le pergolide et la cabergoline
ou des molecules non derivees de l'ergot de seigle
comme l'apomorphine, le piribedil, le quinagolide, le
ropinirole et le pramipexole.
Bromocriptine
La bromocriptine est un derive de l'ergot de seigle qui
stimule a la Iois les recepteurs dopaminergiques D
1
et
D
2
. Elle est utilisee :
a. dans le traitement de la maladie de Parkinson ou
elle tend a remplacer la dopamine endogene dont la
secretion est deIiciente.
b. dans le traitement de divers troubles hormonaux :
elle inhibe la secretion de prolactine par l'hypophyse
et est utilisee dans le traitement des galactorrhees, de
la sterilite, de certaines amenorrhees ainsi que dans
l'arrt de la montee laiteuse. La Iorme injectable LP
est utilisee dans le traitement des microadenomes
hypophysaires non curables chirurgicalement.
Bromocriptine
PARLODEL* Cp 2,5 mg, Gelules 5 et 10 mg
PARLODEL LP* Inj
La responsabilite de la bromocriptine dans l'apparition
d'eIIets indesirables cardiovasculaires ou neurologiques
lorsqu'elle est utilisee pour inhiber la montee laiteuse
ou pour tarir sa secretion, a ete suspectee et son
utilisation dans cette indication mise en cause.

Lisuride et Pergolide
Ce sont, comme la bromocriptine, des derives de l'ergot de
seigle et ils ont des proprietes pharmacologiques globalement
similaires. Le lisuride et le pergolide ont, experimentalement,
des proprietes anti-inIlammatoires par des mecanismes
incompletement elucides. Le lisuride est utilise dans le
traitement de la maladie de Parkinson, comme inhibiteur de la
montee laiteuse apres l'accouchement et en endocrinologie
dans le traitement des troubles lies a une hyperprolactinemie
(galactorrhee, gynecomastie).
Lisuride
DOPERGINE* Cp 0,2 mg et 0,5 mg
AROLAC* Cp 0,2 mg
Pergolide CELANCE* Cp 0.05, 0.25, 1 mg
Leurs eIIets indesirables possibles sont : nausees,
vomissements, hypotension, hallucinations, delire,
dyskinesies.
Cabergoline
La cabergoline est un derive de l'ergot de seigle, agoniste
assez selectiI des recepteurs D
2
et puissant inhibiteur de la
secretion de prolactine . Elle reduit aussi l'intensite des
symptmes de la maladie de Parkinson. Elle est utilisee dans
le traitement de l'hyperprolactinemie. Elle peut tre prescrite
dans le traitement des sterilites Ieminines par
hyperprolactinemie. La cabergoline a une tres longue duree
d'action et sa posologie habituelle est de un comprime par
semaine. Son eventuelle teratogenicite (qui semble Iaible) doit
tre envisagee.
Cabergoline DOSTINEX* Cp 0,5 mg
Quinagolide
Le quinagolide est un medicament de synthese dont la
structure chimique rappelle a la Iois celle de l'ergolide (ergot
de seigle) et celle de l'apomorphine, mais qui, contrairement a
eux, ne stimule que les recepteurs dopaminergiques D
2
. Son
principal eIIet est de reduire la secretion de prolactine et son
indication principale le traitement de l'hyperprolactinemie et
de ses consequences cliniques. Il peut inhiber la montee
laiteuse apres l'accouchement. C'est un produit actiI par voie
buccale, a Iaible dose : 25 a 150 mg par jour.
Quinagolide NORPROLAC* Cp 25, 50 et 150 mg
Ses eIIets indesirables les plus Irequents sont de type digestiI :
nausees, parIois vomissements. Exceptionnellement et surtout
en cas de surdosage, il peut tre a l'origine d'un syndrome
psychotique avec hallucinations.
Apomorphine

82
L'apomorphine (ainsi appelee parce qu'elle a ete
obtenue en Iaisant agir de l'acide chlorhydrique
concentre sur la morphine) stimule les recepteurs D
1
et
D
2
. Elle a un eIIet emetisant et a ete utilisee pour
provoquer des vomissements chez des sujets ayant
absorbe des substances toxiques par voie orale. Elle est
aujourd'hui utilisee comme antiparkinsonien, en
particulier pour corriger les Iluctuations de l'eIIicacite
des traitements par la L-dopa, dits eIIets "on-oII".
L'apomorphine a un eIIet immediat mais de courte
duree, environ une heure. Ses eIIets indesirables sont
de type dopaminomimetique (nausees, vomissements,
troubles psychiques).
Apomorphine APOKINON* Stylo-inj
Piribdil
Le piribedil est un medicament propose comme
dopaminomimetique peripherique (arteriopathies) et
central (maladie de Parkinson, accidents vasculaires
cerebraux...).
Piribedil TRIVASTAL* Cp, Inj
Ropinirole
Le ropinirole, non derive de l'ergot de seigle, est un
agoniste des recepteurs dopaminergiques D
3
et a un
moindre degre D
2
, recemment commercialise dans le
traitement de la maladie de Parkinson. En debut de
traitement, la posologie doit tre augmentee
progressivement jusqu'a celle qui parat optimale. Les
eIIets indesirables les plus Irequents sont nausees et
somnolence. Par contre le ropinirole donnerait moins
de dyskinesies que la L-DOPA. Mais, comme d'autres
medicaments de ce groupe, il peut tre a l'origine
d'acces de sommeil d'apparition brutale qui sont
exceptionnels mais peuvent tre graves de
consequences.
Ropinirole REQUIP* Cp, 0,25-0,5-1-2-et 5 mg
Le pramipexole est un agoniste des recepteurs
dopaminergiques D
3
, et a un moindre degre D
2
, non
commercialise en France. Experimentalement, le
pramipexole a un eIIet neuroprotecteur qu'on pourrait
s'attendre a retrouver chez les malades, mais ceci reste
a demontrer. Il peut tre a l'origine de divers eIIets
indesirables dont des hallucinations et des acces de
sommeil.
Remarques
En raison de leur eIIet antidopaminergique, les
neuroleptiques antagonisent la plupart des eIIets des
dopaminomimetiques precedemment cites.
Les agonistes dopaminergiques, a eIIet D
2
et D
3

notamment, en stimulant les recepteurs presynaptiques
reduisent la liberation de dopamine mais celle-ci est
deja deIectueuse dans la maladie de Parkinson et c'est
la stimulation des recepteurs postsynaptiques qui est a
l'origine de leurs eIIets therapeutiques.

SYMPATHOMlMETlQUES lNDlHECTS

83
Outre les agonistes qui stimulent directement les
recepteurs, un certain nombre de substances ou de
medicaments agissent indirectement par l'intermediaire
des catecholamines endogenes dont ils augmentent la
concentration au niveau des synapses et sont appeles
sympathomimetiques indirects. L'augmentation de la
concentration de noradrenaline et de dopamine peut
tre obtenue par des mecanismes diIIerents, non
mutuellement exclusiIs:
a. Augmentation de leur synthese.
b. Augmentation de leur liberation.
c. Diminution de leur recapture.
d. Diminution de leur catabolisme.
L'augmentation de la concentration des catecholamines
endogenes, noradrenaline ou dopamine, au niveau de la
Iente synaptique, entrane une augmentation de la
stimulation des recepteurs correspondants. Leur
stimulation peut tre suivie d'une desensibilisation par
exces d'agoniste.
L'eIIet sera a predominance peripherique si le
medicament penetre mal dans le cerveau ou a
predominance centrale dans le cas contraire. Tres
souvent le mme medicament a les deux types d'eIIets.
L'augmentation de la concentration de catecholamines
au niveau de la Iente synaptique a plusieurs eIIets.
A LA PRIPHRIE
C'est la noradrenaline qui joue le rle essentiel. Son
augmentation provoque :
une stimulation cardiaque (
1
) avec renIorcement
des contractions, tachycardie, palpitations.
une vasoconstriction (a
1
), responsable de
l'augmentation des resistances peripheriques avec
elevation de la pression arterielle.
d'autres eIIets : bronchodilatation discrete (
2
),
mydriase (a
1
), diIIiculte a la miction en cas
d'hypertrophie prostatique.
D'une maniere generale, ces eIIets indirects sont, par
rapport aux eIIets directs, plus lents a se developper,
plus durables et ils s'attenuent lors des administrations
rapprochees du produit actiI, on dit qu'il y a
tachyphylaxie.
AU NIVEAU CENTRAL
L'augmentation de la noradrenaline dans la Iente
synaptique semble responsable d'une stimulation de
l'humeur (eIIet antidepresseur), d'une stimulation de la
vigilance et peut-tre d'un eIIet anorexigene.
L'augmentation de la dopamine au niveau synaptique
va, en Ionction de son importance et de sa localisation
cerebrale, entraner des eIIets de type antiparkinsonien,
parIois de type antidepresseur et tend a creer une
dependance
Les medicaments a activite sympathomimetique
indirecte augmentent, par un et souvent plusieurs des
mecanismes rappeles precedemment, la concentration de
noradrenaline ou de dopamine au niveau des Ientes
synaptiques. En Ionction de leur eIIet predominant,
peripherique ou central, noradrenergique ou dopaminergique,
ils ont des indications therapeutiques preIerentielles : soit
vasoconstric-teurs, soit stimulants de la vigilance et
anorexigenes, soit antidepresseurs, soit antiparkinsoniens.
VASOCONSTRICTEURS
L'ephedrine augmente la liberation de noradrenaline et exerce
ainsi un eIIet vasoconstricteur. Administree localement elle a,
par vasoconstriction, un eIIet decongestionnant nasal, ce qui
explique sa presence dans certaines specialites ORL. Il s'agit
de traitements susceptibles d'apporter seulement un
soulagement transitoire de la congestion nasale. Elle a
egalement un eIIet mydriatique et peut tre utilisee en collyre.
Mme administree localement, elle peut tre absorbee et
donner des eIIets indesirables generaux tels que palpitations et
insomnie, laquelle reIlete son eIIet psychostimulant.

La pseudoephedrine, isomere de l'ephedrine, et la
norephedrine ou phenylpropanolamine qui se diIIerencie de
l'ephedrine par un groupe methyl en moins, sont presentes
dans divers vasoconstricteurs ORL qui s'administrent par voie
buccale (SUDAFED*, RHINALAIR*), souvent associes a un
antihistaminique H
1
(DENORAL*, TRIAMINIC*).
STIMULANTS DE LA VIGILANCE ET
ANOREXIGNES
Il s'agit de stimulants de la vigilance qui Iavorisent l'eveil sans
ameliorer l'humeur depressive.
AMPHTAMINE
L'amphetamine augmente la liberation et inhibe la recapture
de noradrenaline et surtout de dopamine, peut-tre aussi de
serotonine.
Elle a des eIIets peripheriques indiscutables, mais ce sont ses
eIIets centraux qui predominent. A doses moyennes et elevees,
elle stimule la vigilance, diminue les besoins de sommeil et la
Iatigue, reduit l'appetit (eIIet anorexigene). Elle a ete utilisee
en therapeutique comme stimulant de la vigilance et
anorexigene. Elle a ete retiree du marche en raison de ses
eIIets indesirables cardiovasculaires et neuropsychiatriques et
surtout du risque de dependance.
L'amphetamine n'est plus disponible en France. Elle a
longtemps ete presente dans une specialite pharmaceutique
destinee au traitement de l'epilepsie, ou elle etait associee au
phenobarbital en vue de reduire l'eIIet sedatiI de ce dernier.
L'amphetamine et des derives tres proches tels que la
methamphetamine ("ice"), la methylene dioxy-amphetamine
(MDA), la methylene dioxymethamphetamine (MDMA ou

84
ecstasy ), la cathinone (presente dans le Khat), sont
utilises par les drogues en prises buccales ou en
injections intraveineuses rapides. Les
amphetaminiques, utilises a doses elevees ou repetees
en cas de dependance, peuvent entraner de veritables
etats psychotiques (delire de persecution,
comportement stereotype, autisme) avec absence de
sommeil et amaigrissement.
Certaines personnes ayant consomme des
amphetaminiques ou d'autres drogues peuvent
eprouver, en l'absence de nouvelle prise, des
maniIestations rappelant celles qu'elles avaient lors de
la prise. Ces maniIestations sont appelees "Ilashback".

ANOREXIGNES AMPHTAMINIQUES
L'amphetamine n'est plus utilisee en therapeutique en
France mais certains de ses derives, classes parmi les
anorexigenes amphetaminiques, l'ont ete jusqu'a une
date recente. Il s'agit de l'amIepramone, du
clobenzorex, du meIenorex et du Ienproporex. Ces
produits reduisent l'appetit et etaient utilises dans le
traitement de l'obesite.
Les principaux eIIets indesirables de ces anorexigenes
etaient une excitation neuropsychique avec nervosite et
insomnie, des palpitations, une tachycardie. Comme il
s'agit de produits amphetaminiques, une dependance
etait possible et une tendance depressive pouvait
s'observer a leur arrt.
Une etude epidemiologique a montre que des
anorexigenes de type amphetaminique - ainsi que la
IenIluramine qui a des proprietes
serotoninomimetiques - pouvaient, surtout en
utilisation prolongee, provoquer une hypertension
arterielle pulmonaire, eIIet indesirable rare mais grave,
ainsi qu'une atteinte des valvules cardiaques. En raison
de ces risques, la duree de leur prescription a ete
reduite a moins de trois mois avant qu'ils soient retires
du commerce.
La sibutramine, non commercialisee en France, est un
inhibiteur de le recapture de noradrenaline et de
serotonine ayant un eIIet anorexigene et un eIIet
3
-
mimetique. Ses avantages par rapport aux anciens
anorexigenes ne sont pas evidents. Ses eIIets
indesirables les plus Irequents sont bouche seche,
insomnie, constipation.
AUTRES STIMULANTS
Le methylphenidate ou pemoline est utilise surtout aux U.S.A.
dans une indication paradoxale, les etats d'hyper-activite avec
manque d'attention de l'enIant. Le methylphenidate inhibe la
recapture de noradrenaline et surtout de dopamine dont la
concentration extracellulaire s'eleve.
Le methylphenidate est demethyle en acide ritalinique que l'on
trouve dans l'urine
Methylphenidate RITALINE* Cp
.
Ses principaux eIIets indesirables sont : irritabilite, insomnie,
diminution de l'appetit, apparition de mouvements stereotypes
et, exceptionnellement, delire et hallucinations.

Le methylphenidate Iait l'objet d'un usage illicite surtout aux
USA.
La Ienozolone est un derive amphetaminique qui a ete
commercialise comme psychostimulant.
COCANE
Elle inhibe la recapture des catecholamines, dopamine et
noradrenaline. Elle possede en outre la propriete d'tre
anesthesique locale mais n'est pas utilisee en therapeutique. La
cocane est utilisee en tant que drogue en prise buccale, nasale,
pulmonaire ou intraveineuse. La Iorme cocane base, appelee
"crack" ou "rock", qui est Iumee est aussi eIIicace ou
toxique que la Iorme administree par voie intraveineuse.
L'intensite des eIIets psychiques depend de la vitesse
d'augmentation de sa concentration cerebrale. En
administration rapide, elle entrane un etat d'euphorie intense
et de courte duree suivie d'un etat dysphorique qui pousse a
repeter les prises plusieurs Iois par jour. Son action ressemble
a celle de l'amphetamine mais est de beaucoup plus courte
duree, une demi-heure au lieu de dix heures environ.
L'utilisation chronique de cocane, comme celle
d'amphetamine, entrane des reactions de type psychotique -
delire de persecution, comportement stereotype et autistique
avec perte de la notion de responsabilite - et par ailleurs, une
augmentation des accidents cardiovasculaires avec
atherosclerose prematuree.
Les eIIets toxiques immediats sont la tachycardie, les
arythmies ventriculaires, les douleurs thoraciques, l'inIarctus
du myocarde, l'hypertension arterielle, l'hyperthermie et des
convulsions.
La dependance psychique a la cocane est tres Iorte chez
l'homme et l'animal. Si ce dernier a le choix entre une eau de
boisson normale et une autre contenant de la cocane, il
consomme la deuxieme jusqu'a en mourir.

85
La cocane est metabolisee essentiellement en
benzoylecgonine qui peut tre detectee dans les urines
pendant deux ou trois jours apres une prise unique.
En cas de prise concomitante de cocane et d'alcool a
doses importantes, la benzoylecgonine est ethylee dans
l'organisme pour donner l'ester ethylique de la
benzoylecgonine, appele cocaethylene, qui a des
proprietes semblables a celles de la cocane.

Remarques
1) La CART (cocaine and amphetamine regulated
transcrit) correspond au RNA messager induit par
l'administration de cocane ou d'amphetamine. Ce RNA
messager conduit a la synthese d'une prepro-proteine
qui par hydrolyses donne des polypeptides de plus petit
poids moleculaire qui reduisent la prise alimentaire.
Les recepteurs de ces polypeptides n'ont pas ete
caracterises.
2) La tyramine augmente la liberation de noradrenaline.
Elle n'est pas utilisee en therapeutique mais, en raison
de sa presence dans certains Iromages, elle a ete a
l'origine d'accidents hypertensiIs chez des malades
traites par les inhibiteurs de la monoamine oxydase
(IMAO), particulierement les inhibiteurs non
speciIiques et irreversibles. Les IMAO elevent la
teneur des tissus en catecholamines et surtout inhibent
l'inactivation de la tyramine elle-mme par la MAO.
Ainsi, la tyramine libere de tres grandes quantites de
catecholamines, responsables d'acces hypertensiIs qui
doivent tre traites par les adrenolytiques a
1
. Ceci
explique que les IMAO ne doivent pas tre utilises en
mme temps que les sympathomimetiques indirects.
ANTIDPRESSEURS
La physiopathologie des etats depressiIs, malgre de
nombreuses recherches conduisant a de nombreuses
hypotheses, reste mal connue. On sait cependant que
certains medicaments ayant des points d'impacts
noradrenergiques ou serotoninergiques ameliorent
indiscutablement les etats depressiIs.
Les antidepresseurs a eIIet serotoninergique exclusiI
seront etudies dans le chapitre Serotonine .
ANTIDPRESSEURS EFFET NORADRNERGIQUE
PRDOMINANT
Les antidepresseurs a eIIet noradrenergique exclusiI ou
predominant augmentent la concentration de
noradrenaline au niveau des Ientes synaptiques du systeme
nerveux central en inhibant sa recapture ou en augmentant sa
liberation. Mais le mecanisme exact de leur eIIet
antidepresseur n'est pas connu, car l'eIIet biochimique est
obtenu rapidement, alors que l'amelioration de l'humeur
n'apparat qu'en deux ou trois semaines. Ce decalage laisse
supposer l'intervention d'autres mecanismes directs ou
indirects, conduisant a une diminution du nombre des
recepteurs -adrenergiques centraux qui seraient augmentes
chez les deprimes en reaction a un deIicit en catecholamines.
Les principaux inhibiteurs de la recapture de noradrenaline
sont la desipramine et la quinupramine, ayant toutes les deux
une structure tricyclique, et la viloxazine qui a une structure
non tricyclique.

La desipramine et la quinupramine ont des eIIets atropiniques
alors que la viloxazine en est depourvue. La viloxazine peut
avoir un eIIet psychostimulant gnant a l'endormissement et il
est conseille de la prendre le matin a jeun.
Desipramine PERTOFRAN* Cp, Inj
Quinupramine KINUPRIL* Cp
Viloxazine VIVALAN* Cp, Inj
La trimipramine, derive tricyclique, inhibe la recapture de
noradrenaline mais possede en plus un eIIet antihistaminique
H
1
important, susceptible d'expliquer son eIIet sedatiI. Elle a
egalement un eIIet anticholinergique.
Trimipramine SURMONTIL* Cp, Sol. buv, Inj
La mianserine augmente aussi la concentration de
noradrenaline au niveau synaptique, non par inhibition de sa
recapture, mais par augmentation de sa liberation, en inhibant
les recepteurs a
2
presynaptiques. Elle a de plus un eIIet
antihistaminique H
1
pouvant expliquer son eIIet sedatiI mais
est depourvue d'eIIet atropinique.
Mianserine ATHYMIL* Cp
La mirtazapine, composee de deux enantiomeres, est aussi un
antagoniste adrenergique a
2
, ayant un eIIet antidepresseur.
Elle inhibe de plus les recepteurs serotoninergiques 5HT
2
et
5HT
3
et les recepteurs H
1
de l'histamine, ce dernier eIIet
pouvant expliquer son action sedative. Un eIIet indesirable
Irequent de la mirtazapine est la prise de poids. Elle peut
egalement donner des neutropenies parIois severes.
Mirtazapine NORSET* Cp

86
La reboxetine est un inhibiteur selectiI de la recapture
de noradrenaline, ayant un eIIet antidepresseur, dont
les avantages par rapport aux produits cites
precedemment restent a preciser. Bien qu'ayant peu
d'aIIinite in vitro pour les recepteurs cholinergiques
muscariniques, en clinique elle peut donner des eIIets
indesirables de type atropinique.
ANTIDPRESSEURS EFFET MIXTE,
NORADRNERGIQUE ET SROTONINERGIQUE
Ces antidepresseurs agissent en inhibant la recapture de
noradrenaline et de serotonine, l'inhibition de l'une ou
de l'autre pouvant tre preponderante. Ce sont
l'imipramine, l'amitriptiline, la doxepine, la maprotiline
et l'amoxapine.
Ils agissent par eIIet soit de la molecule mere, soit de
l'un de leurs metabolites. Ainsi, la clomipramine elle-
mme inhibe la recapture de serotonine mais son
metabolite, la desmethylclomipramine, inhibe celle de
la noradrenaline.
L'imipramine a ete la premiere molecule reconnue
comme antidepressive lors d'un essai clinique non
oriente dans ce but. C'est le psychiatre suisse Kuhn qui
a decele cette activite, alors que rien ne laissait
supposer son existence. Elle est le cheI de Iile des
antidepresseurs tricycliques, appeles imipraminiques.
Imipramine TOFRANIL* Cp, Inj
Clomipramine ANAFRANIL* Cp, Inj
Amitriptyline LAROXYL* Cp, Gt, Inj
Doxepine QUITAXON* Cp, Inj
Maprotiline LUDIOMIL* Cp, Sol buv, Inj
Amoxapine DEFANYL Cp, Inj
Tous les medicaments precedemment cites ont une
structure chimique de type tricyclique ou tetracyclique
(maprotiline) et un eIIet atropinique, l'amitriptyline
ayant la plus Iorte activite atropinique.

Les antidepresseurs qui ont un eIIet atropinique
entranent des troubles de l'accommodation avec risque
de glaucome chez les malades ayant un angle Ierme, et
d'autres troubles tels que retention urinaire, chez
l'homme ge notamment, constipation et secheresse de
la bouche. L'eIIet atropinique, surtout en cas de
surdosage, peut aussi Iavoriser l'apparition d'un eIIet
conIusionnel ou delirant.
En cas de surdosage par intoxication volontaire ou
accidentelle, les derives imipraminiques sont a l'origine de
troubles graves de la conduction cardiaque, avec augmentation
de la duree du complexe QRS, pouvant mettre en jeu le
pronostic vital.
L'amoxapine a, outre son action inhibitrice de la recapture des
amines, un eIIet antagoniste serotoninergique 5HT
2
et un eIIet
antihistaminique H
1
.
Le milnacipran et la venlaIaxine sont de nouveaux inhibiteurs
non tricycliques de la recapture de la noradrenaline et de la
serotonine.
Milnacipran IXEL* Cp
VenlaIaxine EFFEXOR* Cp
La venlaIaxine inhibe de plus la recapture de dopamine. Elle
peut entraner une elevation de la pression arterielle
diastolique ainsi qu'une nervosite et une anorexie. Ses eIIets
indesirables sont probablement en relation avec sa structure de
type amphetaminique.
La neIazodone, antidepresseur non tricyclique, non
commercialisee actuellement, a, outre son eIIet inhibiteur de la
recapture de la noradrenaline et de la serotonine, un eIIet
antagoniste de type 5HT
2
.
ANTIDPRESSEURS COMPOSANTE DOPAMINERGIQUE
De nombreux arguments experimentaux et cliniques montrent
que la stimulation des recepteurs dopaminergiques provoque,
au moins dans certaines circonstances, un eIIet de type
antidepresseur. Cette stimulation entrane egalement une
elevation de la vigilance et tend a creer une dependance.
L'amineptine est, parmi les antidepresseurs, un des seuls dont
le mecanisme d'action soit essentiellement dopaminergique.
Elle inhibe la recapture de dopamine et augmente son eIIet.
Cette caracteristique explique qu'elle puisse provoquer
insomnie et tachycardie et entraner chez certains malades une
dependance les conduisant a augmenter les doses. Par ailleurs,
l'amineptine peut provoquer des hepatites. En raison de ses
eIIets indesirables, l'amineptine, commercialisee sous le nom
de SURVECTOR*, a ete retiree du commerce.
La tianeptine, chimiquement proche de l'amineptine, a aussi
un eIIet antidepresseur sans inhiber la recapture de dopamine.
Elle a cependant des eIIets dopaminomimetiques de
mecanismes non precises.
Tianeptine STABLON* Cp 12, 5 mg
Remarques:
La nicotine augmente la liberation de dopamine au niveau
mesolimbique. Cet eIIet expliquerait au moins partiellement la
dependance qu'elle entrane.
Le bupropion, produit connu depuis plus de 25 ans, a une
structure de type amphetaminique et est un inhibiteur de la
recapture de noradrenaline et surtout de dopamine qui est

87
utilise comme antidepresseur dans certains pays. Selon
des etudes recentes, il Iacilite l'arrt du tabac.
ANTIDPRESSEURS ACTIVIT IMAO
En inhibant le catabolisme des monoamines,
noradrenaline et dopamine, mais generalement aussi
celui de la serotonine, les IMAO elevent leur
concentration au niveau synaptique et ont un eIIet
antidepresseur. Ce sont l'iproniazide, le toloxatone et le
moclobemide. Ils sont etudies au chapitre
Serotonine .
Les IMAO qui augmentent preIerentiellement la
concentration de dopamine sont utilises comme
antiparkinsoniens (voir ci-dessous).
ANTIPARKINSONIENS
Dans la maladie de Parkinson, du Iait de la
degenerescence des neurones dopaminergiques des
noyaux gris centraux, il y a une deIicience en
dopamine. On cherche a compenser cette deIicience en
dopamine par augmentation de sa synthese et de sa
liberation ou par reduction de son catabolisme. Il ne
s'agit la que d'un traitement symptomatique qui ne
s'attaque pas a la cause de la maladie qui poursuit son
evolution.
AUGMENTATION DE LA SYNTHSE DE DOPAMINE : L-
DOPA
La levodopa ou L-Dopa est le precurseur de la
dopamine. Elle peut tre utilisee seule mais le plus
souvent on l'associe a un inhibiteur de la Dopa
decarboxylase.
L-DOPA SEULE
Comme la dopamine elle-mme ne penetre pas dans le
cerveau, pour pallier sa deIicience, on a recours a son
precurseur, la L-Dopa qui y penetre par transport actiI
puis est transIormee en dopamine. L'augmentation
d'apport de L-Dopa compense, du moins
transitoirement, la deIicience de la synthese de
dopamine.
La L-Dopa est utilisee de preIerence a la L-tyrosine car
l'activite de la tyrosine hydroxylase cerebrale chez les
parkinsoniens risque d'tre insuIIisante pour assurer sa
transIormation en L-Dopa.
La L-Dopa ameliore successivement et preIerentielle-
ment l'akinesie, la rigidite, les tremblements
(amelioration moindre) et diminue l'apathie.
Il s'agit d'un traitement symptomatique qui compense
l'insuIIisance de dopamine mais ne guerit pas la
maladie qui continue a evoluer, la destruction des
noyaux gris se poursuivant.
Les eIIets indesirables de la L-Dopa sont peripheriques
et centraux.
a. peripheriques :
tres Irequemment hypotension, parIois hypertension,
tachycardie (extrasystoles)
coloration brun-noir des urines
troubles digestiIs : anorexie, nausees, vomissements,
atteintes hepatiques (elevation des transaminases).
b. centraux :
mouvements involontaires anormaux siegeant au niveau
de la Iace et du cou, que l'on explique par l'apparition d'une
hypersensibilite de certains recepteurs a la dopamine
insomnie, agitation, parIois delire de type psychotique
eIIets "on-oII" : variations des eIIets au cours de la
journee, traduisant le plus souvent une aggravation de la
maladie
hyperthermie.
En realite, seule une Iaible partie de L-Dopa administree
penetre dans le cerveau. La plus grande partie, environ 95,
est rapidement decarboxylee par la L-Dopa decarboxylase des
tissus peripheriques et transIormee en dopamine qui ne
penetre pas dans le cerveau. L'activite de la L-Dopa
decarboxylase est dependante de la vitamine B6 dont la prise
augmente l'inactivation de la L-Dopa a la peripherie.
L'importance de l'inactivation de la L-Dopa a conduit a
developper des inhibiteurs de la L-Dopa decarboxylase
peripherique et a les associer a la L-Dopa.
L-DOPA ASSOCIE UN INHIBITEUR DE LA L-DOPA
DCARBOXYLASE
Les inhibiteurs de la L-Dopa decarboxylase peripherique sont
le benserazide et la carbidopa. Ils s'administrent en association
avec la L-Dopa. Aux doses utilisees, ces inhibiteurs ne
penetrent pas dans le cerveau et, en consequence, ils inhibent
la dopadecarboxylase peripherique mais pas la
dopadecarboxylase cerebrale. La L-Dopa est moins detruite a
la peripherie, il y a donc moins de dopamine peripherique,
moins d'eIIets secondaires peripheriques et plus de L-Dopa a
penetrer dans le cerveau.
En pratique, les resultats sont atteints plus rapidement avec
moins de L-Dopa et moins d'eIIets indesirables peripheriques,
mais les eIIets indesirables centraux, tels que les mouvements
anormaux (dyskinesies) et les hallucinations, ne sont pas
reduits.
Administres seuls, c'est-a-dire sans L-Dopa, les inhibiteurs de
la L-Dopa decarboxylase sont sans eIIet apparent, beneIique
ou indesirable.
Levodopa
Benserazide
MODOPAR* Gelules, plusieurs
presentations
Levodopa
Carbidopa
SINEMET* Cp, 3 presentations
AUGMENTATION DE LA LIBRATION
L'amantadine, utilisee comme antiviral dans le traitement de la
grippe de type A, s'est revelee posseder des proprietes
antiparkinsoniennes. Elle agit en augmentant la liberation de
dopamine. Il s'agit touteIois d'un antiparkinsonien mineur,

88
utilise seul dans les Iormes debutantes ou associe a un
autre antiparkinsonien pour en completer l'eIIet. Elle
est utilisee dans la prophylaxie et le traitement de la
grippe a virus A. Elle a des eIIets indesirables :
insomnie, nervosite, nausees, anorexie, hypotension,
rarement troubles de type psychotique.
Amantadine MANTADIX* Cp
INHIBITION DU CATABOLISME : INHIBITEURS DE LA
COMT ET DE LA MAO
Les deux types d'enzymes qui catabolisent les
catecholamines sont la COMT et la MAO. Leur
inhibition ralentit la degradation des catecholamines.
INHIBITEURS DE LA COMT
La COMT catalyse le transIert d'un groupe methyl sur
un oxygene du groupe catechol des catecholamines et
de la L-DOPA qui est ainsi transIormee en 3-O-
methyldopa, metabolite inactiI.
Si on associe a la L-DOPA, utilisee dans la maladie de
Parkinson, un inhibiteur de la COMT, l'inactivation de
la L-DOPA par methylation sera inhibee et on aura
dans le plasma une plus grande concentration de L-
DOPA et une diminution de celle de la 3-O-
methyldopa qui entre en competition avec la L-DOPA
pour penetrer dans le cerveau. Ainsi l'augmentation de
la concentration plasmatique de L-DOPA et la
diminution de celle de 3-O-methyldopa Iavorise le
passage de la L-DOPA dans le cerveau. De plus, si
l'inhibiteur de la COMT penetre dans le cerveau, il
ralentit l'inactivation des catecholamines, notamment
celle de la dopamine, ce qui renIorce et prolonge ses
eIIets.
Les deux principaux inhibiteurs de la COMT sont la
tolcapone et l'entacapone. Le premier produit a tre
commercialise en France a ete la tolcapone. Peu apres
sa mise sur le marche, il est apparu que la tolcapone
pouvait tre a l'origine d'hepatites Iulminantes et l'arrt
de sa commercialisation a ete decide.
L'entacapone, inhibiteur speciIique et reversible de la
COMT, a un eIIet essentiellement peripherique et est
utilise dans le traitement de la maladie de Parkinson en
complement du traitement par l'association L-
Dopa/inhibiteur de la dopa decarboxylase. Du Iait de
son mecanisme d'action, l'entacapone inhibe le
catabolisme des medicaments et des produits
endogenes comportant une Ionction catechol (c'est-a-
dire deux groupes -OH contigus sur un noyau
benzenique) : dopamine, adrenaline, dobutamine, a-
methyldopa. Elle potentialise les eIIets recherches de la
L-Dopa, mais aussi certains de ses eIIets indesirables
tels que les dyskinesies, les troubles digestiIs.
L'entacapone peut chelater le Ier dans le tube digestiI et
diminuer sa biodisponibilite, ce qui contre-indique la
prise simultanee de Ier et d'entacapone et explique la
possibilite d'apparition d'une anemie.
Entacapone COMTAN* Cp 200 mg
INHIBITEURS DE LA MAO OU IMAO
En inhibant la monoamine oxydase, plus speciIiquement la
monoamine oxydase B, la selegiline reduit le catabolisme de
la dopamine endogene et est utilisee dans le traitement de la
maladie de Parkinson. La selegiline pourrait, par son activite
IMAO, reduire la transIormation de certaines substances
comme le MTPT en metabolites toxiques.
Le MPTP, ou 1-methyl-4-phenyl-tetrahydropyridine, dont le
metabolite est le MPP
ou 1-methyl-4-phenyl-pyridinium,
n'est pas un medicament mais un produit chimique susceptible
de provoquer la destruction des neurones dopaminergiques
chez l'animal et chez l'homme. La selegiline, en inhibant la
transIormation du MPTP en MPP
, reduit sa toxicite.
Selegiline DEPRENYL* Cp
La selegiline est metabolisee en L-amphetamine et en L-
metamphetamine et dans les derives hydroxyles
correspondants.
L'utilisation concomitante de selegiline et de L-Dopa dans le
traitement de la maladie de Parkinson est actuellement
discutee car elle a ete suspectee d'augmenter la mortalite.
Les proprietes des autres IMAO sont etudiees au chapitre
Serotonine .
Remarques
1) Des inhibiteurs de la recapture de dopamine pourraient
avoir un intert dans le traitement de la maladie de Parkinson.
2) Des greIIes de neurones dopaminergiques eIIectuees chez
des parkinsoniens gravement atteints ont, par leur secretion de
dopamine, ameliore l'etat clinique.
3) EnIin et surtout, il reste a trouver des medicaments
susceptibles d'arrter ou de ralentir la destruction des neurones
dopaminergiques et pas seulement de la compenser
transitoirement.

ANTAGONlSTES ADHENEHGlQUES

89
Les antagonistes adrenergiques ou adrenolytiques
s'opposent d'une maniere competitive aux eIIets des
catecholamines. Ces antagonistes sont des molecules
qui ont beaucoup d'aIIinite pour les recepteurs
adrenergiques sur lesquels ils se Iixent sans avoir la
capacite de les stimuler ou seulement a un Iaible degre.
Ils empchent ainsi les catecholamines endogenes
d'exercer leurs eIIets. L'inhibition sera d'autant plus
apparente que la stimulation par les catecholamines
endogenes etait importante.
On dispose d'antagonistes inhibant speciIiquement les
recepteurs a
1
,
1
et dopaminergiques.
ANTAGONISTES DES RCEPTEURS ALPHA1
OU ALPHA1-BLOQUANTS
CARACTRISTIQUES GNRALES
En reduisant la stimulation des recepteurs a
1

peripheriques, les antagonistes a
1
entranent :
1. une diminution de la vasoconstriction arterielle et
veineuse et, par la-mme, une diminution des
resistances peripheriques et un abaissement de la
pression arterielle,
2. une diminution de l'agregation plaquettaire,
3. une Iacilitation de l'evacuation de la vessie en
reduisant la constriction au niveau du trigone.
En reduisant la stimulation des recepteurs a
1
du
systeme nerveux central, les antagonistes a
1
qui
traversent la barriere hemato-encephalique ont un eIIet
sedatiI.
Les antagonistes a
1
ont des indications vasculaires ou
urologiques selon leur point d'impact preIerentiel.
Cependant, cette selectivite n'est pas totale et chacun
d'eux peut tre a l'origine des divers eIIets beneIiques
ou indesirables de type a
1
.
ANTAGONISTES ALPHA1 INDICATIONS
VASCULAIRES
Les principaux antagonistes a
1
a indications vasculaires
sont la prazosine, l'urapidil, l'iIenprodil et le
buIlomedil. La prazosine est le medicament de
reIerence de ce groupe.
Prazosine
L'eIIet principal de la prazosine est la vasodilatation
par antagonisme a
1
. Comme elle n'inhibe pas les
recepteurs a
2
presynaptiques, la noradrenaline
endogene presente dans la Iente synaptique Ireine sa
propre liberation.
Prazosine
MINIPRESS* Cp 1 et 5mg
ALPRESS LP* Cp
Elle est indiquee dans le traitement de l'hypertension arterielle,
l'insuIIisance cardiaque et les phenomenes de Raynaud qui se
maniIestent par une vasoconstriction au niveau des extremites
des membres.

Ses principaux eIIets indesirables sont hypotension
orthostatique avec lipothymies, vertiges (surtout en debut de
traitement), retention sodee, tachycardie et palpitations
d'origine reIlexe, ainsi que des troubles digestiIs. Incontinence
urinaire et impuissance ont parIois ete signalees. La prazosine
ne traverse guere la barriere hemato-encephalique et a peu
d'eIIet sedatiI.
La Iorme a liberation prolongee regularise l'eIIet hypotenseur
et reduit la Irequence et l'importance des eIIets indesirables.
Pour reduire les eIIets indesirables, il Iaut, en outre,
commencer le traitement par des doses Iaibles prises le soir au
coucher, les augmenter progressivement et les arrter
progressivement.
Urapidil
A la propriete a
1
-bloquante de l'urapidil, qui est predominante,
s'ajouteraient un eIIet de stimulation serotoninergique de type
5HT
1
A et un eIIet sur les centres regulateurs de la pression
arterielle. L'urapidil est prescrit dans le traitement de
l'hypertension arterielle.
Ses eIIets indesirables sont des vertiges, des cephalees, une
hypotension orthostatique.
Urapidil
EUPRESSYL* Gelules, Inj
MEDIATENSYL* Gelules, Inj
Ifenprodil
L'iIenprodil est a la Iois a
1
et a
2
-bloquant (le blocage des
recepteurs a presynaptiques augmente la liberation de
noradrenaline).
Il est propose dans le traitement de l'arterite.
IIenprodil VADILEX* Cp, Inj
Buflomdil
Le buIlomedil a un eIIet adrenolytique a auquel s'ajouterait un
eIIet vasodilatateur de type anticalcique par un mecanisme
mal elucide. Le buIlomedil est prescrit dans le traitement des
arteriopathies et des phenomenes de Raynaud. En cas
d'intoxication, il provoque un etat de mal convulsiI et des
troubles du rythme cardiaque.
BuIlomedil FONZYLANE* Cp, Inj
Raubasine

90
La raubasine est un a
1
-bloquant qui est propose comme
anti-ischemique cerebral, associe a l'almitrine ou a la
dihydroergocristine.
Raubasine Almitrine DUXIL* Cp, Sol buv
Raubasine
Dihydroergocristine
ISKEDYL* Cp, Sol
buv, Inj
Nicergoline
La nicergoline est un a
1
-bloquant, derive de l'ergot de
seigle, propose dans le traitement de l'ischemie
cerebrale, la senescence, les arterites.
Nicergoline SERMION* Gelules, Lyophylisat oral
Dihydroergotoxine
La dihydroergotoxine designe une association de
dihydroergocornine, dihydroergocristine,
dihydroergocryptine, derives de l'ergot de seigle. C'est
un antagoniste a
1
, qui est de plus agoniste
serotoninergique et dopaminergique. Elle est proposee
dans le traitement de l'ischemie cerebrale et des
troubles cerebraux de la senescence.
Dihydroergotoxine HYDERGINE* Cp, Sol buv
Indoramine
L'indoramine a un eIIet antagoniste a
1
et un eIIet
antihistaminique; c'est de plus un antagoniste de
certains eIIets de la serotonine, de la dopamine et des
prostaglandines. Elle peut tre utilisee dans le
traitement de Iond de la migraine, c'est-a-dire a titre
preventiI et non curatiI.
Indoramine VIDORA* Cp
Moxisylyte
Le moxisylyte ou thymoxamine est propose dans le
traitement des troubles vasculaires de la senescence.
Moxisylyte CARLYTENE* Cp 30 mg
Remarque
De nombreux neuroleptiques et antidepresseurs ont des
proprietes a
1
-bloquantes, partiellement responsables de
leur eIIet sedatiI et de leur eIIet hypotenseur.
ANTAGONISTES ALPHA1 INDICATIONS
UROLOGIQUES
Les antagoniste a
1
a indications urologiques sont
l'aIluzosine, la tamsulosine, la terazosine et la
doxazosine; cette derniere etant en cours de
commercialisation. Ils agissent preIerentiellement au
niveau du trigone vesical, de l'uretre et de la prostate et
sont indiques dans le traitement des maniIestations
Ionctionnelles de l'adenome prostatique qui sont,
notamment, la diminution du jet, l'augmentation de la
Irequence mictionnelle, la pollakiurie nocturne.
Ils peuvent tre a l'origine de divers eIIets indesirables :
tendance lipothymique, baisse de la tension arterielle,
tachycardie, asthenie, somnolence.
Afluzosine
L'aIluzosine a ete un des premiers antagonistes a
1
ayant une
speciIicite urologique a tre commercialise.
AIluzosine XATRAL* Cp
La tamsulosine a des proprietes a
1
-bloquantes proches de
celles de l'aIluzosine, avec peut-tre une meilleure selectivite
prostatique.
Tamsulosine
OMIX* Gelules LP
JOSIR*
Trazosine
La structure chimique et les proprietes de la terazosine sont
proches de celles de la prazosine. Sa demi-vie plasmatique est
plus longue que celle de la prazosine.
Terazosine
DYSALFA* Cp
HYTRINE*
Doxazosine
La doxazosine et la trimazosine sont aussi des a
1
-bloquants
proches de la prazosine. La doxazocine vient d'tre
commercialisee en France dans le traitement de l'hypertrophie
prostatique.
Doxazosine ZOXAN* LP Cp
La doxazosine, comparee a la chlorthalidone dans le
traitement de l'hypertension arterielle, s'est montree eIIicace
comme hypotenseur, mais il est apparu plus d'accidents
cardiovasculaires dans le groupe qui la recevait que dans le
groupe chlorthalidone. L'eIIicacite d'un antihypertenseur ne
doit pas tre jugee seulement sur l'abaissement de la tension
arterielle mais sur un ensemble d'evenements cliniques.
Prazosine
La prazosine, le plus souvent utilisee comme antihypertenseur,
peut egalement tre utilisee dans le traitement symptomatique
des troubles Ionctionnels de l'adenome prostatique (voir plus
haut).
Chez un malade presentant a la Iois une hypertension arterielle
et des maniIestations Ionctionnelles de l'hypertrophie benigne
de la prostate, la prescription d'un a
1
-bloquant apparat comme
une solution susceptible d'ameliorer les deux troubles.
Remarque
Le moxisylyte est un produit propose depuis de nombreuses
annees dans le traitement des troubles de la senescence (voir
plus haut).
Utilise a posologie plus elevee (comprimes a 120 mg) dans le
traitement des troubles Ionctionnels prostatiques, il a ete retire
du commerce en 1993 en raison de son hepatotoxicite dose-
dependante.
Le moxisylyte a ete reintroduit en therapeutique en raison de
son eIIet vasodilatateur dans une autre indication, l'induction

91
de l'erection, ou il est utilise d'une maniere discontinue
a posologie plus Iaible : il est administre par voie
intracaverneuse dans le traitement de l'impuissance.
Moxisylyte ICAVEX* Inj
Les inhibiteurs des phosphodiesterases de type V
comme le silIenadil, actiI par voie buccale (Voir "NO-
mimetiques".), devraient remplacer dans cette
indication les medicaments qui necessitent une
administration locale.
ANTAGONISTES DES RCEPTEURS ALPHA2
L'inhibition des recepteurs adrenergiques a
2
presynaptiques provoque une augmentation de la
liberation de noradrenaline avec des consequences
peripheriques (tachycardie, elevation de la pression
arterielle) et centrales (excitation, tremblements,
hyperactivite, eIIet antidepresseur). Les inhibiteurs de
ces recepteurs sont la yohimbine, la mianserine et la
mirtazapine.
La yohimbine est un inhibiteur non speciIique des
recepteurs adrenergiques a
2
presynaptiques. Elle a peu
d'indications; elle a ete proposee dans le traitement de
l'impuissance et de l'hypotension orthostatique.
Yohimbine YOHIMBINE HOUDE* Cp
La mianserine et la mirtazapine ont des proprietes
antagonistes des recepteurs adrenergiques a
2
presynaptiques centraux et ont un eIIet antidepresseur.
L'idazoxan est un antagoniste des recepteurs a
2
non
commercialise.
ANTAGONISTES DES RCEPTEURS BTA OU
BTA-BLOQUANTS
On appelle -bloquants ou -bloqueurs ou
-
les
medicaments qui inhibent les recepteurs .
Pour comprendre les consequences de l'inhibition des
recepteurs , il Iaut avoir presents a l'esprit les eIIets de
la stimulation .
a. La stimulation des recepteurs postsynaptiques
1

entrane :
des eIIets cardiaques inotrope, chronotrope,
dromotrope et bathmotrope positiIs avec
augmentation du debit cardiaque et des besoins en
oxygene.
une augmentation de la secretion de renine.
b. La stimulation des recepteurs postsynaptiques
2

entrane : une vasodilatation, une bronchodilatation, un
relchement uterin, des eIIets metaboliques, des eIIets
inotrope et chronotrope positiIs indiscutables mais
moindres que les eIIets
1
.
c. La stimulation des recepteurs presynaptiques
2

augmente la liberation de noradrenaline.
L'inhibition de ces recepteurs provoque une
diminution ou une suppression des eIIets dus a leur
stimulation par les catecholamines endogenes. Les
eIIets seront d'autant plus importants que la stimulation
endogene etait importante. L'inhibition des eIIets peut
ameliorer certains symptmes mais en aggraver d'autres, en
Ionction de l'etat du malade.
EFFETS
Les -bloqueurs ont des eIIets communs et des eIIets
particuliers a un certain nombre d'entre eux.
EFFETS COMMUNS
Les eIIets des -bloqueurs sont essentiellement
cardiovasculaires.
Ils ralentissent le cur en diminuant la pente de depolarisation
diastolique lente et appartiennent a la classe II des
medicaments antiarythmiques. Ils diminuent le travail du cur
et reduisent ses besoins en oxygene, ce qui permet de les
utiliser dans le traitement preventiI de l'angor.
Ils diminuent, apres une periode de latence, l'hypertension
arterielle pathologique, par des mecanismes complexes,
diminution du debit cardiaque, inhibition de la secretion de
renine, et peut-tre une inhibition du tonus sympathique par
eIIet central. Mais ce ne sont pas de veritables hypotenseurs
car ils n'abaissent pas, a doses therapeutiques, la pression
arterielle normale.
Les -bloqueurs abaissent la pression intra-oculaire en
diminuant la secretion de l'humeur aqueuse.
EFFETS PARTICULIERS
Un certain nombre de -bloqueurs possedent une activite -
mimetique Iaible, appelee parIois activite sympathomimetique
intrinseque ou ASI, ce qui Iait qu'il persiste une certaine
stimulation de type . Il s'agit de medicaments ayant une
grande aIIinite pour les recepteurs sur lesquels ils se Iixent
et une Iaible activite
. En se Iixant sur les recepteurs , ils

empchent les catecholamines endogenes d'entraner des eIIets
et sont donc de veritables -bloqueurs.
Les -bloqueurs sont classes en Ionction de l'inhibition plus
ou moins selective des recepteurs
1
et
2
. Certains -
bloqueurs inhibent a la Iois les recepteurs
1
et
2
, d'autres
inhibent seulement les recepteurs
1
. Ces derniers sont dits
cardioselectiIs. Il n'a pas paru interessant en therapeutique
d'inhiber selectivement les recepteurs
2
.
EnIin, outre leur activite -bloquante, certains -bloquants
comme le propranolol et l'acebutolol ont, directement ou par
l'intermediaire de leurs metabolites, un eIIet stabilisant de
membrane qui ralentit les echanges ioniques
transmembranaires. Cette activite, appelee parIois de type
anesthesique local ou anti-arythmique, ralentit la vitesse de
depolarisation par entree de sodium.
Certains -bloqueurs peuvent avoir d'autres particularites.
Le labetolol et le carvedilol ont un eIIet a
1
-bloquant, le
celiprolol un eIIet
2
-agoniste.
Par ailleurs le propranolol inhibe le transport de l'iode dans le
Iollicule thyrodien.
Le carvedilol aurait, au moins in vitro, des proprietes
antioxydantes.

92
CARACTRISTIQUES PHARMACOCINTIQUES
On peut distinguer les -bloqueurs liposolubles et
hydrosolubles.
a. En regle generale, les -bloqueurs tres liposolubles
comme le propranolol et l'oxyprenolol ont des
caracteristiques communes :
ils sont rapidement et completement absorbes par
le tube digestiI.
ils sont metabolises au niveau hepatique et peuvent
subir une inactivation dite de premier passage. Leur
ingestion en mme temps que des aliments peut
reduire l'importance de ce phenomene de premier
passage et augmenter leur biodisponibilite.
ils sont lies a 90 aux proteines plasmatiques.
ils ont un tres grand volume de distribution, c'est-
a-dire qu'ils diIIusent dans l'ensemble des tissus.
ils ont une assez courte duree d'action et une demi-
vie plasmatique courte.
b. A l'oppose les -bloqueurs hydrosolubles comme
l'atenolol, le nadolol et le sotalol ont les proprietes
suivantes :
ils sont moins bien absorbes par le tube digestiI et
d'une maniere plus irreguliere.
ils sont peu metabolises par le Ioie.
ils sont peu lies aux proteines plasmatiques.
ils s'excretent essentiellement par le rein sous
Iorme inchangee.
ils ont un volume de distribution restreint.
ils ont une demi-vie plasmatique longue.
c. Entre ces deux extrmes, -bloqueurs tres
liposolubles et -bloqueurs tres hydrosolubles, il existe
des produits intermediaires comme le pindolol, le
celiprolol. Lors du choix d'un -bloquant, il peut tre
utile de prendre connaissance de ses caracteristiques
pharmacocinetiques.
:
INDICATIONS
Les -bloqueurs ont de nombreuses indications.
1.Indications cardiovasculaires :
traitement de l'angor : en prevention des crises
traitement de tachycardies de diverses origines
dont celles de l'hyperthyrodie, notamment la
maladie de Basedow ou on utilise surtout le
propranolol
traitement de l'hypertension arterielle
traitement de l'inIarctus du myocarde
indication en apparence paradoxale : l'insuIIisance
cardiaque. En realite, il y a au cours de l'insuIIisance
cardiaque une hyperstimulation sympathique avec
augmentation de la noradrenaline plasmatique et une
diminution de la reactivite des recepteurs . L'inhibition des
recepteurs peut, en soustrayant le cur a l'hyperstimulation
sympathique, ameliorer son Ionctionnement. La mise en
route d'un traitement de l'insuIIisance cardiaque par -
bloqueants necessite une surveillance etroite. Les trois b-
bloquants ayant montre leur eIIicacite dans cette indication
sont le bisoprolol, le metoprolol et le carvedilol. Il est
possible que les -bloquants ayant de plus un eIIet
antagoniste a
1
comme le carvedilol soient plus appropries a
ce type de traitement.
2.Autres indications :
prevention primaire et secondaire des hemorragies
digestives par hypertension portale et de la rupture de
varices sophagiennes, c'est le propranolol qui est
habituellement utilise
traitement des migraines, des tremblements, des
maniIestations somatiques transitoires de l'anxiete, de la
dependance alcoolique dans laquelle on observe une
hyperstimulation
. Dans ce cas, c'est le propranolol que

l'on prescrit habituellement.
traitement du glaucome, en administration locale, sous
Iorme de collyres, mais ils peuvent diIIuser dans la
circulation generale et donner des eIIets indesirables.
D'une maniere generale la posologie des -bloquants doit tre
progressivement croissante au debut du traitement,
decroissante a l'arrt avec surveillance et repos.
L'ensemble des -bloquants est presente sous Iorme de
comprimes ou de gelules, quelques-uns d'entre eux sous Iorme
injectable sont destines au traitement des troubles aigus du
rythme cardiaque et a celui de l'inIarctus du myocarde en
phase aigue.
Beta
1
beta
2
-bloquants, non cardioselectiIs, sans ASI. (activite
sympathomimetique intrinseque)
Propranolol AVLOCARDYL*Cp, Cp LP, Inj
Nadolol CORGARD* Cp
Sotalol SOTALEX* Cp, Inj
Tertatolol ARTEX* Cp
Timolol TIMACOR* Cp
Labetolol(a
1-
) TRANDATE* Cp, Inj
Carvedilol(a
1-
) KREDEX* Cp
Beta
1
beta
2
-bloquants, non cardioselectiIs, avec ASI.
Oxyprenolol TRASICOR* Cp
Carteolol MIKELAN*

93
Penbutolol BTAPRESSINE*
Pindolol VISKEN*
Beta
1
-bloquants, cardioselectiIs, sans A.S.I.
Atenolol TENORMINE* Cp, Inj
Betaxolol
KERLONE* Cp
DETENSIEL*
Bisoprolol SOPROL*
Metoprolol
LOPRESSOR*
SELOKEN* Cp, Inj
Esmolol BREVIBLOC* Inj
Beta
1
-bloquants, cardioselectiIs, avec A.S.I.
Acebutolol SECTRAL* Cp, Sol buv, Inj
Celiprolol (
1
-
et
2
) CELECTOL* Cp
Beta-Bloquants associes a un diuretique
Un certain nombre de specialites pharmaceutiques
contiennent un -bloquant associe a un diuretique.
Metoprolol chortalidone LOGROTON* Cp
Pindolol clopamide VISKALDIX*
Timolol amiloride
hydrochlorothiazide
MODUCREN*
Oxprenolol
chlortalidone
TRASITENSINE*
Bisoprolol
hydrochlorothiazide
LODOZ*
Atenolol chlortalidone TENORETIC* Cp
Collyres beta-bloquants antiglaucomateux
Les -bloquants utilises dans le traitement du
glaucome sont presentes sous Iorme de
collyre. Comme sous la mme denomination
commerciale il peut exister a des
concentrations diIIerentes du produit actiI,
lors de sa prescription, le medecin doit
preciser celle-ci, par exemple 1, 2...
Betaxolol BETOPTIC* Collyre 0,25
BeIunolol BENTOS* 0,25 et 0,50
Carteolol CARTEOL* 1 et 2
Metipranolol BETANOL* 0,1, 0,3, 0,6
Timolol
TIMOPTOL* 0,10, 0,25 et 0,50
TIMOPTOL-LP* 0,25 et 0,50
GAOPTOL* 0,25 et 0,50
Levobunolol BETAGAN* 0,50
Timolol
pilocarpine
TIMPILO*
EFFETS INDSIRABLES
Les -bloquants peuvent tre a l'origine de divers eIIets
indesirables :
1. Aggravation d'une insuIIisance cardiaque. L'insuIIisance
cardiaque est une contre-indication a l'utilisation des -
bloqueurs si les conditions de leur prescription ne sont pas
obtenues, notamment en debut de traitement.
2. Aggravation possible d'un trouble du rythme. La
bradycardie, les blocs auriculo-ventriculaires sont aussi des
contre-indications a leur prescription.
3. ReIroidissements des extremites, aggravation possible d'une
arterite, surtout avec les
1
-

2
-
mais parIois aussi avec les
1
-
.
4. Aggravation possible de la maladie asthmatique, surtout
avec des
1
-

2
-
mais aussi parIois avec les
1
-
.
5. Risque aggrave de choc anaphylactique par inhibition
partielle des mecanismes qui s'y opposent.
6. Troubles metaboliques :
augmentation des triglycerides;
augmentation du cholesterol et des VLDL (very low
density lipoproteins); majoration de l'hypoglycemie chez les
diabetiques
risque majore de developper un diabete de type II chez les
hypertendus traites pendant plusieurs annees par -
bloqueurs.
7. Troubles divers, rares : troubles immunologiques, lupus,
Iibroses.
8. Rebond des symptmes a l'arrt brutal du -bloquant :
tachycardie, hypertension arterielle, malaises, sueurs,
nervosite, surtout chez le coronarien ou il existe un risque
d'inIarctus et de mort subite.
9. DiIIusion dans l'organisme apres administration sous Iorme
de collyre. Les collyres a base d'antagonistes ont peu d'eIIets
indesirables locaux, l'irritation par exemple, mais des eIIets
indesirables generaux car ils sont absorbes au niveau de la
muqueuse oculaire et nasale. Ils provoquent Irequemment
chez les personnes gees bradycardie, asthme etc.
10. Elimination dans le lait. Les -bloqueurs sont
deconseilles pendant l'allaitement.
11. Les surdosages, accidentels ou volontaires, par des -
bloquants se traduisent par hypotension, bradycardie, divers
autres troubles du rythme et choc. Le medicament susceptible
de reduire ces troubles est le glucagon car il stimule
l'adenylcyclase sans mettre en jeu le recepteur qui est
bloque. Les intoxications par -bloquants a activite
stabilisante de membrane paraissent plus diIIiciles a traiter que

94
ceux qui sont provoques par les -bloquants qui n'ont
pas cette activite.

ANTAGONISTES DES RCEPTEURS DE LA
DOPAMINE
Comme les recepteurs dopaminergiques peripheriques
et centraux sont assez similaires, l'eventuelle speciIicite
d'action des antagonistes sur les recepteurs
peripheriques ou centraux depend essentiellement de
leurs caracteristiques pharmacocinetiques. Si le
medicament ne traverse pas (ou peu) la barriere
hemato-encephalique, les eIIets peripheriques
predomineront et inversement en cas de bonne
penetration dans le cerveau.
ANTAGONISTES PRIPHRIQUES
La dopamine ayant un eIIet emetique et inhibiteur de la
motricite digestive, ses antagonistes ont des proprietes
antiemetisantes et stimulantes de la motricite digestive.
a. Antimetiques : ils sont utilises dans le traitement
des nausees et des vomissements, du hoquet et du
reIlux gastro-sophagien. Les recepteurs
dopaminergiques de la zone chemoreceptrice
responsable des vomissements se trouvent en dehors de
la barriere hemato-encephalique et accessibles aux
antagonistes dopaminergiques peripheriques.
b. Stimulantes de la motricite gastro-intestinale : entre
autres mecanismes, ils reduisent l'eIIet inhibiteur de la
dopamine.
Les deux principaux antagonistes peripheriques de la
dopamine sont la domperidone et le metoclopramide.
Dompridone
Comme la domperidone, derive des butyrophenones,
ne traverse que Iaiblement la barriere hemato-
encephalique, elle n'entrane pas, dans les conditions
habituelles d'utilisation, d'eIIets indesirables lies au
blocage des recepteurs dopaminergiques centraux. Elle
peut tre utilisee parallelement a la L-dopa pour reduire
les eIIets peripheriques de cette derniere.
L'indication de la domperidone est le traitement
preventiI et curatiI des nausees et des vomissements et
de certaines dyspepsies liees a un trouble de la motilite.
Elle renIorce et regularise la motilite
sogastroduodenale, sans modiIier les secretions
digestives.
Domperidone MOTILIUM* Cp, Sol buv

Les eIIets et les indications du metoclopramide, derive des
benzamides, sont les mmes que ceux de la domperidone mais
le metoclopramide passe plus Iacilement la barriere hemato-
encephalique et entrane plus Irequemment des eIIets
indesirables de type neuroleptique, en particulier des
dyskinesies aigues, surtout chez l'enIant.
Le metoclopramide agit egalement sur des recepteurs de la
serotonine; c'est un agoniste de type 5HT
4
, responsable
partiellement de l'augmentation de la motricite intestinale.
Metoclopramide PRIMPERAN* Cp, Sol buv, Inj Sup
Mtopimazine et Alizapride
La structure chimique de la metopimazine est de type
phenothiazine, elle est utilisee comme antiemetique.
Metopimazine VOGALENE* Cp, Gt, Inj, Sup
Alizapride PLITICAN* Cp, Sol buv, Inj
L'alizapride, derive des benzamides, est utilise comme
antiemetique mais possede des proprietes neuroleptiques.
ANTAGONISTES CENTRAUX : NEUROLEPTIQUES
Le terme de neuroleptiques designe les medicaments actiIs
dans le traitement des psychoses et qui, jusqu'a present, ont
tous des proprietes antagonistes de la dopamine.
Les eIIets centraux des neuroleptiques predominent par
rapport a leurs eIIets peripheriques qui existent cependant.
L'indication des neuroleptiques, quelles que soient leur
structure chimique et leurs autres proprietes paralleles, est le
traitement des psychoses.
Les psychoses, la schizophrenie en particulier, sont des
maladies tres complexes comportant des symptmes
deIicitaires (pauvrete du discours et de l'expression,
indiIIerence, laisser aller, inattention...) et des symptmes dits
productiIs (hallucinations, delire, comportement inadapte,
bizarreries, agressivite, incoherence...). Les neuroleptiques
ameliorent la plupart de ces symptmes, surtout les
symptmes productiIs.
RECEPTEURS IMPLIQUES
Tous les neuroleptiques inhibent les recepteurs
dopaminergiques et il y a une bonne correlation entre leur
activite antidopaminergique, notamment de type D
2
, et leur
eIIicacite clinique. Mais en realite il existe une diversite entre
eux :

95
1. Il y a plusieurs types de recepteurs dopaminergiques
appeles D
1
, D
2
, D
3
et D
4
. Ces recepteurs peuvent tre
presynaptiques (ex : D
3
) ou postsynaptiques. Leur
distribution dans les diIIerentes structures cerebrales
n'est pas homogene : par exemple la densite des
recepteurs D
3
est plus elevee dans la zone limbique que
dans la zone nigro-striee.
2. Il y a beaucoup de neuroleptiques. L'aIIinite de
chacun d'eux pour les diIIerents recepteurs
dopaminergiques D
1
, D
2
, D
3
, D
4
peut tre diIIerente.
De plus pour un mme neuroleptique, l'eIIet peut tre
diIIerent en Ionction de la posologie. Le sulpiride, a
dose Iaible, augmente la liberation de dopamine par
blocage des recepteurs presynaptiques et, a dose
elevee, inhibe les recepteurs postsynaptiques. La
clozapine a une aIIinite importante pour les recepteurs
de type D
4
. Le remoxipride, non commercialise,
antagonise les eIIets D
2
de la dopamine essentiellement
au niveau mesolimbique et a peu d'eIIets
extrapyramidaux.
3. Beaucoup de neuroleptiques ont, outre leur eIIet
antidopaminergique, d'autres proprietes
pharmacologiques, a l'origine d'eIIets beneIiques ou
indesirables :
un eIIet antiserotonine 5HT
2
pouvant participer a
l'eIIet antipsychotique. C'est le cas de la clozapine et
de la risperidone.
un eIIet adrenolytique a
1
, responsable
partiellement de la sedation et de l'hypotension
orthostatique
un eIIet atropinique responsable de plusieurs eIIets
indesirables : secheresse de la bouche, constipation,
troubles urinaires, etc.
un eIIet antihistaminique H
1
pouvant Iavoriser une
sedation
un eIIet sur les recepteurs s des opiaces. C'est le
cas du remoxipride.
EFFETS
Chez l'animal, les neuroleptiques provoquent :
sedation, diminution de la motilite
a doses elevees, catalepsie, c'est-a-dire le maintien
d'attitudes inhabituelles initiees par l'experimentateur
inhibition des reIlexes conditionnes avec maintien
des reIlexes primaires
inhibition de l'agitation, des stereotypies, des
vomissements induits par l'apomorphine ou
l'amphetamine.
Chez l'homme, les eIIets neuroleptiques sont diIIerents
chez le sujet sain et le malade :
a. Chez le sujet sain, a qui on ne doit pas les
administrer, ils provoquent somnolence, indiIIerence,
et plusieurs eIIets indesirables du mme type que ceux
qui sont decrits plus loin.
b. Chez le malade psychotique, ils ont trois eIIets
principaux :
un eIIet sedatiI ou antimaniaque qui se traduit par
la somnolence, la passivite, une baisse de la
vigilance, de l'agressivite et de l'angoisse, parIois une
accentuation de l'etat depressiI
un eIIet antidelirant : diminution des hallucinations, du
delire
un eIIet activateur appele aussi incisiI, desinhibiteur ou
anti-autistique. Cet eIIet anti-autistique, associe a
l'attenuation ou a la disparition du delire, ameliore le contact
du malade avec la realite.
CLASSIFICATION
Les neuroleptiques peuvent tre classes selon diIIerents
criteres, leur structure chimique, leurs proprietes
antipsychotiques a predominance sedative, desinhibiteur ou
atypique, leur duree d'action, leur presentation.
1. Selon leur structure chimique :
La classiIication chimique distingue trois groupes principaux :
les phenothiazines pouvant eux-mmes se subdiviser en
Ionction de la chane laterale, les butyrophenones et les
benzamides. A ces trois groupes s'ajoutent les thioxanthenes
souvent rattachees aux
phenothiazines.
Le premier neuroleptique, la chlorpromazine, du groupe des
phenothiazines, a ete decouvert en France en 1952.
L'haloperidol, premier neuroleptique du groupe des
butyrophenones, a ete decouvert en Belgique en 1958, et la
premiere benzamide, le sulpiride, decouverte en France en
1965.
2. Selon la predominance de certains eIIets :
On peut egalement classer les neuroleptiques selon
l'importance relative de leurs eIIets sedatiIs ou desinhibiteurs
(ou incisiIs) :
Neuroleptiques sedatiIs : la levomepromazine, le
droperidol, le sultopride, administres souvent par voie
injectable dans le cas de psychoses ou predomine l'agitation
Neuroleptiques incisiIs : la thioproperazine, le
triIluperidol, l'amisulpride, indiques dans les cas ou
predominent le deIicit, la passivite
Les neuroleptiques intermediaires tels que la
chlorpromazine sont parIois designes sous le nom de
neuroleptiques polyvalents.
Les neuroleptiques atypiques : certains neuroleptiques
comme le sulpiride, l'amisulpride d'une part, la clozapine, la

96
loxapine, la carpipramine et la risperidone d'autre
part (Voir "Serotonine, serotoninomimetiques,
antagonistes".), sont classes parmi les neuroleptiques
atypiques parce qu'ils ameliorent certaines psychoses
resistantes aux autres neuroleptiques.
Le sulpiride est commercialise sous Iorme
racemique, l'enantiomere appele levosulpiride aurait
certains avantages sur la Iorme racemique. Le
sulpiride inhibe preIerentiellement les recepteurs D
2
:
a dose Iaible il inhibe les recepteurs presynaptiques,
ce qui augmente la liberation de dopamine et a dose
elevee les recepteurs postsynaptiques. Il reduit les
maniIestations psychotiques de type negatiI.
La loxapine est un antagoniste dopaminergique de
type D
1
, D
2
, D
3
et un antagoniste serotoninergique de
type 5HT
2
.
La clozapine, connue depuis 1965, est un antagoniste
dopaminergique qui a une grande aIIinite pour les
4
. C'est aussi un antagoniste
serotoninergique de type 5HT
2
, un atropinique et un
adrenolytique a
1
. Cette derniere propriete explique
peut-tre son eIIet sedatiI. Elle ameliore certaines
psychoses resistantes a d'autres neuroleptiques. Elle
entrane peu d'eIIets indesirables extrapyramidaux et
peu d'elevation de la prolactine mais elle provoque
des agranulocytoses chez 0,5 a 1 des malades
traites. En France sa prescription est reglementee et
sa delivrance assuree par les pharmacies des
Hpitaux Psychiatriques. A Iaible dose la clozapine a
reduit les maniIestations psychotiques telles que
hallucinations, delire de persecution apparaissant
chez certains parkinsoniens traites par des
dopaminomimetiques.
L'olanzapine et la risperidone sont de nouveaux
antipsychotiques dont les proprietes se rapprochent
de celles de la clozapine (Voir "Serotonine,
serotoninomimetiques, antagonistes".).
Le remoxipride est un neuroleptique atypique non
commercialise, il a provoque des aplasies
medullaires.
Remarque
La trimipramine, classee parmi les antidepresseurs en
raison de son eIIet inhibiteur de la recapture de
noradrenaline, aurait, a doses elevees, un eIIet
neuroleptique atypique de type clozapine.
3. Selon leur duree d'action :
Les etats psychotiques necessitent un traitement
ininterrompu et de longue duree. Chez certains
malades, on utilise les neuroleptiques retard,
generalement en injection intramusculaire une ou deux
Iois par mois, de preIerence aux presentations
habituelles qu'on prend par voie buccale une ou deux
Iois par jour. En Iait, il s'agit des mmes molecules
actives qui, administrees sous des Iormes galeniques
diIIerentes, generalement esteriIiees, liberent
progressivement le produit actiI a partir du lieu
d'injection.
Parmi les neuroleptiques retard, seul le penIluridol, en
raison de son absorption digestive lente et prolongee et
de sa longue demi-vie d'elimination, s'administre par voie
buccale, une Iois par semaine.
PHARMACOCINETIQUE
La pharmacocinetique des neuroleptiques presente quelques
particularites.
Biodisponibilite variable :
Pour une mme posologie d'un neuroleptique, la concentration
plasmatique varie d'un sujet a l'autre dans des proportions
importantes, la diIIerence pouvant aller de 1 a 20.
Nombreux metabolites :
La plupart des neuroleptiques ont des metabolites, parIois
nombreux et actiIs eux-mmes. En toute rigueur, il Iaudrait
doser l'ensemble des produits actiIs. La demi-vie plasmatique
des produits actiIs est generalement longue, expliquant qu'une
seule prise quotidienne suIIise et que l'eIIet du traitement,
mme avec un neuroleptique non retard, ne disparat pas
immediatement a l'arrt de la prise, mais s'attenue
progressivement en plusieurs jours ou semaines.
EIIicacite :
Pour une concentration plasmatique donnee (en produit actiI),
on n'a pas un eIIet therapeutique identique chez divers
malades.
INDICATIONS
Les indications des neuroleptiques sont les psychoses et on les
appelle antipsychotiques. Ils reduisent les etats maniaques
(excitation, agressivite, insomnie), les etats delirants (delire de
persecution, hallucinations) et a un moindre degre la gravite
des symptmes negatiIs de la psychose. Ils ne guerissent pas
le malade psychotique mais attenuent considerablement les
maniIestations de sa maladie.
Bien que tous les neuroleptiques aient des caracteristiques
communes, on utilise des produits plus sedatiIs lorsque les
symptmes maniaques predominent et des produits incisiIs
lorsque l'autisme predomine. Les neuroleptiques recents, dits
atypiques (Voir "Serotonine, serotoninomimetiques,
antagonistes".) sont de plus en plus utilises.
Les neuroleptiques comme le sulpiride sont utilises dans le
traitement des tics (Syndrome de Gilles de la Tourette).
Certains neuroleptiques injectables comme le droperidol sont
utilises dans le traitement des nausees et des vomissements
postoperatoires ou induits par les morphiniques. La posologie
du neuroleptique choisi pour un traitement au long cours doit
tre reduite jusqu'a obtenir une amelioration suIIisante avec la
dose la plus Iaible.
Phenothiazines

97
Chlorpromazine
LARGACTIL* Cp 25 et 100 mg,
Sol buv, Inj
Levomepromazine
NOZINAN* Cp 2, 25 et 100 mg,
Sol buv, Inj
Cyamepromazine
TERCIAN* Cp 25 et 100 mg,
Sol buv, Inj
Thioridazine
MELLERIL* Cp 10, 50, 100 mg,
Sol buv, Gt
Propericiazine
NEULEPTIL* Cp 25 mg,
Gelules 10 mg, Sol buv
Thioproperazine MAJEPTIL* Cp, Sol buv
Fluphenazine
MODITEN* Cp 25 et 100 mg,
Sol buv
Pipotiazine PIPORTIL* Cp, Sol buv
Perphenazine TRILIFAN* Cp
TriIluoperazine TERFLUZINE* Cp 10 et 100 mg
A rapprocher des phenothiazines
Zuclopentixol CLOPIXOL* Cp, Sol buv, Inj
Flupentixol FLUANXOL* Sol buv, Inj
Butyrophenones
Haloperidol
HALDOL* Cp 1, 5 et 20 mg, Sol buv
0,5; 2; 20 mg/ml, Inj
TriIluperidol TRIPERIDOL* Sol buv
PenIluridol SEMAP* Cp
Pipamperone DIPIPERON* Cp, Sol buv
Droperidol DROLEPTAN* Sol buv, Inj
A rapprocher des butyrophenones
Pimozide ORAP* Cp 1 et 4 mg, Sol buv
Benzamides
Sulpiride DOGMATIL* Cp, gelules, Sol buv, Inj
Amisulpride SOLIAN* Cp 50 et 200 mg, Inj
Tiapride TIAPRIDAL* Cp, Inj
Sultopride BARNETIL* Cp, Sol buv, Inj
Neuroleptiques atypiques
Loxapine LOXAPAC* Cp 25 et 50 mg, Sol buv,
Inj
Carpipramine PRAZINIL* Cp
Clozapine LEPONEX* Cp 25 et 100 mg
Olanzapine ZYPREXA* Cp
Risperidone RISPERDAL* Cp 1, 2, 4 mg Sol buv
Neuroleptiques retard
par voie injectable
Haloperidol HALDOL DECANOAS*
Flupentixol FLUANXOL LP* 20 et 100 mg
Zuclopentixol
CLOPIXOL action prolongee*
CLOPIXOL action semi-prolongee*
Pipotiazine PIPORTIL RETARD* 25 et 100 mg
Fluphenazine
MODECATE* 25 et 125 mg
MODITEN action prolongee* 25 et
100 mg
Perphenazine TRILIFAN RETARD*
par voie orale
PenIluridol SEMAP* Cp (une Iois par semaine)
Compte tenu des multiples presentations pharmaceutiques de
chaque specialite de neuroleptique, la quantite de produit actiI
pouvant varier de 1 a 20 par unite de prise, le medecin qui
renouvelle une prescription doit s'assurer de la presentation
utilisee par le malade pour eviter une erreur par exces ou par
deIaut.
EFFETS INDSIRABLES
Les neuroleptiques ont de nombreux eIIets indesirables. Ceci
ne doit pas empcher leur prescription lorsqu'ils sont
necessaires pour contrler un etat psychotique, mais conduire
a une adaptation de leur posologie.
1. Neurologiques
Sedation, somnolence.
Dyskinesies aigues : maniIestations tres precoces des
premieres heures ou des premiers jours de traitement,
caracterisees par des spasmes musculaires intermittents,
touchant surtout la Iace et le cou : torticolis, trismus,
protrusion de la langue, crise oculogyre, opistothonos. Ces
maniIestations, liees au blocage des recepteurs
dopaminergiques D
2
du striatum, sont angoissantes mais
benignes, car elles cedent tres rapidement aux
antiparkinsoniens de type anticholinergique comme le
trihexyphenidyle (ARTANE*). La Irequence des
dyskinesies aigues est beaucoup plus Iaible avec les
neuroleptiques atypiques comme la clozapine, l'olanzapine,
la risperidone qu'avec les neuroleptiques classiques.
Dyskinesies tardives, ou dyskinesies Iacio-bucco-linguo-
masticatrices, apparaissant apres un traitement prolonge par

98
des doses elevees de neuroleptiques, a ne pas
conIondre avec les dyskinesies aigues. Ces
mouvements anormaux persistent longtemps apres
l'arrt des neuroleptiques, arrt qui peut d'ailleurs les
aggraver. Ils ne sont pas ameliores par les
antiparkinsoniens de type trihexyphenidyle.
Pseudo-parkinsonisme avec akinesie (rarete,
lenteur des mouvements), tremblements de repos et
d'attitude, rigidite, hypertonie cedant par a-coups.
L'incidence de ces eIIets est nettement moindre avec
les neuroleptiques dits atypiques.
Akathisie ou impossibilite de rester immobile.
Hyperthermies rares mais graves, accompagnees
d'une rigidite musculaire qu'on appelle syndrome
malin des neuroleptiques et dont le mecanisme est
complexe et mal elucide.
Abaissement du seuil epileptogene et convulsions,
par exemple avec la clozapine.
Syndrome conIusionnel : l'eIIet atropinique de
certains neuroleptiques Iavorise l'apparition d'etats
conIusionnels.
Passivite et peut-tre un certain etat depressiI.
2. DigestiIs
Secheresse de la bouche que l'on tente de reduire
par la prise d'anetholtrithione ou SULFARLEM*.
Hypersalivation avec la clozapine.
Constipation, liee souvent a leurs eIIets
atropiniques accessoires.
3. cardiovasculaires
Hypotension orthostatique.
Troubles electrocardiographiques. Un allongement
de l'espace QT a ete observe lors de l'utilisation de
neuroleptiques tels que le droperidol et le sultopride
par voie injectable dans le traitement des etats
d'agitation.
Le rle possible des neuroleptiques dans certaines
morts subites a ete evoque.
4. Endocriniens
Hyperprolactinemie a l'origine de galactorrhee,
gynecomastie, amenorrhee, baisse de la libido,
troubles de l'erection et de l'ejaculation.
Prise de poids, notamment avec les neuroleptiques
atypiques.
5. Reactions allergiques
Photosensibilisation.
Troubles sanguins : thrombopenie,
agranulocytoses, en particulier lors des traitements
par la clozapine. Un neuroleptique atypique comme
la clozapine ne provoque guere d'eIIets
extrapyramidaux de type dyskinesies aigues ou
tardives, ni d'hyperprolactinemie, malheureusement,
il entrane Irequemment des agranulocytoses.
6. Teratogenese Les anciens neuroleptiques de type
chlorpromazine ne sont pas teratogenes.
En depit de cette longue liste d'eIIets indesirables, les
neuroleptiques sont les seuls medicaments eIIicaces
dans les etats psychotiques et il est preIerable de les
prescrire des le debut de la maladie plutt qu'apres une
longue periode d'evolution.
Les neuroleptiques n'entranent pas de dependance psychique,
ce qui se conoit assez bien dans la mesure ou la stimulation
dopaminergique intervient dans les phenomenes de
recompense et qu'ils exercent un eIIet oppose.

SEHOTONlNES, SHOTONlNOMlMETlQUES, ANTAGONlSTES

99
SEHOTONlNES,
SHOTONlNOMlMETlQUES,
ANTAGONlSTES
La serotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est une
amine connue depuis une cinquantaine d'annees.
Initialement trouvee dans l'intestin, elle a ete appelee
enteramine. Nous etudierons successivement la
serotonine elle-mme et les medicaments qui modiIient
son metabolisme ou agissent sur ses recepteurs.
SROTONINE
La serotonine est un neuromediateur dont le
metabolisme et les eIIets sont modules par plusieurs
medicaments.
MTABOLISME
BIOSYNTHSE
La serotonine ou 5-hydroxytryptamine est synthetisee a
partir du L-tryptophane. La quantite de tryptophane
ingeree quotidiennement est comprise entre 0,5 et 1g ;
l'apport minimum necessaire serait de l'ordre de 200
mg/jour dont seule une Iaible partie est transIormee en
serotonine. En eIIet, outre la voie metabolique
conduisant a la serotonine, le tryptophane est utilise
dans la synthese des proteines et transIorme sous
l'inIluence de la tryptophane pyrrolase hepatique,
generalement appelee tryptophane 2-3-dioxygenase, en
acide xanthurenique puis anthranilique conduisant a
l'acide nicotinique. L'activite de la tryptophane
pyrrolase est augmentee par le cortisol, la
consommation d'ethanol et la prise de tryptophane.
La transIormation du tryptophane en serotonine
comporte deux etapes :
1. Hydroxylation en 5-hydroxytryptophane sous l'inIlu-
ence de la tryptophane hydroxylase qui est l'etape
limitante de la synthese. Le Ionctionnement de
l'enzyme necessite la presence de tetrahydrobiopterine,
d'oxygene, du NADPH
2
et d'un metal, Ier ou cuivre.
2. Decarboxylation du 5-hydroxytryptophane en
serotonine sous l'inIluence de la decarboxylase des
acides amines L-aromatiques, en presence de
pyridoxal-phosphate.
Dans le cerveau, la synthese de serotonine depend de la
quantite de tryptophane qui y penetre a travers la
barriere hemato-encephalique. Seul le tryptophane
plasmatique libre, c'est-a-dire non lie a l'albumine,
penetre dans le cerveau; la diminution du pourcentage
de Iorme libre reduit donc sa penetration. De plus,
d'autres acides amines sont en competition avec le
tryptophane libre et limitent son entree dans le cerveau.
Le cortisol plasmatique, qui est augmente chez les
deprimes, diminue les concentrations de L-tryptophane
et de L-tyrosine libres dans le plasma, c'est-a-dire les
Iormes susceptibles de penetrer dans le cerveau.
L'insuline, dont la secretion est augmentee par les
glucides, a un eIIet inverse en abaissant la
concentration des acides amines autres que le tryptophane.

Biosynthse de la srotonine et de la mlatonine
La transIormation de la serotonine en melatonine, qui ne doit
pas tre consideree comme une degradation car la melatonine
est egalement active, s'eIIectue essentiellement dans la glande
pineale ou epiphyse. Elle comporte aussi deux etapes :
1. Acetylation de la Ionction amine par la N-acetyl transIerase
qui conduit a la N-acetyl-serotonine.
2. Methylation du groupe OH en 5 par l'hydroxyindol-O-
methyltransIerase qui catalyse le transIert d'un groupe methyl
a partir de la S-adenosyl-methionine.On obtient ainsi l'acetyl-
5-methoxytryptamine ou melatonine.
La concentration de melatonine dans la glande pineale
presente des variations circadiennes : elle suit les variations de
l'activite N-acetyl transIerase, augmente pendant la nuit et
s'abaisse pendant la journee, l'obscurite et la lumiere jouant le
rle de regulateur par l'intermediaire des catecholamines. Le
mecanisme de cette regulation est indique ci-
apres.
Activation de la biosynthse de mlatonine
DISTRIBUTION
La serotonine est presente :

100
au niveau du tube digestiI qui en contient 95 du
total de l'organisme, localisee dans les cellules
enterochromaIIines.
dans le systeme nerveux central de toutes les
especes : la teneur est plus elevee dans le tronc cerebral
que dans le cortex. La serotonine, liberee par les
neurones serotoninergiques au niveau des Ientes
synaptiques est, en grande partie, recaptee par eux.
dans les plaquettes sanguines : pratiquement toute la
serotonine du sang (concentration allant de 100 a
200 synthetisent pas, mais la Iixent a partir du plasma
ou elle est liberee par les cellules enterochromaIIines.
La capture de la serotonine par les plaquettes est tres
rapide. La demi-vie de la serotonine dans les plaquettes
est du mme ordre que celle des plaquettes, c'est-a-dire
de cinq ou six jours. La serotonine plaquettaire peut
tre liberee dans le plasma et avoir un eIIet
relativement localise au niveau des vaisseaux ou elle a
ete liberee, par exemple dans le cas de la migraine.
La demi-vie de la serotonine (temps au bout duquel
50 de la serotonine a ete renouvelee ou turn-over) est
longue dans les plaquettes et l'intestin, et tres courte,
quelques minutes, dans le cerveau. La concentration
d'une substance dans un organe, vue statique d'un
phenomene dynamique, n'est pas necessairement un
reIlet Iidele de l'activite metabolique.
La melatonine presente dans le plasma est liberee par la
glande pineale. Sa concentration plasmatique s'abaisse
au cours du vieillissement.
CATABOLISME
La serotonine est transIormee en molecules inactives
par biotransIormations :
a. desamination oxydative de la chane aminee laterale
sous l'inIluence de la monoamine oxydase, ce qui
conduit au 5-hydroxy-indol-acetaldehyde qui est
ensuite oxyde en acide 5-hydroxy-indol-acetique (5-
HIAA) que l'on trouve dans les urines a des quantites
normalement inIerieures a 10 mg/24 h.
b. conjugaison du groupe OH en 5 par l'acide
glucuronique ou le sulIate.
RCEPTEURS ET EFFETS
La connaissance des recepteurs de la serotonine est en
pleine evolution et il n'est guere possible de
systematiser les eIIets correspondant a la stimulation
des divers types de recepteurs serotoninergiques qui
sont nombreux : 5-HT
1
(5-HT
1A
, 5-HT
1B
, 5-HT
1D
), 5-
HT
2
, 5-HT
3
, 5-HT
4
, 5-HT
5
, 5-HT
6
, 5-HT
7
. Ces
recepteurs sont localises au niveau presynaptique et au
niveau postsynaptique.
Les recepteurs serotoninergiques sont lies aux
proteines G sauI le recepteur 5-HT
3
qui est un
recepteur canal, permeable aux cations.
Comme les autres mediateurs la serotonine liberee dans
la Iente synaptique est en grande partie recaptee par les
terminaisons presynaptiques grce a un transporteur
speciIique qui presente un assez grand polymorphisme
genetique.
EIIets peripheriques
Les eIIets cardiovasculaires de la serotonine sont extrmement
complexes. Ils sont variables selon la dose injectee, selon les
conditions experimentales, selon les especes et selon l'etat
vasculaire.
a. Action sur les vaisseaux :
La serotonine provoque soit une vasoconstriction par eIIet 5-
HT
2
, en particulier des vaisseaux renaux, soit une
vasodilatation. La reponse dependrait du tonus prealable des
vaisseaux et de leur etat normal ou pathologique : ainsi
l'administration de serotonine par voie intracoronaire
provoque une vasodilatation quand les coronaires sont
normales, et une vasoconstriction quand elles sont lesees.
La serotonine contracte les veines et semble Iavoriser les
thromboses veineuses, d'autant qu'elle a egalement une action
pro-agregante plaquettaire. Elle augmente la permeabilite
capillaire.
b. Action sur le cur :
La serotonine a une action chronotrope positive par eIIet 5-
HT
4
et pourrait participer a la genese de certains troubles du
rythme cardiaque. Elle a egalement un eIIet inotrope positiI.
c. Action sur la tension arterielle :
Elle est extrmement complexe. Selon les conditions
experimentales, on observe soit une hypotension, soit une
Iaible hypertension, soit aucune modiIication.
Action sur les muscles lisses
La serotonine entrane des contractions de l'intestin, de
l'uterus, des bronches et des ureteres.
a. Action sur le tube digestiI :
La serotonine augmente la motilite intestinale,
probablement par stimulation des recepteurs 5-HT
4
: chez
l'homme, injectee par voie intraveineuse, elle augmente la
motilite du duodenum et de l'intestin grle. Cette action
explique la diarrhee observee dans le syndrome
carcinodien.
La serotonine a egalement un eIIet emetisant par
stimulation des recepteurs 5-HT
3
. Ces recepteurs sont
presents, notamment, au niveau des terminaisons vagales du
tube digestiI et au niveau d'une zone cerebrale, l'Area
postrema (chemoreceptor trigger zone), qui est accessible a
la serotonine circulante peripherique. Leur stimulation
declenche des nausees et des vomissements, et les
antagonistes 5-HT
3
sont utilises pour eviter les
vomissements provoques par certains traitements
antineoplasiques.
Elle a une action ulcerigene, son administration a l'animal
a Iortes doses entrane des ulcerations gastriques.
b. Action sur les bronches :

101
Elle a une action bronchoconstrictrice; un aerosol de
serotonine donne une dyspnee.
c. Action sur l'uterus :
La serotonine provoque des contractions de l'uterus.
AUTRES ACTIONS
La serotonine intervient dans des maniIestations
allergiques et inIlammatoires. Elle joue un rle
important dans certaines maladies :
a. Syndrome carcinodien :
Les tumeurs des cellules enterochromaIIines du tube
digestiI sont metastasiantes et secretent diverses
substances, notamment une grande quantite de
serotonine. Celle-ci entrane une diarrhee, des
Ilushes ou poussees de vasodilatation cutanee suivies
d'une vasoconstriction, une dyspnee asthmatiIorme et
parIois une atteinte des valvules cardiaques. Le
diagnostic biologique de ces tumeurs repose sur
l'augmentation de la concentration de serotonine
dans le sang et de l'excretion de l'acide 5-hydroxy-
indolacetique ou 5-HIAA dans les urines.
b. Migraine :
La migraine est une maladie Iamiliale caracterisee
par des acces iteratiIs de cephalees ou les
phenomenes vasomoteurs et la serotonine jouent un
rle determinant. Dans la premiere phase
prodromique, il y a une vasoconstriction, et dans la
deuxieme phase douloureuse, une vasodilatation.
Cette vasodilatation est reduite par des medicaments
vasoconstricteurs.
c. Ischemie myocardique :
La serotonine liberee a partir des plaquettes semble
aggraver l'ischemie myocardique par
vasoconstriction.
EFFETS CENTRAUX
Les eIIets de la serotonine au niveau du systeme
nerveux central sont nombreux et complexes, encore
mal connus mais d'une importance considerable sur le
plan pharmacologique car de nombreux medicaments
agissent par son intermediaire.
La serotonine intervient dans la regulation du sommeil,
de l'humeur (action antidepressive), de la temperature,
de l'appetit (eIIet anorexigene).
Une hyperstimulation des recepteurs 5-HT
2
pourrait
Iavoriser l'apparition de certains symptmes de type
productiI et negatiI des etats psychotiques. Le LSD ou
lysergamide est un hallucinogene, agoniste des
recepteurs 5-HT
2
ainsi que des recepteurs
dopaminergiques D
1
et D
2
.
La serotonine, grce a ses divers types de recepteurs
presynaptiques et postsynaptiques, module l'activite des autres
mediateurs. Elle joue un rle determinant dans l'adaptation.
Remarque
Le mode d'action de la melatonine est encore mal connu. Elle
agit sur trois types de recepteurs membranaires appeles MT
1
,
MT
2
et MT
3
, probablement lies aux proteines G et, apres
penetration dans la cellule, sur des recepteurs intranucleaires.
Des etudes in vitro ont montre que la melatonine avait des
proprietes antioxydantes, probablement par son caractere
donneur d'electron. Par eIIet antigonadotrope, elle Ireine la
secretion d'hormones hypothalamiques.
Administree par voie buccale, elle est bien absorbee, mais elle
a une courte demi-vie d'elimination, moins d'une heure. Elle
Iavorise le sommeil et pourrait avoir un eIIet antidepresseur,
antimigraineux et antinociceptiI. Aux USA elle est en vente
libre et est utilisee soit comme complement dietetique soit
comme medicament. En France, pour le moment, elle ne peut
tre obtenue qu'en ATU (autorisation temporaire d'utilisation
qui peut tre nominative ou de cohorte). Sa tolerance en usage
prolonge reste a prouver.
Melatonine Melatonine Gel 2 mg ATU
SROTONINOMIMTIQUES DIRECTS
On peut distinguer les serotoninomimetiques directs et
indirects. Les medicaments dont l'eIIet principal est la
stimulation directe des recepteurs serotoninergiques, sont
actuellement des agonistes des recepteurs 5-HT
1
et des
recepteurs HT
4
.
AGONISTES 5-HT1
Les agonistes 5-HT
1
actuellement utilises en therapeutique qui
sont designes sous le nom de triptans. Il s'agit du sumatriptan,
du zolmitriptan, du naratriptan et du rizatrip tan, utilises dans
le traitement curatiI de la migraine.
Le sumatriptan, agoniste des recepteurs 5-HT
1
, 5-HT
1D
et a
un moindre degre 5-HT
1B,
provoque une vasoconstriction des
vaisseaux cerebraux, en particulier au niveau des anastomoses
arterio-veineuses carotidiennes, mais cette vasoconstriction
peut toucher d'autres territoires, notamment les coronaires.
Selon des donnees recentes, le sumatriptan agirait
principalement sur les recepteurs 5-HT
1D
presynaptiques qui
inhibent la liberation de la substance P et du CGRP (calcitonin
gene-regulated peptide) et de la serotonine.

Il est indique dans le traitement curatiI et non preventiI de la
crise migraineuse et de la crise d'algie vasculaire de la Iace.
Sumatriptan
IMIGRANE* Cp 50 et 100 mg, Inj
SC 6 mg, Solution pour
pulverisation nasale
IMIJECT* Inj SC 6 mg

102
Du Iait de sa Iaible biodisponibilite par voie orale, la
quantite de sumatriptan d'un comprime est beaucoup
plus importante que celle de la Iorme injectable.
L'IMIGRANE*, destine au traitement de la migraine,
n'est pas rembourse par la Securite Sociale, alors que
l'IMIJECT*, destine au traitement de la crise d'algie
vasculaire de la Iace, l'est.
L'utilisation du sumatripan est deconseillee chez les
malades ayant une insuIIisance coronarienne ou ayant
eu un inIarctus du myocarde ou un accident vasculaire
cerebral. Des cas de convulsions ont ete observes apres
son injection.
Il ne doit pas tre associe a d'autres medicaments
vasoconstricteurs comme la dihydroergotamine et
surtout l'ergotamine.
Le zolmitriptan et le naratriptan sont de nouveaux
agonistes des recepteurs 5-HT
1D
et 5-HT
1B
a eIIet
central et peripherique, actiIs comme antimigraineux a
Iaible dose. Ils ont des proprietes similaires a celles du
sumatripan mais une meilleure biodisponibilite par
voie orale et sont presentes sous Iorme de comprimes.
Zolmitriptan ZOMIG* Cp 2,5 mg
Naratriptan NARAMIG* Cp 2,5 mg
Le rizatriptan (MAXALT*), aux proprietes
semblables aux deux precedents, n'est pas a ce jour
commercialise.
AGONISTES 5-HT4
Les agonistes 5-HT
4
augmentent la motilite intestinale
et pourraient tre utilises dans le traitement du reIlux
gastro-sophagien et la paresie intestinale (constipation).
Il n'y a pas encore de medicament commercialise,
plusieurs sont en cours d'etude dont le tegaserod
(ZELMAC*)
SROTONINOMIMTIQUES INDIRECTS
Les serotoninomimetiques indirects agissent par
l'intermediaire de la serotonine endogene en
augmentant sa synthese, ou en inhibant sa recapture ou
son catabolisme.
PAR AUGMENTATION DE LA SYNTHSE
Le L-tryptophane et le L-5-hydroxytryptophane sont
les precurseurs de la serotonine utilises comme
regulateurs du sommeil et antidepresseurs. Ils reduisent
de plus l'appetit pour les glucides. Une alimentation
pauvre ou depourvue de tryptophane accelere et
aggrave les rechutes depressives et augmente
l'agressivite ; on peut penser qu'une alimentation riche
en tryptophane aurait l'eIIet inverse. On trouve du
tryptophane dans divers aliments : uIs, viandes,
cereales, lait ou il est present surtout dans l'a-
lactalbumine.
Le L-tryptophane a ete utilise pendant plusieurs annees
surtout comme regulateur du sommeil sans entraner
eIIets secondaires notables. L'apparition du syndrome
eosinophilie-myalgie lie a la prise de L-tryptophane
etait tout a Iait inattendue. Deux explications a ce syndrome
ont ete avancees :
presence dans la preparation pharmaceutique d'un
contaminant toxique, derive du tryptophane
metabolisation excessive du tryptophane chez certains sujets
par la tryptophane pyrrolase, conduisant a la kynurenine,
l'acide picolinique et l'acide quinolinique.
En attendant des eclaircissements supplementaires, l'usage du
L-tryptophane et aussi du 5-OH-tryptophane est deconseille
dans les indications precedemment citees.
Le L-5-hydroxytryptophane, appele oxitriptan, reste
disponible pour le traitement d'un certain type de myoclonies
postanoxiques.
Oxitriptan ou L-5-
hydroxytryptophane
LEVOTONINE*
Gelules
PAR INHIBITION DE LA RECAPTURE : ANTIDPRESSEURS
Les substances qui inhibent la recapture de serotonine par les
neurones s'averent tre des antidepresseurs en clinique, mais
leur mecanisme d'action n'est pas totalement elucide car leur
eIIet antidepresseur n'apparat qu'en deux a trois semaines,
alors que leur eIIet inhibiteur de la recapture est immediat.
Ceci suppose l'intervention de mecanismes complexes.
Certains d'entre eux ont egalement des proprietes
anorexigenes.
Lorsque la recapture de serotonine est inhibee, sa
concentration au niveau de la synapse augmente. Cette
augmentation entrane des eIIets postsynaptiques ainsi que
presynaptiques, notamment une stimulation des recepteurs 5-
HT
1A
, ce qui reduit sa propre liberation et vient en quelque
sorte contrecarrer l'inhibition de sa recapture. L'association a
un antidepresseur inhibiteur de la recapture de serotonine d'un
antagoniste des recepteurs 5-HT
1A
presynaptiques augmente la
liberation de serotonine. Le pindolol, -bloquant et
antagoniste non speciIique des recepteurs 5-HT
1A
accelere et
ameliore l'eIIet des antidepresseurs inhibiteurs de la recapture
de serotonine.
Les inhibiteurs speciIiques de la recapture de 5-HT sont la
Iluoxetine, la Iluvoxamine, la paroxetine, le citalopram et la
sertraline. Ces inhibiteurs de la recapture sont designes dans la
litterature anglo-saxonne sous le sigle SSRI (selective
serotonin re-uptake inhibitors). Ils n'ont pas de proprietes
atropiniques.
Outre leur utilisation dans le traitement des etats depressiIs ou
leur eIIicacite est egale ou superieure a celle des autres
antidepresseurs, les inhibiteurs speciIiques de la recapture de
serotonine sont utilises dans le traitement des troubles
obsessionnels compulsiIs et des attaques de panique. Ils ont
donne, notamment la sertraline, des resultats appreciables dans
le traitement du syndrome de stress post-traumatique (viol,
accident, catastrophe...).

103

La Iluoxetine est l'antidepresseur le plus utilise
aujourd'hui. C'est un racemique, constitue de deux
enantiomeres R et S, tous deux actiIs, mais
l'enantiomere S est plus inhibiteur de la recapture de
serotonine que le R. Son metabolite, la norIluoxetine,
est egalement actiI. La demi-vie plasmatique de la
Iluoxetine est de quelques jours; celle de son
metabolite de pres d'une dizaine de jours. De plus, elles
diIIerent d'un malade a l'autre. Ces longues demi-vies
expliquent que le plateau de concentration plasmatique
ne soit atteint chez certains malades qu'en plusieurs
semaines et que sa decroissance apres l'arrt du
traitement soit lente. Les caracteristiques
pharmacocinetiques de la Iluoxetine expliquent que
l'on ait propose de l'utiliser comme antidepresseur en
ne l'administrant qu'une seule Iois par semaine.
La Iluoxetine est metabolisee par le mme type de
cytochrome P-450 (CyP-2D6 et CyP-3A4) que les
neuroleptiques et les antidepresseurs tricycliques, ce
qui explique que leur administration simultanee a un
mme malade entrane une inhibition reciproque de
leur metabolisme.
La Iluoxetine a un eIIet anorexigene et peut entraner
une perte de poids. Elle peut tre a l'origine de nausees,
de nervosite et d'insomnie.
La prise de Iluoxetine pendant le premier trimestre de
la grossesse ne semble pas augmenter le risque de
malIormation chez l'enIant mais, prise pendant le
dernier trimestre, elle pourrait augmenter le risque de
complications perinatales.
L'eIIicacite et la tolerance des autres inhibiteurs
speciIiques de la recapture de serotonine, Iluvoxamine,
paroxetine, citalopram, sertraline, semblent assez
proches de celles de la Iluoxetine.
Fluoxetine PROZAC* Gelules 20 mg
Fluvoxamine FLOXYFRAL* Cp 50 mg
Paroxetine DEROXAT* Cp 20 mg
Citalopram SEROPRAM* Cp 20 mg, Inj.
Sertraline ZOLOFT* Gelules 50 mg
Les inhibiteurs mixtes de la recapture de serotonine et de
noradrenaline ont ete etudies dans le chapitre Catecholamines
L'extrait de millepertuis ou Hypericum (en anglais Saint
John's wort) a une activite antidepressive. Un extrait de
millepertuis s'est montre aussi eIIicace que la Iluoxetine dans
le traitement de depressions moyennes. L'extrait de
millepertuis est aussi un inducteur enzymatique du
cytochrome CYP3A4. On pensait que la molecule active du
millepertuis etait l' hypericine mais il semblerait qu'il s'agisse
de de l'hyperIorine qui, a la Iois, inhibe la recapture de
serotonine et a un eIIet inducteur enzymatique. Mais il n'est
pas certain que la composition des diIIerentes preparations de
millepertuis disponibles soit similaire.
Devant un etat depressiI reconnu, la decision d'utiliser un
antidepresseur va de soi, sans que l'on sache s'il est preIerable
de recourir a un inhibiteur de la recapture de serotonine ou de
noradrenaline, car il n'y a pas de symptmes cliniques ou
biologiques permettant de le determiner. Des lors, la Irequence
et la gravite des eIIets indesirables possibles de chaque produit
doivent tre particulierement prises en compte. TouteIois la
tendance actuelle privilegie les inhibiteurs de type
serotoninergique.
Le Iait que les essais comparatiIs des antidepresseurs actuels
donnent approximativement le mme pourcentage de succes
(ou d'echecs) ne signiIie pas qu'ils sont semblables. En eIIet,
ce ne sont pas necessairement les mmes malades qui auraient
repondu Iavorablement aux diIIerents traitements. Des lors,
pour un malade donne, une incertitude quant au choix du
meilleur medicament demeure.
Les antidepresseurs s'administrent generalement par voie
buccale en augmentant progressivement la posologie en debut
de traitement si cela est necessaire, en la maintenant ensuite
pendant plusieurs semaines ou quelques mois et en la
reduisant progressivement en Iin de traitement. Les
antidepresseurs mixtes s'administrent habituellement par voie
buccale mais un certain nombre d'entre eux existent sous
Iorme injectable et peuvent tre administres en perIusion
intraveineuse en debut de traitement. Un antidepresseur,
mme s'il est pris a la mme posologie et dans les mmes
conditions, peut tre present a des concentrations plasmatiques
tres diIIerentes d'un malade a l'autre.
Alors que l'inhibition de la recapture des monoamines est
eIIective des le debut du traitement, l'eIIet antidepresseur
n'apparat qu'au bout d'une, deux ou trois semaines de
traitement continu. Le traitement doit ensuite tre poursuivi
pendant quelques mois, voire beaucoup plus.
En cas de non-eIIet d'un antidepresseur pris a la posologie
habituelle pendant un temps suIIisant, en absence de mesure
de sa concentration plasmatique ou de celle de son metabolite
actiI, on ne sait pas si la dose prescrite est, pour ce malade,
insuIIisante ou si le medicament est ineIIicace.
Si apres adaptation de sa posologie un antidepresseur reste
ineIIicace, il est logique de le remplacer par un autre. On peut
proposer dans ce cas de prescrire un antidepresseur ayant un
mecanisme d'action diIIerent du premier, impact
serotoninergique ou noradrenergique. L'association de lithium
a un antidepresseur peut, dans les cas rebelles, ameliorer la
reponse therapeutique.

104
Remarque : EIIet anorexigene
La IenIluramine sous Iorme racemique ou sous Iorme
de l'enantiomere D, dexIenIluramine, en depit de sa
structure de type amphetaminique, a au niveau du
systeme nerveux central des eIIets serotoninergiques
divers et complexes parmi lesquels une inhibition de la
recapture de serotonine, une augmentation de sa
liberation et peut-tre un eIIet direct sur les recepteurs
5-HT
2C
. La IenIluramine et surtout la dexIenIluramine
ont un eIIet anorexigene reconnu, en particulier vis-a-
vis de la consommation de glucides. La IenIluramine
est transIormee en norIenIluramine, metabolite actiI
qui intervient egalement dans l'eIIet anorexigene sans
avoir tout-a-Iait les mmes proprietes que la
IenIluramine.

Le Iait que la plupart des inhibiteurs de la recapture de
5-HT aient un eIIet antidepresseur et que la
IenIluramine ait un eIIet anorexigene n'a guere reu
d'explication. Il s'agit peut-tre d'aIIinite plus ou moins
grande pour certains neurones serotoninergiques. Mais
on constate qu'un antidepresseur comme la Iluoxetine,
parallelement a son eIIet antidepresseur, peut reduire
l'appetit et entraner une perte de poids.
La IenIluramine a ete utilisee dans le traitement de
l'obesite n'ayant pas repondu a un traitement
hygienodietetique ou etiologique bien conduit.
Les eIIets indesirables les plus Irequents de la
IenIluramine et de la dexIenIluramine etaient des
troubles digestiIs (secheresse de la bouche,
constipation ou diarrhee, nausees) et des troubles
centraux (somnolence ou insomnie, cephalee,
nervosite). Les eIIets indesirables les plus graves de la
IenIluramine et de la dexIenIluramine, surtout en
utilisation prolongee, ont ete diIIiciles a mettre en
evidence et etaient, comme cela a ete observe avec
l'aminorex, anorexigene qui n'est plus commercialise,
une hypertension arterielle pulmonaire, aIIection rare
mais grave et aussi des atteintes des valvules
cardiaques. Devant la gravite des precedents eIIets, la
IenIluramine et de la dexIenIluramine ont ete retirees
du commerce en 1997.
PAR INHIBITION DU CATABOLISME : IMAO
Les medicaments qui inhibent le catabolisme de la
serotonine ont des eIIets antidepresseurs.
La principale voie d'inactivation de la serotonine mais
aussi des autres monoamines, noradrenaline et
dopamine, est la desamination oxydative assuree par
les monoamines oxydases
(MAO).

On distingue une MAO-A et une MAO-B selon leur activite
preIerentielle pour diverses amines. C'est la MAO-A qui
inactive preIerentiellement la serotonine. Le tableau suivant
indique les substrats metabolises par la MAO-A et la MAO-B.

MAO-A MAO-B
substrats
SEROTONINE
NORADRENALINE
DOPAMINE
TYRAMINE
DOPAMINE
PHENYLETHYLAMINE
TRYPTAMINE
TYRAMINE
indication
des IMAO
antidepresseur antiparkinsonien
On constate que la tyramine est detruite a la Iois par la MAO-
A et par la MAO-B; le maintien de l'activite de l'une des MAO
est suIIisant pour la metaboliser.
L'inhibition peut tre reversible et disparatre avec
l'elimination de l'inhibiteur, ou tre irreversible, c'est-a-dire
persister apres son elimination, jusqu'au renouvellement de
l'enzyme, apres environ deux semaines.
Les premiers inhibiteurs de la MAO (IMAO) qui inhibaient a
la Iois la MAO-A et la MAO-B sont appeles inhibiteurs non
speciIiques. C'est le cas de l'iproniazide qui a, de plus, une
action irreversible.
L'iproniazide, initialement destine au traitement de la
tuberculose (sa structure chimique est proche de celle de
l'isoniazide), s'est revele tre un puissant IMAO et avoir des
proprietes antidepressives.
Iproniazide MARSILID* Cp
De nombreux eIIets indesirables (crises hypertensives,
troubles neurologiques divers) ont ete observes chez les
malades traites par les IMAO non speciIiques lorsqu'ils
recevaient d'autres medicaments, notamment des
sympathomimetiques indirects ou des morphinomimetiques,
ou prenaient des Iromages riches en tyramine. En raison de
ces risques les IMAO non speciIiques sont peu utilises
aujourd'hui.
Les inhibiteurs recents inhibent speciIiquement soit la MAO-
A soit la MAO-B et ont un eIIet reversible.
a. Les IMAO-A qui inhibent le catabolisme de la serotonine et
sont utilises comme antidepresseurs sont la toloxatone et le
moclobemide ainsi que des produits non commercialises
comme la broIaromine.
Toloxatone HUMORYL* Cp
Moclobemide MOCLAMINE* Cp
b. L'eIIet antidepresseur du moclobemide serait equivalent a
celui de la Iluoxetine mais apparatrait plus rapidement.

105
c. L'IMAO-B qui inhibe le catabolisme de la dopamine
et est utilise dans le traitement de la maladie de
Parkinson est la selegiline (Voir "Inhibiteurs de la
MAO ou IMAO".).
L'intert d'une inhibition selective A ou B est de laisser
persister l'une des activites A ou B, suIIisante pour
detruire la tyramine qui, chez les malades traites par les
IMAO non selectiIs, etait a l'origine de nombreux
eIIets indesirables comme les acces hypertensiIs.
EFFETS INDSIRABLES
Le syndrome serotoninergique a ete decrit chez
l'animal et chez l'homme apres administration de
medicaments serotoninomimetiques directs ou
indirects, a doses elevees et souvent en association
avec d'autres medicaments comme les inhibiteurs de la
monoamine oxydase et le lithium.
Ce syndrome se traduit par divers symptmes :
psychiques : etat conIusionnel ou maniaque
moteurs myoclonies, hypertonicite, hyperreIlectivite,
tremblements, deplacements incessants, incoordination
vegetatiIs, hypotension, hypertension, diarrhee
hyperthermie possible mais qui s'observe plutt au
cours du syndrome malin des neuroleptiques.
Le syndrome serotoninergique resulterait d'une
hyperstimulation des recepteurs serotoninergiques
postsynaptiques de type 5-HT
1A
. Son traitement
comporte l'arrt immediat des medicaments en cause,
et, si necessaire, l'administration d'un antagoniste
serotoninergique non speciIique. Le propanolol a
egalement ete utilise dans ce cas.
Les inhibiteurs de la recapture de serotonine peuvent
tre, exceptionnellement, a l'origine de troubles
hemorragiques, ecchymoses, hematomes, petechies,
epistaxis.. sans doute par inhibition de la capture de
serotonine par les thrombocytes.
Remarque : Electrochoc
Il Iaut rappeler que l'electrochoc demeure le traitement
de choix des malades ayant des depressions resistant
aux traitements medicamenteux ou presentant un haut
risque de suicide.
ANTAGONISTES DE LA SROTONINE
L'inhibition de certains eIIets de la serotonine peut tre
utilisee en therapeutique.
ANTAGONISTES 5 HT2 : ANTIPSYCHOTIQUES
Les antagonistes 5-HT
2
qui traversent la barriere
hemato-encephalique ont des eIIets antipsychotiques et
constituent ce que l'on appelle les neuroleptiques
atypiques.
Beaucoup de donnees recentes suggerent l'existence chez les
psychotiques de dysIonctionnements impliquant la serotonine.
Des neuroleptiques a impact serotoninergique de type
antagoniste 5-HT
2A
ameliorent des symptmes productiIs et
deIicitaires de la psychose repondant mal aux neuroleptiques
classiques, c'est-a-dire antagonistes des recepteurs
dopaminergiques D
2
.
La clozapine est le prototype de cette classe
d'antipsychotiques. Cependant son utilisation est limitee parce
qu'elle entrane chez pres de 1 des malades traites une
agranulocytose.

Clozapine LEPONEX* Cp 25 et 100 mg
La loxapine, antagoniste 5-HT
2
et antidopaminergique D
1
, D
2

et D
3
, est aussi classee parmi les neuroleptiques atypiques.
Loxapine LOXAPAC* Cp, Sol buv, Inj
L'olanzapine, dont la structure chimique presente des
analogies avec celle de la clozapine, est un antipsychotique
qui possede des proprietes anti-serotonine 5-HT
2
,
antidopamine D
2
et a un moindre degre D
1
, antihistaminiques
H
1
et antimuscarinique.
Olanzapine ZYPREXA* Cp
La risperidone est aussi un antipsychotique a la Iois
antagoniste 5-HT
2
et antidopaminergique D
2
, agissant
particulierement sur les symptmes negatiIs de la
schizophrenie et entranant peu d'eIIets extrapyramidaux. Sur
le plan pharmacocinetique, la risperidone est transIormee
notamment en 9-OH risperidone, metabolite actiI.
Risperidone RISPERDAL* Cp 1 et 2 mg

La ritanserine, non commercialisee, est un antagoniste 5-HT
2

sans eIIet antidopaminergique propre, que l'on pourrait
associer aux neuroleptiques classiques.

106
L'amoxapine est un antidepresseur, inhibiteur de la
recapture de noradrenaline (Voir "Antagonistes
centraux : neuroleptiques".) et de serotonine, qui
possede en outre un eIIet antagoniste de type 5-HT
2
et
un eIIet antihistaminique H
1
.
Amoxapine DEFANYL* Cp
D'autres substances a eIIet antagoniste des recepteurs
5-HT
2
, comme le sertindole et la ziprasidone, sont
susceptibles d'tre commercialisees comme
antipsychotiques . Le traitement de maladies aussi
complexes que les psychoses pourrait en eIIet Iaire
appel a l'association de medicaments a mecanismes
d'action complementaires.
La ketanserine, non commercialisee est un anti 5-HT
2

peripherique, provoquant une vasodilatation renIorcee
par ses proprietes a
1
-bloquantes. Elle reduit la gravite
de certains symptmes du syndrome carcinodien.
Remarque
Les mecanismes expliquant la meilleure activite des
neuroleptiques atypiques Iont l'objet de discussions et
l'hypothese de l'antagonisme 5-HT
2
n'est sans doute pas
suIIisante. Recemment il a ete suggere que les
particularites de la clozapine, consideree comme un des
neuroleptiques les plus eIIicaces, reposaient sur
l'inhibition des recepteurs adrenergiques a
2
et que
l'adjonction d'un antagoniste a
2
a eIIet central renIorait
l'eIIicacite des neuroleptiques classiques.
ANTAGONISTES 5-HT3 : ANTIMTIQUES
Le principal eIIet des antagonistes 5-HT
3
est de
s'opposer aux vomissements provoques par les
medicaments antineoplasiques, tels que le cisplatine, la
doxorubicine, qui sont cytotoxiques et liberent de la
serotonine a partir du tube digestiI qui en contient
beaucoup. La serotonine ainsi liberee stimule les
recepteurs 5-HT
3
des terminaisons vagales a l'origine
d'inIlux nerveux ascendants ainsi que ceux de l'Area
postrema, ce qui entrane des vomissements
incoercibles. Les antagonistes speciIiques des
recepteurs 5-HT
3
inhibent ces vomissements et sont
classes parmi les antiemetiques.
Les medicaments utilises sont l'ondansetron, le
granisetron, le tropisetron et le dolasetron. D'autres
antagonistes tels que le zacopride pourraient tre
commercialises ulterieurement. Ces medicaments
s'administrent le plus souvent en injection
intraveineuse lente (duree de 15 a 30 minutes) avant le
debut d'une chimiotherapie tres emetisante, elle-mme
administree en perIusion intraveineuse. La presentation
orale a les mmes indications mais est destinee au
traitement des nausees et des vomissements de moindre
intensite que les precedents.

Ondansetron ZOPHREN* Cp 4 et 8 mg, Sup,Inj
Granisetron KYTRIL* Cp, Inj
Tropisetron NAVOBAN* Gelules, Inj
Dolasetron ANZEMET* Cp, Inj
L'eIIicacite des antagonistes 5-HT
3
est superieure a celle du
metoclopramide, antagoniste dopaminergique qui n'a qu'un
Iaible eIIet 5-HT
3
.
Leurs eIIets indesirables le plus souvent signales sont :
cephalees, asthenie, somnolence, hypertension ou hypotension
arterielle, bradycardie, hoquet, constipation.
L'alosetron est un nouvel antagoniste 5-HT
3
qui, au cours des
essais, a reduit les symptomes, notamment la diarrhee du
syndrome du colon irritable
ANTAGONISTES NON SPCIFIQUES : ANTIMIGRAINEUX
Plusieurs medicaments ayant des proprietes antagonistes de la
serotonine sont utilises depuis plusieurs annees dans le
traitement preventiI des migraines. Ce sont le pizotiIene,
l'oxetorone et le methysergide.
Ils inhibent diIIerents types de recepteurs serotoninergiques,
notamment 5-HT
2
, et sont generalement antihistaminiques et
sedatiIs.
PizotiIene SANMIGRAM* Cp 0,73 mg
Oxetorone NOCERTONE* Cp 60 mg
Methysergide DESERNIL-SANDOZ* Cp 2 mg
Le methysergide, en raison de ses eIIets indesirables,
vasoconstriction, Iibroses retroperitoneales entranant une
obstruction des voies urinaires, est reserve au traitement
preventiI des migraines rebelles aux autres medicaments, en
cure d'une duree inIerieure a six mois.
La cyproheptadine a des proprietes antiserotonine et
antihistaminique H
1
et est utilisee comme anti-allergique. Elle
a un eIIet atropinique et les contre-indications qui en
decoulent. Elle aurait un eIIet stimulant de l'appetit.
Cyproheptadine PERIACTINE* Cp 4 mg, Sirop
Remarque : Buspirone
La buspirone est un medicament qui a des proprietes
anxiolytiques et peut-tre antidepressives, mais dont le

107
mecanisme d'action n'est pas clairement precise. On
sait qu'elle n'agit pas sur les recepteurs GABA
A
ni sur
les recepteurs aux benzodiazepines. On pense qu'elle
agit comme agoniste partiel des recepteurs 5-HT
1A

presynaptiques limbiques, ce qui diminuerait la
liberation de serotonine. Par ailleurs, son principal
metabolite est un antagoniste des recepteurs a
2

presynaptiques, ce qui le rapproche de la mianserine et
expliquerait qu'elle peut exercer une certaine action
antidepressive. Elle n'a pas, en principe, d'eIIet sedatiI
ou myorelaxant.
A doses plus elevees, la buspirone a un eIIet
antidopamine D
2
, mais l'elevation de la prolactine
qu'elle peut provoquer est plus la consequence de son
eIIet serotoninergique que de son eIIet
antidopaminergique, car cette elevation est bloquee par
la metergoline, antagoniste des recepteurs
serotoninergiques.
Buspirone BUSPAR* Cp 20 mg
La buspirone qui pourrait avoir un eIIet anti-
obsessionnel est le premier medicament d'une nouvelle
classe d'anxiolytiques dont les avantages sur les
benzodiazepines ne sont pas demontres.

HlSTAMlNE ET ANTAGONlSTES

108

L'histamine a ete synthetisee avant que l'on sache
qu'elle etait presente dans dans les milieux biologiques.
Ses proprietes pharmacologiques ont ete etudiees a
partir de 1910. Les premiers antihistaminiques ont ete
obtenus dans les annees quarante. Nous etudierons
successivement l'histamine et les antihistaminiques.
HISTAMINE
L'histamine est un mediateur qui intervient dans
certaines maniIestations allergiques, la secretion
gastrique et la regulation de la vigilance.
MTABOLISME
BIOGENSE
L'histamine provient de la decarboxylation de la L-
histidine sous l'inIluence de la L-histidine
decarboxylase, enzyme inductible dont l'activite est
inhibee par la tritoqualine. Mais l'histidine est a
l'origine de substances autres que l'histamine.
La prise d'histidine par voie buccale pourrait reduire
l'appetit.

DISTRIBUTION
A l'etat normal, on trouve l'histamine dans tous les
tissus des mammiIeres, les plus riches etant le poumon,
le Ioie et la peau. Dans les tissus, l'histamine se trouve
surtout dans les mastocytes (cellules dont le
cytoplasme contient de nombreuses granulations
basophiles), liee a des substances acides comme
l'heparine. Son turn-over y est lent : apres depletion, il
Iaut plusieurs semaines pour le retour au niveau initial.
Le cerveau, en particulier l'hypothalamus, contient
aussi de l'histamine dont les concentrations varient au
cours du nycthemere.
La concentration d'histamine dans le plasma est
inIerieure a 1 elevee chez les asthmatiques. La
concentration sanguine est de 10 a 100 lement dans les
basophiles. Elle s'eleve au cours des leucemies
myelodes chroniques et chez les ulcereux.
Dans la cellule gastrique et le systeme nerveux, le
renouvellement de l'histamine est rapide car elle est
liberee continuellement.
LIBRATION
A la peripherie :
Des cellules comme les basophiles et les mastocytes
peuvent liberer beaucoup d'histamine lors des reactions
antigene-anticorps et sous l'inIluence de medicaments ou de
produits toxiques.
Au niveau du systeme nerveux central :
La regulation de la liberation d'histamine au niveau des
synapses du systeme nerveux central est mal connue, mais
on sait que l'activation des recepteurs H
3
presynaptiques
l'inhibe.
CATABOLISME
Une partie de l'histamine liberee se Iixe sur les globulines
plasmatiques, l'autre subit une inactivation par transIormations
biochimiques, soit par desamination oxydative sous l'eIIet de
la diamine oxydase, soit par N-methylation sous l'eIIet de la
N-methyl transIerase.
EFFETS ET RCEPTEURS
Il existe au moins deux types de recepteurs histaminiques
postsynaptiques appeles H
1
et H
2
, des recepteurs
presynaptiques H
3
, presents notamment dans le cerveau, et
enIin des recepteurs intracellulaires. Le rle des recepteurs H
1

et H
2
est le mieux connu.
EFFETS H1
La stimulation des recepteurs H
1
entrane :
a. la contraction des Iibres lisses, notamment bronchiques et
digestives, par l'intermediaire des proteines G qui activent la
phospholipase C, conduisant a une augmentation du Ca
2

intracellulaire. Un aerosol contenant de l'histamine declenche
une bronchoconstriction, mais le rle de l'histamine dans la
physiopathologie de l'asthme n'est pourtant pas determinant.
b. une vasodilatation capillaire, sans doute par liberation de
monoxyde d'azote. Cette vasodilatation est a l'origine de la
rougeur du visage et de certaines cephalees et tend a abaisser
la pression arterielle. En cas de choc anaphylactique, il y a
liberation de beaucoup d'histamine, a l'origine d'un collapsus
par piegeage du sang dans des vaisseaux dilates.
L'augmentation de la permeabilite capillaire, responsable de la
reaction demateuse, provient de l'ouverture des sphincters
precapillaires et de la dilatation capillaire aggravee par la
contraction des veines eIIerentes.
c. par eIIet central, une augmentation de la vigilance :
l'inhibition de cet eIIet stimulant par les antihistaminiques H
1

qui traversent la barriere hemato-encephalique explique leur
eIIet sedatiI.
EFFETS H2
La stimulation des recepteurs H
2
qui agissent par
l'intermediaire de l'AMP cyclique entrane :
a. une augmentation de la secretion gastrique d'acide
chlorhydrique qui peut tre consideree comme le principal
eIIet H
2
. La stimulation de la secretion de HCl par l'histamine
met en jeu une cascade de reactions : stimulation du recepteur
H
2
, activation de l'adenylcyclase, augmentation de l'AMPc qui
module l'activite des proteines kinases, qui elles-mmes

109
interviennent sur la H
/K
-ATPase, responsable de
l'excretion de protons dans le liquide gastrique.
b. une stimulation cardiaque : eIIet inotrope et
chronotrope positiIs.
c. une vasodilatation : la stimulation des recepteurs H
1

et H
2
entrane une vasodilatation, mais l'eIIet
vasodilatateur H
2
serait plus lent a s'etablir et plus
durable que l'eIIet H
1
.
d. un eIIet bronchodilatateur Iaible.
e. une inhibition possible de la liberation de prolactine.
AUTRES EFFETS
La stimulation des recepteurs presynaptiques H
3

reduit la liberation d'histamine au niveau du systeme
nerveux central et peripherique.
Le rle de l'histamine dans les reactions
immunitaires n'est pas bien deIini. Son rle comme
messager intracellulaire reste aussi a preciser. Elle
pourrait intervenir dans la croissance cellulaire.
EIIets de l'Histamine
H
1
H
2

Cur
Ralentissement
de la
conduction
auriculo-
ventriculaire
Inotrope

Chronotrope

(eIIet sinusal)
Vaisseaux
Dilatation
(rapide et
Iugace)
Coronaires :
constriction.
Dilatation
Coronaires :
dilatation.
Fibres lisses Contraction Relchement
Secretion
gastrique

Augmentation de
la secretion de
HCl
Allergie
Augmentation
de la
permeabilite
capillaire
EIIet
immunoregulateur
probable
SNC
Stimulation de
la vigilance
Diminution de
l'appetit
Hyperpolarisation
cellulaire
Principaux effets H1 et H2 de l'histamine, SAC
systme nerveux central
Le seul agoniste histaminergique commercialise
aujourd'hui est la betahistine qui est un Iaible agoniste
H
1
utilise pour ses proprietes vasodilatatrices dans le
traitement des syndromes de Meniere (vertiges,
acouphenes, surdite). La betahistine est aussi un
agoniste H
3
qui pourrait diminuer la liberation
d'histamine au niveau des synapses histaminergiques du
systeme nerveux central.
Betahistine SERC* Cp 8 mg
Le betazole est un agoniste H
2
, non commercialise.
ANTIHISTAMINIQUES H1
Il s'agit d'une classe de medicaments utilises depuis plus de
quarante ans dans diverses maniIestations d'origine allergique.
EFFETS
Les antihistaminiques H
1
inhibent d'une maniere competitive
les eIIets H
1
de l'histamine et plus particulierement l'eIIet
vasodilatateur et l'augmentation de la permeabilite capillaire a
l'origine des reactions demateuses. Ils ne s'opposent pas aux
reactions antigene/anticorps, ni a la liberation d'histamine.
Les antihistaminiques H
1
sont utilises pour le traitement
symptomatique de diverses maniIestations allergiques
cutanees (urticaire) ou muqueuses (rhinite, rhume des Ioins,
conjonctivite). Ils ne sont pas eIIicaces dans l'asthme.
InsuIIisants a eux seuls pour traiter un choc anaphylactique ou
un deme du larynx, ils pourraient les prevenir.
Il est habituel de classer les antihistaminiques H
1
en deux
groupes : les anciens, sedatiIs, et les nouveaux, non sedatiIs.
ANCIENS ANTIHISTAMINIQUES H1
Les premiers antihistaminiques H
1
commercialises, la
promethazine, l'alimemazine, la dexchlorpheniramine, la
tripolidine, la brompheniramine, la buclizine, la
carbinoxamine et la doxylamine, sont sedatiIs et provoquent
une somnolence qui peut tre gnante.

Promethazine PHENERGAN* Cp, Sirop, Inj, Creme
Alimemazine THERALENE* Cp, Sirop, Sol buv, Inj
Dexchlorpheniramine POLARAMINE* Cp, Sirop, Inj
Brompheniramine DIMEGAN* Cp, Sirop, Gelules LP, Inj
Buclizine APHILAN* Cp
Carbinoxamine ALLERGEFON* Cp
Doxylamine MEREPRINE* Sirop

110
Un mme medicament peut avoir plusieurs proprietes
pharmacologiques et tous les antihistaminiques anciens
cites dans le tableau precedent ont une activite
adrenolytique a. Certains antagonistes H
1
, tels que la
promethazine, ont une activite Iaiblement atropinique
et un eIIet anesthesique local.
Des antihistaminiques H
1
ayant en outre une activite
atropinique comme la diphenhydramine et le
dimenhydrinate, sont utilises dans le traitement
preventiI et curatiI du mal des transports, mais la
scopolamine qui n'est pas antihistaminique semble plus
eIIicace qu'eux en traitement preventiI.
Dimenhydrinate
DRAMAMINE* Cp
MERCALM* Cp
NAUSICALM* Gelules, Sirop
Diphenhydramine NAUTAMINE* Cp
ANTIHISTAMINIQUES H1 RCENTS
Les nouveaux antihistaminiques, la terIenadine,
l'astemizole, la mequitazine, la cetirizine, la loratadine,
la mizolastine ne sont que peu ou pas sedatiIs parce
qu'ils traversent mal la barriere hemato-encephalique et
que leurs eIIets restent peripheriques.
Ils ont en general une plus longue duree d'action et une
demi-vie plasmatique plus longue que les anciens, ce
qui permet de reduire le nombre de prises quotidiennes.
Ils n'ont pas, a posologie normale, d'eIIet atropinique, a
l'exception de la mequitazine.
La terIenadine, un des premiers antihistaminiques non
sedatiIs, a ete retiree du commerce en raison de la
survenue de troubles de la conduction cardiaque
(allongement de l'espace QT pouvant conduire a des
torsades de pointe en cas d'accumulation dans
l'organisme du Iait d'un surdosage ou d'une alteration
de son metabolisme, notamment par interaction
medicamenteuse resultant de l'inhibition des
cytochromes P450, CYP 3A4).
La terIenadine est metabolisee en un produit ayant
egalement des proprietes antihistaminiques H
1
mais
depourvu d'eIIet sur la conduction cardiaque : la
IexoIenadine, actuellement commercialisee.
FexoIenadine TELFAST* Cp

L'astemizole pouvait aussi tre a l'origine de troubles de la
conduction cardiaque et il Iallait eviter tout surdosage et son
association a d'autres medicaments susceptibles de ralentir son
catabolisme hepatique tels que les macrolides, le
ketoconazole, l'itraconazole et, bien sr, les medicaments qui
ralentissent eux-mmes la repolarisation cardiaque. Il a aussi
ete retire du commerce
Le mequitazine possede parallelement a son activite
antihistaminique H
1
un eIIet atropinique pouvant se traduire
par exemple par une secheresse de la bouche ou un trouble de
l'accommodation.
Mequitazine PRIMALAN* Cp
La loratadine agit en grande partie par l'intermediaire d'un de
ses metabolites, la decarboethoxyloratadine. En cas de
surdosage, la loratadine peut donner une sedation et des eIIets
atropiniques.
Loratadine CLARITINE* Cp, Sirop (enIant)
La cetirizine, derive carboxyle de l'hydroxyzine qui est utilise
comme sedatiI et anxiolytique, outre son eIIet
antihistaminique H
1
, inhibe la liberation de diverses cytokines
et de leucotrienes.
Cetirizine
VIRLIX* Cp
ZYRTEC* Cp, Gouttes
La mizolastine, antihistaminique plus recent, n'entrane pas, a
posologie habituelle, d'allongement de l'espace QT; cependant
son association aux macrolides et aux antiIongiques
imidazoles est deconseillee en raison d'une inhibition possible
de son catabolisme.
Mizolastine MIZOLLEN* Cp
L'azelastine est un antihistaminique H
1
utilisable par voie
locale, en pulverisation nasale, dans le traitement des rhinites
allergiques.
Azelastine ALLERGODIL* Sol nasale
EFFETS INDSIRABLES
Les premiers antihistaminiques H
1
entranent habituellement
une somnolence et leur prescription a des personnes devant
avoir une activite demandant une vigilance normale, comme la
conduite d'un vehicule, est contre-indiquee. Par leur eIIet
adrenolytique a, surtout lorsqu'ils sont administres par voie
parenterale, ils pourraient s'opposer a l'action vasoconstrictrice
de l'adrenaline, administree par exemple en cas de choc
anaphylactique.
Les nouveaux AH
1
n'entranent qu'exceptionnellement une
somnolence. Cette possibilite, mme rare, doit cependant tre

111
prise en compte lors d'une premiere prescription. Il
n'est pas conseille de prescrire un AH
1
sedatiI aux
nourrissons car, bien que ceci ne soit pas demontre, il
pourrait augmenter le risque de mort subite.
Les nouveaux antihistaminiques H
1
, terIenadine et
astemizole, pouvaient donner, surtout en cas de
surdosage, par inhibition des canaux potassiques, des
anomalies de la conduction cardiaque avec allongement
de l'intervalle QT, voire mme des torsades de pointes.
Ils ont ete retires du commerce.
Divers autres eIIets indesirables des antihistaminiques
H
1
ont ete signales, notamment des reactions
allergiques.
Tous les antihistaminiques H
1
, y compris ceux qui sont
destines au traitement du mal des transports, sont
deconseilles durant les trois premiers mois de la
grossesse, plus pour des raisons de principe que sur des
constatations de malIormations. La promethazine a ete
prescrite a de nombreuses Iemmes enceintes sans
entraner de malIormations.
ANTIHISTAMINIQUES H2
Les antagonistes H
2
ou antihistaminiques H
2
ont ete
decouverts beaucoup plus tardivement que les
antagonistes H
1
. Le premier medicament
commercialise a ete la cimetidine suivie de la
ranitidine, la Iamotidine et la nizatidine.
EFFETS
Les antagonistes H
2
inhibent competitivement les
recepteurs H
2
de l'histamine. La principale
consequence est l'inhibition de la secretion gastrique
acide qu'elle soit basale, diurne et nocturne, ou
stimulee par les repas. L'eIIicacite antisecretoire des
diIIerents antagonistes H
2
semble identique aux
posologies conseillees.

PHARMACOCINTIQUE
La biodisponibilite des antagonistes H
2
va de 50 pour
la ranitidine et la Iamotidine a environ 90 pour la
nizatidine et la posologie conseillee en tient compte. Ils
s'administrent surtout le soir pour reduire l'acidite
gastrique nocturne.
Leur elimination est essentiellement renale.
La cimetidine possede une particularite : alors que les autres
antagonistes H
2
ont peu d'eIIet sur le cytochrome P-450, la
cimetidine l'inhibe.
Comme l'acidite gastrique Iavorise l'apparition des ulceres et
retarde leur cicatrisation, les AH
2
sont indiques dans le
traitement des ulceres sophagiens (par reIlux acide) et des
ulceres gastriques et duodenaux ainsi que des hemorragies
digestives hautes d'origine ulcereuse ou on recourt surtout aux
antagonistes H
2
injectables.
Cimetidine TAGAMET* Cp, Inj
Ranitidine
AZANTAC* Cp, Inj
RANIPLEX* Cp 150 et 300 mg, Inj
Famotidine PEPDINE* Cp 20 et 40 mg, Inj
Nizatidine NIZAXID* Gelules, Inj
Les antagonistes H
2
constituent un traitement possible de
l'ulcere gastroduodenal mais il en existe d'autres, en particulier
les inhibiteurs de la pompe a protons et surtout les
antibiotiques susceptibles d'eradiquer Helicobacter pylori.
Remarque
Des antagonistes des recepteurs H
2
de l'histamine, notamment
la Iamotidine, ont donne des resultats interessants sur les
symptmes productiIs et deIicitaires de certaines psychoses.
La physiopathologie des psychoses est complexe et des
mediateurs autres que la dopamine et la serotonine y sont
impliques.
EFFETS INDSIRABLES
a. Tous les antagonistes H
2
peuvent donner une bradycardie
par suppression de l'eIIet chronotrope positiI de l'histamine et
divers autres eIIets indesirables, generalement sans gravite.
b. La cimetidine a des eIIets indesirables de type endocrinien :
elle augmente la concentration de prolactine plasmatique et
peut entraner une gynecomastie et une galactorrhee. Elle a
egalement un eIIet antiandrogene en deplaant la
dihydrotestosterone des sites de Iixation et des cas
d'impuissance ont ete signales.
En raison de l'inhibition du cytochrome P-450, la cimetidine
peut ralentir la vitesse des biotransIormations hepatiques de
divers autres medicaments, comme les anticoagulants oraux,
les benzodiazepines, les -bloquants, la ciclosporine, la
theophylline, dont la concentration peut s'elever au-dela des
limites habituelles.
MODIFICATEURS DU MTABOLISME
Certains medicaments et certaines substances peuvent
modiIier la synthese ou la liberation d'histamine.
INHIBITEUR DE LA SYNTHSE

112
La tritoqualine est un inhibiteur de l'histidine
decarboxylase mais, comme il est peu eIIicace, il Iaut
l'utiliser a une posologie elevee, 2 a 10 comprimes a
100 mg par jour. Il s'agit d'un medicament ancien et
relativement peu utilise.
Tritoqualine HYPOSTAMINE* Cp 100 mg
INHIBITEURS DE LA LIBRATION
Par des mecanismes pas toujours bien precises, mais
qui Iont intervenir une stabilisation membranaire par
inhibition de la penetration de Ca
2
, certains
medicaments inhibent la liberation d'histamine ainsi
que celle de diverses autres substances, serotonine,
prostaglandines, leucotrienes etc, parIois designees
sous le terme d'autacodes, et sont largement utilisees
en therapeutique.
Cromoglycate
Le premier produit eIIicace dans ce domaine, et sans
doute le plus utilise, est le cromoglycate. Sa
decouverte est due a un hasard heureux, car lors
d'essais d'antipasmodiques, il est apparu qu'il
prevenait le bronchospasme chez l'animal.
Le cromoglycate n'est pratiquement pas absorbe par
voie digestive et s'administre par voie locale,
bronchique, nasale, oculaire et digestive (il agit sur
les muqueuses digestives sans tre absorbe). Les
diverses presentations de cromoglycate
correspondent a des indications speciIiques, la plus
importante etant la prevention des crises d'asthme.
Le cromoglycate a peu d'eIIets indesirables. On a
signale des irritations bronchiques et parIois une
eosinophilie.
Cromoglycate
LOMUDAL* Inhal, Aerosol, Nebul
LOMUSOL* Sol nasale
OPTICRON* Collyre
NALCRON* Cp
Ndocromil
Le nedocromil inhibe la liberation et la synthese de
divers autacodes. Ses proprietes et ses indications
ressemblent, pour l'essentiel, a celles du
cromoglycate. Il est presente en aerosol pour le
traitement de l'asthme et en collyre pour le traitement
des conjonctivites allergiques.
Nedocromil
TILADE* Aerosol (Inhalation)
TILAVIST* Collyre
Ktotifne
Inhibiteur de la liberation d'autacodes, le ketotiIene
est aussi antihistaminique H
1
et a un eIIet anti-PAF
(platelet activating Iactor). Contrairement au
cromoglycate, il est absorbe par le tube digestiI et a
donc des eIIets generaux. Il est utilise dans le
traitement prophylactique de l'asthme. Ses
principaux eIIets secondaires sont la somnolence,
une secheresse buccale, des vertiges et des troubles
digestiIs.
KetotiIene
ZADITEN* Gelules, Sol buv
ZADITEN LP* Cp
Oxatomide
Inhibiteur de la degranulation des mastocytes et
antihistaminique H
1
, sedatiI, l'oxatomide a donne des
dyskinesies en cas de surdosage. Il est utilise dans le
traitement de l'urticaire chronique, des dermatites atopiques
et des dermographismes.
Oxatomide TINSET* Cp, Sol buv
Lodoxamide
Le lodoxamide est un inhibiteur de la degranulation des
mastocytes utilise comme collyre antiallergique.
Lodoxamide ALMIDE* Collyre
L'olopatadine, non commercialisee en France, a des
proprietes proches de celles du lodoxamide.
ACTIVATEURS DE LA LIBRATION
Certains medicaments peuvent, dans certaines circonstances,
provoquer comme eIIet indesirable une liberation excessive
d'histamine. Ce sont pour l'essentiel l'atropine, la morphine, le
dextran, la polyvinylpyrrolidone et les curarisants. D'autres
substances (divers polypeptides basiques, des venins) le Iont
egalement.

ADENOSlNE, ANTAGONlSTES, ATP

113
MONOXYDE D'AZOTE, NO, ET NO-
MlMETlQUES
Le monoxyde d'azote, NO ou oxyde nitrique, est une
molecule endogene, volatile et vasodilatatrice. Sa
decouverte provient d'experiences qui avaient montre
que l'endothelium pouvait liberer, dans certaines
conditions, une substance vasodilatatrice initialement
appelee EDRF, Endothelium-derived relaxing Iactor.
Ainsi l'acetylcholine provoque le relchement d'un
vaisseau isole lorsqu'il est intact, mais non lorsque son
endothelium a ete enleve. Cette substance initialement
appelee EDRF est, en Iait, le monoxyde d'azote, NO,
ou peut-tre, dans certains cas, un nitrosothiol comme
la nitrosocysteine.
Le NO a d'abord ete mis en evidence dans
l'endothelium vasculaire dont il est necessaire de
rappeler l'importance. Il est Iorme d'une monocouche
cellulaire, tapissant tout l'arbre vasculaire, arteres et
veines, du cur jusqu'aux capillaires, soit une surIace qui
atteindrait plus de 1000 m
2
. Les cellules endotheliales,
dont la duree de vie est estimee a 30 ans, se divisent et
migrent pour tapisser une surIace lesee. Elles peuvent
egalement creer de nouveaux vaisseaux capillaires : ce
processus qui s'appelle l'angiogenese joue un rle
important dans la croissance tumorale. L'endothelium
vasculaire comporte de nombreux recepteurs, a
l'acetylcholine, a la noradrenaline, a la serotonine, a
l'histamine et a l'angiotensine; il comporte egalement
de nombreuses enzymes, par exemple l'enzyme de
conversion transIormant l'angiotensine I en
angiotensine II, la prostacycline synthase, des
metalloproteases et la NO-synthase.
MONOXYDE D'AZOTE
MTABOLISME
SYNTHSE
La synthese de NO s'eIIectue a partir de la L-arginine
grce a la NO-synthase, enzyme heminique dont la
structure ressemble a celle du cytochrome P-450. En
presence de NADPH, d'oxygene, de Ier, de
tetrahydrobiopterine, de FAD et de FMN, la NO-
synthase, NOS, transIorme l'arginine en
hydroxyarginine qui, apres reduction, est transIormee
en NO et citrulline selon la reaction
:

Biosynthse du AO partir de la L-arginine
La citrulline, en presence de l'arginosuccinate synthethase et
d'aspartate, est transIormee en arginosuccinate, puis en
Iumarate et arginine. L'arginine provient ainsi d'un
renouvellement endogene et d'un apport exogene, alimentaire.
On distingue trois types d'isoenzymes NO-synthases :
l'isoenzyme de type I, presente dans les neurones et les
cellules epitheliales, l'isoenzyme de type II, presente dans
diIIerents types de cellules, dont les macrophages, apres
induction par les cytokines, et l'isoenzyme de type III,
presente essentiellement dans les cellules
endotheliales.

Biosynthse de AO et rgnration de l'arginine
Les NO-synthases de type I et III sont constitutives. Elles sont
presentes spontanement dans les cellules endotheliales et les
neurones. Elles sont activees par le complexe
Ca
2
/calmoduline et entranent une liberation de NO
immediate et de courte duree. Une partie de l'isoenzyme de
l'endothelium se Iixe par palmitoylation a des invaginations de
la membrane plasmique appelees caveolae qui liberent une
substance appelee caveoline susceptible d'inhiber l'activite de
l'enzyme tandis que la calmoduline associee au calcium
l'active.
La NO-synthase inductible de type II apparat dans les
macrophages, les neutrophiles et les hepatocytes sous
l'inIluence de cytokines, notamment l'interleukine-1, du
Tumor Necrosis Factor, de l'interIeron g et de
lipopolyssaccharides. L'induction de cette NO-synthase par
eIIet genomique necessite un delai de plusieurs heures mais la
NO-synthase induite est immediatement active apres sa
synthese, en absence de calcium, et entrane une liberation
prolongee et tres importante de NO. Sa synthese est inhibee
par les glucocorticodes.
Plusieurs derives de l'arginine, comme la monomethyl-L-
arginine qui est presente dans le plasma de malades
insuIIisants renaux, sont des inhibiteurs des NO-synthases.
Remarque
L'arginine par decarboxylation sous l'inIluence de l'arginine
decarboxylase est aussi a l'origine de l'agmatine que l'on
trouve dans divers tissus, en particulier le cerveau. L'agmatine
parat avoir les caracteristiques d'un mediateur, elle s'oppose a

114
la dependance et a la tolerance morphinique et a
certaines Iormes d'hyperalgie. Elle inhibe egalement la
NO-synthase. Elle est metabolisee par l'agmatinase qui
la transIorme en putrescine et la diamine oxydase qui la
transIorme en acide guanido-
butanoque.
LIBRATION
Des sa synthese, le NO diIIuse sous Iorme gazeuse;
synthese et liberation sont simultanees et il n'y a pas de
stockage de NO dans les tissus. Il y a une liberation
basale continue de NO qui, par la vasodilatation qu'il
exerce, participerait a la regulation de la pression
arterielle. Les mecanismes regulant la synthese de NO
sont complexes:
Des mediateurs comme l'acetylcholine, l'histamine,
la serotonine, l'adenosine, la bradykinine, le glutamate
ac-tivent la NO-synthase constitutive, deja presente
dans la cellule. Ainsi l'acetylcholine active des
recepteurs muscariniques lies aux proteines G qui, par
l'intermediaire de la phospholipase C et la Iormation
d'IP3 provoquent une augmentation du calcium
intracellulaire, lequel en s'associant a la calmoduline
active la NO-synthase.
Des cytokines, le TNFa (tumor necrosis Iactor a)
l'interleukine-I, l'interIeron-g agissent en declenchant la
synthese des NO-synthases inductibles. L'hypotension
observee au cours de certains chocs septiques et au
cours de certaines cirrhoses proviendrait d'une
liberation excessive de NO.
La Iormation directe de NO, sans intervention
enzymatique, est egalement possible a partir du nitrite
lorsque le pH du milieu est acide comme lors de
l'ischemie.
Le NO diIIuse a travers les membranes et penetre dans
toutes les cellules voisines de celles qui le liberent.
Libere par l'endothelium vasculaire, il penetre dans les
Iibres vasculaires lisses. Libere par les terminaisons
presynaptiques neuronales, il diIIuse dans les elements
postsynaptiques et, d'une maniere retrograde, dans les
terminaisons presynaptiques qui l'ont libere et
augmente la liberation de glutamate.
Le NO peut se trouver sous Iorme neutre NO (que l'on
peut ecrire NO
car il s'agit d'un radical, c'est-a-dire

d'une molecule ayant un electron celibataire), sous
Iorme de cation NO
par perte d'un electron, et sous

Iorme d'anion NO
-
par gain d'un electron. Il peut ainsi
se comporter en reducteur ou en oxydant.
CATABOLISME
Le NO est une molecule gazeuse instable qui dans
l'organisme est transIormee spontanement, en raison de
la presence d'oxygene, en nitrite NO
2
-
puis en nitrate NO
3
-
.
NO NO
2
-
NO
3
-

Il y a peu de temps encore, on pensait que le nitrate present
dans l'organisme etait uniquement d'origine exogene,
alimentaire. L'alimentation, surtout les vegetaux, apporte de
30 a 200 mg de nitrate par jour. On sait maintenant qu'une
partie du nitrate est d'origine endogene, sa production etant
augmentee au cours des inIections et lors de l'activation du
systeme immunitaire. Elle est augmentee aussi d'une maniere
physiologique dans la deuxieme partie du cycle menstruel
sous l'inIluence de l'elevation de la concentration d'estradiol.
La cysteine pourrait proteger le NO en ralentissant son
oxydation.
EFFETS
Le monoxyde d'azote NO, comme le monoxyde de carbone
CO, a une grande aIIinite pour le Ier; il module l'activite de
diverses enzymes contenant du Ier.
1.Il active la guanylate cyclase, enzyme heminique (Ier lie a
des atomes d'azote) et heterodimerique.
Cette activation provoque la transIormation du guanosine
triphosphate, GTP, en guanosine mono-phosphate cyclique,
GMP cyclique, dont l'augmentation est responsable de la
modulation de l'activite de diverses proteines kinases qui, en
Iavorisant la sortie de potassium et de calcium hors de la
cellule, provoquent une hyperpolarisation ayant pour
consequence :
une relaxation des Iibres vasculaires lisses, c'est-a-dire la
vasodilatation, y compris celles des corps caverneux lors de
l'erection et celle des vaisseaux cerebraux lors de la
migraine
une bronchodilatation qui n'est pas cependant
suIIisamment importante pour justiIier l'utilisation du NO
dans le traitement des crises d'asthme
un relchement de l'estomac apres le repas pour l'adapter
au contenu alimentaire
une inhibition de l'agregation plaquettaire et de l'adhesion
des plaquettes a l'endothelium.


115
AO: biosynthse par la cellule endothliale et effets
sur la fibre lisse
Le GMP cyclique Iorme est inactive par des
phosphodiesterases qui le transIorment en 5'GMP
inactiI. L'inhibition de ces phosphodiesterases entrane
une augmentation de la concentration de GMP
cyclique.
2.Il peut inhiber, sans que l'on sache l'importance des
consequences de cette inhibition, des enzymes non
heminiques comportant un atome de Ier lie a des
atomes de souIre :
la ribonucleotide reductase, necessaire a la
synthese du DNA car elle transIorme un
ribonucleotide en deoxyribonucleotide
la NADPH/ubiquinone-oxydoreductase ou
complexe mitochondrial I, et la succinate-
ubiquinone-oxydoreductase ou complexe
mitochondrial II.
3.Il intervient dans le metabolisme intracellulaire du
Ier par un mecanisme complexe. La biosynthese des
recepteurs de la transIerrine, de la Ierritine et de l'ALA
synthase est regulee par une proteine
intracytoplasmique IRP-1 (iron regulatory protein) qui
en interagissant avec des sequences de mRNA appelees
IRE (iron response elements) regulent la traduction
(translation) des proteines precedentes. Un exces de
NO se comporte comme une deIicience
intracytoplasmique en Ier, stimule la biosynthese des
recepteurs de la transIerrine et inhibe celle de Ierritine
et d'ALA synthase, ce qui entrane une anemie. Le NO
produit en exces au cours d'un etat inIlammatoire
chronique pourrait ainsi tre a l'origine d'une anemie
dite de type inIlammatoire.
4.Le NO interagit avec un certain nombre de
molecules autres que des enzymes :
avec l'ion superoxyde O
2
pour donner l'anion
peroxynitrite ONOO
-
qui, apres protonation, se
decompose en radical OH et en radical dioxyde
d'azote NO
2
.
avec l'hemoglobine : l'aIIinite du NO pour
l'hemoglobine est 100 000 Iois plus importante que
celle de l'oxygene. Le NO transIorme
l'oxyhemoglobine en methemoglobine et est
parallelement inactive selon la reaction suivante :
Hb (Fe
2
) O
2
NO / Hb (Fe
3
) NO
3
-

Des etudes recentes montrent que l'hemoglobine peut
servir de transporteur de NO. L'hemoglobine Iixe le
NO au niveau du poumon ou elle est nitrosylee et le
libere au cours du transit arterioveineux.
avec les groupes RSH qu'il transIorme en R-S-NO
ou nitrosothiol. Le NO module l'activite de
diIIerentes voies de signalisation conduisant a des
eIIets genomiques.
5.Le NO module l'activite de diIIerentes voies de
signalisation conduisant a des eIIets genomiques.
6.Par les precedents mecanismes, et sans doute d'autres non
encore identiIies, le NO exerce divers eIIets encore a preciser :
dans la memorisation et la regulation du sommeil, dans la
diIIerenciation, la maturation et la mort cellulaire (apoptose),
dans l'angiogenese, l'inIlammation et l'eIIet cytotoxique des
lymphocytes et des macrophages.
Alors que le NO etait considere initialement comme n'ayant
que des eIIets beneIiques, les etudes actuelles montrent qu'une
production endogene excessive de NO peut avoir des eIIets
neIastes : par exemple, a concentration elevee, il provoque des
lesions cerebrales, peut-tre par liberation excessive de
glutamate responsable de l'ouverture de canaux cationiques. Il
jouerait un rle dans la genese de la maladie de Parkinson et
au cours du choc septique. L'exces de NO pourrait participer a
l'alteration des cellules du pancreas lors de l'installation du
diabete. Il pourrait aussi stimuler le developpement de
certaines tumeurs ainsi que l'angiogenese. L'anion
peroxynitrite, ONOO
-
, peut alterer les membranes cellulaires,
le DNA et le RNA. La presence de residus nitro-tyrosine dans
les proteines peut tre consideree comme un marqueur de la
production, peut-tre excessive, de NO. Des lors, des
medicaments inhibiteurs de sa synthese ou susceptibles de le
neutraliser, comme les chelates de Ier ou de cobalt, pourraient
avoir des applications therapeutiques.
Remarque
Le monoxyde de carbone CO qui ressemble au NO,
notamment par son aIIinite pour le Ier, est produit dans
l'organisme a partir de l'heme, sous l'inIluence de l'heme
oxygenase. Le CO endogene pourrait avoir un rle qui reste a
preciser.
UTILISATION
Le monoxyde d'azote, lui-mme, a tres Iaible concentration,
c'est-a-dire dilue dans un autre gaz, air ou azote, est utilise par
inhalation dans le traitement de l'hypertension pulmonaire, en
particulier l'hypertension pulmonaire neonatale et dans celui
d'hypoxemies reIractaires au cours du syndrome de detresse
respiratoire aigue. Il a egalement un eIIet bronchodilatateur.
Monoxyde d'azote medical Gaz pour inhalation
NO-MIMTIQUES
Il est possible d'augmenter la synthese endogene de NO par
l'administration d'un precurseur, de donner un medicament
comportant un ou plusieurs groupes NO qui, dans l'organisme,
se detachent de la molecule porteuse. On peut egalement
renIorcer les eIIets du NO en inhibant l'inactivation du GMP
cyclique Iorme sous l'action du NO.
AUGMENTATION DE LA BIOSYNTHSE
L'arginine est le precurseur physiologique du NO.
L'alimentation apporte environ 5 g d'arginine par jour.
Elle pourrait tre utilisee comme vasodilatateur et
antihypertenseur et comme potentialisateur des moyens de
deIense contre les inIections. Elle inhiberait le developpement

116
des lesions atheromateuses et aurait un eIIet
antiagregant plaquettaire.
Elle a ete proposee pour stimuler la secretion de
l'hormone de croissance par l'hypophyse et ameliorer la
croissance staturoponderale de l'enIant. Cet eIIet ne
semble pas lie a la stimulation de la synthese de NO.
L'arginine est aussi proposee dans le traitement des
hyper-ammoniemies.
Les precedents eIIets ne sont obtenus qu'avec des doses
elevees, allant de 6 a 20 g par jour.
Il existe plusieurs specialites pharmaceutiques
contenant de l'arginine, soit seule, soit, le plus souvent,
associee a d'autres produits proposes comme
antiastheniques.
APPORT EXOGNE DE NO
Plusieurs medicaments comportant un ou plusieurs
groupes NO dans leur molecule sont susceptibles de les
liberer dans l'organisme. Ce sont le nitroprussiate de
sodium, la molsidomine et la linsidomine ainsi que les
derives nitres.
NITROPRUSSIATE DE SODIUM
Le nitroprussiate de sodium, Na
2
|Fe (CN)
5
NO|
2-
se
decompose dans l'organisme au niveau des
erythrocytes et des tissus en cyanure, CN
-
, qui est
ensuite transIorme en thiocyanate, SCN
-
, et en
monoxyde d'azote, NO. La solution de nitroprussiate
qui s'administre par perIusion intraveineuse est instable
et doit tre maintenue a l'abri de la lumiere.
Le nitroprussiate de sodium entrane une hypotension
immediate et de courte duree, la tension arterielle
remontant des l'arrt de la perIusion. En raison des
precedentes caracteristiques, il est utilise :
1.dans le traitement des poussees hypertensives aigues,
2.pour obtenir une hypotension arterielle contrlee, au
cours de certaines interventions chirurgicales,
3.en cardiologie, pour traiter des insuIIisances
cardiaques aigues avec resistances peripheriques
elevees, ne repondant pas aux autres traitements.
Nitroprussiate de sodium NITRIATE* Inj
Les eIIets indesirables du nitroprussiate sont lies a son
eIIet vasodilatateur et hypotenseur puissant et a la
production d'ions cyanure.
Le cyanure, CN
-
libere, notamment au cours des
surdosages et chez les individus ayant un deIicit de
l'enzyme assurant sa transIormation en thiocyanate,
peut tre a l'origine d'une intoxication que l'on traite
par l'administration d'hydroxocobalamine qui inactive
l'ion cyanure en le transIormant en cyanocobalamine. Cette
reaction repose sur l'avidite des ions CN
-
pour les metaux tels
que le cobalt. Il Iaut administrer des doses elevees, de 30 a
100 mg, d'hydroxocobalamine par voie intraveineuse.
MOLSIDOMINE ET LINSIDOMINE
La molsidomine est metabolisee au niveau hepatique en
linsidomine qui, instable en milieu biologique, libere le radical
NO. Elle s'administre par voie buccale et est utilisee dans le
traitement preventiI de l'angine de poitrine.
La linsidomine s'administre par voie intracoronaire et exerce
un eIIet essentiellement local. Elle est indiquee dans le
traitement du spasme arteriel coronaire et comme
coronarodilatateur lors de certaines explorations
cardiovasculaires.
Il Iaut remarquer que la liberation de NO a partir de la
linsidomine ne necessite la presence d'aucune enzyme ou de
substance a groupe SH.
Molsidomine CORVASAL* Cp 2 et 4 mg
Linsidomine CORVASAL* Inj
Ses principaux eIIets indesirables sont une baisse excessive de
la tension arterielle et des cephalees, surtout en debut de
traitement per os.
DERIVES NITRES
Sous le terme de derives nitres, on classe la trinitrine, le
tetranitrate d'erythrityle, le tetranitrate de penta-erythrityle ou
dinitrate d'isosorbide qui sont des donneurs de NO. Un derive
nitre, le nitrite d'amyle, a ete introduit en therapeutique en
1870.
La transIormation des derives nitres en NO est complexe. Elle
necessite la presence dans le milieu extracellulaire et
intracellulaire de molecules a groupes SH, telles que la
cysteine et le glutathion.
R(ONO
2
)
n
R'SH - R(ONO
2
)
n-1
R'SNO OH
R'SNO -- NO
Cette biotransIormation est indispensable a l'eIIicacite des
derives nitres. En cas d'epuisement des tissus en molecules a
groupes SH, ils perdent leur eIIicacite. Celle-ci peut tre
restauree par l'administration de N-acetylcysteine.
L'epuisement en groupes SH survient lorsque l'organisme est
en permanence, 24 h sur 24, impregne d'une concentration
elevee de derives nitres.
EFFETS
La propriete essentielle des derives nitres est de relcher les
Iibres musculaires lisses, notamment vasculaires, mais
egalement intestinales et bronchiques. Cette relaxation est la
consequence de la production de NO.

117
Sur le plan cardiovasculaire, les derives nitres
entranent une vasodilatation arterielle avec diminution
des resistances peripheriques, et surtout une
vasodilatation veineuse avec diminution de la pression
dans l'oreillette droite. Ils donnent egalement une
vasodilatation coronaire et peuvent s'opposer aux
spasmes coronaires.
La vasodilatation des vaisseaux cerebraux explique les
cephalees de type pulsatile. La dilatation des vaisseaux
de la Iace, du cou et du thorax explique la rougeur
appelee crise nitrode.
L'importance des eIIets des derives nitres depend des
modalites d'administration et de la position du malade.
En administration discontinue par voie perlinguale
ou en spray, la trinitrine est d'une eIIicacite
indiscutable dans le traitement de la crise d'angine de
poitrine. Son eIIet apparat en une a trois minutes et
dure dix a vingt minutes. La cessation immediate de la
douleur apres prise de trinitrine est un argument en
Iaveur du diagnostic d'angine de poitrine.
En administration continue par voie buccale ou
transdermique, les derives nitres a eIIet prolonge,
utilises dans la prevention des crises d'angine de
poitrine et dans le traitement de l'insuIIisance
cardiaque, ont une eIIicacite moins evidente.
L'eIIicacite des derives nitres est plus grande chez un
malade debout que chez un malade couche. En position
debout, l'eIIet vasodilatateur est plus marque et une
diminution de la pression arterielle peut tre observee.
TOLRANCE ET DPENDANCE
La diminution de l'eIIicacite des derives nitres
lorsqu'ils sont utilises d'une maniere continue est
reconnue depuis longtemps. On l'explique, comme
nous l'avons vu, par l'epuisement des reserves
tissulaires en molecules a groupe SH. La necessite de
cette chute de la concentration des derives nitres au
moins une Iois par 24 heures est en contradiction avec
la recherche d'une concentration stable 24 h sur 24.
Mais il Iaut souligner l'existence de diIIerences
individuelles considerables, car, chez certains malades,
la tolerance n'apparat pas, alors que, chez d'autres, elle
se developpe rapidement.
La dependance aux derives nitres a ete mise en
evidence chez les ouvriers travaillant dans des
Iabriques de munitions (la nitroglycerine et d'autre
derives nitres comme le trinitrotoluene, TNT, sont des
explosiIs) : apres un arrt de travail de deux a trois
jours (privation), des crises d'angine de poitrine ont ete
observees chez certains. L'existence de cette
dependance chez les ouvriers suggere la possibilite
d'une dependance similaire chez les malades traites; on
conseille donc un arrt progressiI et sous surveillance
des derives nitres.
INDICATIONS
1.Les derives nitres sont tres eIIicaces dans le
traitement curatiI de la crise d'angor, a condition
d'utiliser les Iormes a eIIet immediat, c'est-a-dire a absorption
perlinguale.
2.Ils sont utiles dans le traitement preventiI des crises d'angor,
ce sont les Iormes a eIIet prolonge qui conviennent
3.Ils peuvent tre utiles, en association avec d'autres
medicaments, dans le traitement de l'deme aigu du poumon ou
on utilise des Iormes a eIIet rapide, et dans le traitement de
l'insuIIisance cardiaque ou on utilise les Iormes a eIIet
prolonge.
Les molecules liberant le NO utilisees en therapeutique sont la
nitroglycerine ou trinitrine, l'isosorbide mononitrate,
l'isosorbide dinitrate et le pentaerythritol tetranitrate. On peut
les classer en Ionction de leur duree d'action a laquelle
correspondent des indications particulieres.
EIIet immediat et de courte duree (voie sublinguale),
traitement de la crise angineuse et eventuellement prevention
d'une crise, juste avant un eIIort connu du malade comme
pouvant la declencher
Trinitrine ou
Nitroglycerine
TRINITRINE* Pilule 0,15 mg
NATISPRAY* Spray sublingual
LENITRAL* Spray sublingual
Isosorbide
dinitrate
RISORDAN* Cp 5 mg, 10 mg,
EIIet prolonge (voie orale ou percutanee)
Trinitrine
LENITRAL* Gelules, Pommade
CORDITRINE* Gelules
NITRIDERM TTS* AdhesiI
DISCOTRINE* AdhesiI
Isosorbide
dinitrate
RISORDAN* Cp 20, 40 et 60 mg
LANGORAN*Gelules 20, 40, 80 mg
Isosorbide
mononitrate
MONICOR*LP Gelules
Pentaerythritol
tetranitrate
NITRODEX* Gelules
Les Iormes injectables, en Ionction de leur modalite
d'administration, peuvent avoir un eIIet immediat, en injection
directe (par exemple en cas d'deme aigu du poumon) ou un
eIIet prolonge, en perIusion.
Trinitrine LENITRAL* injectable
Isosorbide dinitrate RISORDAN* injectable
Parmi les derives nitres, le nicorandil occupe une place a part.
C'est un derive de l'amide nicotinique ou vitamine PP qui,
outre son eIIet de liberation de NO, est un ouvreur des
canaux potassiques (Voir "Activateurs des canaux
potassiques".).

118
Nicorandil IKOREL* Cp
EFFETS INDSIRABLES
Les eIIets indesirables des derives nitres le plus
souvent observes sont des cephalees dose/dependantes,
des bouIIees vasomotrices, une vasodilatation cutanee
avec rougeur, parIois l'aggravation de migraines et une
hypotension orthostatique. Une perte de leur eIIicacite
peut s'observer en cas de maintien d'une concentration
tissulaire elevee.
EFFET SUR LE GMP CYCLIQUE
Un eIIet NO-mimetique peut tre obtenu par
stimulation directe de la guanylate cyclase comme le
Iait le NO lui-mme, mais aussi par inhibition des
phosphodiesterases qui inactivent le GMP cyclique.
L'inhibition de cette inactivation entrane une elevation
de la concentration de GMPc et de ses eIIets.
Un des medicaments les plus connus parmi les
inhibiteurs des phosphodiesterases est le sildenaIil.
Sildnafil
Le sildenaIil est un inhibiteur speciIique des
phosphodiesterases de type V presentes au niveau des
corps caverneux. La prise de sildenaIil par voie buccale
provoque une augmentation de la concentration de
GMP cyclique, Iorme sous l'inIluence de NO, car
l'inhibition des phosphodiesterases ralentit le
catabolisme du GMP cyclique.
Le sildenaIil Iacilite les erections et est utilise dans le
traitement de l'impuissance. Son eIIet maximum est
obtenu environ une heure apres sa prise par voie orale
SildenaIil VIAGRA* Cp 25, 50, 100 mg
.
La prise concomitante de sildenaIil et d'un derive nitre
est contre-indiquee car les derives nitres stimulent la
production de GMP cyclique et le sildeIanil inhibe sa
destruction, ce qui entraine une augmentation excessive
de la concentration de GMP cyclique.
La prise concomitante de sildenaIil et d'un medicament
susceptible de ralentir le catabolisme du sildeIanil en
inhibant les cytochromes P450 de type 3A4 et 2C9
comme le ketoconazole, l'erythromycine, le ritonavir
doit conduire a une reduction de la posologie du
sildenaIil.
Le sildenaIil est un des premiers medicaments a tre
directement accessible a partir de divers sites Internet.
Ginkgo biloba
Un certain nombre d'etudes ont montre que les
preparations de Ginseng (Panax Ginseng, l'etymologie
de panax est la mme que celle de panacee)
augmentaient la biosynthese de NO, ce qui expliquerait
les eIIets beneIiques qu'on lui attribue.
Ginkgo biloba TANAKAN* Cp, Sol buv
Dihydralazine
La dihydralazine relche le tonus des arterioles, mais on
ignore son mecanisme d'action. Certaines etudes laissent
supposer qu'elle activerait directement la guanylate cyclase
soluble et augmenterait la production du GMPc.
La dihydralazine a ete utilisee comme hypotenseur pendant de
nombreuses annees. Elle entranait egalement une stimulation
cardiaque (tachycardie, augmentation du debit cardiaque), en
grande partie provoquee par une liberation de catecholamines
en reaction a la vasodilatation. Elle n'est plus commercialisee
en France.
Remarque
Le NO est certainement le principal Iacteur hyperpolarisant a
eIIet vasodilatateur libere par la cellule endotheliale. Mais
d'autres Iacteurs designes sous le sigle EDHF (endothelium
derived hyperpolarizing Iactor) pourraient participer a l'eIIet
vasodilatateur en activant les canaux potassiques avec
diminution du potassium intracellulaire et hyperpolarisation.
Une de ces substances, l'acide 5,6-epoxyeicosatrienoque ou
5,6 EET, provient du metabolisme de l'acide arachidonique
sous l'inIluence du cytochrome P450.
INHIBITEURS DE LA SYNTHSE ET
ANTAGONISTES DU NO
Dans la mesure ou le NO, surtout lorsqu'il est produit en
exces, peut avoir des eIIets toxiques, on cherche dans
certaines conditions pathologiques comme les ischemies a
reduire sa production ou ses eIIets.
Un des premiers inhibiteurs des NO-synthases a ete la N-
nitroso-L-arginine. De nombreux autres inhibiteurs sont en
cours d'etude ainsi qu'une molecule qui, outre l'inhibition de la
synthese de NO, aurait une action protectrice contre les
radicaux libres.
Par ailleurs on cherche des molecules susceptibles de pieger le
NO et le peroxynitrite.
Remarque
Le protoxyde d'azote, N
2
O, a ne pas conIondre avec le
monoxyde d'azote, est un gaz non inIlammable, non irritant,
qui, administre par inhalation, a concentration elevee, a un
eIIet analgesique. Il est utilise en anesthesie comme adjuvant
depuis de nombreuses annees. Des melanges protoxyde
d'azote-oxygene, a 50 par exemple, sont disponibles pour
obtenir des analgesies de courte duree, en traumatologie ou
lors d'actes medicaux douloureux. Inhale, le melange entrane
une analgesie en quelques minutes. Le protoxyde d'azote
s'elimine par voie pulmonaire.
Il peut entraner des eIIets indesirables : euphorie, sedation,
vertiges, modiIication des perceptions sensorielles. Son
utilisation est contre-indiquee chez la Iemme enceinte car chez
l'animal il a un eIIet teratogene.
Chez le personnel medical, notamment en salle d'operation
mal ventilee ou l'on emploie le N
2
O, une diminution de la
Iertilite a ete rapportee, ainsi que des neuropathies, des
anemies evoquant une deIicience en vitamine B12.
Le mecanisme a l'origine de l'eIIet analgesique du protoxyde
d'azote n'est pas connu.

119

L'adenosine est un nucleoside qui agit sur des
purinorecepteurs de type P
1
, generalement appeles
recepteurs A
1
, A
2
et A
3
tandis que les nucleotides
comme l'ATP agissent sur les purinorecepteurs P
2
.
ADNOSINE
L'adenosine est un nucleoside endogene, present dans
toutes les cellules de l'organisme.
MTABOLISME
L'adenosine peut provenir de l'hydrolyse de
l'adenosine-monophosphate, AMP, sous l'inIluence
d'une 5-nucleotidase, enzyme a la Iois intra et
extracellulaire, ou de celle de l'adenosylhomocysteine.
L'adenosine est metabolisee :
en inosine sous l'inIluence de l'adenosine deaminase,
l'inosine elle-mme donnant l'hypoxanthine sous
l'inIluence d'une purine nucleoside phosphorylase.
L'inhibition de l'adenosine deaminase tend a augmenter
la concentration d'adenosine.
en adenosine-monophosphate (AMP) sous l'inIluence
d'une adenosine kinase, ATP-dependante
Les mecanismes de la liberation d'adenosine comme
neuromodulateur au niveau du systeme nerveux central
sont mal connus.
Durant les ischemies, l'adenosine est liberee a partir de
l'AMP par des nucleotidases cytoplasmiques et
membranaires.
L'adenosine liberee dans le plasma a une demi-vie
extrmement courte, environ une seconde, car, outre les
biotransIormations metaboliques, elle est captee par les
erythrocytes. Des eIIets a distance des sites de sa
liberation sont donc peu probables.

Adenosine Adenosine triphosphate (ATP)
RCEPTEURS ET EFFETS
L'adenosine exerce ses eIIets par l'intermediaire de
recepteurs purinergiques P
1
qui sont de type A
1
, A
2

(A
2A
, A
2B
) et A
3
.
L'activation des recepteurs A
1
inhibe l'adenylcyclase,
diminue la concentration d'AMP cyclique
intracellulaire et Iavorise l'ouverture des canaux
potassiques, ce qui reduit indirectement la penetration de
calcium a l'interieur de la cellule.
La stimulation des recepteurs A
2
a un eIIet inverse, elle active
l'adenylcyclase.
Les eIIets de la stimulation des recepteurs A
3
sont encore mal
cernes; on sait cependant qu'elle entrane une degranulation
des mastocytes avec liberation de divers mediateurs a eIIet
pro-inIlammatoire.
Les eIIets de l'adenosine resultant de la stimulation des
recepteurs A
1
, A
2
et A
3
aux consequences souvent opposees
sont extrmement complexes.
1.EIIet cardiovasculaire
Cur :
L'adenosine ralentit le rythme sinusal et surtout la
conduction auriculo-ventriculaire; elle est bradycardisante
(eIIet A
1
) et peut tre utilisee pour traiter les tachycardies
supraventriculaires. Elle agit en Iavorisant l'ouverture des
canaux potassiques qui, laissant sortir le potassium,
augmentent la polarisation cellulaire. C'est une action de
mme type que celle de l'acetylcholine a ce niveau.
L'adenosine s'oppose de plus a l'eIIet inotrope positiI des
catecholamines.
Elle pourrait reduire l'importance des atteintes cardiaques
observees lors de la reperIusion post-ischemique.
Vaisseaux :
Par stimulation des recepteurs A
2
, l'adenosine a un eIIet
dilatateur des vaisseaux squelettiques et coronaires ainsi que
des arterioles eIIerentes glomerulaires. Son action
vasodilatatrice est partiellement dependante de la presence
de l'endothelium.
Par stimulation des recepteurs A
1
, elle provoque une
vasoconstriction y compris des arterioles aIIerentes
glomerulaires.
Elle stimule (eIIet A
2
) et inhibe (A
1
) la secretion de renine.
Elle a un eIIet anti-agregant plaquettaire (A
2
).
Elle a un eIIet algogene. Injectee par voie intra-arterielle,
notamment intracoronaire, elle entrane des douleurs.
Liberee lors d'une crise d'angor, son rle serait peut-tre
d'alerter le malade pour qu'il arrte toute activite physique.
2.EIIet bronchique : l'adenosine administree en aerosol
provoque une bronchoconstriction (eIIet A
1
) chez
l'asthmatique, mais pas chez l'homme normal. Il est possible
qu'elle intervienne dans la physiopathologie de l'asthme.
3.EIIet sur le systeme nerveux central : L'adenosine a des
eIIets complexes elle a un eIIet sedatiI et anticonvulsivant
(A
1
), elle reduit (A
1
) ou augmente (A
2
) la liberation de
neuromediateurs comme la noradrenaline et l'acide
glutamique.
Des agonistes des recepteurs a l'adenosine qui penetrent
dans le cerveau ont des eIIets anticonvulsivants; certains
antagonistes Iaciliteraient la memorisation.
Au niveau de la moelle epiniere, l'adenosine pourrait avoir
un eIIet analgesique et la morphine Iavoriserait sa

120
liberation. Cet eIIet contraste avec son action
algogene au niveau des coronaires.
Effet A
Effet A

Cur
Ralentissement
du rythme
EIIet inotrope
negatiI

Vaisseaux Vasoconstriction Vasodilatation
Bronches Constriction Dilatation
Systeme
nerveux
central
Sedation
EIIet anti-
convulsivant
Diminution de la
liberation de
neuromediateurs
EIIets complexes
de type stimulant
Augmentation de
la liberation de
neuromediateurs
Thrombocytes Anti-agregant
Mastocytes Degranulation
Secretions
intestinales
Inhibition
Principaux effets A1 et A2 de l'adnosine
4.Autres eIIets : L'adenosine module un certain
nombre de reactions immunitaires et exerce des eIIets
anti-inIlammatoires par stimulation des recepteurs A
2
,
ceux des neutrophiles notamment.
Elle participe a la regulation de la production
d'erythropoetine d'une maniere complexe : elle
l'inhiberait par eIIet A
1
et la stimulerait par eIIet A
2
.
ADNOSINE
L'adenosine elle-mme est utilisee comme anti-
arythmique dans le traitement des tachycardies
supraventriculaires (tachycardie de Bouveret). Elle
s'administre en bolus intraveineux sous contrle
electrocardiographique et en milieu specialise. Les
eIIets indesirables les plus Irequents de ce traitement
sont bradycardies severes, dyspnees, bronchospasmes.
Adenosine KRENOSIN* Inj
L'adenosine monophosphate est proposee comme
veinotonique, mais son mecanisme d'action n'est pas
bien elucide.
Adenosine monophosphate ADENYL* Cp
ADNOSINOMIMTIQUES INDIRECTS
Les adenosinomimetiques indirects agissent par l'intermediaire
de l'adenosine endogene par diIIerents mecanismes
1.Augmentation de sa synthese ou de sa liberation : il n'y a
pas de medicament commercialise agissant par ce mecanisme.
2.Diminution de sa recapture : le dipyridamole inhibe la
recapture d'adenosine. Il est propose dans la prevention des
accidents thrombo-emboliques mais son eIIicacite en clinique
est Iaible.TouteIois, associe a l'aspirine, il potentialise l'eIIet
antiagregant de cette derniere.
Dipyridamole PERSANTINE* Cp, Inj
3.Inhibition de son catabolisme : la pentostatine ou 2-
deoxycoIormycine, isolee a partir de Streptomyces
antibioticus, est un puissant inhibiteur de l'adenosine
deaminase. Elle augmente considerablement la concentration
d'adenosine intracellulaire et prive la cellule d'inosine et de ses
metabolites (Voir "Medicaments, biosynthese et degradation
des proteines".). La pentostatine a une activite antineoplasique
et une activite immunodepressive. Elle potentialise, en outre,
les eIIets de l'adenosine et de ses analogues antiviraux, comme
l'arabinoIuranosyl-adenine ou de ses analogues
immunosuppresseurs.
TouteIois en raison de sa toxicite, la pentostatine n'est utilisee
que dans le traitement des maladies graves, notamment la
leucemie a tricholeucocytes.
Pentostatine NIPENT* Inj
Remarque
La deIicience hereditaire en adenosine deaminase se traduit
par un syndrome d'immunodeIicience attribue a l'exces
d'adenosine et de deoxyadenosine. La pegademase, non
commercialisee en France, est une adenosine deaminase
d'origine bovine, conjuguee a du polyethylene-glycol, et
utilisee pour traiter ces deIiciences.
ANTAGONISTES DE L'ADNOSINE :
THOPHYLLINE ET CAFINE
La stimulation des recepteurs A
1
de l'adenosine inhibe
l'adenylcyclase et diminue l'AMP cyclique intracellulaire.
L'inhibition de ces recepteurs conduit a l'eIIet inverse, c'est-a-
dire une augmentation de l'activite de l'adenylcyclase. Les
antagonistes utilises sont des derives xanthiques.
Les bases xanthiques, la caIeine, la theophylline et la
theobromine qui n'est plus utilisee en therapeutique, sont des
antagonistes des recepteurs A
1
et de certains recepteurs A
2
de
l'adenosine.
Effets
La theophylline et la caIeine produisent leurs eIIets par
plusieurs mecanismes :

121
1.L'inhibition des recepteurs A
1
de l'adenosine, ce qui
entrane :
acceleration du rythme cardiaque avec
possibilite de palpitations
stimulation du systeme nerveux central avec
augmentation de la vigilance et parIois de
l'anxiete.
bronchodilatation, ou plus precisement eIIet
antagoniste de la bronchoconstrition chez
l'asthmatique ou l'adenosine parat jouer un rle
preponderant.
stimulation respiratoire par action centrale, ce
qui explique que la theophylline et la caIeine
soient utilisees pour la prevention de l'apnee du
nouveau-ne.
2.L'inhibition des phosphodiesterases : a des
concentrations plus elevees que celles qui sont
necessaires pour inhiber les recepteurs de l'adenosine,
la theophylline et la caIeine inhibent les
phosphodiesterases, responsables notamment de
l'inactivation de l'AMPc dont la concentration tend a
s'elever.
En s'opposant a l'inhibition de l'adenylcyclase, elles
augmentent la production d'AMPc, et en inhibant les
phosphodiesterases, elles limitent sa destruction.
D'autres medicaments comme les -mimetiques
augmentent aussi la Iormation d'AMPc.
3.L'augmentation du calcium intracellulaire : la caIeine
et la theophylline augmentent, probablement en
activant les recepteurs a la ryanodine, la concentration
de Ca
2
dans le cytoplasme des muscles squelettiques
et du muscle cardiaque et augmentent leur Iorce de
contraction.
4.L'inhibition de la liberation d'autacodes : la
theophylline et la caIeine diminuent la liberation
d'autacodes (histamine et bradykinine) par les
mastocytes; il s'agit d'un eIIet de type cromoglycate.
Elles pourraient egalement modiIier la liberation de
neurotransmetteurs.
5.Par des mecanismes complexes, la caIeine pourrait
potentialiser l'activite de certains antalgiques.
Pharmacocintique
La theophylline possede quelques particularites
pharmacocinetiques qui meritent d'tre rappelees.
La biodisponibilite de la theophylline administree par
voie buccale est voisine de 90. Sa vitesse
d'absorption depend essentiellement de la Iorme
galenique administree : normale ou retard. La Iorme
retard est destinee a reduire le nombre de prises
quotidiennes necessaires pour maintenir la
concentration therapeutique eIIicace, qui est comprise
entre 8 et 15 mg/L.
Les biotransIormations hepatiques des xanthines
s'eIIectuent selon trois voies cataboliques : par
oxydation en acide 1-3-dimethylurique, par
demethylation en methyl-3-xanthine et par demethylation et
oxydation en acide 1-methylurique. La vitesse diIIerente de
ces transIormations explique le Iait que la demi-vie
plasmatique de la theophylline diIIere suivant l'ge et selon la
Ionction hepatique : chez l'adulte, la demi-vie est voisine de 6
heures; chez le premature : 20 a 30 heures; chez le Iumeur
adulte : 3 heures; chez l'insuIIisant hepatique : 25 heures.
L'administration de certains medicaments, comme la
troleandomycine, l'erythromycine, la cimetidine, le
nilutamide, peuvent ralentir le catabolisme hepatique de la
theophylline et provoquer des intoxications.
La theophylline et ses metabolites traversent le placenta et
passent dans le lait.
Indications
La theophylline et la caIeine sont utilisees dans diIIerentes
indications :
a.Stimulation de la vigilance :
C'est la caIeine qui est utilisee, le plus souvent sous
Iorme de caIe ou de the. Des exces de consommation
de caIeine sont a l'origine d'insomnies et de nervosite.
b.Stimulation de la respiration, traitement de l'apnee du
premature :
La caIeine et la theophylline, par leur eIIet stimulant central,
reduisent la Irequence et la duree des apnees.
c.EIIet bronchodilatateur, traitement de l'asthme :
La theophylline a ete un des medicaments les plus utilises
dans le traitement preventiI et curatiI de l'asthme.
d.Par ailleurs la theophylline peut augmenter la production
d'erythropoetine.
Effets indsirables
Les eIIets indesirables de
la caIeine et de la
theophylline sont en
general dose/dependants,
c'est-a-dire proportionnels
aux concentrations
plasmatiques, et
concernent principalement
le systeme nerveux central et l'appareil cardiovasculaire.
Systeme nerveux central : nervosite, excitation, agitation,
insomnie, tremblements, et, a concentrations elevees,
convulsions, delire.
Cur : tachycardie, palpitations, arythmies.
Appareil digestiI : nausees, vomissements, pesanteur
gastrique.
Lorsque ces troubles resultent d'une consommation excessive
de caIe on les designe sous le nom de caIeisme

122
Il existe plusieurs specialites a base de theophylline.
D'autres xanthines comme la bamyphylline et
l'aminophylline ont des proprietes tres voisines de
celles de la theophylline.
Theophylline
DILATRANE* Sirop
DILATRANE LP* Cp
THEOLAIR* Cp
THEOLAIR LP* Cp
Bamyphylline TRENTADIL* Cp, Inj
La theophylline est peu soluble dans l'eau et une Iorme
soluble composee du complexe theophylline-ethylene-
diamine, appele aminophylline, a ete commercialisee
sous Iorme injectable mais existe actuellement en
presentation par voie orale.
Aminophylline PLANPHYLLINE* Cp
Une tasse de caIe apporte environ 85 mg de caIeine et
une tasse de the, 50 mg.
Remarque
1) La pentoxiIylline est un derive xanthique dont les
proprietes pharmacologiques se diIIerencient de celles
de la caIeine et de la theophylline, sans que les
mecanismes d'actions responsables de ses particularites
soient bien connus.
La pentoxiIylline augmente la deIormabilite des
globules rouges, ce qui Iacilite leur circulation dans les
capillaires de Iaible diametre, et ameliore l'irrigation
tissulaire. Elle abaisse la concentration du Iibrinogene
sanguin. Elle reduit, en outre, la production et les eIIets
de l'interleukine 1 et du Tumor necrosis Iactor sur les
polynucleaires neutrophiles. La pentoxiIylline est
indiquee dans le traitement des arteriopathies des
membres inIerieurs et peut-tre dans le traitement de
certains chocs septiques ou il existe une hypersecretion
de TNF.
PentoxiIylline TORENTAL* Cp, Inj
2) La caIeine et la theophylline inhibent les
phosphodiesterases. Mais il existe diIIerents types de
phosphodiesterases. Les phosphodiesterases de type III
sont presentes essentiellement au niveau du myocarde.
Leur inhibition se traduit par un eIIet inotrope positiI.
Les inhibiteurs qui sont utilises comme tonicardiaques
sont l'amrinone, la milrinone et l'enoximone. Les essais
du traitement de l'insuIIisance cardiaque au long court
par ces inhibiteurs n'ont pas donne de resultats
satisIaisants et ils sont seulement utilises en perIusion
intraveineuse, pendant un temps limite, pour traiter les
deIiciences myocardiques aigues. En dehors de leurs
eIIets cardiaques, ils sont vasodilatateurs et
bronchodilatateurs.
Amrinone INOCOR* Inj
Milrinone COROTROPE*
Enoximone PERFANE*
La vesnarinone, outre son activite inhibitrice des
phosphodiesterases, Iavorise l'entree de sodium dans le
myocarde et inhibe la production de cytokines et semblait
avoir, a long terme, un eIIet Iavorable dans l'insuIIisance
cardiaque, mais ce resultat a ete contredit par une etude
ulterieure.

Les phosphodiesterases de type V sont presentes
essentiellement au niveau des corps caverneux du penis et leur
inhibition par le sildenaIil ralentit l'hydrolyse du GMP
cyclique qui s'accumule et provoque une vasodilatation et une
erection (Voir "NO-mimetiques".)
3) La papaverine est un vasodilatateur et un antispasmodique
musculotrope qui agit, au moins partiellement, par inhibition
des phosphodiesterases et augmentation de la concentration
intracellulaire d'AMP cyclique. Elle a ete tres largement
utilisee comme vasodilatateur mais elle est maintenant
remplacee par des medicaments plus appropries. Elle est
encore employee par certains chirurgiens pour eviter le
spasme d'un vaisseau a greIIer et par certains malades par voie
intracaverneuse pour traiter leur impuissance.
Papaverine PAPAVERINE AGUETTANT* Inj

ADNOSINE TRIPHOSPHATE, ATP
L'adenosine triphosphate, ou triphosadenine, ou ATP, est, en
plus de son rle de reserve d'energie de la cellule et de
constituant des acides nucleiques, un mediateur de type
purinergique qui est utilise dans les mmes indications que
l'adenosine.
L'ATP est synthetisee au cours de la glycolyse, mais surtout
au cours de la respiration mitochondriale, a partir de l'ADP ou
adenosine diphosphate, grce a une ATPase de type F ou ATP
synthase. L'ADP provient de l'adenosine monophosphate ou

123
AMP.

Schma du mtabolisme de l'A1P
Essentiellement intracellulaire, elle est liberee par
exocytose dans l'espace synaptique en mme temps que
d'autres mediateurs comme les catecholamines. Elle est
aussi liberee lors des destructions cellulaires et en cas
d'hypoxie.
L'ATP intracellulaire est une reserve d'energie qui sera
liberee lors de sa transIormation en ADP. C'est un
donneur de groupes phosphates lors des
phosphorylations. L'augmentation de l'ATP
intracellulaire dans les cellules du pancreas entrane
la Iermeture des canaux potassiques de la membrane
plasmique, une depolarisation, l'entree du calcium et la
liberation d'insuline. Il existe egalement des canaux
potassiques regules par l'ATP au niveau des
mitochondries.
L'ATP extracellulaire agit sur des recepteurs
membranaires de type P2 subdivises en deux sous-
groupes appeles P2X-R qui comportent un canal
permeable a l'etat ouvert au sodium et au potassium et
P2Y-R qui sont lies aux proteines G.
Les eIIets extracellulaires de l'ATP sont diIIiciles a
systematiser : elle Iavorise la liberation de monoxyde
d'azote par les cellules endotheliales, l'ouverture des
canaux potassiques cardiaques conduisant a une
hyperpolarisation et elle augmente le calcium
intracytoplasmique dans des cellules comme les
macrophages. Au niveau du systeme nerveux central,
les recepteurs canaux de type P2X, lorsqu'ils sont
actives par l'ATP, laissent entrer le calcium et le
sodium dans les neurones et joueraient un rle dans la
transmission synaptique. Dans certaines conditions
pathologiques, ils pourraient avoir un rle toxique
similaire a celui du glutamate par l'intermediaire des
recepteurs NMDA.
L'ATP est rapidement hydrolysee par des nucleotidases
presentes a la surIace de divers types de cellules pour donner
successivement de l'ADP, l'AMP et l'adenosine.
Adenosine-triphosphate STRIADYNE* Inj
L'ATP est utilisee dans le traitement des tachycardies
paroxystiques, de type Bouveret, mais, comme elle ne penetre
pas dans les cellules, son administration, mme par voie
parenterale, ne permet pas de corriger une deIicience
intracellulaire.
Remarque
L'ADP est un agregant plaquettaire. La ticlopidine et le
clopidrogrel s'opposent a son eIIet agregant plaquettaire.

AClDES AMlNES MEDlATEUHS

124
Certains acides amines qui jouent le rle de mediateurs
ou de modulateurs modiIient la polarisation cellulaire
en agissant sur des recepteurs canaux.
Les concentrations extracellulaire et intracellulaire des
ions Na
, K
, Ca
2
et Cl
-
sont tres diIIerentes. La
concentration extracellulaire de Na
et de Cl
-
est
environ 10 Iois plus elevee que leur concentration
intracytoplasmique, celle du Ca
2
est environ 10 000
Iois plus elevee.
L'ouverture d'un canal sous l'inIluence d'un mediateur
peut s'accompagner de l'entree dans la cellule soit de
Na
et de Ca
2
, entranant une depolarisation, soit de
Cl
-
, entranant une hyperpolarisation.
Les acides amines qui entranent une hyperpolarisation
cellulaire par augmentation de la concentration
intracellulaire des ions Cl
-
due a l'ouverture des
recepteurs canaux correspondants, sont appeles
inhibiteurs. Ce sont l'acide g-aminobutyrique ou
GABA, la glycine, la -alanine et la taurine.
Les acides amines qui entranent une depolarisation
cellulaire par augmentation de la concentration
intracellulaire des ions Na
et Ca
2
due a l'ouverture
des recepteurs canaux correspondants, sont appeles
activateurs. Ce sont le glutamate et accessoirement
l'aspartate.

ACIDE GAMMA AMINO BUTYRIQUE OU
GABA, INHIBITEUR
MTABOLISME
Le GABA, NH
2
- CH
2
- CH
2
- CH
2
-COOH, est present
dans les neurones ou il est synthetise a partir de l'acide
glutamique, sous l'inIluence de l'acide glutamique
decarboxylase (GAD) utilisant le phosphate de
pyridoxal comme coIacteur. Stocke dans les granules
des terminaisons presynaptiques et libere dans la Iente
synaptique, il agit sur des recepteurs speciIiques de
type GABA
A
et GABA
B
situes sur la Iibre
postsynaptique. Une partie du GABA libere est
recaptee par les terminaisons presynaptiques (recapture
neuronale), l'autre diIIuse et est en partie captee par les
cellules gliales (capture gliale). Les mitochondries des cellules
gliales transIorment, sous l'inIluence de la GABA
transaminase, enzyme a pyridoxal, le GABA en acide
succinique semi-aldelyde, lui-mme transIorme en acide
succinique. L'activite GABA transaminase serait excessive
chez certains epileptiques.

Mtabolisme du CABA
RCEPTEURS ET EFFETS
Le GABA exerce ses eIIets par l'intermediaire de deux types
de recepteurs : le recepteur GABA
A
, le plus connu, et le
recepteur GABA
B
. Des recepteurs GABA
C
ont ete decrits
recemment.
GABA A
Sous la denomination de recepteur GABA
A
, on designe un
complexe macromoleculaire qui, en plus des sites de Iixation
du GABA, comporte des sites de Iixation des
benzodiazepines, des barbituriques, de certains sterodes. Il
s'agit d'un recepteur-canal, permeable preIerentiellement aux
ions Cl
-
et accessoirement aux ions Br
-
.
L'ouverture de ce recepteur-canal permeable aux ions Cl
-
est
commandee directement par le GABA qui est le mediateur
essentiel. La Iixation de deux molecules de GABA entrane
son ouverture, la penetration des ions Cl
-
et une
hyperpolarisation cellulaire. Cependant, un exces de GABA
desensibilise le recepteur.


125
Rcepteur CABAA
Une particularite du recepteur GABA
A
est d'tre
module allosteriquement par d'autres recepteurs qui
Iavorisent ou inhibent l'eIIet du GABA. Ces recepteurs
sont situes aupres des sites de Iixation du GABA. Il
s'agit des recepteurs aux benzodiazepines, aux
barbituriques et a certains sterodes comme
l'allopregnanolone, metabolite de la progesterone. Ces
substances Iavorisent l'eIIet du GABA, mais sont sans
eIIet en absence de GABA.
Il existe des agonistes agissant sur des recepteurs a
eIIet oppose a ceux des benzodiazepines et que l'on
designe par agonistes inverses.
Au niveau du systeme nerveux, l'augmentation de la
Irequence d'ouverture du canal chlorure, laissant entrer
des ions Cl
-
est a l'origine d'eIIets inhibiteurs, et sa
diminution, a l'origine d'eIIets opposes. Les
consequences de cette modulation de l'entree des ions
chlorure sont resumes dans le tableau suivant.
ouverture :
entree de Cl
-

fermeture : inhibition d'entree de
Cl
-

Anxiolytique Anxiogene
SedatiI
hypnotique
Stimulant
Anticonvulsivant Proconvulsivant
Amnesiant Promnesiant
Myorelaxant
Effets de la modulation de l'ouverture du rcepteur-
canal CABAA
Les medicaments qui ont le mme type d'eIIet sur le
canal Cl
-
auront des proprietes pharmacologiques
communes, mais non necessairement identiques. Les
diIIerences observees entre les molecules proviennent
de leurs caracteristiques pharmacocinetiques : vitesse
de passage dans le cerveau, duree d'action, et
pharmacodynamiques : eIIet predominant sur certaines
structures cerebrales, limbiques, corticales etc. Il Iaut
souligner que les eIIets de la plupart des molecules ont
ete decrits bien avant leur mecanisme d'action.
GABA B
Il existe deux types de recepteurs GABA
B,
GABA
B
R
1

et GABA
B
R
2
, presents sous Iorme de dimeres et lies
aux proteines G. Ils sont presynaptiques et
postsynaptiques.
L'activation des recepteurs GABA
B
presynaptiques
modere la liberation du GABA et de divers autres
mediateurs.
L'activation des recepteurs GABA
B
postsynaptiques
module l'ouverture de canaux potassium, ce qui
entrane une sortie de potassium intracellulaire et par
consequent une hyperpolarisation membranaire. Leur rle en
physiologie et pathologie est assez mal connu mais leur
stimulation entrane une relaxation des muscles squelettiques
par inhibition de la transmission reIlexe monosynaptique et
polysynaptique au niveau de la moelle epiniere.
La stimulation des recepteurs GABA
B
presents au niveau des
bronches s'oppose a la bronchoconstriction, peut-tre en
inhibant la liberation d'acetylcholine et de tachykinines
comme la substance P. Elle pourrait aussi avoir un eIIet
antitussiI.
Remarque
Des recepteurs de type GABA
C
ont ete decrits. On peut les
considerer comme une sous-classe de recepteurs GABA
A
,
c'est-a-dire de recepteurs canaux laissant entrer des ions
chlorure lorsqu'ils sont actives. Ils ont ete decrits
essentiellement au niveau de l'hippocampe et de la retine.

GABAMIMTIQUES
La distinction entre gabamimetiques directs et indirects est
souvent diIIicile a etablir car certains medicaments ont les
deux types d'eIIets.
GABAMIMTIQUES DIRECTS
A EFFETS GABAA
Il existe plusieurs medicaments ayant des eIIets gaba
A.

PROPOFOL
Le propoIol est un anesthesique general injectable largement
utilise dans l'induction de l'anesthesie et dont le mecanisme
d'action reste a preciser. Son eIIet sedatiI serait la
consequence de la stimulation directe des recepteurs GABA
A
,
mais il pourrait de plus inhiber la recapture de GABA par les
terminaisons presynaptiques.
PropoIol DIPRIVAN* Inj
ANESTHSIQUES VOLATILS
Les anesthesiques volatils comme l'halothane, l'isoIlurane,
l'enIlurane, le desIlurane, le sevoIlurane comportent un
carbone asymetrique dans leur molecule. La comparaison
d'activite d'isomeres S et R indique que les enantiomeres actiIs
Iavorisent l'entree de Cl
-
dans la cellule en intervenant sur le
recepteur GABA
A
d'une maniere qui reste a preciser,
probablement par stimulation directe en agissant sur un site
diIIerent de celui du propoIol. Des travaux recents suggerent
qu'ils Iavorisent la sortie de potassium intracellulaire par
ouverture de canaux potassiques d'un type particulier, a deux
pores. Administres par inhalation, ils sont essentiellement
elimines par voie pulmonaire mais une partie est metabolisee
au niveau hepatique avec liberation de Iluorure F
-
.
Parmi leurs eIIets indesirables possibles, on peut signaler le
risque d'une hyperthermie maligne.

126
Halothane FLUOTHANE* Sol inhal
IsoIlurane FORENE*
EnIlurane ETHRANE*
DesIlurane DESFLURANE*
SevoIlurane SEVORANE*
Remarque 1
Le progabide est un agoniste direct des recepteurs
GABA
A
qui possede des proprietes antiepileptiques
indiscutables dans de nombreuses Iormes d'epilepsie.
En raison de la Irequence des hepatites qu'il a
provoquees, il etait reserve aux epilepsies rebelles aux
autres medicaments. Son utilisation necessitait une
surveil-lance hepatique tres attentive. Il a ete retire du
commerce.
Remarque 2
La piperazine exerce une activite antihelminthique par
eIIet agoniste sur les recepteurs GABA
A
des parasites
intestinaux comme l'Ascaris. Les recepteurs du parasite
diIIerent touteIois des recepteurs humains, ce qui
explique que la piperazine ait peu d'eIIets de type
GABA chez l'homme.
A EFFETS GABAB : BACLOFENE
Le seul medicament a eIIet GABA
B
est le bacloIene.
Le bacloIene, agoniste du recepteur GABA
B
inhibe la
transmission reIlexe monosynaptique et polysynaptique
au niveau de la moelle et a un eIIet myorelaxant.
Ses principales indications sont les contractures
spastiques de diverses aIIections neurologiques
(sclerose en plaques, atteintes medullaires). Il pourrait
avoir un intert dans le traitement des contractures du
tetanos.
BacloIene LIORESAL* Cp, Inj, Inj intrathecale
Le bacloIene peut entraner une somnolence et, surtout
lors d'un arrt brutal, des troubles psychiatriques (etats
conIusionnels, psychoses) et des convulsions.
GABAMIMTIQUES INDIRECTS
Par un ou plusieurs mecanismes (augmentation de la
biosynthese, diminution du catabolisme, inhibition de
la recapture), ils augmentent la concentration de GABA
au niveau des recepteurs.
Par inhibition du catabolisme
VIGABATRIN
Le vigabatrin inhibe
selectivement la GABA
transaminase, ce qui entrane une augmentation de la
concentration intracerebrale de GABA. Il est reserve au
traitement des epilepsies rebelles, particulierement les
epilepsies partielles en complement du traitement anterieur et
en monotherapie au traitement des spasmes inIantiles en
particulier lies a une sclerose de Bourneville (troubles classes
sous le nom de Syndrome de West). Sa demi-vie plasmatique
est de 5 a 8 heures; il n'est pas metabolise dans l'organisme.
Vigabatrin SABRIL* Sachets, Cp 500 mg
Des etudes recentes montrent que chez l'animal le vigabatrin
diminue la dependance a l'herone, la nicotine, l'alcool, la
metamphetamine, probablement en diminuant la liberation de
dopamine.
Ses eIIets indesirables les plus Irequemment observes sont
somnolence, Iatigue, plus rarement depression, irritabilite,
cephalees, conIusions, troubles de memoire, diplopie, prise de
poids. L'utilisation prolongee du vigabatrin pourrait tre a
l'origine d'une atteinte du nerI optique avec retrecissement du
champ visuel. Le vigabatrin peut entraner une augmentation
de l'elimination urinaire d'acide aminoadipique en inhibant son
catabolisme.
Par augmentation de la synthese et inhibition de la recapture
GABAPENTINE
La gabapentine est un antiepileptique dont la structure
chimique presente une analogie avec celle du GABA. Elle
augmente la synthese de GABA en stimulant l'activite de la
glutamate decarboxylase et augmente sa liberation au niveau
synaptique. Elle est eliminee sans Iormer de metabolites. Elle
est indiquee dans le traitement des epilepsies partielles avec
ou sans crise generalisee secondaire soit en monotherapie, soit
en association avec d'autres antiepileptiques insuIIisamment
eIIicaces.
La gabapentine, selon une etude recente, pourrait ameliorer,
au moins transitoirement, les symptmes de la maladie de
Parkinson.

Gabapentine NEURONTIN* Gelules a 300mg
Ses principaux eIIets indesirables sont somnolence, vertiges,
ataxie, nystagmus, cephalees, tremblements et diplopie.
TIAGABINE
La tiagabine est un antiepileptique qui inhibe la recapture de
GABA par les neurones et les cellules gliales. Elle est
indiquee dans le traitement des epilepsies partielles avec ou
sans crises secondairement generalisees, resistantes aux autres
antiepileptiques. Ses eIIets indesirables les plus Irequents sont
les sensations vertigineuses, l'asthenie et la somnolence.

127
Tiagabine GABITRIL* Cp 5, 10 et 15mg

ACIDE VALPROQUE
L'acide valproque est un antiepileptique majeur a tres
large spectre et a mecanisme d'action complexe : eIIet
gabamimetique, eIIet antagoniste du glutamate et
inhibition des canaux sodiques
voltage-dependants.

L'eIIet gabamimetique resulte
d'une elevation de la concentration
de GABA cerebral consecutive a l'augmentation de sa
synthese par activation de la GABA decarboxylase et
diminution de son catabolisme par inhibition de la
GABA transaminase. L'acide valproque penetre dans
le cerveau grce au transporteur des acides
monocarboxyliques; son passage dans le cerveau se Iait
competitivement a celle d'autres acides tels que le
lactate, le pyruvate et l'hydroxybutyrate.
L'acide valproque est tres utilise car il est actiI dans
presque toutes les Iormes d'epilepsie. Sa demi-vie est
d'environ 15 heures. La concentration therapeutique
plasma-tique eIIicace est comprise entre 60 et 80 mg/L.
Acide
valproque
DEPAKINE* Sol buv, Sirop Cp
gastroresistant 200 et 500mg, Inj
DEPAKINE CHRONO 500mg* Cp LP
Ses principaux eIIets indesirables sont des troubles
digestiIs, nausees, vomissements, gastralgies, et, moins
Irequentes mais plus graves, des hepatites. Pris pendant
les premiers mois de la grossesse, il pourrait augmenter
le risque de malIormations, de la Iente labiale
notamment.
Remarque
1) Le g-hydroxybutyrate de sodium a ete
commercialise en France sous Iorme injectable sous le
nom de GAMMA-OH et utilise en anesthesiologie
associe a un analgesique. Il n'est plus commercialise.
Le g-hydroxybutyrate est present dans le cerveau ou il
est synthetise a partir du GABA.
a doses Iaibles, de l'ordre de 10 mg/kg, il a une action
rappelant celle des benzodiazepines: anxiolyse,
somnolence, amnesie, hypotonie. a doses elevees, de
30 a 60 mg/kg, il entrane agitation, conIusion, perte de
conscience.
Il peut avoir une action euphorisante et entraner une
dependance.
2) La bicuculline est un antagoniste competitiI du recepteur
GABA
A
et la picrotoxine, un antagoniste non competitiI. Ce
sont des agents convulsivants non utilises en therapeutique.
L'a-thuyone, presente dans l'huile essentielle d'absinthe,
Artemisia absinthium, qui a ete utilisee comme boisson
notamment a Paris vers 1900 avant d'tre interdite, est
egalement un antagoniste du recepteu GABA
A
et a des eIIets
stimulants et convulsivants.
3) La toxine tetanique, captee par les terminaisons des nerIs
moteurs au niveau de la plaie inIectee, remonte le long de
l'axone jusqu'a la moelle epiniere ou elle s'oppose a la
liberation de GABA, ce qui explique l'hytertonie musculaire
observee. La toxine tetanique est une protease zinc-
dependante qui hydrolyse et inactive une proteine synaptique
necessaire a la liberation de GABA
4) L'ivermectine est un antihelminthique utilise dans le
traitement de l'onchocercose, Onchocerca volvulus, ainsi que
des inIections intestinales a nematodes et des Iilarioses a
Wucheria bancroIti. L'ivermectine, qui est une lactone
macrocyclique produite par Streptomyces avermitilis,
provoque chez les parasites une paralysie en hypertonie et leur
mort. Cette hypertonie resulterait de l'entree d'ions chlorure
sous l'eIIet du GABA libere en exces par les terminaisons
nerveuses presynaptiques des parasites ou par stimulation
directe de leurs recepteurs de type GABA. L'ivermectine
traverse peu la barriere hemato-encephalique, ce qui
expliquerait qu'elle ait peu d'eIIets neurologiques. Ses
principaux eIIets indesirables resultent de reactions de type
allergique, liees a la liberation de toxines d'origine parasitaire.
L'ivermectine pourrait egalement avoir un intert dans le
traitement de la pediculose du cuir chevelu et de la gale.
Ivermectine
MECTIZAN* Cp
STROMECTOL* Cp
L'abamectine a des proprietes chimiques et pharmacologiques
proches de celles de l'ivermectine.

MODULATEURS ALLOSTRIQUES DU RCEPTEUR
GABAA
Les agonistes a eIIet allosterique modulent la sensibilite du
recepteur GABA
A
a l'eIIet du GABA. Il peuvent Iavoriser ou
reduire l'eIIet du GABA, mais jusqu'a present n'ont ete retenus
comme medicaments que ceux qui Iavorisaient l'eIIet du
GABA. Ce sont principalement les benzodiazepines, les
barbituriques et certains sterodes.
On distingue deux types de recepteurs des benzodiazepines
(BZD) selon que leur activation par des agonistes :
Iavorise l'eIIet du GABA, c'est-a-dire l'ouverture du canal
Cl
-
. La quasi-totalite des BZD utilisees en therapeutique sont
des agonistes de ces recepteurs. Ils peuvent tre consideres
comme des ouvreurs des canaux chlorure GABA-dependants.
inhibe l'eIIet du GABA, c'est-a-dire tentent de s'opposer a
l'ouverture du canal Cl
-
, on les appelle le plus souvent
agonistes inverses.
Les molecules endogenes susceptibles d'agir sur les recepteurs
des BZD n'ont pas ete clairement identiIiees. Les
benzodiazepines sont des molecules de synthese
theoriquement non presentes dans l'organisme, bien qu'elles
puissent tre detectees dans certains tissus. Des -carbolines
pourraient jouer un rle de ligands endogenes.

128
Des antagonistes peuvent inhiber l'eIIet des agonistes :
un neuropeptide d'origine endogene, appele diazepam
binding inhibitor , s'oppose a la Iixation des BZD et a
leurs eIIets. Des substances d'origine exogene, comme
le Ilumazenil et peut-tre a un moindre degre la
caIeine, sont aussi des antagonistes.
Les recepteurs aux barbituriques ainsi qu'a certaines
hormones sterodes comme les derives de la
progesterone potentialisent egalement la reponse du
recepteur GABA
A
. L'eIIet sedatiI de la progesterone,
apres sa transIormation en alloprogesterone,
s'expliquerait ainsi.
Des sterodes de synthese dits neuroactiIs pourraient
avoir un intert dans le traitement de l'epilepsie,
l'insomnie et l'anxiete.
BENZODIAZPINES
La structure chimique benzodiazepine est commune
a un tres grand nombre de molecules qui se
diIIerencient par la presence de substituants diIIerents.
:

Une molecule qui n'a pas la structure chimique
benzodiazepine peut en avoir les proprietes, agir sur les
mmes recepteurs et tre ainsi assimilee, quant a ses
eIIets, a une benzodiazepine.
La plupart des benzodiazepines sont des agonistes qui
Iavorisent l'ouverture du canal Cl
-
par le GABA et ont
donc un eIIet inhibiteur. Elle agissent en augmentant la
Irequence d'ouverture du canal. Certaines
benzodiazepines, non utilisees en therapeutique,
Iavorisent sa Iermeture et sont appelees agonistes
inverses. D'autres benzodiazepines peuvent se Iixer sur
les recepteurs sans les activer et sont antagonistes des
precedentes.
Les recherches actuelles laissent supposer l'existence
de mediateurs endogenes ayant des proprietes
agonistes, antagonistes ou agonistes inverses des recepteurs
aux benzodiazepines.
Les BZD qui Iavorisent l'ouverture du canal Cl
-
ont des
proprietes pharmacologiques communes : elles sont
anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes
et peuvent avoir un eIIet amnesiant. Par consequent, elles ont
potentiellement les mmes indications et les mmes eIIets
indesirables. Il existe cependant entre les diverses BZD des
diIIerences :
a.pharmacodynamiques : certaines molecules ont un eIIet
dominant, par exemple un eIIet anticonvulsivant relativement
plus important que les autres eIIets, sans que l'on en connaisse
precisement l'explication.
b.pharmacocinetiques : la rapidite et la duree d'action
expliquent beaucoup des diIIerences entre molecules et leurs
indications preIerentielles.
ClassiIication en Ionction des indications
Les benzodiazepines sont utilisees pour leurs proprietes
anxiolytiques, hypnotiques et antiepileptiques.
BENZODIAZPINES ANXIOLYTIQUES
La premiere benzodiazepine introduite en therapeutique en
1960 a ete le chlordiazepoxide, sous le nom de LIBRIUM*.
Ses proprietes anxiolytiques, appelees alors tranquillisantes,
ont ete bien mises en evidence chez l'animal et chez l'homme.
Chez l'animal, les BZD etudiees sur diIIerents tests diminuent
l'agressivite, l'inhibition vis-a-vis d'un environnement nouveau
(exploration) ou hostile (punition), les reactions
physiologiques au stress (deIecation emotionnelle).
Chez l'homme, les eIIets anxiolytiques des BZD sont
clairement demontres. Cependant, la physiopathologie de
l'anxiete est mal connue et il n'est pas prouve qu'elle resulte
d'un dysIonctionnement du systeme GABA-ergique. Les
anxiolytiques doivent tre consideres comme des medicaments
symptomatiques, utilises pour soulager le malade et Iavoriser
son adaptation a une situation diIIicile. Les benzodiazepines
utilisees comme anxiolytiques sont indiquees ci-apres.
Diazepam VALIUM* Cp 2,5 et 10 mg Sol buv, Inj
Bromazepam LEXOMIL* Cp 6 mg
Nordazepam NORDAZ* Cp 7,5 et 15 mg
Oxazepam SERESTA* Cp 10 et 50 mg
Chlorazepate TRANXENE* Cp 5, 10 et 50 mg, Inj
Clobazam URBANYL* Cp 10 et 20 mg
Clotiazepam VERATRAN* Cp 5 et 10 mg
Alprazolam XANAX* Cp 0,25 et 0,5 mg
LoIlazepate VICTAN* Cp 2 mg
Prazepam LYSANXIA* Cp 10 et 40 mg Sol buv

129
Lorazepam TEMESTA* Cp 1 et 2,5 mg
Les BZD anxiolytiques ont une demi-vie longue et
sont, en outre, transIormees en metabolites actiIs ayant
aussi une demi-vie longue, ce qui explique la longue
duree de leurs eIIets.
Remarque : autres anxiolytiques
Il existe des anxiolytiques n'ayant pas une structure
chimique de type benzodiazepine, parIois appeles
tranquillisants, qui etaient commercialises avant
l'introduction des benzodiazepines en therapeutique et
dont le mecanisme d'action est mal connu. Il s'agit
notamment du meprobamate, du captodiame et de
l'hydroxyzine.
Le meprobamate a ete introduit en therapeutique en
1955. Il a des proprietes anxiolytiques, sedatives et
myorelaxantes, mais son mecanisme d'action est mal
connu car il n'est pas tres speciIique. En eIIet, pour
obtenir un eIIet anxiolytique, il Iaut utiliser des doses
tres elevees, 400 mg par comprime, alors qu'un
comprime d'alprazolam est dose a 0,25 mg. Les
principaux inconvenients du meprobamate sont d'tre
inducteur enzymatique et de donner, lors des
surdosages, des intoxications graves avec coma
prolonge, contre lesquelles on ne dispose pas
d'antidote.
Meprobamate EQUANIL* Cp 250 et 400mg, Inj

Le captodiame a des proprietes sedatives et
antispasmodiques.
Captodiame COVATINE* Cp 50 mg
L'hydroxyzine a de nombreuses proprietes
pharmacologiques. Il est sedatiI, anxiolytique,
antihistaminique H
1
, anesthesique local,
antispasmodique et atropinique (risque de glaucome
etc)
.
Hydroxyzine ATARAX* Cp 25 et 100 mg, Sirop, Inj
La buspirone, anxiolytique a impact
serotoninergique, a ete commercialisee ces dernieres
annees et pourrait tre le cheI de Iile d'une nouvelle
classe d'anxiolytiques, sans eIIet GABAergique (Voir
"Serotonine, serotoninomimetiques, antagonistes".).
BENZODIAZPINES HYPNOTIQUES
L'eIIet sedatiI des benzodiazepines est reconnu, elles
Iavorisent l'endormissement et en general prolongent la duree
du sommeil. Lors d'une utilisation prolongee, leur eIIet
hypnotique s'attenue mais ne semble pas disparatre comme
celui des barbituriques. La qualite du sommeil obtenue sous
BZD, sur le plan electroencephalographique, est proche du
sommeil naturel. Cette caracteristique ne doit pas servir
d'argument pour elargir leur prescription, car une utilisation
prolongee entrane une dependance rendant leur arrt diIIicile.
De plus, la qualite d'un hypnotique ne se juge pas seulement
sur le sommeil, mais surtout sur l'eveil : etat du sujet au reveil
et durant la journee, somnolence ou non etc., et sur la
possibilite d'eIIets indesirables dus a l'hypnotique.
D.C.I. D.C. T
Nitrazepam MOGADON* Cp5mg 25 h
Lormetazepam NOCTAMIDE* Cp 1et 2mg 10 h
Flunitrazepam ROHYPNOL* Cp 1et 2mg 20 h
Temazepam NORMISON* 10 et 20mg 8 h
Loprazolam HAVLANE* Cp 1mg 8 h
Estazolam NUCTALON* Cp 2mg 17 h
Triazolam HALCION* Cp 0,125mg 3 h
Sur le plan pharmacocinetique, les dernieres BZD utilisees
comme hypnotiques ont un eIIet qui apparat rapidement et
dure moins de huit heures. Parmi les benzodiazepines
hypnotiques, le triazolam est celui qui a l'eIIet le plus rapide et
a le plus souvent ete a l'origine d'eIIets indesirables de type
amnesie-automatisme.
Deux medicaments, largement utilises comme hypnotiques,
ont une action benzodiazepinique sans en avoir la structure
chimique. Ce sont la zopiclone et le zolpidem.
D.C.I. D.C. T
Zopiclone IMOVANE* Cp 7,5 mg 6 h
Zolpidem STILNOX* Cp 10 mg 3 h
Un autre produit non commercialise, le zaleplon, a aussi des
proprietes de type benzodiazepine sans en avoir la structure
chimique et pourrait tre utilise comme hypnotique.
BENZODIAZPINES ANTIPILEPTIQUES
Le clonazepam est une benzodiazepine et en a les proprietes
generales, avec un eIIet anticonvulsivant predominant. Il est
utilise par voie buccale dans le traitement de certaines
epilepsies rebelles aux autres medicaments et dans celui des
encephalopathies epileptiques de l'enIant, designees le plus
souvent sous les termes de syndrome de Lennox-Gastaut et
syndrome de West. Il est utilise par voie injectable dans le
traitement des etats de mal convulsiI.

130
Clonazepam RIVOTRIL* Cp 2mg, Sol buv, Inj
Le diazepam injectable est egalement utilise dans le
traitement des etats de mal epileptique.
BENZODIAZPINES ANESTHSIQUES
Le midazolam est une benzodiazepine indiquee comme
inducteur de la narcose en anesthesie generale. Son
eIIet amnesiant est utile dans cette indication.
Contrairement au diazepam qui peut tre utilise dans la
mme indication, le midazolam est soluble dans l'eau.
Sa caracteristique essentielle est d'avoir un eIIet
instantane et de courte duree.
Midazolam HYPNOVEL* Sol inj ou rectale
Le midazolam peut entraner une apnee, a traiter par
ventilation artiIicielle suivie ou non de l'administration
de Ilumazenil.
Il Iaut souligner que les benzodiazepines anxiolytiques
aussi sont souvent prescrites avant les interventions
chirurgicales.
Caracteristiques pharmacocinetiques
D'une maniere generale les benzodiazepines utilisees
comme anxiolytiques ont une duree d'action et une
demi-vie (eux-mmes et leurs metaboliques actiIs) plus
longue que les benzodiazepines utilisees comme
hypnotiques. Les benzodiazepines utilisees en
anesthesiologie comme le midazolam ont une demi-vie
courte, de l'ordre de 2 a 3 heures.
Le metabolisme des benzodiazepines anxiolytiques est
caracterise par l'existence de nombreux metabolites
actiIs, notamment le desmethyl diazepam et
l'oxazepam.
EFFETS INDSIRABLES
Dans l'ensemble, les benzodiazepines sont des medicaments
actiIs et bien toleres, surtout lorsqu'elles sont utilisees a bon
escient.
En debut de traitement par les benzodiazepines a eIIet rapide,
comme les hypnotiques et plus particulierement le triazolam,
surtout a posologie elevee comme celle qui etait utilisee
auparavant, il peut apparatre des eIIets particuliers incluant
un comportement de type automatique, avec souvent une
desinhibition conduisant a des actes inattendus et une amnesie
anterograde. Cet eIIet indesirable s'explique par le Iait que les
BZD laissent Ionctionner la memoire a court terme mais
empchent la memorisation a long terme. Comme sa memoire
a court terme Ionctionne, le sujet s'adapte a la situation,
repond, agit etc., mais il ne garde aucun souvenir de cette
activite automatique. Cette triade
automatisme/desinhibition/amnesie est declenchee le plus
souvent lors d'un reveil imprevu, peu de temps apres la prise
de la benzodiazepine hypnotique.

Effets des BZD sur la mmorisation
Lors des prises repetees, surtout a doses elevees, une
somnolence avec possibilite de degradation des perIormances
psychomotrices (incoordination motrice pouvant Iavoriser les
chutes) et une certaine anesthesie emotionnelle ont ete
decrites.
Dans certaines conditions et chez certains malades, les
benzodiazepines peuvent induire des reactions paradoxales :
irritabilite, agressivite, excitation, conIusion, hallucinations,
rappelant les eIIets de type agoniste inverse.
Une dependance aux benzodiazepines peut apparatre a l'arrt
d'une prise de longue duree et a posologie elevee. Cette
dependance se maniIeste par un rebond d'insomnie, avec
anxiete, agitation, myalgies, tremblements, distorsions
sensorielles et mme convulsions.
Par ailleurs, compte tenu de leurs proprietes
pharmacologiques, les benzodiazepines peuvent donner une
hypotonie musculaire et des diIIicultes respiratoires. Elles ne
doivent pas tre administrees aux sujets presentant une
deIicience respiratoire.
Les benzodiazepines, mme si elles attenuent certains
symptmes observes au cours des etats depressiIs, ne sont pas
des antidepresseurs et ne doivent pas tre prescrits seuls pour
traiter un etat depressiI.
Les benzodiazepines ne sont pas inducteurs enzymatiques
mais potentialisent les eIIets de l'alcool. Par contre, l'intensite
de leurs eIIets serait moindre chez les Iumeurs et peut-tre
chez les consommateurs de caIe.

131
Remarque
Les agonistes inverses Iavorisent la Iermeture du canal
Cl
-
. Ils ne sont pas utilises pour le moment en
therapeutique. Certains derives pourraient l'tre pour
leur eIIet promnesiant (qui Iavorise la memoire), si on
arrivait a privilegier cette propriete par rapport aux
autres.
ANTAGONISTES DES BENZODIAZPINES
L'antagoniste des benzodiazepines utilise en
therapeutique est le Ilumazenil. Chimiquement, c'est
une benzodiazepine. Le Ilumazenil a beaucoup
d'aIIinite pour les recepteurs aux benzodiazepines, avec
peu ou pas d'eIIet propre aux doses utilisees. Il inhibe
d'une maniere competitive les eIIets des
benzodiazepines utilisees comme hypnotiques et
anxiolytiques.

Le Ilumazenil est
administre par voie
intraveineuse, sa demi-
vie plasmatique est
d'environ une heure, ce
qui explique sa courte
duree d'action.
Ses indications sont les suivantes :
a.En soins intensiIs :
le diagnostic diIIerentiel des etats comateux
d'origine inconnue pour reveler ceux qui proviennent
d'une intoxication par benzodiazepines.
le traitement des intoxications par
benzodiazepines.
b.En anesthesiologie :
l'interruption d'une anesthesie generale induite et
maintenue par une benzodiazepine,
l'interruption d'une sedation induite par une
benzodiazepine utilisee lors de breves interventions.
c.Le traitement de l'encephalopathie hepatique ou des
substances endogenes anormales se comporteraient
comme des agonistes de type benzodiazepine.
Le Ilumazenil n'antagonise les eIIets des
benzodiazepines que pendant une courte duree. Il est
donc souvent necessaire de le readministrer a plusieurs
reprises pour maintenir son eIIet car celui des
benzodiazepines est beaucoup plus long.
Flumazenil ANEXATE* Inj
AUTRES MODULATEURS
BARBITURIQUES
Les barbituriques sont des agonistes des recepteurs
allosteriques du complexe GABAergique et Iavorisent
l'ouverture du canal Cl
-
en sensibilisant le recepteur au
GABA. Ils augmentent sa duree d'ouverture. A doses
elevees, ils pourraient augmenter la duree d'ouverture des
canaux Cl
-
mme en absence de GABA.
Les barbituriques ont ete tres utilises comme hypnotiques, en
particulier ceux qui avaient une courte duree d'action tels que
l'amobarbital, le secobarbital et le butobarbital. Ils ne sont plus
utilises dans cette indication car leur eIIet hypnotique,
indiscutable en debut de traitement, disparat au bout de
quelques jours et, a l'arrt du traitement, il y a une aggravation
de l'insomnie. Ils avaient, en outre, deux inconvenients :
donner des intoxications graves lors des prises massives et tre
inducteurs enzymatiques.
Le phenobarbital est toujours tres utilise comme
antiepileptique, particulierement dans les epilepsies
generalisees (grand mal) et accessoirement dans les epilepsies
Iocalisees (partielles). On peut egalement l'utiliser sous Iorme
injectable dans le traitement des etats de mal. Lors des
traitements prolonges, contrairement a l'eIIet hypnotique qui
disparat, l'eIIet antiepileptique se maintient.
La demi-vie du phenobarbital est de l'ordre de 80 heures et les
concentrations plasmatiques eIIicaces sont situees entre 15 et
25 mg/L. La concentration plasmatique d'equilibre, ou plateau,
est atteinte en deux ou trois semaines de traitement.
Phenobarbital GARDENAL* Cp, Inj
Le phenobarbital a deux inconvenients principaux :
C'est un inducteur enzymatique, mais chez l'epileptique
cette induction est permanente et donc plus Iacilement
contrlable.
Il diminue les capacites d'attention, particulierement chez
l'enIant, surtout lorsque les concentrations plasmatiques sont
trop elevees
Deux barbituriques, le thiopental et le methohexital ont un
eIIet immediat et de courte duree, qui s'explique par leur
liposolubilite, responsable de leur penetration rapide dans le
cerveau, suivie d'un phenomene de redistribution. Ils sont
utilises comme anesthesiques generaux.
Thiopental NESDONAL* Inj
Methohexital BRIETAL*sodique
ETOMIDATE
L'etomidate est un gabamimetique allosterique, Iavorisant
l'eIIet du GABA en se Iixant sur des recepteurs diIIerents de
ceux des benzodiazepines. Il inhibe, de plus, la recapture du
GABA.
L'etomidate est un hypnotique a eIIet rapide et de courte
duree. Il est utilise par voie intraveineuse comme inducteur de
l'anesthesie generale, comme potentialisateur d'agents
anesthesiques volatils et, a doses plus elevees, en perIusion,
comme agent hypnotique pour des anesthesies de moyenne
duree. Il peut provoquer des myoclonies parIois violentes,
prevenues par l'administration d'une benzodiazepine ou d'un
curarisant.

132
Etomidate
HYPNOMIDATE* Inj 2mg/ml (IV) ,125mg
(PerIusion)
BROMURE
L'eIIet sedatiI du bromure Br
-
peut s'expliquer par son
entree dans la cellule a travers le canal GABA
A
lorsque
sa concentration extracellulaire augmente, par exemple
en cas de prescription de bromogalactogluconate de
calcium. La prise prolongee de bromogalactogluconate
de calcium - ce medicament est souvent utilise en
automedication - peut entraner une intoxication se
traduisant par des troubles neuropsychiatriques divers
et parIois des eruptions cutanees. Cette intoxication
souvent meconnue est mise en evidence par le dosage
du bromure dans le plasma..
Bromogalactogluconate de calcium
CALCIBRONAT*
Cp, Sirop, Inj
GLYCINE ET TAURINE, INHIBITEURS
GLYCINE
La glycine ou glycocolle, NH
2
-CH
2
-COOH, est un
acide amine present dans tous les tissus de l'organisme.
Au niveau du systeme nerveux central, elle joue le rle
de neurotransmetteur et de neuromodulateur.
La glycine est synthetisee a partir de la serine sous
l'inIluence d'une hydroxy-methyl-transIerase. Comme
le GABA, elle est liberee par les terminaisons
presynaptiques dans la Iente synaptique.
Elle agit sur deux types de recepteurs :
a.les recepteurs-canaux speciIiques de structure
pentamerique, permeables aux ions Cl
-
. L'agoniste
principal est la glycine mais il en existe d'autres qui,
par ordre d'eIIicacite decroissante, sont la glycine, la -
alanine et la taurine. Elle Iavorise leur ouverture et a un
eIIet hyperpolarisant. L'ordre preIerentiel de passage
des ions est le suivant : Br
-
~ Cl
-
~ I
-
.
b.le recepteur glycine NMDA dont l'agoniste
physiologique est le glutamate. Ce recepteur comporte
un site regulateur module par la glycine. La glycine est
necessaire a l'action du glutamate qui a un eIIet
depolarisant par entree du sodium et du calcium dans la
cellule. La glycine a donc ainsi un eIIet oppose a son
eIIet direct.
La resultante de ces deux eIIets antagonistes depend
notamment de la distribution de glycine et des
recepteurs dans les diverses zones du cerveau.
La strychnine est un antagoniste de la glycine, elle n'est
plus utilisee en therapeutique, mais peut tre a l'origine
d'intoxication car elle est utilisee comme taupicide.
Cette intoxication se traduit par une hyperreactivite au
stimuli, une hyperreIlectivite et une hypertonie
musculaire. Son antidote est une benzodiazepine
comme le diazepam qui, en agissant sur les recepteurs GABA
et non glycine, diminue l'excitabilite.
TAURINE
La taurine, NH
2
-CH
2
-CH
2
-SO
3
H, est ainsi denommee parce
qu'elle a ete isolee initialement dans la bile de taureau. Sa
structure se rapproche de celle du GABA.
MTABOLISME
La taurine est presente dans l'alimentation et est bien absorbee
par le tube digestiI. Elle est egalement synthetisee par
l'organisme. Sa biosynthese, qui s'eIIectue a partir de la
methionine en passant par la cysteine, comporte plusieurs
etapes. La vitamine B6 intervient comme coenzyme dans trois
d'entre elles.
La taurine est presente dans l'ensemble des tissus, mais plus
particulierement a concentration elevee dans le cerveau, la
retine et le myocarde.
Sa concentration intracellulaire est de 500 a 2000 Iois plus
elevee que sa concentration extracellulaire; de ce Iait elle
intervient dans la regulation des echanges osmotiques.
La taurine penetre a l'interieur des cellules par co-transport
avec le sodium qui est ensuite pompe hors de la cellule par la
Na
/K
ATPase. Sa concentration intra-myocardique s'eleve en

cas d'insuIIisance cardiaque par augmentation de sa
penetration intracellulaire, et sa concentration plasmatique
s'eleve lors d'un inIarctus du myocarde.
EFFETS
Les donnees de la litterature concernant les rles possibles de
la taurine comme mediateur sont moins precises que celles qui
concernent le GABA. Mais on sait qu'elle Iavorise la
penetration des ions Cl
-
a l'interieur des cellules, ce qui
augmente leur polarisation. La taurine a les eIIets suivants:
des eIIets de type GABA, notamment un eIIet
antiepileptique qui est renIorce en presence de zinc.
une action anti-arythmisante et tonicardiaque. La diminution
de la concentration de taurine intramyocardique pourrait
aggraver les cardiomyopathies.
un eIIet protecteur vis-a-vis des surcharges calciques
intracellulaires. La taurine module en eIIet la concentration de
calcium en augmentant sa captation par le reticulum
sarcoplasmique et en Iavorisant son extrusion hors de la
cellule par stimulation de la calcium-ATPase.
APPLICATIONS
Il n'y a pas a l'heure actuelle de medicament dont le
mecanisme d'action principal soit une modulation de la
synthese ou de la liberation de taurine.
La taurine elle-mme n'est pas commercialisee. Un de ses
derives, l'acamprosate ou acetylhomotaurinate, est indique
dans le traitement de la dependance alcoolique car il reduit
l'appetence pour l'alcool. Il pourrait aussi agir sur des
recepteurs GABA.

133
Acamprosate AOTAL* Cp gastroresistant 333mg
ACIDE GLUTAMIQUE, ACTIVATEUR
L'acide glutamique (qui, par perte d'un proton, donne le
glutamate), en Iavorisant la penetration de sodium et de
calcium dans la cellule, a un eIIet depolarisant ou
activateur.
C'est un acide amine non essentiel car pouvant tre
synthetise par l'organisme, present dans le cerveau ou il
est obtenu a partir de l'acide a-cetoglutarique, sous
l'inIluence de la glutamate deshydrogenase, du N-
acetyl-aspartyl-glutamate et de l'acide aspartique.
Le N-acetyl-aspartyl-glutamate est transIorme en acide
glutamique par une peptidase dont l'activite est
augmentee au cours de certaines maladies
neurologiques. L'inhibition de cette enzyme pourrait
avoir un intert therapeutique.
Il est aussi le precurseur du GABA et permet en se
transIormant en glutamine la detoxiIication de
l'ammoniac.
Le glutamate libere dans la Iente synaptique est en
grande partie recapte par les terminaisons
presynaptiques et capte par le tissu glial grce a
diIIerents types de transporteurs utilisant les gradients
de concentration du sodium et du proton qui sont
cotransportes et du potassium qui est transporte en sens
oppose.

Mtabolisme de l'acide glutamique
RCEPTEURS
L'acide glutamique present dans les terminaisons
neuronales presynaptiques est libere dans la Iente
synaptique. Il active des recepteurs speciIiques
postsynaptiques, diIIuse, est recapte par les
terminaisons presynaptiques. Les recepteurs peuvent
tre divises en deux groupes, les recepteurs canaux ou
ioniques et les recepteurs metabotropiques.
RECEPTEURS IONIQUES
Les recepteurs ioniques entranent une depolarisation
par ouverture de canaux permeables aux ions Na
et
aux ions Ca
2
qui penetrent a l'interieur de la cellule.
L'ouverture du canal pourrait permettre aussi la sortie
de potassium. On les subdivise en deux types.
RCEPTEURS NMDA
Les recepteurs NMDA sont appeles ainsi parce qu'ils sont
actives par le N-methyl-D-aspartate, agoniste de synthese tres
puissant. Il s'agit d'un recepteur-canal qui s'ouvre lors de la
Iixation du glutamate et laisse entrer les ions Na
et Ca
2
. La
reponse des recepteurs NMDA est plus lente que celle des
recepteurs non NMDA.
L'activite de ce recepteur canal est modulee allosteriquement
par diverses substances :
a.La glycine est indispensable a l'activation du recepteur
NMDA par le glutamate et a l'ouverture du canal.
La D-serine, synthetisee par le tissu glial a partir de la L-serine
sous l'inIluence d'une racemase, active egalement le recepteur
glycine du complexe NMDA le rendant receptiI au glutamate.
Des antagonistes de la racemase pourraient reduire la
Iormation de D-serine et l'activite du recepteur NMDA et
avoir un intert dans le traitement des accidents vasculaires
cerebraux.
La cycloserine, qui a ete utilisee comme antituberculeux,
aurait le mme eIIet que la glycine. Chez l'animal elle peut
Iavoriser la memorisation.
Des antagonistes du recepteur glycine/NMDA, comme des
derives de l'acide kynurenique, auraient des proprietes
anticonvulsivantes.
b.Certaines Iavorisent l'ouverture :
des polyamines comme la spermine
les molecules a groupe SH, sous Iorme reduite.
c.D'autres inhibent l'ouverture :
le magnesium, dont l'eIIet inhibiteur est voltage
dependant, bloque le canal en se plaant a l'interieur
le zinc qui agirait comme le magnesium
les antidepresseurs tricycliques
les protons.
RCEPTEURS NON NMDA
Ils sont actives par des substances non utilisees comme
medicaments, le quisqualate et le kanate ou l'acide amino-
hydroxy-methyl isoxazole propionique (AMPA), et Iavorisent
l'entree de sodium dans la cellule, mais ils sont peu
permeables aux cations divalents. Ces recepteurs entranent
une depolarisation precoce.
RECEPTEURS METABOTROPIQUES
Ces recepteurs, appeles mGlu
1
, mGlu
2...
mGlu
8
agissent par
l'intermediaire des proteines G et entranent selon leur type
une stimulation de la phospholipase C, une inhibition de
l'adenylcyclase, une activation de la phospholipase A
2
, une
inhibition de l'ouverture des canaux potassiques ou une
stimulation des phosphodiesterases ainsi que d'autres eIIets
complexes, dont la modulation de certains canaux recepteurs-
dependants. Les recepteurs metabotropiques donneraient des
inIlux nociceptiIs au niveau thalamique.
EFFETS

134
Le glutamate intervient en Iavorisant l'entree de sodium
et de calcium dans la cellule et Iavorise la transmission
synaptique au niveau du systeme nerveux central.
Il Iavorise la memorisation et intervient dans la
potentialisation a long terme, designee habituellement
par LTP (long-term potentialisation), qui consiste en
une augmentation des reponses postsynaptiques
pendant une longue duree apres une stimulation breve.
Une experience recente a montre que des souris
transgeniques ayant davantage de recepteurs NMDA
que les temoins avaient de meilleures perIormances
d'apprentissage.
On trouve dans la litterature peu de donnees precises
concernant les eIIets physiologiques du glutamate et,
compte tenu de leur complexite, il sera diIIicile de les
schematiser
A doses elevees, le glutamate est toxique,
probablement en provoquant une penetration excessive
de Na
et Ca
2
dans la cellule nerveuse.
Remarque
1) Le glutamate de sodium est utilise dans l'industrie
alimentaire ou il est ajoute a divers aliments comme
exhausteur de got.
2) L'origine du syndrome du restaurant chinois
caracterise par une rougeur brutale du visage et du
thorax, des douleurs thoraciques avec nausees, a ete
attribuee, probablement a tort, a la prise de quantite
excessive de glutamate, utilise comme additiI
alimentaire.
APPLICATIONS THRAPEUTIQUES
On peut distinguer des glutamino-modulateurs a eIIet
direct qui agissent sur les recepteurs en les inhibant ou
en les activant et a eIIet indirect qui modiIient la
concentration de glutamate au niveau de la synapse
(par modiIication de sa synthese, de sa liberation ou de
sa recapture).
GLUTAMINOMIMETIQUES
Les glutaminomimetiques pourraient ameliorer
l'apprentissage et la memorisation, mais leurs autres
eIIets lies a la depolarisation cellulaire sont dans
l'ensemble indesirables.
Le glutamate lui-mme a ete utilise entre 1950 et 1960
en vue d'ameliorer la memoire et traiter les retards
mentaux, sans resultat probant d'ailleurs. Son
utilisation a ete arrtee lorsqu'il a ete montre que son
administration a de jeunes animaux entranait des
troubles nerveux et endocriniens ainsi que des lesions
de la retine.
Des substances comme la -N-oxalyl-amino-L-alanine
presente dans une plante, Lathyrus sativus, et la -N-
methyl-amino-alanine presente dans les graines d'une
autre plante, qui sont des activateurs des recepteurs du
glutamate, peuvent tre a l'origine de degenerescences
neuronales, dont l'une est appelee lathyrisme.
INHIBITEURS DE LA LIBERATION DE GLUTAMATE
La lamotrigine est un antiepileptique qui inhibe l'ouverture des
canaux sodiques voltage-dependants et la liberation de
glutamate (Voir "Sodium et medicaments".).
ANTAGONISTES DU GLUTAMATE
Comme nous l'avons vu, un certain nombre de substances
(zinc, magnesium) ou de medicaments antidepresseurs
tricycliques peuvent inhiber partiellement les recepteurs
glutaminergiques.
Des molecules actuellement en cours d'etude sont des
antagonistes du glutamate qui pourraient tre utilises dans le
traitement de la maladie de Parkinson ou ils diminueraient
notamment l'akinesie et la rigidite, dans celui des accidents
vasculaires cerebraux, de certaines epilepsies et de certains
troubles psychiatriques.
Une de ces substances, le riluzole a plusieurs proprietes
pharmacologiques : un eIIet inhibiteur de la liberation de
glutamate, un eIIet antagoniste du glutamate, peut-tre par
inhibition de voies de transduction et enIin un eIIet inhibiteur
des canaux sodium voltage-dependant. Le riluzole a donne des
resultats interessants dans le traitement de la sclerose laterale
amyotrophique ou maladie de Charcot (motor neuron disease).
Riluzole RILUTEK* Cp
L'elevation des transaminases hepatiques est l'un des
principaux eIIets indesirables du riluzole. Sa prescription
initiale est reservee aux neurologues. Il s'agit d'un medicament
tres coteux.
ANTAGONISTES DU RECEPTEUR GLYCINE DU COMPLEXE
NMDA.
Dans la mesure ou l'activation du recepteur glycine du
complexe NMDA est indispensable a l'action du glutamate,
l'inhibition du recepteur glycine inhiberait l'ouverture du
recepteur-canal.
Remarque
La phencyclidine et la ketamine inhibent le recepteur NMDA.
La ketamine (KETALAR*) utilisee comme anesthesique
intraveineux, a en outre un eIIet analgesique. Elle a une action
rapide et de courte duree. Chez certains malades elle provoque
des phenomenes dits psychomimetiques (hallucinations,
desorientation) lors du reveil.

ANGlOTENSlNE, HADYKlNlNE, ENDOTHELlNES, PEPTlDE NATHlUHETllQUE ATHlAL

135
ANGlOTENSlNE, HADYKlNlNE,
ENDOTHELlNES, PEPTlDE
NATHlUHETllQUE ATHlAL
L'angiotensine, la bradykinine, les endothelines et le
peptide natriuretique atrial sont des polypeptides qui
interviennent dans la regulation de la pression
arterielle.
L'angiotensine II est un octapeptide vasoconstricteur.
La bradykinine est un nonapeptide vasodilatateur. Les
endothelines sont des polypeptides d'une vingtaine
d'acides amines, a eIIet vasoconstricteur. Le peptide
natriuretique atrial est un polypeptide vasodilatateur et
diuretique ayant la particularite d'tre d'origine
cardiaque. Le metabolisme et les eIIets de ces
diIIerents peptides peuvent tre modules par divers
medicaments qui sont generalement utilises dans le
traitement de l'hypertension arterielle.
ANGIOTENSINE
Sous le terme angiotensine, on designe trois
polypeptides derivant de l'angiotensinogene :
l'angiotensine I, decapeptide inactiI, l'angiotensine II,
octapeptide vasoconstricteur tres puissant et
l'angiotensine III, heptapeptide qui Iavorise la secretion
d'aldosterone.
MTABOLISME
La biosynthese de l'angiotensine se Iait selon deux
voies : la voie classique connue depuis longtemps,
mettant en jeu la renine et l'enzyme de conversion, et
une voie de connaissance plus recente, mettant en jeu
d'autres enzymes, une chymase jouant le mme rle
que l'enzyme de conversion de l'angiotensine et
d'autres enzymes permettant la transIormation directe
de l'angiotensinogene en angiotensine II.
Mtabolisme de l'angiotensine
L'angiotensinogene est une glycoproteine, de poids
moleculaire de 50 000 a 100 000, synthetisee par le
Ioie qui la libere dans le plasma ou elle se Iixe aux
globulines. Sa concentration plasmatique est suIIisante pour
n'tre pas le Iacteur limitant de la Iormation d'angiotensine I.
D'autres tissus, le rein (tubule), les vaisseaux (adventice) et
certaines parties du cerveau synthetisent egalement
l'angiotensinogene. La synthese d'angiotensinogene est
augmentee par la prise de glucocorticodes et d'estrogenes
(contraceptiIs).
La renine est une enzyme qui assure la production
d'angiotensine I a partir de l'angiotensinogene. C'est une
protease acide de type aspartyl de nature glycoproteique, de
poids moleculaire d'environ 40 000, qui coupe la liaison
leucine-valine et detache ainsi l'angiotensine I de
l'angiotensinogene.
La renine est synthetisee, sous Iorme de prorenine, par la
partie juxtaglomerulaire du nephron qui la libere dans le
plasma sanguin ou sa demi-vie est de 15 a 30 minutes et a
partir duquel elle se Iixe dans les tissus : Ioie, cur, vaisseaux.
Le rein la synthetise et les autres tissus peuvent la Iixer et
peut-tre mme la synthetiser.
L'enzyme de conversion transIorme l'angiotensine I inactive
en angiotensine II active et inactive la bradykinine. C'est une
enzyme a zinc presente au niveau de l'endothelium vasculaire,
plus particulierement celui des vaisseaux pulmonaires, de
l'endocarde, du cerveau. On la trouve egalement dans le
plasma.
L'aminopepdidase A detache l'acide aspartique de
l'angiotensine II qui devient l'angiotensine III.
La chymase est une enzyme presente dans divers tissus dont
le cur, qui catalyse la transIormation de l'angiotensine I en
angiotensine II. Son action est speciIique, c'est-a-dire qu'elle
n'agit pas sur d'autres substrats tels que la bradykinine. Son
activite n'est pas modiIiee par les inhibiteurs de l'enzyme de
conversion de l'angiotensine.
D'autres enzymes, comme la cathepsine, peuvent catalyser
directement la Iormation d'angiotensine II a partir de
l'angiotensinogene.
La regulation du systeme est assuree pour l'essentiel par la
renine.
La secretion de renine est augmentee par plusieurs Iacteurs :
diminution de la pression arterielle
diminution de la concentration du sodium plasmatique
augmentation des catecholamines qui agissent par eIIet
divers medicaments (anesthesiques generaux, diuretiques).
La secretion de renine est diminuee par certains medicaments :
les adrenolytiques ou -bloqueurs et les anti-inIlammatoires
non sterodiens.
La deuxieme voie semble jouer un rle certain dans la
synthese d'angiotensine II mais on n'a guere de donnees
concernant la regulation de son Ionctionnement. Elle reste
Ionctionnelle quand la voie renine/enzyme de conversion de
l'angiotensine est inhibee.
EFFETS
L'angiotensine produit ses eIIets en stimulant des recepteurs
speciIiques appeles AT
1
et AT
2
.

136
Les recepteurs AT
1
sont couples par l'intermediaire des
proteines G a l'activation de la phospholipase C
(hydrolyse de PIP
2
) ou a l'inhibition de l'adenylcyclase
et la stimulation de la voie de signalisation MAP-
kinase conduisant a l'activation des proto-oncogenes c-
Ios et c-jun, notamment au niveau du cur et des
muscles lisses vasculaires. La stimulation des
recepteurs AT
1
est responsable de la plupart des eIIets
de l'angiotensine II, notamment la vasoconstriction,
mais aussi de l'angiogenese, necessaire a la croissance
tumorale.
Le rle des recepteurs AT
2
est moins connu ; leur
stimulation entranerait une vasodilatation par
ouverture de canaux potassiques ou par activation de la
guanylate cyclase et un eIIet antimitogene au niveau de
l'endothelium, peut-tre par activite proteine
phosphatase, neutralisant l'eIIet des kinases. La densite
des recepteurs AT
2
est beaucoup plus elevee dans les
tissus Itaux que dans ceux de l'adulte, sans que l'on en
sache la raison.
Les eIIets de l'angiotensine sont essentiellement
cardiovasculaires.
1.EIIet vasoconstricteur
Exprime en activite molaire, l'eIIet vasoconstricteur de
l'angiotensine II est environ 40 Iois plus important que
celui de la noradrenaline. Son eIIet vasoconstricteur
(AT
1
) qui est responsable de son eIIet hypertensiIs, est
surtout arteriolaire (vaisseaux splanchniques, renaux et
cutanes) mais aussi veineux, ce qui tend a reduire le
volume sanguin. L'eIIet vasoconstricteur de
l'angiotensine n'est pas supprime par les adrenolytiques
mais par des antagonistes speciIiques.
Au niveau renal, l'angiotensine provoque une
vasoconstriction de l'arteriole eIIerente (sortie) du
glomerule, ce qui permet de maintenir une pression
arterielle suIIisante pour assurer la Iiltration
glomerulaire, notamment en cas de stenose de l'artere
aIIerente (entree). Dans ce cas, les antagonistes de
l'angiotensine II peuvent, en levant la vasoconstriction
de l'artere eIIerente, Iaire chuter la pression arterielle
au dessous du seuil necessaire a la Iiltration et entraner
une insuIIisance renale.
2.EIIet cardiaque
L'angiotensine a un eIIet tachycardisant et Iaiblement
inotrope positiI (AT
1
) mais, in vivo, si l'eIIet
vasoconstricteur est suIIisant pour provoquer une
hypertension arterielle, on observe une bradycardie
reIlexe.
D'autre part, l'angiotensine participe directement, en
plus des consequences indirectes de son eIIet
hypertenseur, au developpement de l'hypertrophie
cardiaque et des lesions atheromateuses vasculaires par
son eIIet de type Iacteur de croissance (AT
1
). Elle
mettrait en jeu d'une part la voie MAP-kinase par
l'intermediaire de la phospholipase C et de la proteine
kinase C, d'autre part la voie JAK/STAT. Cette
activation conduit a la transcription de genes a l'origine de
Iacteurs de croissance.
3.EIIet sur l'aldosterone
A doses tres Iaibles non vasoconstrictrices, l'angiotensine II et
III stimulent la synthese et la secretion d'aldosterone qui
retient le sodium dans l'organisme et Iavorise l'elimination du
potassium (eIIet AT
1
).
4.Autre eIIet
Par ailleurs, l'angiotensine II exerce in vitro une action
contracturante sur diverses Iibres lisses : ileon, uterus,
bronches.
EFFETS CENTRAUX
Les eIIets centraux de l'angiotensine ont ete mis en evidence
essentiellement par l'experimentation animale. Introduite dans
des zones particulieres du cerveau, l'angiotensine provoque :
une hypertension arterielle par stimulation du systeme
sympathique et liberation de noradrenaline. Cette hypertension
est supprimee par les adrenolytiques a;
un eIIet dipsogene : augmentation de la soiI et de la
consommation d'eau;
une augmentation de la secretion de vasopressine et
d'ACTH;
une augmentation de l'appetence sodique.
Le rle possible du systeme renine-angiotensine cerebral en
physiopathologie humaine reste a preciser. Certaines etudes
laissent supposer que des inhibiteurs de l'enzyme de
conversion comme le captopril auraient un eIIet
antidepresseur et diminueraient le besoin de consommer de
l'alcool et peut-tre un eIIet anxiolytique.
BRADYKININE
La bradykinine est un polypeptide endogene, vasodilatateur,
Iorme de neuI acides amines (nonapeptide), libere a partir du
bradykininogene ou kininogene des globulines plasmatiques.
MTABOLISME
Le kininogene est synthetise surtout par le Ioie qui le libere
dans le plasma ou il se Iixe sur les globulines plasmatiques.
L'hydrolyse du kininogene par des proteases ou
kininogenases, en particulier la kallikreine, donne la
bradykinine dont la demi-vie dans le plasma est inIerieure a
une minute.
La kallikreine serait essentiellement d'origine renale, mais les
mecanismes responsables de la regulation de sa liberation sont
mal connus. Elle serait stimulee par l'elevation de la
concentration de potassium.
EFFETS
Les eIIets de la bradykinine par stimulation des recepteurs B
1

et B
2
(a diIIerencier des recepteurs adrenergiques) sont les
suivants :

137
Vasodilatation :
La bradykinine est un des plus puissants
vasodilatateurs connus (eIIet B
1
). Son eIIet
vasodilatateur, qui est, au moins partiellement, la
consequence de la liberation de monoxyde d'azote
qu'elle provoque, entrane une hypotension. La
vasodilatation est particulierement marquee au
niveau des capillaires et, chez l'homme, l'injection
intraveineuse de bradykinine entrane une rougeur et
une sensation de chaleur au niveau de la Iace.
Augmentation de la permeabilite capillaire :
La bradykinine augmente la permeabilite capillaire et
Iavorise le developpement de l'deme.
Elle reproduit les symptmes de l'inIlammation et a
une action algogene (eIIet B
2
).
Stimulation cardiaque :
La chute de la pression arterielle s'accompagne d'une
tachycardie et d'une augmentation du debit
cardiaque. Les eIIets cardiaques s'expliquent par une
action indirecte (liberation de catecholamines au
cours de l'hypotension) mais aussi par une action
directe, car la bradykinine accelere et renIorce les
contractions cardiaques. Elle provoque aussi une
vasodilatation coronarienne.
La bradykinine, peut-tre par l'intermediaire de la
liberation de monoxyde d'azote et de la
prostaglandine PGI
2
, a un eIIet anti-ischemique
cardiaque, supprime par ses antagonistes (B
2
).
ACTION SUR LES MUSCLES LISSES
L'action de la bradykinine diIIere selon les organes et
selon les especes.
Sur l'ileon isole de cobaye par exemple, la bradykinine
Iait apparatre une contraction lente a s'etablir (d'ou
l'origine du mot) et le retour a la ligne de base apres
lavage est egalement lent.
La bradykinine provoque une bronchoconstriction chez
la plupart des especes et pourrait peut-tre jouer un rle
dans certains asthmes et dans le declenchement de la
toux.
AUTRES ACTIONS
La bradykinine stimule la liberation de l'hormone
antidiuretique et a, dans certaines conditions, une Iorte
action natriuretique.
Elle entrane une hyperhemie des glandes salivaires.
MDICAMENTS ET SYSTME RNINE-
ANGIOTENSINE-BRADYKININE
Pour reduire les eIIets de l'angiotensine II, il y a plusieurs
possibilites :
1.Diminuer la synthese et la liberation d'angiotensinogene.
Pour le moment, il n'y a pas de medicament agissant
speciIiquement par ce mecanisme.
2.Agir sur la renine
a.Diminuer sa secretion par l'administration, par exemple, de
-bloqueurs
b.Diminuer ses eIIets en utilisant des antagonistes speciIiques.
La pepstatine est un antagoniste qui a ete utilise au cours de
diverses investigations, mais n'a pas ete commercialise car,
etant un pentapeptide, il est inactiI par voie buccale.
Actuellement des antagonistes speciIiques de la renine sont en
cours de developpement et pourraient tre utilises en
therapeutique si leur eIIicacite, leur tolerance et leur cot par
rapport aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion paraissent
Iavorables.
3.Inhiber l'enzyme de conversion. C'est-a-dire inhiber la
transIormation de l'angiotensine I inactive en angiotensine II
active. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) sont
nombreux et tres utilises en therapeutique. Il n'y a pas
actuellement d'inhibiteur de la chymase.
4.Antagoniser les eIIets ou certains eIIets de l'angiotensine II
(voir ci-dessous).
5.S'opposer aux eIIets de l'aldosterone par des
antialdosterones (Voir "Mineralocorticodes : Aldosterone et
Antagonistes".).
On peut egalement envisager d'inhiber les eIIets pro -
inIlammatoires (B2) de la bradykinine. Il n'existe pas
actuellement d'antagoniste speciIique de cet eIIet.
Parmi ces possibilites, celles qui sont exploitees aujourd'hui en
therapeutique sont l'inhibition des eIIets de l'angiotensine et
l'inhibition de l'enzyme de conversion.
INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION
L'enzyme de conversion est en grande partie responsable de la
Iormation d'angiotensine II a partir de l'angiotensine I et de la
degradation de la bradykinine. Le premier inhibiteur de
l'enzyme de conversion ou IEC a ete le captopril. Depuis, de
nombreux autres IEC ont ete decouverts et commercialises :
enalapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril,
benazepril, cilazapril, trandolapril, Iosinopril et moexipril.
CONSEQUENCES DE L'INHIBITION
Apres administration d'un inhibiteur de l'enzyme de
conversion :
les eIIets de l'injection d'angiotensine I, vasoconstriction et
secretion d'aldosterone, sont diminues ou supprimes
les eIIets de l'injection d'angiotensine II, vasoconstriction et
secretion d'aldosterone, ne sont pas modiIies
les eIIets de la bradykinine, qui n'est plus detruite par
l'enzyme de conversion, sont augmentes. L'augmentation de la

138
concentration de bradykinine Iavorise a son tour la
Iormation d'oxyde nitrique et de la prostaglandine
PGI
2
.

Consquences de l'inhibition de l'enzyme de
conversion
EFFETS
Les IEC provoquent :
a.une diminution de la pression arterielle moyenne,
systolique et diastolique, chez les sujets normaux et
encore plus chez les hypertendus, qu'ils aient ou non
une elevation de l'angiotensine plasmatique. De plus,
ils augmentent le debit sanguin renal.
b.une diminution de la secretion d'aldosterone qui ne
disparat pas cependant, car elle depend aussi de la
secretion d'ACTH et de la concentration de potassium.
c.une augmentation de l'excretion sodee par
diminution de la secretion d'aldosterone.
d.une diminution du developpement des lesions
atheromateuses et de l'hypertrophie cardiaque, par des
mecanismes qui restent a preciser.
CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES
La structure chimique des IEC comporte un groupe
acide R-COOH. Certains IEC comme le captopril, le
lisinopril sont administres sous Iorme R-COOH, c'est-
a-dire que le produit administre est lui-mme actiI.
D'autres comme l'enalapril, le perindopril, le
benazepril, le moexipril sont administres sous Iorme
d'esters R-CO-O-C
2
H
5
inactiIs. L'esteriIication Iavorise
leur absorption digestive et la liaison ester est ensuite
hydrolysee dans l'organisme, liberant la Iorme acide
active.

UTILISATION
INDICATIONS
Les IEC sont des medicaments qui ont demontre leur
eIIicacite dans le traitement :
de l'hypertension arterielle
de l'insuIIisance cardiaque ou, par diminution des
resistances peripheriques, ils Iacilitent le travail du cur
et, par eIIets directs, s'opposent au developpement de
l'hypertrophie cardiaque. L'amelioration des conditions
hemodynamiques chez l'insuIIisant cardiaque Iait baisser les
catecholamines plasmatiques.
du post-inIarctus du myocarde avec dysIonction
ventriculaire gauche.
Le rapport eIIets beneIiques / eIIets indesirables de la plupart
des IEC commercialises est assez voisin et il n'y a pas
d'argument indiscutable en Iaveur de l'un d'eux. Comme pour
tout antihypertenseur, il Iaut commencer le traitement par une
Iaible posologie que l'on augmente progressivement en
Ionction des resultats.
Captopril
LOPRIL* Cp 25 et 50 mg
CAPTOLANE*
Enalapril RENITEC* Cp 5 et 20 mg
Lisinopril
PRINIVIL* Cp 5 et 20 mg
ZESTRIL*
Perindopril COVERSYL* Cp 2 et 4 mg
Quinapril
ACUITEL* Cp 5 et 20 mg
KOREC*
Ramipril TRIATEC* Cp 1,25, 2,5 et 5mg
Benazepril
CIBACENE* Cp 5 et 10 mg
BRIEM*
Cilazapril JUSTOR* Cp 2,5 mg
Trandolapril
GOPTEN* Gelules a 0,5 et 2 mg
ODRIK*
Fosinopril FOZITEC* Cp 10 et 20 mg
Moexipril MOEX* Cp 7,5 et 15 mg
Imidapril TANAPRIL* Cp 5mg
L'association d'un diuretique de type thiazidique a un IEC est
souvent utile et il existe plusieurs preparations
pharmaceutiques de ce type.
Captopril Hydrochorothiazide
CAPTEA* Cp
ECAZIDE*
Enalapril Hydrochlorothiazide CO-RENITEC*
Lisinopril Hydrochlorothiazide
PRINZIDE*
ZESTORETIC*
Benazepril Hydrochlorothiazide
BRIAZIDE*
CIBADREX*
Quinapril Hydrochlorothiazide
KORETIC*
ACUILIX*
Fosinopril Hydrochlorothiazide FOZIRETIC*
Perindopril Indapamide PRETERAX*
L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion a un
inhibiteur calcique existe egalement.
Trandolapril Verapamil OCADRIK* LP Gelules

139
TARKA* LP Gelules
EFFETS INDSIRABLES
Les principaux eIIets indesirables des IEC sont les
suivants :
Hypotension arterielle, generalement la consequence
d'une prescription inadaptee ou excessive.
Hyperkaliemie theoriquement possible du Iait de la
reduction de la secretion d'aldosterone, mais qui ne
s'observe qu'en cas de supplementation potassique
inadaptee ou d'insuIIisance renale.
InsuIIisance renale qui peut s'observer en cas de
stenose bilaterale des arteres renales, par suppression
de la vasoconstriction des arterioles glomerulaires
eIIerentes, entranant une baisse de la Iiltration
glomerulaire. Ce mecanisme pourrait egalement
intervenir chez certains malades traites par diuretiques
ou en regime desode severe.
Toux de type irritatiI, sans expectoration, qui peut
s'observer chez les malades traites par n'importe quel
IEC. Devant une toux inexpliquee le medecin doit
avoir presente a l'esprit cette possibilite. Son
mecanisme n'est pas connu, on suppose que la
bradykinine et peut-tre certaines prostaglandines
joueraient un rle.
Reactions d'hypersensibilite (urticaire, deme de
Quincke ou angio-deme pouvant tre grave surtout en
cas de localisation au niveau de la glotte ou du larynx,
par exemple), peut-tre secondaires a l'augmentation de
la concentration de bradykinine.
Dysgueusies de type agueusie, surtout avec le
captopril lorsqu'il etait utilise a dose elevee.
La prescription des IEC a la Iemme enceinte est
deconseillee en debut de grossesse en raison d'un Iaible
risque teratogene mais surtout au cours du deuxieme ou
troisieme trimestre en raison du risque d'apparition
d'une insuIIisance renale grave chez l'enIant.
ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II
Les antagonistes de l'angiotensine II actuellement
commercialises ou en cours de developpement sont de
type AT
1
.
La principale consequence de l'inhibition des
recepteurs AT
1
est la reduction ou la suppression de
l'eIIet vasoconstricteur et de l'eIIet Iacteur de
croissance de l'angiotensine II.
Les premiers inhibiteurs des recepteurs AT
1
, comme la
saralasine, avaient une structure polypeptidique et
n'etaient pas adaptes a une utilisation en therapeutique
car ils n'etaient pas actiIs par voie buccale.
Le losartan est le premier des antagonistes des
recepteurs AT
1
de structure non polypeptidique, actiIs
par voie buccale. Sur le plan pharmacocinetique, il est
metabolise dans l'organisme en un metabolite plus actiI
que lui. Il est utilise comme antihypertenseur, seul ou
associe a un diuretique thiazidique. Le valsartan,
l'irbesartan, le candesartan et le telmisartan sont
d'autres inhibiteurs des recepteurs AT
1
de
l'angiotensine II, ayant globalement des proprietes similaires a
celles du losartan et s'administrent par voie buccale
Les avantages et les indications preIerentielles des
antagonistes de l'angiotensine par rapport a ceux des
inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) restent a preciser.
Ils ne provoqueraient pas de toux ni d'angio-deme, eIIets
indesirables particuliers parIois observes avec les IEC, mais
augmentent la concentration d'angiotensine dont les
consequences a long terme sont mal connues mais peut-tre
beneIiques car le maintien de la stimulation des recepteurs
AT
2
aurait un eIIet vasodilatateur et antimitogene..
Losartan COZAAR* Cp 50 mg
Valsartan
TAREG* Cp 40 et 80 mg
NISIS* Cp 40 et 80 mg
Irbesartan APROVEL* Cp 75, 150 et 300 mg
Candesartan
KENZEN* Cp 4 et 8 mg
ATACAND* Cp 4, 8 et 16 mg
Telmisartan PRITOR* Cp 40 et 80 mg

ENDOTHLINES
Les endothelines sont des polypeptides Iormes d'une chane de
21 acides amines comportant deux ponts disulIures reliant des
molecules de cysteine. On distingue les endothelines I, II et III
se diIIerenciant par certains de leurs acides amines. Elles
agissent sur au moins deux types de recepteurs appeles ET
A
et
ET
B
.
Les endothelines sont synthetisees par l'endothelium
vasculaire a partir de prepropeptides qui sont transIormes par
des endopeptidases en pro-endothelines (39 acides amines)
qui, sous l'inIluence de l'enzyme de conversion des
endothelines, enzyme a zinc, donnent les endothelines. Elles
sont de plus synthetisees dans diverses glandes endocrines
comme les gonades et la corticosurrenale.
Une augmentation des endothelines plasmatiques peut tre
observee au cours des hypertensions arterielles, l'inIarctus du
myocarde, l'insuIIisance cardiaque, la maladie de Raynaud.
Les eIIets des endothelines sont essentiellement
cardiovasculaires.
Les endothelines, en agissant sur des recepteurs ET
A
et ET
B
,
provoquent une vasoconstriction importante et de longue
duree, y compris au niveau des arteres coronaires et des

140
arteres pulmonaires. Cette longue duree d'action
contraste avec leur demi-vie tres courte, de l'ordre de la
minute. La vasoconstriction peut tre precedee d'une
hypotension de tres courte duree dont on connat mal le
mecanisme.
Elles augmentent le rythme (chronotrope positiI) et la
Iorce de contraction (inotrope positiI) du cur.
Comme l'angiotensine, elles pourraient, par eIIet de
type mitogene, Iavoriser le developpement de
l'hypertrophie cardiaque et de l'atherosclerose.
AUTRES EFFETS
Les endothelines, probablement bronchoconstrictrices,
ne semblent pas jouer un rle determinant dans
l'asthme. Elles contractent les Iibres intestinales.
Les endothelines provoquent la liberation d'autres
mediateurs tels que le monoxyde d'azote, certaines
prostaglandines (prostacycline), le Iacteur natriuretique
atrial.
Les endothelines semblent agir par l'intermediaire des
proteines G et de la phospholipase C et des phospho-
inositides. La liberation du calcium intracellulaire
serait a l'origine des eIIets observes; elles inhibent
egalement l'activite de l'adenylcyclase.
Compte tenu des eIIets le plus souvent neIastes des
endothelines, on recherche actuellement des inhibiteurs
de leur synthese, en particulier des inhibiteurs de
l'enzyme de conversion des endothelines, et des
antagonistes speciIiques de leurs recepteurs.
Le bosentan est un antagoniste des recepteurs ET
A
et
ET
B
. Administre par voie buccale, il entrane une
diminution de la pression arterielle systolique et
diastolique. Ce resultat laisse supposer que
l'endotheline participerait a la genese de l'hypertension
arterielle.

.
Il existe des specialites associant antagonistes de
l'angiotensine II et hydrochlorothiazide, diuretique
hypokaliemiant.
Losartan
Hydrochlorothiazide
HYZAAR* Cp
Valsartan COTAREG* Cp
Hydrochlorothiazide
Irbesartan
Hydrochlorothiazide
CO-APROVEL* Cp
La prise concomitante d'un antagoniste de l'angiotensine et
d'un diuretique hyperkaliemiant ou d'une supplementation en
potassium est contre-indiquee.
PEPTIDE NATRIURTIQUE ATRIAL, ANP
Le peptide natriuretique atrial, appele ANP (atrial natriuretic
peptide) et auparavant ANF (atrial natriuretic Iactor), est,
comme l'angiotensine et la bradykinine, un polypeptide, mais
qui a la particularite d'tre d'origine cardiaque a un eIIet
natriuretique et vasodilatateur.
La decouverte de l'ANP resulte de la mise en evidence
histologique au niveau des oreillettes de "corps denses" dont
le volume augmentait chez les animaux recevant un apport
excessiI de chlorure de sodium. L'injection d'extraits de ces
"corps denses" entranait une diurese.
L'ANP n'est pas le seul Iacteur natriuretique, il en existe
d'autres, notamment un BNP (brain natriuretic peptide) appele
ainsi parce qu'il a d'abord ete decouvert dans le cerveau mais
qui, en Iait, est aussi d'origine cardiaque, synthetise et secrete
non par les oreillettes mais par les ventricules. Sa structure
chimique et ses eIIets sont voisins de ceux de l'ANP.
MTABOLISME
L'ANP comporte une liaison disulIure entre les deux
molecules de cysteine en position 7 et 23. Il est synthetise et
libere par les oreillettes, en particulier lors de leur distension.
L'ANP Iorme de 28 acides amines derive d'un peptide de
poids moleculaire d'environ 15 000, appele Pro-ANP.
L'ANP est inactive par une endopeptidase appelee
enkephalinase ou atriopeptidase ou encore endopeptidase
neutre, metallo-enzyme a zinc, qui l'hydrolyse. Les inhibiteurs
de cette endopeptidase augmentent la concentration de
l'hormone active.
Il existe des structures, appelees recepteurs de type C (C pour
clearance), qui Iixent l'ANP, la captent par endocytose et
participent ainsi a son elimination de la circulation sanguine.
La secretion d'ANP est augmentee par une surcharge sodee,
une augmentation du volume extracellulaire, la distension des
oreillettes.
EFFETS
L'ANP agit sur des recepteurs speciIiques et active notamment
la guanylate cyclase, ce qui entrane une augmentation du
GMP cyclique intracellulaire. Il a des eIIets peripheriques et
centraux.
PERIPHERIQUES
1.Renaux :

141
Augmentation de la Iiltration glomerulaire et de la
diurese aqueuse
Augmentation de l'elimination urinaire de sodium,
de potassium, de calcium, de magnesium, de
chlorure et de phosphate.
2.Vasculaires :
Vasodilatation et diminution de la pression
arterielle
Diminution de la reactivite vasculaire aux agents
vasoconstricteurs
Au niveau renal : vasodilatation des arteres
aIIerentes des glomerules et vasoconstriction des
arteres eIIerentes.
3.Hormonaux :
Diminution de la secretion de renine et d'aldosterone
et peut-tre de l'hormone antidiuretique. Il a
globalement des eIIets opposes a ceux de
l'angiotensine.
CENTRAUX
L'ANP pourrait diminuer la sensation de soiI et
d'appetit pour le sel.
APPLICATION THRAPEUTIQUE
Des medicaments a eIIet ANP-mimetique pourront tre
utilises dans le traitement de l'hypertension arterielle,
de l'insuIIisance cardiaque et des etats d'expansion du
volume sanguin, mais aucun n'est encore
commercialise. L'un d'eux, la nesiritide a donne de
bons resultats dans le traitement de l'insuIIisance
cardiaque decompensee.
Les inhibiteurs de l'endopeptidase neutre, en reduisant
la degradation de l'ANP, augmentent sa concentration
tissulaire et ses eIIets.
Remarque
L'adrenomedulline est un peptide de 52 acides amines
present dans la medullosurrenale mais aussi dans
d'autres tissus, cur, rein, intestin. L'adrenomedulline
provoque une vasodilatation par des eIIets directs sur
des recepteurs speciIiques lies a l'AMPcyclique et
indirects par stimulation de la synthese de NO, par la
NO-synthase dependante du calcium.
L'adrenomedulline a des analogies avec le CGRP-1
(calcitonin gene-related peptide-1) qui est aussi un
vasodilatateur.

NEUHOPEPTlDES, AGONlSTES ET ANTAGONlSTES

142
NEUHOPEPTlDES, AGONlSTES ET
ANTAGONlSTES
On trouve dans le cerveau, et generalement aussi dans
l'intestin, des peptides qui jouent le rle de mediateurs
ou de neuromodulateurs et sont generalement appeles
neuropeptides. Parmi ceux-ci les enkephalines ou
opiodes endogenes sont les plus connus. La substance
P, la cholecystokinine, le neuropeptide Y, la galanine,
la neurotensine sont egalement classes parmi les
neuropeptides.
Les proprietes de la morphine (eIIet analgesique,
tolerance, dependance) sont connues depuis tres
longtemps. La decouverte des recepteurs morphiniques
a ete Iondee sur la mise en evidence dans les extraits de
cerveau de macromolecules Iixant la morphine d'une
maniere stereospeciIique, saturable et competitive.
Les agonistes endogenes des recepteurs morphiniques
ont ete decouverts plus tard. Dans le cerveau, ce sont
des polypeptides appeles opiodes endogenes. Ils
derivent par hydrolyses successives de trois
precurseurs qui sont la pro-opio-melanocortine, la
proenkephaline et la prodynorphine. Les opiodes
Iormes de 15 a 30 acides amines sont appeles
endorphines, ceux qui sont Iormes de moins de 10
acides amines sont appeles enkephalines, les
principales etant la leu-enkephaline et la meth-
enkephaline. Elles sont inactivees par des
enkephalinases et les inhibiteurs des enkephalinases
entranent une augmentation de leur concentration
tissulaire.
Les macrophages et les lymphocytes synthetisent aussi
des enkephalines, notamment lors d'une inIlammation.
Il existe des recepteurs morphiniques centraux et
peripheriques.
Les enkephalines activent divers types de recepteurs du
systeme nerveux central, parmi lesquels les recepteurs
m (mu), m
1
, m
2
, et k (kappa) k
1
, k
2
, k
3
, sont les mieux
decrits. L'activation des recepteurs m, appeles aussi
OP
3
(Opioid receptor), entrane analgesie, depression
respiratoire, constipation, dependance, myosis,
hypothermie. L'activation des recepteurs k, appeles
OP
2
, provoque analgesie, sedation, myosis. L'analgesie
par les morphiniques peut provenir de l'activation des
recepteurs m et k et la dependance de l'activation des
recepteurs m. Il existe egalement des recepteurs d
appeles OP
1
. Cependant cette vue schematique ne
traduit pas la complexite des Iaits; on sait, par exemple,
que l'activation des recepteurs k peut avoir des eIIets
opposes a ceux de l'activation des recepteurs m.
D~autres peptides endogenes dont le precurseur n'a pas
encore ete identiIie ont une grande aIIinite pour les
recepteurs m, tout en ayant la capacite de les activer et
de provoquer une analgesie importante ; il s'agit de
l'endomorphine-1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH
2
) et de
l'endomorphine-2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH
2
).
Les recepteurs s, dont la stimulation se traduit par une
analgesie, une mydriase, une stimulation respiratoire et
eventuellement un delire, ont ete rattaches aux opiodes mais
ne le sont plus actuellement.
Les enkephalines stimulent aussi des recepteurs situes sur des
neurones peripheriques, ce qui participe egalement a leur eIIet
analgesique. Cette constatation permet d'envisager le
developpement de medicaments enkephalinomimetiques actiIs
sans penetrer dans le cerveau.
Certains peptides endogenes pourraient se comporter comme
des antagonistes des opiodes morphinomimetiques.
La mise en evidence de la presence dans le cerveau de
peptides endogenes ayant un eIIet algesique, c'est-a-dire
oppose a celui de la morphine et a celui des opiodes
endogenes connus jusqu'a present, montre la complexite de la
regulation de la perception douloureuse. L'un de ces peptides
endogenes constitue de 17 acides amines, la nociceptine ou
orphanine, agit sur un recepteur appele ORL1 (opioid receptor
like-1). Ses antagonistes seraient susceptibles de reduire
l'intensite de la douleur.
Le point capital a souligner est l'extrme complexite des
diIIerents opiodes ainsi que de leurs recepteurs. Les
recepteurs aux opiodes sont certes couples aux proteines G,
mais ces dernieres agissent par l'intermediaire de leurs sous-
unites a et g qui presentent elles-mmes une grande diversite
et conduisent a des eIIets diIIerents.
Dans ce chapitre, nous decrirons les principaux eIIets des
agonistes et des antagonistes opiodes chez l'homme sans les
classer en Ionction des recepteurs speciIiques sur lesquels ils
agissent.
ENKPHALINOMIMTIQUES
Les enkephalinomimetiques peuvent tre classes selon leur
mecanisme d'action direct ou indirect. La plupart d'entre eux,
notamment la morphine, stimulent directement les recepteurs
enkephalinergiques. L'acetorphan agit indirectement en
augmentant la concentration des enkephalines endogenes au
niveau du tube digestiI, mais son eIIet est seulement
peripherique car il ne passe pas la barriere hemato-
encephalique.
Les enkephalinomimetiques directs devraient tre classes en
Ionction de leur eIIet predominant sur les divers types de
recepteurs, mais les donnees de la litterature sont trop
complexes ou trop imprecises pour qu'on puisse le Iaire
correctement.
La predominance de l'eIIet central ou peripherique d'un
enkephalinomimetique provient de la Iacilite avec laquelle il
penetre dans le cerveau et aussi de son mode d'administration.
Les agonistes Iaibles, c'est-a-dire ceux qui ont une bonne
aIIinite pour les recepteurs enkephalinergiques mais un Iaible
pouvoir activateur, se comportent en presence d'agonistes plus
puissants comme des antagonistes : c'est le cas de la
pentazocine et surtout de la nalorphine vis-a-vis de la
morphine.

143
MORPHINE
Le principal enkephalinomimetique est la morphine.
Elle a ete a l'origine de la decouverte des recepteurs
enkephalinergiques et des enkephalines, et non
l'inverse. Elle est extraite de l'opium qui est obtenu par
incision des capsules du pavot, Papaver somniIerum.
La morphine est le metabolite actiI de plusieurs
substances : codeine, codethyline ou ethylmorphine,
pholcodine, herone...

A dose therapeutique, environ 10 mg par injection
intraveineuse ou intramusculaire, la morphine a, outre
son eIIet analgesique, de nombreux eIIets.
EFFET ANALGESIQUE
L'analgesie est le principal eIIet de la morphine qui
calme la plupart des syndromes douloureux.
1.Elle augmente le seuil de perception de la douleur :
La sensibilite aux stimuli nociceptiIs (electriques,
chimiques, mecaniques) est diminuee d'une maniere
speciIique. Il y a diminution des perceptions
douloureuses sans modiIication des autres
perceptions : vision, audition, toucher.
2.Elle modiIie la perception douloureuse :
Pour certains malades, la douleur est toujours
presente, mais la morphine entrane un certain
detachement vis-a-vis d'elle.
3.Elle diminue les reactions a la douleur :
objectivables : cris, gemissements
subjectives : apprehension, interpretation.
4.L'action analgesique de la morphine apres
administration parenterale systemique dure de 4 a 6
heures et resulte de son action a plusieurs niveaux :
cerebral, medullaire, peripherique Cette action
peripherique est Iacile a mettre en evidence : la
morphine administree localement par voie intra-
articulaire, dans le genou par exemple, entrane une
analgesie localisee.
EFFET COMPORTEMENTAL
L'administration de morphine a dose therapeutique entrane,
chez un malade qui souIIre intensement, une diminution ou
une disparition de la douleur, une somnolence avec une
certaine euphorie, une impression de bien-tre, une
indiIIerence aux ennuis.
Chez un sujet normal, non dependant et qui ne souIIre pas, ses
eIIets sont plutt desagreables : il y a dysphorie avec anxiete,
nausees, vomissements.
EFFET SUR LA RESPIRATION
La morphine deprime la respiration : mme a Iaible dose, elle
en diminue le rythme et l'amplitude. Cette depression
respiratoire s'etablit parallelement a l'eIIet analgesique et
apparat en cinq minutes ou une heure selon son mode
d'administration. Elle s'explique par une diminution de la
sensibilite des centres respiratoires au CO
2
. C'est l'abaissement
de la concentration d'oxygene qui devient le principal
stimulant et, dans ces conditions, l'oxygenotherapie peut
Iavoriser l'apparition d'apnees. Il decoule de cet eIIet
depresseur sur la respiration une application, l'utilisation des
derives de la morphine, codeine surtout, comme antitussiIs, et
une contre-indication, son utilisation en cas d'insuIIisance
respiratoire.
EFFET OCULAIRE
La morphine provoque un myosis qui persiste mme a
l'obscurite. Au cours d'intoxication a la morphine et chez les
morphinomanes, les pupilles sont punctiIormes. Le myosis est
la consequence de la stimulation des recepteurs k, il est
antagonise par l'atropine.
EFFET SUR L'APPAREIL CARDIOVASCULAIRE
A dose therapeutique, la morphine a peu d'eIIets sur l'appareil
circulatoire chez le malade couche. Chez un sujet debout, une
vasodilatation, peut-tre liee a une liberation d'histamine, peut
donner une hypotension orthostatique.
EFFET SUR L'APPAREIL DIGESTIF
Schematiquement, par ses eIIets sur les recepteurs centraux et
peripheriques, la morphine diminue le peristaltisme digestiI
(gastrique et intestinal) et la secretion hydrique, ce qui
entrane une constipation.
Il existe des derives morphiniques de synthese a propriete
antidiarrheique : le diphenoxylate, le loperamide.
La morphine a un eIIet spasmogene sur les voies biliaires
(sphincter d'Oddi), les ureteres et la vessie. Si on l'utilise
comme antalgique dans le traitement des coliques, il Iaut lui
associer un antispasmodique.
Les nausees et les vomissements induits par la morphine sont
dus a la stimulation de la chemoreceptor trigger zone, CTZ,
et non a l'eIIet spasmogene direct.
EFFETS HORMONAUX (NEURO-ENDOCRINIENS)

144
Les eIIets hormonaux de la morphine sont
essentiellement hypothalamo-hypophysaires :
diminution de la secretion de LH, FSH, ACTH et
augmentation de la secretion de prolactine par
reduction de l'action de la dopamine.
TOLRANCE ET DPENDANCE
1.Tolerance
La tolerance a la morphine se traduit par une
diminution de ses eIIets lors des administrations
repetees. Cette tolerance dont l'importance a peut-
tre ete exageree, peut tre dissociee, l'eIIet
analgesique s'attenuant plus rapidement que le
myosis et la constipation. Les antagonistes NMDA et
les inhibiteurs de la synthese de NO reduiraient la
tolerance a la morphine.
2.Dependance
Il existe une dependance a la Iois psychique et
physique a la morphine qui se developpe rapidement.
Elle semble provenir d'une activation du systeme
dopaminergique qui est etroitement lie au systeme
enkephalinergique. L'arrt brutal de la morphine chez
un morphinomane se traduit par un etat de manque
psychique et physique. Les symptmes apparaissent
environ 8 a 12 heures apres l'arrt : anxiete,
apprehension, lacrymation, rhinorrhee, toux, sueurs.
On observe egalement : elevation de la temperature,
insomnie, cephalees, mydriase, hypertension,
nausees, hypersalivation et diarrhee.
La dependance se maniIeste aussi chez le nouveau-
ne lorsque sa mere prenait de la morphine avant
l'accouchement. Dans ce cas, a la naissance, on
observe chez l'enIant hyperactivite, cris,
tremblements, respiration acceleree, diarrhee, Iievre,
traduisant l'etat de manque.
La clonidine, a
2
-stimulant presynaptique, attenue le
syndrome de sevrage morphinique en inhibant la
liberation de catecholamines qui est augmentee en
cas de dependance.
MTABOLISME
Administration
En cas de douleurs aigues, la voie d'administration
habituelle de la morphine est la voie parenterale a la
dose de 10 mg, renouvelable.
En cas de douleurs chroniques, la morphine peut
s'administrer par voie buccale, bien que sa
biodisponibilite soit Iaible, de l'ordre de 25. Cette
Iaible biodisponibilite provient d'une absorption
incomplete et d'une metabolisation lors du premier
passage hepatique; elle est compensee par une
augmentation de la posologie.
Demi-vie
Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de 2 a 3 heures,
ce qui correspond a une duree d'action de 4 a 5 heures.
BiotransIormation
La morphine est metabolisee, essentiellement par conjugaison,
en derives actiIs comme la morphine-6-glucuronide, et en
derives inactiIs.
Elimination
Elle s'elimine dans l'urine sous Iorme inchangee et surtout
sous Iorme de metabolites conjugues.
Morphine
MOSCONTIN* Cp 10, 30, 60, 100mg
SKENAN* Gelules 10, 30, 60, 100 mg
SEVREDOL* Cp 10 et 20 mg
SOLUTE DE MORPHINE*Pre magistral
MORPHINE INJECTABLE* 10 et 20 mg
Remarques
1) La codeine, dont la biodisponibilite apres administration
buccale est de l'ordre de 60, est partiellement metabolisee en
morphine, responsable de son activite pharmacologique. La
codeine, seule ou associee a d'autres substances comme le
paracetamol (EFFERALGAN-CODEINE*) ou l'aspirine
(COMPRALGYL*), est utilisee comme antalgique. Il existe
un sirop de phosphate de codeine (CODENFAN*) destine au
traitement des douleurs chez l'enIant de plus d'un an. La
codeine est egalement presente dans plusieurs antitussiIs. La
dihydrocodeine a des proprietes antalgiques voisines de celles
de la codeine.
2) L'hydromorphone est une substance analgesique dont la
structure et l'activite sont tres proches de celles de la
morphine.
Hydromorphone
SOPHIDONE* LP Gelules 4, 8, 16,
et 24 mg
3) L'oxycodone, dont la structure chimique correspond a celle
de la codeine dans laquelle un atome d'hydrogene serait
remplace par un groupe OH, possede une activite analgesique.
En France, elle est commercialisee sous Iorme de
suppositoires.
Oxycodone EUBINE* Supp.
4) L'herone est le derive diacetyle de la morphine, utilise non
en therapeutique mais par les toxicomanes car elle penetre
bien dans le cerveau ou elle se transIorme en morphine,
responsable des eIIets.
5) Selon quelques publications, la morphine et la codeine
pourraient tre des produits endogenes chez l'animal.
ANALGSIQUES MORPHINIQUES
Ce sont des derives de synthese dont les proprietes
pharmacologiques sont tres proches de celles de la morphine.
MEPERIDINE OU PETHIDINE ET AUTRES DERIVES DE LA
PHENYLPIPERIDINE
La meperidine a les eIIets suivants :
1.Analgesique :
La morphine est environ 10 Iois plus analgesique que la
meperidine, mais les ampoules de meperidine sont dosees a

145
100 mg au lieu de 10 mg pour la morphine. Sa duree
d'action par voie intramusculaire, d'environ 2 a 3
heures, est plus courte que celle de la morphine.
2.SedatiI euphorisant :
La meperidine serait plus sedative et plus
euphorisante que la morphine.
3.Depresseur respiratoire :
A doses equi-analgesiques, la depression respiratoire
est egale ou inIerieure a celle de la morphine.
4.Atropinique :
En raison de son action atropinique, la meperidine
est moins spasmogene, entrane moins de
constipation que la morphine et donne un myosis
moindre.
Pethidine DOLOSAL* Inj 100 mg
Le Ientanyl, l'alIentanil, le suIentanil et le remiIentanil
sont, comme la meperidine, des derives de la
phenylpiperidine et sont des analgesiques extrmement
puissants.
Utilises en
anesthesie par voie
injectable,
systemique ou,
pour certains
d'entre eux,
peridurale, leur
action est immediate, en quelques minutes, et de courte
duree, environ 30 minutes. Ils ont, de plus, des eIIets
cholinomimetiques, comme la bradycardie ou un
abaissement de la pression arterielle, que l'on previent
par l'administration prealable d'atropine. La naloxone
(voir plus loin) antagonise leurs eIIets.
Fentanyl FENTANYL* Inj
AlIentanil RAPIFEN*
SuIentanil SUFENTA*
RemiIentanil ULTIVA*
Une presentation de Ientanyl a liberation prolongee
sous Iorme de dispositiIs transdermiques a renouveler
toutes les 72 heures, permet de l'utiliser dans le
traitement des douleurs chroniques, notamment celles
des cancereux. Ces dispositiIs sont conus pour liberer
dans les conditions habituelles d'application une
quantite determinee de Ientanyl par heure : soit 25, 50,
75 ou 100 mg.
Fentanyl
DUROGESIC* transdermique 25, 50, 75 et
100 mg/h
L'administration transdermique ne dispense pas des
precautions d'emploi ni du risque de depression respiratoire.
Mme administre par voie transdermique, le Ientanyl donne
une constipation qui serait, cependant, peut-tre moindre que
celle que donne le traitement equivalent par la morphine. Le
Ientanyl peut, par ailleurs, tre a l'origine de diverses
maniIestations neuropsychiatriques.
DEXTROMORAMIDE, METHADONE ET PROPOXYPHENE
Le dextromoramide, la methadone et le propoxyphene sont
des derives de la diphenylpropylamine.
Dextromoramide
Le dextromoramide est un analgesique qui possede des
proprietes semblables a celles de la morphine sur laquelle il
n'a aucun avantage particulier. Aux eIIets indesirables de type
morphinique, s'ajouterait la possibilite d'etats d'indiIIerence ou
d'excitation avec delire ainsi que d'hypertension
intracrnienne.
Dextromoramide PALFIUM* Cp 5mg, Inj 5mg
Mthadone
La methadone n'est pas utilisee en France comme analgesique
mais uniquement comme substitut de la morphine chez les
malades dependants. Sa prescription et sa delivrance aux
toxicomanes s'eIIectuent selon une procedure particuliere mise
en place dans un centre
dit Methadone .

Les eIIets de la
methadone sont
semblables a ceux de la
morphine, mais elle
possede des
caracteristiques pharmacocinetiques diIIerentes :
une tres bonne eIIicacite par voie buccale, en raison d'une
bonne biodisponibilite,
une tres longue duree d'action en raison de sa demi-vie
plasmatique de 35 heures, de phenomenes de redistribution
tissulaire et de metabolisation en produits actiIs.
Cette longue duree d'action, avec des eIIets s'attenuant
progressivement, diminue l'intensite du syndrome de sevrage
qui existe cependant. La riIampicine, en accelerant le
catabolisme de la methadone (par induction enzymatique),
Iavorise l'apparition du syndrome d'abstinence.
Methadone METHADONE* Sirop
Dextropropoxyphne
Le dextropropoxyphene est egalement un derive de la
diphenylpropylamine. Son activite analgesique, par eIIet
morphinique, se rapproche de celle de la codeine. Il n'est pas

146
classe parmi les stupeIiants, mais dans la Liste I. Ses
eIIets indesirables sont des gastralgies, des nausees, de
la constipation, de la somnolence. En cas de surdosage,
on peut observer des hallucinations, des conIusions,
des convulsions, des troubles de la conscience, ainsi
qu'une depression respiratoire. L'antagoniste du
propoxyphene est la naloxone.
Dextropropoxyphene ANTALVIC* Cp 65 mg Liste I
Il existe une specialite associant dextropropoxyphene
et paracetamol qui est largement utilisee.
Dextropropoxyphene 30mg
Paracetamol 400mg
DI-ANTALVIC*
Gelules
Tramadol
Le tramadol est un analgesique morphinique, actiI par
voie buccale, dont l'eIIicacite se rapproche de celle de
la codeine et du propoxyphene. Il est transIorme dans
l'organisme en un metabolite actiI, l'O-
desmethyltramadol. Il agit sur les recepteurs opiodes
de type m et inhibe la recapture de noradrenaline et de
serotonine. Ses eIIets indesirables les plus Irequents
sont les vertiges mais, en cas de surdosage, des
maniIestations pouvant correspondre a une stimulation
sympathique, tachycardie, hypertension, sont possibles.
Tramadol TOPALGIC* Gelules, Inj
ANALGSIQUES MORPHINIQUES EFFETS AGONISTES
ET ANTAGONISTES
Un certain nombre de substances synthetisees en vue
de remplacer la morphine ont des proprietes
analgesiques de type morphine mais peuvent
antagoniser les eIIets de celle-ci lorsqu'elles sont
administrees apres elle. On peut classer dans ce groupe
la pentazocine, la nalbuphine et la buprenorphine.
Pentazocine
Administree a un malade non-morphinomane, la
pentazocine a une action analgesique proche de celle de
la morphine. Administree a un morphinomane, elle
peut Iavoriser l'apparition d'un syndrome d'abstinence
en s'opposant aux eIIets de la morphine. Cet eIIet
paradoxal s'expliquerait par le Iait que la pentazocine a
une grande aIIinite et une Iaible activite vis-a-vis des
recepteurs morphiniques. Administree seule, elle les
stimule; administree apres la morphine, elle prend sa
place sur les recepteurs sans avoir son eIIicacite. La
dependance a la pentazocine serait moindre que celle
que donne la morphine; elle est cependant classee
parmi les stupeIiants et ses avantages par rapport a la
morphine ne sont pas evidents. Ses principaux eIIets
secondaires sont la sedation, les vertiges, les
vomissements et, a Iorte dose, la depression
respiratoire.
Pentazocine FORTAL* Inj 30 mg
Nalbuphine
La nalbuphine est un analgesique majeur dont l'eIIicacite est
proche de celle de la morphine. C'est un agoniste des
recepteurs k. Elle antagonise certains eIIets de la morphine,
peut tre en raison de son eIIet inhibiteur des recepteurs m.
Elle entrane une depression respiratoire dont l'antidote est la
naloxone. Mais elle n'est pas spasmogene ni histamino-
liberatrice L'arrt brutal de nalbuphine peut tre suivi d'un
syndrome de sevrage, moindre touteIois de celui de la
morphine, ce qui explique qu'elle ne soit pas classee dans la
liste des stupeIiants mais dans la liste I.
Nalbuphine
NUBAIN* Inj 20 mg (liste I, reserve
Hpitaux)
Buprnorphine.
La buprenorphine est un morphinomimetique derive de la
thebane, ayant un eIIet analgesique majeur, equivalent a celui
de la morphine, qui dure environ huit heures et qui est obtenu
avec une dose environ trois Iois plus Iaible que celle de
morphine. Elle se Iixe aux recepteurs m et k mais elle ne
stimulerait que les recepteurs m.

Elle est utilisee comme
analgesique
(TEMGESIC*) et, a
posologie plus elevee
0,4, 2 et 8 mg
(SUBUTEX*), en tant
que medicament de
substitution a la
morphine chez les
toxicomanes.
Buprenorphine
TEMGESIC* Cp sublingual 0,2 mg, Inj 0,3mg
SUBUTEX* Cp 0.4, 2 et 8 mg
Elle entrane moins de dependance que la morphine, ce qui
Iait qu'elle n'est pas classee dans la liste des stupeIiants, mais
sur la liste I. Sa duree maximum de prescription en tant
qu'analgesique est de 28 jours.
Son arrt brutal entrane des maniIestations moins intenses
que celles qui suivent l'arrt de morphine et sont plus tardives.
La buprenorphine peut donner une depression respiratoire mal
corrigee par l'administration de naloxone, sans doute en raison
de sa grande aIIinite pour les recepteurs enkephalinergiques.
Cette depression respiratoire qui se maniIeste surtout lors des
premieres prises et a posologie elevee, c'est-a-dire avec le
SUBUTEX, est majoree par la prise concomitante de
benzodiazepines. Par ailleurs, la prise de buprenorphine par un
morphinomane venant de prendre de la morphine ou de
l'herone, ou encore de la methadone, peut declencher un
syndrome de sevrage en raison du caractere agoniste-
antagoniste de la buprenorphine.

147
UTILISATION
INDICATIONS
La prescription d'un analgesique constitue un
traitement symptomatique de la douleur. Chaque Iois
que c'est possible, un traitement etiologique, c'est-a-
dire agissant sur la cause de la douleur, doit tre
envisage, seul ou associe au traitement analgesique.
Mais chaque Iois qu'un malade presente des douleurs
persistantes, la prescription d'un analgesique est de
regle. Lorsqu'il s'agit d'un stupeIiant, sa prescription
necessitait un carnet a souches, remplace maintenant
par une ordonnance, et une prescription de duree
limitee :
7 jours pour les Iormes injectables
14 jours pour les Iormes orales
28 jours pour certains produits.
Les principales indications des analgesiques de type
morphinique sont les suivantes :
1.Douleurs aigues
coliques hepatiques et nephretiques, mais dans ce
cas leur action spasmogene doit tre evitee par
l'administration d'un antispasmodique.
inIarctus du myocarde.
deme aigu du poumon.
En cas de syndrome abdominal tres douloureux, il
reste conseille de Iaire le diagnostic de la cause avant
d'administrer la morphine.
2.Douleurs chroniques
Chez les cancereux, lorsque les antalgiques de type
paracetamol ne suIIisent plus, on utilise le plus
souvent la morphine elle-mme. Elle est administree
par voie buccale, a posologie elevee pour compenser
sa Iaible biodisponibilite (25), a une Irequence
suIIisante pour eviter la reapparition des douleurs.
3.Douleurs per et postoperatoires, dont celles des
interventions obstetricales. Dans ce dernier cas, la
morphine s'administre souvent par voie peridurale.
4.Traitement de la toxicomanie ou la methadone et la
buprenorphine peuvent tre utilises comme substituts
de la morphine et de l'herone.
EFFETS INDESIRABLES
Les analgesiques morphiniques presentent un certain
nombre d'inconvenients :
Depression respiratoire, surtout chez l'insuIIisant
respiratoire.
Dependance conduisant a la toxicomanie. Mais le
risque de dependance ne doit pas priver les malades qui
souIIrent de l'eIIicacite des morphiniques, d'autant plus
que l'apparition d'une dependance en cas de traitement
medical bien conduit est peu Irequente.
Disparition, possible mais discutee, de signes abdominaux
evocateurs du diagnostic d'une aIIection necessitant une
intervention chirurgicale.
EIIet spasmogene au niveau des voies biliaires, qui peut
tre evite par l'administration d'un antispasmodique.
Constipation qui est l'eIIet indesirable le plus Irequent,
surtout chez les personnes gees.
Il est classique de contre-indiquer l'utilisation des
morphiniques chez les malades traites par les IMAO, bien que
les interactions entre les nouveaux morphiniques et les
nouveaux IMAO ne soient pas tres bien connues.
Une intoxication par un morphinique se maniIeste par la triade
: depression respiratoire, pupilles punctiIormes, troubles de la
conscience pouvant aller jusqu'au coma.
MORPHINIQUES ANTITUSSIFS ET ANTIDIARRHIQUES
ANTITUSSIFS
Un certain nombre de derives de la morphine sont utilises
comme antitussiIs, dits opiaces, ce sont la codeine et la
codethyline ou ethylmorphine, le dextromethorphane, la
noscapine, la pholcodine.
Dans les specialites pharmaceutiques, ces derives
morphiniques sont souvent associes a diverses substances
d'origine vegetale, considerees comme antiseptiques
pulmonaires.
Codeine
NEO-CODION* Cp, Sup,
Sirop
Codethyline ou
ethylmorphine
CODETHYLINE HOUDE* Cp
Dextromethorphane
NORTUSSINE* Sirop
TUXIUM* Capsules
Pholcodine DENORAL* Cp, Sirop
Noscapine TUSSISEDAL* Sirop
Remarques
1) Il existait plusieurs antitussiIs consideres comme non
opiaces. La plupart d'entre eux ne sont plus commercialises.
Parmi ceux qui le sont, on peut citer le clobutinol ou
SILOMAT*.
2) La toux peut tre le symptme d'une maladie dont il Iaut
Iaire le diagnostic, ou bien le moyen d'assurer l'expectoration.
Dans ces deux cas, son traitement est inutile et deconseille.
Seules les toux seches, irritatives, meritent un traitement
symptomatique.
ANTIDIARRHEIQUES
Les antidiarrheiques morphiniques, en diminuant les
secretions digestives et en ralentissant le transit, constituent un
traitement symptomatique des diarrhees aigues et chroniques.
Ils ne dispensent pas d'un traitement etiologique eventuel :
anti-inIectieux, antiIongique.

148
La poudre d'opium a ete tres utilisee sous le nom
d'elixir paregorique.
Elixir paregorique PAREGORIQUE LAFRAN* Cp
Actuellement, la poudre d'opium est remplacee par des
morphiniques de synthese, derives de la phenyl-
piperidine, qui sont le diphenoxylate et le loperamide, a
ne pas prescrire avant l'ge de deux ans. Le loperamide
peut tre administre sous Iorme d'oxyde qui est
progressivement transIorme au cours de son transit
digestiI en loperamide. L'oxyde de loperamide est
moins absorbe par le tube digestiI que le loperamide
lui-mme.
Diphenoxylate DIARSED* Cp
Loperamide IMODIUM* Gelules, Sol buv
Oxyde de loperamide ARESTAL* Cp
L'acetorphan, appele maintenant racecadotril, en
inhibant des enkephalinases augmente la concentration
des enkephalines au niveau du tube digestiI, mais pas
au niveau du systeme nerveux car il ne penetre guere
dans le cerveau. Il est indique dans le traitement
symptomatique des diarrhees.
Racecadotril TIORFAN* Gelules
Remarque
La trimebutine (DEBRIDAT*), utilisee dans le
traitement des troubles Ionctionnels intestinaux, a
plusieurs proprietes, dont un eIIet agoniste sur les
recepteurs enkephalinergiques peripheriques.

ANTAGONISTES MORPHINIQUES
Les deux principaux antagonistes competitiIs de la
morphine et des morphinomimetiques, sans eIIet
agoniste, sont la naloxone et la naltrexone. Ces deux
substances ont des proprietes similaires mais sont
utilisees dans des indications diIIerentes.
PROPRITS COMMUNES
1.Elles diminuent ou suppriment les eIIets de la
morphine : depression respiratoire, analgesie, euphorie,
somnolence, myosis.
2.Administrees a un morphinomane sous l'eIIet d'un
morphinique, elles declenchent un syndrome de
sevrage aigu.
3.Administrees a un sujet normal, elles modiIient peu
les perceptions douloureuses, ce qui laisse supposer
que le rle physiologique des enkephalines serait
Iaible.
4.Elles reduisent la dependance a d'autres substances,
notamment l'alcool. La liberation d'enkephalines et la
stimulation des recepteurs m et d paraissent jouer un rle dans
la dependance alcoolique par augmentation de la liberation de
dopamine au niveau du noyau accumbens.
INDICATIONS DIFFRENTES
NALOXONE
La naloxone, qui apres administration par voie buccale est
inactivee par metabolisme de premier passage, est utilisee par
voie parenterale pour traiter les depressions respiratoires
induites par les morphinomimetiques. Elle n'ameliore pas les
depressions respiratoires d'origine autre. Sa duree d'action est
courte, de l'ordre de trente minutes. Des readministrations
peuvent tre necessaires. L'injection de naloxone pourrait
aussi tre utilisee pour le diagnostic de toxicomanie par les
morphiniques, car elle declenche un syndrome de sevrage
chez le morphinomane, mais ceci n'est ni utile ni tres
souhaitable. Apres administration de Iortes doses de naloxone,
des cas d'hypertension arterielle ont ete observes.
Naloxone NARCAN* Inj

NALTREXONE
La naltrexone est administree par voie buccale dans le
traitement de la dependance morphinique pour eviter les
rechutes. Apres un sevrage de sept a dix jours, le
morphinomane traite par la naltrexone (un comprime a 50 mg
par jour, par exemple) devient insensible a une prise
eventuelle d'un morphinomimetique. Autrement dit, la prise de
morphine est sans eIIet chez le toxicomane traite par la
naltrexone. Mais, administree a un morphinomane non
abstinent, elle declenche un syndrome de sevrage.
La naltrexone est egalement utilisee comme traitement de
soutien dans le maintien de l'abstinence chez les malades
alcoolo-dependants. Elle diminue en eIIet l'envie de boire et le
plaisir de consommer de l'alcool.
La naltrexone est bien absorbee apres administration par voie
buccale. Sa demi-vie plasmatique est voisine de quatre heures,
celle de son principal metabolite actiI, le -naltrexol, voisine
de douze heures, ce qui explique son eIIet prolonge.
La naltrexone est commercialisee par le mme laboratoire
pharmaceutique sous deux noms commerciaux diIIerents mais
contenant la mme quantite de produit actiI par comprime et
par bote.
L'une des presentations est destinee au traitement de la
dependance a la morphine :

149
Naltrexone NALOREX* Cp 50 mg
L'autre est destinee au traitement de la dependance a
l'alcool :
Naltrexone REVIA* Cp 50 mg
Divers eIIets indesirables peu speciIiques et
generalement sans gravite ont ete observes au cours des
traitements par naltrexone.
NALORPHINE
La nalorphine a ete largement utilisee comme antidote
de la depression respiratoire. Actuellement, on lui
preIere la naloxone, antagoniste pur, car la nalorphine a
des eIIets a la Iois agonistes et antagonistes.
Chez un sujet n'ayant pas reu de morphine, la
nalorphine peut entraner une depression respiratoire,
un myosis, un eIIet analgesique Iaible, un etat
euphorique ou dysphorique. Son administration repetee
provoque l'apparition d'une tolerance et son arrt, un
syndrome d'abstinence.
Chez un sujet traite par la morphine, la nalorphine
s'oppose aux eIIets de la morphine, parmi lesquels la
depression respiratoire.
Chez un morphinomane, elle declenche un syndrome
d'abstinence.
Nalorphine NALORPHINE* Inj
Le nalmeIene, non commercialise en France,
chimiquement proche de la naltrexone, est un
antagoniste de longue duree d'action.
AUTRES NEUROPEPTIDES
NEUROPEPTIDE Y (NPY)
Le neuropeptide Y (NPY) est constitue de 36 acides
amines. Il est present dans le systeme nerveux central
et le systeme nerveux autonome (Iibres sympathiques
ou sa distribution suit celle de la noradrenaline). Sa
liberation au niveau du cerveau est inhibee par la
leptine et l'insuline et augmentee par les
glucocorticodes.
Il agit sur plusieurs types de recepteurs lies aux
proteines G et appeles Y
1
, Y
2
... Y
6
.
L'eIIet le plus notable du NPY est la stimulation de
l'appetit par eIIet hypothalamique. Il diminue
egalement la thermogenese des adipocytes et Iavorise
l'obesite. Le NPY a un eIIet anxiolytique et sedatiI, un
eIIet antinociceptiI (analgesique). Il pourrait jouer un
rle dans la regulation centrale de la pression arterielle,
car, injecte dans certaines zones du cerveau de l'animal,
il provoque une hypotension et une bradycardie. Il
pourrait inhiber la liberation de certains mediateurs,
celle du glutamate par exemple. Il Iavoriserait la secretion
d'ACTH et inhiberait celle de la GH et de la TSH.
Son principal eIIet peripherique est la vasoconstriction. Il a
des eIIets antisecretoires digestiIs.
La recherche d'antagonistes non peripheriques des recepteurs
NPY est en cours en vue d'application dans le traitement de
l'obesite.
OREXINES
L'orexine A et l'orexine B sont des polypeptides d'environ 30
acides amines essentiellement localises dans l'hypothalamus
lateral, provenant de l'hydrolyse de la prepro-orexine,
polypeptide de 130 acides amines. Les orexines stimulent
l'appetit et modulent la liberation de l'hormone
hypothalamique GnRH.
GALANINE
La galanine est un neuropetide constitue de 30 acides amines
provenant de l'hydrolyse d'un polypeptide plus important. La
galanine est presente dans le systeme nerveux central et
peripherique. Elle module la liberation de mediateurs
(acetylcholine, substance P), d'hormones (insuline, hormone
de croissance).
SUBSTANCE P
La substance P est classee parmi les tachykinines appelees
encore neurokinines qui sont des peptides se terminant par la
sequence glycine-leucine-methionine-NH
2
. Formee de onze
acides amines, elle est largement distribuee dans l'organisme,
notamment au niveau du systeme nerveux central. Les
concentrations les plus elevees sont trouvees dans le Locus
niger, l'hypotholamus, la glande pineale.
La substance P, qui agit sur des recepteurs appeles NK, pour
neurokinine, a divers eIIets :
Elle entrane une vasodilatation : en injection intraveineuse,
la substance P entrane une vasodilatation tres importante, et
apres injection intradermique, elle provoque une rougeur et
une douleur ressemblant a celle que donne l'histamine. A
l'inverse, lorsque la substance P est administree chez l'animal
au niveau des ventricules cerebraux, elle provoque une
hypertension arterielle.
Elle modiIie certaines secretions : augmentation de la
secretion salivaire, diminution de la secretion d'insuline,
diminution de la cholerese, augmentation de la liberation
d'histamine.
Les relations entre la substance P et la douleur sont
complexes et on trouve dans la litterature des donnees
contradictoires a son sujet. La substance P assurerait, au
niveau de la moelle, la transmission des inIlux nociceptiIs. La
morphine agirait en diminuant la liberation de substance P.
La substance P pourrait tre impliquee dans certains
troubles mentaux. La premiere application pharmacologique
decoulant de la modulation de l'activite de la substance P
pourrait tre le traitement des etats depressiIs. En eIIet, un
antagoniste non peptidique de la substance P inhibant le
recepteur NK1, le MK-869, penetrant bien dans le cerveau, a
montre un eIIet antidepresseur et anxiolytique sur des modeles

150
animaux et chez l'homme. Son eIIicacite serait voisine
de celle de la paroxetine, sans que l'on sache si ce sont
les mmes malades qui y repondent.
CHOLCYSTOKININE, C C K
Le terme de cholecystokinine a ete donne a la
substance non encore identiIiee, liberee par le tube
digestiI, qui provoquait des contractions de la vesicule
biliaire. La cholecystokinine a ete isolee beaucoup plus
tard et sa structure chimique determinee : il s'agit de
polypeptides de 33, 8 ou 4 acides amines resultant
d'hydrolyses de la preprocholecystokinine qui
comporte 115 acides amines. Les cholecystokinines
correspondantes s'appellent respectivement CCK33,
CCK8 et CCK4. Les cholecystokinines sont presentes
dans le tube digestiI et dans le cerveau, ou l'on trouve
surtout la CCK8. Les cholecystokinines presentent des
analogies avec la gastrine, en particulier la presence
d'une molecule de tyrosine sulIatee.
La cholecystokinine provoque :
a.des contractions des Iibres digestives, en particulier
de la vesicule biliaire,
b.une augmentation des secretions digestives
pancreatiques,
c.une stimulation de la croissance cellulaire,
notamment celle de certaines tumeurs pancreatiques,
d.des eIIets complexes au niveau du systeme nerveux
central :
elle entrane une impression de satiete conduisant a
un arrt de la prise alimentaire.
elle module la perception douloureuse. Elle inhibe
les eIIets antinociceptiIs des opiodes et ses
antagonistes les renIorcent. De ce Iait, elle pourrait
intervenir dans le developpement de la tolerance a la
morphine.
elle a un eIIet anxiogene : l'injection intraveineuse
de CCK4 declenche chez l'homme un syndrome
d'anxiete aigue, rappelant une attaque de panique.
elle pourrait egalement moduler la memorisation,
la CCK8 aurait un eIIet anti-amnesiant et la CCK4
un eIIet amnesiant.
L'utilisation d'antagonistes de la cholecystokinine
comme anxiolytiques est envisagee.
NEUROTENSINE
Polypeptide de 13 acides amines, derivant d'un
precurseur d'environ 170 acides amines, la
neurotensine est presente dans le cerveau et le tube
digestiI. Elle participe a la regulation de la transmission
dopaminergique au niveau du systeme nerveux central.
Elle a des eIIets nombreux et varies, tels que
l'hypothermie, l'analgesie, la diminution de la motilite.
La neurotensine pourrait aussi avoir des eIIets a long
terme en agissant au niveau du noyau du neurone apres
endocytose et transport retrograde a partir de
l'extremite de l'axone.
Il n'y a pas de medicament actuellement commercialise
agissant speciIiquement sur le metabolisme ou les
eIIets des neuropeptides precedemment cites mais on peut
penser qu'il en apparatra prochainement.
LEPTINE
La leptine n'est pas a proprement parler un neuropeptide, car
elle n'est pas produite par les neurones, mais elle agit
essentiellement au niveau du systeme nerveux central.
La leptine (du grec leptos qui signiIie mince) ou proteine OB,
ainsi appelee parce qu'elle a initialement ete isolee chez des
souris obeses, est un polypeptide de 146 acides amines (1600
daltons) secrete par les adipocytes, libere dans le sang, passant
la barriere hemato-encephalique et agissant sur des recepteurs
OB dont les principaux sont situes au niveau de
l'hypothalamus. Son principal eIIet est de reduire l'appetit et
d'augmenter la thermogenese, en partie par l'intermediaire
d'une stimulation du systeme sympathique. Sa secretion
augmente statistiquement avec la masse graisseuse (c'est-a-
dire qu'elle est plus elevee chez les obeses). Mais chez certains
obeses, il y aurait un trouble de sa penetration dans le cerveau
ou plus probablement une anomalie des recepteurs OB et un
exces de secretion du neuropeptide Y (NPY) qui, lui, Iavorise
la prise d'aliments.
La leptine participe au declenchement de la puberte.
La deIicience congenitale en leptine chez l'homme est
exceptionnelle mais, quand elle existe, l'administration de
leptine reduit l'obesite, l'hyperphagie et Iavorise le
declenchement de la puberte si elle est retardee.
ElCOSANOlDES, AGONlSTES, ANTAGONlSTES, PAF

151
ElCOSANOlDES, AGONlSTES,
ANTAGONlSTES, PAF
La decouverte de mediateurs derivant d'acides gras,
notamment de l'acide arachidonique qui comporte 20
atomes de carbone, remonte aux annees 1970. Ces
mediateurs, parIois classes sous la rubrique autacodes,
sont des eicosanodes comme les prostaglandines et les
leucotrienes.
EICOSANODES
Sont classes sous le terme de eicosanodes, les
prostaglandines, la prostacycline, les thromboxanes, les
leucotrienes et les lipoxines.
Il s'agit pour la majorite d'entre eux de derives de
l'acide arachidonique ou eicosatetraenoque qui
comporte 20 atomes de carbone (eicosa signiIie vingt),
4 doubles liaisons, la premiere etant placee en w6 par
rapport au groupe methyl terminal. L'acide
dihomolinolenique appele aussi eicosatrienoque et
l'acide eicosapentenoque qui est present dans l'huile de
poisson peuvent egalement tre a l'origine de certaines
prostaglandines.

Le terme PG designe
une prostaglandine, les
lettres majuscules E, F, I, H etc., dependent de
substituants Iixes au cycle cyclopentanique et le chiIIre
qui suit designe le nombre de doubles liaisons
presentes au niveau des deux chanes Iixees au cycle.
Les lettres a et caracterisent les isomeres.
Les thromboxanes comportent un cycle oxane, cycle
cyclohexanique ou un atome de carbone serait
remplace par un atome d'oxygene. Les lettres A, B,
dependent des substituants Iixes au cycle. Les chiIIres
indiquent le nombre de doubles liaisons presentes dans
les deux chanes aliphatiques.
Le terme leucotrienes indique qu'elles ont ete trouvees
initialement dans les leucocytes et que, chimiquement,
elles comportent trois doubles liaisons separees par une
liaison simple. Elles ne comportent pas de cycle.
MTABOLISME
La biosynthese des eicosanodes comporte deux phases
: la liberation d'acide arachidonique et sa
transIormation en produits actiIs.
LIBERATION D'ACIDE ARACHIDONIQUE
Dans l'organisme, les acides gras, dont l'acide
arachidonique, sont en grande partie incorpores dans
les phospholipides membranaires: phosphatidylcholine,
phosphatidyl-ethanol-amine, phosphatidylinositol. Pour
tre metabolise, l'acide arachidonique est detache des
phospholipides.
Une des enzymes responsables de la liberation de ces acides
est la phospholipase A
2
dont l'activite est inhibee par la
lipocortine, annexine liberee sous l'inIluence des
glucocorticodes. Des medicaments a activite
lipocorticomimetique sont en cours de developpement.

Il existe plusieurs phospholipases ayant des points d'impact
diIIerents sur les phospholipides.
METABOLISME DE L'ACIDE ARACHIDONIQUE
L'acide arachidonique peut tre oxyde soit par les
cyclooxygenases, soit par les lipooxygenases qui sont des
metallo-enzymes a Ier, et tre a l'origine de la Iormation
d'anandamide.
VOIE DES CYCLOOXYGNASES
Les cyclooxygenases sont appelees ainsi parce qu'il y a
Iormation d'un cycle cyclopentanique ou encore PGH
synthases parce qu'il y a Iormation de prostaglandines H.
L'oxydation de l'acide arachidonique par les cyclooxygenases
donne les endoperoxydes PGH
2
et PGB
2
qui seront a l'origine
des prostaglandines PGE
2
, PGF
2
, PGI
2
(appelee prostacycline
et maintenant epoprostenol) et des thromboxanes (TXA
2
).
On distingue des cyclooxygenases de type I, ou COX-1,
constitutives, presentes au niveau de l'estomac, du rein, des
thrombocytes, et de type II, ou COX-2, presentes au niveau
des Iibroblastes, des macrophages, des chondrocytes et de
l'uterus. Ces dernieres sont inductibles par des cytokines
comme l'IL-1 et le TNFa et les substances mitogenes. Leur
expression est inhibee par les glucocorticodes.
Les deux types de cyclooxygenases sont inhibees par l'aspirine
et les anti-inIlammatoires non sterodiens. Des inhibiteurs
speciIiques de la COX-2 conservant une activite anti-
inIlammatoire sans, en principe, de toxicite gastroduodenale
ont ete recemment commercialises.
La biosynthese ne se Iait pas d'une maniere identique dans
tous les tissus. Ainsi la synthese des thromboxanes sous
l'inIluence de la thromboxane synthase predomine dans les
plaquettes sanguines, alors que la synthese des
prostaglandines et de la prostacycline predomine dans
l'endothelium vasculaire.

152

VOIE DES LIPOOXYGNASES
L'oxydation de l'acide arachidonique par les
lipooxygenases qui sont des dioxygenases non
heminiques, conduit a des hydroperoxyacides (HPETE
ou hydroxyperoxyeicosatetraenoque) et des
leucotrienes LTB
4
, aux cysteinyl-leucotrienes LTC
4
,
LTD
4
et LTE
4
, aux lipoxines et aux hepoxylines dont la
structure chimique et les proprietes ressemblent a celles
des
leucotrienes.

En Ionction de l'atome de carbone sur lequel se Iixe
l'oxygene (peroxyde), on distingue notamment une 5-
lipooxygenase et une 12-lipooxygenase :
La 5-lipooxygenase est presente dans diverses
cellules, neutrophiles, eosinophiles, monocytes,
macrophages, mastocytes, keratinocytes. Sa pleine
activite necessite la presence d'une proteine
membranaire appelee FLAP (Five-lipooxygenase-
activating protein) qui Iixe l'acide arachidonique et le
met a la disposition de l'enzyme. La 5-lipooxygenase
conduit a la Iormation des leucotrienes LTA
4
, LTB
4

qui, par addition d'une molecule de glutathion, est
transIormee en LTC
4
. Le LTC
4
, par perte d'un acide
glutamique sous l'inIluence de la g-glutamyl-
transIerase, donne le LTD
4
qui lui-mme est transIorme en
LTE
4
sous l'inIluence d'une dipeptidase par perte de la
glycine.
La 12-lipooxygenase est presente dans les thrombocytes et
la peau et aussi dans certaines cellules tumorales. Elle pourrait
jouer un rle dans le developpement du psoriasis.
Les lipooxygenases participent aussi au metabolisme de divers
xenobiotiques comme le styrene, les benzopyrenes, le
parathion et leur eventuelle inhibition par des medicaments
pourrait retentir sur le metabolisme de ces toxiques.
VOIE DE L'ANANDAMIDE
La biosynthese d'anandamide s'eIIectue a partir de l'acide
arachidonique et de la phosphatidylethanolamine Les enzymes
responsables de cette biosynthese sont encore mal connues.
L'anandamide est hydrolysee et inactivee par une
anandamidase en acide arachidonique et ethanolamine.
CATABOLISME (INACTIVATION)
Tous les derives de l'acide arachidonique sont rapidement, en
moins de quelques minutes, inactives dans l'organisme par
plusieurs reactions que nous ne rappellerons pas ici.
EFFETS
Les prostaglandines, les thromboxanes et les leucotrienes
exercent leurs eIIets en agissant sur des recepteurs lies aux
proteines G par l'intermediaire soit de l'adenylcyclase qu'ils
stimulent ou inhibent, soit de la phospholipase C. Ces
recepteurs ont ete designes par des lettres DP, EP, FP, IP,
TP...
Les eIIets des prostaglandines, des thromboxanes et des
leucotrienes sont tres complexes, chaque molecule a ses
particularites et il est diIIicile de dresser un tableau de leur
rle respectiI. Cependant, au risque de certaines inexactitudes,
il Iaut retenir leurs proprietes essentielles, d'ou decoulent des
applications therapeutiques.
EIIets des PGE et PGI2
Les PGE et PGI
2
ont des eIIets generalement beneIiques :
Vasodilatation, avec possibilite de cephalees
EIIet antiagregant plaquettaire
La PGE et surtout la PGI
2
reduiraient la gravite de
l'inIarctus du myocarde par un eIIet cytoprotecteur de
mecanisme mal connu. Elles s'opposeraient egalement au
developpement de l'atherome.
Augmentation du debit sanguin renal, diminution de la
reabsorption de sodium et d'eau
Inhibition de la secretion gastrique
EIIet bronchodilatateur
La PGE
2
inhibe la 5-lipooxygenase et diminue la
biosynthese des leucotrienes
La PGE
2
, ainsi que l'interleukine-1B et le TNFa (tumor
necrosis Iactor) qui provoquent sa liberation, sont a l'origine
de la Iievre. Par ailleurs une deIicience de synthese de PGI
2
a
ete mise en evidence au cours de certaines hyperthermies.

153
Certaines prostaglandines interviendraient dans la
regulation du sommeil : la PGE
2
Iavoriserait l'eveil
alors que la PGD
2
Iavoriserait le sommeil.
Au niveau des terminaisons sensitives, les
prostaglandines PGE
2
, PGI
2
ont un eIIet nociceptiI plus
important que les thromboxanes.
Chez la Iemme enceinte, elles Iavorisent la dilatation
du col et le declenchement de contractions uterines.
Chez le Itus, elles maintiennent ouvert le canal
arteriel ou ductus arteriosus et l'inhibition de leur
synthese par un anti-inIlammatoire non sterodien peut
accelerer sa Iermeture qui normalement ne s'eIIectue
que 24 heures apres la naissance.
La PGF
2a
abaisse la pression intra-oculaire par
augmentation de l'eIIlux de l'humeur aqueuse.
ORGANES EFFETS
PROSTAGLANDINES
ET THROMBOXANES
Vaisseaux
vasoconstriction
vasodilatation
PGF
2a,
TXA
2

PGI
2
(le plus actiI),
PGE
Plaquettes
pro-agregant
anti-agregant
TX
PGE, PGI
2

Bronches
contraction
dilatation
PGF, TXA
2

PGE, PGI
2

Intestin
nausees,
diarrhee
PGE, PGF
Estomac
diminution de la
secretion
gastrique
PGE, PGI
2

Uterus contractions PGE, PGF
Rein
augmentation du
debit sanguin
renal
PGE
1
, PGI
2

PRINCIPAUX EFFETS DES PROSTAGLANDINES ET DES
THROMBOXANES
EFFETS DU THROMBOXANE
Le thromboxane A
2
(TXA
2
) a un eIIet vaso-
constricteur et un eIIet proagregant plaquettaire,
generalement neIastes.
EFFETS DES LEUCOTRIENES
Les leucotrienes LTC
4
, LTD
4
et LTE
4
qui comportent
un reste cysteinyl, agissent sur au moins deux types de
recepteurs. Ils provoquent une agregation plaquettaire,
une augmentation de la permeabilite capillaire et un
deme, ainsi qu'une bronchoconstriction avec
hypersecretion bronchique. Ils interviennent dans le
chimiotactisme des polynucleaires neutrophiles. Ils
jouent aussi un rle dans la physiopathologie de
l'asthme, des maniIestations rhumatismales et
allergiques, dans les maladies inIlammatoires coliques et le
psoriasis. Ils joueraient un rle dans le developpement de
certaines tumeurs (cancers du sein, du poumon, de la prostate).
EFFETS DE L'ANANDAMIDE
L'anandamide, derive de l'acide arachidonique, a une grande
aIIinite pour les recepteurs cerebraux du D-9-
tetrahydrocannabinol, produit actiI du cannabis ou chanvre
indien ou marijuana et est considere comme l'agoniste
endogene de ces recepteurs. C'est le principal cannabinode
endogene. Le terme anandamide vient du sanskrit ananda qui
signiIie beatitude.
Il existe deux types de recepteurs des cannabinodes, l'un
appele CB
1
, present surtout au niveau du systeme nerveux
central, et l'autre CB
2
, surtout present au niveau du systeme
immunitaire. La stimulation du recepteur CB
1
, le mieux
connu, provoque une analgesie et divers eIIets psychologiques
: euphorie, detente, diIIiculte a penser, a memoriser, alteration
des perceptions visuelles et auditives, somnolence, et d'autres
eIIets comme l'abaissement de la temperature corporelle et des
modiIications des secretions endocrines. Le cannabis qui est
largement utilise d'une maniere illicite comme drogue a ete
propose dans le traitement des vomissements incoercibles et
comme stimulant de l'appetit. Il pourrait egalement reduire la
spasticite et les tremblements de certaines atteintes
neurologiques.

La nabilone, non commercialisee en France, est un
cannabinode de synthese utilise dans certains pays comme
antiemetique et antiglaucomateux. Des inhibiteurs de la
recapture et de l'hydrolyse de l'anandamide sont en cours
d'etude. Une Iaible quantite d'anandamide a ete trouvee dans
le chocolat. Le 2-arachidonyl-glycerol est egalement un
agoniste endogene des recepteurs du cannabis. Le D-9-
tetrahydrocannabinol est utilise en therapeutique aux USA, par
prescription medicale, sous le nom de dronabinol ou
MARINOL*. Il s'administre par voie orale sous Iorme de
capsules comme stimulant de l'appetit et antiemetique. Les
precautions d'emploi insistent sur le risque de dependance, sur
le risque accru d'accident en cas de conduite automobile par
exemple et sur le danger de l'associer a certains autres
medicaments et a l'alcool.
SCHMA GNRAL DES APPLICATIONS
PHARMACOLOGIQUES

154
En pratique, lorsque les eicosanodes ont des eIIets
beneIiques, on les utilise sous Iorme d'agonistes, ce
essentiellement des prostaglandinomimetiques;
lorsqu'ils ont des eIIets indesirables, on essaie d'inhiber
leur biosynthese ou leurs eIIets. Le schema general qui
suit resume ces diverses applications
pharmacologiques : agonistes de type PGE et PGI
2,
inhibiteurs des cyclooxygenases, antagonistes des
leucotrienes.

Eicosanodes: Applications pharmacologiques
PROSTAGLANDINOMIMTIQUES DIRECTS
OU AGONISTES
Les agonistes des recepteurs des prostaglandines qui
possedent des eIIets beneIiques sont utilises en
therapeutique. La diIIiculte a ete d'obtenir une quantite
suIIisante de la substance active sous une Iorme
suIIisamment stable et ayant une duree d'action
convenable.
On peut classer les prostaglandinomimetiques en
Ionction de leurs indications cardiovasculaires,
digestives ou gynecologiques et obstetricales.
INDICATIONS CARDIOVASCULAIRES
La PGI
2
ou prostacycline, appelee maintenant
epoprostenol possede plusieurs proprietes interessantes
: eIIet vasodilatateur, antiagregant plaquettaire, anti-
atheromateux, protecteur de la muqueuse gastrique. En
perIusion intraveineuse continue, au long cours, elle a
donne des resultats appreciables dans le traitement de
l'hypertension arterielle pulmonaire primitive. Elle est
chimiquement peu stable dans la solution de perIusion
a la temperature ambiante. Elle n'est pas active par voie
buccale.
Epoprostenol FLOLAN* Inj
L'iloprost, analogue de la PGI
2
, est utilise en milieu
hospitalier dans le traitement des maniIestations
ischemiques severes de la maladie de Buerger ou
thromboangeite obliterante. En aerosol il a donne des resultats
interessants dans le traitement de l'hypertension pulmonaire
primitive. Ses eIIets indesirables les plus Irequents sont des
Ilushes et des cephalees.
Iloprost (type I
2
) ILOMEDINE* Inj
L'alprostadil (PGE
1
) est indique pour le maintien de la
permeabilite du canal arteriel jusqu'a l'intervention
chirurgicale chez le nouveau-ne porteur de certaines
malIormations cardiaques (PROSTINE VR*).
En raison de son eIIet vasodilatateur, l'alprostadil est utilise
par voie locale intracaverneuse dans le traitement de
l'impuissance (CAVERJECT*, EDEX*).
Alprostadil
(type E
1
)
PROSTINE VR* Inj
CAVERJECT*
EDEX*
INDICATIONS DIGESTIVES
Le misoprostol analogue de la PGE
1
est antisecretoire
gastrique et cytoprotecteur. Il diminue la secretion acide
basale et provoquee et la secretion de pepsine, augmente celle
de mucine et de bicarbonate et Iavorise la microcirculation. Il
est indique dans le traitement de l'ulcere gastroduodenal. Son
principal eIIet secondaire est la diarrhee. Il est contre-indique
chez la Iemme enceinte.
Misoprostol (type E
1
) CYTOTEC* Cp
INDICATIONS GYNCOLOGIQUES ET OBSTTRICALES
Les derives utilises en gynecologie et obstetrique ont une
activite qui ressemble a celle des prostaglandines E
1
et E
2
, Ils
Iavorisent la dilatation du col et les contractions uterines,
particulierement en Iin de grossesse.
Type E
1

Le gemeprost est utilise pour la dilatation du col pour
exploration uterine ou avortement.
Gemeprost (type E
1
) CERVAGEME* Ovules
Type E
2

La dinoprostone est utilisee a doses Iaibles pour le
declenchement du travail a terme, a doses plus elevees pour
provoquer un avortement ou une interruption therapeutique de
grossesse. Sous Iorme de gel pour administration
intracervicale, elle est utilisee pour Iavoriser la dilatation du
col a terme.
Dinoprostone
(type E
2
)
PROSTINE E
2
* Gel vaginal, Inj 0,75, 1,5 et 10mg
PREPIDIL* Gel intracervical
PROPESS* DispositiI vaginal

155
La sulprostone est utilisee en perIusion intraveineuse
ou injection intramusculaire pour provoquer
l'avortement, en association avec la miIepristone qui
est un antiprogestatiI Elle a ete a l'origine de spasmes
coronariens et d'inIarctus du myocarde. Elle est contre-
indiquee chez les patientes tabagiques ou agees de plus
de 35 ans.
Sulprostone (type E
2
) NALADOR 500* Inj
Les indications gynecologiques et obstetricales
correspondent a des utilisations de courte duree. Leurs
eIIets indesirables sont des nausees, des vomissements,
des cephalees, des bouIIees de chaleur.
INDICATIONS OPHTALMOLOGIQUES
Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2a,
administre en collyre, abaisse la pression intraoculaire
en augmentant l'eIIlux de l'humeur aqueuse par la voie
uveosclerale. Secretee par le corps ciliaire, l'humeur
aqueuse rejoint la chambre anterieure de l'il et est
eliminee par la voie trabeculaire (canal de Schlemm) et
la voie uveosclerale.
A raison d'une goutte de collyre par jour, le latanoprost
abaisse la pression oculaire d'environ 30 chez la
plupart des malades atteints de glaucome a angle
ouvert.
Le latanoprost, utilise pendant plusieurs mois, entrane
chez certains malades - surtout lorsque la couleur de
leurs yeux comporte une composante marron - une
modiIication de la couleur de l'iris qui brunit par
augmentation de la teneur en melanine. Avant de le
prescrire, il Iaut avertir le malade de la possibilite de
cette modiIication qui, s'il s'agit d'un traitement
unilateral, conduit a une heterochromie. Comme la
prostaglandine F2a, le latanoprost, apres diIIusion dans
l'organisme, pourrait avoir un eIIet bronchoconstricteur
perceptible par certains asthmatiques.
Latanoprost XALATAN* Collyre
MODIFICATEURS DU MTABOLISME DE
L'ACIDE ARACHIDONIQUE
Beaucoup d'eIIets des prostaglandines et des
leucotrienes sont indesirables dans des circonstances
determinees. Sur le plan pharmacologique, on dispose
d'inhibiteurs de leur synthese et d'antagonistes
susceptibles d'inhiber leurs eIIets.
On peut envisager l'inhibition plus ou moins speciIique
des diIIerentes enzymes impliquees dans le
metabolisme de l'acide arachidonique. Les inhibiteurs
de la cyclooxygenase actuellement les plus connus et
les plus utilises sont etudiesl dans ce chapitre. On peut
egalement modiIier l'apport des acides gras dans
l'alimentation.
MODIFICATION DE L'APPORT D'ACIDES GRAS
Le metabolisme des prostanodes peut tre modiIie par
l'alimentation.
Le remplacement de l'acide arachidonique present dans les
viandes par des acides gras w3 comme l'acide
eicosapentenoque present dans l'huile de poisson conduit a
une synthese accrue de PGI
3
et de thromboxane A
3
. Il se
trouve que la PGI
3
a une activite importante alors que le TA
3

est peu actiI. Ainsi, l'acide eicosapentenoque a un eIIet de
type PGI
3
, similaire a celui de PGI
2
.
L'enrichissement de l'alimentation en huile de poisson aurait
un rle Iavorable dans la prevention des accidents vasculaires
et pourrait peut-tre reduire l'importance de certaines
maniIestations rhumatismales. Des resultats interessants ont
ete obtenus dans le traitement de la polyarthrite rhumatode
par la prise d'acide gamma-linolenique qui est metabolise en
di-homo-gamma-linolenique, conduisant a une synthese
preIerentielle de PGE. L'enrichissement de l'alimentation en
acides gras insatures semble reduire les reactions
inIlammatoires et le rejet de greIIes. On peut des lors se
demander si cette modiIication de l'apport d'acides gras si elle
devient excessive ne pourrait pas reduire aussi certains
mecanismes de deIense de l'organisme.
Des etudes recentes, Iaites surtout chez l'animal, montrent que
des modiIications de l'apport de certains acides gras peuvent
ralentir la croissance de certaines tumeurs mais il est diIIicile
d'extrapoler ces resultats chez l'homme.
Il existe des preparations riches en acides gras polyinsatures
n3 comme le MAXEPA* a prendre par voie buccale et
l'OMEGAVEN* pour perIusion intraveineuse.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHOLIPASE A2
Les inhibiteurs de la phospholipase A
2
utilises actuellement
sont les glucocorticodes qui agissent indirectement par
l'intermediaire de la lipocortine (Voir "Glucocorticodes".). Il
existe d'autres peptides inhibant la phospholipase A
2
appeles
antiIlammines.
Des etudes sont en cours pour obtenir des inhibiteurs
speciIiques de la phospholipase A
2
, non peptidiques et actiIs
par voie orale.
INHIBITEURS DE LA THROMBOXANE SYNTHASE
Au lieu d'inhiber la cyclooxygenase ce qui entrane a la Iois
une diminution de la synthese des prostaglandines et de la
prostacycline considerees comme beneIiques, et des
thromboxanes considerees comme neIastes, il apparat plus
souhaitable d'inhiber selectivement la thromboxane synthase,
enzyme responsable de la synthese de thromboxane A
2
. Pour
le moment, il n'y a pas de medicament inhibant selectivement
la thromboxane synthase, mais leur commercialisation au
cours des prochaines annees est probable.
INHIBITEURS DES LIPOOXYGNASES
Comme les eIIets des leucotrienes sont, du moins a premiere
vue, neIastes, l'inhibition de leur synthese est souhaitable. De
nombreux inhibiteurs des lipooxygenases sont actuellement en
cours d'essai.

156
Le zileuton est un inhibiteur de la 5-lipoxygenase qui,
en inhibant la synthese des leucotrienes
correspondants, a donne des resultats interessants dans
le traitement de l'asthme. Il a une courte duree d'action
du Iait de sa metabolisation rapide. Son principal eIIet
indesirable serait l'elevation des transaminases avec
risque d'hepatite.
L'esculetine, derive coumarinique extrait d'Aesculus
hippocastanum, inhibe l'activite de la 12-lipooxygenase
et a montre des eIIets antiproliIeratiIs sur certaines
tumeurs experimentales.
INHIBITEURS DES CYCLOOXYGNASES
Les inhibiteurs des cyclooxygenases ont des proprietes
anti-inIlammatoires et comprennent le groupe des
medicaments appeles anti-inIlammatoires non
sterodiens ou AINS auxquels on peut rattacher la
mesalazine et le paracetamol. Les etudes en cours
permettent de selectionner des inhibiteurs preIerentiels
des cyclooxygenases de type II, en principe depourvus
d'eIIet ulcerigene.
Anti-inIlammatoires non sterodiens ou AINS
Les AINS, medicaments utilises bien avant que leur
mecanisme d'action ne soit connu, inhibent les
cyclooxygenases. Mme si par ailleurs les AINS
peuvent avoir d'autres mecanismes d'action, l'inhibition
des cyclooxygenases est consideree comme leur point
d'impact essentiel.
CARACTRISTIQUES GNRALES
De cette inhibition enzymatique decoulent des
consequences beneIiques ou indesirables qui dependent
en partie de l'etat du malade.
1.EIIets utiles en therapeutique :
eIIet anti-inIlammatoire
eIIet antalgique
eIIet antipyretique
eIIet hypocalcemiant (au cours des
hypercalcemies.)
eIIet inhibiteur du developpement des tumeurs
coliques
eIIet anti-agregant plaquettaire (bien connu pour
l'aspirine a doses Iaibles)
2.EIIets indesirables :
gastralgies, ulceration gastro-duodenales et
saignements digestiIs attribues essentiellement a
l'inhibition des cyclooxygenases de type I
prolongation de la grossesse (si l'AINS est pris par
la Iemme enceinte en Iin de grossesse)
Iermeture prematuree du canal arteriel
aggravation d'une insuIIisance renale par synthese
insuIIisante de prostaglandines vasodilatatrices pour
contrer l'eIIet vasoconstricteur des catecholamines et
de l'angiotensine
aggravation d'une insuIIisance coronarienne
diminution de la resistance de l'organisme vis-a-vis
d'un agent inIectieux (microbe, parasite, etc.). La
prescription d'un AINS au cours d'un etat inIectieux non
matrise par un antibiotique ne semble pas souhaitable
augmentation du risque de saignements
retard possible, en cas d'administration prolongee a dose
elevee, de la consolidation osseuse apres Iracture.
Sur le plan pharmacocinetique, les AINS sont habituellement
administres par voie buccale et ont une bonne biodisponibilite.
Dans le plasma, ils se Iixent aux proteines a 90 en moyenne.
Leur demi-vie plasmatique est de l'ordre de quelques heures,
sauI pour le piroxicam et le tenoxicam ou elle est d'environ 48
heures. Des medicaments a base de principes actiIs dont la
demi-vie est courte peuvent, lorsqu'ils sont administres sous
Iorme a liberation prolongee, se comporter comme s'ils
avaient des demi-vies longues. C'est le cas des AINS retard ou
a liberation prolongee. Les AINS subissent de nombreuses
biotransIormations hepatiques et les metabolites sont elimines
essentiellement par le rein.
La classiIication chimique des AINS n'a jusqu'a present pas
d'intert car il n'en resulte pas de consequences pratiques. Une
classiIication en Ionction de l'inhibition preIerentielle des
cyclooxygenases de type I et de type II parat desormais
possible
Les denominations communes internationales et les
principaux noms de specialites des AINS non selectiIs, en
dehors de l'aspirine dont les proprietes sont indiquees plus
loin, sont indiques ci-dessous.
IbuproIene
BRUFEN* Cp 150 et 400 mg
ADVIL* Cp 200 mg, Sol buv
NUROFEN*
AlminoproIene MINALFENE* Cp 300 mg
KetoproIene
PROFENID* Gel 50 et 100 mg ,Inj
PROFENID LP* Cp 200 mg BI-
PROFENID* Cp 150 mg
FlurbiproIene CEBUTID* Cp 50 et 100 mg
Naproxene NAPROSYNE* Cp 250 mg
DicloIenac
VOLTARENE* Cp 25 et 50 mg, Inj
VOLTARENE LP* Cp et 100 mg
Etodolac
LODINE* Cp 100, 200 et 300 mg
LODINE LP* Cp 400 mg
Acide
niIlumique
NIFLURIL* Gelules, Sup
Acide
meIenamique
PONSTYL* Gelules, Sup
Piroxicam
FELDENE* Gelules 10 et 20 mg, Cp
20 mg
Tenoxicam TILCOTIL* Cp 20 mg, Inj
Indometacine
INDOCID* Gelules 25 mg
CHRONO INDOCID* Gelules 75 mg
Sulindac ARTHROCINE* Cp 100 et 200 mg

157
Le meloxicam, le nimesulide et la nabumetone sont
classes parmi les inhibiteurs preIerentiels de la COX-2,
c'est-a-dire inhibant davantage la COX-2 que la COX-
1.
Meloxicam MOBIC* Cp 7,5 et 15 mg
Nimesulide NEXEN* Cp 100 mg
Nabumetone NABUCOX* Cp 1 g
Les AINS sont utilises :
au long cours dans le traitement symptomatique des
rhumatismes inIlammatoires chroniques, polyarthrite
rhumatode et spondylarthrite ankylosante ainsi que
certaines arthroses
pendant de courtes durees dans le traitement des
arthrites, des periarthrites, des tendinites, des
lombalgies (sciatiques) etc.
Certains AINS sont utilises davantage pour leur
propriete antalgique qui s'observe a posologie plus
Iaible que celle qui est necessaire pour obtenir un eIIet
anti-inIlammatoire. L'ibuproIene qui apparat comme
l'un des anti-inIlammatoires les mieux toleres,
notamment sur le plan gastrique, peut tre utilise
comme AINS de premiere intention mais egalement
comme antalgique.

L'ibuproIene, le ketoproIene et le IenoproIene
(NALGESIC*), sont souvent prescrits comme
antalgiques. Ils donnent par exemple des resultats
interessants, en injection intramusculaire, dans le
traitement des coliques nephretiques.
L'indomethacine est l'AINS qui outre ses indications
habituelles a ete le plus utilise chez le nouveau-ne pour
accelerer la Iermeture du canal arteriel. L'ibuproIene
donnerait des resultats similaires a l'indomethacine
dans cette indication particuliere.
Certains AINS existent sous Iorme de collyres destines
a eviter les maniIestations inIlammatoires oculaires
post-operatoires. Ce sont l'indomethacine, le
IlurbiproIene et le dicloIenac.
Indometacine
INDOCOLLYRE* Collyre
INDOCID*
FlurbiproIene OCUFEN* Collyre
DicloIenac VOLTARENE *
Compte-tenu du grand nombre d'anti-inIlammatoires
actuellement utilises (voir tableau), nous indiquerons
seulement les particularites de certains d'entre eux.
PARTICULARITS DE L'ASPIRINE
L'aspirine ou acide acetylsalicylique occupe parmi les anti-
inIlammatoires une place particuliere.
Elle agit comme un donneur de groupe acetyl-CH
3
-CO-. et est
transIormee en acide salicylique, principal metabolite. L'acetyl
se Iixe sur un acide amine d'une proteine endogene, le groupe
OH de la serine. Elle inhibe ainsi la cyclooxygenase d'une
maniere irreversible et reduit l'activite du Iibrinogene.

Tres recemment, il a ete montre que l'aspirine, en acetylant un
metabolite de l'acide arachidonique, conduit a la Iormation
d'un certain type de lipoxines qui reduisent les phenomenes
d'adhesion cellulaire. L'aspirine ainsi que son metabolite,
l'acide salicylique, inhibent les recepteurs ETA de
l'endotheline, peptide vasoconstricteur. D'autres mecanismes
ont aussi ete proposes pour expliquer les eIIets beneIiques de
l'aspirine.
Elle diminue a doses elevees le taux de prothrombine.
Action cardiovasculaire
A Iaibles doses (50 a 150 mg/jour pour un adulte), elle
inhibe preIerentiellement la cyclooxygenase plaquettaire et
reduit ainsi la production des thromboxanes qui Iavorisent
l'agregation plaquettaire tout en respectant, au moins
partiellement, la cyclooxygenase endotheliale responsable
de la synthese des PGE et PGI
2
qui inhibent l'agregation
plaquettaire. La plaquette etant une cellule anucleee, il n'y a
pas de synthese de nouvelles enzymes, ce qui explique la
longue duree de l'inhibition. L'eIIet anti-agregant
plaquettaire et la prolongation du temps de saignement
induit par l'aspirine s'expliquent par l'inhibition
preIerentielle de la cyclooxygenase plaquettaire.
Action anticancereuse
La majorite des etudes epidemiologiques montrent que
l'aspirine inhibe le developpement de certains cancers
(cancer du colon, du poumon, du sein), mais son eIIicacite
serait meilleure a des posologies superieures a celles qui
sont utilisees en cardiologie.
Action anti-inIlammatoire, antalgique et antipyretique
A doses elevees (0,5 a 2 ou 3 g/jour), l'aspirine a un eIIet
anti-inIlammatoire, antalgique et antipyretique qui est peut-
tre d a sa tres rapide transIormation en acide salicylique.
A ces doses, elle est surtout utilisee comme antalgique et
antipyretique. D'une maniere generale, une Iievre inIerieure
a 39 ne doit pas tre traitee par un antipyretique.
Son utilisation comme antipyretique ou antalgique chez
l'enIant doit tre evitee car, en general la Iievre a un eIIet
antiviral beneIique et, surtout l'aspirine parait augmenter le

158
risque d'apparition d'un syndrome particulier, rare et
grave, le syndrome de Reye.
En cas de surdosage, on observe, particulierement
chez le nourrisson, des intoxications se traduisant par
des troubles neurologiques (agitation, troubles de la
conscience) et respiratoires.
Au total, l'aspirine est un medicament qui, a doses
Iaibles, de l'ordre de 50 a 150 mg/jour, reduit la
Irequence des thromboses cerebrales et cardiaques et
inhibe la croissance des tumeurs coliques et a doses
plus elevees, 500 mg par prise, est eIIicace comme
antalgique.
Aspirine
KARDEGIC* Sachets 160 et 300 mg
ASPEGIC* Sachets 100, 500 et 1000 mg, Inj
RHONAL* Cp 500 mg
Remarque
L'acide salicylique est utilise en pommades ou lotions
pour son eIIet keratolytique dans le traitement de
lesions cutanees hyperkeratosiques ou sqameuses.
PARTICULARITS DES DRIVS DU PYRAZOLE
La phenylbutazone, derive du pyrazole, est un des plus
anciens AINS et aussi l'un des plus actiIs mais elle est
relativement peu utilisee en raison des agranulocytoses
qu'elle peut provoquer. On la prescrit dans le traitement
de la spondylarthrite ankylosante lorsque les autres
AINS sont ineIIicaces.
Phenylbutazone BUTAZOLIDINE* Cp 100 mg
Il existe d'autres derives du pyrazole comme la
phenazone ou antipyrine (ex : OTIPAX*), et la
noraminopyrine appelee aussi noramidopyrine,
noraminophenazone et metamizole qui est presente
dans plusieurs specialites pharmaceutiques, soit seule :
NOVALGINE*, soit associee a d'autres principes
actiIs : AVAFORTAN*, OPTALIDON*,
VISCERALGINE FORTE*. Ce sont des antalgiques
eIIicaces dont le mecanisme d'action est mal connu. La
denomination metamizole ne doit pas Iaire oublier qu'il
s'agit d'un derive de l'aminopyrine qui a ete retire du
commerce en raison des agranulocytoses qu'il a
provoquees.
L'eIIicacite de la phenylbutazone comme anti-
inIlammatoire et de la noramidopyrine comme
antalgique est certaine, mais le risque d'agranulocytose
restreint leur utilisation.

PARTICULARITS DE LA MSALAZINE
La mesalazine ou mesalamine ou acide 5-aminosalicylique
possede des proprietes anti-inIlammatoires au niveau du colon
qui la Iont utiliser dans le traitement de la rectocolite
hemorragique et de la maladie de Crohn. Son mecanisme
d'action est complexe et encore mal connu : outre les
cyclooxygenases, elle inhiberait les lipooxygenases.

Initialement, la mesalazine etait prescrite sous Iorme de
sulIasalazine, derive diazoque Iorme de mesalazine et d'un
sulIamide antibacterien, la sulIapyridine. Cette derniere n'avait
pas un rle antibacterien, mais jouait en Iait le rle de
protecteur de la mesalazine pour lui permettre d'atteindre le
colon sans tre absorbee. Dans le colon, la salazopyrine est
hydrolysee en sulIapyridine et mesalazine.
SulIasalazine SALAZOPYRINE* Cp
Il existe une preparation de mesalazine protegee sous Iorme de
microgranule a delitement intestinal, ce qui reduit son
absorption au niveau de l'intestin grle et lui permet d'atteindre
des concentrations suIIisantes au niveau du colon ou elle
exerce son activite.
Mesalazine
PENTASA* Sachets (granules), Sup,
Susp (lavement)
ROWASA* Cp 250 et 500 mg, Sup
Une autre preparation, l'olsalazine, permet a la mesalazine
d'atteindre le colon a concentration elevee. L'olsalazine est
constituee de deux molecules d'acide 5-aminosalicylique
reliees entre elles par un pont azoque. Prise par voie buccale,
l'olsalazine est peu absorbee par le tube digestiI et arrive
intacte au niveau du colon ou, sous l'inIluence d'azo-
reductases secretees par les bacteries, elle est scindee en deux
molecules d'acide 5-aminosalicylique.
Olsalazine DIPENTUM* Gelules
AINS ACTIVIT COX-2 SPCIFIQUE
Les AINS inhibant selectivement la COX-2 ont une action
anti-inIlammatoire et antalgique a peu pres identique, aux
posologies conseillees, a celle des AINS non selectiIs mais
entranent moins de troubles digestiIs (douleurs gastriques,
ulceres) qu'eux.
Ils ne declencheraient pas de crise d'asthme chez les
asthmatiques chez lesquels les AINS non selectiIs et l'aspirine
le Iont, en detournant le metabolisme de l'acide arachidonique
vers les leucotrienes, probablement par manque de PGE
2
qui
normalement inhibe la 5-lipooxygenase.

159
Dans la mesure ou la COX-2 intervient dans
l'ovulation, l'implantation et peut-tre l'embryogenese,
les AINS de type COX-2 sont deconseilles chez la
Iemme enceinte dans les premiers mois de la grossesse
et au cours des derniers mois pour eviter de prolonger
anormalement la grossesse. Cet inconvenient pourrait
devenir un avantage: ils pourraient tre utilises pour
traiter les menaces d'accouchement premature dans la
mesure ou ils n'accelererent pas la Iermeture du canal
arteriel de l'enIant comme les AINS non selectiIs.
Ils pourraient tre utilises dans le traitement de la
polypose Iamiliale - le celecoxib a la posologie de 400
mg par jour s'est montre eIIicace dans cette indication -
et pour la prevention du cancer rectocolique.
Ils pourraient egalement retarder l'apparition et le
developpement de la maladie d'Alzeimer.
Ils n'ont pas d'eIIet antiagregant plaquettaire dans la
mesure ou seule la COX-1 est presente dans les
thrombocytes et n'augmenteraient donc pas le risque de
saignements comme les AINS non selectiIs.
Les inhibiteurs de la COX-2 mais non les inhibiteurs de
la COX-1 ont un eIIet anti-angiogenique.
Les inhibiteurs speciIiques de la COX-2
commercialises en France sont le celecoxib et le
roIecoxib. Leur indication est actuellement restreinte
au traitement symptomatique de l'arthrose ou de la
polyarthrite rhumatode.
RoIecoxib VIOXX* Cp 12,5 et 25 mg
Celecoxib CELEBREX* Gelule 200 mg
Les inhibiteurs speciIiques de la COX-2 ont des
propriees communes mais chaque inhibiteur possede
des particularites, notamment pharmacocinetiques,
dont il Iaut tenir compte lors de la prescription.
PARACTAMOL
Le paracetamol ou acetaminophene est un derive du
para-amino-phenol. C'est le produit le plus utilise
actuellement comme antalgique et antipyretique.
Le paracetamol n'a pas de propriete anti-inIlammatoire
et n'entrane pas de lesions gastriques. Cette
particularite s'explique par le Iait que le paracetamol
inhibe beaucoup plus
les cyclooxygenases
du systeme nerveux central ou il penetre bien que les
cyclooxygenases peripheriques.

Chez un adulte, la posologie habituelle est de 0,5 a 1 g par
prise, repetee si necessaire trois Iois par jour. Sa
biodisponibilite par voie orale est presque complete, sa demi-
vie plasmatique d'environ deux heures. La concentration
plasmatique habituelle de paracetamol au cours d'un
traitements va de 10 a 20 mg/L, le prelevement etant Iait une
heure apres son administration. Il est metabolise
essentiellement par glucurono-conjugaison et sulIo-
conjugaison du groupe OH Iixe sur le cycle benzenique. Mais
en cas d'intoxication, en absence d'une reserve suIIisante de
glutathion endogene qui le neutralise, le paracetamol est en
partie transIorme en un metabolite tres toxique, le N-acetyl-p-
benzoquinoneimine.
L'indication du paracetamol est le traitement de la douleur.
Son utilisation comme antipyretique est generalement non
justiIiee car il n'est pas demontre qu'un traitement
antipyretique quelconque apporte un beneIice.
Quelques specialites a base de paracetamol sont indiquees ci-
dessous :
Paracetamol
DOLIPRANE* Cp 500 mg, Sup
Sachets 50 et 250 mg,
EFFERALGAN* Cp 500 mg,
Sachets 80, 150 et 250 mg
DAFALGAN* Gel 500 mg
Paracetamol
Codeine
CODOLIPRANE* Cp
EFFERALGAN-CODEINE*
DAFALGAN CODEINE*
Paracetamol
propoxyphene
DI-ANTALVIC* Gelules
Le paracetamol est un medicament generalement bien
supporte mais qui, lors des surdosages d'origine volontaire ou
accidentelle, provoque des intoxications extrmement graves,
parIois mortelles en absence de traitement. Apres une periode
asymptomatique, une necrose hepatique irreversible apparat
vers le troisieme ou quatrieme jour apres le debut de
l'intoxication sans tre precedee de signes cliniques
evocateurs. Ensuite, l'aggravation conduit a une insuIIisance
hepatique aigue vers le cinquieme ou sixieme jour. Cette
necrose s'explique par la Iormation au niveau des microsomes
hepatiques d'un metabolite toxique qui est jusqu'a un certain
point inactive par le glutathion et la cysteine endogenes.
Lorsque ceux-ci sont epuises, sa toxicite se maniIeste.
Les medicaments a groupe SH comme la N-acetylcysteine, a
condition d'tre administres dans les huit premieres heures
apres l'intoxication, sont des antidotes eIIicaces. En cas de
suspicion d'intoxication au paracetamol, la demarche suivante
doit tre entreprise :
a.en absence de possibilite de dosage du paracetamol
plasmatique permettant de veriIier la realite de l'intoxication,
administrer de la N-acetylcysteine;

160
b.si le dosage de paracetamol est possible, tenir compte
des concentrations plasmatiques en Ionction du
moment presume du debut de l'intoxication. Les
concentrations plasmatiques suivantes sont considerees
comme toxiques :
200 mg/L, 4 heures apres la prise de paracetamol
100 mg/L, 8 heures apres
50 mg/L, 12 heures apres.
Comme l'heure de l'intoxication n'est generalement pas
connue avec precision, il est preIerable de mettre en
route un traitement lorsque les concentrations de
paracetamol sont nettement superieures a celles que
l'on observe habituellement en therapeutique.
La N-acetylcysteine s'administre comme antidote soit
par voie buccale (FLUIMUCIL* granule ou
MUCOMYST* solute), soit en perIusion intraveineuse
(FLUIMUCIL* 5 g/25 ml injectable) a doses elevees,
150 mg/Kg au depart puis 75 mg/Kg toutes les quatre
heures pendant deux a trois jours.
En dehors de la N-acetylcysteine, d'autres substances
peuvent antagoniser la toxicite du paracetamol, c'est le
cas de la methionine qui dans certaines specialites a
l'etranger est associee a titre preventiI au paracetamol.
La prise de paracetamol pendant la grossesse ne semble
pas, selon les donnees actuelles, augmenter le risque de
malIormations chez l'enIant.
Le propacetamol est un medicament qui, apres
administration par voie intramusculaire ou
intraveineuse, est hydrolyse par les esterases
plasmatiques en paracetamol, molecule active, et en
diethylglycine, molecule utilisee pour rendre le
paracetamol soluble dans l'eau et administrable par
voie parenterale. Il est utilise dans le traitement de la
douleur en chirurgie postoperatoire et en cancerologie.
Le propacetamol, par l'intermediaire de la
diethylglycine, peut entraner un eczema de contact
chez les inIirmieres qui preparent extemporanement les
solutions a injecter.
Propacetamol PRO-DAFALGAN* Inj
Remarques
- La phenacetine est transIormee dans l'organisme en
paracetamol et d'autres metabolites peut-tre plus
toxiques. Elle est de moins en moins utilisee.
- L'utilisation prolongee, a Iortes doses, de paracetamol
ou d'anti-inIlammatoires non sterodiens, a l'exception
de l'aspirine, augmenterait le risque d'apparition
d'insuIIisance renale tardive.
- Le neIopam, produit connu depuis plus de trente ans,
est un antalgique central non morphinique, non anti-
inIlammatoire, non antipyretique, dont le mecanisme
d'action reste mal connu. Il a aussi des proprietes
antidepressives par inhibition de la recapture de
noradrenaline et de serotonine et atropiniques.
NeIopam ACUPAN* Inj
- Le bromIenac est un anti-inIlammatoire non sterodien,
commercialise aux USA comme antalgique.
ANTAGONISTES DES RCEPTEURS DES
LEUCOTRINES
Les eicosanodes dont on souhaite inhiber les eIIets sont les
thromboxanes et les leucotrienes.
Parmi les inhibiteurs des recepteurs des thromboxanes en
cours de developpement, on peut citer le seratrodast.
Les cysteinyl-leucotrienes, LTC
4
, LTD
4
et LTE
4
provoquent
une bronchoconstriction, une augmentation de la permeabilite
vasculaire, une activation de la migration des eosinophiles.
Les antagonistes des recepteurs aux leucotrienes comme le
pranlukast et le montelukast s'opposent aux precedents eIIets.
Des antagonistes des recepteurs des leucotrienes, actiIs par
voie buccale, ayant une assez longue duree d'action sont
actuellement en cours d'experimentation clinique ou de
commercialisation. Leur denomination commune
internationale se termine par lukast . Ce sont le pranlukast,
deja commercialise au Japon, le zaIirlukast et le montelukast
qui vient d'tre commercialise en France.
Le montelukast est indique, generalement en association aux
corticodes ou aux b
2
-mimetiques, dans le traitement preventiI
de l'asthme et non dans le traitement curatiI des crises. Il
s'administre par voie orale, en raison d'un comprime a prendre
de preIerence le soir au coucher.
Montelukast SINGULAIR* Cp 5mg
Le montelukast est metabolise par les cytochromes CYP 3A4
et CYP 2C9. Il a ete bien tolere au cours des essais cliniques.
PAF (PLATELET ACTIVATING FACTOR
Le PAF (platelet activating Iactor) ou Iacteur d'activation
plaquettaire est un derive acetyle de la
glycerophosphorylcholine dont un des principaux eIIets est
d'entraner une agregation plaquettaire, d'ou son nom.
MTABOLISME
Le PAF n'est pas stocke dans les cellules, il est synthetise, en
reponse a diverses stimulations, par les plaquettes, les
leucocytes, les cellules endotheliales et les mastocytes.
Le precurseur inactiI est la 1-O-alkyl-2-acyl-
glycerophosphocholine qui, sous l'inIluence de la
phospholipase A
2
, est hydrolyse en un acide qui est le plus
souvent l'acide arachidonique et en lyso-PAF. Le lyso-PAF est
ensuite acetyle par une acetyltransIerase en PAF actiI. Le PAF
est inactive par desacetylation sous l'inIluence d'une
acetylhydrolase qui le transIorme en lyso-PAF, lui-mme
transIorme par une acyltransIerase en precurseur inactiI, le 1-
O-alkyl-2-acyl-glycerophosphocoline. L'inhibition de
l'acetylhydrolase augmente la concentration tissulaire de PAF.

161
EFFETS DU PAF
Le PAF stimule des recepteurs couples aux proteines G
qui activent les phospholipases C et A
2
, entranant la
Iormation de diacylglycerol, d'inositolphosphate et
d'acide arachidonique (A
2
).
) Il provoque une agregation plaquettaire. Une injection
intraveineuse chez l'animal provoque la Iormation d'un
caillot plaquettaire, accompagne d'une
thrombocytopenie.
Il Iavorise egalement l'agregation des leucocytes et
intervient dans le chimiotactisme des eosinophiles, des
neutrophiles et des monocytes.
C'est un vasodilatateur puissant, susceptible
d'entraner des hypotensions arterielles importantes, il
augmente la permeabilite vasculaire et les Iuites
liquidiennes extravasculaires.
Il contracte directement, ou indirectement par
liberation d'autacodes, la plupart des Iibres lisses, a
l'exception des Iibres vasculaires. Il contracte ainsi les
Iibres digestives, uterines, bronchiques. De plus il
augmente la reactivite des bronches aux autres
bronchoconstricteurs et cette hyperactivite peut se
prolonger de une a quelques semaines. Le PAF Iavorise
l'apparition d'ulcerations gastriques.
Il diminue le debit sanguin renal, la diurese et
l'excretion sodee.
Il intervient vraisemblablement dans l'ovulation :
l'implantation de l'uI pourrait tre inhibee par certains
de ses antagonistes.
Il Iavoriserait les contractions uterines lors de
l'accouchement et les antagonistes du PAF pourraient
le retarder.
Il augmente la permeabilite vasculaire, l'deme et le
chimiotactisme cellulaire et participe aux reactions
inIlammatoires.
MDICAMENTS ET PAF
Les eIIets du PAF apparaissent le plus souvent comme
indesirables. On peut tenter de les reduire :
1.en inhibant la synthese et la liberation du PAF, mais
il n'existe pas pour le moment de medicament
speciIique exerant ces eIIets.
2.en inhibant les recepteurs : un certain nombre de
substances ont des eIIets antagonistes du PAF :
certaines benzodiazepines,
des terpenes, d'origine vegetale, isolees de Ginkgo
biloba comme le ginkgolide B et le ginseng. Un
extrait de Ginkgo biloba est largement prescrit
comme un traitement preventiI et curatiI des
symptmes du deIicit intellectuel pathologique et
comme vasoregulateur, mais on ne sait pas si son
eIIet antagoniste du PAF est le principal responsable
de son activite therapeutique. Le rle respectiI des
divers constituants de l'extrait n'a pas ete etabli.
Extrait de Ginkgo
biloba
TANAKAN* Cp, Sol
buv
diverses molecules de synthese dont certaines pourraient
tre introduites prochainement en therapeutique comme
anti-inIlammatoires, anti-asthmatiques ou contraceptiIs

HOHMONES POST-HYPOPHYSAlHES

162
Les hormones sont des molecules synthetisees et
secretees dans la circulation sanguine par des organes
specialises appeles glandes endocrines. L'hormone,
vehiculee par le sang, agit sur un ou plusieurs organes
cibles dans lesquels preexistent des recepteurs
speciIiques pouvant repondre a sa presence.
Les hormones ont une structure chimique
polypeptidique, sterode ou derivant d'acides amines
comme la tyrosine :
structure polypeptidique : hormones hypothalamo-
hypophysaires, insuline, calcitonine.
structure sterode, derivant du cholesterol : hormones
sexuelles, glucocorticodes, mineralocorticodes.
derivant de la tyrosine : hormones thyrodiennes
(thyroxine et triiodothyronine).
Les deux principales hormones d'origine post-
hypophysaire sont l'hormone antidiuretique et
l'ocytocine.
HORMONE ANTIDIURTIQUE, HAD OU
VASOPRESSINE
L'hormone antidiuretique, HAD, appelee aussi
vasopressine, ou encore arginine vasopressine, est un
polypeptide synthetise au niveau de l'hypothalamus,
transporte puis stocke dans la post-hypophyse qui le
libere dans la circulation sanguine. Elle a une action
antidiuretique et une action vasopressive.
MTABOLISME
La vasopressine est un polypeptide Iorme de neuI
acides amines dont deux molecules de cysteine liees
par un pont disulIure. Sa structure ressemble a celle de
l'ocytocine.
SECRETION
Synthetisee au niveau des noyaux supra-optiques et
paraventriculaires de l'hypothalamus a partir d'une
prehormone, polypeptide de 168 acides amines, la
vasopressine est transportee jusqu'a la post-hypophyse
qui la stocke. Sa liberation depend essentiellement de
deux Iacteurs : l'hyperosmolarite et le volume sanguin
et par ailleurs de la prise de certains medicaments.
1.Hyperosmolarite :
L'augmentation de l'osmolarite du sang qui irrigue le
complexe hypothalamo-hypophysaire declenche la
secretion de vasopressine. Chez les malades presentant
un diabete insipide pur, il n'y a pas de reponse a
l'augmentation de l'osmolarite.
2.Volume sanguin :
La diminution du volume des liquides extracellulaires et de la
pression arterielle diminue la stimulation des barorecepteurs
situes au niveau des oreillettes, des veines pulmonaires, du
sinus carotidien, et augmente la secretion de vasopressine et
inversement. Par ailleurs, l'angiotensine Iavorise la secretion
de HAD.
3.Prise de certains medicaments :
Les antidepresseurs tricycliques, la Iluoxetine et les autres
inhibiteurs de la recapture de serotonine, la nicotine, les
neuroleptiques, la carbamazepine peuvent augmenter la
secretion d'HAD. Lorsque cette augmentation est importante,
elle se traduit par une retention d'eau, generalement decelee
par une hyponatremie de dilution. Ce syndrome est designe
dans la litterature sous le sigle SIADH, (syndrome oI
inapropriate secretion oI antidiuretic hormone). Une
potentialisation de l'eIIet de l'hormone au niveau renal peut
parallelement s'observer.
D'autres medicaments comme la phenytone, les
mineralocorticodes et les glucocorticodes peuvent diminuer
sa secretion. L'ethanol la reduit egalement.
En cas de diabete insipide d'origine hypophysaire, il y a deIaut
de secretion d'HAD. Par contre, en cas de diabete insipide
d'origine renale, il y a secretion d'HAD mais absence de
reponse au niveau renal.
CATABOLISME
La demi-vie plasmatique de l'HAD est de 15 a 30 minutes.
Elle est inactivee par des endopeptidases plasmatiques et
tissulaires, notamment celles du rein et du Ioie.
EFFETS
Les eIIets de la vasopressine resultent de la stimulation de
recepteurs de type V
1
et V
2
, le premier est responsable de la
vasoconstriction, le deuxieme de l'eIIet antidiuretique
Le recepteur V
1
est couple par une proteine G a la
phospholipase C. Son activation provoque l'hydrolyse du PIP
2

en IP
3
et en DAG, ce qui entrane l'augmentation de la
concentration intracellulaire de calcium, responsable de la
vasoconstriction (Voir "Recepteurs lies aux proteines G".).
Le recepteur V
2
est couple par une proteine G a
l'adenylcyclase. Son activation provoque une augmentation de
l'AMPc qui, par l'intermediaire de proteines kinases, Iavorise
l'ouverture de pores, aquaporines de type 2 ou AQP2 situes au
niveau du tube collecteur. Sous l'inIluence de la vasopressine
les AQP2 migrent du cytoplasme jusque dans la membrane
apicale. Dans le diabete insipide d'origine renale on observe
des alterations des AQP2 et du gene correspondant.
1.Action antidiuretique :
L'HAD augmente la permeabilite a l'eau du tube collecteur
dans la partie corticale et medullaire du rein. Elle Iavorise
l'incorporation de canaux aqueux ou aquaporines dans la
membrane apicale du tube collecteur et Iavorise leur
ouverture, ce qui permet la reabsorption de l'eau.
Un certain nombre de medicaments modiIient
l'activite de l'HAD sur le rein :

163
le chlorpropamide, le paracetamol,
l'indomethacine, ainsi que d'autres anti-
inIlammatoires non sterodiens, peuvent l'augmenter
et provoquer une retention hydrique.
le lithium, la demeclocycline, le methoxyIlurane la
diminuent. La polyurie observee chez certains
malades traites par le lithium s'explique par ce
mecanisme.
Par ailleurs, les diuretiques thiazidiques ont, en cas
de diabete insipide, un eIIet antidiuretique paradoxal,
probablement par depletion du liquide tubulaire en
sodium.
2.EIIet vasoconstricteur :
A doses plus elevees que celles qui sont necessaires
pour entraner une retention d'eau, l'HAD entrane
une vasoconstriction. La concentration plasmatique
de vasopressine peut tre suIIisante pour augmenter
les resistances peripheriques et la pression arterielle.
La diminution du Ilux sanguin cutane chez le Iumeur
serait la consequence de l'augmentation de la
secretion de vasopressine sous l'inIluence de la
nicotine.
La mise au point d'antagonistes speciIiques de type
V
1
permettrait de mieux preciser le rle de la
vasopressine en physiologie et en pathologie, et
probablement de trouver des applications
therapeutiques.
3.Rle dans l'hemostase :
L'hormone antidiuretique a une action agregante
plaquettaire dans les conditions de stress ou sa
secretion est tres augmentee.
Elle a une action Iavorable dans l'hemophilie et dans
la maladie de von Willebrand en augmentant la
secretion du Facteur VIII et du Facteur von
Willebrand. Le produit le plus utilise dans ce but est
la desmopressine qui diminue le temps de
saignement.
4.Autres eIIets :
L'HAD stimule la secretion d'ACTH.
Des travaux experimentaux ont montre que l'HAD
Iavorise la memorisation alors que l'ocytocine aurait
une action amnesiante.
Par ailleurs, la vasopressine en activant des
recepteurs presents dans le cerveau intervient dans le
comportement sexuel, au moins chez certaines
especes animales.
ANALOGUES STRUCTURAUX
L'activite vasopressive etant rarement souhaitee, on a
synthetise des analogues de la vasopressine qui ont une
Iorte activite antidiuretique et une Iaible activite
vasopressive, comme le montre le tableau suivant qui
compare l'activite antidiuretique de la vasopressine a
celle de la desmopressine.

Activite
antidiuretique
Activite
vasopressive
Vasopressine 100 100
Desmopressine 1200 0,5
La desmopressine se diIIerencie de la vasopressine, d'une part
par la perte de la Ionction amine Iixee sur la cysteine, ce qui
augmente son activite antidiuretique et prolonge son action, et
d'autre part par le remplacement de la L-arginine par la D-
arginine, ce qui diminue considerablement son aIIinite pour
les recepteurs V
1
et son activite vasopressive.
UTILISATION
La principale indication des analogues structuraux a eIIet
vaso-constricteur Iaible ou nul est le traitement du diabete
insipide d'origine hypophysaire, c'est-a-dire par insuIIisance
de la secretion hormonale.
Aujourd'hui l'HAD elle-mme n'est plus utilisee. L'analogue le
plus utilise est la desmopressine. Etant un polypeptide, elle est
mal absorbee par le tube digestiI et partiellement detruite par
les enzymes du tube digestiI. On l'administre par voie
endonasale ou injectable et aussi par voie buccale a condition
d'augmenter nettement la dose administree pour compenser sa
Iaible biodisponibilite.
Outre son indication dans le traitement du diabete insipide, la
desmopressine est indiquee dans celui de l'enuresie (enIant ~ 5
ans), de certaines hemorragies par deIaut du Iacteur VIII
(hemophilie A) ou du Iacteur von Willebrand. Elle est utilisee
aussi en exploration Ionctionnelle pour tester le pouvoir de
concentration du rein.
Desmopressine
MINIRIN* Sol endonasale
MINIRIN SPRAY*
MINIRIN* Cp 0,1 et 0,2 mg
MINIRIN INJECTABLE*
OCTIM* Sol endonasale
Lors de son utilisation comme antihemorragique, la
desmopressine peut entraner une retention hydrique avec
hyponatremie de dilution.
La terlipressine n'est pas utilisee dans le traitement du diabete
insipide mais dans celui des hemorragies digestives par
rupture des varices sophagiennes en raison de son eIIet
vasoconstricteur au niveau de la circulation portale. Il s'agit
d'un traitement symptomatique d'urgence. La terlipressine peut
entraner comme eIIet indesirable une poussee hypertensive.
Terlipressine GLYPRESSINE* Inj
Remarques
1) Dans le traitement du diabete insipide d'origine
hypophysaire, lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser les
analogues de l'HAD, on a recours habituellement au

164
chlorpropamide, sulIamide hypoglycemiant, seul ou
parIois associe a un diuretique thiazidique.
2) Dans le traitement du diabete insipide d'origine
renale, on a souvent recours a un diuretique thiazidique
dont le mecanisme d'action dans ce cas reste a preciser.
3) Les antagonistes des recepteurs V
2
de l'hormone
antidiuretique peuvent avoir des applications
diagnostiques et therapeutiques (diuretiques aqueux).
OCYTOCINE
L'ocytocine, appelee aussi oxytocine, est un
polypeptide Iorme de neuI acides amines. Elle est
synthetisee au niveau des noyaux supra-optiques et
paraventriculaires de l'hypothalamus, et transportee
puis stockee par la posthypophyse qui la libere dans la
circulation sanguine.
MTABOLISME
La secretion d'ocytocine est augmentee par stimulation
du col uterin, du vagin, du sein, et est diminuee par la
prise d'ethanol, ce qui explique que l'alcool ait pu tre
utilise autreIois comme tocolytique en cas de menace
d'accouchement premature.
Sa demi-vie dans le plasma est de cinq a dix minutes.
Elle est eliminee par le rein et degradee par une
aminopeptidase ou ocytocinase.
EFFETS
L'ocytocine agit sur plusieurs organes, principalement
sur l'uterus. Les eIIets de l'ocytocine sur l'uterus et la
glande mammaire resultent de la stimulation de
recepteurs membranaires lies aux proteines G
conduisant a l'augmentation de la concentration de
calcium intracellulaire par activation de la
phospholipase C.
Sur l'uterus : l'ocytocine, en elevant la concentration
de Ca
2
intracellulaire, augmente la Iorce et la
Irequence des contractions. Son eIIicacite augmente au
cours de la gestation car l'uterus devient de plus en plus
sensible a sa presence. Le nombre de recepteurs a
l'ocytocine de l'uterus en Iin de gestation est 200 Iois
plus eleve que celui de l'uterus non gravide. Par ailleurs
les cellules musculaires lisses de l'uterus qui, en dehors
de la grossesse, se contractent Iaiblement et d'une
maniere asynchrone etablissent en Iin de grossesse,
sous l'inIluence des estrogenes, de la progesterone et
des prostaglandines, des jonctions Ionctionnelles par
l'intermediaire de connexines, ce qui leur permet de se
contracter d'une maniere synchrone.
Sur la glande mammaire : l'ocytocine contracte les
canaux galactophores, ce qui Iavorise l'ejection du lait.
Sur l'appareil cardiovasculaire : a doses elevees, elle
a une action vasodilatatrice.
Sur le systeme nerveux : dans certaines especes
animales, il a ete demontre que l'ocytocine ameliore le
comportement maternel, elle aurait de plus un eIIet de
type amnesiant.
UTILISATION
L'ocytocine est utilisee en perIusion intraveineuse dans les
indications suivantes :
L'induction des contractions uterines pour l'accouchement,
en absence d'obstacle a l'accouchement par les voies
naturelles, avec col uterin dilate a trois ou quatre centimetres.
La quantite d'ocytocine necessaire pour declencher des
contractions eIIicaces est tres variable d'une personne a l'autre.
ParIois en cas d'hemorragie uterine apres la delivrance.
Ocytocine SYNTOCINON* Inj
ANTAGONISTES
Il existe des antagonistes polypeptidiques et non
polypeptidiques des recepteurs de l'ocytocine. L'atosiban
(TRACTOCILE*) est un antagoniste polypeptidique dont la
structure est proche de celle de l'ocytocine et qui inhibe les
recepteurs de l'ocytocine ainsi que les recepteurs V
1a
de la
vasopressine. Il inhibe les contractions uterines provoquees
par l'ocytocine et est indique pour prevenir les accouchements
prematures.
Remarque
La methylergometrine, METHERGIN*, par son eIIet
adrenergique a
1
-mimetique, eleve la concentration de calcium
intracellulaire et renIorce les contractions uterines. Elle est
utilisee dans le traitement des hemorragies uterines survenant
apres la delivrance ou une interruption de grossesse.
Les
2
-mimetiques ont l'eIIet inverse et sont utilises pour
reduire les contractions uterines en cas de menace
d'accouchement premature. Ils agissent en augmentant la
concentration d'AMP cyclique intracellulaire.
La relaxine secretee par le corps jaune diminue egalement les
contractions.

HOHMONES ANTEHYPOPHYSAlHES

165
Nous etudierons dans ce chapitre l'hormone de
croissance et les hormones sexuelles hypothalamo-
hypophysaires, la regulation de leur secretion et la
modulation de leur activite par les medicaments. Le
CRH (corticotropin releasing hormone) et l'ACTH
(adrenocorticotrophine hormone) d'une part et la TRH
(thyreotropin releasing hormone), la TSH
(thyreostimuline hormone) ou thyrotropine d'autre part
seront traites dans des chapitres separes
HORMONE DE CROISSANCE OU
SOMATOTROPINE
La somatotropine, appelee aussi somatotrophine,
somatropine ou hormone de croissance, est synthetisee
et liberee par l'antehypophyse. C'est un polypeptide de
191 acides amines comportant deux ponts disulIures.
Elle est utilisee en therapeutique depuis de nombreuses
annees. Initialement, elle etait obtenue a partir
d'extraits d'hypophyses humaines recuperees peu de
temps apres la mort, mais ces extraits hypophysaires
ont entrane la transmission d'une maladie
neurologique a virus lent, de type CreutzIeldt-Jakob.
Les progres du genie genetique ont permis l'obtention
d'un hormone de croissance qui devrait tre depourvue
de ce risque.
RGULATION DE LA SCRTION
La secretion de l'hormone de croissance par
l'antehypophyse est, pour l'essentiel, sous le contrle
d'hormones peptidiques secretees par l'hypothalamus.
La concentration de l'hormone de croissance dans le
plasma presente des pics au cours du nycthemere avec
un maximum durant les premieres heures du sommeil.
Sa secretion qui est maximale a l'adolescence, diminue
ensuite progressivement au cours de la vie pour devenir
Iaible chez les personnes gees.
STIMULATION, GHRH
La secretion de l'hormone de croissance est stimulee
par la GHRH (growth hormone releasing hormone) ou
somatocrinine, secretee par l'hypothalamus d'une
maniere pulsatile et selon un cycle circadien avec un
maximum durant le sommeil lent.
La GHRH agit en augmentant la concentration
intracellulaire de calcium des cellules qui secretent
l'hormone de croissance.
La secretion de GHRH est augmentee durant le
sommeil lent et le stress. Elle est stimulee par
l'hypoglycemie, l'arginine, la dopamine, la serotonine,
les a
2
-mimetiques comme la clonidine qui a ete utilisee
dans le traitement de l'insuIIisance staturoponderale.
L'arginine, a doses elevees, prise le soir au coucher, a
aussi ete utilisee pour Iavoriser sa secretion.
Les epreuves de stimulation de la secretion de l'hormone de
croissance utilisees en exploration Ionctionnelle pour tester la
capacite de reponse de l'antehypophyse, sont le plus souvent
l'hypoglycemie insulinique et l'administration de L-Dopa qui
agit apres sa transIormation en dopamine. TouteIois, les
agonistes dopaminergiques qui stimulent la secretion de
l'hormone de croissance chez le sujet normal, l'inhibent en cas
d'hypersecretion due a un adenome. Ainsi, la bromocryptine,
agoniste dopaminergique, peut tre utilisee pour Ireiner une
secretion excessive de l'hormone de croissance.
La stimulation peut aussi tre obtenue par injection d'un
analogue de la GHRH comme la sermoreline qui a ete utilisee
comme test diagnostique de la reponse hypophysaire.

Hormone de croissance : rgulation de sa scrtion
INHIBITION, SOMATOSTATINE
La secretion de l'hormone de croissance est inhibee par la
somatostatine ou SRIF (somatotropin release inhibiting Iactor)
qui existe sous deux Iormes, l'une de 14 et l'autre de 28 acides
amines, presentes dans l'hypothalamus et le tube digestiI. Elle
resulte d'hydrolyses successives d'un polypeptide precurseur.
La somatostatine inhibe l'adenylcyclase et Iavorise la sortie de
potassium hors de la cellule, ce qui augmente sa polarisation
et diminue l'entree de calcium par les canaux
voltage/dependants.
La somatostatine inhibe les secretions endocrines : hormone
de croissance, insuline, glucagon, gastrine, VIP (vaso-active
intestinal peptide), cholecystokinine, secretine et motiline.
Elle inhibe egalement les secretions digestives exocrines
(gastrique et pancreatique) et reduit l'absorption intestinale des
acides amines.
Elle diminue le Ilux sanguin splanchnique, abaisse la
resistance vasculaire intrahepatique et la pression dans les

166
varices sophagiennes en cas d'hypertension portale,
reduisant ainsi le risque d'hemorragie.
En administration intra et perirachidienne, elle aurait
un eIIet antalgique.
Les somatostatinomimetiques ont plusieurs
indications :
a.les tumeurs hypophysaires et l'acromegalie. Ils
pourraient egalement tre utilises dans le traitement de
certains cancers : sein, poumon, prostate, car l'hormone
de croissance pourrait stimuler leur developpement.
b.les tumeurs carcinodes, vipomes, glucagonomes.
c.les Iistules digestives postoperatoires, car il tarissent
les secretions digestives.
d.les hemorragies par rupture des varices sophagiennes
en cas d'hypertension portale, observee par exemple au
cours des cirrhoses.
Les etudes cliniques ont conduit a attribuer a chaque
somatostatinomimetique des indications ciblees.
La somatostatine, constituee de 14 acides amines, est
indiquee dans le traitement des hemorragies par rupture
de varices sophagiennes et des Iistules digestives post-
operatoires. Ses principaux eIIets indesirables sont les
nausees, l'hypotension, la bradycardie.
Somatostatine
MODUSTATINE 2 mg* Inj
SOMATOSTATINE UCB* Inj
L'octreotide, constitue de huit acides amines, est
indique dans le traitement de l'acromegalie, des
tumeurs digestives secretantes (carcinodes, vipomes,
glucagonomes, autres cancers) et dans la prevention
des Iistules pancreatiques apres exerese chirurgicale. Il
est indique egalement dans le traitement d'urgence des
varices sophagiennes, en attente du traitement
endoscopique.
Octreotide
SANDOSTATINE* Inj
SANDOSTATINE LP* Inj
Le lanreotide a des proprietes et des indications
semblables a celles de l'octreotide mais il est presente
sous une Iorme a liberation prolongee, ne necessitant
que deux ou trois injections intra-musculaires par mois.
Lanreotide SOMATULINE LP* Inj
EFFETS
L'hormone de croissance ou somatotropine a deux
mecanismes d'actions : l'un direct et l'autre indirect,
tres diIIiciles a diIIerencier. Elle agit au niveau du
noyau de la cellule sans y penetrer elle-mme, elle reste
extracellulaire.
EFFETS DIRECTS
a.L'hormone de croissance elle-mme entrane une
stimulation de la lipolyse, ce qui explique que les enIants
deIicients en hormone de croissance ont une augmentation de
leur masse adipeuse.
b.Elle a une action diabetogene, par eIIet anti-insuline, qui
n'est observee qu'apres administration de doses tres elevees.
c.Elle provoque une stimulation de la diIIerenciation
cellulaire.
d.Il semble que son eIIet anabolisant au niveau de l'os et des
muscles squelettiques soit moins important que celui de l'IGF.
e.Administree par voie parenterale, elle entrane une
liberation d'IGF-1 qui est maximum une vingtaine d'heures
plus tard. Il est mme possible que l'eIIet apparemment direct
de l'hormone de croissance sur l'os soit indirect par
l'intermediaire de l'IGF-1 produit par l'os lui-mme et agissant
d'une maniere autocrine ou paracrine.
EFFETS INDIRECTS
L'hormone de croissance agit indirectement en stimulant la
synthese, surtout hepatique et a moindre degre au niveau des
autres organes, de somatomedines appelees aussi IGF
(insuline-like growth Iactor), IGF-1 et IGF-2, qui sont
constituees d'une chane polypeptidique lineaire d'environ 70
acides amines comportant 3 ponts disulIures. L'IGF-1 a ete
appele somatomedine C.
Secretees dans le plasma, les somatomedines se Iixent sur des
proteines de transport speciIiques appelees IGFBP (insuline-
like growth Iactor binding proteins), IGFBP1 et IGBP2, qui
pourraient reduire l'activite des IGF.
Les concentrations plasmatiques d'IGF-1 et IGF-2 sont
maximales pendant la puberte.
Les IGF-1 et IGF-2 agissent sur des recepteurs speciIiques de
type I et de type II. Le recepteur de type I est un
heterotetramere constitue de deux sous-unites a et deux sous
unites , qui ressemble beaucoup au recepteur de l'insuline et
possede une activite tyrosine-kinase. Le recepteur de type II
diIIere de celui de l'insuline, il est Iorme d'une seule chane
polypeptidique et ne possede pas d'activite tyrosine-kinase.
L'IGF-1 stimule la croissance : la synthese proteique et
l'incorporation de glucose, d'acides amines et de sulIate dans
les cellules. Sa concentration plasmatique est diminuee au
cours du nanisme et augmentee en cas d'acromegalie.
Par retrocontrle hypothalamo-hypophysaire, l'IGF-1 reduit la
secretion de somatotropine.
L'IGF-1 n'est pas commercialise. Il est possible qu'il puisse
remplacer l'hormone de croissance dans certains traitements,
en particulier celui des nanismes ne repondant pas a l'hormone
de croissance elle-mme.
UTILISATION
L'hormone de croissance extraite d'hypophyses humaines n'est
plus commercialisee car elle a ete a l'origine de la
transmission de la maladie de type CreutzIeldt-Jakob.
Maintenant, seule l'hormone de croissance obtenue par genie
genetique est disponible. Elle s'administre par voie
parenterale.

167
La somatotropine est utilisee dans le traitement des
retards de croissance par insuIIisance hypophysaire et
celui de certains autres retards staturaux, y compris le
retard de croissance intra-uterin qui ne se corrige pas
spontanement au cours des 3 ou 4 premieres annees
apres la naissance. Le traitement par hormone de
croissance ne peut tre initie que par un medecin
hospitalier specialise dans ce domaine. Si d'autres
deIiciences hormonales existent parallelement a
l'insuIIisance hypophysaire, leur correction est
necessaire.
Somatotropine
MAXOMAT* Inj
GENOTONORM*
UMATROPE*
SAIZEN*
NORDITROPINE*
ZOMACTON*
L'hormone de croissance a ete proposee comme
anabolisant proteique chez les sujets ges; certains
indices laissent prevoir un elargissement de cette
indication. Elle pourrait egalement ameliorer certaines
cardiomyopathies. Cette perspective doit touteIois tre
temperee car il a ete montre recemment que l'hormone
de croissance administree a des malades gravement
atteints augmentait la mortalite.
Dans une etude de courte duree l'hormone de
croissance a reduit d'une maniere importante la
symptomatologie de la maladie de Crohn.
L'hormone de croissance et l'IGF-1 sont utilises d'une
maniere illicite et dangereuse par les adeptes du
culturisme ou body building pour stimuler le
developpement de leur masse musculaire et par certains
sportiIs en vue d'ameliorer leurs perIormances. Il n'est
pas demontre que cette pratique ameliore les
perIormances d'un athlete qui serait par ailleurs en
parIaite sante.
Parmi les eIIets indesirables de l'hormone de
croissance, on peut citer le developpement d'anticorps
antihormones, l'apparition d'une hypertension
intracranienne benigne, de lipoatrophies aux sites
d'injection et d'une resistance a l'insuline.
ANTAGONISTES
Pour reduire les consequences d'une hypersecretion de
l'hormone de croissance comme dans l'acromegalie on
peut inhiber la secretion de l'hormone par des agonistes
dopaminergiques ou des somatostatinomimetiques. On
peut aussi inhiber les eIIets de l'hormone de croissance
par des antagonistes de ses recepteurs.
Le pegvisomant, analogue structural de l'hormone de
croissance, inhibe le recepteur en se Iixant a lui avec
beaucoup d'aIIinite. Le pegvisomant a une longue
duree d'action car le polypeptide actiI est
progressivement libere a partir d'un polymere de
polyethylene glycol. Il s'administre par voie sous-
cutanee. Parallelement a ses eIIets cliniques il reduit la
secretion d'IGF-1.
D'autres antagonistes sont en cours de developpement. Il serait
souhaitable d'obtenir des antagonistes non peptidiques actiIs
par voie buccale.
HORMONES SEXUELLES HYPOTHALAMO-
HYPOPHYSAIRES
Les hormones sexuelles sont secretees par les gonades,
testicules et ovaires. Ce sont des sterodes. Leur secretion est
regulee par le complexe hypothalamo-hypophysaire qui libere
des stimulines qui sont des polypeptides.
HORMONE HYPOTHALAMIQUE : GONADORLINE
L'hypothalamus libere plusieurs hormones, dont la
gonadoreline ou GnRH (gonadotrophine releasing hormone),
appelee aussi LHRH (luteinizing hormone releasing
hormone), qui est un decapeptide regulant la secretion
hypophysaire de LH (luteinizing hormone) et de FSH (Iollicle
stimulating hormone).
La GnRH est secretee physiologiquement d'une maniere
pulsatile par decharges intermittentes, a la Irequence d'environ
0,5 a 1 decharge par heure. Ces decharges sont declenchees
par une structure parIois appelee generateur hypothalamique
pulsatile.
Cette secretion est modulee par certains mediateurs, et Ireinee
par les hormones sexuelles gonadiques testosterone, estradiol
et progesterone. Cependant, chez la Iemme, au milieu du cycle
menstruel, c'est l'elevation de la concentration d'estradiol qui
declenche la liberation de GnRH et l'ovulation.
La GnRH liberee par l'hypothalamus gagne directement
l'hypophyse par un systeme veineux porte.
EIIets
La GnRH declenche la secretion hypophysaire de FSH et de
LH en Iaisant intervenir le calcium et la calmoduline.
Lorsqu'on administre la GnRH sous Iorme de decapeptide
exogene, ses eIIets sont diIIerents en Ionction du mode
d'administration :
a.En administration pulsee, c'est-a-dire discontinue, se
rapprochant de la secretion physiologique, elle augmente la
liberation de FSH et de LH. Elle stimule la transcription des
genes qui codent pour les sous-unites proteiques a et b des
gonadotrophines.
b.En administration continue, le maintien d'une concentration
constamment elevee de GnRH entrane, apres une stimulation
transitoire, un tarissement des secretions de FSH et de LH par
desensibilisation des recepteurs.
En absence de FSH et de LH, il y a chute de la secretion des
estrogenes ou des androgenes, conduisant a une veritable
castration chimique. L'eIIet de l'administration continue de
GnRH est generalement reversible en deux mois environ apres
l'arrt du traitement et le Ionctionnement normal reprend.

168
L'administration d'antagonistes de la GnRH conduirait
aux mmes eIIets que l'administration continue de
GnRH qui tarit la secretion de FSH et de LH.
UTILISATION
La GnRH ou gonadoreline et ses analogues,
triptoreline, leuproreline, busereline, gosereline et
naIareline, sont commercialises sous des Iormes
diIIerentes :
Sous Iorme destinee a l'administration pulsee, en
raison d'une pulsation toutes les 90 minutes,
generalement par voie intraveineuse, pendant plusieurs
jours. Cette administration se Iait a l'aide d'une pompe
a perIusion speciale. La gonadoreline est utilisee
comme inducteur de l'ovulation dans le traitement des
sterilites Ieminines.
Gonadoreline
LUTRELEF* Inj
PULSTIM* Inj
La gonadoreline est egalement commercialisee sous
une Iorme destinee a l'exploration de la Ionction
gonadotrope, dans un but diagnostique.
Gonadoreline STIMU-LH 50* Inj
Les analogues de la gonadoreline, sous la Iorme de
preparations a longue duree d'action, sont destines au
traitement du cancer de la prostate, indication la plus
Irequente, et au traitement des pubertes precoces et de
l'endometriose (l'endometriose est deIinie par la
presence d'un tissu endometrial ectopique, soit au
niveau genital, soit au niveau extra-genital).
Triptoreline
DECAPEPTYL 0,1 mg* Inj
DECAPEPTYL LP* 3 et 11,25 mg Inj
Leuproreline
LUCRIN* Inj
ENANTONE* LP 3,75 et 11,25 mg Inj
Busereline
SUPREFACT* Inj, Sol nasale
BIGONIST* Implant inject. SC
Gosereline ZOLADEX* 3,6 et 10,8 mg Inj
NaIareline SYNAREL* Sol nasale
Les analogues de la gonadoreline sont indiques dans
le tableau precedent. Le mme analogue, sous des
presentations pharmaceutiques diIIerentes, peut tre
utilise soit comme stimulant, soit comme inhibiteur de
la secretion des gonadotrophines hypophysaires.
Au debut d'une administration continue, dans le
traitement des cancers de la prostate par exemple, il
peut y avoir une aggravation des symptmes par
stimulation de la liberation de testosterone.
ANTAGONISTES DE LA GONADORELINE
On dispose actuellement d'analogues de la GnRH ayant la
capacite d'inhiber les recepteurs hypophysaires de la GnRH et
ainsi d'inhiber son action. Les analogues les plus connus sont
le cetrorelix et le ganirelix. Leur administration inhibe
immediatement la secretion de FSH et de LH et ils auront des
indications en endocrinologie et en cancerologie. Une de leurs
indications particulieres est la Iecondation in vitro. Pour
Iavoriser la maturation des ovocytes a prelever avant d'tre
Iecondes in vitro, on administre de la FSH, laquelle entrane
parallelement une augmentation de l'estradiol qui declenche
une secretion prematuree et non souhaitee de LH. Cette
secretion de LH peut tre prevenue par l'administration d'un
antagoniste de la GnRH.
HORMONES HYPOPHYSAIRES : GONADOTROPHINES, FSH,
LH ET PROLACTINE
Les hormones hypophysaires a eIIet sexuel ou
gonadotrophines (le terme gonadotropine est egalement
utilise) sont la FSH (Iollicle stimulating hormone) ou
Iollitropine, la LH (luteinizing hormone) ou lutropine, et la
prolactine. La gonadotrophine chorionique, CG, est secretee
par le placenta, mais elle a une activite de type LH et sera
etudiee en mme temps qu'elle.
La FSH, la LH et la gonadotrophine chorionique, comme la
thyreostimuline, sont des glycoproteines heterodimeriques
Iormees de deux sous-unites a et reliees par des liaisons non
covalentes, de poids moleculaire d'environ 30 000.
La sous-unite a est la mme pour la FSH, la LH, la
gonadotrophine chorionique et la TSH, et depend du mme
gene. Par contre, la sous-unite est diIIerente et depend de
genes diIIerents.
La FSH et la LH sont des melanges d'isoIormes diIIerents par
leur degre de glycosylation.
FSH ET LH
METABOLISME
La FSH et la LH sont secretees par l'hypophyse. La secretion
est tres Iaible durant l'enIance et augmente a la puberte ou on
observe a la Iois une augmentation de la Irequence des pics et
de leur amplitude. La secretion est pulsatile chez l'homme et la
Iemme, mais le niveau moyen reste constant chez l'homme,
alors que chez la Iemme il varie au cours du cycle menstruel :
il existe un maximum en milieu de cycle avec un niveau de
secretion moyen identique de part et d'autre. Cependant la
Irequence des pics de secretion de LH est plus elevee pendant

169
la premiere partie du cycle que pendant la
deuxieme.
Rgulation de la scrtion de FSH et LH
La demi-vie plasmatique de FSH et de LH est de deux
a cinq heures, plus longue que celle de la plupart des
polypeptides.
La gonadotrophine chorionique est secretee des le
debut de la grossesse par les cellules trophoblastiques a
l'origine du placenta. S'il y a grossesse, sept jours apres
l'ovulation sa secretion a deja augmente et est
detectable dans l'urine avant la date prevue des regles
suivantes. Le test de grossesse detecte sa presence. Sa
secretion est elevee en cas de tumeur trophoblastique,
de choriocarcinome et de mole hydatiIorme.
L'evolution de la concentration de LH, FSH, estradiol
et progesterone au cours du cycle menstruel est
schematisee dans le tableau suivant.
.
Evolution de la concentration plasmatique de LH, de
FSH, d'estradiol et de progestrone au cours du cycle
menstruel
EFFETS
La FSH et la LH stimulent des recepteurs speciIiques presents
au niveau des gonades, qui, par l'intermediaire des proteines
G, activent l'adenylcyclase et Iavorisent notamment la
transIormation du cholesterol en pregnenolone.
a.Chez la Iemme :
La FSH Iavorise le developpement de plusieurs Iollicules
jusqu'a l'apparition d'un Iollicule dominant et la secretion
d'estrogenes.
La LH agit en synergie avec la FSH pour la maturation du
Iollicule et sa rupture, c'est-a-dire l'ovulation. Elle stimule la
production d'androgenes et surtout de progesterone qui est
secretee presque exclusivement par le corps jaune.
La gonadotrophine chorionique a une activite de type LH et
assure le maintien de la grossesse.
Pendant la grossesse, a partir du troisieme mois, c'est le
placenta qui secrete les estrogenes et la progesterone.
b.Chez l'homme :
La FSH intervient dans la spermatogenese, elle a une action
gametogenique avec peu d'eIIets sur l'hormonogenese.
La LH, egalement appelee ICSH (intersticial cell
stimulating hormone), stimule la synthese et la secretion de
testosterone par le testicule.
UTILISATION
L'obtention d'hormones a activite speciIique de type FSH ou
LH modiIie certains schemas therapeutiques.
Chez la Iemme, les preparations a activite FSH et les
preparations a activite FSH et LH (hMG ou menotropines)
sont utilisees comme inducteur de l'ovulation dans le
traitement de la sterilite et pour stimuler la croissance de
Iollicules multiples dans le cadre des techniques d'assistance
medicale a la procreation, comme la Iecondation in vitro.
Chez l'homme, les produits a activite FSH et LH sont utilises
dans le traitement des oligospermies avec gonadotropines
basses. En ce qui concerne la sterilite masculine, il Iaut savoir
que la maturation des spermatozodes dans les tubules
seminiIeres demande une dizaine de semaines et leur transit
dans les canaux deIerents une ou deux semaines
supplementaires, delai qui explique que la reponse au
traitement soit retardee. La duree du traitement est en general
de un a plusieurs mois.
Chez le garon de 4 a 9 ans presentant une cryptorchidie sans
obstacle anatomique, ce sont les preparations a activite LH qui
sont utilisees.
On distingue selon leur mode d'obtention plusieurs types de
preparations :
hMG (human menopausal gonadotrophins) obtenue a partir
d'urine de Iemme menopausee et appelee aussi menotropines

170
(ce terme doit tre employe au pluriel car c'est une
preparation contenant a la Iois de la FSH et de la LH).
hCG (human chorionic gonadotrophin) obtenue a
partir d'urine de Iemme enceinte, au cours du premier
trimestre, a activite LH.
FSH obtenue a partir de l'urine de Iemmes
menopausees et appelee uroIollitropine et FSH obtenue
par genie genetique, dite recombinante et appelee
Iollitropine.
Gonadotrophines hMG
(activite FSH et LH)
MENOGON*
Gonadotrophines hCG
(activite LH)
GONADOTROPHINE
CHORIONIQUE ENDO*
FSH urinaire puriIiee ou
uroIollitropine
FERTILINE*
Follitropine
(recombinante)
GONAL F*
PUREGON*
Leur posologie ne s'exprime pas en masse (mg...) mais
en unites internationales, c'est-a-dire en activite
biologique, mesurees au moyen d'un test standardise.
MODIFICATEURS DE LA SECRETION DE FSF ET LH
La secretion des hormones hypophysaires est regulee
par la GnRH qui la stimule et par les hormones
gonadiques qui la Ireinent par un mecanisme de
retrocontrle.
Deux glycoproteines, appartenant a la Iamille des TGF-
b (transIorming growth Iactor-b), secretees par les
gonades participent a la regulation de la secretion de
FSH : l'inhibine qui la Ireine et l'activine qui la stimule.
Dans le liquide Iolliculaire il existe une proteine
appelee Iollistatine dont le rle est mal connu mais qui
Iixe l'inhibine et l'activine. Dans le sang l'inhibine et
l'activine sont liees a l'a
2
- macroglobuline.
Parmi les substances artiIicielles a eIIet hormonal,
certaines renIorcent le retrocontrle et diminuent la
secretion de FSH et de LH, ce sont le danazol et la
cyproterone qui, au niveau de l'hypophyse, se
comportent comme des hormones gonadiques. D'autres
comme le clomiIene diminuent le retrocontrle et
augmentent la secretion de FSH et LH : ils se
comportent au niveau hypophysaire comme des
antagonistes des hormones gonadiques.
DIMINUTION DE LA SCRTION DE FSH ET LH
Les deux principaux medicaments qui inhibent la
secretion des gonadotrophines sont le danazol et la
cyproterone.
a.Danazol : il a deux eIIets principaux
un eIIet antigonadotrope : il inhibe la
secretion de FSH et LH et entrane par la-mme la
mise au repos des gonades ; chez la Iemme la
secretion d'estradiol et de progesterone chute avec
arrt de l'ovulation. Cependant cet arrt n'est obtenu
d'une maniere constante qu'avec des doses relativement
elevees de danazol.
un eIIet androgene qui s'explique par sa structure
chimique : c'est un derive d'un androgene de synthese,
l'ethisterone.
Danazol DANATROL* Gelules
b.Il est utilise dans des indications particulieres : le traitement
de l'endometriose et celui de l'deme angioneurotique
hereditaire, maladie caracterisee par un deIicit en inhibiteur
serique de la premiere Iraction activee du complement
(inhibiteur de la C1 esterase). Le danazol Iavorise la synthese
hepatique de cet inhibiteur. Ses eIIets indesirables resultent
essentiellement de son eIIet androgene (acne, seborrhee,
hirsutisme, modiIications de la voix, retention hydrosodee,
etc.).
c.Cyproterone
Elle a un eIIet antigonadotrope, induisant chez la Iemme un
arrt de l'ovulation et une chute de la secretion d'estradiol et de
progesterone, et chez l'homme une chute de la secretion de
testosterone. Elle a de plus un eIIet antiandrogene par
inhibition competitive de la Iixation de la dihydrotestosterone
a son recepteur et un eIIet progestatiI : c'est un derive de la 17
a-hydroxyprogesterone (Voir "Antiandrogenes".).
AUGMENTATION DE LA SCRTION DE FSH ET LH :
CLOMIFNE
Le clomiIene, qui a une structure de type estrogene, inhibe le
retrocontrle negatiI exerce par les estrogenes sur l'hypophyse
et augmente la secretion des gonadotrophines hypophysaires.
Il est utilise dans le traitement des sterilites Ieminines par
anovulation. Ses principaux eIIets indesirables sont
l'hyperstimulation ovarienne se traduisant essentiellement par
des douleurs abdominales ainsi que la possibilite de grossesse
multiple. Il peut donner des troubles visuels dont le
mecanisme reste obscur.
ClomiIene CLOMID* Cp
PROLACTINE
La prolactine est une hormone constituee d'une chane
polypeptidique de 198 acides amines avec 3 ponts disulIure.
La prolactine est secretee par les cellules lactotrophes de
l'antehypophyse, egalement par le placenta et les cellules
deciduales uterines en Iin de cycle et surtout en debut de
grossesse, mais aussi par les leucocytes actives et les
Iibroblastes. La concentration plasmatique de prolactine est
elevee a la naissance, s'abaisse par la suite, augmente a la
puberte (surtout chez les Iilles) et pendant la grossesse. Apres
l'accouchement, si la mere n'allaite pas, sa concentration
chute, car c'est la stimulation du mamelon qui maintient sa
secretion a un niveau eleve.
Les eIIets de la prolactine sont complexes. Son rle
physiologique, qui semble negligeable dans le maintien de la
grossesse, est de preparer le sein a l'allaitement. On sait, par
exemple, que la prolactine augmente la quantite de caseine du

171
lait en stimulant la transcription du gene correspondant
en mRNA et en augmentant la stabilite du mRNA
Iorme de telle maniere qu'il est a l'origine d'un plus
grand nombre de translation (ou traduction) en caseine.
Par ailleurs, la prolactine inhibe la secretion des
gonadotrophines.
L'hypersecretion de prolactine, comme celle que l'on
observe au cours de certaines tumeurs, entrane
galactorrhee, amenorrhee, anovulation, sterilite ou
impuissance et pourrait Iavoriser l'apparition de
maladies autoimmunes.
Plusieurs medicaments modiIient la secretion de
prolactine.
a.La secretion de prolactine est inhibee par la
dopamine et les dopaminomimetiques et diminuee par
l'adminisration de L-Dopa, de bromocryptine, de
lisuride ou de quinagolide (Voir "Agonistes
dopaminergiques".).
Outre leur utilisation dans le traitement de la maladie
de Parkinson, la bromocryptine, le lisuride et le
quinagolide, agonistes des recepteurs dopaminergiques
D
2
, ont des indications de type endocrinologique liees a
leur eIIet inhibiteur de la secretion de prolactine. Ils
sont utilises pour traiter des troubles secondaires a une
hypersecretion de prolactine que celle-ci soit due a un
adenome (qui peut necessiter une intervention
chirurgicale) ou a une autre cause :
chez la Iemme, le syndrome amenorrhee-
galactorrhee, certaines sterilites.
chez l'homme, certaines gynecomasties et certaines
impuissances.
Ils sont aussi utilises pour inhiber la lactation
(montee laiteuse physiologique du post-partum). La
prescription de bromocriptine dans cette indication a
ete contestee en raison du risque d'accident
cardiovasculaire. Le lisuride peut aussi tre utilise
dans cette indication.
Bromocriptine PARLODEL* Cp
Lisuride
DOPERGINE* Cp
AROLAC*
Quinagolide NORPROLAC*
b.La secretion de prolactine est augmentee par les
medicaments antidopaminergiques tels que les
neuroleptiques, ce qui entrane gynecomasties,
galactorrhees, sterilite, etc. Elle est egalement
augmentee par la TRH (thyrotropin releasing hormone)
ainsi que par les opiodes et les derives morphiniques;
ceci expliquerait les amenorrhees observees chez les
sportives chez lesquelles il existe une augmentation de
la secretion d'opiodes endogenes. Devant une
hyperprolactinemie, il Iaut toujours suspecter une
origine medicamenteuse.
La prolactine n'est pas utilisee en therapeutique.
ANDHOGENES ET ANTl-ANDHOGENES

172
ANDHOGENES ET ANTl-
ANDHOGENES
Les hormones sexuelles d'origine gonadique sont des
sterodes derivant du cholesterol. On distingue :
des androgenes derives du noyau androstane, dont la
molecule type est la testosterone,
des progestogenes derives du noyau pregnane, dont
la molecule type est la progesterone,
des estrogenes derives du noyau estrane, dont la
molecule type est l'estradiol.
Leur secretion est regulee par des hormones
polypeptidiques d'origine hypophysaire.
Les autres hormones non sexuelles a structure sterode
sont le cortisol et l'aldosterone.
Les sterodes sont synthetises par les gonades
(testicule, ovaire), la corticosurrenale et le placenta
mais aussi par le systeme nerveux central et on les
appelle alors neurosterodes. Leur rle, encore mal
precise, n'est pas expose dans cet ouvrage.
Les sterodes sexuels agissent au niveau du noyau de la
cellule en activant ou en inhibant la transcription du
DNA en RNA messager et la synthese des proteines
correspondantes.

Biosynthse des hormones steroids
ANDROGNES
L'hormone sexuelle mle physiologique est la
testosterone secretee par les cellules interstitielles du
testicule, ou cellules de Leydig, et en Iaible quantite
par l'ovaire et le cortex surrenal.
La secretion par le testicule est sous le contrle
hypothalamo-hypophysaire : la gonadoreline, GnRH,
d'origine hypothalamique, stimule la secretion
hypophysaire de LH, luteinizing hormone, qui stimule
la synthese de testosterone par le testicule.
Un deIicit de secretion de testosterone peut provenir soit d'une
absence de stimulation hypothalamo-hypophysaire, soit d'une
anomalie testiculaire.
MTABOLISME
BIOSYNTHESE
La biosynthese de testosterone depend des hormones
hypophysaires, en particulier de la LH qui Iavorise la
transIormation du cholesterol en pregnenolone. Le cholesterol
est transIorme en pregnenolone, puis la pregnenolone est
metabolisee soit en 17-hydroxypregnenolone, soit en
progesterone qui, toutes deux, conduisent a la Iormation de
testosterone comme l'indique le schema precedent. Une
deIicience en 17-sterode reductase qui permet la
transIormation d'androstenedione peu active en testosterone
active, entrane un hypogonadisme.
DISTRIBUTION
a.Dans le sang
Liberee par le testicule, la testosterone passe dans la
circulation sanguine et se Iixe en grande partie a une
-globuline plasmatique appelee generalement sex
steroid binding plasma protein ou testosterone
estradiol binding protein . Il y a equilibre entre la
Iorme liee et la Iorme libre. Seule la Iorme libre
penetre dans les tissus. La concentration de cette
globuline dans le plasma augmente pendant la
grossesse. Les estrogenes augmentent le nombre de
sites de Iixation de la testosterone sur cette proteine
et diminuent ainsi sa Iorme libre active.
Les concentrations plasmatiques de testosterone sont
de l'ordre de 0,2 l'homme adulte et de 0,4
La testosterone inhibe la secretion de FSH et de LH
par retrocontrle hypophysaire alors que la
dihydrotestosterone, du Iait de sa Iormation intra-
cellulaire, n'exerce pas cette action.
b.Dans les tissus
La testosterone est Iixee par les organes sexuels et les autres
tissus, en particulier le muscle.
Dans divers organes, notamment sexuels tels que la
prostate et les vesicules seminales, la testosterone est
transIormee en dihydrotestosterone, appelee aussi
androstanolone et stanolone. Cette transIormation de la
testosterone, apres sa penetration dans le cytoplasme, est
catalysee par une 5-a-reductase soit de type 1, predominante
au niveau de la peau et du Ioie, soit de type 2, predominante
au niveau des organes sexuels.
La dihydrotestosterone Iormee se Iixe a une proteine
cytoplasmique et le complexe dihydrotestosterone-proteine
cytoplasmique penetre dans le noyau ou il exerce ses eIIets
en se Iixant sur une proteine nucleaire et en declenchant des
syntheses proteiques par activation de la transcription.
Dans certains cas pathologiques, la testosterone est secretee
en quantite normale mais sa transIormation en
dihydrotestosterone ne s'eIIectue pas a cause d'un deIicit en

173
5-a-androstane reductase, ce qui se traduit par une
diminution de l'activite androgene.

Dans d'autres tissus comme le muscle, la
transIormation de la testosterone en
dihydrotestosterone ne se Iait pas car ces tissus n'ont
pas d'activite 5-a-reductase et c'est la testosterone
elle-mme qui, apres sa penetration dans le noyau,
active la transcription genique.
BIOTRANSFORMATIONS, INACTIVATION
La testosterone est inactivee surtout au niveau
hepatique par plusieurs mecanismes :
oxydation du OH en position 17 pour donner des 17-
cetosterodes,
transIormation en androsterone, ethiocholanolone et
androstenediol.
transIormation en estrogene sous l'inIluence de
l'aromatase, qui s'eIIectue dans le testicule et dans des
organes comme le Ioie et necessite une aromatisation
(Iormation d'un cycle benzenique). Cette
transIormation s'observe surtout au cours des cirrhoses
et des hepatites et egalement au cours de
l'hyperthyrodie. Contrairement a la testosterone, la
dihydrotestosterone ne se transIorme pas en estrogene.
EFFETS
La testosterone et la dihydrotestosterone agissent au
niveau nucleaire en modulant la synthese proteique.
Elles agissent sur le mme recepteur mais la
dihydrotestosterone a plus d'aIIinite pour le recepteur
que la testosterone. Schematiquement, la
dihydrotestosterone est l'hormone active au niveau
sexuel, tandis que la testosterone parat active comme
anabolisant et comme Ireinateur de la secretion des
stimulines hypophysaires.
EFFETS SEXUELS
a.Au cours de la diIIerenciation sexuelle de
l'embryon :
Le phenotype masculin est sous la dependance de la
secretion de testosterone par le testicule Ital (sexe
gonadique) a partir de la huitieme semaine apres la
conception. En absence de gonade, ovaire ou
testicule, la diIIerenciation se Iait vers le phenotype
Ieminin. Sous l'inIluence de la testosterone et de son
metabolite actiI, la dihydrotestosterone, il y a
developpement des canaux de WolII pour donner
l'epididyme, le canal deIerent et le canal ejaculateur
et regression des canaux de Muller, probablement
par activation d'enzymes proteolytiques. L'hormone
antimullerienne, appelee aussi substance antimullerienne,
glycoproteine dimerique, secretee par le testicule Ital, inhibe
le developpement des canaux de Muller et provoque leur
involution. Une autre proteine, appelee SF-1 (steroidogenic
Iactor-1) joue un rle certain, mais encore mal precise, dans
la diIIerenciation sexuelle.
Chez le Itus Iemelle, en absence de testosterone, il y a
persistance et developpement des canaux de Muller et
absence du developpement des canaux de WolII.
Cet eIIet de la testosterone explique la possibilite de
masculinisation du Itus Iemelle par l'administration a la
Iemme enceinte d'hormones a eIIet androgene.
b.Vers la naissance :
Les hormones sexuelles (testosterone et estradiol)
pourraient respectivement preparer l'hypothalamus a un
Ionctionnement de type cyclique ou non cyclique. Mais les
donnees ne sont pas tres claires a ce sujet. Il Iaut, en tous
cas, eviter la prise d'hormones par les nouveau-nes et les
nourrissons.
c.A la puberte :
Sous l'inIluence de l'hypophyse, elle-mme contrlee par
l'hypothalamus, le testicule augmente sa secretion de
testosterone. La testosterone et son metabolite actiI la
dihydrotestosterone provoquent le developpement des
caracteres sexuels primaires qui sont les organes lies a la
Ionction de generation : conduits et glandes annexes du
tractus genital (verge, vesicules seminales, prostate) et des
caracteres sexuels secondaires (diIIerences tegumentaires,
particularites du comportement, modiIication de la
morphologie et de la voix).
d.Au cours de la vie :
La testosterone maintient l'integrite des organes sexuels
primaires et secondaires et Iavorise la spermatogenese.
Apres castration, il y a involution des vesicules seminales et
de la prostate.
La testosterone Ireine par retro-inhibition la secretion des
stimulines hypophysaires.
EFFETS GENERAUX
La testosterone et a moindre degre la dihydrotestosterone ont
des eIIets generaux.
1.Sur le metabolisme proteique : eIIet anabolisant.
Elles entranent une augmentation du poids, un
developpement musculaire, en particulier des
muscles squelettiques.
2.Sur la croissance : deux mecanismes entrent en
competition :
l'eIIet stimulant de la croissance par anabolisme
proteique.
l'eIIet inhibiteur de la croissance par acceleration de la
soudure des cartilages de conjugaison.

174
Ainsi la testosterone accelere la croissance, mais
peut raccourcir sa duree. La castration entrane une
augmentation de taille par absence de soudure des
cartilages de conjugaison.
3.Sur l'os : la testosterone augmente la mineralisation
de l'os et en cas de deIicience, il se developpe une
osteoporose.
4.Sur l'hematopoese : la testosterone, essentiellement
par l'intermediaire de son metabolite, la
dihydrotestosterone, en stimulant la production
d'erythropoetine, augmente le nombre des globules
rouges et, en consequence, l'hematocrite qui est plus
eleve chez l'homme que chez la Iemme. Ceci explique
que la testosterone et les anabolisants ont pu tre
donnes dans le traitement de certaines anemies.
5.Sur le metabolisme de l'eau et des ions : la
testosterone augmente la retention sodee et eleve la
calcemie.
6.Sur les glandes sebacees : apparition d'acne a la
puberte.
7.Sur le systeme nerveux central : augmentation
possible de l'agressivite.
Dissociation des eIIets sexuels et generaux
L'hormone mle a des eIIets de type sexuels et des
eIIets de type anabolisant proteique.
Diverses substances ont ete synthetisees pour tenter de
dissocier l'eIIet sexuel de l'eIIet anabolisant en ne
conservant que ce dernier : ces substances sont
appelees sterodes anabolisants. Il n'a cependant pas ete
possible d'obtenir des sterodes anabolisants denues
d'eIIet hormonal.
La mesure de l'activite hormonale et anabolisante est
eIIectuee chez le rat mle castre : l'activite anabolisante
est mesuree par l'augmentation de poids du muscle
releveur de l'anus et l'activite hormonale par
l'augmentation du poids des vesicules seminales. Plus
la substance a un eIIet important sur le muscle releveur
de l'anus et un eIIet Iaible sur les vesicules seminales,
plus elle est consideree comme denuee d'eIIet
hormonal.
Les sterodes anabolisants, comme la nandrolone, la
trenbolone et la norethandrolone, qui sont des derives
nor-sterodes ou la Ionction methyl en 19 a ete
remplacee par un hydrogene, ont des proprietes
semblables a celles de la testosterone, mais avec un
eIIet moindre sur le plan sexuel car ils ne sont pas, en
principe, metabolises en produits actiIs par la 5-a-
reductase.
Remarque
La dehydroepiandrosterone ou DHEA, secretee
essentiellement par la corticosurrenale, est un
precurseur de l'androstenedione. Elle a un Iaible eIIet
androgenique Sa concentration plasmatique s'abaisse avec
l'ge. Ce Iait laisse supposer que la DHEA pourrait avoir un
rle protecteur contre divers troubles lies au vieillissement,
mais ceci n'a pas ete clairement demontre. L'administration de
DHEA a des Iemmes ayant une insuIIisance surrenale a
ameliore leur etat general et leur sexualite. La DHEA pourrait
egalement reduire la perte osseuse post-menopausique. Chez
l'animal, la DHEA restaure les Ionctions des lymphocytes T
alteres. Il reste a determiner si, lorsque la DHEA est utilisee a
long terme, ses eventuels eIIets beneIiques l'emportent sur ses
eIIets indesirables.
UTILISATION
a.Indications sexuelles
La testosterone et la dihydrotestosterone sont utilisees dans
le traitement des deIicits androgeniques : hypogonadismes
peripubertaires d'origine testiculaire ou d'origine
hypophysaire, hypogonadisme de l'adulte, oligospermie.
Dans ce dernier cas, elles sont utilisees soit a doses
moderees, soit a doses elevees qui, apres une inhibition de
la spermatogenese, entranent une augmentation du nombre
de spermatozodes en dessus du nombre initial. Elles ont ete
egalement preconisees dans le traitement de l'impuissance.
Testosterone
TESTOSTERONE-
THERAMEX* Inj
ANDROTARDYL* Inj
PANTESTONE* Capsules
Androstanolone
(dihydrotestosterone)
ANDRACTIM* Gel
Chez la Iemme, la testosterone a tres peu d'indications, elle
a ete utilisee dans le traitement du cancer du sein estrogeno-
dependant.TouteIois l'administration de testosterone a des
Iemmes menopausees peut avoir des Iavorables sur leur
sexualite.
La Iluoxymesterone est un androgene de synthese utilise
non en traitement substitutiI d'une veritable deIicience
androgenique mais comme sterode anabolisant en cas
d'aplasies medullaires ou d'oligospermies d'etiologie mal
deIinie.
Fluoxymesterone HALOTESTIN* Cp
b.Indications anabolisantes et hmatopotiques
Des nombreux sterodes anabolisants qui ont ete
commercialises, seule reste disponible la norethandrolone
sous Iorme de comprimes.
Norethandrolone NILEVAR* Cp
Les anabolisants ont ete utilises dans le traitement de
maigreurs, denutritions, cachexie, osteoporose, asthenie. Ils
entranaient, en general, une augmentation de poids,
augmentaient l'appetit et pouvaient entraner une sensation
de bien-tre. En raison du risque d'utilisation excessive ou
detournee, la plupart ont ete retires du commerce.
Actuellement les sterodes anabolisants sont utilises dans
des indications de type hematopoetique, traitement des
hypoplasies, des aplasies medullaires et des anemies
sideroblastiques, ou ils peuvent tre preIeres aux hormones
mles elles-mmes.

175
L'utilisation hors usage medical habituel des
sterodes anabolisants a dose tres elevee et le plus
souvent par voie intramusculaire, pour Iavoriser le
developpement musculaire en vue d'ameliorer les
perIormances sportives ou de modeler la silhouette
chez les culturistes, entrane divers troubles
hormonaux, notamment chez la Iemme, et des
troubles hepatiques.
c.Indications particulires
Le danazol est un derive de l'ethisterone ayant un
eIIet androgene et anabolisant et un eIIet
antigonadotrope (diminution de la liberation de FSH
et LH). Il n'a pas d'eIIet estrogene ou progestatiI. Il
est utilise dans des indications particulieres : le
traitement de l'endometriose et celui de l'deme
angioneurotique hereditaire (Voir "Diminution de la
secretion de FSH et LH".).
d.Contre-indications
Les androgenes et les anabolisants sont contre-
indiques chez l'enIant et chez la Iemme enceinte.
Leur prescription chez la Iemme entrane des signes
de masculinisation. Chez l'homme, ils sont contre-
indiques en cas de cancer de la prostate.
ANTIANDROGNES
Il y a trois possibilites pour reduire les eIIets de la
testosterone : soit reduire sa production, soit inhiber sa
transIormation en dihydrotestosterone, soit inhiber ses
eIIets au niveau des recepteurs.
DIMINUTION DE LA PRODUCTION DE TESTOSTRONE
On peut obtenir cette diminution par des moyens
diIIerents :
en inhibant la secretion de LH par l'administration
d'une gonadoreline GnRH de maniere continue (Voir
"Hormone hypothalamique : gonadoreline".) ou d'un
antigonadotrope.
en inhibant la synthese de testosterone au niveau du
testicule mme. Parmi les inhibiteurs, on peut citer le
ketoconazole, antiIongique qui, a doses elevees, inhibe
la synthese de testosterone.
INHIBITION DE LA 5-A-RDUCTASE
L'inhibition de la 5-a-sterode-reductase presente au
niveau de certains organes-cibles comme la prostate ou
la peau, empche la transIormation de la testosterone
en dihydrotestosterone.
Le Iinasteride est un inhibiteur de la 5-a-reductase,
notamment de type 2, presente au niveau du tractus
urogenital mle. En inhibant selectivement la
transIormation de la testosterone en
dihydrotestosterone, il laisse intact l'eIIet de la
testosterone sur la Iorce musculaire et la libido, et
reduit celui de la
dihydrotestostero
ne dont il inhibe
la synthese.

Le Iinasteride est
indique dans le
traitement de
l'hypertrophie benigne de la prostate mais ses eIIets
beneIiques n'apparaissent qu'au bout de quelques mois de
traitement. Une gynecomastie est Irequemment observee lors
des traitements par Iinasteride.
Finasteride CHIBRO-PROSCAR* Cp 5 mg
Le Iinasteride, comprime a 1 mg, est utilise dans le traitement
de l'alopecie masculine. Au cours des essais cliniques, le
Iinasteride a ete bien tolere. Il s'agit neanmoins d'un inhibiteur
hormonal dont l'utilisation dans l'alopecie depend de
l'importance que l'on accorde a cette marque du vieillissement.
Le traitement doit tre poursuivi sinon la perte des cheveux
reprend.
Finasteride PROPECIA* Cp 1mg
Remarque
Des extraits d'origine vegetale ayant un eIIet antiandrogene et
anti-demateux au niveau de la prostate, commercialises sous
les noms de TADENAN* et PERMIXON*, reduisent par
divers mecanismes encore mal precises les maniIestations
Ionctionnelles de l'adenome prostatique (pollakiurie, dysurie
etc.).
DIMINUTION DES EFFETS DE LA TESTOSTRONE
Les estrogenes et la progesterone ont un Iaible eIIet anti-
androgene, mais il existe des antagonistes plus puissants
comme la cyproterone, le Ilutamide, le nilutamide et le
bicalutamide.
CYPROTERONE
La cyproterone est un derive de synthese de la progesterone
ayant un eIIet antiandrogene et un eIIet progestatiI.
Elle antagonise les eIIets de la dihydrotestosterone en
entrant en competition avec elle pour se Iixer sur le
recepteur cytoplasmique.
Elle diminue la biosynthese de testosterone en Ireinant la
liberation des stimulines hypophysaires.
Elle a un eIIet de type progestatiI non utilisable en
therapeutique car, du Iait de son action antiandrogene,
administree chez l'animal pendant la gestation, elle perturbe
d'une maniere dose-dependante la diIIerenciation sexuelle
du Itus mle.
La cyproterone, presentation a 50 mg, est utilisee dans le
traitement des hirsutismes majeurs chez la Iemme, et dans le

176
traitement palliatiI du cancer de la prostate. Elle a ete
proposee pour prevenir les deviances sexuelles
masculines chez certains delinquants.
Cyproterone (50 mg) ANDROCUR* Cp
La cyproterone, presentation a 2 mg, associee a
l'ethinyl-estradiol, est utilisee chez la Iemme dans le
traitement de l'acne et de maniIestations pouvant tre
en relation avec un exces de testosterone. Elle a de plus
un eIIet contraceptiI.
Cyproterone (2 mg)
Ethinylestradiol (35mg)
DIANE* Cp
L'utilisation de la cyproterone au cours de la grossesse
est contre-indiquee en raison notamment du risque de
Ieminisation du Itus mle. Cependant, il ne semble pas
que des malIormations aient ete observees chez l'enIant
dont la mere a ete traitee par cyproterone a dose Iaible
pendant le premier trimestre de la grossesse.
Elle a aussi ete a l'origine d'hepatites.
FLUTAMIDE
Le Ilutamide est un anti-androgene non sterodien qui
agit probablement apres transIormation en 2-
hydroxyIlutamide.
Le Ilutamide inhibe la Iixation de testosterone aux
recepteurs cytoplasmiques ou mme nucleaires. Il
bloque egalement l'eIIet Ireinateur de la testosterone
sur la production de LH; la secretion de celle-ci
s'accrot considerablement, ainsi que celle de
testosterone. Chez les malades traites par le Ilutamide,
il y a donc une augmentation de la LH et de la
testosterone qui a perdu une grande partie de son
eIIicacite.
Flutamide EULEXINE* Cp
L'indication du Ilutamide est le cancer de la prostate
metastase ou il est souvent associe a un inhibiteur de la
secretion des stimulines hypophysaires. Son principal
eIIet indesirable est l'hepatite.

NILUTAMIDE
Le nilutamide a des proprietes semblables a celles du
Ilutamide et les mme indications.
Nilutamide ANANDRON* Cp
Parmi ses eIIets indesirables on peut citer, d'une part, des
troubles de l'accommodation a l'obscurite et de la vision des
couleurs, et d'autre part, un eIIet de type Antabuse (reactions a
la prise d'alcool).
BICALUTAMIDE
Le bicalutamide est un nouvel anti-androgene non sterodien
qui a la mme indication que les produits precedents.
Bicalutamide CASODEX* Cp

ESTHOGENES, PHOGESTATlFS ET ESTHOPHOGESTATlFS

177
ESTHOGENES, PHOGESTATlFS
ET ESTHOPHOGESTATlFS
Les deux principales hormones Iemelles sont l'estradiol
et la progesterone. Leur secretion varie en Ionction de
l'ge : elle augmente a la puberte et diminue a la
menopause et presente durant la periode d'activite
genitale des variations cycliques de 28 jours.
Les concentrations plasmatiques d'estradiol, de
progesterone, de testosterone et de FSH et LH varient
au cours du cycle menstruel.
L'ovaire comporte un certain nombre de Iollicules dits
primordiaux. A partir de la puberte, sous l'inIluence de
la FSH et de la LH, environ une vingtaine de ces
Iollicules entrent chaque mois en developpement, mais
seulement un d'entre eux complete sa maturation
jusqu'a l'expulsion de l'ovule. Apres expulsion de
l'ovule, le Iollicule se transIorme en corps jaune qui
secrete de la progesterone pour preparer l'uterus a la
nidation. En absence de Iecondation, le corps jaune
regresse.
ESTROGNES
Les trois principaux estrogenes, l'estradiol, l'estriol et
l'estrone, sont des derives du noyau estrane comportant
un cycle aromatique. Ils sont secretes essentiellement
par les ovaires sous l'eIIet de la LH.
La structure estrane n'est pas indispensable a l'activite
estrogenique car diverses substances ne comportant
qu'un noyau phenolique, des derives Ilavone, des
pesticides (le DDT ou dichlorodiphenyltrichloroethane)
par exemple, peuvent avoir une activite estrogenique,
en general apres metabolisation.
MTABOLISME
BIOSYNTHESE
La biosynthese des estrogenes s'eIIectue surtout dans
les ovaires mais d'autres organes, tels que le testicule,
le tissu adipeux, l'hypothalamus, le cerveau, peuvent
aussi les synthetiser.
Les estrogenes, comme tous les sterodes, derivent du
cholesterol et de la pregnenolone qui sont transIormes
en androstenedione et testosterone, precurseurs directs
des estrogenes. La principale reaction enzymatique est
la transIormation de la testosterone et de
l'androstenedione en estradiol et estrone sous
l'inIluence d'une aromatase constituee d'un cytochrome
P-450 et d'une cytochrome reductase utilisant le
NADPH comme reducteur. Cette enzyme est presente
dans l'ovaire mais aussi dans le Ioie, les muscles, les
Iollicules adipeux et certains tissus tumoraux comme
les carcinomes mammaires.
Durant la grossesse, de grandes quantites d'estrogenes
sont synthetisees par le placenta et excretees dans
l'urine.
Les estrogenes sont presents egalement chez l'homme; ils sont
secretes d'une maniere physiologique par le testicule et la
glande corticosurrenale et eventuellement Iormes dans les
tissus adipeux.
DISTRIBUTION
Dans le sang :
Chez la Iemme, la concentration d'estrogenes varie au cours
du cycle menstruel avec un pic preovulatoire eleve et un pic
postovulatoire plus Iaible. Dans le sang, les estrogenes de
mme que la testosterone sont lies a une globuline
speciIique et a l'albumine.
La secretion d'estrogenes augmente a la puberte et chute
considerablement a la menopause.
Dans les tissus :
La Iorme non liee penetre passivement dans les cellules puis
dans le noyau ou elle se Iixe a un recepteur proteique lie au
DNA. Ce recepteur est present essentiellement dans les
organes cibles : hypothalamus, hypophyse, sein, appareil
genital.
CATABOLISME
Le catabolisme des estrogenes naturels s'eIIectue
essentiellement dans le Ioie avec elimination des metabolites
dans la bile; les estrogenes conjugues sous Iorme de sulIate
s'eliminent principalement dans l'urine.

L'ethinylestradiol est un estrogene de synthese actiI par voie
orale, tres utilise parce qu'il est peu metabolise au niveau
hepatique et qu'il a une tres longue demi-vie plasmatique.
EFFETS
Les eIIets des estrogenes resultent de leur interaction avec des
recepteurs nucleaires qui agissent par l'intermediaire des
elements de reponses estrogeniques, conduisant a des
modiIications de la transcription de certains genes et a la
synthese des proteines correspondantes. Ces recepteurs sont
presents surtout au niveau des organes sexuels Ieminins mais
aussi au niveau d'autres organes comme l'hypothalamus,
l'hypophyse, le Ioie et l'os.
Outre leurs eIIets genomiques, les estrogenes, l'estradiol en
particulier, ont des eIIets rapides non genomiques comme la
vasodilatation qui s'explique par activation directe des canaux
potassiques de la membrane plasmique conduisant a une sortie

178
de potassium et a une relexation de la Iibre lisse
vasculaire. Une augmentation de la liberation de NO
par l'estradiol est egalement possible.
On peut distinguer deux types d'eIIets, les eIIets
sexuels et les eIIets metaboliques.
ACTION SEXUELLE
1.Dans la diIIerenciation sexuelle du Itus : les
estrogenes ne jouent pas un rle physiologique
determinant dans la diIIerenciation du sexe dans le sens
Ieminin. En absence d'ovaires, le Itus prend un
phenotype Iemelle.
La prescription d'estrogenes a la Iemme enceinte est
contre-indiquee, surtout au premier trimestre de la
grossesse. Un estrogene de synthese, le
diethylstibestrol, a provoque, chez les Iilles nees de
meres traitees par lui, des cancers du vagin et du col
apparaissant a l'ge adulte.
2.A la puberte : les estrogenes interviennent dans le
developpement des caracteres sexuels primaires et
secondaires (uterus, trompe, vagin, glande mammaire,
seins) et modiIient la morphologie generale avec
repartition gynode du tissu adipeux et amincissement
du derme. Sous l'inIluence des estrogenes, les petites
levres se developpent et se pigmentent. Lors de la
puberte, les estrogenes accelerent la croissance, leur
eIIet sur la croissance etant probablement potentialise
par les androgenes.
3.A l'etat adulte, les estrogenes agissent
essentiellement sur l'appareil genital.
Ils empchent l'involution des caracteres sexuels : apres
une ovariectomie bilaterale, l'atrophie de l'uterus, du
vagin et des trompes est prevenue par l'administration
d'estrogenes qui tend a retablir l'integrite des organes
sexuels et leur redonne un aspect normal.
Sur l'uterus : ils entranent une multiplication
cellulaire intense (mitoses) de l'endometre dont
l'epaisseur augmente, ainsi qu'une proliIeration des
cellules du myometre avec augmentation de leur
contractilite.
L'administration d'estrogenes suivie de leur arrt peut
declencher une menstruation dite saignement de
privation . Il semble que l'impregnation hormonale,
notamment estrogenique, inhibe l'expression de
metalloproteases, enzymes a zinc, dont une
collagenase susceptible d'eliminer la muqueuse
uterine. Lorsque l'impregnation hormonale chute, la
collagenase s'exprime et provoque la menstruation.
Sur le col uterin : ils entranent la secretion d'une
glaire cervicale abondante et Iilante qui est Iavorable
a la penetration des spermatozodes dans l'uterus.
Sur le vagin : ils maintiennent la trophicite de la
muqueuse et son hydratation tandis que les cellules
superIicielles deviennent eosinophiles et
desquament. La reduction des estrogenes apres la
menopause entrane l'atrophie de la muqueuse et son
hypovascularisation. L'estriol agirait preIerentiellement sur
le vagin. Les modiIications vaginales sont mesurees chez la
rate par le test de la keratinisation ou test Allen et Doisy.
Sur l'hypophyse : l'estradiol Ireine la liberation de
gonadoreline (GnRH) et de FSH et participent a la
regulation du cycle hormonal de la Iemme. Cependant au
milieu du cycle, l'estradiol, par eIIet de retrocontrle positiI,
Iavorise la secretion de LH par l'hypophyse. A la
menopause, lors de la diminution de la secretion ovarienne,
il y a generalement une hyperstimulation hypophysaire.
Remarque
Une autre hormone, l'inhibine, qui est une glycoproteine
secretee par les ovaires, le placenta et le testicule, diminue
aussi la secretion de FSH et, a un moindre degre, de LH.
EFFETS METABOLIQUES
1.Les estrogenes ont une activite anabolisante proteique qui
demeure beaucoup plus Iaible que celle des androgenes, mais
qui n'est cependant pas negligeable. L'association d'estrogenes
avec de tres Iaibles doses d'androgenes Iavoriserait la
croissance.
2.Ils s'opposent a l'osteoporose et c'est une des raisons de leur
prescription apres la menopause.
3.Ils reduisent la Irequence des accidents cardiovasculaires,
coronaropathies et inIarctus du myocarde, chez la Iemme
avant la menopause. Cet eIIet beneIique s'expliquerait par une
diminution des lipoproteines LDL et une augmentation des
HDL mais aussi par une vasodilatation, notamment par
ouverture des canaux potassiques. Ils s'opposeraient aux
phenomenes de restenose que l'on observe apres angioplastie
coronaire.
4.Ils modiIient la concentration serique de certains Iacteurs de
la coagulation : ils diminuent celle du Iibrinogene, Iacteur
procoagulant, mais aussi celle de l'anti-thrombine et de la
proteine S, Iacteurs anticoagulants.
Par ailleurs, un deIicit en estrogenes pourrait augmenter le
risque de maladie d'Alzheimer.
UTILISATION
INDICATIONS
Les estrogenes, en particulier l'estradiol, sont utilises pour
traiter les deIiciences (absence ou insuIIisance) de secretion
ovarienne a l'adolescence ou a l'ge adulte et apres la
menopause. L'estradiol existe sous Iormes orales,
transcutanees a application quotidienne ou hebdomadaire et
injectables.
Apres la menopause, l'estradiol est prescrit pour tenter de
reduire la progression de l'osteoporose et les accidents
cardiovasculaires et pour maintenir une trophicite vaginale
normale.

179
Estradiol
PROGYNOVA* Cp
ESTROFEM* Cp
PROVAMES* Cp
OROMONE* Cp
ESTRADERM TTS* D. transdermique
MENOREST* D. transdermique
OESCLIM* D. transdermique
DERMESTRIL* D. transdermique
SYSTEN* D. transdermique
CLIMARA* D. transdermique
FEMSEPT* D. transdermique
OESTRODOSE* Gel (cutane)
OESTROGEL* Gel (cutane)
ESTREVA* Gel (cutane)
DELIDOSE* Gel (cutane)
OESTRADIOL-RETARD* Inj
BENZO-GYNESTRYL* Inj
Comme les estrogenes utilises seuls entranent une
hyperplasie endometriale et une augmentation du
risque de cancer de l'uterus, on leur associe
pratiquement toujours, au moins pendant une partie du
cycle menstruel, un progestatiI, par exemple la
medroxyprogesterone.
Des estrogenes sulIoconjugues d'origine equine sont
utilises par voie buccale dans le traitement des carences
estrogeniques, surtout celles de la menopause. La
specialite PREMARIN* contient une dizaine
d'estrogenes biologiquement actiIs.
Estrogenes
sulIoconjugues
PREMARIN* Cp
PREMARIN 25 MG* Inj
A posologie elevee et par voie parenterale, le
PREMARIN 25 mg* est le medicament qui s'est revele
eIIicace dans une indication particuliere : les
menorragies et les metrorragies incoercibles d'origine
Ionctionnelle qu'il arrte le plus souvent.
L'ethinylestradiol peut tre utilise pour traiter une
deIicience estrogenique, mais il est surtout l'estrogene
de synthese associe aux progestatiIs dans la plupart des
contraceptiIs oraux. Sa demi-vie d'elimination est
longue, de l'ordre de 15 a 25 jours. Il peut tre utilise
dans le blocage de la lactation, mais en France on
preIere habituellement, dans cette indication, la
bromocriptine.
Ethinylestradiol ETHINYL ESTRADIOL* Cp
L'estriol, l'hydroxyestrone et le promestriene ont un
pouvoir estrogenique plus Iaible que celui de l'estradiol
mais une speciIicite d'action vaginale predominante, en
particulier lorsqu'ils sont appliques localement. Ils sont
utilises pour leur eIIet trophique vaginal.
Estriol
PHYSIOGINE* Cp, Ovules, Creme
vaginale
Promestriene COLPOTROPHINE* Capsule
vaginale, Creme vaginale
Certains estrogenes de synthese, comme le diethylstilbestrol et
le IosIestrol, sont utilises uniquement dans le traitement du
cancer de la prostate avec ou sans metastases.
Diethylstilbestrol DISTILBENE* Cp

Le IoIestrol est une molecule de diethylstilbestrol bi-esteriIiee
par l'acide phosphorique qui, au niveau de la prostate, est
hydrolyse par les phosphatases acides en derive actiI
comportant deux groupes OH libres.
FosIestrol ST 52* Cp, Inj
EFFETS INDESIRABLES
Les estrogenes peuvent donner des troubles generaux :
cephalees, tension mammaire, irritabilite, saignements
intermenstruels etc.
L'administration d'un estrogene est consideree comme
susceptible d'augmenter la Irequence des accidents
thrombotiques, surtout lorsque les personnes traitees
presentent des Iacteurs predisposants (hyperlipidemie,
tabac...), ce qui a conduit a etablir pour chacun d'eux une
longue liste de precautions d'emploi. On admet cependant que
les estrogenes endogenes, avant la menopause, protegent la
Iemme contre les accidents cardiovasculaires. Cette
discordance peut s'expliquer par des diIIerences selon
l'estrogene utilise, selon sa posologie et selon sa voie
d'administration :
l'estradiol, estrogene naturel, serait, aux doses utilisees, bien
tolere, voire protecteur, alors que l'ethinylestradiol, estrogene
de synthese, utilise en association contraceptive, aurait, surtout
a dose elevee, 50 mg/jour, un eIIet neIaste.
la voie d'administration jouerait un rle : la prise d'un
estrogene par voie buccale entrane, lors de son premier
passage hepatique, une Iorte stimulation de la synthese
d'angiotensinogene, de Iacteurs procoagulants, de lipides a
eIIet atherogene. La prise d'estrogene, en particulier
d'estradiol, par voie transdermique qui evite le premier
passage hepatique, serait depourvue de cet inconvenient.
Il semble donc que l'augmentation du risque d'accidents
trombo-emboliques soit surtout liee a la prise par voie buccale
d'un estrogene de synthese a dose elevee (l'ethinylestradiol
utilise au long cours chez la Iemme et le diethylstilbestrol
utilise dans le traitement du cancer de la prostate).

180
Les estrogenes, et plus particulierement les estrogenes
artiIiciels, ne doivent pas tre administres a la Iemme
enceinte (Voir "Grossesse".).
ANTI-ESTROGNES
Il y a deux possibilites pour reduire les eIIets des
estrogenes: reduire leur production ou les empcher
d'agir.
INHIBITION DE LA BIOSYNTHSE DES ESTROGNES
L'inhibition de l'aromatase, enzyme speciIique de la
synthese des estrogenes, constitue la meilleure
solution.

Aminoglutthimide
L'aminoglutethimide, initialement developpe comme
anticonvulsivant, a ete longtemps le seul inhibiteur
de l'aromatase a tre commercialise. Mais son eIIet
n'est pas speciIique car il inhibe egalement la
synthese d'autres sterodes, notamment la
transIormation du cholesterol en pregnenolone, ainsi
que certaines hydroxylations. Lorsqu'on utilise
l'aminogluthetimide comme inhibiteur de
l'aromatase, il inhibe egalement la synthese de
cortisol dont la deIicience doit tre compensee par
l'administration d'un glucocorticode.
Aminoglutethimide ORIMETENE* Cp
Formestane
Le Iormestane ou 4-hydroxy-androstenedione est un
inhibiteur speciIique de type sterodien de
l'aromatase. Il est destine au traitement du cancer du
sein a un stade avance chez la Iemme menopausee,
apres echec ou intolerance au tamoxiIene. Parmi ses
eIIets indesirables, on peut noter des troubles
cutanes, eruption, prurit, et une somnolence.
Formestane LENTARON* Inj
Ltrozole
Le letrozole, produit non sterodien, est un inhibiteur
speciIique de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme en se
Iixant a sa partie heminique. Il abaisse la
concentration des estrogenes plasmatiques et intratumoraux.
Il est prescrit dans le traitement du cancer du sein a un stade
avance.
Letrozole FEMARA* Cp
Anastrozole
L'anastrozole est aussi un inhibiteur non sterodien de
l'aromatase. Il est actiI a la posologie de 1 mg/jour et semble
bien tolere.
Anastrozole ARIMIDEX* Cp 1 mg

L'exemestane est un inhibiteur de l'aromatase non
commercialise pour le moment
Les inhibiteurs actuels de l'aromatase sont utilises chez les
Iemmes menopausees ou ovariectomisees pour supprimer la
production d'estrogenes restante qui est surtout extra-
ovarienne (tissu adipeux, Ioie, peau, muscle, tissu tumoral).
En cas d'ovaires Ionctionnels, l'inhibition de l'aromatase, Iait
chuter les estrogenes, supprime le retrocontrle hypophysaire
et provoque une liberation accrue de FSH et LH qui stimulent
l'ovaire.
INHIBITION DES RCEPTEURS ESTROGNIQUES
Les consequences de l'inhibition des recepteurs estrogeniques
diIIerent et peuvent tre opposees selon qu'il s'agit de
recepteurs hypothalamo-hypophysaires ou peripheriques. Les
deux inhibiteurs qui ont ete les plus utilises sont le clomiIene
et le tamoxiIene, de structure chimique voisine, qui, outre
leurs eIIets antagonistes des estrogenes, ont, au niveau de
certains organes cibles, des eIIets agonistes.
ACTION HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE
Clomifne
Le clomiIene est un racemique, compose d'isomeres cis et
trans, ayant des eIIets estrogeniques et anti-estrogeniques.
Son principal eIIet est d'inhiber le retrocontrle
hypothalamo-hypophysaire assure par l'estradiol. Son
administration pendant quelques jours provoque une
decharge de FSH, puis de LH, susceptible de declencher une
ovulation. Le clomiIene est donc utilise dans le traitement
des sterilites par anovulation.
ClomiIene
CLOMID* Cp
PERGOTIME* Cp
Avant de prescrire un traitement par clomiIene, il Iaut
evidemment veriIier que la Iemme n'est pas enceinte, qu'elle
ne presente pas une ovarite polykystique, cas ou il Iaudrait

181
reduire la posologie. Il Iaut egalement l'inIormer
qu'en cas de reussite, une grossesse multiple est
possible.
Lors de traitement par clomiIene, divers troubles de
la vue mal expliques (vision trouble, taches,
phosphenes) sont possibles.

ACTION PERIPHERIQUE
Tamoxifne
Le tamoxiIene - sans doute par l'intermediaire de son
metabolite, l'hydroxytamoxiIene, qui a une tres
grande aIIinite pour le recepteur aux estrogenes - a
un eIIet anti-estrogenique au niveau de certains
organes, en particulier le sein, et un eIIet
estrogenique au niveau de l'endometre et de l'os, sans
doute par l'intermediaire d'autre metabolites. Il est
utilise dans le traitement des cancers du sein
estrogenodependants. Il reduit la recurrence de ces
cancers, l'apparition de cancers contralateraux et la
mortalite qui en decoule. Cependant il Iaut signaler
la possibilite d'emergence de phenotypes tumoraux
resistants au tamoxiIene ou mme stimules par lui.
Avant tout traitement par le tamoxiIene, il Iaut
eliminer la possibilite d'une grossesse et savoir qu'il a
une longue demi-vie, environ 7 jours.
TamoxiIene NOLVADEX* Cp
La prescription de tamoxiIene sur une longue periode
a ete proposee pour prevenir chez les personnes a
risque le cancer du sein dont les estrogenes
Iavorisent l'apparition en induisant la synthese de
Iacteurs de croissance. Une certaine reticence a le
prescrire dans cette indication existe, dans la mesure
ou il a ete suspecte d'augmenter le risque de cancer
de l'uterus. Si on le prescrit, une surveillance
gynecologique particulierement attentive est
necessaire.
Parmi ses eIIets indesirables possibles, on peut citer
l'amenorrhee, les troubles digestiIs, des
thrombopenies et des troubles visuels mal expliques,
comme ceux que l'on observe avec le clomiIene.
Raloxifne
Le raloxiIene dont la structure chimique s'ecarte de
celle du tamoxiIene, possede un eIIet anti-
estrogenique au niveau du sein et de l'endometre et
un eIIet estrogenique au niveau de l'os. Le raloxiIene
reduit la perte osseuse et est propose dans la
prevention de l'osteoporose apres la menopause et
pourrait peut-tre reduire aussi la Irequence des
cancers du sein. Il abaisse le cholesterol total ainsi
que le LDL cholesterol. Son eIIicacite et sa tolerance
restent a preciser sur le long terme mais il a ete bien tolere
au cours des essais cliniques. Il augmente cependant le
risque thrombo-embolique veineux et pourrait augmenter
les bouIIees de chaleur.
RaloxiIene EVISTA* Cp 60 mg

Tormifne
Le toremiIene est un derive chlore du tamoxiIene indique dans
le traitement du cancer du sein hormono-sensible de la Iemme
menopausee.
ToremiIene FARESTON* Cp

PROGESTRONE ET PROGESTATIFS
A cte de la progesterone, progestatiI endogene
physiologique, il existe plusieurs progestatiIs de synthese dont
les proprietes ne se superposent pas completement a celles de
la progesterone et qui sont utilises, surtout en association avec
l'ethinylestradiol, comme contraceptiIs hormonaux.
PROGESTRONE
La progesterone a une activite progestative, c'est-a-dire qu'elle
est capable :
1.de provoquer la Iormation de la dentelle uterine par un
endometre prealablement soumis a l'inIluence des estrogenes
2.de maintenir la gestation chez une Iemelle gravide castree.
La progesterone remplit physiologiquement ces deux
conditions, mais tous les progestatiIs de synthese ne le Iont
pas. De plus, certains ont une autre activite hormonale,
androgene par exemple, risquant de provoquer une
masculinisation du Itus Iemelle s'ils etaient administres a la
Iemme enceinte.
MTABOLISME
BIOSYNTHESE
La progesterone est synthetisee essentiellement par l'ovaire et,
a un moindre degre, par le testicule, les glandes surrenales et
le placenta au cours de la deuxieme partie de la grossesse. De
plus, une synthese non endocrine de progesterone, au niveau
des neurones notamment, est possible.
La synthese se Iait a partir du cholesterol : sous l'inIluence
d'une desmolase, le cholesterol est transIorme en

182
pregnenolone qui, sous l'inIluence d'une
deshydrogenase et d'une isomerase, donne la
progesterone.
La secretion de progesterone n'est pas constante au
cours du cycle menstruel : declenchee par la LH, elle
apparat juste avant l'ovulation et se poursuit au cours
de la deuxieme partie du cycle. Sa chute a la Iin du
cycle participe au declenchement de la menstruation.
S'il y a Iecondation, le trophoblaste secrete l'hormone
chorionique qui maintient en Ionction le corps jaune
secretant la progesterone. A partir du troisieme mois de
la grossesse, le placenta secrete les estrogenes et la
progesterone.
DISTRIBUTION
Dans le plasma, la progesterone se trouve sous Iorme
libre ainsi que sous Iorme liee a l'albumine, a une
glycoproteine et egalement a la transcortine. Sa demi-
vie est d'environ 30 minutes. Chez la Iemme sa
concentration pendant la phase Iolliculaire est Iaible,
du mme ordre de grandeur que celle que l'on trouve
chez l'homme, mais elle s'eleve considerablement
pendant la phase luteale.
Dans les tissus, la progesterone, molecule lipophile, se
Iixe dans les graisses d'ou une liberation progressive
peut se Iaire.
CATABOLISME
Le catabolisme de la progesterone s'eIIectue
essentiellement dans le Ioie ou, sous l'inIluence de
plusieurs enzymes, elle est transIormee successivement
en pregnanedione, pregnanolone et enIin pregnanediol.
La progesterone est elle-mme un intermediaire
metabolique pouvant conduire a la testosterone,
l'aldosterone, le cortisol.
EFFETS
La progesterone agit sur des recepteurs nucleaires et
modiIie la transcription des genes cibles.
a.Action progestative
La Ionction essentielle de la progesterone est de
preparer l'uterus a la nidation puis au maintien de la
gestation.
Au niveau de l'endometre elle entrane un arrt
des mitoses provoquees par les estrogenes et
l'apparition d'un aspect secretoire, dit de dentelle
uterine , avec vacuoles remplies de glycogene.
L'endometre est de loin le tissu le plus riche en
recepteurs a la progesterone.
Au niveau du myometre elle a une action
antagoniste vis-a-vis des estrogenes se traduisant
par une diminution de la contractilite uterine.
Au niveau du col uterin elle supprime la glaire
cervicale induite par les estrogenes.
Au niveau des trompes elle pourrait ralentir le transit
de l'uI.
Au niveau des seins elle agit en synergie avec les
estrogenes et les hormones hypophysaires pour induire le
developpement des acini et inhiber, apres un stimulation
transitoire, les mitoses epitheliales provoquees par les
estrogenes.
b.Regulation de la secretion hypophysaire
La progesterone inhibe la secretion des gonadostimulines
hypophysaires, mais les progestatiIs de synthese sont
beaucoup plus eIIicaces qu'elle. Ils reduisent en realite la
Irequence des pics de la secretion et augmentent leur
amplitude.
c.Action androgene et anti-androgene
La progesterone a une tres Iaible activite androgene et anti-
androgene qui peut tre mise en evidence a doses tres
elevees. Administree a Iorte dose chez le rat mle castre,
elle peut augmenter le poids de la prostate, action
androgene, mais, administree en mme temps que la
testosterone, elle reduit l'eIIet de cette derniere.
d.Action anti-estrogene
La progesterone agit par induction de la 17 a-
hydroxydehydrogenase qui accelere le catabolisme de
l'estradiol en estrone et d'autre part par induction de
l'estrogene sulIotransIerase.
e.Implantation du blastocyte
Il semble que l'expression de LIF (leukemia inhibitory
Iactor), cytokine pleiotropique, par l'endometre soit sous la
dependance de la progesterone. Or, LIF parat jouer un rle
essentiel dans la diIIerenciation et l'implantation du
blastocyte (l'uI Ieconde se divise et Iorme une couronne de
cellules entourant une cavite centrale, c'est le blastocyte). Sa
deIicience pourrait tre a l'origine de certaines sterilites.
I.Autres eIIets :
Un eIIet hyperthermisant responsable de l'augmentation
de la temperature d'environ 0,5 au cours de la deuxieme
partie du cycle menstruel.
Une action anti-mineralocorticode en inhibant les
recepteurs a l'aldosterone, ce qui entrane une diminution
du sodium plasmatique par augmentation de son
elimination urinaire.
Une action sedative en potentialisant l'eIIet du GABA
sur le canal GABA
A
.
Probablement une action stimulante de la synthese de
myeline.

183

PROGESTATIFS DE SYNTHSE
Les progestatiIs de synthese se diIIerencient de la
progesterone par plusieurs modiIications chimiques.
On distingue les derives de la 17-a-
hydroxyprogesterone, de la 19-norprogesterone et de la
19-nortestosterone. Le terme nor est utilise lorsqu'il
n'y a pas de substituant methyl, dans le cas present en
position 19.
Les principaux produits utilises en therapeutique sont
la medrogestone, la chlormadinone, la
medroxyprogesterone, la cyproterone, le nomegestrol,
la demegestone, la promegestone, la norethisterone, le
lynestrenol, l'ethynodiol, la norgestrienone, le
levonorgestrel.
Ils ont des eIIets progestatiIs ou luteomimetiques, se
traduisant au niveau de l'endometre par l'apparition
d'un aspect secretoire en dentelle uterine , et sont
generalement susceptibles de maintenir la gestation.
Pourtant ils ne doivent pas tre prescrits comme
progestatiIs car ils n'ont pas les mmes proprietes
progestatives que la progesterone et peuvent avoir, en
outre, des eIIets androgenes ou anti-androgenes et
certains, des eIIets anti-estrogenes et anti-androgenes.
Les progestatiIs de synthese n'ayant pas de proprietes
androgenes sont le desogestrel, le gestodene et le
norgestimate.
Ils inhibent l'ovulation, essentiellement par action
antigonadotrope. Ils diminuent la migration des
spermatozodes dans la glaire cervicale. Ils sont utilises
comme contraceptiIs.
UTILISATION DE LA PROGESTRONE ET DES
PROGESTATIFS
PROGESTERONE
L'indication de la progesterone elle-mme est
l'insuIIisance de sa secretion, y compris au cours de la
grossesse.
En periode d'activite genitale, cette insuIIisance, reelle
ou relative par rapport a la secretion estrogenique,
n'entrane pas de symptmes cliniques speciIiques mais
des saignements uterins, des dysmenorrhees, et doit
donc tre conIirmee par des dosages hormonaux.
Une deIicience en progesterone est rarement a l'origine des
avortements spontanes qui ont de tres nombreuses causes. Si,
apres un bilan hormonal, on decide un traitement substitutiI au
cours des trois premiers mois de la grossesse, c'est la
progesterone elle-mme, ou eventuellement son metabolite la
17-a-hydroxyprogesterone, qui sont utilises.
Apres la menopause, la progesterone elle-mme est souvent
utilisee en traitement substitutiI.
Progesterone
UTROGESTAN* Capsules
PROGESTOGEL* Gel (sein)
TOCOGESTAN* Inj (avec tocopherol)
PROGESTASERT* DispositiI intra-uterin
Hydroxy- -
progesterone
PROGESTERONE-RETARD* Inj
La dydrogesterone se diIIerencie chimiquement de la
progesterone par l'existence d'une double liaison
supplementaire. Ses proprietes sont proches de celles de la
progesterone mais il semble preIerable d'utiliser chez la
Iemme enceinte la progesterone elle-mme, si necessaire.
Dydrogesterone DUPHASTON* Cp
PROGESTATIFS DE SYNTHESE
Les progestatiIs de synthese ont trois indications principales :
le traitement de l'insuIIisance luteale, la contraception ou ils
sont prescrits seuls ou le plus souvent associes a
l'ethinylestradiol. et le traitement de certaines tumeurs.
INSUFFISANCE LUTALE
Les progestatiIs de synthese sont utilises dans le traitement de
l'insuIIisance luteale en absence de grossesse,. notamment
celle de la premenopause, et dans le traitement de
l'endometriose et de certaines hemorragies Ionctionnelles.
Medrogestone COLPRONE* Cp
Chlormadinone LUTERAN*
Nomegestrol LUTENYL*
Demegestone LUTIONEX*
Promegestone SURGESTONE*
Ethynodiol LUTOMETRODIOL*
Norethisterone
NORLUTEN*
PRIMOLUT-NOR*
Lynestrenol ORGAMETRIL*
Medroxyprogesterone GESTORAL*
CONTRACEPTION
Dans certaines conditions, la prise d'un progestatiI seul sans
ethinylestradiol peut avoir un eIIet contraceptiI. Les

184
progestatiIs utilises comme contraceptiIs sont la
norethisterone, le lynestrenol, la norgestrienone, le
levonorgestrel, la medroxyprogesterone.
Selon les modalites d'administration on distingue :
1.La contraception continue par voie orale, a Iaible
dose, ou l'ovulation n'est pas toujours supprimee, mais
ou l'impregnation permanente par le progestatiI rend le
mucus cervical peu propice au transport des
spermatozodes et l'endometre impropre a la nidation.
Le traitement necessite la prise d'un comprime par jour
sans interruption, mme pendant les regles. La prise
concomitante de medicament a eIIet inducteur
enzymatique peut rendre ce mode de contraception
ineIIicace en accelerant l'inactivation du progestatiI. Si
une grossesse survient, elle comporte un risque majore
d'tre extra-uterine.
2.La contraception discontinue par voie orale ou le
progestatiI est pris a posologie beaucoup plus elevee
que precedemment, mais seulement du cinquieme au
vingt-cinquieme jour. A cette posologie, outre les
modiIications endometriales, les progestatiIs ont un
eIIet antigonadotrope et inhibent l'ovulation. Les
produits utilises sont le lynestrenol et la norethisterone.
Norethisterone
MILLIGYNON* 0,6 mg prise
continue
PRIMOLUT-NOR* 10mg prise
discontinue
Lynestrenol
EXLUTON* 0,5 mg prise continue
ORGAMETRIL* 5mg prise
discontinue
Norgestrienone OGYLINE* 0,35 mg prise continue
Levonorgestrel
MICROVAL* 0,03 mg prise
continue
3.La contraception par voie injectable ou le progestatiI
est administre sous Iorme de preparation a liberation
prolongee pendant trois mois. Cette methode entrane
une impregnation permanente par le progestatiI a
concentration elevee. La premiere injection doit tre
eIIectuee entre le premier et le cinquieme jour du cycle.
Ce mode de contraception est reserve aux Iemmes
incapables de prendre en charge elles-mmes leur
traitement contraceptiI. Les produits utilises sont la
norethisterone et la medroxyprogesterone.
Norethisterone
NORISTERAT* IM
tous les 3 mois
Medroxyprogesterone
DEPO-PROVERA* IM 150
mg tous les 3 mois
4.La contraception par implant sous-dermique existe
dans certains pays, dont les USA. Des capsules de
levonorgestrel implantees sous la peau liberent d'une
maniere continue et prolongee, jusqu'a 5 ans, le progestatiI qui
assure l'eIIet contraceptiI. Les capsules de levonorgestrel Iont
partie d'un kit qui comprend le necessaire (scalpel,
anesthesique local) a l'implantation qui se Iait au niveau du
bras. Ce kit est commercialise sous le nom de Norplant
system .
Il existe une autre presentation implantable, sous Iorme
d'une petite tige, contenant du 3-ketodesogestrel, metabolite
actiI du desogestrel, assurant une contraception pendant
environ trois ans. Il pourrait tre commercialise sous le nom
d'IMPLANOM*.
5.La contraception par voie locale ou le progestatiI est associe
a un dispositiI intra-uterin comme moyen contraceptiI .
Progesterone
PROGESTASERT* DispositiI intra-
uterin
Levonorgestrel MIRENA* DispositiI intra-uterin
6.Le dispositiI intra-uterin contient du baryum pour le rendre
visible a l'examen radiologique. Ce mode de contraception
intra-uterin n'inhibe pas l'ovulation et une grossesse extra-
uterine peut s'observer. Le progestatiI est la progesterone elle-
mme ou le levonorgestrel. Il existe par ailleurs des dispositiIs
intra-uterins a base de cuivre (Voir "Cuivre".).
6. contraception d'urgence
Le levonorgestrel seul, a posologie elevee, s'est montre
eIIicace en contraception d'urgence ou post-cotale c'est-a-
dire apres un rapport suppose Iecondant, lorsqu'il est pris
dans les 24 ou 48 heures suivantes (pilule du lendemain), 2
prises a 12 heures d'intervalle. Le levonorgestrel seul et a
posologie plus elevee que lorsqu'il est associe a
l'ethinylestradiol entranerait moins d'eIIets indesirables
(nausees, vomissements, sensations vertigineuses) que
l'association precedente. Recemment disponible en France
en vente libre dans les pharmacies, il est commercialise
depuis plusieurs annees dans d'autres pays.
Levonorgestrel NORLEVO* 2 Cp a 0,75 mg
TRAITEMENT ANTITUMORAL
La medroxyprogesterone outre son utilisation chez la Iemme
comme contraceptiI, est utilisee a posologie tres elevee, pour
son eIIet anti-estrogene, dans le traitement de certains cancers
du sein et de l'endometre (200 a 500 mg par jour).
Medroxy-
progesterone
FARLUTAL* Cp 500 mg Inj 500 mg
PRODASONE* Cp 200 mg
DEPO-PRODASONE* Inj 500 mg
Le megestrol, progestatiI de synthese dont la structure
chimique est proche de celle de la medroxyprogesterone, est
aussi utilise a Iorte dose dans le traitement palliatiI du cancer
du sein. Il a donne, par ailleurs, des resultats interessants dans
le traitement du cancer de la prostate, en raison peut-tre de
son eIIet antigonadotrope, reduisant la secretion de FSH et
LH.

185
Megestrol. MEGACE* Cp 160 mg
PROGESTATIFS PARTICULIERS
La cyproterone occupe une place a part parmi les
progestatiIs : outre son une action progestative, elle a
un eIIet anti-androgene et antigonadotrope.
Cyproterone ANDROCUR* Cp
La drospirenone est un nouveau progestatiI de synthese
dont la structure derive de celle de la spironolactone,
qui, outre son eIIet progestatiI a un eIIet
antimineralocorticode de type spironolactone et un
eIIet anti-androgene comme la cyproterone. Elle
devrait tre commercialisee, associee a
l'ethinylestradiol, comme contraceptiI.
EFFETS INDSIRABLES DES PROGESTATIFS
Les progestatiIs de synthese ne doivent pas tre utilises
pendant la grossesse car, outre leurs proprietes
luteomimetiques, plusieurs d'entre eux ont des eIIets de
type androgene et certains d'entre eux de type
estrogene (cyproterone), pouvant perturber le
developpement sexuel de l'enIant.
Ils peuvent entraner des irregularites du cycle
menstruel, des saignements intermenstruels, et ceux qui
ont des proprietes androgenes, de l'acne et une
augmentation de la pilosite.
ANTAGONISTE DE LA PROGESTRONE
La miIepristone ou RU 486 est un analogue structural
de la progesterone qui s'oppose aux eIIets de celle-ci.
Elle exerce une action competitive au niveau des
recepteurs de la progesterone dont elle inhibe les eIIets.
Elle a, de plus, une action anti-glucocorticode et
s'oppose ainsi aux eIIets du cortisol.
MiIepristone MIFEGYNE* Cp
La progesterone est indispensable au maintien de la
grossesse, sa secretion ovarienne est augmentee des la
Iecondation. L'administration de miIepristone en debut
de grossesse entrane l'avortement. Elle est eIIicace
comme contraceptiI post-cotal et est utilisee dans
l'interruption volontaire de grossesse. Pour renIorcer
son action abortive en cas d'interruption volontaire de
grossesse qui doit tre Iaite avant le 50
eme
jour
d'amenorrhee, elle est associee a des prostaglandines
comme le gemeprost ou CERVAGEME* et le
sulprostone ou NALADOR 500* qui Iavorisent les
contractions uterines. En cas d'echec de l'interruption
de la grossesse, celle-ci peut se poursuivre mais le
risque de malIormation du Itus sera augmente.
La miIepristone pourrait tre utilisee, en cas de
depassement du terme, pour declencher le travail.
ASSOCIATIONS ESTROPROGESTATIVES
L'association d'un estrogene et d'un progestatiI est utilisee
dans deux indications principales : traitement substitutiI
d'une deIicience ou moyen contraceptiI.
L'estrogene est l'estradiol ou l'ethinylestradiol et le progestatiI
l'une des nombreuses substances dont nous disposons.
La quantite de l'estrogene et du progestatiI present dans la
mme preparation commerciale peut tre constante ou varier
en Ionction du cycle hormonal que l'on tente de reproduire.
ASSOCIATION ESTROPROGESTATIVE SUBSTITUTIVE
Pour corriger une deIicience en estrogene et en progesterone,
on peut evidemment prescrire separement les deux types
d'hormones.
Il existe des associations estroprogestatives destinees au
traitement hormonal substitutiI de la menopause comportant
de l'estradiol (et non de l'ethinylestradiol comme les
contraceptiIs) et un progestatiI qui est la cyproterone, la
medroxyprogesterone, la norethisterone ou la didrogesterone.
Les associations destinees a un traitement discontinu sont
presentees sous Iorme de plaquettes de 21 comprimes.
Estradiol 2
mg (21 jours)
Cyproterone 1 mg
(10 jours)
CLIMENE*Cp
Estradiol 2
mg (21 jours)
Medroxyprogesterone
10 mg (10 jours)
DIVINA* Cp
Pendant la semaine d'interruption de la prise survient une
hemorragie dite de privation qui est absente en cas
d'administration continue.
Celles qui sont destinees a un traitement continu sont en
plaquettes de 28 comprimes. Il existe une association
estradiol-norethisterone et une association estradiol-
didrogesterone.
Estradiol 2
mg
Norethisterone
1 mg
KLIOGEST* Cp
Estradiol 2
puis 1 mg
Norethisterone
1 mg (10 jours)
TRISEQUENS* Cp
Estradiol 2
mg
Didrogesterone
10 mg
CLIMASTON* Cp

Le traitement estroprogestatiI postmenopausique reduit le
risque d'accident cardiovasculaire, de Iractures par
osteoporose et peut-tre de maladie d'Alzheimer. Il
diminuerait la mortalite globale mais semble augmenter le
risque de cancer du sein. Il existe un debat quant au rapport
beneIice/risque des diIIerentes modalites de traitement
hormonal de la menopause.
ASSOCIATION ESTROPROGESTATIVE CONTRACEPTIVE

186
La possibilite d'inhiber l'ovulation par administration
orale de derives de la progesterone entre le cinquieme
et le vingt-cinquieme jour du cycle menstruel a ete
montree par Pincus vers 1960. L'eIIicacite obtenue par
lui etait peut-tre la consequence de la presence
involontaire d'estrogene dans la preparation
progestative. Les contraceptiIs sont aujourd'hui parmi
les medicaments les plus utilises.
Les contraceptiIs les plus utilises comportent un
estrogene et un progestatiI. Ils s'utilisent par voie
buccale et sont appeles contraceptiIs oraux.
L'estrogene est l'ethinylestradiol, utilise a la dose de 15
a 40 sees, et 50 normodosees.
Le progestatiI, par contre, peut tre l'un des divers
progestatiIs de synthese : norethisterone, lynestrenol,
norgestrienone, norgestrel, levonorgestrel, gestodene,
desogestrel, norgestimate, ou la cyproterone.
L'eIIet contraceptiI des estroprogestatiIs est obtenu :
par inhibition de l'ovulation en Ireinant la secretion
des FSH par les estrogenes et de LH par les
progestatiIs, ce qui empche le developpement du
Iollicule. L'arrt de la prise de l'estroprogestatiI
provoque une chute de l'impregnation hormonale,
partiellement responsable de la menstruation.
par modiIication du developpement de la muqueuse
uterine rendue impropre a la nidation.
par modiIication de la glaire cervicale rendue
impropre a la penetration des spermatozodes.
Les estroprogestatiIs ont clairement demontre leur
eIIicacite contraceptive. TouteIois l'eIIicacite de la
pilule minidosee necessite une prise reguliere et
l'absence de traitement concomitant par des
medicaments inducteurs enzymatiques susceptibles
d'accelerer son catabolisme. En cas d'oubli de la prise
d'un comprime, la contraception peut tre insuIIisante
pendant sept jours, mme si les autres comprimes ont
ete pris normalement. En Ionction de la combinaison
d'ethinylestradiol et du progestatiI on peut distinguer
plusieurs types de contraception estroprogestative :
a.La contraception sequentielle qui comporte la prise
d'un estrogene seul pendant une dizaine de jours, suivie
de la prise d'une association estroprogestative. Cette
contraception sequentielle est eIIicace mais peut
augmenter le risque de tumeurs endometriales et n'est
plus guere utilisee, sauI pour une contraception de
courte duree en cas d'atrophie de l'endometre. Les deux
contraceptiIs sequentiels commercialises sont presentes
en plaquette de vingt-deux comprimes : les sept
comprimes a prendre en premier contiennent seulement
de l'ethinylestradiol et les quinze autres, a la Iois de
l'ethinylestradiol et le progestatiI qui est le lynestrenol.
Ethinylestradiol 50mg puis
Ethinylestradiol 50mg Lynestrenol
2,5 mg
OVANON*
Ethinylestradiol 50 mg puis
Ethinylestradiol 50 mg
Lynestrenol 1 mg
PHYSIOSTAT*
b.La contraception combinee commune qui comporte toujours
l'association d'un estrogene et d'un progestatiI soit en quantites
constantes, soit en quantites diIIerentes au cours du cycle. On
a ainsi des preparations dites monophasiques, biphasiques ou
triphasiques.
Dans les preparations triphasiques comme le PHAEVA* ou le
TRIMINULET*, la quantite d'ethinylestradiol est
successivement de 30, 40 et 30 gestodene de 50, 70 et 100
Les estroprogestatiIs sont pris en general du cinquieme au
vingt-cinquieme jour du cycle a raison d'un comprime par
jour, chaque bote contenant habituellement vingt et un
comprimes.
Le tableau suivant donne la composition et la denomination
commerciale des estroprogestatiIs combines contenant de
l'ethinylestradiol.
ProgestatiI mg
Ethinyl-
estradiol
Denomination
commerciale
Norethisterone
1
1
1 - 2
0,5 - 0,75 - 1
35
50
30 puis 40
35
ORTHO-
NOVUM*
MILLI
ANOVLAR*
MINIPHASE*
TRIELLA*
Norgestrienone
2
50 PLANOR*
Norgestimate
0,25
0,25
35
CILEST*
EFFIPREV*
Norgestrel
0,50
50 STEDIRIL*
Desogestrel
0,15
0,15
0,15
0,15
20
20
30
30
MERCILON*
CYCLEANE
20*
CYCLEANE
30*
VARNOLINE*
Levonorgestrel
0,15
30
30 puis 40
30 - 40 - 30
MINIDRIL*
ADEPAL*
TRINORDIOL*

187
0,15 puis 0,20
0,05 - 0,075 -
0,125
Gestodene
0,075
0,075
0,075
0,075
0,05 -0,07- 0,1
0,05 -0,07- 0,1
0,06
20
20
30
30
30 - 40 - 30
30 - 40 - 30
15
HARMONET*
MELIANE*
MINULET*
MONEVA*
PHAEVA*
TRIMINULET*
MELODIA*
Plusieurs criteres sont a prendre en consideration :
la quantite d'ethinylestradiol par comprime: quand
elle est inIerieure a 40 quand elle est egale a 50
les proprietes du progestatiI, en particulier son
eventuel eIIet androgene. Les trois progestatiIs
n'ayant que peu ou pas de proprietes androgenes sont
le desogestrel, le gestodene et le norgestimate.
la combinaison monophasique, biphasique ou
triphasique, cette derniere se rapprochant plus du
cycle physiologique.
le remboursement ou non par la Securite Sociale.
Les comprimes presents dans une mme presentation
pharmaceutique ont une couleur diIIerente en Ionction
de leur composition.
c.La contraception estroprogestative d'urgence
Le norgestrel associe a l'ethinylestradiol (STEDIRIL*)
a ete utilise en contraception post-cotale en raison de
deux Iois 2 comprimes a 12 heures d'intervalle avec un
succes estime a 98, cette prise devant tre Iaite dans
les trois premiers jours apres un rapport non protege.
Le levonorgestrel associe a l'ethinylestradiol, boite de 4
comprimes, est destine a la contraception post-cotale.
Ce mode de contraception doit tre reserve a des
situations exceptionnelles et ne doit pas remplacer la
contraception preventive. Ses eIIets indesirables les
plus Irequemment observes sont des nausees et des
vomissements.
Levonorgestrel
0,25 mg
Ethinylestradiol
50mg
TETRAGYNON*
UTILISATION
Les estroprogestatiIs sont les contraceptiIs les plus
utilises. L'eIIicacite de la contraception s'exprime
actuellement le plus souvent en pourcentage de
grossesses survenant en un an. Ce pourcentage qui est
d'environ 85 en absence de contraception est de
l'ordre de 0,1 avec les contraceptiIs combines,
estroprogestatiIs
Ils peuvent en outre tre prescrits dans des indications
particulieres : certaines dysmenorrhees, des dystrophies
ovariennes micropolykystiques, l'endometriose pour laquelle il
existe actuellement des produits plus eIIicaces tels que le
danazol, l'acne ou une pilule contraceptive a propriete anti-
androgene est plus appropriee.
La contraception progestative continue par voie orale
Iaiblement dosee, ou discontinue par voie orale a dose plus
elevee, s'adresse aux Iemmes presentant une contre-indication
a l'usage de l'association estroprogestative.
EFFETS INDESIRABLES
Les eIIets indesirables des estroprogestatiIs sont
principalement des accidents vasculaires.
L'augmentation du risque d'accidents vasculaires est liee a des
anomalies induites ou revelees par la contraception
estroprogestative : hypertension arterielle, troubles de
l'hemostase, risque thrombo-embolique veineux (phlebites,
thrombophlebites) et arteriel (thromboses, parIois inIarctus du
myocarde). Ce risque est majore chez les Iemmes qui Iument,
celles qui sont gees de plus de trente cinq ans et celles qui
presentent une hyperlipidemie ou un deIicit en Iacteurs
anticoagulants. L'augmentation du risque thrombo-embolique
a ete attribue a l'ethinylestradiol car il augmente la synthese
des Iacteurs X et II et diminue celle de l'antithrombine
Certains progestatiIs recents comme le gestodene et le
desogestrel ont ete suspectes d'augmenter le risque thrombo-
embolique veineux. On a pense qu'il pouvait s'agir, en raison
de leur bonne tolerance initialement supposee, d'un biais de
prescription a des Iemmes a risque thrombo-embolique plus
eleve. Des donnees biologiques laissent cependant supposer
que ces progestatiIs diminueraient l'eIIicacite de certains
Iacteurs anticoagulants.
Un certain nombre d'incidents peuvent tre observes lors du
traitement anticonceptionnel : absence de regles, troubles
digestiIs a type de nausees, prise de poids, tension mammaire,
cephalees, modiIications de l'humeur. Des icteres par retention
ont ete signales.
La prise d'estrogenes seuls augmente probablement le risque
d'apparition de certains cancers notamment du sein mais,
lorsqu'ils sont associes a un progestatiI, ce risque serait
moindre. A l'inverse, la prise d'estroprogestatiI diminue le
risque de cancer de l'ovaire et de l'endometre.
CONTRE-INDICATIONS
Il existe des contre-indications absolues et relatives a
l'utilisation de la contraception hormonale.
1.Absolues : la grossesse, les antecedents d'accident thrombo-
embolique ou d'aIIection cardiovasculaire, (atteintes
coronaires, valvulaires...), les tumeurs du sein ou de l'uterus,
les aIIections hepatiques.

188
L'utilisation de la pilule chez les Iemmes gees de plus
de 35 ans, surtout si elles Iument, peut augmenter le
risque d'accident cardiovasculaire.
2.Relatives : le diabete, l'hyperlipidemie, le tabac ;
chez les Iemmes qui Iument, il est preIerable d'utiliser
des pilules minidosees a 20
PRECAUTIONS D'EMPLOI
Un examen medical general et gynecologique est
necessaire avant la mise en route d'un traitement
contraceptiI. Les Iacteurs de risque precedemment
enumeres doivent tre pris en compte.
Lors d'une intervention chirurgicale prevue ou d'une
immobilisation prolongee qui Iavorise le risque de
thrombose, il est necessaire d'interrompre le traitement
contraceptiI.
La prise simultanee de medicaments inducteurs
enzymatiques tels que la riIampicine, le phenobarbital,
certains autres anticonvulsivants, peut accelerer la
degradation des produits contraceptiIs et les rendre
ineIIicaces.
Remarque
En plus de la contraception hormonale on dispose :
de moyens mecaniques Ieminins :
diaphragmes (cupules en Iorme de dme a bords
Ilexibles qui s'adaptent sur le col, empchant la
penetration du sperme) et capes cervicales ayant le
mme rle.
sterilets ou dispositiIs intra-uterins en cuivre ou
impregnes de progesterone.
d'un moyen mecanique masculin : le preservatiI qui,
par ailleurs, doit tre utilise pour eviter le risque de
contamination par le virus du SIDA.
de moyens chimiques : spermicides a base
surIactants ionique comme le benzalkonium, ou non
ioniques comme le monoxynol, presentes sous Iorme
de cremes et d'ovules, dont l'eIIicacite
anticonceptionnelle est aleatoire.

CHH, ACTH, COHTlCOlDES

189
Sous l'inIluence de la corticoliberine ou CRH
(corticotropin releasing hormone) synthetisee au niveau
hypothalamique, l'antehypophyse secrete l'ACTH
(adreno-corticotrophine hormone), appelee aussi
corticotropine. L'ACTH stimule la biosynthese et la
secretion de cortisol, principal glucocorticode
endogene, par la glande corticosurrenale qui libere en
outre l'aldosterone, principal mineralocorticode.
CRH ET ACTH
Le CRH, aussi designe sous le nom de CRF
(corticotropin releasing Iactor), constitue de 41 acides
amines, est secrete par l'hypothalamus puis vehicule
par le systeme porte jusqu'a l'hypophyse ou il stimule
la secretion d'ACTH et indirectement celle de cortisol,
sans modiIier celle de la prolactine ni celle de
l'hormone de croissance.
Le CRH est aussi present dans le cerveau, la moelle
epiniere, le placenta, le tissu lymphode, les
Iibroblastes. Sa concentration augmente dans les tissus,
par exemple le liquide synovial, lors d'une
inIlammation. Il existe parallelement des recepteurs
speciIiques CRH-R1 et CRH-R2. dont la presence est
induite par l'inIlammation. Le CRH possede une
activite analgesique, peut-tre par liberation d'opiodes,
et anti-demateuse. Des analogues du CRH pourraient
avoir un intert comme anti-inIlammatoires.

L'ACTH est un polypeptide de 39 acides amines libere
par les cellules basophiles de l'antehypophyse a partir
de la pro-opiomelanocortine.
RGULATION DE LA SCRTION DE CORTISOL
La secretion de CRH, d'ACTH et de cortisol suit un
cycle circadien et est maximum le matin, vers 6 heures.
Par ailleurs, leur secretion est augmentee au cours du
stress, sous l'inIluence notamment de l'IL-1, l'IL-2,
l'IL-6 et le TNF-a. Elle est egalement augmentee au
cours des syndromes de sevrage a l'alcool, aux
morphiniques, au cannabis et au cours de la plupart des etats
depressiIs. Dans ce dernier cas, on ne sait pas si
l'augmentation de la secretion de CRF est le temoin de l'etat
depressiI ou participe a son developpement mais les
antagonistes du CRF auraient des eIIets antidepresseurs. La
vasopressine renIorce la secretion d'ACTH induite par le
CRH.
L'ACTH agit au niveau de la glande corticosurrenale pour
augmenter la synthese et la secretion de cortisol et, a un
moindre degre, d'aldosterone. Elle agit en augmentant la
concentration d'AMP cyclique intra-cellulaire, responsable de
la stimulation des enzymes impliques dans la synthese des
hormones corticosurrenales. Elle Iavorise notamment la
transIormation du cholesterol en pregnenolone. L'elevation du
cortisol plasmatique ou l'administration de glucocorticode de
synthese Ireinent la liberation de CRH et d'ACTH.
Les principaux eIIets de l'ACTH sont indirects, consequence
de la secretion de cortisol. Ses eIIets directs sont sans doute
moins importants et en tous cas moins bien connus que ses
eIIets indirects, mais elle pourrait intervenir directement dans
la regulation de l'humeur et de l'anxiete.
L'ACTH, designee sous la denomination commune
internationale de cosyntropine ou tetracosactide, est un
polypeptide Iorme de 24 acides amines; on l'utilise :
comme moyen diagnostique pour explorer la reactivite de la
glande corticosurrenale
comme moyen therapeutique dans diverses aIIections ou ses
avantages sur les corticodes de synthese ne sont pas evidents,
si bien qu'elle est peu utilisee en pratique. Les tentatives de
relance par l'ACTH de la secretion de cortisol Ireinee par une
administration prolongee de glucocorticodes se sont revelees
peu eIIicaces.
Tetracosactide SYNACTHENE* Inj
GLUCOCORTICODES
Les sterodes secretes par la glande corticosurrenale se
divisent en trois classes en Ionction de leur activite principale :
1.Les glucocorticodes comme le cortisol, qui agissent
essentiellement sur le metabolisme glucidique et proteique
2.Les mineralocorticodes comme l'aldosterone, qui agissent
sur le metabolisme hydromineral
3.Des androgenes.
Le terme corticodes designe a la Iois les glucocorticodes et
les mineralocorticodes.
Les glucocorticodes comprennent le cortisol, hormone
endogene, et plusieurs derives de synthese selectionnes en
Ionction de l'intensite de certains de leurs eIIets.

190

MTABOLISME
BIOSYNTHESE
Le cortisol ou -4-pregnene-3-20-dione-11,17,21-triol,
derive du cholesterol en passant par les intermediaires
pregnenolone et 17--hydroxyprogesterone. Sa
synthese s'eIIectue principalement dans la zone
Iasciculee de la glande corticosurrenale.
Un certains nombre de substances :
l'aminoglutethimide, la metyrapone, le ketoconazole, le
mitotane, inhibent la biosynthese du cortisol ainsi que
celle d'autres sterodes.
CONCENTRATION PLASMATIQUE
La concentration de cortisol plasmatique subit des
modiIications circadiennes paralleles a celles de
l'ACTH : leurs concentrations augmentent a partir de
minuit pour tre maximales vers six heures du matin et
decroissent ensuite progressivement jusqu'a minuit.
Dans le plasma, le cortisol est lie a une globuline qui
est une glycoproteine et a l'albumine. Sa demi-vie
plasmatique est d'environ six heures. Le cortisol, Iorme
reduite, est en equilibre avec sa Iorme oxydee, la
cortisone.
CATABOLISME
Il est essentiellement hepatique et comporte des
reactions de reduction de la double liaison 4-5 et de la
cetone 3, d'oxydation des groupes OH en position 11 et
17 ainsi que de conjugaisons.
EFFETS
Les glucocorticodes, cortisol et derives de synthese
comme la prednisone, la prednisolone, la
dexamethasone, la betamethasone, agissent au niveau
nucleaire.
Ces molecules penetrent dans le cytoplasme des
cellules cibles, se lient a une proteine cytoplasmique
appelee recepteur qui change de conIormation et le
complexe hormone-recepteur ainsi Iorme penetre dans
le noyau ou, sous Iorme de dimere, il module l'activite
regulatrice de sequences de DNA appelees GRE
(glucocorticoid-response elements) pour augmenter ou
diminuer la transcription, c'est-a-dire la synthese de RNA
messagers et des proteines correspondantes. En realite les
glucocorticodes interagissent avec leur recepteur quand celui-
ci se trouve dans un etat conIormationnel particulier qui existe
quand il est lie aux proteines hsp 90 et hsp 70 (heat shock
protein).
Le complexe glucocorticode-recepteur Iorme dans le
cytoplasme neutralise en outre le NF-B(nuclear Iactor-B)
activateur de la transcription de genes a l'origine de molecules
proinIlammatoires (TNF-, interleukines 1 et 2,
cyclooxygenase 2) et de Iacteurs d'adhesion, ICAM
(intercellular adhesion molecule).
De plus, les glucocorticodes neutralisent partiellement une
proteine heterodimerique appelee AP-1 (activator protein-1),
Iormee des proteines Fos et Jun, qui active la transcription de
plusieurs genes impliques dans la synthese de proteines
proinIlammatoires.
Par ces mecanismes, les glucocorticodes :
augmentent la synthese de proteines intracellulaires comme
la lipocortine ou lipomoduline, classee parmi les annexines,
qui inhibe la phospholipase A
2
, responsable de la liberation
d'acide arachidonique a partir des phospholipides
membranaires. La diminution de l'acide arachidonique libre
reduit la synthese des prostaglandines, des thromboxanes, des
leucotrienes, du PAF, ce qui explique au moins partiellement
leurs proprietes anti-inIlammatoires.
diminuent la synthese du TNF (tumor necrosis Iactor), de
l'interleukine I, du t-PA (tissue plasminogen activator), des
cyclooxygenases, des NO-synthases.
augmentent la synthese de metallothioneines, proteines
riches en cysteine, presentes dans les organes comme le Ioie,
le rein et aussi le cerveau et qui Iixent electivement des
metaux comme le zinc et le cuivre mais dont le rle
biologique reste a preciser.
augmentent la synthese de divers enzymes, la tyrosine-
amino-transIerase, la glutamine-synthetase et la
glycerophosphate-deshydrogenase, par exemple.
Ces eIIets moleculaires sont a l'origine de leurs proprietes
pharmacologiques connues depuis longtemps deja :
1.EIIet anti-inIlammatoire
Les glucocorticodes reduisent les symptmes cliniques
(deme, rougeur, chaleur, douleur) et biologiques (vitesse de
sedimentation, Iibrinogene) de l'inIlammation. Ils agissent a
la Iois sur la phase initiale, vasculaire, et la phase tardive,
cellulaire. Ils sont utilises dans le traitement de diverses
maladies rhumatismales.
2.EIIet anti-allergique
L'eIIet anti-allergique des glucocorticodes, sans doute au
moins partiellement la consequence de leur eIIet anti-
inIlammatoire, est evident en clinique. Ils sont eIIicaces
dans le traitement de l'asthme, l'deme de Quincke appele
desormais angio-deme, des laryngites aigues par deme sous-
glottique, de diverses maniIestations allergiques cutanees.
3.EIIet immunosuppresseur

191
Sans modiIier les reactions antigene/anticorps elles-
mmes, les glucocorticodes, par leur eIIet anti-
inIlammatoire et leucocytaire, diminuent les
reactions de rejet des organes greIIes ainsi que les
symptmes de diverses maladies a composante
immunologique : lupus erythemateux, periarterite
noueuse, dermatomyosite, sclerodermie et thyrodite
subaigue.
4.Action sur les elements Iigures du sang
Les glucocorticodes, par des mecanismes complexes
comportant notamment des phenomenes de
redistribution entre tissus, diminuent le nombre des
eosinophiles (test de Thorn), des lymphocytes T, des
monocytes, et augmentent celui des polynucleaires
neutrophiles. Ils peuvent en outre modiIier l'activite
de ces cellules.
5.Action sur le thymus
L'involution du thymus sous l'eIIet des
glucocorticodes est connue depuis longtemps.
L'eIIet des glucocorticodes, en particulier de la
dexamethasone, sur les thymocytes immatures
pourrait resulter d'un eIIet apoptotique, c'est-a-dire
d'une mort cellulaire programmee, par destruction du
DNA. Les mecanismes exacts de cette apoptose sont
mal connus : les glucocorticodes induiraient, au
niveau du noyau, la synthese d'endonucleases
susceptibles de detruire le DNA. Ils augmenteraient
aussi la concentration de calcium intracellulaire et
inhiberaient la biosynthese du cholesterol. Les
cellules contiennent donc des mecanismes dont
l'activation peut conduire a leur propre mort.
6.EIIet sur le metabolisme des glucides, des protides,
des lipides et des electrolytes :
Glucides :
Les glucocorticodes ont une action
hyperglycemiante (d'ou leur nom) due a une
augmentation de la production du glucose par
Iormation de glycogene aux depens des protides,
c'est la neoglycogenese, et par diminution de la
consommation de glucose par les tissus
peripheriques. La surrenalectomie provoque une
tendance a l'hypoglycemie et une grande
sensibilite a l'eIIet de l'insuline. Par contre
l'administration de glucocorticodes Iavorise
l'apparition d'un diabete dit cortisonique, peu
sensible a l'insuline.
Protides :
Les glucocorticodes augmentent le catabolisme
azote et provoquent une Ionte musculaire avec
Iatigabilite, atteinte de la trame proteique
osseuse (osteoporose). Un regime alimentaire
riche en protides est conseille pendant le
traitement par les glucocorticodes.
Lipides :
Il y a une redistribution des lipides. Les
glucocorticodes mobilisent les graisses et les
redistribuent d'une maniere particuliere avec
accumulation au niveau de la Iace et du dos.
Eau et Electrolytes Na/Ca :
Les glucocorticodes comme le cortisol ont une action
mineralocorticode discrete mais reelle, Iavorisant la
retention d'eau et de sodium et la Iuite de potassium.
Cependant dans certaines conditions cliniques,
administres a doses pharmacologiques, par exemple au
cours des cirrhoses, ils peuvent produire une Ionte des
demes.
Les glucocorticodes augmentent l'elimination urinaire
de calcium et de phosphore et diminuent l'absorption
digestive de calcium, ce qui entrane un deIicit
calcique. Ils augmentent la resorption de l'os et
ralentissent sa Iormation
INDICATIONS
Les indications des glucocorticodes sont extrmement
nombreuses et diverses.
Les corticodes, en particulier le cortisol, sont naturellement
utilises dans le traitement de l'insuIIisance surrenalienne aigue
et chronique.
Par ailleurs, on peut distinguer deux types d'indications en
Ionction de la duree du traitement.
a.En urgence pour des traitements de courte duree :
Les glucocorticodes, du Iait de leur action anti-
inIlammatoire puissante et rapide, sont administres par voie
parenterale, intramusculaire ou intraveineuse, dans le
traitement de plusieurs aIIections : laryngites aigues sous-
glottiques du nourrisson et de l'enIant, deme de Quincke,
certaines myocardites, deme cerebral, etat de mal
asthmatique, choc anaphylactique ou leur administration
complete l'eIIet de l'adrenaline, hypercalcemies,
insuIIisance renale aigue. A ces indications on peut ajouter
la prevention des vomissements au cours des
chimiotherapies ou c'est la dexamethasone qui est
generalement utilisee.
En principe, un traitement d'urgence et de courte duree, a
posologie elevee, a relativement peu d'eIIets indesirables.
b.En traitement prolonge :
Les glucocorticodes sont utilises pour leur action anti-
inIlammatoire et immunosuppressive dans le traitement de
tres nombreuses maladies. En regle generale, le traitement
par glucocorticode ne guerit pas la maladie mais en attenue
les symptmes ou les poussees.
Corticotherapie indispensable : rhumatisme articulaire
aigu, en association avec un antibiotique, arterite a cellules
geantes ou arterite temporale (maladie de Horton), pseudo-
polyarthrite rhizomelique.
Corticotherapie a eIIicacite indiscutable : polyarthrite
rhumatode en poussee, lupus erythemateux systemique,
angeites, dermatomyosites, polymyosites, cytopenies auto-

192
immunes, certaines maladies liees a un processus
auto-immun : myasthenie, hepatite chronique active,
nephrose lipodique, certaines hemopathies malignes
et rejet d'organe chez les transplantes.
Corticotherapie tres souvent utile : asthme, ou les
corticodes peuvent tre administres sous Iorme
d'aerosol pour reduire leurs eIIets generaux,
bronchopneumopathies chroniques, certaines
pleuresies et pericardites, poussees de sclerose en
plaques, certaines maladies dermatologiques,
certaines rhinites.
La prescription des glucocorticodes au long cours
doit tre reservee aux cas ou elle est indispensable,
en evitant toute posologie excessive et en conseillant
une seule prise quotidienne le matin pour se
rapprocher du rythme circadien de la secretion
physiologique.
c.Uutilisations particulieres
Corticotherapie antenatale : une indication
particuliere de la corticotherapie est la prevention
antenatale de la maladie des membranes hyalines, ou
syndrome de detresse respiratoire du premature, par
deIaut de la synthese de surIactant, en administrant a
la mere de la dexamethasone ou de la betamethasone
24 a 48 heures avant l'accouchement.
Test a la dexamethasone: les glucocorticodes, en
pratique la dexamethasone d'ou le terme de test a la
dexamethasone, peuvent tre utilises comme moyen
diagnostique d'epreuve de Ireination de la secretion
endogene de cortisol en cas d'hypercorticismes. Cette
Ireination serait aussi perturbee chez la plupart des
malades deprimes.
PRSENTATIONS
Pour Iaciliter leur prescription, nous avons classe les
glucocorticodes en Ionction de leur mode
d'administration, par voie generale et par voie locale.
Le mme produit peut Iigurer dans plusieurs tableaux.
Le tableau qui suit indique les glucocorticodes
pouvant tre administres par voie generale, buccale ou
parenterale (intramusculaire ou intraveineuse) et locale
ainsi que leur coeIIicient d'activite glucocorticode.
Le coeIIicient d'activite glucocorticode indique
l'importance de l'eIIet glucocorticode des diIIerents
produits : la dexamethasone est 25 Iois plus eIIicace
que l'hydrocortisone ou encore 1 mg de dexamethasone
est aussi eIIicace que 25 mg d'hydrocortisone.
Cortisone
CORTISONE ROUSSEL* Cp
10 mg
Hydrocortisone 1
HYDROCORTISONE
ROUSSEL Cp 10 mg, Inj.
HYDROCORTISONE
UPJOHN* Inj.
Prednisone 4 CORTANCYL* Cp 1, 5, 20 mg
Prednisolone 4
SOLUPRED* Cp 5 et 20 mg,
Gt
HYDROCORTANCYL* Cp 5
mg, Inj.
Methyl-
prednisolone
5
MEDROL* Cp 4 et 16 mg
SOLUMEDROL* Inj.
DEPOMEDROL* Inj.
Triamcinolone 5
KENACORT RETARD* Inj.
HEXATRIONE* Inj.
Paramethasone 10 DILAR* Inj.
Dexamethasone 25
DECADRON* Cp 0,5 mg
DECTANCYL* Cp 0,5 mg, Inj.
SOLUDECADRON* Inj.
Betamethasone 25
BETNESOL* Cp 0,5 mg, Inj.
CELESTENE* Cp 0,5 mg, Inj.
DIPROSTENE* Inj.
Cortivazol 50 ALTIM* Inj.
Les glucocorticodes sous Iorme de suspension injectable
s'administrent par voie locale, intra-articulaire et peri-
articulaire, parIois intramusculaire mais jamais par voie
intraveineuse.
La cortisone (CORTISONE ROUSSEL*) est utilisee
seulement dans le traitement substitutiI de l'insuIIisance
surrenale de la maladie d'Addison. Elle est transIormee dans
l'organisme en cortisol appele aussi hydrocortisone, son
metabolite actiI. Cette activation par reduction s'eIIectue au
niveau du Ioie.
Les glucocorticodes presentes en Ilacons pressurises pour
aerosol et destines au traitement de l'asthme sont la
beclomethasone, le Ilunisolide, la dexamethasone et le
budesonide. La Iluticasone, egalement destinee au traitement
de l'asthme, est presentee sous Iorme de poudre pour
inhalation buccale
.
Beclometasone
BECLOJET*
BECOTIDE*
PROLAIR*
Flunisolide BRONILIDE 250
Dexamethasone AUXISONE*
Budesonide PULMICORT*
Fluticasone FLIXOTIDE*
Les glucocorticodes en Ilacon pulverisateur sont destines
au traitement des rhinites.
Beclometasone BECONASE*
Prednisolone SOLUCORT ORL*
Tixocortol PIVALONE*
Flunisolide NASALIDE*
Mometasone NASONEX*
Les cremes et pommades contenant des corticodes associes
ou non a des antibiotiques sont appelees dermocorticodes.
L'activite de chaque dermocorticode depend de la nature du
glucocorticode present, c'est-a-dire du coeIIicient d'activite, et
de sa concentration exprimee en par rapport a l'excipient,
creme ou pommade.

193
Hydrocortisone
HYDROCORTISONE ASTIER*
EFFICORT*
Betamethasone
DIPROLENE*
BETNEVAL*
CELESTODERM*
DIPROSONE*
Halcinonide HALOG creme*
DiIlucortolone NERISONE*
Desoximethasone TOPICORTE*
Fluocinonide TOPSYNE*
Amcinonide PENTICORT*
Fluocinolone SYNALAR*
Fluocortolone ULTRALAN*
Clobetasol DERMOVAL*
Alclometasone ACLOSONE*
Desonide
TRIDESONIT 0,25*
LOCAPRED*
Les glucocorticodes, presentes sous Iorme de
collyres ou de pommades ophtalmiques, sont destines
au traitement des aIIections inIlammatoires et
allergiques du segment anterieur de l'il (conjonctivites,
blepharites, keratites, uveites, sclerites).
Dexamethasone MAXIDROL*
Prednisolone SOLUCORT OPHTA*
Fluorometholone FLUCON*
Rimexolone VEXOL*
Le risque de ces corticodes ophtalmiques est le
developpement d'une inIection, notamment virale
(Herpes simplex) ou d'une cataracte ou encore d'un
glaucome.
Il existe aussi des collyres et des pommades
ophtalmiques associant glucocorticodes et
antibiotiques.
EFFETS INDSIRABLES
Les traitements de courte duree (inIerieure a une
semaine), mme a posologie elevee, ont peu d'eIIets
indesirables.
Le risque d'apparition d'eIIets indesirables crot avec la
duree du traitement et l'augmentation de la posologie et
on peut observer divers troubles :
un syndrome de Cushing comportant de nombreuses
maniIestations : redistribution des lipides au niveau de
la Iace, demes avec retention d'eau (a prevenir par un
regime pauvre en sodium), hypokaliemie,
augmentation de la tension arterielle, aggravation d'un
diabete, atrophie, Iaiblesse et Iatigabilite musculaires,
troubles du cycle menstruel, arrt ou ralentissement de la
croissance chez l'enIant.
une insuIIisance surrenalienne lors de l'arrt du traitement,
du Iait de la mise au repos des corticosurrenales, mme chez
l'enIant a la naissance lorsque la mere a ete traitee pendant la
grossesse. L'arrt du traitement peut aussi entraner diverses
maniIestations : Iievre, myalgies, arthralgies.
troubles osseux : le developpement de l'osteoporose induite
par le traitement glucocorticode peut tre Ireine par le
maintien d'une activite physique, une supplementation en
calcium et en vitamine D, un traitement estroprogestatiI apres
la menopause ou eventuellement par un biphosphonate. Par
ailleurs, exceptionnellement une osteonecrose de la tte
Iemorale peut s'observer.
des troubles neuropsychiques divers, diIIiciles a prevoir :
nervosite, insomnie, depression, aggravation d'une epilepsie,
augmentation de la pression intracrnienne chez l'enIant.
des accidents oculaires apres administration locale et
generale : glaucome, cataracte.
des modiIications hematologiques : augmentation des
leucocytes, des thrombocytes, diminution de lymphocytes T.
des troubles digestiIs, en particulier un risque d'ulcere
evoluant avec symptomatologie atypique pouvant tre a
l'origine de saignements, ainsi que des atteintes pancreatiques.
une augmentation du risque inIectieux, bacterien
(tuberculose) ou viral (varicelle, zona herpes), ou mycosique
(candidose). L'inIection evolue generalement a bas bruit, sans
Iievre. La vaccination des personnes traitees par des
corticodes est deconseillee, surtout s'il s'agit de vaccins
vivants.
retard de croissance : administres a l'enIant, a long terme ils
peuvent entraner un retard de croissance pouvant necessiter
un traitement par l'hormone de croissance.
exceptionnellement des chocs lors de leur administration par
voie intraveineuse, mme avec les preparations ne contenant
pas de sulIite.
Des interactions medicamenteuses sont possibles : les
inducteurs enzymatiques en accelerant la degradation des
glucocorticodes peuvent reduire leur eIIicacite.
Le risque d'eIIets indesirables de certains medicaments
antiarythmiques, digitaliques, anticoagulants, est augmente
chez les malades traites par les corticodes, probablement en
raison de l'hypokaliemie. La prescription d'un glucocorticode
a un diabetique peut aggraver son diabete et diminuer
l'eIIicacite de l'insuline.
INHIBITEURS DE LA SYNTHSE ET ANTAGONISTES
Pour reduire les eIIets des glucocorticodes on peut soit
inhiber leur synthese, soit inhiber leurs recepteurs par des
antagonistes.
INHIBITEURS DE LA SYNTHESE
Les inhibiteurs de la synthese de cortisol sont la metopirone,
l'aminoglutethimide et le ketoconazole.
L'aminoglutethimide inhibe la synthese des glucocorticodes
en inhibant plusieurs reactions d'hydroxylation. Il inhibe
egalement l'aromatase responsable de la transIormation des
androgenes en estrogenes. L'aminoglutethimide peut tre

194
utilise dans le traitement de l'hypercorticisme ou
maladie de Cushing et de certains cancers du sein
metastases.
Aminoglutethimide ORIMETENE* Cp

La metopirone ou metyrapone inhibe d'une maniere
reversible la synthese de cortisol, de corticosterone et
d'aldosterone en s'opposant a l'hydroxylation en 11 du
noyau sterode. Elle est utilisee a titre diagnostique
pour explorer la biosynthese des hormones d'origine
corticosurrenale et a titre therapeutique dans la maladie
de Cushing. Bien que la metyrapone inhibe egalement
la synthese d'aldosterone, en utilisation prolongee elle
n'entrane pas d'insuIIisance de type mineralocorticode
car la synthese de 11-desoxycorticosterone, qui a une
activite mineralocorticode, est accrue. Le metabolite
actiI de la metopirone est le metyrapol.
Metyrapone METOPIRONE* Cp
Le ketoconazole (NIZORAL*), antiIongique derive de
l'imidazole, inhibe, a doses elevees, la synthese des
sterodes surrenaliens et testiculaires, ce qui explique la
possibilite d'eIIets indesirables de type endocrinien au
cours de son utilisation prolongee a Iortes doses.
Le mitotane ou o,p'-DDD est une substance dont la
structure chimique est proche de celle de l'insecticide
DDT. Lorsqu'il est administre a doses elevees
(plusieurs grammes par jour) il bloque la synthese des
hormones surrenaliennes. Il peut tre utilise dans le
traitement de la maladie de Cushing secondaire a un
cancer surrenalien.
ANTAGONISTE

La miIepristone est un antagoniste de la progesterone
(Voir "Progesterone et ProgestatiIs".) mais aussi un
antagoniste du cortisol et des glucocorticodes. Son
aIIinite pour le recepteur du cortisol est trois Iois plus
importante que celle de la dexamethasone et son
utilisation dans l'hypercorticisme peut tre envisagee;
elle donne des resultats interessants dans certains
syndromes de Cushing mais elle ne Ireine pas la secretion
d'ACTH par l'hypophyse.
MINRALOCORTICODES : ALDOSTRONE ET
ANTAGONISTES
L'aldosterone intervient dans la regulation du metabolisme du
sodium et du potassium, d'ou le terme de mineralocorticode
utilise pour la designer. L'aldosterone ainsi que son principal
antagoniste, la spironolactone, sont connus depuis plus de
quarante ans.
ALDOSTRONE
METABOLISME
L'aldosterone est synthetisee dans la zone glomerulee du
cortex surrenalien ou il n'existe pas d'activite enzymatique 17-
a-hydroxylase mais une activite 18-hydroxylase. L'aldosterone
derive du cholesterol qui est transIorme successivement en
pregnenolone, progesterone, deoxycorticosterone,
corticosterone, 18-hydroxycorticosterone et enIin aldosterone.
L'aldosterone est egalement synthetisee par le cur et les
vaisseaux qui cependant ne la secretent pas dans le plasma.
Secretion
Les Iacteurs qui augmentent la secretion d'aldosterone par
des mecanismes mal elucides sont par ordre d'importance :
l'angiotensine II et III, l'elevation de la kaliemie et l'ACTH.
Les Iacteurs qui diminuent sa secretion seraient le peptide
natriuretique atrial et la dopamine.
Distribution
L'aldosterone plasmatique, contrairement au cortisol, est
peu liee aux proteines plasmatiques. Sa concentration dans
le plasma est tres augmentee au cours de l'insuIIisance
cardiaque.
Catabolisme
L'aldosterone est inactivee par des reactions de reduction et
de conjugaison.
EFFET SUR LES ELECTROLYTES
L'eIIet essentiel de l'aldosterone est renal : elle Iavorise la
retention de sodium et augmente l'elimination de potassium.
L'aldosterone a des eIIets rapides, quasi immediats (moins
d'une heure), et des eIIets retardes apparaissant deux a trois
heures apres son administration et se prolongeant six a douze
heures, voire vingt-quatre heures.
Les mecanismes d'action de l'aldosterone ne sont pas
completement elucides.
Ses eIIets rapides sont la consequence de son action
membranaire par stimulation de l'echangeur Na
/H
qui
Iavorise l'absorption de Na
au ple apical des cellules

parietales du nephron. L'elevation de la concentration de

195
sodium intracellulaire active ensuite la pompe Na
/K
-
ATPase et la reabsorption du sodium.
Ses eIIets tardiIs seraient la consequence de son action
nucleaire : l'aldosterone penetre dans la cellule, se lie a
un recepteur cytoplasmique, penetre dans le noyau, se
Iixe sur des recepteurs speciIiques en doigts de zinc et
active la synthese de proteines speciIiques souvent
appelees AIP, aldosterone induced proteins , comme
la pompe Na
/K
-ATPase situee au ple basal des

cellules du nephron distal et du colon. La diminution
de la concentration de sodium intracellulaire sous
l'eIIet de la Na
/K
-ATPase Iavorise sa reabsorption

passive au niveau du ple apical par les canaux
sodium. L'augmentation du K
intracellulaire Iavorise
son elimination.
De plus l'aldosterone, en renIorant les jonctions
intercellulaires, evite la diIIusion passive des
electrolytes.
Outre son eIIet renal, l'aldosterone a une action directe
au niveau des Iibres vasculaires lisses qu'elle contracte.
Elle pourrait aggraver l'insuIIisance cardiaque.
Par ailleurs, peut-tre par l'intermediaire de ses eIIets
sur les electrolytes, l'aldosterone a un eIIet inotrope
positiI et un eIIet coronaroconstricteur.
Remarque
Le cortisol present dans les cellules epitheliales du
tubule renal peut aussi stimuler les recepteurs
mineralocorticodes, mais il est lui-mme inactive par
sa transIormation en cortisone sous l'inIluence d'une
enzyme, la 11--hydroxysterode-deshydrogenase ou
oxydo-reductase. L'inhibition de cette enzyme par
certaines substances conduit a une augmentation du
cortisol intracellulaire et a l'apparition d'un syndrome
d'exces apparent de mineralocorticodes consecutiI a
l'elevation du cortisol.
L'eIIet mineralocorticode de l'acide glycirrhizinique
present dans certaines boissons a base de reglisse et
d'un de ses derives, la carbenoxolone qui a ete utilisee
dans le traitement de l'ulcere gastrique, provient de
l'inhibition de la 11--hydroxysterode-deshydroge-
nase et de l'accumulation de cortisol intracellulaire.
UTILISATION THERAPEUTIQUE
La seule indication des mineralocorticodes est le
traitement de leur deIicience. Comme l'aldosterone
elle-mme n'est pas commercialisee, on a recours :
soit a la desoxycortone qui, n'etant pas absorbee par
le tube digestiI, s'administre par voie intramusculaire.
soit a la Iludrocortisone ou 9-a-Iluorocortisol qui,
outre son eIIet glucocorticode, a un eIIet
mineralocorticode extrmement puissant, plus de 100
Iois celui du cortisol
Desoxycortone SYNCORTYL* Inj
Fludrocortisone FLUDROCORTISONE* Cp
Les eIIets indesirables des mineralocorticodes sont les demes
et l'hypertension arterielle, consequences directes de leur
action.

ANTAGONISTES DE L'ALDOSTRONE
La canrenone est un antagoniste speciIique de l'aldosterone.
Elle se Iixe sur les recepteurs de l'aldosterone et en inhibe les
eIIets. Elle est inactive en absence de secretion d'aldosterone.
En inhibant les eIIets de l'aldosterone :
elle augmente la diurese aqueuse et sodique et est
diuretique.
elle diminue l'elimination urinaire du potassium, dont la
concentration tend a s'elever dans le plasma.
elle augmente l'excretion urinaire de calcium.
UTILISATION
La canrenone est utilisee dans le traitement de
l'hyperaldosteronisme primaire ou secondaire, dans celui des
demes et de l'ascite de l'insuIIisance cardiaque et de la
cirrhose, et dans le traitement de l'hypertension arterielle.
La spironolactone, administree a la dose de 25 mg/jour, en
complement des autres traitements, a reduit la mortalite des
malades souIIrant d'insuIIisance cardiaque chronique severe.
La canrenone elle-mme n'est pas commercialisee. On utilise
ses precurseurs :
La spironolactone qui, administree par voie orale, est
transIormee en plusieurs metabolites dont la canrenone.
Le canrenoate qui s'administre par voie parenterale,
generalement en perIusion intraveineuse, et est aussi
transIorme en canrenone.
Les associations spironolactone/diuretique, soit altizide, soit
Iurosemide, sont utilisees dans le traitement de l'hypertension
arterielle et de l'insuIIisance cardiaque.
Spironolactone ALDACTONE* Cp
Canrenoate SOLUDACTONE* Inj

196
Spironolactone Furosemide ALDALIX* Gelules
Spironolactone Altizide ALDACTAZINE* Cp
EFFETS INDESIRABLES
La spironolactone et le canrenoate peuvent tre a
l'origine :
d'une hyperkaliemie, risque augmente par la prise
simultanee de potassium et d'autres medicaments
retenant le potassium.
d'une hyponatremie, surtout chez le sujet age.
de troubles endocriniens : impuissance,
gynecomastie chez l'homme, troubles des regles chez la
Iemme.
parIois de somnolence.

THH, TSH ET HOHMONES THYHOlDlENNES, ANTlTHYHOlDlENS DE SYNTHESE

197
THH, TSH ET HOHMONES
THYHOlDlENNES,
ANTlTHYHOlDlENS DE SYNTHESE
La glande thyrode produit deux types d'hormones : les
hormones dites thyrodiennes thyroxine (T4) et
triiodothyronine (T3) et la calcitonine (Voir
"Calcitonine".).
La secretion des hormones thyrodiennes T4 et T3 est
regulee par l'intermediaire de l'hypothalamus qui
secrete la TRH (thyreotropin releasing hormone) et
l'antehypophyse qui secrete la TSH (thyreostimuline
hormone) ou thyrotropine.
Celle-ci stimule la secretion des hormones
thyrodiennes qui par retrocontrle Ireinent la secretion
de TRH et de TSH.
En cas de maladie de Basedow, la secretion des
hormones thyrodiennes est stimulee par des anticorps
anormaux qui ont ete appeles LATS (long acting
thyroid stimulator).Ces anticorps sont des agonistes des
recepteurs de la TSH des thyrocytes.

Rgulation de la scrtion de 13 et 14
TRH ET TSH
La TRH ou protireline est l'hormone hypothalamique
qui stimule l'antehypophyse a liberer la TSH. La TRH
est un tripeptide, L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline
amide. Elle est presente dans l'hypothalamus, mais
egalement dans le reste du systeme nerveux central ou
elle pourrait avoir des eIIets divers qui restent encore a
preciser.
Elle n'est pas utilisee en therapeutique mais pour tester
la capacite de l'hypophyse a liberer la TSH. TouteIois
la TRH en administration parenterale a ete proposee
pour traiter certaines Iormes d'epilepsies qu'elle
ameliorerait sans que l'on connaisse son mecanisme
d'action.
TRH STIMU-TSH* Inj
La TSH ou thyrotropine est une glycoproteine constituee de
deux chanes polypeptidiques et de glucides (22). Elle est
synthetisee et secretee par l'antehypophyse. Son poids
moleculaire est d'environ 30 000. Elle agit sur des recepteurs
membranaires lies aux proteines G de la cellule epitheliale
thyrodienne en activant l'adenylcyclase et probablement la
phospholipase C. La stimulation du recepteur de la
thyrotropine augmente la captation d'iode et la synthese et la
secretion des hormones thyrodiennes T3 et T4 par activation
de l'expression de la thyroglobuline et de la peroxydase
thyrodienne. D'autre part elle Iavorise la proliIeration
cellulaire pouvant conduire a la Iormation d'un adenome
thyrodien.
La secretion de TSH est Ireinee par les hormones
thyrodiennes. La concentration normale de TSH dans le
plasma est comprise entre 0,15 et 4 mU/L ; elle est abaissee en
cas de maladie de Basedow.
La TSH d'origine recombinante est utilisee, a titre
diagnostique, chez des malades thyrodectomises pour cancer
de la thyrode et traites par hormones thyrodiennes car elle
Iavorise la Iixation de l'iode radioactiI, administre lors d'une
scintigraphie, et Iacilite ainsi la detection d'un eventuel tissu
tumoral residuel ou de metastases.
TSH, thyrotropine THYROGEN* Inj
Deux injections intramusculaires de thyrotropine sont Iaites a
24 heures d'intervalle, avant l'administration de l'iode
radioactiI 12 a 24 heures plus tard. La scintigraphie est
completee par un dosage de thyroglobuline serique.
HORMONES THYRODIENNES T4 ET T3
Les hormones thyrodiennes, triiodothyronine (T3) et
thyroxine (T4), contiennent respectivement trois et quatre
atomes d'iode par molecule. Ces atomes d'iode sont Iixes sur
la thyronine qui resulte de la condensation de deux molecules
de tyrosine.

Biosynthse des hormones thyrodiennes

198
MTABOLISME
L'iode est indispensable a la synthese des hormones
thyrodiennes. Il est apporte par l'alimentation sous
Iorme d'iodure I
-
ou d'iodate IO
3
-
qui sont absorbes par
le tube digestiI. On trouve dans le plasma des
concentrations de 2 a 4 d'iode dans le plasma,
representee pour l'essentiel par l'iode des hormones
thyrodiennes, surtout la thyroxine, est de 40 a 80
Un apport d'iode en quantite suIIisante dans
l'alimentation est necessaire pour eviter les
hypothyrodies chez l'adulte et surtout chez l'enIant.
Pour un adulte, un apport quotidien de 100 a 150
Lorsque l'elimination urinaire d'iode est inIerieure a
50 mg par gramme de creatinine, il y a risque de
deIicience et lorsqu'elle est inIerieure a 25 mg la
deIicience peut tre consideree comme certaine.
SYNTHESE DES HORMONES THYRODIENNES
La synthese des hormones thyrodiennes comporte
plusieurs etapes : iodation des residus tyrosyl de la
thyroglobuline qui est une proteine glycosylee de 670
Kda, couplage de ces residus pour Iormer les hormones
et liberation des hormones par hydrolyse de la
thyroglobuline :
1.Captation de l'iode
L'iode sous Iorme d'iodure est capte
preIerentiellement par la thyrode. Sa captation par la
cellule thyrodienne ou thyrocyte est liee au
cotransport de sodium pour la traversee de la
membrane basale et a l'existence de deux types de
canaux anioniques pour le passage dans la collode.
La captation d'iodure qui entrane une clearance
plasmatique d'environ 15 ml/mn est stimulee par la
TSH et inhibee par des anions comme le thiocyanate,
SCN
-
et le perchlorate, ClO
4
-
.
L'iodure est parallelement elimine par le rein. Sa
clearance plasmatique totale resultant de sa Iixation
thyrodienne et de son elimination renale est
d'environ 45 a 60 ml/mn, ce qui correspond a une
demi-vie d'environ 5 heures. Ces resultats ont ete
obtenus avec un apport physiologique d'iodure.
2.Fixation de l'iode sur les groupes tyrosyl de la
thyroglobuline
L'iodure, qui arrive dans la collode, partie centrale
du Iollicule thyrodien est active par la peroxydase
thyrodienne ou thyroperoxydase, enzyme a
selenium, en I ou I

qui se Iixe sur les noyaux
tyrosine de la thyroglobuline pour Iormer des residus
de monoiodotyrosine (MIT) et de diiodotyrosine
(DIT).
3.Couplage
Un residu de monoiodotyrosine et un residu de
diiodotyrosine se combinent pour Iormer la
triiodothyronine, T3, et deux residus de
diiodotyrosine pour Iormer la tetraiodothyronine ou
thyroxine, T4. T3 et T4 sont Iixees a la thyroglobuline. En
cas de deIicience en iode il y a augmentation relative de la
synthese de T3 par rapport a T4.
4.Stockage
L'ensemble thyroglobuline avec ses molecules T3, T4, MIT
et DIT, est stocke dans la collode.
5.Liberation
Apres son passage par microendocytose de la collode dans
la cellule epitheliale, la thyroglobuline est hydrolysee par
des enzymes proteolytiques liberant ainsi les hormones
thyrodiennes T3 et T4 qui sont ensuite secretees dans le
plasma. La DIT et la MIT, ainsi liberees par hydrolyse de la
thyroglobuline sont en grande partie desiodees dans la
cellule epitheliale et l'iodure recupere pour une nouvelle
synthese hormonale. Une partie de la T3 liberee par les
thyrocytes provient de la transIormation de T4 en T3 sous
l'inIluence de la 5'-desiodase.
Ces etapes, notamment la liberation, sont activees par la
TSH dont la secretion est Ireinee par les hormones
thyrodiennes
.
DISTRIBUTION
Hormones circulantes
Dans le plasma, les hormones thyrodiennes T4 et T3 se
Iixent sur des proteines, en particulier la TBG (thyroxine
binding globulin) et la TBPA (thyroxine binding
prealbumin). La concentration plasmatique de TBG est
augmentee par les estrogenes et diminuee par les
androgenes. La concentration normale de T4 est de 55 a
130 tration normale de T3 est de l'ordre de 0,8 a 2,2 avec
une demi-vie de un jour. La concentration normale de la
FT4 (Iree thyroxine) est comprise entre 12 a 26 picomol/L.
Captation tissulaire et transIormation de T4 en T3
La T4 et la T3 sous Iorme libre sont captees par les tissus
par des mecanismes mal connus. Dans les tissus, notamment
le Ioie, la T4 peut tre transIormee en T3 qui est la veritable
molecule active, ou transIormee en rT3 (reverse
triiodothyronine depourvue d'activite thyromimetique). La
transIormation de T4 en T3 est assuree par une enzyme
l'iodothyronine 5'-desiodase dont on distingue deux types :

199
le type I present dans la thyrode, le Ioie, le rein et le
type II present notamment dans le cerveau. La 5'-
desiodase de type I est une enzyme a selenium, cet
element etant incorpore dans une selenocysteine.
Cette enzyme est inhibee par le propylthiouracile, le
propranolol et l'acide iopanoque, agent de contraste
non commercialise en France.
En principe, les hormones thyrodiennes ne
traversent pas la barriere placentaire
CATABOLISME
La T3 est transIormee par desiodation en diiodo-
thyronine inactive.
La T3 et la T4 sont de plus inactivees par
glucuronoconjugaison et sulIatation.
La T3 et la T4 sont egalement metabolisees en TRIAC
(triodo-acetic-acid) et TETRAC (tetraiodo-acetic-acid)
qui conservent une activite thyromimetique.
REGULATION
Dans les conditions physiologiques, la secretion des
hormones thyrodiennes est regulee par la TRH et la
TSH. En cas de maladie de Basedow la secretion de
TRH et de TSH est reduite mais il existe une
stimulation par des anticorps anormaux.
EFFETS
Les hormones thyrodiennes agissent au niveau du
noyau, des mitochondries et peut-tre de la membrane
plasmique.
Action nucleaire : elles penetrent dans le cytoplasme
des cellules cibles et ensuite a l'interieur du noyau ou
elles agissent au niveau du DNA pour stimuler ou
inhiber la synthese d'ARN messager. L'ARN messager
est a l'origine de la synthese d'enzymes, par exemple la
Na
/K
-ATPase, la carbamyl-phosphate-synthase, ainsi

que de proteines intervenant dans le transport des
acides amines et des glucides.
Action mitochondriale : elles Iavorisent le
decouplage des phosphorylations oxydatives qui
conduisent a une augmentation de la consommation
d'oxygene sans synthese correspondante d'ATP.
Elles ont aussi des eIIets encore mal cernes sur la
membrane cellulaire.
Les eIIets des hormones thyrodiennes sont tres
complexes et sont surtout connus par les consequences
de leur deIicience. Elles agissent a plusieurs niveaux :
Croissance staturoponderale :
Une deIicience avant la naissance donne un deIaut
d'ossiIication mais l'enIant nat avec une taille normale.
Une deIicience apres la naissance entrane un deIaut de
developpement staturoponderal.
Maturation du systeme nerveux central :
Le rle des hormones thyrodiennes est particulierement
important chez l'enIant avant la naissance et dans les 45
premiers jours suivants, car leur deIicience est a l'origine du
cretinisme. La gravite de cette deIicience s'explique par
l'absence de synthese de myeline, d'ou l'importance du
diagnostic precoce pour la mise en route du traitement
substitutiI necessaire pour eviter une deIicience mentale grave
et deIinitive.
Une hypothyrodie apparaissant apres l'ge de deux ans a
moins de consequences sur le developpement mental et les
maniIestations d'hypothyrodisme sont reversibles par le
traitement substitutiI.
Metabolisme basal et thermogenese :
Les hormones thyrodiennes augmentent le metabolisme basal
et la consommation d'oxygene au niveau du cur, des muscles
squelettiques, du Ioie, des reins, mais pas au niveau du
cerveau. Ces eIIets ont ete attribues, au moins partiellement, a
un decouplage des phosphorylations oxydatives.
Cur :
Elles augmentent le debit et surtout le rythme cardiaques.
Muscle strie :
L'hyperthyrodie entrane une Ionte musculaire et
l'hypothyrodie un ralentissement de la contraction.
Tissu adipeux :
Elles augmentent la sensibilite des cellules adipeuses a l'eIIet
lipolytique de diverses hormones, en particulier les
catecholamines. Le cholesterol plasmatique est augmente chez
les hypothyrodiens.
UTILISATION
INDICATIONS
Les hormones thyrodiennes, le plus souvent la levothyroxine,
sont indiquees a titre substitutiI dans le traitement de
l'hypothyrodie de l'adulte ou de l'enIant. Chez l'enIant,
l'hypothyrodie congenitale doit imperativement tre traitee le
plus tt possible et avant le trentieme jour de la vie pour
preserver le developpement intellectuel.
Chez l'adulte, il s'agit du traitement du myxdeme ou du coma
myxdemateux. En cas d'hypothyrodie, la Iemme enceinte doit
egalement tre traitee.
Les hormones thyrodiennes sont utilisees pour inhiber la
secretion de TSH et mettre au repos la thyrode en cas de
nodules thyrodiens ou de cancer de la thyrode. Elles peuvent
egalement tre utilisees en association avec les antithyrodiens
de synthese dans la maladie de Basedow, pour Ireiner la
secretion de TSH.
Levothyroxine L-T4
L-THYROXINE ROCHE*
Cp 100

200
Levothyroxine L-T4
LEVOTHYROX* Cp 150,
100, 75, 50, 25
Liothyronine L-T3 CYNOMEL* Cp 25
Levothyroxine L-T4
Liothyronine L-T3
EUTHYRAL* Cp 100
Remarque
Le tiratricol est un metabolite de la T3 qui inhiberait
davantage la secretion de TSH que ne le Iont la T3 et la
T4 mais ne doit tre utilise ni dans le traitement de
l'hypothyrodie ni dans celui de l'obesite. Ses
indications ne sont pas clairement deIinies.
Tiratricol
TRIACANA* Cp, Creme
TEATROIS* Creme
EFFETS INDESIRABLES
La prescription d'hormones thyrodiennes peut
aggraver des cardiopathies ischemiques latentes et Iaire
apparatre des troubles du rythme cardiaque.
Bien que les hormones thyrodiennes et le tiratricol
entranent une perte de poids, ils ne doivent pas tre
utilises dans le traitement des obesites non liees a une
insuIIisance thyrodienne, car ils risquent de perturber
l'homeostasie hormonale.
MODIFICATEURS DU MTABOLISME DES
HORMONES THYRODIENNES
Il n'existe pas encore en therapeutique de substances
s'opposant aux eIIets des hormones thyrodiennes, mais
il existe des possibilites de modiIier leur metabolisme,
soit en inhibant la capture d'iode par la thyrode, soit en
inhibant la synthese hormonale.
INHIBITEURS DE LA CAPTATION D'IODURE
Des anions monovalents comme le thiocyanate, SCN
-
,
et le perchlorate, ClO
4
-
, entrent en competition avec
l'iodure et inhibent sa captation par la glande thyrode.
Ces anions ne sont guere utilises en therapeutique, sauI
en cas d'intoxication par l'iode, mais sont parIois
utilises pour l'exploration de la Ionction thyrodienne.
L'iodure de potassium lui-mme est utilise en cas de
menace de contamination par l'iode radioactiI car il
empche ce dernier de s'accumuler dans la thyrode.
ANTITHYRODIENS DE SYNTHSE
Les antithyrodiens de synthese utilises en
therapeutique sont d'une part le benzylthiouracile
commercialise en France et le propylthiouracile
commercialise notamment aux USA et d'autre part le
carbimazole, commercialise en France et en Europe et
le methimazole commercialise aux USA. Le
carbimazole est transIorme dans l'organisme en
methimazole qui est la molecule active.
EFFETS
Ces substances diminuent la synthese des hormones
thyrodiennes, mais l'eIIet clinique n'apparat qu'apres
depletion en thyroglobuline iodee de la collode. Le
mecanisme d'action des antithyrodiens de synthese n'est pas
totalement elucide : en inhibant la thyroperoxydase, ils
s'opposeraient a l'oxydation de l'iodure et aux reactions de
couplage MIT/DIT pour donner T3 et T4.
Les antithyrodiens de synthese auraient egalement un eIIet de
type immunosuppresseur et diminueraient la production des
immunoglobulines responsables de l'activation des recepteurs
thyrodiens.
Le benzylthiouracile inhibe, de plus, la transIormation de T4
en T3 par les tissus peripheriques.

INDICATIONS
Les antithyrodiens de synthese sont utilises pour traiter les
hyperthyrodies, c'est-a-dire les etats d'hyperIonctionnement
de la glande thyrode conduisant a une production excessive
de T4 et T3. Cet etat s'observe dans la maladie de Basedow et
lorsqu'il existe un ou plusieurs nodules thyrodiens
hyperIonctionnels.
La maladie de Basedow, appelee aussi maladie de Graves, ne
resulte pas, dans la quasi-totalite des cas, d'une
hyperstimulation de la thyrode par la TSH, mais de sa
stimulation par des auto-anticorps de type IgG. Ces
immunoglobulines se Iixent sur les recepteurs de la TSH et, en
les activant, augmentent la synthese de T3 et de T4. Ils
Iavorisent egalement la croissance thyrodienne, d'ou
l'existence d'un gotre. L'augmentation de la production de T3
et de T4 Ireine le complexe hypothalamo-hypophysaire et
entrane une chute importante de la secretion de TSH. La
diminution de la concentration plasmatique de TSH est un bon
marqueur de l'hyperthyrodie.
Dans le traitement de l'hyperthyrodie, les antithyrodiens sont
administres durant la phase initiale a une posologie elevee,
dite d'attaque. L'eIIet beneIique apparat alors en quelques
jours ou en deux a trois semaines. Ensuite, durant la phase
d'entretien et la phase de consolidation, la posologie est
abaissee en Ionction de l'amelioration de l'etat du malade. La
duree totale du traitement est de un a deux ans.
Le contrle de l'eIIicacite du traitement se Iait sur l'evolution
des signes cliniques, en particulier le pouls et le poids, et des

201
dosages hormonaux. Une surveillance de la numeration
sanguine est indispensable en raison des risques
d'agranulocytose.
A cte du traitement de l'hyperthyrodie les
antithyrodiens ont quelques indications particulieres,
par exemple, le propylthiouracide pourrait reduire, par
des mecanismes mal connus, la mortalite dans les
cirrhoses d'origine alcoolique.
Benzylthiouracile BASDENE* Cp
Carbimazole NEOMERCAZOLE*
EFFETS INDSIRABLES
Le principal eIIet indesirable des antithyrodiens de
synthese est, en Iait, la rechute de l'hyperthyrodie, car,
dans le tiers des cas, une reprise de la maladie est
observee pendant ou apres leur administration. On
pensait que la Irequence des rechutes etait diminuee par
l'utilisation de doses plus elevees d'antithyrodiens de
synthese, notamment de carbimazole, eventuellement
associees a un traitement substitutiI par les hormones
thyrodiennes, mais ceci ne semble pas se conIirmer.
L'eIIet indesirable le plus grave est l'agranulocytose qui
se traduit en general par une Iievre et une angine. Il
Iaut donc contrler la Iormule numeration sanguine et
arrter le traitement s'il y a des troubles
hematologiques.
Les autres eIIets indesirables, les eruptions, les
arthralgies, sont des maniIestations de type allergique.
Le carbimazole peut tre administre a la Iemme
enceinte. En eIIet, la thyrode Itale ne se developpe
qu'a partir des dixieme et onzieme semaines, un
traitement peut donc tre poursuivi jusqu'au troisieme
mois. Ensuite, il Iaut reduire les doses ou arrter le
traitement en raison de la possibilite d'hypothyrodie
neonatale. Mais le traitement de la Iemme enceinte par
les antithyrodiens de synthese n'est pas toujours
necessaire car les maniIestations d'hyperthyrodie
s'attenuent pendant la grossesse. Par contre, il ne Iaut
pas administrer des antithyrodiens de synthese a la
Iemme qui allaite, car ils passent dans le lait.
Remarque
Le lithium utilise dans le traitement de la psychose
maniaco-depressive a pu entraner des hypothyrodies
par des mecanismes encore mal elucides. Cet eIIet
indesirable a conduit a le proposer dans le traitement de
certaines hyperthyrodies.
UTILISATION DE L'IODE : CONSQUENCES
THYRODIENNES
SOLUTION DE LUGOL
L'iode est sans doute le plus vieux remede utilise dans
les aIIections thyrodiennes. Il est generalement utilise
sous la Iorme de la solution de Lugol contenant environ 15 g
d'iode sous Iorme d'iode I
2
et IK (iodure de potassium) pour
100 g de solution. Cette preparation apporte une quantite
d'iode sans commune mesure avec les apports normaux qui
sont de l'ordre de 100 a 200
Le mecanisme d'action de l'iode a dose extraphysiologique est
complexe. Son eIIet principal est d'inhiber les enzymes
proteolytiques (catheptase) qui liberent les hormones
thyrodiennes de la thyroglobuline. Cette inhibition est
habituellement transitoire. La solution de Lugol utilisee dans
le traitement de l'hyperthyrodie apporte dans un premier
temps, pendant environ une quinzaine de jours, une
amelioration nette des symptmes, mais, par la suite, son eIIet
beneIique s'attenue et la maladie reprend son cours, parIois
avec une intensite superieure.
En pratique, la solution de Lugol n'est pas utilisee pour traiter
l'hyperthyrodie, mais dans des indications tout a Iait
particulieres :
traitement pre-operatoire pour une thyrodectomie :
l'administration d'une solution de Lugol reduit la
vascularisation de la glande qui devient plus Ierme, Iacilitant
le travail du chirurgien.
traitement d'urgence des crises aigues thyrotoxiques ou
l'iode peut tre administre par voie intraveineuse.
traitement de la maladie de Basedow avec exophtalmie
demateuse severe.
Il Iaut remarquer qu'un traitement prealable par l'iode pourrait
retarder l'action des antithyrodiens de synthese donnes
ulterieurement.
La prise d'une quantite excessive d'iode peut entraner chez le
sujet ne presentant pas de trouble thyrodien soit une
hypothyrodie, soit une hyperthyrodie. Il existe par ailleurs
des maniIestations d'iodisme telles que l'hypersalivation avec
got metallique dans la bouche, rhinite, larmoiement, deme
conjonctival. Des accidents allergiques, prurit, urticaire, ont
ete observes, surtout avec des preparations iodees destinees a
l'exploration radiologique.
Les contre-indications du Lugol sont la grossesse et l'allergie a
l'iode.
IODE RADIOACTIF
L'isotope stable de l'iode a la masse 127 et il existe plusieurs
isotopes radioactiIs parmi lesquels l'iode 123 dont la demi-vie
(radioactive et non pharmacocinetique) est de 12 heures ainsi
que l'iode 131 dont la demi-vie est de 8 jours.
L'iode radioactiI comme l'iode stable a une tres grande aIIinite
pour la thyrode dans laquelle il s'accumule.
Ses indications sont soit diagnostiques - exploration de la
Iixation d'iode par la thyrode - soit therapeutiques - traitement
de certaines hyperthyrodies et traitement post-operatoire du
cancer thyrodien.
La radioactivite emise par l'iode radioactiI utilise a dose
therapeutique detruit partiellement la glande en cas
d'hyperthyrodie. Cet eIIet n'apparat cependant qu'avec un

202
temps de latence et peut tre suivi ulterieurement d'une
hypothyrodie d'apparition tardive, comme s'il existait
un processus lent d'autodestruction de la glande.
L'intert principal de l'iode radioactiI reside dans la
simplicite de son administration, evitant, notamment
chez un sujet ge, la prescription d'un antihyrodien de
synthese ou la thyrodectomie.
Utilise en traitement post-operatoire du cancer
thyrodien, l'iode radioactiI detruit le reliquat eventuel
de cellules tumorales.
MEDICAMENTS IODES
Il existe, a cte de la solution de Lugol, divers
medicaments contenant un ou plusieurs atomes d'iode
inclus dans une molecule organique. C'est le cas de
l'amiodarone qui, en traitement prolonge, apporte une
grande quantite d'iode et est souvent a l'origine de
troubles thyrodiens, en general des hyperthyrodies,
parIois des hypothyrodies.
Par ailleurs, il Iaut tre extrmement attentiI a ne pas
provoquer d'intoxication iodee, chez le nouveau-ne en
particulier, en utilisant des antiseptiques iodes qui sont
absorbes par la peau ou les muqueuses.
La pharmacologie des produits iodes, en dehors de leur
interaction avec la thyrode, est etudiee a part (Voir
"Molecules iodees".).
Remarques
-bloqueurs
Les -bloqueurs, en particulier le propranolol, sont
couramment utilises dans le traitement de
l'hyperthyrodie, surtout en debut de traitement. Le
propranolol diminue tres rapidement les palpitations,
la tachycardie, la nervosite, les sueurs, le
tremblement, mais n'agit pas sur la Iatigue et
l'amaigrissement de l'hyperthyrodie.
Corticodes
Les doses elevees de corticodes, par exemple 40 mg
de prednisone par jour, Ireinent la thyrode
rapidement et sont utilisees avant les interventions
chirurgicales sur les hyperthyrodies tres graves.
Chirurgie
La thyrodectomie subtotale, qui enleve environ
9/10
e
de la glande, obtient d'excellents resultats dans
le traitement de l'hyperthyrodie, avec des rechutes
beaucoup moins nombreuses qu'avec le traitement
par antithyrodiens de synthese.
CALClTONlNE, PAHATHOHMONE ET VlTAMlNE D

203
CALClTONlNE, PAHATHOHMONE ET
VlTAMlNE D
Les principales hormones qui regulent le metabolisme
du calcium et celui de l'os sont la calcitonine, la
parathormone et la vitamine D. D'autres hormones, en
particulier les hormones sexuelles comme l'estradiol, y
participent egalement ainsi que diverses cytokines
telles que IL-1 et IL-6 qui augmentent la resorption
osseuse.
Le metabolisme du calcium et du phosphate est traite
dans une autre partie de cet ouvrage (Voir "Calcium,
inhibiteurs calciques, strontium".
CALCITONINE
La calcitonine est une hormone polypeptidique
constituee de 32 acides amines, comportant un cycle
realise par un pont disulIure entre les molecules de
cysteine situees en 1 et 7. Elle est secretee par la glande
thyrode et a un eIIet hypocalcemiant et
hypophosphatemiant.
SCRTION
La calcitonine est secretee par les cellules
paraIolliculaires C de la glande thyrode.
Sa secretion est essentiellement regulee par la calcemie
et plus precisement la Iraction ionisee, Ca
2
:
l'augmentation de la calcemie l'augmente et sa
diminution la reduit.
En dehors du calcium ionise, Ca
2
, certaines hormones
peuvent augmenter la secretion de calcitonine : les
catecholamines par eIIet , le glucagon, la gastrine, la
cholecystokinine qui agissent en augmentant la
concentration d'AMPc dans les cellules
paraIolliculaires.
EFFETS
L'eIIet hypocalcemiant de la calcitonine resulte d'une
diminution de la liberation de calcium par l'os, du Iait
de la diminution de la resorption osseuse par les
osteoclastes, et accessoirement d'une augmentation de
sa Iixation par l'os sous l'inIluence des osteoblastes.
L'eIIet hypophosphatemiant resulte des mmes
phenomenes. L'hypocalcemie et l'hypophosphatemie
sont donc la consequence de la diminution du
catabolisme osseux.
La calcitonine augmente l'elimination urinaire de
calcium, de phosphate et de sodium, mais cet eIIet reste
accessoire par rapport a l'eIIet osseux.
La calcitonine a un eIIet vasodilatateur, a l'origine des
bouIIees de chaleur observees apres son injection, et un
eIIet antalgique.
UTILISATION
INDICATIONS
La calcitonine peut tre utilisee pour reduire l'osteolyse de
l'osteoporose et de la maladie de Paget. Une posologie Iaible,
substitutive, peut suIIire mais le traitement doit tre prolonge
longtemps.
La calcitonine peut aussi reduire les hypercalcemies et les
hyperphosphatemies. Les hypercalcemies se voient au cours
de l'hyperparathyrodisme, de l'intoxication par la vitamine D
2

et surtout au cours de l'osteolyse tumorale. Mais les
bisphosphonates semblent les medicaments les plus appropries
pour traiter les hypercalcemies.
Calcitonine de saumon
(de synthese)
CADENS* Inj
CALSYN*
MIACALCIC*
Calcitonine humaine
(de synthese)
CIBACALCINE*
EFFETS INDESIRABLES
Les eIIets indesirables les plus Irequents apparaissent durant
ou peu apres l'administration parenterale : troubles digestiIs,
nausees, vomissements, douleurs abdominales, diarrhee,
troubles vasomoteurs, rougeur du visage etc. Des allergies a la
calcitonine sont possibles mais exceptionnelles.
Remarques
1) Le peptide CGRP (calcitonin gene related peptide), Iorme
de 37 acides amines, a une structure chimique apparentee a
celle de la calcitonine et de l'amyline. Il est present dans de
nombreux tissus, glande thyrode, systeme nerveux central,
oreillette, et dans le plasma sanguin ou sa concentration
physiologique est tres basse mais s'eleve lors de certaines
tumeurs endocrines. Le CGRP est un tres puissant
vasodilatateur general, agissant particulierement au niveau du
corps caverneux et des coronaires. Il a un eIIet cardiaque
inotrope et chronotrope positiIs. Il inhibe la secretion
gastrique et a des eIIets complexes sur la liberation d'insuline
et de glucagon. Il n'y a pas encore de medicament mimetique
ou antagoniste du CGRP.
2) La thyroxine et la triiodothronine, interviennent d'une
maniere complexe dans la croissance et la diIIerenciation des
osteoblastes.
HORMONE PARATHYRODIENNE, PTH ET PTHRP
L'hormone parathyrodienne ou parathormone ou PTH est
Iormee d'une chane polypeptidique de 84 acides amines. Elle
est secretee par les glandes parathyrodes. Elle regule le
metabolisme calcique en agissant au niveau de l'os, du rein et
de l'intestin.
Il existe, en plus de l'hormone parathyrodienne elle-mme des
peptides designes par PTHrP (parathyroid-hormone-related
peptide ou protein) qui activent les recepteurs de la PTH et ont
un rle physiologique et pathologique.
La principale diIIerence entre la PTH et la PTHrP est que la
PTH a une action endocrine : vehiculee par le sang elle agit a

204
distance de son lieu de secretion alors que la PTHrP
agit localement, elle a une action paracrine.
HORMONE PARATHYRODIENNE
METABOLISME
La parathormone est synthetisee par les glandes
parathyrodes a partir d'une chane polypeptidique de
115 acides amines qui, par hydrolyses successives,
conduit a la PTH active Iormee de 84 acides amines.
La secretion de la parathormone est regulee par la
concentration du calcium ionise circulant et present
dans les glandes parathyrodes : quand il s'abaisse, la
secretion de PTH augmente et inversement. Le calcium
ionise se comporte comme un messager, il agit sur un
recepteur membranaire lie aux proteines G.
Certaines substances augmentent la secretion de PTH:
les agonistes adrenergiques , la dopamine, la
secretine, les prostaglandines de type E et
l'hyperkaliemie. D'autres la diminuent : les agonistes
adrenergiques a, les prostaglandines F, l'augmentation
du magnesium et la diminution du chlorure.
La demi-vie plasmatique de la PTH est inIerieure a
quatre minutes : elle est degradee en peptides inactiIs
elimines par le rein et la bile.
EFFETS
La PTH agit essentiellement au niveau de l'os et du rein
en activant des recepteurs speciIiques de type PTH1
lies aux proteines G.
a.EIIets osseux
Les eIIets osseux de la PTH sont complexes et parIois
opposes. La PTH, secretee en exces au cours des
hyperparathyrodies, augmente la resorption osseuse
avec liberation de calcium et de phosphate a partir de
l'os, ce qui tend a augmenter leur concentration dans le
plasma. A doses Iaibles ou pulsees, elle pourrait au
contraire Iavoriser la Iixation du calcium par l'os et tre
susceptible d'applications therapeutiques.
b.EIIets renaux
La PTH augmente la reabsorption tubulaire distale du
calcium dont la concentration tend a s'elever dans le
plasma et diminue la reabsorption du phosphate dont la
concentration tend a baisser dans le plasma.
Elle reduit l'excretion de magnesium et Iavorise son
elevation dans le plasma.
Elle augmente l'excretion de bicarbonate, de chlorure et
de sulIate.
c.EIIet intestinal
La PTH, en Iavorisant la transIormation du calciIediol
en calcitriol au niveau du rein, augmente par
l'intermediaire du calcitriol l'absorption intestinale du calcium
et du phosphate.
d.Consequences plasmatiques
Calcemie : la PTH tend a augmenter la calcemie par
action a la Iois sur l'os et le rein.
Phosphatemie : la PTH en augmentant l'elimination renale
tend a Iaire baisser la phosphatemie, mais son eIIet sur l'os
agit en sens contraire. C'est l'eIIet renal qui predomine.
e.EIIet vasculaire
La PTH a un eIIet vasodilatateur par stimulation de
recepteurs de type PTH2
L'hypoparathyrodie est l'une des causes d'hypocalcemie qui
est generalement traitee par la vitamine D et le calcium.
L'hormone parathyrodienne n'est pas utilisee en therapeutique
mais pourrait l'tre dans le traitement de l'osteoporose si les
essais en cours se revelent Iavorables.
L'hyperparathyrodie resulte d'une hypersecretion de PTH
(hyperplasie, adenome, carcinome).
PTHRP
La PTHrP existe sous la Iorme de trois proteines d'environ
150 acides amines resultant de l'hydrolyse d'une prehormone
par des convertases. Les 34 premiers acides amines de la
PTHrP sont quasi identiques a ceux de la PTH.
METABOLISME
Elle est synthetisee par divers tissus normaux et tumoraux:
l'os, le cartilage, les muscles lisses, la glande mammaire, la
peau, le pancreas, le placenta, les glandes parathyrodes. Les
mecanismes regulant sa secretion sont mal connus.
EFFETS
Les eIIets de la PTHrP sur l'os et le rein sont du mme type
que ceux de la PTH. Mais du Iait de sa secretion locale par de
nombreux tissus, elle a des eIIets speciIiques. Elle Iavorise la
Iormation de cartilage en stimulant la proliIeration des
chondrocytes, le developpement de la glande mammaire, le
passage de calcium dans le lait et a travers le placenta. Elle
provoque une relaxation des Iibres lisses, notamment
vasculaires.
La PTHrP a des eIIets pathologiques: secretee en grande
quantite par certaines tumeurs, elle est responsable de
l'hypercalcemie observee chez les cancereux.
Des antagonistes de la PTHrP sont en cours de developpement
et seraient utiles pour traiter ce type d'hypercalcemies.
VITAMINE D
La vitamine D doit tre consideree comme une hormone car
elle est en grande partie synthetisee par la peau, vehiculee par
le sang, transIormee par le Ioie et le rein en metabolite actiI, le
calcitriol, et agit sur des recepteurs speciIiques pour
augmenter la calcemie. Sa synthese est regulee par la
calcemie.

205
MTABOLISME
Les Iormes actives de la vitamine D sont le calciIediol
et surtout le calcitriol. Ils ont comme precurseurs : le
cholecalciIerol ou vitamine D
3
et le calciIerol ou
ergocalciIerol ou encore vitamine D
2.

Le cholecalciIerol a une origine endogene et exogene.
Le cholecalciIerol peut tre synthetise par la peau, sous
l'inIluence des rayons ultra-violets, a partir du
cholesterol apres sa transIormation en 7-
dehydrocholesterol. Il peut aussi tre apporte par
l'alimentation. L'ergosterol, provitamine D, apporte par
l'alimentation ou sous Iorme de medicament, est
metabolise en ergocalciIerol puis en cholecaciIerol.
Dans le Ioie, le cholecalciIerol est transIorme en
calciIediol ou 25-(OH)D
3
qui passe dans la circulation.
Cette hydroxylation necessite de l'oxygene et du
NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide
phosphate).
Dans le rein, au niveau des cellules tubulaires, le
calciIediol est hydroxyle en calcitriol ou 1,25-(OH)
2
D
3
.
Cette hydroxylation est assuree par un complexe
enzymatique, cytochrome P-450-Ilavoproteine-
Ierrodoxine, en presence d'oxygene et de NADPH.
L'activite de ce complexe est regulee. Elle est
augmentee quand la concentration de la vitamine D, de
calcium ou de phosphate diminue. Elle est inIluencee
par la PTH, la prolactine et les estrogenes. Elle est
inhibee par la prise d'une Iorte dose de vitamine D.
La demi-vie plasmatique du calcitriol, ou 1,25-
(OH)
2
D
3
, est d'environ 5 heures.
Le calcitriol est catabolise par transIormation en acide
calcitroque et par conjugaisons.
EFFETS
La vitamine D agit sur le metabolisme phosphocalcique
mais aussi sur la diIIerenciation et la proliIeration
cellulaires.
EFFETS SUR LE METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
Le calcitriol Iavorise l'elevation de la calcemie et de la
phosphatemie, essentiellement en augmentant
l'absorption digestive de calcium et de phosphate, et
accessoirement en augmentant leur mobilisation a
partir de l'os et en reduisant leur excretion renale.
La vitamine D n'exerce correctement son rle que si
l'alimentation apporte une quantite suIIisante de
calcium et de phosphate.
Le calcitriol agit au niveau nucleaire comme les
hormones sterodes et thyrodiennes. Il modiIie la
synthese de proteines de transport et les enzymes
impliquees dans le metabolisme du calcium et du
phosphate. Il induit notamment la synthese de proteines
appelees calbindines qui Iavorisent l'absorption digestive du
calcium en augmentant son passage a travers le cytosol, du
ple apical au ple basal. L'extrusion du calcium a la partie
basale de la cellule epitheliale se Iait ensuite grce a une
pompe Ca/ATP dependante, a l'echangeur Na
/Ca
2
et par
exocytose.
Le calcitriol induit la synthese par les cellules intestinales des
phosphatases alcalines qui hydrolysent les polyphosphates non
absorbes par le tube digestiI en phosphate absorbable.
Le calcitriol inhibe la secretion de parathormone, d'une
maniere indirecte en elevant la calcemie et d'une maniere
directe en inhibant l'expression du gene responsable de sa
synthese.
La deIicience en vitamine D entrane une malabsorption
digestive du calcium et du phosphate dont les concentrations,
surtout celle du calcium, tendent a s'abaisser dans le plasma,
ce qui entrane une hypersecretion de PTH qui mobilise le
calcium osseux pour maintenir une calcemie subnormale.
Cette deIicience entrane ainsi une demineralisation osseuse
avec des symptmes correspondant au rachitisme ou a
l'osteomalacie. L'organisme, en absence de vitamine D, utilise
le calcium de l'os pour maintenir une calcemie normale.

Mtabolisme de la Jitamine D
AUTRES EFFETS
Le calcitriol intervient dans la maturation et la diIIerenciation
des mononucleaires, des keratinocytes et dans la production de
lymphokine. Il pourrait inhiber certaines proliIerations
cellulaires.
Le calcipotriol, derive du calcitriol, a relativement peu d'eIIets
de type vitamine D sur le metabolisme calcique mais il inhibe
la proliIeration des keratinocytes et permet leur
diIIerenciation. Il est utilise en traitement local du psoriasis.

206
La vitamine D augmente la synthese du nerve growth
Iactor .
UTILISATION
Les besoins en vitamine D d'un adulte peuvent tre
satisIaits par un apport de 10 mg/jour.
INDICATIONS
L'indication des diIIerentes Iormes de vitamine D est le
traitement preventiI et curatiI du rachitisme chez
l'enIant et de l'osteomalacie chez l'adulte. Le rachitisme
se maniIeste par un retard d'ossiIication de la
Iontanelle, des nodosites costales, un elargissement des
epiphyses, des deIormations osseuses, une
hypocalcemie.
ErgocalciIerol
(vitamine D
2
)
STEROGYL* Gt
STEROGYL 15 A* Sol buv
STEROGYL 15 H* Sol buv, Inj
UVESTEROL D* Gt
CholecalciIerol
(vitamine D
3
)
VITAMINE D
3
BON* Sol buv, Inj
UVEDOSE 100 000 UI* Sol buv
Le STEROGYL* gouttes, qui contient 400 UI de
vitamine D
2
par goutte, soit 10 mg, est le medicament
le plus utilise pour la prevention du rachitisme chez le
nourrisson et le jeune enIant (saisons non ensoleillees)
a la posologie d'environ 4 gouttes par jour.
La prescription de Iaibles doses, 500 a 1000 UI par
jour, aux personnes gees pourrait peut-tre ralentir la
progression de l'osteoporose.
Le calcitriol est utilise dans le traitement des
osteodystrophies renales au cours desquelles la
derniere activation par hydroxylation est deIectueuse.
Calcitriol ROCALTROL* Capsules
L'alIacalcidol correspond a la vitamine D
3
hydroxyle
en position 1. Il est transIorme en 1-25(OH)
2
D
3
dans
l'organisme et est utilise dans le traitement des
rachitismes resistants aux precurseurs de la vitamine D.
AlIacalcidol UN-ALFA* Capsules, Gt, Inj
Le calciIediol etant deja hydroxyle ne necessite pas
d'activation hepatique, touteIois celle-ci est rarement
deIiciente, mme en cas d'insuIIisance hepatique.
CalciIediol DEDROGYL* Gouttes
Le calcipotriol est utilise localement dans le traitement
du psoriasis.
Calcipotriol DAIVONEX* Pommade
Le tacalcitol, analogue structural de la vitamine D3, est utilise
en application locale dans le traitement du psoriasis.
Tacalcitol APSOR* Pommade
EFFETS INDESIRABLES
Un apport excessiI de vitamine D entrane une
hypervitaminose se traduisant par :
1.des signes generaux et digestiIs : Iatigue, anorexie,
vomissements, diarrhee, cephalees
2.une hypercalcemie pouvant inhiber la croissance pendant
plusieurs mois
3.des signes renaux : polyurie, polydipsie, nocturie,
proteinurie
4.des signes cardiovasculaires : hypertension, calciIications
arterielles.
L'hypervitaminose D de la Iemme enceinte peut provoquer,
chez le Itus, l'apparition de stenose aortique supraventriculaire
avec une suppression de l'activite parathyrodienne.
Le traitement de l'hypervitaminose comporte l'arrt de la
vitamine D, la diminution du calcium, la prise de liquide et
l'administration eventuelle de glucocorticodes.
Des interactions entre la vitamine D et certains medicaments,
notamment les anticonvulsivants, phenobarbital et phenytone,
ont ete decrits : les epileptiques traites presentent des
symptmes de rachitisme et d'osteomalacie avec diminution
de la concentration plasmatique de calciIediol, sans doute en
raison d'une acceleration de son catabolisme.
Mme s'il modiIie peu le metabolisme du calcium, le
calcipotriol applique sur des zones tres etendues a entrane des
hypercalcemies.
Remarque
La vitamine D a ete utilisee a Iortes concentrations comme
raticide.

MEDlCAMENTS ET GLYCEMlE

207
Une production insuIIisante d'insuline par le pancreas
ou une receptivite insuIIisante des tissus a l'insuline
entrane un diabete sucre caracterise par une elevation
anormale de la glycemie.
Lorsque les cellules du pancreas sont detruites, tres
probablement a la suite de reactions de type
immunologique, un apport d'insuline est indispensable
et le diabete est dit insulinodependant ou de type I. Ce
type de diabete apparat chez les enIants et les
adolescents et touche moins de 10 des diabetiques.
Lorsqu'une hyperglycemie resulte d'une resistance des
tissus a l'action de l'insuline, secretee d'une maniere
normale ou mme elevee en debut de maladie, le
diabete est dit non insulinodependant ou de type II. Il
survient habituellement chez l'adulte de plus de
quarante ans. Il est egalement appele diabete gras parce
que les malades atteints sont generalement obeses et
concerne plus de 90 des diabetiques. La prevalence
du diabete de type II est estimee a 2,2 de la
population.
Le diabete est la consequence d'une dysregulation de la
glycemie. Le glucose, aliment essentiel pour les
cellules, est apporte par l'alimentation d'une maniere
discontinue, et consomme par les tissus d'une maniere
irreguliere. Les periodes d'apport du glucose, c'est-a-
dire les repas, ne coincident pas avec les periodes de
besoins majores, c'est-a-dire d'activite physique. Des
mecanismes de regulation de la glycemie, notamment
par l'intermediaire de l'insuline, sont necessaires car
une diminution ou une augmentation excessive de la
glycemie ont des eIIets neIastes. Le principal
regulateur est le Ioie qui stocke l'exces de glucose sous
Iorme de glycogene a partir duquel il le libere en
Ionction des besoins. Le muscle strie peut egalement
stocker le glucose.
Le glucose, molecule polaire, ne penetre pas dans la
cellule a travers la bicouche lipidique mais par des
structures proteiques appelees transporteurs. On en
distingue deux types :
les transporteurs insulinodependants, presents au
niveau des muscles stries et des adipocytes et qui sont
essentiellement de type Glut4.
les transporteurs non insulinodependants, presents
dans le Ioie, le pancreas, le rein, l'intestin, les
erythrocytes, le placenta.
Parmi les transporteurs non insulinodependants, on
distingue les co-transporteurs glucose/ Na
qui assurent
l'absorption digestive du glucose et sa reabsorption au
niveau du tubule renal, et des transporteurs moins bien
connus, presents dans le neurone et le cristallin par
exemple.
L'absence d'insuline entrane une deIicience en glucose
dans les muscles stries et les tissus adipeux et, en
raison de l'hyperglycemie, un exces dans les cellules ou
il penetre librement en absence d'insuline.
La deIicience en glucose dans l'adipocyte entrane des
compensations metaboliques conduisant a l'hydrolyse des
triglycerides et la liberation d'acides gras qui sont ensuite
oxydes par le Ioie et transIormes en derives cetoniques.
L'exces de glucose a des consequences neIastes :
une diurese osmotique : lorsque la glycemie est superieure a
1,8 g/L, elle depasse les capacites de reabsorption renale et
entrane une diurese osmotique avec perte d'eau, d'acides
amines et d'electrolytes.
une glycosylation excessive : en exces, le glucose interagit
par sa Ionction aldehyde avec la Ionction amine des acides
amines des proteines pour Iormer des bases de SchiII.
L'exemple le plus connu de cette glycosylation ou glycation
est la Iormation d'hemoglobine glycosylee.
une accumulation de sorbitol : le glucose est transIorme
sous l'inIluence de l'aldose reductase en sorbitol dont la
transIormation en Iructose s'eIIectue diIIicilement. Sorbitol et
Iructose s'accumulent dans les tissus, creant une deIicience en
inositol, sucre a six atomes de carbone, et une modiIication du
potentiel d'oxydo-reduction de la cellule dans le sens
reducteur.
L'exces d'insuline lui-mme, en cas de resistance a son eIIet
hypoglycemiant comme chez certains diabetiques non
insulinodependants, peut avoir des eIIets neIastes a long
terme.
Ces divers troubles participent a la genese de
microangiopathies (retinopathie, nephropathie), de
macroangiopathies (angor, inIarctus, arterite) et de
neuropathies peripheriques.
Ce rappel sommaire de la physiopathologie du diabete permet,
en depit des nombreuses incertitudes qui persistent encore a
son sujet, d'envisager les possibilites therapeutiques de type
compensatoire par apport d'insuline exogene, augmentation de
la production d'insuline endogene, amelioration de l'activite
des transporteurs, inhibition de l'aldose reductase. Cependant
le veritable traitement du diabete sucre consisterait a eviter la
destruction des cellules des lots de Langherans et le
developpement de l'insulinoresistance.
INSULINE
L'insuline est une hormone polypeptidique Iormee, apres
elimination du peptide C par hydrolyses, de deux chanes de
21 et 30 acides amines, reliees par deux ponts disulIures. Elle
est secretee par les cellules des lots de Langerhans du
pancreas et exerce un eIIet hypoglycemiant. Elle Iait partie du
groupe des peptides appeles IGF (insuline like growth Iactors)
ou somatomedines.

Insuline, chanes A et B runies par deux ponts disulfure et le peptide C

208
MTABOLISME
BIOSYNTHESE
L'insuline est produite dans les cellules qui
constituent 75 des lots de Langerhans du pancreas.
Les cellules a secretent le glucagon, les cellules d la
somatostatine.
L'insuline est synthetisee sous Iorme d'une chane
polypeptidique unique : la preproinsuline qui se
transIorme en proinsuline qui, elle-mme, sous
l'inIluence de proteases appelees Iurines, donne
l'insuline et le peptide C (C pour connecting, car reliant
les deux chanes A et B). Liee a deux atomes de zinc,
elle est stockee dans des granules sous Iorme d'un
polymere, probablement un hexamere.
SECRETION
L'insuline, ainsi que le peptide C, est liberee par
exocytose dans la veine pancreatico-duodenale qui la
conduit directement au Ioie, lequel en conserve ou
detruit pres de 50. Le reste de l'insuline se distribue
dans l'ensemble de l'organisme.
Sur un Iond de secretion continue d'environ 40 jeun, il
y a des augmentations de secretion liees aux repas. A
ces variations se superposent des pointes de secretion
de type pulsatile. Le but du traitement substitutiI par
l'insuline exogene est de se rapprocher de la courbe de
secretion physiologique.
Le principal stimulant de la secretion d'insuline est le
glucose; il provoque une liberation biphasique : un
eIIet immediat de courte duree et un eIIet prolonge. Les
canaux jonctionnels, en permettant le passage d'ions, de
metabolites, de messagers secondaires d'une cellule a
l'autre, jouent un rle important pour synchroniser sa
secretion.
La stimulation de la secretion par le glucose necessite
plusieurs etapes :
sa penetration dans la cellule , penetration
independante de la presence d'insuline.
sa phosphorylation par une glucokinase presente
dans les cellules puis sa metabolisation avec synthese
d'ATP dont la concentration intracellulaire augmente.
Cette augmentation d'ATP entrane la Iermeture des
canaux potassiques ATP-dependants et donc l'arrt de
la sortie de potassium, ce qui entrane une
depolarisation a l'origine de l'ouverture des canaux
calcium voltage-dependants. L'entree du calcium
provoque l'activation de phospholipases A
2
et C et la
secretion d'insuline.
Les autres stimulants sont les acides amines (arginine,
lysine), les acides gras et les corps cetoniques.
Des hormones, autres que l'insuline, et des mediateurs
modulent la secretion d'insuline.
Certains l'augmentent :
les catecholamines par eIIet
2
-mimetique. Les -bloqueurs
pourraient theoriquement aggraver l'hyperglycemie en
diminuant la secretion d'insuline mais, en realite, ils inhibent
surtout l'eIIet hyperglycemiant des catecholamines et
aggravent l'hypoglycemie.
l'acetylcholine et diverses hormones d'origine intestinale :
gastrine, secretine, cholecystokinine, glucagon.
D' Autres la diminuent :
les sympathomimetiques a eIIet a
2
, dont les
antihypertenseurs a eIIet central qui peuvent ainsi aggraver
l'hyperglycemie.
la somatostatine qui inhibe la secretion d'insuline et de
glucagon et pourrait participer a la regulation de leur
secretion. Elle est presente dans les cellules d du pancreas. A
doses elevees, la somatostatine inhibe aussi la liberation de
plusieurs autres hormones dont l'hormone de croissance et la
TSH. Elle inhibe egalement l'absorption et la motilite
intestinales. La secretion de somatostatine est stimulee par le
glucose, divers acides amines et diverses hormones
intestinales.
la leptine ou OB proteine, en agissant sur des recepteurs OB
du pancreas.
DISTRIBUTION
Apres injection intraveineuse, la demi-vie de l'insuline dans le
plasma est d'environ six minutes chez le sujet normal et chez
le diabetique. Son volume de distribution est egal au volume
du liquide extracellulaire, soit environ 20 du poids corporel.
C'est essentiellement la Iorme monomere de l'insuline qui
diIIuse dans les tissus. On admet que l'insuline peut traverser
la barriere hemato-encephalique.
CATABOLISME
L'insuline est inactivee par des biotransIormations
enzymatiques : hydrolyse par des metalloproteinases et
reduction, c'est-a-dire rupture des liaisons S - S. L'elimination
renale d'insuline est Iaible car, apres Iiltration, elle est
reabsorbee par le tubule.
EFFETS
Le recepteur de l'insuline est Iorme de deux unites a
extracellulaires sur lesquelles se Iixe l'insuline. Ces deux
unites a sont reliees par des ponts disulIures, entre elles d'une
part, et a deux unites d'autre part. Les unites sont a la Iois
transmembranaires et intracellulaires. Il s'agit d'un recepteur-
enzyme : son activation par l'insuline entrane directement la
phosphorylation de proteines intracytoplasmiques comme
l'IRS-1 (insulin receptor substrate) qui, lui-mme, agit sur
d'autres proteines. Il y a egalement intervention probable de
proteines G et de la phosphatidylinositol-3 kinase (PI 3-K) qui
joue un rle essentiel dans la stimulation des transporteurs de
glucose.
Beaucoup des eIIets de l'insuline sont la consequence de ses
eIIets nucleaires indirects : elle module la transcription de
genes a l'origine de la synthese d'enzymes impliquees
notamment dans le metabolisme des glucides. Il y a, par

209
exemple, augmentation de la synthese de la
glucokinase et de la glycogene synthase, et diminution
de la synthese de la phosphoenolpyruvate
carboxykinase qui intervient dans la neoglycogenese.
Il existe, de plus, des diIIerences de structure et de
Ionction entre les recepteurs a l'insuline des diIIerents
tissus.
L'insuline agit sur le metabolisme des glucides, des
protides, des lipides et du potassium.
ACTION HYPOGLYCEMIANTE
L'action hypoglycemiante resulte de deux eIIets
principaux qui sont la consequence de modiIications de
la transcription des genes contrlant la synthese
d'enzymes :
l'augmentation de la captation du glucose par certains
tissus, en particulier le muscle squelettique et le tissu
adipeux qui le metabolisent. La penetration du glucose
y est insulinodependante. L'insuline Iait migrer les
transporteurs de glucose, intra-cytoplasmiques et donc
inactiIs, vers la membrane plasmique dans laquelle ils
s'incorporent pour assurer la penetration du glucose.
Elle pourrait de plus activer les transporteurs deja
inseres dans la membrane. Ces transporteurs sont des
canaux qui, ouverts, assurent une entree passive de
glucose dans les cellules en Ionction d'un gradient de
concentration.

Rgulation de la glycmie
la diminution de la liberation du glucose par le Ioie.
L'insuline ne modiIie pas la penetration du glucose
dans les hepatocytes qui lui sont normalement
permeables, mais elle diminue sa liberation.
Par ses eIIets enzymatiques, elle Iavorise le stockage
du glucose sous Iorme de glycogene et inhibe la
transIormation du glycogene en glucose. Elle augmente la
transIormation du glucose en glycogene en augmentant
l'activite des enzymes glucokinase et glycogene-synthase.
ACTION SUR LES PROTIDES
L'insuline a une action anabolisante proteique essentiellement
par reduction de la proteolyse.
Elle Iavorise la captation des acides amines par les tissus, ce
qui entrane une diminution de leur concentration plasmatique
a l'exception de deux d'entre eux : l'alanine, en raison de sa
Iormation a partir du pyruvate, et le tryptophane dont la
concentration relative s'eleve, car, etant davantage Iixe a
l'albumine plasmatique, sa concentration s'abaisse moins que
celle des autres acides amines.
L'insuline inhibe la neoglycogenese, c'est-a-dire la
transIormation des acides amines en sucre.
METABOLISME LIPIDIQUE
L'insuline Iavorise la lipogenese et inhibe la lipolyse au niveau
du Ioie, du tissu adipeux et des muscles stries. En absence
d'insuline, le catabolisme des acides gras par -oxydation est
tres augmente, avec production excessive d'acetyl-CoA a
l'origine de la cetogenese, c'est-a-dire de la production
d'acetone et de -hydroxybutyrate.
L'insuline Iavorise la liberation de leptine par les adipocytes.
La leptine, en agissant au niveau hypothalamique, reduit
l'appetit et augmente la thermogenese.
TRANSPORT DE POTASSIUM
L'insuline, en augmentant la captation de potassium par les
cellules, tend a entraner une hypokaliemie. Elle a le mme
eIIet sur le magnesium. Une deIicience en potassium diminue
l'eIIet hypoglycemiant de l'insuline.
EFFETS CENTRAUX
En agissant sur des recepteurs cerebraux, l'insuline pourrait
moduler le comportement alimentaire. Une deIicience en
insuline provoquerait une liberation de neuropeptide Y,
responsable de l'augmentation de l'appetit et une diminution
de la liberation par les adipocytes de leptine ou proteine OB
qui, en agissant au niveau hypothalamique, reduit l'appetit et
augmente la thermogenese.
Remarque
Le peptide C qui a longtemps ete considere comme denue
d'eIIets pourrait jouer un rle protecteur contre les atteintes
vasculaires observees chez les diabetiques.
UTILISATION
INDICATIONS
L'indication de l'insuline est le diabete insulinodependant, le
diabete de la Iemme enceinte, le coma diabetique acido-
cetosique. Elle peut tre utilisee en association avec la

210
metIormine, par exemple pour traiter certains diabetes
non insulinodependants. La posologie est adaptee en
Ionction des resultats de la mesure de la glycemie et de
la glycosurie, reIlet de l'eIIet immediat de l'insuline,
ainsi que des resultats de l'hemoglobine glycosylee,
reIlet de son eIIet au long cours.
PRESENTATIONS
L'insuline utilisee en therapeutique a d'abord ete
extraite du pancreas, soit de porc, soit de buI.
L'insuline de porc diIIere de l'insuline humaine par un
acide amine, l'insuline de buI par trois acides amines.
Dans un premier temps, on a cherche une puriIication
de plus en plus poussee de l'insuline d'origine animale,
puriIication obtenue par chromatographie, ce qui a
permis d'obtenir des insulines appelees mono pic ou
mono-compose .
Dans un deuxieme temps, l'insuline animale a ete
remplacee par l'insuline humaine obtenue, soit par
transIormation de l'insuline de porc par procede
chimique, soit par synthese bacterienne de la chane A
puis de la chane B qu'il Iaut lier chimiquement et
puriIier par la suite.
L'intert d'avoir des insulines de plus en plus puriIiees
et si possible identiques a l'insuline humaine, est de
diminuer le risque de Iormation d'anticorps. Les
insulines d'origine animale ont ete progressivement
remplacees par l'insuline humaine et ont ete Iinalement
retirees du commerce.
Il existe une cinquantaine de presentations d'insuline
humaine, toutes contenant 100 unites par millilitre :
6 presentations d'insuline Hoescht sous la
denomination d'INSUMAN*.
15 presentations d'insuline Lilly sous la
denomination d'UMULINE*.
23 presentations d'insuline Novo Nordisk sous la
denomination d'ACTRAPID*, MONOTARD*,
INSULATARD*, MIXTARD*, ULTRATARD*.
6 presentations d'insuline Organon sous la
denomination d'ORGASULINE*.
l'insuline lispro, HUMALOG*, est obtenue par
biosynthese genetique. Elle se diIIerencie de l'insuline
humaine par une interversion de la position de deux
acides amines, la lysine et la proline d'ou le terme
lispro, de la chane B. Elle a un eIIet d'apparition plus
rapide et de plus courte duree que l'insuline humaine.
Certaines presentations sont a administrer a l'aide d'une
seringue dite a insuline et d'autres au moyen de stylos
injecteurs type B-D PEN
*
, PEN PLUS
*
, UNI-PEN
*
,
NOVOPEN
*
1 et 2, OPTIPEN
*
1 et 2 ou d'une pompe a
insuline.
ADMINISTRATION
L'insuline, inactive par voie buccale, s'administre par
voie parenterale : voie intraveineuse en solution
injectable en cas de coma hyperglycemique, et
habituellement voie sous-cutanee proIonde sous Iorme de
suspension injectable.
Le but du traitement est de combiner les administrations
d'insuline a duree d'action diIIerente (insuline d'action rapide,
intermediaire, lente) pour obtenir des concentrations
plasmatiques proches de l'insulinemie physiologique sans
touteIois multiplier le nombre d'injections.
Les malades s'administrent eux-mmes leur insuline par voie
sous-cutanee. Ils utilisent, en Ionction de leur cinetique
d'action, trois types d'insulines : a action rapide et breve (duree
5 a 8 h.), a action intermediaire (duree 12 a 18 h.) et a action
prolongee (duree environ 24 h.). L'utilisation combinee de ces
types d'insuline permet aux malades d'obtenir une insulinemie
dont la concentration au cours du nycthemere tend a se
rapprocher de l'insulinemie physiologique.
L'administration d'insuline par pompe a vitesse d'injection
programmable, pompes externes et pompes implantables, est
possible. L'administration par voie nasale a egalement ete
proposee. De plus l'apport d'insuline par des greIIes de
cellules de Langerhans est actuellement envisage.
EFFETS INDESIRABLES
L'insuline peut avoir les eIIets indesirables suivants :
Hypoglycemie se traduisant par une sensation de Iaim, des
sueurs, un epuisement musculaire, des troubles
neuropsychiques, coma en cas de surdosage. L'hypoglycemie
peut tre corrigee par la prise de sucre par voie buccale ou si
necessaire par perIusion intra-veineuse, ou encore par
injection d'un hyperglycemiant comme le glucagon ou le
diazoxide en attente de la prise de glucose.
insulinoresistance necessitant une augmentation de la
posologie. Il semble que la diminution de l'apport alimentaire
d'acides gras satures et l'augmentation de celui des acides gras
monoinsatures puisse reduire la gravite de l'insulinoresistance.
Reactions locales aux injections d'insuline : prurit,
induration, atrophie ou hypertrophie du tissus adipeux local.
Diminution du potassium plasmatique.
AUTRES MDICAMENTS
Les medicaments reduisant l'hyperglycemie peuvent tre
classes en trois groupes :
les insulomimetiques directs qui activent les recepteurs de
l'insuline
les insulinomimetiques indirects qui augmentent la
liberation d'insuline comme les sulIamides hypoglycemiants
ou potentialisent l'eIIet de l'insuline comme la metIormine
les medicaments qui agissent directement sur le
metabolisme du glucose comme les inhibiteurs des a-
glucosidases et les inhibiteurs de l'aldose reductase.
INSULOMIMTIQUES DIRECTS OU AGONISTES
Il n'y a pas pour le moment de medicament disponible autre
que l'insuline elle-mme a agir directement sur ses recepteurs.

211
De nombreuses etudes sont en cours pour trouver des
medicaments non peptidiques susceptibles d'activer le
recepteur de l'insuline en agissant soit sur la partie
extramembranaire soit sur la partie intracytoplasmique
du recepteur de l'insuline.
Le vanadium, sous Iorme de vanadate, a doses
pharmacologiques, a un eIIet insulinomimetique direct
et indirect, mais il n'est pas commercialise comme
medicament. Son intert therapeutique qui semble reel
reste a conIirmer.
ACTIVATEURS DE LA SCRTION D'INSULINE
Les premiers activateurs de la secretion d'insuline a
tre connus ont ete les sulIamides hypoglycemiants.
SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS
L'eIIet hypoglycemiant des sulIamides a ete decouvert
a Montpellier vers 1945 par Janbon qui observa l'eIIet
hypoglycemiant d'un sulIamide utilise comme
antibacterien, et par Loubatiere qui en precisa le
mecanisme d'action en montrant que l'eIIet
hypoglycemiant resultait d'une augmentation de la
secretion d'insuline par le pancreas.
EFFETS
Les sulIamides hypoglycemiants stimulent la secretion
d'insuline par les cellules du pancreas en les
sensibilisant a l'action du glucose.
Ils se lient a un recepteur situe sur la membrane
plasmique, appele SUR (sulIonylurea receptor), et dont
on ne connat pas le mediateur endogene, et inhibent
l'eIIlux de potassium de la cellule par Iermeture des
canaux potassiques ATP-dependants. L'elevation de la
concentration de potassium intra-cellulaire qui s'ensuit
cree une depolarisation cellulaire suIIisante pour
declencher l'ouverture des canaux calcium voltage-
dependants. C'est en deIinitive l'augmentation du Ca
2

intracellulaire qui provoque la secretion d'insuline.
Les sulIamides hypoglycemiants peuvent, de plus,
inhiber la secretion de glucagon et sensibiliser les
tissus cibles a l'action de l'insuline.
Les sulIamides hypoglycemiants s'administrent par
voie orale, se Iixent aux proteines plasmatiques, ont
des demi-vies plasmatiques allant de cinq a dix heures,
a l'exception du chlorpropamide et de la carbutamide
ou elle depasse trente heures. Ils sont metabolises au
niveau hepatique.
Les sulIamides hypoglycemiants utilises en
therapeutique peuvent tre classes en Ionction de leur
duree d'action et de la quantite de produit actiI eIIicace.
Les nouveaux hypoglycemiants, glipizide,
glibenclamide, gliclazide, glibornuride et glimepiride,
sont actiIs a doses beaucoup plus Iaibles que les
anciens, tolbutamide, chlorpropamide qui ne sont plus
commercialises et carbutamide qui l'est encore.

UTILISATION
L'indication des sulIamides hypoglycemiants est le diabete de
type II - c'est-a-dire ayant un pancreas capable de repondre a
une stimulation par une augmentation de la secretion
d'insuline - et non acido-cetosique et non equilibre par un
regime approprie. Un beneIice clinique resultant d'un
traitement par sulIamides hypoglycemiants a ete montre sur
certaines maniIestations, notamment les troubles renaux et
oculaires. Chez les diabetiques non insulinodependants qui ont
deja une hyperinsulinemie, une sensibilisation des tissus a
l'action de l'insuline par la metIormine, par exemple, semble
preIerable a une stimulation de la secretion d'insuline.
D.C.I T D.C.
Glipizide 4
GLIBENESE* Cp 5mg
MINIDIAB* Cp 5mg
Glibenclamide 6
DAONIL* Cp 5mg
HEMI-DAONIL* Cp 2,5 mg
DAONIL FAIBLE*Cp 1,5 mg
Glibornuride 8 GLUTRIL* Cp 25 mg
Gliclazide 12 DIAMICRON* Cp 80 mg
Carbutamide 45 GLUCIDORAL* Cp 500 mg
Glimepiride 7 AMAREL* Cp 1, 2, 3, 4 mg
Les sulIamides hypoglycemiants peuvent avoir des eIIets
indesirables :
Hypoglycemie, surtout en cas de surdosage par posologie
trop elevee ou par inhibition de leur catabolisme ou par
suppression d'un repas a la suite d'un exercice physique
inhabituel
Troubles digestiIs (nausees, vomissements, cholestase)
Troubles sanguins (anemie hemolytique)
Reactions de type disulIirame ou Antabuse, surtout avec le
chlorpropamide qui n'est plus commercialise
Hyponatremies, par potentialisation de l'eIIet de l'hormone
antidiuretique.
AUTRES SUBSTANCES
D'autres substances n'ayant pas de groupe sulIamide comme la
nateglinide et le repaglinide augmentent la secretion
d'insuline. Leur eIIet hypoglycemiant est plus rapide et de plus
courte duree que celui des sulIamides hypoglycemiants.

212
Le repaglinide a ete le premier a tre commercialise en
France. Pris avant les repas il evite l'hyperglycemie
post-prandiale mais ses avantages et inconvenients a
long terme par rapport aux sulIamides
hypoglycemiants restent a preciser.
Repaglinide NOVONORM* Cp 0,5, 1 et 2 mg
POTENTIALISATEURS DES EFFETS DE L'INSULINE
Les medicaments qui potentialisent les eIIets de
l'insuline sont la metIormine et les derives
thiazolidinedione.
Metformine
La metIormine est un biguanide. Elle diminue
l'hyperglycemie sans risque d'hypoglycemie car elle
n'abaisse pas la glycemie du sujet sain.

Son mecanisme d'action est complexe. Elle agit en
presence d'insuline :
en Iavorisant l'utilisation du glucose par les tissus,
notamment par les muscles squelettiques
en inhibant la neoglycogenese hepatique, c'est-a-dire
la Iormation du glycogene a partir des acides amines et
des lipides.
Les essais cliniques ont montre que la metIormine
reduisait chez les diabetiques la glycemie a jeun,
l'hemoglobine glycosylee, la cholesterolemie et les
triglycerides.
Contrairement aux sulIamides hypoglycemiants, la
metIormine ne stimule pas la secretion d'insuline. Elle
peut donc tre consideree comme un potentialisateur de
l'eIIet de l'insuline.
La metIormine n'est pas metabolisee par
biotransIormations. Elle est presente dans le plasma
sous Iorme libre, non liee aux proteines. Sa demi-vie
plasmatique est de l'ordre de deux a quatre heures. Elle
s'elimine par le rein et, en cas d'insuIIisance renale,
risque de s'accumuler. L'insuIIisance renale est donc
une contre-indication a sa prescription.
Elle est indiquee dans le traitement du diabete de type
II non equilibre par un regime approprie,
particulierement chez les sujets en surpoids. Elle est
parIois utilisee comme adjuvant de l'insulinotherapie
dans le traitement du diabete insulinodependant. La
metIormine pourrait retarder la mortalite des
diabetiques, surtout les obeses.
L'eIIet indesirable le plus grave de la metIormine est l'acidose
lactique, qui peut tre mortelle, dont les signes premonitoires
sont des crampes, des troubles digestiIs, des douleurs
abdominales intenses, de l'asthenie. Ces signes doivent
conduire a l'arrt du traitement et a l'hospitalisation. Cette
acidose lactique se voit surtout chez l'insuIIisant renal ou
l'insuIIisant hepatique. Le diagnostic est conIirme par le
dosage de l'acide lactique, le prelevement etant a Iaire sans
garrot.
Elle peut avoir d'autres eIIets indesirables : troubles digestiIs
divers, nausees, vomissements, diarrhees, surtout en debut de
traitement.
La metIormine doit tre interrompue en cas d'examen
radiologique par les agents de contraste iodes parce qu'ils sont
hyperosmolaires et creent une deshydratation cellulaire,
susceptible de Iavoriser l'acidose lactique.
MetIormine
GLUCOPHAGE* Cp 390 mg GLUCOPHAGE
RETARD* Cp 663 mg GLUCINAN* Cp 205
mg STAGID* Cp 280 mg
Drivs de structure thiazolidinedione
La troglitazone appartenant au groupe des thiazolidinediones,
medicament non commercialise en France mais dans certains
pays etrangers, se rapproche par ses eIIets de la metIormine :
elle ne stimule pas la secretion d'insuline mais potentialise son
action, diminue l'hyperglycemie et la concentration sanguine
d'hemoglobine glycosylee. Il s'agit d'un medicament
interessant mais dont l'utilisation est restreinte car il a ete a
l'origine d'hepatites graves.
Les nouveaux analogues de la troglitazone, pioglitazone et
rosiglitazone, paraissent mieux toleres. Leur intert par
rapport a la metIormine reste a preciser.
Les thiazolidinediones semblent agir comme proliIerateurs de
peroxisomes g. Le PPAR-g (peroxisome proliIerator activated
receptor-g) lorsqu'il est active par des agonistes comme les
thiazolidinediones change de conIormation, s'unit au recepteur
des retinodes pour Iormer un heterodimere, lequel penetre
dans le noyau ou, en agissant sur un recepteur nucleaire
present surtout dans les adipocytes, il modiIie la transcription
de genes impliques dans le metabolisme des lipides et des
glucides.
INHIBITEURS DE L'ABSORPTION DIGESTIVE DES GLUCIDES
Les a-glucosidases intestinales, situees au niveau de la bordure
en brosse des enterocytes, liberent le glucose par hydrolyse
des residus d'amidon, des oligosaccharides et des
disaccharides.. Cette hydrolyse est necessaire a l'absorption
digestive des glucides car seuls les monosaccharides comme le
glucose et le Iructose sont absorbes.

213

Si on inhibe les a-glucosidases par des produits comme
l'acarbose, le miglitol ou l'emiglitate, on reduit et on
retarde l'absorption digestive du glucose et, par la-
mme, l'hyperglycemie post-prandiale.
L'acarbose est un pseudotetrasaccharide qui se Iixe
avec une tres grande aIIinite aux a-glucosidases et les
inhibe. Son eIIet est reversible car il est hydrolyse et
inactive par les amylases et des enzymes bacteriennes.
L'acarbose est peu absorbe par le tube digestiI.
Acarbose GLUCOR* Cp 50 et 100 mg
Le miglitol comme l'acarbose agit au niveau de
l'intestin mais il est absorbe par le tube digestiI avec
une biodisponibilite pouvant atteindre 90 lorsque la
dose administree est Iaible. La partie absorbee se
distribue principalement dans l'espace extracellulaire et
s'elimine par le rein.
Miglitol DIASTABOL* Cp 50 et 100 mg
On peut prescrire un inhibiteur des a-glucosidases dans
le traitement du diabete non insulinodependant, seul ou
en association a d'autres antidiabetiques.
Le principal inconvenient de l'acarbose et du miglitol
est de donner des troubles digestiIs : Ilatulences,
diarrhee, douleurs abdominales, surtout en debut de
traitement. L'acarbose a pu tre exceptionnellement a
l'origine d'etats subocclusiIs et d'hepatites.
Par ailleurs une alimentation enrichie en Iibres
vegetales ameliore le contrle de la glycemie, diminue
l'hyperinsulinemie et les lipides plasmatiques des
diabetiques de type II.
INHIBITEURS DE L'ALDOSE RDUCTASE
Lorsque l'hyperglycemie provoque une augmentation
des concentrations intracellulaires de glucose dans les
tissus ou sa penetration est independante de l'insuline,
l'exces de glucose non transIorme en glucose-6-
phosphate du Iait de l'insuIIisance de l'activite de la
glucokinase, est reduit par l'aldose reductase en sorbitol
et ensuite par la sorbitol deshydrogenase en Iructose.
L'exces de sorbitol et de Iructose intracellulaires altere
la cellule, peut-tre par un eIIet osmotique entranant
un appel d'eau et un gonIlement cellulaire, avec rupture
de la membrane plasmique. La depletion de la cellule
en taurine et en myoinositol qui intervient, notamment
dans la synthese de PIP
2
, participerait aussi a son alteration.
L'inhibition de l'aldose reductase par des substances en cours
d'etude comme le tolrestat, l'imirestat, le ponalrestat,
diminuerait certaines consequences neIastes de
l'hyperglycemie.
Une supplementation par la vitamine C, mme a doses Iaibles,
de l'ordre de 100 mg/jour, inhiberait l'aldose reductase et
s'opposerait a l'accumulation de sorbitol dans les erythrocytes.
HYPERGLYCMIANTS
Contrairement a l'insuline, plusieurs molecules endogenes, le
glucagon, les catecholamines par leur eIIet et l'amyline, ont
un eIIet hyperglycemiant. Une molecule exogene, le
diazoxide, est un sulIamide hyperglycemiant.
GLUCAGON
La regulation de la glycemie, compte tenu de l'apport
alimentaire discontinu et des besoins variables de l'organisme,
necessite des mecanismes de regulation complexes et le
glucagon y participe en ayant des eIIets opposes a ceux de
l'insuline.
Le glucagon est une hormone polypeptidique
hyperglycemiante, secretee par les cellules a du pancreas et
des cellules intestinales, qui a ete decouverte peu de temps
apres l'insuline.
METABOLISME
Le glucagon est Iorme d'une seule chane de 29 acides amines.
Sa secretion est inhibee par le glucose et la somatostatine et
stimulee par les acides amines. Sa demi-vie plasmatique est de
quelques minutes car il est hydrolyse dans de nombreux tissus,
notamment le Ioie.
Une secretion excessive de glucagon est observee chez
certains diabetiques.
EFFETS
Le glucagon stimule les recepteurs speciIiques lies par les
proteines Gs a l'adenylcyclase qui est activee, ce qui entrane
une augmentation de l'AMP cyclique, responsable de ses
eIIets pharmacologiques.
Hyperglycemie :
Le glucagon a un eIIet hyperglycemiant parce qu'il
augmente la transIormation du glycogene en glucose et
inhibe parallelement la synthese du glycogene a partir du
glucose.
Il peut tre utilise dans le traitement en urgence des comas
hypoglycemiques en attendant l'administration du glucose.
EIIet cardiovasculaire :
Le glucagon a un eIIet inotrope positiI et il augmente le
debit cardiaque. Il a un eIIet vasodilatateur arteriel et

214
veineux et diminue les resistances peripheriques. Il
peut tre utilise comme tonicardiaque en cas de
deIaillance myocardique aigue.
EIIet sur le tube digestiI
Le glucagon a un eIIet relaxant et peut tre utilise
pour Iaciliter les examens radiologiques du tube
digestiI avec produits de contraste ainsi que les
endoscopies.
Le glucagon est indique essentiellement dans le
traitement des hypoglycemies dues a l'insuline. Il
s'administre par voie intraveineuse, intramusculaire ou
sous-cutanee. Son eIIet est rapide et de courte duree,
moins d'une demi-heure, d'ou la necessite de completer
son administration par celle de glucose.
Le glucagon a des eIIets indesirables : nausees,
vomissements, hypoglycemie reactionnelle apres la
phase d'hyperglycemie, liberation de catecholamines,
rarement hypokaliemie.
Glucagon GLUCAGEN* Inj
Des antagonistes du glucagon sont en cours d'etude.
AUTRES HYPERGLYCMIANTS
Catcholamines
Par leur eIIet les catecholamines ont un eIIet
hyperglycemiant par transIormation du glycogene en
glucose.
Amyline
L'amyline est un peptide de 37 acides amines, secrete
dans la circulation par les cellules du pancreas. Les
sulIamides hypoglycemiants stimulent a la Iois la
secretion d'insuline et celle d'amyline.
L'amyline inhibe la secretion d'insuline et a sur le
metabolisme glucidique des eIIets opposes a ceux de
celle-ci. L'insuline Iavorise la synthese de glycogene
alors que l'amyline Iavorise sa degradation.
Elle pourrait jouer un rle dans la resistance a
l'insuline.
Par ailleurs, l'amyline a un eIIet vasodilatateur de
type calcitonine.
Un exces de secretion pourrait exister chez les
diabetiques non insulinodependants et des
antagonistes de l'amyline pourraient tre utilises dans
le traitement de certains diabetes.
Diazoxide
Le diazoxide est un sulIamide hyperglycemiant qui,
en augmentant l'eIIlux de potassium et la polarisation
cellulaire, reduit la secretion d'insuline et diminue le
tonus vasculaire.

Il est utilise par voie buccale pour traiter des hypoglycemies
particulieres comme les hypoglycemies leucine-
dependantes.
Diazoxide PROGLICEM* Gel 25 et 100 mg
Il est egalement commercialise sous Iorme injectable, utilise
dans le traitement d'urgence des crises hypertensives. Son
eIIet hypotenseur peut s'accompagner d'une hypoglycemie
(Voir "Medicaments et canaux potassiques".).
Diazoxide HYPERSTAT* Inj
CYTOKlNES

215
CYTOKlNES
Outre les mediateurs et les hormones, l'organisme
utilise pour s'adapter a son environnement un certain
nombre de messagers qui sont des Iacteurs de
croissance, d'involution et de deIense de son integrite,
c'est-a-dire de son immunite. On peut les designer sous
le terme general de cytokines. Il s'agit de molecules
polypeptidiques, glycosylees ou non, liberees plus ou
moins speciIiquement par certaines cellules.
Les cytokines ont une action soit autocrine, c'est-a-dire
qu'elles agissent sur la cellule secretrice elle-mme,
soit paracrine, c'est-a-dire qu'elles agissent sur les
cellules voisines de celles qui les ont secretees, soit
endocrine, c'est-a-dire qu'elles agissent a distance apres
avoir ete vehiculees par le sang. Leur action autocrine
et paracrine predomine sur leur eIIet endocrine qui
s'observe surtout en cas d'hypersecretion.
Les cytokines presentent des modes d'action
relativement similaires :
l'activation de recepteurs membranaires, constitues
de deux sous-unites, l'une servant a la Iixation de la
cytokine correspondante et l'autre a la transduction du
signal
l'intervention de plusieurs messagers intracellulaires,
une action nucleaire au niveau du genome, modiIiant
soit la replication du DNA, soit sa transcription en
RNA et en proteines correspondantes, responsables des
eIIets.
Chaque cytokine peut tre produite par diIIerents types
de cellules et agir sur diIIerents types de cellules.
Plusieurs cytokines peuvent avoir des Ionctions assez
semblables. L'action d'une cytokine est generalement
dependante de celle d'une ou de plusieurs autres. Leurs
eIIets sont interdependants, pleiotropiques et en
cascade.
Nous insisterons plus particulierement sur les cytokines
et leurs antagonistes ayant deja donne lieu a des
applications therapeutiques.
TNF, TUMOR NECROSIS FACTOR
Le TNF (tumor necrosis Iactor) est classe parmi les
cytokines. C'est un mediateur de l'immunite naturelle
car sa secretion ne necessite pas l'intervention d'un
antigene.
L'origine du terme TNF vient d'observations anciennes
de necrose hemorragique de tumeurs chez certains
patients lors d'une inIection bacterienne. Par ailleurs,
chez l'animal inIecte par des parasites comme
Trypanosoma brucei, on observait une anorexie, une
cachexie et une hyperlipemie dues a l'inhibition de la
lipoproteine lipase. Cette cachexie etait provoquee par
un Iacteur inconnu appele cachectine. L'identite du
TNF et de la cachectine a par la suite ete demontree.
Il existe un TNFa appele cachectine et un TNF appele
lymphotoxine a de structure voisine. Ils sont Iormes
d'environ 200 acides amines. Le TNF humain tend a s'associer
sous Iorme de trimere.
MTABOLISME
Le TNFa est secrete par les monocytes et les macrophages, les
lymphocytes et les mastocytes. Il est synthetise sous la Iorme
d'un precurseur, un pro-TNF qui, sous l'inIluence d'une
endopeptidase a zinc, donne le TNFa.
Le TNF est secrete essentiellement par les lymphocytes T
actives.
La secretion de TNF est stimulee par l'endotoxine qui est un
lipopolysacharide provenant de bacteries gram negatiI, mais
egalement par des extraits de membranes d'autres germes,
virus, champignons, ainsi que les membranes de cellules
tumorales. Sa secretion est egalement augmentee par l'IL-1 et
l'IL-2 ainsi que l'interIeron g. Elle est, par contre, reduite par
la dexamethasone.
La concentration de TNF dans le plasma est augmentee chez
les malades atteints d'inIections parasitaires et de septicemies
microbiennes, mais aussi chez les malades presentant une
insuIIisance cardiaque grave.
Il existe dans le plasma des recepteurs dits solubles, par
opposition aux recepteurs membranaires des cellules, dont le
rle serait de Iixer le TNFa, l'empchant ainsi de stimuler les
recepteurs membranaires.
EFFETS
La plupart des cellules, hepatocytes, myocytes, adipocytes,
possedent des recepteurs de TNFa. Ils sont Iormes de
glycoproteines transmembranaires dont la partie
extracellulaire compte plusieurs molecules de cysteine. Les
mecanismes de transduction du signal apres activation des
recepteurs sont tres mal connus mais Iont probablement
intervenir des proteines G ou une activation directe de serine
kinases. La Iixation de TNF entrane une internalisation tres
rapide du complexe TNF/recepteur. Le nombre de recepteurs
au TNF est augmente par l'interIeron g.
Le TNF a de tres nombreux eIIets directs et indirects,
diIIiciles a discerner :
EIIet antitumoral par stimulation de l'activite phagocytaire
des leucocytes
EIIet stimulant de la synthese par l'endothelium vasculaire
de molecules adhesives qui Iavorisent la Iixation des
leucocytes
EIIet procoagulant
EIIet anorexigene et eIIet cachectisant, en administration
prolongee
EIIet pyrogene direct et indirect par liberation de
prostaglandine E ou PGE au niveau hypothalamique : la Iievre
ainsi provoquee tend a s'opposer aux inIections virales.
EIIet pro-inIlammatoire direct et indirect par liberation des
cytokines, IL-1, IL-6 et interIeron
EIIets complexes sur la production de radicaux libres
EIIets metaboliques :
CYTOKlNES

216
a.hyperglycemie et augmentation des acides gras
libres et des triglycerides. Le TNFa peut tre a
l'origine d'une resistance a l'action de l'insuline en
entranant une phosphorylation anormale de l'IRS-
1 (insulin receptor substrate).
b.augmentation de la liberation d'ACTH, de GH,
de TSH, de catecholamines...
c.secretion par le Ioie des proteines de
l'inIlammation, notamment la proteine C reactive.
d.diminution de la concentration plasmatique de
zinc et de Ier qui sont captes par le Ioie.
Le TNF semble tre le principal responsable du choc
septique et tre implique dans le developpement de la
maladie de Crohn, de l'atherosclerose et de
l'insuIIisance cardiaque et semble jouer un rle
important dans la polyarthrite rhumatode.
Sur le plan pharmacologique, les eIIets du TNFa
peuvent, selon les conditions, tre soit beneIiques et il
Iaut les renIorcer - des essais d'utilisation du TNF dans
le traitement de certains cancers sont en cours - soit
excessiIs et il serait souhaitable de les reduire.
MDICAMENTS ANTI-TNF
Il y a trois possibilites de s'opposer au TNF : diminuer
sa production, le neutraliser apres sa production et
bloquer ses cibles.
DIMINUTION DE LA SECRETION DE TNF
La thalidomide diminue la production de TNFa, in
vitro et in vivo. Elle est actuellement utilisee dans des
indications particulieres : erytheme noueux lepreux
(maladie de Hansen), aphtoses severes, lupus
erythemateux. Recemment la thalidomide s'est aussi
montree eIIicace, a une posologie elevee, 800 mg/jour,
dans le traitement du myelome multiple sans que l'on
connaisse son mecanisme d'action. Outre l'inhibition de
la secretion de TNFa, la thalidomide a un eIIet anti-
angiogenique probablement par inhibition de
phenomenes d'adhesion.
Thalidomide THALIDOMIDE* Gelules 50 mg
La
thalidomid
e, utilisee
comme
sedatiI et
antiemetiqu
e vers
1950, a ete
a l'origine, lorsqu'elle etait prise par des Iemmes
enceintes, de tres nombreuses malIormations. C'est le
produit teratogene type, peut-tre par inhibition de
l'angiogenese. Sa prescription chez la Iemme doit
s'accompagner de mesures draconiennes pour eviter
toute grossesse. Chez l'homme, en raison de son
pouvoir mutagene possible, toute relation sexuelle
pouvant conduire a une Iecondation est a eviter pendant
trois mois apres tout traitement par thalidomide. Outre
son eIIet teratogene, la thalidomide en administration
prolongee est a l'origine de neuropathies peripheriques.
La dexamethasone diminue aussi la liberation de TNF.
Neutralisation du TNFa par des anticorps ou des recepteurs
solubles
Des anticorps anti-TNF paraissent avoir un intert dans le
traitement de certains chocs septiques, de l'arthrite rhumatode
et de la maladie de Crohn. L'un des premiers, l'inIliximab, a
donne des resultats interessants dans la polyarthrite
rhumatode mais l'evaluation de son eIIicacite et de sa
tolerance reste a Iaire. En France, il est indique dans le
traitement de la maladie de Crohn severe. (Voir
"Neutralisation du TNF, inIliximab".) Les malades traites par
inIliximab sont sujets aux inIections .
InIliximab REMICADE* Inj
Les recepteurs solubles du TNF lorsqu'ils sont administres au
malade Iixent le TNF endogene et l'empchent d'agir. Le
medicament agissant comme recepteur soluble dont l'etude est
tres avancee est l'etanercept ou ENBREL*. Il a donne des
resultats interessants dans le traitement de la polyarthrite
rhumatode juvenile mais son eIIicacite et sa tolerance a long
terme restent a preciser.
Inhibition des eIIets du TNF par des antagonistes de
recepteurs membranaires
On ne dispose pas encore d'antagonistes speciIiques des
recepteurs du TNF. La mise au point d'antagonistes non
peptidiques estevidemment souhaitable.
INTERLEUKINE 1
L'interleukine 1 a ete egalement appelee LAF (leucocyte
activating Iactor).
L'IL-1 est liberee surtout par les macrophages mais aussi par
d'autres cellules, lymphocytes B, lymphocytes T et cellules
endotheliales. Contrairement aux autres cytokines dont la
synthese et la secretion sont concomitantes, l'IL-1 peut tre
stockee sous la Iorme d'un precurseur qui est ensuite
hydrolyse en IL-1 par l'enzyme de conversion de l'IL-1 ou
caspase I (cystein containing proteinases cleaving behind
aspartate).
De nombreux microorganismes, diverses substances,
cytokines et mediateurs, provoquent la secretion d'IL-1. Les
glucocorticodes et l'interIeron a la diminuent.
Les eIIets de l'IL-1 sont assez semblables a ceux du TNF.
L'IL-1 a en plus un eIIet sedatiI.
Elle Iavorise la production de plusieurs Iacteurs
hematopoetiques, notamment l'IL-6, ce qui a conduit a
proposer son utilisation dans le traitement des neutropenies et
des thrombocytopenies.
CYTOKlNES

217
Il existe un antagoniste endogene du recepteur de l'IL-1
qui reduit les eIIets de l'IL-1 et s'oppose aux
maniIestations de type inIlammatoire.
La diacerheine est un medicament de synthese qui
inhibe a la Iois la production et les eIIets de l'IL-1, sans
inhiber les cyclooxygenases. Elle diminue aussi
l'activite phagocytaire des macrophages et des
polynucleaires neutrophiles et stimule la synthese de
proteoglycanes.
Elle possede des proprietes anti-arthrosiques, mais un
delai de 30 a 40 jours est necessaire avant qu'apparaisse
une amelioration clinique caracterisee par une
diminution de la douleur.
Diacerheine ART 50* Gelules 50 mg
La diacerheine est un produit connu depuis de
nombreuses annees mais qui a ete commercialise assez
recemment. Son eIIicacite et ses eIIets indesirables
restent encore a preciser. Elle provoque souvent des
diarrhees, en raison sans doute de sa structure
anthraquinonique, proche de celle de laxatiIs utilises
anterieurement et donne une coloration anormale,
rougetre, des urines.
INTERLEUKINE 2, IL-2
L'IL-2 a ete appelee initialement TCGF (T cell growth
Iactor) parce qu'elle entrane une maturation et une
proliIeration des lymphocytes T.
SCRTION
L'IL-2 est secretee essentiellement par les lymphocytes
T de type CD4
+
stimules par les antigenes presentes par
les macrophages et par l'IL-1. L'interaction entre un
macrophage porteur d'un antigene presente par les
molecules HLA de classe II et le recepteur d'un
lymphocyte T Helper, provoque au niveau du
lymphocyte T la stimulation de la phospholipase C qui
hydrolyse le PIP
2
en IP
3
et en diacylglycerol. L'IP
3

libere du calcium qui active la calmoduline, laquelle
s'unit a la calcineurine. Le complexe calmoduline-
calcineurine dephosphoryle le NF-AT (nuclear Iactor
oI activated T cell) qui est present dans les cellules
lymphodes quiescentes a l'etat phosphoryle. Le NF-AT
dephosphoryle penetre dans le noyau et active la
synthese d'IL-2.
On trouve dans le plasma au cours de diverses maladies
d'origine tumorale, immunologique ou inIectieuse
(bacterienne, virale, parasitaire) des recepteurs de l'IL-
2, solubles, dont la signiIication reste obscure mais qui
pourraient reduire l'activite de l'IL-2 en la Iixant.
EFFETS
L'IL-2 a des eIIets de type autocrine et paracrine.
L'IL-2 active des recepteurs situes sur la membrane de
diverses cellules, lymphocytes T et lymphocytes NK,
lymphocytes B actives.
Les recepteurs de l'IL-2 sont composes de trois chanes
polypeptidiques non liees d'une maniere covalente. La
stimulation des recepteurs de l'IL-2 conduit a l'activation des
proteines RAFT1 (rapamycine FKBP target) et FRAP (FKBP-
rapamycine associated protein), lesquelles activent a leur tour
les CDK (cycline dependent kinases).
L'IL-2 est un Iacteur de croissance pour les lymphocytes T.
Elle active leur transIormation en lymphocytes T cytotoxiques
de type CD8
+
qui secretent l'interIeron g, lequel stimule les
macrophages a liberer le TNFa et le TGFb (transIorming
growth Iactor b).
L'IL-2 stimule la croissance et l'activite cytolytique des
cellules NK (natural killer).
Elle stimule la maturation des lymphocytes B et la synthese
d'anticorps.
Par ces actions l'IL-2 participe a la deIense de l'organisme
contre les molecules qui lui sont etrangeres.
L'IL-2 est obtenue par genie genetique et appelee IL-2
recombinante.
Elle est indiquee dans le traitement du cancer du rein
metastase contre lequel elle a montre une certaine eIIicacite,
sans que les justiIications theoriques de cette indication
particuliere soient claires. Elle s'administre par voie
intraveineuse. Elle est egalement proposee dans le traitement
du melanome metastatique et pour stimuler les deIenses
immunitaires de malades atteints du SIDA.
Interleukine 2 ou
aldesleukine
PROLEUKIN* Inj
MACROLIN* Inj
Les eIIets indesirables de l'IL-2 sont proportionnels a la dose :
Iievre, Irissons, Iatigue, eruption erythemateuse generalisee,
anemie, hypereosinophilie, hypoalbuminemie, diarrhee,
stomatite, troubles psychiatriques, troubles cardiaques comme
l'inIarctus. En cas de tumeur cerebrale, l'administration de
l'IL-2 peut tre a l'origine d'un deme peritumoral et d'une
hypertension intracranienne.
INHIBITEURS DE LA SCRTION
Les medicaments inhibant la secretion d'IL-2 sont la
ciclosporine et le tacrolimus, tous deux penetrant dans le
cytoplasme des lymphocytes de type CD4
ou ils inhibent la
transduction du signal conduisant a la synthese d'IL-2.
Ciclosporine
La ciclosporine, qui s'ecrit aussi cyclosporine, est un
medicament majeur, decouvert et utilise en therapeutique
CYTOKlNES

218
avant que l'on ne connaisse son mecanisme d'action au
niveau moleculaire.

Elle a ete selectionnee parce qu'elle inhibait le rejet de
greIIe chez l'animal. Par la suite elle s'est montree
eIIicace en therapeutique dans la mme indication.
Le mecanisme d'action de la ciclosporine retenu
actuellement est l'inhibition de la synthese de certaines
cytokines, en particulier celle de l'IL-2 par les
lymphocytes T Helper. Cette inhibition s'opere selon
les mecanismes suivants :
a.La ciclosporine penetre dans le cytoplasme des
lymphocytes T Helper ou elle se lie a une
immunophiline, la cyclophiline, qui est une enzyme, la
peptidyl-prolyl-cis-trans-isomenase ou rotamase.
b.Le complexe cyclophiline-ciclosporine se lie a la
calcineurine et inhibe son activite phosphatasique, ce
qui conduit a l'accumulation de phosphoproteines
parmi lesquelles le NF-AT (nuclear Iactor oI activated
T cell) sous Iorme phosphorylee qui ne penetre pas
dans le noyau et n'induit pas la synthese d'IL-2.
La ciclosporine inhibe, outre la synthese d'IL-2, celle
d'IL-3 et d'IL-4, du GMCSF et du TNF, cytokines
intervenant notamment dans le rejet de greIIes.
Un autre mecanisme d'action a ete propose recemment:
la ciclosporine augmenterait la synthese de TGF- qui
a des proprietes immunosuppressives.
Sur le plan pharmacocinetique, la ciclosporine est
metabolisee dans l'organisme par le cytochrome P-450
en plusieurs metabolites oxygenes dont certains
possedent une activite pharmacologique. Son
metabolisme peut tre modiIie, soit accelere, soit
ralenti, par d'autres medicaments :
accelere par les inducteurs enzymatiques comme la
riIampicine, la carbamazepine, le phenobarbital, qui
diminuent sa concentration plasmatique
ralenti par les inhibiteurs du cytochrome P-450
comme l'erythromycine et le ketoconazole qui
entranent une elevation de sa concentration
plasmatique.
La ciclosporine dont la prescription doit tre initiee a
l'hpital a plusieurs indications :
a.La transplantation d'organe et la greIIe de moelle osseuse ou
elle est utilisee dans la prevention du rejet du greIIon et le
traitement du rejet lorsqu'il survient
b.En nephrologie, le traitement de deuxieme intention des
syndromes nephrotiques avec lesions glomerulaires
c.En dermatologie, les Iormes etendues et graves du psoriasis
resistant aux autres traitements et de la dermatite atopique de
l'adulte
d.En rhumatologie, le traitement des Iormes tres actives et
graves de la polyarthrite rhumatode, en cas d'ineIIicacite des
autres traitements
e.En ophtalmologie, le traitement de certaines uveites
I.En hematologie, le traitement des aplasies medullaires
acquises severes.
L'indication essentielle de la cyclosporine reste la
transplantation d'organe qui s'est developpee grce a son
eIIicacite.
Elle est commercialisee sous deux Iormulations diIIerentes
(excipients diIIerents) l'une le NEORAL* a une meilleure
biodisponibilite par voie orale que l'autre, le SANDIMMUN*.
Ciclosporine
NEORAL* sol buv 100 mg/ml, Capsules
SANDIMMUN*Capsules 25,50,100mg, Sol
buv, Inj 50 mg/ml
La ciclosporine peut entraner un certain nombre d'eIIets
indesirables : insuIIisance renale, hypertension arterielle,
tremblements, paresthesies, sensations de brlure aux mains et
aux pieds, hirsutisme, troubles digestiIs (anorexie, nausees,
vomissements, diarrhees, hypertrophie gingivale), troubles
metaboliques (hyperkaliemie, hyperuricemie,
hypomagnesemie).
En raison de la diminution des reponses immunitaires, elle
peut augmenter le risque d'apparition de certaines tumeurs
malignes ou de lymphomes.
La ciclosporine n'aurait pas d'eIIet teratotogene.

Rgulation de la biosynthse d'IL-2
Site d'action de la ciclosporine et du tacrolimus
CYTOKlNES

219
Tacrolimus ou FK 506
Le tacrolimus est une lactone macrocyclique
hydrophobe, isolee au Japon a partir d'un
Streptomyces.
Le tacrolimus a le mme mecanisme d'action que la
ciclosporine, mais au lieu de se Iixer a la cyclophiline,
il se Iixe a une proteine appelee FKBP (FK binding
protein). Le complexe tacrolimus-FKBP inhibe
l'activite phosphatasique de la calcineurine responsable
de la dephosphorylation du NF-AT-P. Comme seul le
NF-AT (non phosphoryle) est susceptible de penetrer
dans le noyau et de stimuler la production d'IL-2,
l'inhibition de la dephosphorylation du NF-AT-P,
l'inactive.
Tacrolimus PROGRAF* Gel 1 et 5mg
Les indications du tacrolimus sont la prevention et le
traitement du rejet de greIIe apres transplantation
renale et hepatique. En application locale, le tacrolimus
s'est montre eIIicace dans le traitement de la dermite
atopique.
Parmi ses eIIets indesirables, on peut citer des troubles
metaboliques (hyperkaliemie, hyperglycemie,
insuIIisance renale), des maniIestations
neuropsychiatriques (tremblements, cephalees,
paresthesies, troubles visuels, troubles du
comportement), une hypertension arterielle, des
troubles digestiIs, un risque majore d'inIections ou de
lymphomes.
Le tacrolimus inhibe le cytochrome P-450 de type 3A4,
responsable de la metabolisation de divers autres
medicaments, inhibiteurs calciques, macrolides,
ciclosporine et glucocorticodes ; diverses interactions
pharmacocinetiques sont possibles.
Le tacrolimus etant teratogene chez certaines especes
animales, son utilisation pendant la grossesse est
contre-indiquee.
ANTAGONISTES
Parmi les antagonistes de l'IL-2, on peut citer le
daclizumab et le basiliximab d'une part et la
rapamycine ou sirolimus d'autre part. Par des
mecanismes diIIerents ils inhibent les eIIets de l'IL-2.
ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE L'IL-2
Le daclizumab et le basiliximab sont des anticorps
monoclonaux, d'ou la terminaison mab pour
monoclonal antibody , diriges contre les recepteurs
de l'IL-2 presents sur les lymphocytes T actives. En
inhibant ce recepteur, ils s'opposent aux eIIets de l'IL-2
et au rejet des greIIes. Le daclizumab et le basiliximab
sont des immunoglobulines de type chimerique
humain/murin de la classe des IgG obtenues par genie
genetique.
La demi-vie du daclizumab est de l'ordre de 6 jours; celle du
basiliximab de plus de 20 jours. Le basiliximab inhibe le
recepteur de l'IL-2 pendant 4 a 6 semaines apres son
administration.
Ils sont utilises pour prevenir le rejet aigu apres
transplantation renale allogenique.
Daclizumab ZENAPAX* Inj
Basiliximab SIMULECT* Inj
INHIBITEUR DE LA TRANSDUCTION, RAPAMYCINE
La rapamycine (RAPA) ou sirolimus a ete isolee en 1975 a
partir de Streptomyces hygroscopicus et reconnue comme
agent antiIongique.
Sa structure chimique de type macrolide se rapproche de celle
du tacrolimus. La rapamycine se Iixe sur la mme proteine,
appelee FKBP12, que le tacrolimus mais elle agit
diIIeremment : le complexe RAPA-FKBP12 se Iixe a la
proteine cytoplasmique FRAP, souvent appelee mTOR
(mammalian target oI rapamycine) et qui est diIIerente de la
calcineurine.
Elle n'inhibe pas la synthese d'IL-2 mais l'empche d'exercer
ses eIIets au niveau de la cellule cible en inhibant non pas le
recepteur de l'IL-2 mais la transduction intracellulaire du
signal qui en resulte, ce qui supprime l'activation des CDK
(cycline-dependent kinases).
Comme la ciclosporine et le tacrolimus, la rapamycine sera
indiquee pour prevenir le rejet des greIIes. Elle peut tre
associee a la ciclosporine mais non au tacrolimus dont elle
pourrait inhiber l'eIIet. Ses principaux eIIets indesirables sont
thrombopenie, leucopenie et augmentation du cholesterol dans
le plasma.
Remarque
Le glatiramer, auparavant appele copolymere 1, est un
polypeptide synthetique prepare a partir d'un melange
d'alanine, acide glutamique, lysine et tyrosine. Il a ete
synthetise en vue d'obtenir une molecule dont la structure
CYTOKlNES

220
aurait des ressemblances avec celle de la proteine
basique de la myeline, MBP (myelin basic protein), qui
provoque l'encephalomyelite allergique experimentale.
Le glatiramer s'oppose au developpement de cette
encephalomyelite. On admet qu'il agit en se Iixant
directement sur les molecules MHC de classe II portees
par les cellules presentatrices de l'antigene (cellules
APC) et empcherait ainsi l'activation des lymphocytes
T par le MBP. Le glatiramer pourrait reduire la
Irequence des rechutes dans la sclerose en plaques.
AUTRES INTERLEUKINES
L'interleukine 3, IL-3, appelee parIois Multi-CSF
(multilinaeage colony-stimulating Iactor) ou encore
"human granulocyte macrophage stimulating Iactor",
est liberee par les lymphocytes T de type CD4
. Elle
induit dans la moelle osseuse la diIIerenciation des
polynucleaires, macrophages, megacaryocytes et
mastocytes. Son utilisation dans le traitement des
thrombopenies et des neutropenies a ete suggeree.
L'interleukine 4, IL-4, est secretee par les
lymphocytes T de type CD4
, notamment au cours des

maniIestations allergiques. Elle augmente la croissance
et la diIIerenciation des lymphocytes B prealablement
actives, Iavorise la production d'IgE qui joue un rle
important dans les reactions d'hypersensibilite
immediate. Elle augmente la synthese de certains
Iacteurs de croissance, active les macrophages.
L'interleukine 5, IL-5, qui a egalement ete appelee
"eosinophil colony stimulating Iactor", est secretee par
les lymphocytes T de type CD4
+
et certains mastocytes.
Elle peut tre classee parmi les Iacteurs de croissance
de type hematopoetique car elle stimule la croissance,
la diIIerenciation et l'activite des eosinophiles qui
jouent un rle important dans la lutte contre les
inIections parasitaires. L'augmentation du nombre des
eosinophiles n'est pas seulement un signe d'atteinte
parasitaire mais aussi un moyen de deIense. L'IL-5
induit la proliIeration des lymphocytes B et leur
secretion d'immunoglobulines. Elle active les
lymphocytes T cytotoxiques. Son utilisation dans le
traitement de certaines maladies parasitaires peut tre
envisagee. A l'oppose au cours de certaines
inIlammations la synthese et les eIIets de l'IL-5 seraient
excessiIs et neIastes et leur inhibition serait
souhaitable.
L'interleukine 6, IL-6, qui a ete appelee "hepatocyte
stimulating Iactor , hybridoma growth Iactor ou
B cell stimulating Iactor", est une glycoproteine
secretee par les monocytes, les cellules endotheliales,
les lymphocytes T et B, les Iibroblastes etc. Sa
concentration plasmatique s'eleve au cours des chocs
septiques et de diverses agressions (traumatismes,
brlures). Elle stimule la croissance et la
diIIerenciation des lymphocytes B et augmente la
generation des plaquettes. Elle provoque, par activation
des hepatocytes, la secretion des proteines de
l'inIlammation comme le Iibrinogene et la proteine C
reactive. Elle a un rle pro-inIlammatoire. Elle a un
eIIet cytotoxique vis-a-vis de certaines tumeurs.
L'interleukine 7, IL-7, a ete decouverte recemment.
Elle est secretee par les cellules du stroma de la moelle
osseuse et joue un rle de Iacteur de croissance
hematopoetique, surtout sur la lignee B. Elle est
presente dans les granules a des plaquettes qui la liberent lors
de leur activation.
L'interleukine 8, IL-8 ou "neutrophil activating peptide", est
un mediateur important de l'inIlammation, elle stimule la
liberation par les neutrophiles de molecules proinIlammatoires
et a un eIIet bactericide par activation de l'oxygene. Elle
augmente l'activite des neutrophiles par chimiotactisme, et
diminue l'adhesion des neutrophiles.
L'interleukine 11, IL-11, est une cytokine produite par les
cellules du stroma de la moelle osseuse qui stimule la
regeneration des plaquettes sanguines et a ete utilisee dans
cette indication.
Il existe plusieurs autres cytokines de decouverte recente
dont les proprietes et l'intert pharmacologique restent a
preciser, comme l'interleukine 15 dont les proprietes se
rapprochent de celles de l'IL-2 et l'interleukine 16. L'IL-16 qui
a ete appelee LCF (lymphocyte chemoattractant Iactor) attire
les lymphocytes T CD4
, les monocytes et les eosinophiles et

module diIIerentes Ionctions immunitaires.
Sur le plan pharmacologique, il y a deux possibilites :
l'utilisation de la cytokine naturelle ou d'un de ses derives pour
tirer parti de ses eIIets beneIiques et l'utilisation d'un
antagoniste plus ou moins speciIique pour inhiber ses eIIets
neIastes
INTERFRONS
La plupart des cellules de l'organisme, lorsqu'elles sont
envahies par des virus, notamment les virus a RNA, liberent
en presence de Iacteurs de croissance, des interIerons a et
qui sont des polypeptides d'environ 160 acides amines.
On distingue deux types d'interIerons ou IFN :
de type I : IFN-a et IFN- secretes par diverses cellules de
l'organisme, notamment par les macrophages pour interIeron
a, et les Iibroblastes pour l'interIeron .
de type II ou InterIeron g, IFN-g, secrete par les cellules T
activees et les cellules NK.
INTERFRON DE TYPE I
Les interIerons de type I, a et , ont une activite antivirale. Ils
protegent les cellules contre les inIections virales en induisant
la synthese de diverses proteines, notamment des enzymes qui
inhibent la replication virale.
Ils inhibent la proliIeration cellulaire normale et tumorale en
inhibant la replication du DNA.
Ils stimulent l'activite des macrophages et des cellules NK et
augmentent l'expression des antigenes MHC de classe I.
INTERFERON ALPHA
L'interIeron a, obtenu par genie genetique, est utilise comme
antineoplasique et comme antiviral :
Antineoplasique : traitement de la leucemie a
tricholeucocytes, du melanome malin dissemine, du sarcome
de Kaposi, de la leucemie myelode chronique, du cancer du
rein metastatique.
CYTOKlNES

221
Antiviral : traitement de l'hepatite B chronique active
de l'adulte et de l'hepatite C chronique active.
InterIeron a 2a ROFERON A* Inj LAROFERON*
InterIeron a 2 b INTRONA* VIRAFERON*
Parmi les eIIets indesirables de l'interIeron a, on peut
signaler : syndrome pseudogrippal tres Irequent;
troubles neuropsychiatriques divers : somnolence,
convulsions, syndrome depressiI, troubles du rythme
cardiaque, dysthyrodies, leucopenies.
Remarque: L'imiquimod est un medicament dont le
mecanisme d'action est mal connu. Il induit la
biosynthese d'interIeron a et d'autres cytokines, ce qui
explique au moins partiellement son eIIet antiviral. Il
est utilise sous Iorme de creme a 5 dans le traitement
des verrues anogenitales.
Imiquimod ALDARA* Creme
INTERFERON BTA
L'interIeron bta-1b est un analogue de l'interIeron
humain qui a donne des resultats interessants dans le
traitement de la sclerose en plaques ou il reduit la
Irequence des crises mais sans modiIier, semble-t-il,
l'evolution de la maladie a long terme. L'interIeron
pourrait bloquer la synthese d'interIeron g qui participe
au declenchement des poussees de sclerose en plaques.
L'interIeron bta-1b et bta-1a s'administrent par voie
intramusculaire soit tous les deux jours soit une seule
Iois par semaine.
InterIeron bta-1b BETAFERON* Inj
InterIeron bta-1a
AVONEX* Inj
REBIF* Inj
Parmi les eIIets indesirables de l'interIeron bta il Iaut
souligner les troubles depressiIs avec tendances
suicidaires.
INTERFRON DE TYPE II OU GAMMA
L'interIeron g ou de type II est aussi appele interIeron
immunitaire car il est secrete par les lymphocytes T de
type CD4
, par les lymphocytes T de type CD8
et les
cellules NK. Sa secretion est stimulee par l'interleukine
18 aussi appelee IGIF (interIeron-gamma inducing
Iactor).
L'interIeron g agit en se Iixant sur des recepteurs
speciIiques membranaires qui activent la synthese de
diverses proteines responsables de ses eIIets :
Il protege les cellules contre les inIections virales.
Il stimule l'activite phagocytaire des macrophages,
leur permettant de tuer les cellules tumorales.
Il stimule la maturation des lymphocytes T et B et
augmente la production d'anticorps.
Il augmente l'expression des molecules HLA de classe I et II
par les macrophages.
Il active les neutrophiles et les cellules NK.
Il active les cellules endotheliales et augmente leur capacite
de Iixation des lymphocytes.
L'interIeron g est prescrit pour reduire la Irequence et la
gravite des inIections chez les patients ayant une
granulomatose septique chronique. Associe a une Iaible dose
de prednisolone, l'interIeron g -1 b a ameliore l'etat de malades
atteints de Iibrose pulmonaire idiopathique.
InterIeron g -1 b IMUKIN* Inj
Les eIIets secondaires sont dose-dependants. On observe
Irequemment de la Iievre, des cephalees, des Irissons, des
myalgies mais des eIIets indesirables plus graves, troubles du
rythme cardiaque, troubles neuropsychiatriques, conIusions,
hallucinations, sont possibles.
FACTEURS DE CROISSANCE HMATOPOTIQUES
Le terme cytokine tend a englober les Iacteurs de croissance
que l'on peut schematiquement diviser en deux groupes :
Iacteurs de croissance hematopoetiques et non
hematopoetiques
Les cellules sanguines matures ont une courte duree de vie et
doivent tre renouvelees en permanence. Ce renouvellement
s'appelle l'hematopoese. Il s'eIIectue dans le Ioie au cours du
developpement embryonnaire, ensuite dans l'os en
developpement et enIin dans la moelle osseuse.
Dans la moelle osseuse, il existe des cellules souches
pluripotentes qui ont deux caracteristiques : s'autorenouveler
et se diIIerencier. Les cellules pluripotentes donnent naissance
a des cellules precurseurs ou progeniteurs :
les cellules myelodes progenitrices, CFU-GEMM (colony
Iorming unit, granulocyte erythroide, macrophage, monocyte
megacaryocyte), a l'origine des erythrocytes, des plaquettes,
des basophiles, des eosinophiles, des neutrophiles et des
monocytes
les cellules lymphodes progenitrices qui donnent les
lymphocytes B et T
les cellules NK (natural killers).
Le renouvellement et la diIIerenciation des cellules sanguines
sont stimules par des Iacteurs de croissance hematopoetiques
appeles CSF (colony-stimulating Iactor). On distingue
notamment le GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-
stimulating Iactor), le GCSF (granulocyte colony-stimulating
Iactor), le multi CSF qui est l'IL-3, le M-CSF (macrophage
colony-stimulating Iactor), IL-5 (eosinophil colony-
stimulating Iactor) et l'erythropoetine
ERYTHROPOTINE
L'erythropoetine, appelee aussi epoetine et epoetine, souvent
designee par le sigle EPO, est une glycoproteine, qui existe
sous diIIerentes isoIormes se diIIerenciant essentiellement par
leur degre de glycosylation, resultant de l'etape post-
CYTOKlNES

222
translationnelle de leur synthese. On distingue des
epoetines a et dont les proprietes pharmacocinetiques
et pharmacodynamiques sont assez semblables.
L'erythropoetine est synthetisee chez le Itus par le Ioie
et chez l'adulte essentiellement par les cellules
peritubulaires et les cellules endotheliales des
capillaires du rein. Sa synthese augmente quand la
pression partielle en oxygene au niveau du rein
diminue. Un des mecanismes responsables Iait
intervenir l'hemoglobine qui, nitrosylee au niveau du
poumon, libererait le NO au niveau des capillaires
renaux. Le NO par stimulation de la guanylate cyclase
activerait la production d'EPO. La synthese d'EPO est
reduite au cours de diverses maladies renales.
Une hydrolyse, detachant les molecules terminales
d'acide sialique ou acide N-acetyl-neuraminique de
l'erythropoetine, supprime son activite.
Les recepteurs a l'erythropoetine sont presents en
Iaible nombre sur les cellules erythroblastiques et
megacaryocytaires. L'erythropoetine en se Iixant sur
les recepteurs met en jeu diverses voies de
signalisations intracellulaires (STAT, MAPK, Voir
"EIIets nucleaires ou genomiques par stimulation de
recepteurs membranaires".).
L'erythropoetine augmente le nombre de reticulocytes
et augmente la synthese d'hemoglobine. Elle agit a de
nombreux stades de la maturation des erythrocytes
dans la moelle osseuse et dans le sang peripherique.
Elle Iavorise notamment la transIormation des CFUE
(colony Iorming unit erythroide) en proerythroblaste et
la transIormation de ce dernier en erythrocyte.
L'erythropoetine utilisee en therapeutique est obtenue
par genie genetique et est dite recombinante. Elle est
indiquee dans le traitement des anemies, en particulier
celle des insuIIisants renaux chroniques, dialyses et
non dialyses. Elle peut aussi tre utilisee pour accelerer
la normalisation de l'hematocrite apres une perte
importante de sang, lors d'une intervention
chirurgicale, par exemple, ou encore pour constituer
une reserve de sang en vue d'une intervention
chirurgicale (dons autologues). La prevention de
l'anemie du nouveau-ne premature est une indication
possible de l'erythropoetine.
Erythropoetine
epoetine a
epoetine b
EPREX* Inj
NEORECORMON* Inj
L'erythropoetine est utilisee d'une maniere illicite par
certains sportiIs pour augmenter le nombre de leurs
globules rouges et Iavoriser l'oxygenation tissulaire
lors d'eIIorts extrmes.
L'erythropoetine peut entraner une Iibrose medullaire,
une hypertension arterielle, un risque accru de
thromboses, des symptmes grippaux, des douleurs
osseuses, des courbatures et des Irissons, une
hyperkaliemie. Elle peut egalement tre a l'origine de
crises convulsives dont le mecanisme reste mal explique.
L'apparition d'une resistance a ses eIIets, liee peut-tre a une
Iibrose medullaire, necessite l'augmentation des doses.
Une deIicience en Ier, dont l'utilisation augmente sous
l'inIluence de l'erythropoietine, peut apparatre, elle doit tre
corrigee par une supplementation.
THROMBOPOTINE
La thrombopoetine, designee le plus souvent par le sigle
TPO, est un polypeptide qui stimule la proliIeration des
megacaryocytes et leur transIormation en plaquettes. En
synergie avec les autres Iacteurs hematopoetiques, elle
stimule aussi la proliIeration des autres lignees. Son
administration entrane essentiellement une augmentation du
nombre des plaquettes sanguines. Elle pourra, lorsqu'elle sera
commercialisee, tre utilisee dans le traitement de certaines
thrombocytopenies, ce qui reduira le besoin de transIuser des
plaquettes.
G-CSF
Le G-CSF (granulocyte colony-stimulating Iactor) ou Iacteur
de croissance granulocytaire est une glycoproteine de 174
acides amines.
Il est libere par les macrophages, les cellules endotheliales et
les Iibroblastes en reponse a diverses stimulations.
La concentration du G-CSF dans le serum des sujets normaux
est extrmement Iaible mais s'eleve chez les sujets ayant une
inIection ou une aplasie medullaire.
Le G-CSF stimule la diIIerenciation, la proliIeration et la
maturation de la lignee granulocytaire. Il Iavorise la
transIormation des CFU-G (colony Iorming unit granulocyte)
en polynucleaires neutrophiles.
Il augmente aussi la capacite migratrice des polynucleaires
neutrophiles, leur activite phagocytaire et leur production
d'ions superoxydes.
Le G-CSF est indique dans le traitement des neutropenies
spontanees ou induites par des chimiotherapies
anticancereuses. La neutropenie qui est un des principaux
eIIets indesirables des traitements antineoplasiques, diminue
la capacite de deIense de l'organisme contre les inIections.
Injecte par voie sous cutanee ou intraveineuse, le G-CSF
provoque transitoirement pendant les premieres heures une
diminution du nombre de neutrophiles, en raison
probablement de leur Iixation au niveau des cellules
endotheliales, puis une nette augmentation qui est
proportionnelle a la dose administree. Une injection
quotidienne pendant une dizaine de jours est generalement
necessaire pour obtenir un eIIet patent.
Le G-CSF est disponible en therapeutique sous la Iorme de
deux proteines obtenues par genie genetique, chimiquement
tres proches (se diIIerenciant par un acide amine et l'existence
ou non d'une glycosylation) ayant des eIIets apparemment
identiques, le Iilgrastime et le lenograstime.
CYTOKlNES

223
Filgrastime G-CSF NEUPOGEN* Inj
Lenograstime G-CSF GRANOCYTE* 13-34 Inj
Les eIIets indesirables du G-CSF sont des douleurs
osseuses, des dysuries, des modiIications de certains
parametres biologiques : elevation des phosphatases
alcalines, de l'activite de la lactate deshydrogenase.
L'administration de G-CSF pourrait augmenter le
risque d'apparition d'une hemopathie maligne.
GM-CSF
Le GM-CSF (granulocyte macrophage-colony-
stimulating Iactor) est une glycoproteine secretee par
les macrophages, les lymphocytes T, les cellules
endotheliales, les Iibroblastes.
Le GM-CSF Iavorise la proliIeration des cellules
myelodes et leur diIIerenciation. Il Iavorise la
transIormation des cellules souches myelodes
(myeloid stem cells) en CFU-GEMM (colony-Iorming
unit granulocyte/erythrocyte/megacaryocyte/monocyte)
puis la transIormation de ces derniers en thrombocytes,
polynucleaires neutrophiles, monocytes et
macrophages, eosinophiles et basophiles.
Le GM-CSF renIorce les Ionctions antimicrobiennes
des polynucleaires neutrophiles (adhesivite,
chimiotactisme, phagocytose), des eosinophiles et des
macrophages. Il augmente leur activite antitumorale.
Le GM-CSF est utilise pour accelerer la recuperation
du systeme myelode apres transplantation de moelle
osseuse et traiter les leucopenies induites par la
chimiotherapie. Il augmente la production de
neutrophiles, d'eosinophiles et de macrophages. L'eIIet
est obtenu assez rapidement, en 3 a 15 jours.
Le GM-CSF existe sous la Iorme de deux produits
obtenus par genie genetique : le sargramostime et le
molgramostime, ce dernier etant seul disponible en
France.
GM-CSF, molgramostime LEUCOMAX* Inj
Les principaux eIIets indesirables du GM-CSF sont des
douleurs osseuses, une splenomegalie, un etat grippal,
des epanchements pleuraux et pericardiques. Le risque
d'augmentation de proliIeration tumorale a ete
egalement signale
Remarque
L'IL-11, produite par les cellules du stroma de la
moelle osseuse stimule la regeneration des plaquettes.
FACTEURS DE CROISSANCES NON
HMATOPOTIQUES
Les Iacteurs de croissance non hematopoetiques ne
sont pas utilises en therapeutique.
FIBROBLAST GROWTH FACTOR, FGF
L'existence de substances Iavorisant la croissance des
Iibroblastes en culture est connue depuis 1939. Il existe un
FGF-a ou acide et un FGF- ou basique. Il s'agit de
polypeptides d'environ 150 acides amines, synthetises par les
Iibroblastes, les cellules endotheliales, les muscles lisses
vasculaires. Ils agissent sur des recepteurs speciIiques.
Les FGF interviendraient dans l'angiogenese, c'est-a-dire la
synthese de nouveaux vaisseaux, qui constitue un mecanisme
essentiel dans la reparation des tissus, mais egalement dans le
developpement des tumeurs.
L'heparine protege le FGF-a et le FGF- de leur degradation
par divers agents et renIorce leur activite.
Le sucralIate protege le FGF- de sa degradation par l'acidite
gastrique.
La suramine, derive polysulIone du rouge trypan, utilisee dans
le traitement de la trypanosomiase, inhibe l'activite du FGF-
et reduit ainsi la neovascularisation. Elle inhibe en outre la
Iixation de certains Iacteurs de croissance aux cellules cibles.
Son eIIet antineoplasique en resulterait.
PDGF,
Le PDGF, platelet derived growth Iactor , proteine de poids
moleculaire d'environ 30.000 daltons, est secrete
essentiellement par les plaquettes, accessoirement par
l'endothelium, les muscles lisses vasculaires, les monocytes.
Il est Iorme de deux chanes polypeptidiques A et B reliees
entre elles par des ponts disulIures Iormant soit des
homodimeres, soit des heterodimeres. On distingue des
PDGF-AA, des PDGF-BB, et des PDGF-AB.
La secretion de PDGF est activee par TNF-a, la thrombine, le
Iacteur Xa, l'interleukine 1, l'angiotensine.
En activant des recepteurs speciIiques de type tyrosine
kinases, le PDGF augmente la synthese de certaines proteines,
augmente l'activite d'une collagenase, la stromelysine et
augmente la synthese de l'inhibiteur des metalloproteinases. Il
augmente la proliIeration cellulaire et a un eIIet
vasoconstricteur et angiogenique et accelere la cicatrisation
des plaies.
Le PDGF-BB, obtenu par recombinaison genetique et appele
becaplermine, presente sous Iorme de gel (REGRANEX*),
accelere la cicatrisation des ulcerations cutanees des
diabetiques. En application locale il a peu d'eIIets indesirables.
AUTRES FACTEURS INTERVENANT DANS L'ANGIOGENSE
L'angiogenese est le processus qui conduit a la Iormation de
neovaisseaux, etape indispensable a la croissance tumorale,
des lors que la tumeur depasse un ou deux millimetres de
diametre et ne peut plus se nourrir par diIIusion. Un certain
nombre de Iacteurs, outre le FGF, le PDGF et le TGFa qui
sont angiogeniques, interviennent dans l'angiogenese :
CYTOKlNES

224
le VEGF (vascular endothelial growth Iactor) active
des recepteurs presents seulement a la surIace des
cellules endotheliales et a un eIIet mitogene et
angiogenique.
l'integrine a53 a un eIIet qui se rapproche de celui
du VEGF.
l'angiostatine, Iragment du plasminogene trouve dans
l'urine de souris porteuses de tumeurs, s'oppose
speciIiquement a l'angiogenese.
le Iacteur 4 plaquettaire present dans les granules a
des plaquettes, inhibe l'angiogenese.
Dans l'avenir des medicaments pouvant modiIier
l'action de ces Iacteurs devraient apparatre.
NGF
Le NGF (nerve growth Iactor) appartient a la classe des
Iacteurs neurotrophiques. C'est un polypeptide
d'environ 100 acides amines, synthetise dans diverses
zones du cerveau, le cortex cerebral, l'hippocampe, le
bulbe olIactiI. Il est capte par les neurones
cholinergiques qui le transportent jusqu'aux noyaux
cellulaires.
Le NGF augmente l'activite de la choline acetyl-
transIerase responsable de la synthese d'acetylcholine
et inhiberait la degenerescence des neurones
cholinergiques notamment.
L'acide retinoque qui joue un rle dans la
diIIerenciation cellulaire pourrait entraner une
augmentation de la synthese du NGF.
A cte du NGF d'autres Iacteurs neurotrophiques
meritent d'tre mentionnes car ils Iavorisent la survie
des neurones et pourraient trouver des applications
therapeutiques dans les maladies neurologiques
degeneratives comme la maladie de Parkinson, la
sclerose laterale amyotrophique etc. Ce sont le GDNF
(glial-cell line derived neurotrophic Iactor) polypeptide
glycosyle, le BDNF (brain derived neurotrophic
Iactor), la neurotrophine 3, la neurotrophine 4.
GDNF
Le GDNF (glial cell line-derived neurotrophic Iactor)
comme son nom l'indique, est principalement d'origine
gliale. C'est un polypeptide de 136 acides amines
provenant de deux hydrolyses successives d'une
preproproteine de 211 acides amines. Il agit sur un
recepteur-enzyme a activite tyrosine kinase. Il stimule
la croissance des neurones, particulierement les
neurones dopaminergiques et Iavorise leur survie. La
neurturine est un polypeptide ayant une structure et des
eIIets se rapprochant de ceux du GDNF.
TGF
On distingue deux TGF (transIorming growth Iactor) le
TGF-a et le TGF-. Le TGF- qui comporte trois
isoIormes appeles TGF-1, TGF-2 et TGF-3 est un
polypeptide qui a des analogies avec le Iacteur
inhibiteur des canaux de Muller.
Le TGF- stimule la croissance des Iibroblastes et des
chondrocytes mais est un puissant inhibiteur de la
proliIeration des cellules epitheliales, lymphodes et
myelodes. Il bloque la croissance cellulaire a la phase G1 du
cycle cellulaire et a un eIIet immunosuppresseur. Le TGF-
augmente la synthese des composants de la matrice
extracellulaire tels que le collagene, la Iibronectine, la
tenascine et diminue la synthese de proteinases comme la
collagenase et la cathepsine L.
La complexite des eIIets du TGF- rend diIIicile l'utilisation
therapeutique de ses analogues ou de ses antagonistes par voie
generale. Le tacrolimus, outre son action inhibitrice sur la
secretion d'IL-2, s'opposerait aux eIIets du TGF-.
EGF
L'EGF (epidermal growth Iactor) est un polypeptide de 53
acides amines. Il agit sur un recepteur tyrosine kinase
membranaire et a des eIIets nucleaires.
CHMOKINES
Le terme chemokines, contraction de chemotactic
cytokine , designe les cytokines qui jouent un rle dans le
chimiotactisme et l'adhesion des elements Iigures du sang,
notamment les leucocytes, a l'endothelium et a la matrice
extracellulaire.
Il existe plus de 40 chemokines habituellement divisees en
Iamilles selon que les residus de cysteine qu'elles contiennent
sont adjacents -cys-cys- ou separes par un acide amine -cys-X-
cys- ou par trois acides amines, cys- XXX-cys.
Elles interviennent dans la margination des leucocytes
circulants, dans leur adhesion a l'endothelium et leur
activation pour liberer divers mediateurs.
Parmi les chemokines, on peut citer l'IL-8 ( neutrophil
activating peptide ) et l'eotaxine, polypeptide libere par divers
types de cellules (dont les cellules endotheliales) qui agit sur
un recepteur transmembranaire present seulement au niveau
des eosinophiles. Il active les eosinophiles et les attire par
chimiotactisme et intervient dans les maniIestations
allergiques. La Iractalkine, appelee aussi neurotactine, les
MCP (monocyte chemo attractant protein), MCP-1, MCP-2,
MCP-3, MCP-4, sont aussi des chemokines.
Il n'y a pas encore de medicament modiIiant speciIiquement
l'activite des chemokines.

ANTlGENES

225
ANTlGENES
La deIense de l'organisme contre le milieu exterieur
comporte une immunite dite naturelle, c'est-a-dire
existant en absence de tout contact avec un antigene, et
une immunite dite acquise, c'est-a-dire apparaissant
apres contact de l'organisme avec des molecules
etrangeres qui sont des antigenes.
Les deIenses naturelles comportent les barrieres
protegeant l'organisme, peau et muqueuses, le
complement present dans le sang, les cellules
phagocytaires, les polynucleaires neutrophiles et les
monocytes circulants, les macrophages tissulaires, les
cellules tueuses naturelles, NK (natural killer cells), des
messagers liberes surtout par les macrophages,
interIerons a et et TNF (tumor necrosis Iactor).
Les deIenses immunitaires acquises sont activees par la
presence d'un antigene, elles comportent divers types
de cellules : macrophages, cellules de Langerhans de
l'epiderme, cellules dendritiques. cutanees,
lymphocytes B a l'origine des anticorps ou
immunoglobulines, lymphocytes T et diverses
cytokines. Il s'agit d'une immunite active car
l'organisme reagit a la presence de l'antigene.
Cette immunite active se diIIerencie de l'immunite
passive qui peut tre obtenue en administrant au sujet a
proteger des anticorps ou des lymphocytes.
Le systeme immunitaire a deux caracteristiques
essentielles :
la memoire : un seul contact avec un antigene,
comme dans le cas de certaines vaccinations, peut
proteger l'organisme pendant toute la duree de sa vie.
l'importance des contacts intercellulaires et
intermoleculaires necessitant une complementarite
stereochimique comme dans le cas des reactions
antigene-anticorps.
CARACTRISTIQUES GNRALES DES
ANTIGNES
L'antigene est un immunogene. C'est en general une
proteine ou un polysaccharide de poids moleculaire
eleve, considere par l'organisme comme etranger a lui-
mme et qui entrane une reponse immunitaire.
On peut aussi deIinir l'antigene comme toute substance
qui reagit speciIiquement avec des molecules anticorps.
L'antigene est une molecule soit d'origine exogene,
introduite dans l'organisme ou mise en contact avec lui,
soit d'origine endogene, synthetisee par les cellules de
l'organisme spontanement ou a l'initiative d'un virus
qui s'est introduit dans la cellule et a utilise la
machinerie de la cellule hte pour se reproduire.
L'epitope ou determinant antigenique est la partie de
l'antigene qui se lie a l'anticorps.
L'haptene est une molecule de petite taille, non antigenique
par lui-mme, mais qui peut le devenir lorsqu'il s'est lie a une
macromolecule. Certains medicaments peuvent se comporter
comme des haptenes.
ANTIGNES ET LYMPHOCYTES T
Les antigenes natiIs n'interagissent pas directement avec les
lymphocytes T.
Pour qu'un antigene active un lymphocyte T, il doit au
prealable tre transIorme et presente a l'exterieur d'une cellule.
Il interagit alors avec le recepteur du lymphocyte T appele
TCR (T cell receptor).
Selon son origine, l'antigene active les lymphocytes T de type
CD8
ou de type CD4
.
a.L'antigene d'origine endogene, c'est-a-dire provenant de
proteines synthetisees dans le cytosol, resulte de la
degradation de la proteine dans le cytoplasme par un
complexe catalytique appele proteasome, puis un Iragment
Iorme est vehicule dans le reticulum endoplasmique ou il
s'associe a une glycoproteine codee par le systeme majeur
d'histocompatibilite (MHC), appele chez l'homme systeme
HLA (human leucocyte antigen) de classe I. L'ensemble ainsi
Iorme migre et expose le Iragment peptidique a la surIace de
la cellule.
Les molecules de classe I qui existent dans la quasi-totalite des
cellules sont Iormes d'une chane a transmembranaire,
subdivisee en trois domaines a
1
, a
2
, a
3
, completee par la 2-
microglobuline. Ce sont les domaines a
1
et a
2
qui Iorment la
poche de presentation des Iragments peptidiques.
L'antigene qui est presente par les molecules de classe I, est
reconnu par les lymphocytes T cytolytiques de type CD8
qui,
actives en presence d'IL-2 et d'interIeron g, se Iixent a la
cellule porteuse de l'antigene et la detruisent, grce notamment
a des perIorines qui Iorment de veritables canaux laissant les
ions entrer dans la cellule.
C'est le mecanisme de destruction des cellules tumorales et
des cellules inIectees par des virus, mais il n'est pas inIaillible,
comme le demontre l'existence de cancers et d'inIections
virales comme le Sida.
De plus, ce mecanisme de deIense, lorsqu'il se deregle, peut
prendre ses propres constituants comme antigenes et les
detruire (auto-immunite).
b.L'antigene exogene, c'est-a-dire non initialement present
dans les cellules de l'organisme, doit, pour declencher une
reponse immunitaire, tre reconnu par des cellules appelees
APC (antigen presenting cells) qui sont des macrophages, des
cellules de Langerhans de l'epiderme, des lymphocytes B, des
cellules dendritiques et des cellules endotheliales.
Les APC incorporent par endocytose la proteine dans des
vesicules. Cette proteine, par la voie des endosomes, est
ensuite Iragmentee. Un des Iragments Iormes, appele peptide
antigenique, est Iixe par les molecules intracytoplasmiques
HLA ou MHC de classe II. Ces molecules de classe II,
constituees de deux chanes transmembranaires a et unies de
maniere non covalente, Iorment une poche contenant le
Iragment antigenique et migrent a la surIace de la cellule.
ANTlGENES

226
Cet antigene porte par le MHC de classe II est reconnu
par le recepteur TCR des lymphocytes T Helper CD4

de type Th
1
et Th
2
, qui, ainsi actives, liberent des
cytokines.
Les lymphocytes T Helper CD4
de type Th
1
actives
liberent l'interleukine 2, et l'interIeron g, qui, entre
autres eIIets, stimulent les lymphocytes T cytotoxiques
CD8
.
Les lymphocytes T Helper CD4
de type Th
2
liberent
les interleukines IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 qui stimulent
les lymphocytes B, ce qui conduit a la maturation et a
la diIIerenciation de certains d'entre eux jusqu'au stade
ultime de plasmocytes, lesquels synthetisent et
secretent les anticorps.
Les lymphocytes B peuvent se comporter en APC : ils
Iixent les antigenes par leurs immunoglobulines de
surIace, les phagocytent, les apprtent et presentent le
peptide antigenique dans la poche des molecules de
classe II. Dans ces conditions, les lymphocytes B
stimulent les lymphocytes T Helper.
Comme nous l'avons dit precedemment, les
lymphocytes T ne reconnaissent et ne repondent a un
antigene proteique que s'il est presente a la surIace
d'une autre cellule. Cependant, certaines enterotoxines
bacteriennes, certaines proteines virales activent
directement les lymphocytes T Helper CD4
et CD8

d'une maniere peu speciIique et intense, en unissant les
molecules de classe II des APC au recepteur TCR des
precedents lymphocytes. Ils sont appeles
superantigenes. La presence des cellules presentatrices
de l'antigene est necessaire mais il n'est pas
indispensable qu'elles aient apprte le superantigene.
En Iait le superantigene unit lateralement les molecules
MHC des APC au TCR.
ANTIGNES ET IMMUNOGLOBULINES
L'antigene extracellulaire peut interagir avec les
immunoglobulines de diverses manieres :
a.Il peut se Iixer sur des anticorps comme les IgE
disposes a la surIace des mastocytes et entraner leur
degranulation avec liberation de mediateurs. C'est
l'hypersensibilite immediate ou de type I, qui peut tre
cutanee, pulmonaire ou generale. Dans ce dernier cas il
y a choc anaphylactique.
b.Il peut, sous Iorme de complexe antigene-anticorps,
activer la voie classique du complement, transIormant
le C1 en C1 active, ce qui conduit a la Iormation des
proteines C5 a C9 activees qui sont repertoriees sous le
terme de MAC (membrane attack complex), parce qu'il
provoque la lyse des cellules cibles par Iormation de
canaux transmembranaires. C'est une reaction
immunitaire de type II. Il s'agit d'un mecanisme de
deIense de l'organisme contre un agent microbien
invasiI mais, en cas de Iormation d'auto-anticorps, ce
sont les cellules de l'hte qui sont prises pour cibles ;
c'est le cas pour les anemies hemolytiques auto-
immunes acquises et le purpura thrombocytopenique.
c.Il peut rencontrer des anticorps circulants speciIiques
qui le neutralisent. L'antigene soluble et l'anticorps
correspondant peuvent Iormer un complexe immun, qui
se depose au niveau des parois vasculaires, provoquant,
apres activation du complement, une reaction immunologique
de type III.
d.Il peut se Iixer sur les anticorps presents a la surIace des
lymphocytes B qui proliIerent et secretent des
immunoglobulines, essentiellement de type IgM. Cette
stimulation peut tre obtenue par des antigenes T-dependants
et T-independants. Les antigenes T-independants ont un poids
moleculaires eleve et une structure lineaire, comme les
polysaccharides pneumococciques et les liposaccharides
d'Escherichia coli.
e.Il peut, lorsqu'il est present a la surIace d'une cellule, Iixer
un anticorps par son Iragment Fab (Voir "Immunoglobulines
ou anticorps".). Dans ces conditions le Iragment Fc de
l'anticorps peut interagir avec le recepteur Fc des NK (natural
killer) et les activer pour lyser la cellule cible.
Remarque
Le terme CD (cluster oI diIIerenciation) designe des proteines
membranaires presentes a la surIace des cellules. Les
principales Ionctions de ces divers CD (CD1 a plus de
CD130...) sont de permettre l'adhesion intercellulaire et la
transmission du signal au cytoplasme et au noyau de la cellule
receptrice.
VACCINS
Les vaccins sont des preparations qui, grce a leurs proprietes
antigeniques, suscitent les mecanismes de deIense de
l'organisme, tout en ayant une toxicite nulle ou Iaible.
Les premiers vaccins etaient destines a prevenir les inIections
virales : la variole, Jenner 1796, et la rage, Pasteur 1885.
Depuis lors, divers autres vaccins antiviraux et antibacteriens
ont ete introduits en therapeutique alors que la vaccination
antivariolique a ete suspendue en raison de la disparition de la
maladie.
L'absence de vaccin anti-Sida montre qu'il peut tre diIIicile
de trouver une preparation antigenique eIIicace et bien toleree.
Le vaccin, etant immunogene, agit par l'intermediaire des
mecanismes que nous avons precedemment decrits. Il Iaut
cependant savoir que la vaccination repose sur un ensemble de
donnees empiriques qui n'ont pas encore ete toutes integrees
dans un concept general coherent.
PROPRITS GNRALES
Les vaccins sont composes de la totalite d'une bacterie ou d'un
virus ou seulement d'une partie de ceux-ci, ou simplement
d'une proteine comme l'anatoxine tetanique, exotoxine
elaboree par Clostridium tetani.
Des antigenes peuvent egalement tre obtenus par genie
genetique et ensuite puriIies.
INACTIVATION
Le vaccin doit conserver un pouvoir antigenique suIIisant pour
susciter des reactions immunitaires : Iormation d'anticorps par
activation des lymphocytes B et mise en alerte de lymphocytes
T, mais il doit tre denue d'un pouvoir inIectieux ou toxique.
ANTlGENES

227
L'inactivation peut tre obtenue soit en tuant la bacterie
ou le virus, soit en attenuant son pouvoir inIectieux. Il
s'agit, dans ce dernier cas, d'un vaccin vivant comme le
BCG, les vaccins contre la rubeole, la Iievre jaune etc.
REPONSE IMMUNITAIRE
L'immunisation necessite l'intervention concertee des
lymphocytes T et B :
Les lymphocytes T ne sont actives que par le peptide
antigenique elabore par une cellule presentatrice.
Les lymphocytes B reconnaissent directement les
determinants antigeniques de la molecule ou epitopes.
La reponse immunitaire depend de la composition du
vaccin, de sa voie d'introduction, de sa dose, du
nombre d'administrations et de la presence ou non
d'adjuvant.
a.Composition du vaccin
Un antigene de nature proteique, qu'il s'agisse d'un
virus qui se comporte comme un antigene endogene
lorsqu'il a utilise la machinerie de la cellule hte pour
se reproduire, ou d'une proteine qui se comporte
comme un antigene exogene, n'induit une reponse
humorale, a savoir une Iormation d'anticorps, qu'en
presence de lymphocytes T qui secretent des cytokines
et activent les lymphocytes B en vue de la secretion
d'anticorps. L'immunisation ainsi produite est de
longue duree.
Par contre, un antigene de nature polysaccharidique
induit - en absence de lymphocytes T - par stimulation
des lymphocytes B, la Iormation d'anticorps, en
particulier de classe IgM. L'immunisation ainsi
produite est d'assez courte duree et n'est pas obtenue
avant l'ge de deux ans.
b.Voie d'introduction
L'administration de l'antigene par la voie sous-cutanee
ou intradermique, voies habituelles des vaccins,
entrane une Iorte reponse immunitaire alors que
l'administration par voie intraveineuse, surtout a Iortes
doses, n'est pas tres immunogene, et peut mme induire
un etat de tolerance.
Certains vaccins, en particulier le vaccin
poliomyelitique vivant mais attenue, s'administrent par
voie buccale.
D'autres vaccins utilises dans la prevention des
inIections des voies aeriennes peuvent s'administrer par
voie perlinguale ou par voie locale, nasale et
bronchique.
Remarque
Un virus recombinant ayant la capacite d'induire la
synthese de l'antigene vaccinal peut tre utilise comme
moyen de vaccination. Ainsi, un virus de la vaccine
exprimant un antigene du virus rabique est utilise par
voie orale pour immuniser les renards contre la rage.
a. Dose d'antigene
D'une maniere generale, de tres Iortes doses d'un antigene ou
son administration repetee a tres Iaible dose inhibent la
reponse immunitaire (tolerance).
b.Repetition de l'administration
Les vaccins s'administrent habituellement en trois Iois
separees par un intervalle d'environ un mois.
La premiere administration dite sensibilisante entrane une
reponse primaire de Iaible intensite et transitoire. La deuxieme
et la troisieme administrations entranent une reponse dite
secondaire beaucoup plus intense et durable que la premiere.
Les administrations posterieures a l'administration
sensibilisante Iont intervenir la memoire immunitaire,
probablement liee a la longue duree de vie de certains
lymphocytes T et B.

Influence d'injections successives d'un antigne

Certains vaccins ne demandent qu'une seule administration, le
rappel se Iaisant par exemple un an plus tard dans le cas de
grippe, ou dix ans plus tard dans le cas de Iievre jaune. Un
rappel un an, et eventuellement plusieurs annees, plus tard
reactive la reponse immunitaire.
Comme la demi-vie des anticorps, en particulier celle des IgG
qui est la plus longue, est seulement de 21 jours, il Iaut
admettre que les lymphocytes B stimules par le vaccin
continuent a synthetiser des anticorps longtemps apres la
vaccination. Cette persistance s'explique par la longue duree
de vie, de l'ordre de plusieurs annees, de certains lymphocytes.
Par ailleurs des inIections inapparentes lors de divers
epidemies peuvent reactiver le systeme immunitaire.
Le taux de seroconversion mesure a l'aide d'un test determine
designe le pourcentage de sujets initialement seronegatiIs qui
deviennent seropositiIs apres vaccination.
a.Presence d'adjuvants
La presence d'alumine, hydroxyde ou phosphate d'aluminium
sur lesquels est adsorbe le vaccin renIorce la reponse
immunitaire; ces produits sont appeles adjuvants.
CLASSIFICATION
SELON LE MODE DE PREPARATION
Selon leur mode de preparation, on distingue plusieurs
categories de vaccins :
les vaccins vivants attenues, bacteriens comme le BCG,
viraux comme ceux de la rougeole, la rubeole, la poliomyelite
(par voie orale)
ANTlGENES

228
les vaccins inactives tues, bacteriens comme celui de
la coqueluche, viraux comme celui de la poliomyelite
(par voie injectable)
les Iractions antigeniques puriIiees, bacteriennes
contre le pneumocoque, la typhode et la coqueluche,
virales contre la grippe et l'hepatite B.
A cte des vaccins coquelucheux habituels a base de
germes entiers inactives et dits cellulaires, il existe des
vaccins dits acellulaires ne contenant plus de germes
entiers mais seulement un ou plusieurs antigenes de ces
germes. Ces vaccins acellulaires sont mieux toleres que
les vaccins cellulaires mais seraient peut-tre un peu
moins eIIicaces. Ce sont les vaccins acellulaires qui
sont preconises comme vaccin de rappel a l'ge de 11 a
13 ans. Les vaccins acellulaires existent sous des
presentations les associant a d'autres vaccins (InIanrix
polio* enIant, TETRAVAC-ACELLULAIRE*,
INFANRIX Polio-Hib* nourrisson, PENTAVAC*)
Les anatoxines rendues atoxiques tout en gardant leur
pouvoir immunogene et utilisees depuis longtemps
comme le vaccin antitetanique Iont partie de ce groupe.
SELON LE TYPE DE MICROORGANISME
Sur un plan pratique, on peut distinguer les vaccins
antiviraux, les vaccins antibacteriens, les vaccins
associes, le plus souvent antibacterien et antiviral, et
enIin des vaccins utilises dans la prevention des
inIections des voies respiratoires.
Vaccins antiviraux
Maladie ou
virus
Denomination pharmaceutique
Poliomyelite
VACCIN
POLIOMYELITIQUE ORAL*
VACCIN
POLIOMYELITIQUE
INACTIVE* Inj
Rubeole RUDIVAX*
Rougeole ROUVAX*
Oreillons IMOVAX OREILLONS*
Varicelle VACCIN VARICELLE*
Grippe
MUTAGRIP PASTEUR*
FLUARIX*
FLUVIRINE*
IMMUGRIP*
INFLUVAC*
PREVIGRIP*
TETRAGRIP*
VAXIGRIP*
Rage
VACCIN RABIQUE
PASTEUR*
Hepatite A VACCIN HAVRIX*
AVAXIM*
Hepatite B
VACCIN ENGERIX B*
VACCIN GEN-HEVAC B
PASTEUR*
HB VAX DNA*
Fievre jaune
STAMARIL* Centres
speciaux de vaccination
TBEV TICOVAC* Inj
Le TBEV (tick born encephalitis virus) est un Flavivirus, virus
a ARN, appartenant a la Iamille des Togavirus, transmis par
les morsures de tiques, a l'origine de la meningo-encephalite a
tiques.
Vaccins antibacteriens
Maladie ou
germe
Denomination
pharmaceutique
Tetanos
TETAVAX* Inj
VACCIN TETANIQUE
PASTEUR* (anatoxine)
Inj
Tuberculose
VACCIN BCG
PASTEUR* Inj
intradermique
MONOVAX* Impacts
cutanes
Coqueluche VAXICOQ* Inj
Cholera
VACCIN CHOLERIQUE
PASTEUR*
InIections a
pneumocoques
PNEUMO 23*
InIections a
meningocoques
(groupe A C)
VACCIN
MENINGOCOCCIQUE*
Inj
Hemophilus
inIluenzae type
b
HIBEST* Inj
ACT-HIB*
Leptospiroses
VACCIN
LEPTOSPIRES*
Typhode TYPHIM VI*
Brucellose
VACCIN
BRUCELLIQUE* Inj
Un vaccin contre la maladie de Lyme, due a Borrelia
burgdorIeri, un spirochete transmis par les tiques, est
disponible aux USA.
Il est a noter que le BCG possede une activite antitumorale
par stimulation de l'immunite a mediation cellulaire et est
ANTlGENES

229
utilise dans le traitement des tumeurs superIicielles de
la vessie. Presente sous Iorme de bacteries lyophilisees,
il s'administre en instillations endovesicales, au contact
de la tumeur. Son administration entrane des eIIets
indesirables locaux (divers troubles urinaires) et
generaux (episode Iebrile) et parIois une inIection
necessitant un traitement antituberculeux.
BCG lyophilise IMMUCYST* Ilacon
Vaccins associs
Maladies Vaccin
Tetanos poliomyelite
Vaccin TP Pasteur*
Inj
Diphterie tetanos
DIPHTAVAX*
DT Vax*
Rubeole rougeole
RUDI- ROUVAX*

Grippe tetanos TETAGRIP 05*
Diphterie tetanos
poliomyelite
VACCIN DTP
PASTEUR
D.T POLIO*
Diphterie tetanos
coqueluche
DT COQ*
Rougeole oreillons
rubeole
ROR VAX*
PRIORIX*
Diphterie tetanos
coqueluche
poliomyelite
TETRACOQ 05*

VACCIN DTCP
PASTEUR*
INFANRIX POLIO

TETRAVAC-
ACELLULAIRE
Diphterie tetanos
coqueluche
poliomyelite
Haemophilus inIluenzae
(Hib)
PENTACOQ*
PENT-HIBEST*
PENTAVAC*
INFANRIX
POLIO-HIB
Hepatite A hepatite B
TWINRIX* enIants

TWINRIX* adultes

Vaccins utilises dans la prevention des inIections des
voies respiratoires
Glycoproteine extraite de
Klebsiella pneumoniae
BIOSTIM*
Cp, Gelules,
Creme
Antigenes provenant de
plusieurs
microorganismes
bacteriens
IMOCUR
enIants* Gelules
RHINOPTEN*
Cp, Pulv nas
RIBOMUNYL*
Cp, Sol buv,
Aerosol
IRS 19*
Nebuliseur
Les preparations utilisees dans la prevention des inIections
des voies respiratoires ne sont pas habituellement placees sur
le mme plan que les vaccins precedents qui ont un eIIet
protecteur plus Iranc et plus durable. On peut les rapprocher
du vaccin pneumococcique. Ces vaccins sont utilises en cas
d'inIections repetees des voies aeriennes, bronchites, sinusites.
CALENDRIER VACCINAL
Les etudes epidemiologiques ont demontre l'eIIicacite de
l'ensemble des vaccinations dans leurs indications respectives.
A partir de l'experience acquise, il s'est degage un consensus
resume sous Iorme de calendrier vaccinal concernant le
deroulement des vaccinations en Ionction de l'ge. Il est
sensiblement le mme dans la plupart des pays. Le calendrier
vaccinal preconise en France est indique en Iin de chapitre.
Les vaccins contre les hepatites A et B sont prescrits aux
sujets les plus exposes au risque d'inIection, mais leurs
indications s'elargissent.
Il Iaut rappeler que toutes les maladies inIectieuses ne creent
pas une immunite contre une inIection ulterieure.
EFFETS INDSIRABLES
La vaccination peut provoquer un certain nombre d'eIIets
indesirables. On peut distinguer schematiquement :
Des reactions locales, immediates - douleurs - ou tardives -
nodules, adenite qui peut tre observee apres le BCG
notamment.
Des reactions generales : syndrome Iebrile avec cephalees
qui etait observe surtout avec le vaccin antityphode et peut
s'observer apres le vaccin coquelucheux et le vaccin ourlien
Des troubles neurologiques : les eIIets indesirables des
vaccins sont souvent diIIiciles a diIIerencier d'une maladie
survenant independamment de la vaccination. On peut
observer exceptionnellement :
a.des convulsions liees parIois a l'hyperthermie.
ANTlGENES

230
b.le syndrome du cri persistant caracterise par
l'apparition d'un cri ou de hurlements persistants,
apparaissant 6 a 12 heures apres la premiere injection
de vaccin coquelucheux chez les nourrissons de 3 a 6
mois.
c.une encephalopathie ou une encephalite apres le
vaccin de la coquelucheux ou le vaccin de la
rougeole.
d.des paralysies apres administration du vaccin
poliomyelitique buccal, qui est un vaccin vivant
attenue. Ces paralysies ne s'observent pas avec le
vaccin poliomyelitique injectable.
e.des paralysies apres administration du vaccin
antipoliomyelitique buccal, qui est un vaccin vivant
attenue. Ces paralysies ne s'observent pas avec le
vaccin antipoliomyelitique injectable.
I.d'autres maniIestations, neuropathies, paralysie
Iaciale, nevrite optique, syndrome de Guillain-Barre,
ont ete exceptionnellement observees apres
administration du vaccin contre l'hepatite B, mais il
est souvent diIIicile de savoir s'il s'agit d'une
concidence ou d'une relation de cause a eIIet.
Des atteintes articulaires : elles se traduisent par des
arthralgies, apres, par exemple, vaccination rubeolique.
Un purpura thrombopenique pourrait tre provoque
par certains vaccins de type ROR (rougeole, oreillons,
rubeole).
La survenue de mort subite de nourrissons peu de
temps apres une vaccination coquelucheuse a Iait
suspecter la responsabilite de cette vaccination dans cet
accident, mais ceci n'a jamais ete demontre.
Des interactions peuvent exister entre des medicaments
de type antigene et de type anticorps : il Iaut respecter
un delai de six semaines entre l'administration de
gammaglobulines et celle d'un vaccin vivant et attenue
pour eviter une inactivation de ce dernier. La demi-vie
des IgG est de 21 jours.
L'administration de gamma-globulines dans un delai de
deux semaines apres une vaccination inactive les eIIets
de celle-ci.
La plupart des vaccins sont apparus avant les progres
de l'immunologie moderne et du genie genetique.
Aujourd'hui, malgre les progres des connaissances, la
mise au point des nouveaux vaccins rencontre des
diIIicultes, l'absence de vaccin contre le virus du Sida
l'illustre.
Remarques
En matiere de vaccin, on peut envisager de Iaire
synthetiser par l'organisme du malade la proteine
vaccinale en administrant le DNA codant pour cette
proteine. On pourrait aussi utiliser de nouveaux
adjuvants tels que le muramyl-dipeptide ou encore
renIorcer l'immunogeneicite des vaccins par des
modiIications genetiques.
La glutamine est necessaire a la proliIeration des
lymphocytes et des macrophages et a la production de
cytokines. Sa concentration plasmatique et tissulaire
s'abaisse au cours des stress. Utilisee en nutrition
parenterale elle aurait un eIIet immunostimulant.
ANTIGNES ET DSENSIBILISATION
En cas d'hypersensibilite a un allergene clairement demontree
cliniquement et par des tests, lorsqu'il n'est pas possible
d'eliminer le contact avec cet allergene ou de contrler par un
traitement par antihistaminique ou glucocorticode les
maniIestations qu'il provoque (rhinite, asthme), on peut
recourir a une desensibilisation qui consiste a administrer par
voie sous-cutanee l'allergene a doses progressivement
croissantes.
Venin de gupes ou venin
d'abeille
ALBAY* Inj
ALYOSTAL*
Pollen de graminees ALLPYRAL*
Poussiere de maison ALLPYRAL*
Allergenes bacteriens STALLERGENES*
Allergenes divers ALLERGENES D H S*
Ces preparations d'allergenes, le plus souvent des extraits de
pollen, de poussiere de maison, de venin d'hymenopteres, sont
utilisees pour le diagnostic des allergies et leur traitement
En therapeutique, l'allergene est administre a raison de une
injection par semaine ou par mois pendant plusieurs mois,
voire plusieurs annees.
La desensibilisation constitue un traitement de Iond de
certaines rhinites et de certains asthmes. Pour tre eIIicace, la
desensibilisation doit tre speciIique, c'est-a-dire utiliser
l'allergene responsable du declenchement des symptmes. Des
etudes ont montre l'eIIicacite de la desensibilisation speciIique
par allergene comparativement a un placebo et la possibilite
de la persistance de l'eIIet beneIique jusqu'a plusieurs annees
apres son arrt.
L'injection de l'allergene doit tre Iaite par un medecin qui
surveillera le malade pendant au moins vingt minutes pour
traiter une eventuelle reaction anaphylactique.
Calendrier vaccinal.
Des le 1
er

mois
Tuberculose
A partir de 2
mois
Diphterie, Tetanos, Coqueluche, Polio
(1
re
injection)
Haemophilus inIluenzae b* (1
re

injection) Hepatite B
3 mois
(2
e
injection)
Haemophilus inIluenzae b (2
e
injection),
Hepatite B
4 mois
(3
e
injection)
ANTlGENES

231
Haemophilus inIluenzae b (3
e
injection)
A partir de
12 mois
Rougeole, Oreillons, Rubeole, Hepatite
B (3
e
injection)
16 - 18 mois
(1
er
rappel)
Haemophilus inIluenzae b (rappel)
Avant 6 ans
Tuberculose (obligatoire avant entree
ecole)
Rougeole, Oreillons, Rubeole
(recommandee avant entree ecole)
6 ans Diphterie, Tetanos, Polio (2
e
rappel)
11 - 13 ans
Diphterie, Tetanos, Polio (3
e
rappel)
Oreillons, Rubeole, Hepatite B,
Coqueluche
Epreuve tuberculinique suivie du BCG
en cas de negativite
16 - 18 ans
Diphterie, Tetanos, Polio (4
e
rappel)
Rubeole (jeunes Iemmes non vaccinees)
Epreuve tuberculinique suivie du BCG
en cas de negativite
18 ans et
plus
Tetanos, Polio (tous les 10 ans)
Hepatite B (personnes appartenant a un
groupe a risque)
Rubeole (jeunes Iemmes non vaccinees)
A partir de
70 ans
Grippe tous les ans

lMMUNOGLOULlNES OU ANTlCOHPS

232
lMMUNOGLOULlNES OU
ANTlCOHPS
La notion d'immunoglobulines ou anticorps est
indissociable de celle d'antigene (Voir "Antigenes".).
Les anticorps agissent par l'intermediaire des antigenes
auxquels ils s'associent.
L'utilisation de serum d'animal ou d'homme immunise
contre des germes pathogenes dans la prevention et le
traitement de maladies inIectieuses remonte a plusieurs
dizaines d'annees. Ces antiserums agissent en
neutralisant, par l'intermediaire des immunoglobulines
ou anticorps qu'ils contiennent, les germes a l'origine
de l'inIection ou leurs toxines.
ANTICORPS
Les immunoglobulines ou anticorps sont Iormes de
deux chanes polypeptidiques lourdes et de deux
chanes polypeptidiques legeres, assemblees sous
Iorme d'un Y par des ponts disulIures.

Structure des immunoglobulines et points d'impact
des enzymes hydrolytiques papane et pepsine
L'anticorps presente schematiquement deux structures
Ionctionnelles, l'une pour la Iixation de l'antigene ou
Fab (Iragment antigen binding), l'autre Fc ou Iragment
cristallisable qui interagit, soit avec des recepteurs
appeles FcR situes a la surIace de certaines cellules,
soit avec le complement qui designe une cascade de
proteines presentes dans le plasma.
L'hydrolyse d'une molecule d'anticorps par la papane
(Ileche A) conduit a la Iormation de deux Iragments
Fab et d'un Iragment Fc alors que l'hydrolyse par la
pepsine (Ileche B) conduit a la Iormation d'un seul
Iragment F(ab')
2
ou les deux Iragments Fab restent lies
par deux ponts disulIures et le Iragment Fc est scinde
en plusieurs peptides. Les Iragments Fab et F(ab')
2
ont la
capacite de se lier aux antigenes mais le Iragment F(ab')
2
le
Iait avec une plus grande aIIinite.
Les immunoglobulines membranaires comportent une partie
cytoplasmique, une partie transmembranaire et une partie
extracellulaire.
Il y a plus de dix millions d'anticorps diIIerents dans un
organisme, ce qui explique leur speciIicite.
On distingue les immunoglobulines, (Ig), de classe G (IgG), A
(IgA) et M (IgM), D (IgD), E (IgE). Selon la classe a laquelle
elles appartiennent, elles sont presentes a la surIace des
cellules ou secretees dans les liquides biologiques.
Les immunoglobulines existent sous Iorme de monomeres, de
dimeres ou de pentameres.
MTABOLISME
Les immunoglobulines presentes a la surIace des lymphocytes
B sont synthetisees par eux. Ils les conservent a la surIace de
leur membrane plasmique ou ils servent de recepteurs aux
antigenes.
Les immunoglobulines circulantes sont liberees par les
plasmocytes, descendants ultimes de la lignee des
lymphocytes B.
Les immunoglobulines sont presentes :
a.a la surIace de diverses cellules :
lymphocytes B ou l'on trouve surtout des IgM et des
IgD synthetisees par eux.
macrophages, cellules NK (natural killer), mastocytes,
qui ne les synthetisent pas mais les Iixent par des
recepteurs specialises FcR.
b.dans le plasma ou le serum (d'ou le terme de serologie) et
les liquides interstitiels, les secretions, le mucus, le lait. Dans
le plasma, la demi-vie des immunoglobulines circulantes de
classe IgG, est d'environ 21 jours, celle des IgA, IgM, IgD,
IgE est inIerieure a 7 jours. Il y a normalement de 8 a 15 g
d'IgG par litre de plasma.
EFFETS
Les immunoglobulines ou anticorps ont plusieurs Ionctions :
a.Les anticorps Iixes a la surIace des lymphocytes B se
comportent comme des recepteurs vis-a-vis des antigenes
correspondants : l'antigene active le lymphocyte B quiescent.
La Iixation de l'antigene provoque :
la proliIeration et la diIIerenciation des lymphocytes B
jusqu'au stade ultime de plasmocytes.
l'activation des lymphocytes T Helper : le lymphocyte
B assimile par endocytose le complexe antigene-
immunoglobuline, modiIie l'antigene et le presente a sa
surIace dans la poche des molecules de classe II. Cet
antigene ainsi presente interagit avec les lymphocytes T
Helper. Le lymphocyte B peut donc jouer le rle de
cellule presentatrice d'antigene.

233
b.Les anticorps de classe IgG, IgA, IgE, provoquent
des reactions cytotoxiques appelees ADCC (antibody-
dependent cell-mediated cytotoxicity). Les antigenes de
membrane d'une cellule cible, une bacterie par
exemple, peuvent tre reconnus par les IgG dont le
Iragment Fc acquiert a la suite de cette interaction une
grande aIIinite pour les recepteurs Fc places a la
surIace des cellules NK, des macrophages et des
neutrophiles qui lysent la cellule cible.
c.Le complexe antigene-immunoglobuline de type IgG
ou IgM, et non l'immunoglobuline seule, en
interagissant par son Iragment Fc avec le composant
C1 du complement, active la voie classique du
complement. Le composant C1 active a un eIIet
proteolytique ou esterasique qui, en plusieurs etapes,
aboutit a la synthese de proteines appeles MAC
(membrane attack complex) qui lysent les cellules
cibles en creant des pores dans leur membrane.
d.Les IgE deja Iixees a la membrane plasmique des
mastocytes ou des basophiles, activees par l'arrivee
d'un antigene speciIique qui reunit les Iragments Fab
des IgE, provoquent, par l'intermediaire de leur
Iragment Fc, la degranulation des mastocytes et la
liberation de divers messagers qu'ils contiennent.
e.Les monocytes et les neutrophiles possedent a leur
surIace des recepteurs pour la portion Fc du complexe
antigene-anticorps. Ainsi actives, ils phagocytent le
complexe : c'est l'opsonisation.
I.Les IgA sont presents dans les secretions muqueuses
qu'elles protegent contre les antigenes.
UTILISATION THRAPEUTIQUE DES
ANTICORPS
Les immunoglobulines commercialisees peuvent tre :
d'origine plasmatique humaine et une attention toute
particuliere doit tre apportee a leur preparation pour
eviter qu'elles ne transmettent des inIections virales.
d'origine plasmatique animale, equine par exemple,
et obtenues apres stimulation de leur production par
administration d'un antigene. Ces dernieres risquent
d'tre plus immunogenes que les immunoglobulines
d'origine humaine.
d'origine cellulaire monoclonale, obtenues a la suite
de manipulations complexes Iaisant intervenir des
cultures cellulaires et souvent des transIerts de genes.
Les anticorps sont dits chimeriques lorsqu'ils
comportent, par exemple, une partie de type humain
(ils sont dits humanises) et une partie de type murin.
Ces techniques permettent d'obtenir des anticorps
diriges speciIiquement contre une cible particuliere,
antigene de surIace, recepteur, cytokine, medicament,
toxine etc. La denomination commune internationale
de ces anticorps se termine par "mab" signiIiant
monoclonal antibody.
A cote des anticorps simples, non-conjugues, il existe
des anticorps auxquels ont ete Iixes des isotopes
radioactiIs ou des medicaments, l'anticorps leur servant
de transporteur vers une cible speciIique.
Les immunoglobulines s'administrent generalement par
voie intraveineuse mais certaines peuvent s'administrer
par voie intramusculaire ou mme sous-cutanee.
IMMUNOGLOBULINES HUMAINES
POLYVALENTES
Les immunoglobulines polyvalentes d'origine humaine sont
composees a 97 d'IgG correspondant a la presence d'une
grande diversite d'anticorps contre divers agents inIectieux
notamment. Elles sont preparees a partir de pools de plasma
provenant d'un grand nombre de donneurs.
Elles sont utilisees pour corriger une deIicience ou pour
modiIier l'etat immunitaire au cours de maladies a composante
immunitaire.
Immunoglobulines
humaines polyvalentes
TEGELINE* Inj
SANDOGLOBULINE*
ENDOBULINE*
GAMMAGARD*
OCTAGAM*
CORRECTION D'UNE DEFICIENCE
Les immunoglobulines polyvalentes ou normales sont
administrees pour corriger un deIicit immunitaire primitiI,
certains deIicits secondaires a une leucemie, un myelome ou a
des inIections recidivantes.
TRAITEMENT DE MALADIES A COMPOSANTE IMMUNITAIRE
Les gammaglobulines polyvalentes ont ete par le passe
largement utilisees en vue de prevenir des inIections
recidivantes et en vue d'attenuer diverses maniIestations
allergiques.
Actuellement, on les utilise pour corriger une
hypogammaglobulinemie primitive ou secondaire a une
leucemie lymphode chronique ou a un myelome et pour
reduire les inIections bacteriennes recidivantes chez les
immunodeprimes.
Elles sont egalement prescrites a doses tres elevees, jusqu'a 1
g/kg/jour, pour Ireiner l'evolution de certaines maladies - dont
la physiopathologie est mal connue -mais qui comportent une
composante de type immunitaire. L'administration
d'immunoglobulines a montre son eIIicacite - au moins
transitoire - dans le traitement de la thrombocytopenie
d'origine immunologique, appelee aussi purpura
thrombogenique idiopathique. Les immunoglobulines peuvent
avoir un eIIet beneIique dans le traitement du syndrome de
Guillain-Barre, des polyneuropathies demyelinisantes, de la
sclerose en plaques, du syndrome myasthenique de Lambert-
Eaton, des dermatomyosites.
Les immunoglobulines polyvalentes contiennent diverses
molecules si bien que leur mecanisme d'action est complexe :
en intervenant a plusieurs niveaux, elles modiIient l'equilibre
immunitaire du malade et peuvent ainsi avoir un eIIet
beneIique.
IMMUNOGLOBULINES OU ANTICORPS SPCIFIQUES
A cte des immunoglobulines polyvalentes, des anticorps
speciIiques vis-a-vis d'une cible determinee, un antigene
membranaire d'une cellule, une cytokine, un medicament, un

234
toxique, ont ete preparees. Ces anticorps peuvent tre
d'origine humaine, equine, murine ou chimerique.
DESTRUCTION DE CERTAINES CELLULES
En agissant sur des antigenes de surIace portes par
certaines cellules, les anticorps correspondants peuvent
conduire a la destruction de ces cellules. On peut ainsi
obtenir la destruction des hematies Itales de type
Rhesus positiI et des lymphocytes.
IMMUNOGLOBULINE ANTI-RHSUS, ANTI-D
Ce sont des IgG anti-D, susceptibles de se Iixer a
l'antigene D (antigene principal du systeme Rhesus)
des globules rouges qui sont ensuite detruits par les
macrophages.
Pendant la grossesse mais surtout pendant
l'accouchement, des hematies Itales passent dans la
circulation maternelle. Si l'enIant est Rhesus positiI et
la mere Rhesus negatiI, les hematies Itales se
comportent comme des antigenes et sont a l'origine
d'une immunisation avec apparition d'anticorps anti-D
qui, lors d'une grossesse ulterieure, peuvent tre la
cause d'accidents en interagissant avec les antigenes D.
L'administration d'un anticorps anti-D dans les
premieres soixante douze heures apres l'accouchement
entrane la destruction des hematies rhesus positiI et
evite l'immunisation.
Immunoglobulines anti-D
(anti-Rhesus)
NATEAD* Inj IV
IMMUNOGLOBULINES ANTI-LYMPHOCYTES
Il existe deux preparations anti-lymphocytes humains,
l'une obtenue a partir de serum de cheval, l'autre de
serum de lapin, ces animaux ayant ete immunises
contre les lymphocytes humains. Par leur activite
lymphotoxique, elles provoquent une depletion des
lymphocytes humains et, par la-mme, ont un eIIet
immunosuppresseur. Elles sont utilisees pour eviter les
rejets d'organes greIIes.
Immunoglobulines anti-
lymphocytes
cheval
lapin
LYMPHOGLOBULINE*
Inj IV
THYMOGLOBULINE*
Un des eIIets indesirables de ces immunoglobulines
anti-lymphocytes d'origine animale est l'apparition
possible vers le huitieme jour du traitement d'une
maladie serique, liee a un conIlit antigene-anticorps et
caracterisee par plusieurs symptmes : Iievre, urticaire,
arthralgies. On peut aussi observer un choc
anaphylactique, une thrombopenie et une diminution de
la resistance aux inIections.
IMMUNOGLOBULINES ANTI-LYMPHOCYTES B, RITUXIMAB
Le rituximab est un anticorps monoclonal de type IgG dirige
contre l'antigene CD20, phosphoproteine non glycosylee
transmembranaire, present a la surIace des lymphocytes B
normaux et malins mais non sur celle des cellules precurseurs
des lymphocytes B ni des cellules presentatrices de l'antigene.
Le rituximab est utilise dans le traitement des lymphomes non
Hodgkiniens a cellules B. La Iixation du rituximab a l'antigene
CD20 provoque des modiIications intracellulaires, l'activation
du complement et la prise de la cellule B comme cible par les
macrophages et les lymphocytes T tueurs (phenomene
ADCC : antibody dependent cell-mediated cytotoxicity). De
plus, le rituximab sensibilise les lymphocytes B aux
medicaments cytotoxiques.
Rituximab MABTHERA* Inj
IMMUNOGLOBULINE ANTI-LYMPHOCYTES B RADIOACTIVE
Un anticorps portant un atome radioactiI peut leser la cible sur
laquelle il se Iixe. Ainsi un anticorps comportant un atome
d'iode 131, dirige contre l'antigene de surIace CD20, appele
aussi anti-B1, des lymphocytes B peut les detruire et a donne
des resultats encourageants dans le traitement des lymphomes
resistant au traitement usuel. Cette methode de traitement
s'appelle la radio-immunotherapie.
INHIBITION D'UNE FONCTION CELLULAIRE (LYMPHOCYTE T)
Les lymphocytes T etant tres actiIs dans le rejet d'organes
greIIes, des anticorps destines a bloquer leur activite ont ete
prepares. Il s'agit d'inhiber, soit la molecule CD3 liee au TCR,
soit le recepteur TCR lui-mme, soit un Iacteur d'adhesion.
IMMUNOGLOBULINE ANTI-CD3, MUROMONAB - CD3
Le muromonab - CD3 est un anticorps monoclonal dirige
contre l'antigene CD3 des lymphocytes T humains.
L'antigene CD3 est constitue de proteines membranaires qui
interviennent dans la transduction du signal aux lymphocytes
T. L'anticorps est une immunoglobuline IgG appelee
muromonab CD3. La liaison du muromonab CD3 a l'antigene
CD3 des lymphocytes, apres une stimulation transitoire et
liberation de diverses cytokines, inhibe l'activite des
lymphocytes T et diminue les reactions de rejet de greIIe
renale, cardiaque, hepatique. Il est indique en cas de menace
de rejet de greIIe.
Muromonab CD3 ORTHOCLONE OKT3* Inj
L'administration de muromonab CD3, anticorps murin, induit
la Iormation d'anticorps anti-muromonab CD3; il se comporte
comme une proteine etrangere. La Iormation d'anticorps anti-
muromonab CD3, si elle est importante, exclut sa reutilisation
ulterieure. Par ailleurs, il peut entraner des reactions generales
: Iievre, Irissons, vomissements, diarrhee, hypotension,
collapsus; un deme pulmonaire grave peut apparatre. Il serait
susceptible d'induire une proliIeration tumorale. Cependant,
devant la menace de rejet de greIIe, la plupart des eIIets

235
indesirables du muromonab CD3 peuvent passer au
second plan.
IMMUNOGLOBULINE ANTI-RCEPTEUR IL-2,
DACLIZUMAB ET BASILIXIMAB
Le daclizumab et le basiliximab sont des anticorps
monoclonaux de type IgG qui se Iixent avec beaucoup
d'aIIinite a l'une des trois chanes, la chane CD25 ou
Tac, du recepteur de l'interleukine-2 present sur les
lymphocytes T actives. Il se Iixent au recepteur sans
l'activer et empchent l'IL-2 d'agir. Ils ont de longues
demi-vies, ce qui permet d'espacer leur administration.
Il sont eIIicaces dans la prevention du rejet de greIIe
renale.
Daclizumab ZENAPAX* Inj
Basiliximab SIMULECT* Inj
IMMUNOGLOBULINE ANTI-FACTEUR ADHSIF,
ODULIMOMAB
L'odulimomab, appele aussi aIolimomab, est un
anticorps murin de type IgG dirige contre la chane a
(CD 11a) de la molecule LFA-1 (lymphocyte Iunction-
associated antigen 1). La molecule LFA-1 permet
l'adhesion des lymphocytes T aux cellules cibles. Son
blocage par un anticorps speciIique inhibe le rejet de
greIIe de moelle osseuse de type HLA incompatible.
Odulimomab ANTILFA* Inj
Il est utilise en milieu specialise pour la prevention de
rejet de greIIe de moelle osseuse incompatible HLA.
Inhibition d'un recepteur plaquettaire, Abciximab
Le Iragment Fab de l'anticorps monoclonal, abciximab,
neutralise le recepteur de la glycoproteine GP IIb/IIIa
(Voir "Antagonistes de la glycoproteine IIb/IIIa".).
Abciximab REOPRO* Inj
NEUTRALISATION DU TNF, INFLIXIMAB
L'inIliximab est un anticorps monoclonal chimerique
qui Iixe le TNFa soluble et lie a une membrane et
l'empche ainsi d'agir. Administre par voie
intraveineuse a des malades atteints de la maladie de
Crohn, reIractaire aux autres traitements, il a ameliore
leur etat. (Voir "TNF, Tumor necrosis Iactor".)
NEUTRALISATION D'UN ONCOGENE
L'oncogene HER2 code une proteine HER2 qui est
exprimee en exces au niveau de la membrane
plasmique des cellules tumorales du cancer du sein ou
elle joue le rle de recepteur a activite tyrosine kinase
de Iacteurs de croissance.
Le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal
recombinant "humanise" qui en se Iixant a la proteine HER2
la neutralise et Ireine ainsi la croissance tumorale dans le
cancer du sein.
L'elevation de la concentration du recepteur HER2 dans le
plasma de certaines malades serait une indication pour la
prescription de trastuzumab.
NEUTRALISATION D'UN MEDICAMENT
Il existe un anticorps antidigoxine ne contenant que le
Iragment Fab, c'est-a-dire celui qui reagit avec l'antigene, le
Iragment Fc ayant ete elimine.
Administre lors d'une intoxication par la digoxine ou la
digitaline, cet anticorps les neutralise et supprime leur toxicite.
Anticorps antidigoxine DIGIDOT* Inj (Hpitaux)
NEUTRALISATION D'UNE TOXINE
Il existe des anticorps contre les toxines liberees dans
l'organisme a partir de germes ou introduits dans l'organisme
par des animaux venimeux.
Les immunoglobulines antitetaniques existent sous la Iorme
de deux preparations : l'une d'origine plasmatique humaine,
l'autre d'origine chevaline. TouteIois la protection contre le
tetanos doit tre assuree par une vaccination correcte,
completee eventuellement par un rappel en cas de plaie, de
preIerence au serum antitetanique. Il existe egalement un
serum antidiphterique.
Serum antitetanique
(d'origine humaine)
(d'origine chevaline)
GAMMATETANOS* Inj
SERUM ANTITETANIQUE
PASTEUR* Inj
Un serum antivenimeux d'origine plasmatique equine destine
au traitement des morsures de viperes de France et d'Europe
est disponible depuis de nombreuses annees.
Serum antivenimeux (vipere)
d'origine chevaline
IPSER* Inj (SC
ou IM)
Ce serum antivenimeux pourrait tre avantageusement
remplace par une preparation appelee VIPERFAV* contenant
des Iragments F(ab')2 diriges contre le venin et s'administrant
par voie intraveineuse.
Une preparation contenant des Iragments F(ab')2
d'immunoglobuline d'origine equine est destinee a neutraliser
le venin de Bothrops lanceolatus present dans la circulation
sanguine.
Serum antivenimeux (Bothrops
lanceolatus)
BOTHROFAV*
Inj

236
INHIBITION D'UN PROCESSUS INFECTIEUX
Des immunoglobulines speciIiques peuvent tre
utilisees pour lutter contre un processus inIectieux. Des
immunoglobuline d'origine plasmatique humaines
possedent une activite anticorps speciIique contre des
antigenes des virus de l'hepatite B ou la rage.
Immunoglobulines
anti-hepatite B
IMMUNOGLOBULINES
ANTIHEPATITE B* Inj IM et
IV
Immunoglobulines
antirabiques
IMOGAM RAGE* Inj IM
Le pavilizumab est un anticorps monoclonal dirige
contre la proteine F du RSV ou virus syncitial
respiratoire. Il previent l'extension de l'inIection virale
en inhibant la Iusion de la membrane virale et de la
membrane des cellules de l'arbre respiratoire. Il
s'oppose aux inIections respiratoires a RSV,
notamment les bronchiolites du nourrisson et de
l'enIant.
Pavilizumab SYNAGIS* Inj
Il existe une immunogbobuline, appelee Ticobuline,
non commercialisee en France, destinee a la
prophylaxie de la meningo-encephalite a tiques.
ANTICORPS ANTI-IGE
Un anticorps monoclonal dirige contre
l'immunoglobuline E, appele rhu-MAB-E25
(recombinant humanized monoclonal antibody against
IgE) a donne des resultats prometteurs dans le
traitement de l'asthme et une demande d'AMM le
concernant a ete deposee dans plusieurs pays sous le
nom de XOLAIR*.
EFFETS INDSIRABLES
Le principal risque, diIIicile a evaluer, de
l'administration des immunoglobulines a ete la
transmission d'agents inIectieux connus et inconnus.
Pour limiter ce risque, des precautions sont prises pour
le choix des donneurs, pour l'inactivation des agents
inIectieux (virus notamment) pouvant tre presents.
L'administration de Iortes doses d'immunoglobulines
par voie intraveineuse peut entraner un certain nombre
d'eIIets indesirables. Les chocs anaphylactiques sont
rares mais, compte tenu de leur gravite, des precautions
doivent tre prises pour les eviter et pour les traiter. Les
eIIets indesirables les plus Irequents sont des
cephalees, des arthralgies-myalgies, des douleurs
thoraciques, la Iievre, un prurit et parIois une elevation
des enzymes d'origine hepatique. Une decompensation
cardiaque consecutive a l'expansion du volume sanguin
peut egalement se voir surtout lorsque le debit de la
perIusion est trop rapide.
L'anticorps etant une proteine peut lui-mme, s'il n'est pas
d'origine humaine, se comporter en antigene et tre a l'origine
de reactions allergiques.
Remarque
La possibilite de Iaire exprimer par certaines cellules des
Iragments d'anticorps intracellulaires diriges contre des cibles
intracellulaires pourrait etendre le champ d'applications des
anticorps.

ELEMENTS, EAU, MEDlCAMENTS

237

La matiere est constituee par les elements qui, lies entre
eux, Iorment les molecules, l'une des plus simples etant
la molecule d'eau.
Les organismes vivants sont constitues essentiellement
par les molecules organiques Iormees par des elements
de Iaible masse atomique comme l'hydrogene, le
carbone, l'azote et l'oxygene, lies entre eux par des
liaisons covalentes. Ces quatre elements representent
plus de 96 de la masse corporelle, l'eau a elle seule
en represente environ 60.
Parmi les autres elements, c'est le calcium qui est
preponderant du Iait de sa concentration elevee dans
l'os, voisine de 25. Pour une masse corporelle de
70 kg, le calcium represente plus de 1 kg, le sodium, le
potassium, le chlore et le souIre, environ 100 g chacun,
le magnesium, 30 g. Les autres elements, y compris le
Ier, sont presents dans l'organisme a Iaible ou tres
Iaible quantite.
ELMENTS
Les proprietes biologiques des elements decoulent de
leurs caracteristiques physico-chimiques : ionisation,
pouvoir polarisant, polarisabilite, potentiel d'oxydo-
reduction.
IONISATION, POUVOIR POLARISANT
Dans l'organisme, les elements mineraux, sodium,
potassium, calcium, magnesium, cuivre, zinc, Ier, sont
ionises par perte d'electrons, ce sont des cations. Le
chlore et le brome sont ionises par gain d'electron et
deviennent les anions chlorure et bromure.
Les cations ionises par perte d'electron ont un rayon
ionique beaucoup plus petit que les anions ionises par
gain d'electron et interagissent plus Iortement avec leur
environnement polaire. La valeur du rayon ionique est
une approximation car on ne peut pas dire ou se
termine un ion ou un atome.
Les ions reagissent entre eux et avec les molecules
organiques presentant des zones nucleophiles ou
electrophiles par des Iorces electrostatiques d'attraction
ou de repulsion.
Les interactions sont d'autant plus Iortes que la charge
de l'ion est elevee et son rayon Iaible. Le rapport
charge sur rayon indique le pouvoir polarisant d'un ion.
Un ion est entoure par un certain nombre d'autres ions
de charge de signe oppose (ou par extension de sites

moleculaires portant une charge de signe oppose). Le nombre
preIerentiel d'interactions entre un ion et les autres ions de
charge de signe oppose s'appelle le nombre de coordination.
Ce nombre depend en grande partie de la taille relative des
ions de charge opposee en presence, des Iorces
electrostatiques d'attraction entre ions de signe oppose et de
repulsion entre ions de mme signe. Le nombre de
coordination est generalement compris entre 2 et 8 et tres
Irequemment de 4 a 6. Le rayon ionique augmente lorsque le
nombre de coordination augmente.
Les interactions entre un ion et les molecules d'eau jouent un
rle tres important en biologie.
L'hydratation d'un ion resulte des interactions qui s'etablissent
entre lui et les dipoles Iormes par les molecules d'eau. Un ion
present dans l'organisme sous Iorme hydratee est cependant
considere comme a l'etat libre, par opposition aux ions Iixes
aux proteines ou a d'autres molecules organiques. En raison de
la polarite de la molecule d'eau, les cations interagissent avec
l'atome d'oxygene de la molecule d'eau et les anions avec les
atomes d'hydrogene.
L'enthalpie d'hydratation, c'est-a-dire l'energie necessaire pour
detacher les molecules d'eau d'un ion, est exprimee
negativement en Kj/mol
-1
. Elle est d'autant plus importante
que l'ion est Iortement charge.
Le lithium a un eIIet plus polarisant que le sodium en raison
de son plus petit rayon ionique. De mme le calcium, en
raison de sa double charge.
Les cations trivalents sont tres lies a l'eau et exercent leur
inIluence sur plusieurs couches concentriques de molecules
d'eau.
Dans les milieux biologiques, les cations, a l'exception des
alcalins, reagissent preIerentiellement avec diverses molecules
endogenes comportant des atomes d'azote ou de souIre
qu'avec l'eau. Ils sont presents a l'etat lie aux acides amines,
aux proteines etc. Le zinc, par exemple, qui a un nombre de
coordination egal a 4 dans le site catalytique de l'anhydrase
carbonique, est lie a un atome d'azote de trois residus histidine
et a un groupe OH d'une molecule d'eau. Il Iavorise ainsi le
transIert de ce groupe OH sur le dioxyde de carbone.
E - Zn - OH CO
2
E - Zn CO
3
H

Troisieme Partie.
Mdicaments et Elments

238
Elements Li

Na

Mg

Ca

Fe
3

F
-
Cl
-

Charge 1 1 1 2 2 3 -1 -1
Rayon
ionique
A
0,6
8
0,9
7
1,3
3
0,6
6
0,9
9
0,6
4
1,3
3
1,8
1
R
charge/
rayon
1,4
7
1
0,7
5
3 2 4,6
0,7
5
0,5
5
Enthalpie
d'hydrata
tion
Kj/mol
-
51
9
-
40
6
-
32
2
-
192
1
-
157
7
-
443
0
-
51
5
-
38
1
Rayon ionique et charge de quelques lments
POLARISABILIT
La mobilite du nuage electronique, c'est-a-dire la
polarisabilite, augmente avec le nombre d'electrons.
Les ions peu polarisables sont appeles "hard" ou durs,
les ions polarisables "soIt" ou mous.
Les ions durs, comme le calcium et le magnesium,
n'interagissent pas avec les molecules souIrees, alors
que les ions mous comme le plomb, le cadmium, le
mercure, interagissent preIerentiellement avec les
molecules souIrees. Ces ions mous etablissent des
liaisons covalentes de Iaible energie avec le carbone et
Iorment des complexes organometalliques comme
Pb(CH
2
-CH
3
)
4
, Hg(CH
3
)
2
, As(CH
3
)
3
.
Il existe des cations ayant la mme charge, un rayon
ionique voisin mais un nombre diIIerents d'electrons.
Ils ont des ressemblances mais pas les mmes
proprietes, et peuvent se comporter en antagonistes.
C'est ce que l'on observe avec le potassium, le
rubidium et le thallium d'une part et le calcium et le
cadmium ou le plomb d'autre part.
Element K
Rb
Tl
Ca
2
Cd
2

Rayon ionique en A 1,33 1,47 1,47 0,99 0,97
Nombre
d'electrons
18 36 80 18 46
Rayon ionique d'lments essentiels et toxiques
A cte des ions elementaires que nous venons de voir,
il existe aussi des ions moleculaires comme le sulIate
SO
4
2-
le phosphate PO
4
3-
etc. Par ailleurs, toute
molecule a Ionction acido-basique peut, par echange
d'un proton H
, prendre une charge positive ou

negative.
POTENTIEL D'OXYDORDUCTION
Certains elements, plus particulierement le Ier et le
cuivre, ont la capacite de ceder ou d'acquerir
reversiblement des electrons. Comme les electrons
n'existent pas a l'etat libre en solution, l'oxydant Iixe les
electrons cedes par le reducteur. La substance qui perd des
electrons est appelee reducteur, celle qui les gagne est appelee
oxydant.

Le potentiel d'oxydoreduction d'une reaction est exprime en
volt, par rapport a celui de l'hydrogene.
En biologie, le Ier en particulier joue un rle essentiel dans le
transIert d'electrons au cours de la respiration cellulaire.
CONSQUENCES BIOLOGIQUES
ELEMENTS ESSENTIELS
Beaucoup d'elements essentiels sont presents dans l'organisme
sous Iorme d'ions.
Les ions traversent les membranes biologiques non pas au
niveau de la bicouche lipidique mais au niveau des structures
proteiques, canaux, pompes etc.
Le passage d'un ion a travers une membrane biologique par un
canal suppose une approche de l'entree du canal par l'ion,
attire par des charges electrostatiques de signe oppose, et sa
deshydratation au moins partielle avant de Iranchir le goulot
d'etranglement et d'arriver a l'interieur du cytoplasme.
Les cations alcalins, sodium, potassium et rubidium,
monocharges et de rayon ionique assez important, ainsi que
les anions comme le chlorure et le bromure, sont a pres de
100 a l'etat libre. Ils ne sont pas lies aux proteines dans les
milieux biologiques mais sont seulement hydrates. De plus,
comme leur energie d'hydratation est Iaible (voir enthalpie
d'hydratation), ils se liberent Iacilement des molecules d'eau
qui les entourent et passent Iacilement a travers certaines
structures proteiques des membranes biologiques.
Ils assurent des Ionctions de polarisation et de depolarisation
cellulaire.
Les ions alcalins ne Iorment pas de complexes avec les
molecules organiques mais peuvent s'introduire dans des
cavites Iormees par des molecules organiques appelees
cryptands. L'association element-cryptand est appele cryptate
ou clathrate.
Les ions bicharges comme les alcalinoterreux, calcium et
magnesium, sont presents dans les tissus sous Iorme non liee
mais hydratee et sous Iorme liee a diverses molecules
organiques. Sur le plan biologique le calcium, outre son rle
dans la constitution de l'os, a deux Ionctions : participer a la
polarisation cellulaire en traversant la membrane plasmique, et
moduler l'activite de certaines proteines, notamment des
enzymes, et jouer ainsi le rle de messager intracellulaire.
Les autres ions bicharges comme le zinc, le cuivre, le Ier, le
selenium, presents dans les milieux biologiques, ne sont pas
lies aux molecules d'eau mais a diverses molecules, acides
amines et proteines, le plus souvent speciIiques. Ils
n'interviennent pas dans les phenomenes de polarisation.

239
Les ions tres polaires - soit parce qu'ils portent trois
charges positives, comme le Ier Ierrique et l'aluminium,
soit parce qu'ils ont un rayon ionique de Iaible
dimension, comme le beryllium - ne sont pas presents a
l'etat libre, si ce n'est d'une maniere extrmement
Iugace lors de leur transIert d'une molecule a l'autre.
Ces ions, quand ils sont presents dans l'eau, creent
autour d'eux un ensemble de couches concentriques de
molecules d'eau qui s'orientent, les atomes d'oxygene
tournes vers le cation. Ils ne traversent pas les
membranes biologiques et ne sont pratiquement pas
absorbes apres administration orale.
Le Ier et le cuivre presents dans des metallo-enzymes
assurent, grce a leur potentiel d'oxydo-reduction, les
transIerts d'electrons. Ils sont presents dans les
cytochromes des mitochondries et les cytochromes P-
450 des microsomes.
Le zinc n'assure pas de transIert d'electrons, mais
intervient dans la stabilisation de diverses structures
proteiques dans des conIormations particulieres
(enzymes, proteines en doigts de zinc).
La deIicience ou l'exces en un element essentiel se
traduit par des maniIestations pathologiques.
ELEMENTS TOXIQUES
Certaines elements, lorsqu'ils sont presents dans
l'organisme, provoquent des eIIets toxiques qui ont
deux explications :
leur ressemblance avec des elements essentiels,
notamment a l'etat ionique. Ainsi l'ion thallium
monovalent entre en competition avec l'ion potassium,
les ions plomb et cadmium divalents avec le calcium,
l'arsenate avec le phosphate.
leur reactivite diIIerente : les elements toxiques ont
une grande aIIinite pour certaines molecules
endogenes, notamment celles qui ont un ou plusieurs
groupes SH, dont ils inhibent l'activite.
EAU
L'eau constitue 60 du poids du corps, ce pourcentage
varie de 55 chez l'obese a 65 chez le sujet maigre. La
repartition de l'eau est 40 intracellulaire et 20
extracellulaire dont 5 dans le plasma. Il y a
relativement moins d'eau chez les obeses que chez les
sujets normaux, ce qui modiIie le volume de
distribution des medicaments en Ionction de leur
caractere hydrosoluble ou liposoluble.
Plusieurs hormones interviennent dans la regulation du
metabolisme de l'eau, mais c'est l'hormone
antidiuretique qui joue le rle essentiel, en Iavorisant sa
reabsorption renale. Un surdosage en hormone
antidiuretique d'origine exogene ou une stimulation de
sa secretion par des medicaments comme la
carbamazepine, le chlorpropamide, certains
psychotropes, peut entraner une retention excessive
d'eau, a l'origine d'une dilution des substances qu'elle
contient.
L'eau, H
2
O, est une molecule polaire, la charge partielle
negative etant placee sur l'atome d'oxygene et la charge
partielle positive repartie sur les deux atomes d'hydrogene.
Ainsi l'eau, molecule neutre, Iorme un diple permanent.
Les molecules d'eau se lient entre elles par des liaisons
hydrogene etablies entre l'oxygene d'une molecule et
l'hydrogene d'une autre molecule. Il s'agit d'une liaison
hydrogene intermoleculaire dont l'energie est de 4 kcal/mol,
alors que celle d'une liaison covalente oxygene-hydrogene est
de 110 kcal/mol. Chaque molecule d'eau peut etablir jusqu'a 4
liaisons hydrogene a l'etat solide, c'est-a-dire dans la glace.
Dans l'eau le nombre moyen statistique de liaisons hydrogene
est de 3,4 pour chaque molecule. Ces liaisons hydrogene
expliquent que la temperature de vaporisation de l'eau soit
aussi elevee, 100C, pour une molecule d'aussi Iaible masse
moleculaire.

L'eau pure est constituee de molecules de H
2
O mais aussi
d'ions H
et OH
-
. L'ion H
ou proton, est hydrate et peut

s'ecrire H
3
O
ou encore H
9
O
4
dans la mesure ou la charge

positive se repartit sur quatre molecules d'eau. L'ion OH
-

s'associe a trois molecules d'eau pour donner H
7
O
4
-
. La
constante d'ionisation Kd ou de dissociation de l'eau s'ecrit :

L'eau de l'organisme contient diverses molecules inorganiques
et organiques en solution ou en suspension.
Les molecules polaires, plus particulierement les ions, sont
solubles dans l'eau et sont appelees hydrophiles. Lorsqu'un ion
est introduit dans l'eau, les molecules d'eau s'orientent autour
de lui, les ions sont hydrates. Par exemple chaque ion sodium
ou potassium est entoure de six molecules d'eau.
Les molecules non polaires sont insolubles dans l'eau et
appelees hydrophobes. Elles sont souvent lipophiles. En
milieu aqueux, les molecules lipophiles s'assemblent entre
elles en agregat, ce qui constitue l'eIIet hydrophobe, a l'origine
de la Iormation des micelles, de la bicouche lipidique et de la
structuration des proteines.
L'eau contient de nombreuses molecules, electrolytes,
substances organiques, de poids moleculaire plus ou moins
eleve, a l'origine de la pression osmotique ou osmolalite. A
titre de reIerence une solution a 9 de ClNa est iso-osmotique
au plasma.
Les membranes cellulaires sont permeables a l'eau dont les
mouvements dependent des diIIerences d'osmolalite de part et
d'autre des membranes. On a admis que le transIert d'eau se
Iaisait par diIIusion a travers la bicouche lipidique de la

240
membrane plasmique. La mise en evidence dans
diverses cellules, notamment le nephron, de structures
proteiques tetrameriques permeables a l'eau, appelees
aquaporines, donne un eclairage nouveau a cette
question. On a decrit plusieurs types d'aquaporines
appelees aquaporines I (AQP1)... jusqu'a aquaporines
V (AQP5) et aquaporines O ou MIP (Major intrinsic
protein). Ces structures sont permeables a l'eau mais
non aux ions. L'ouverture et la Iermeture de certains
types d'aquaporines est dependante du pH. Certaines
contiennent des molecules de cysteine qui participent a
leur activite et sont inhibees par les derives mercuriels.
MDICAMENTS
Les elements eux-mmes peuvent tre utilises en
therapeutique pour corriger une deIicience, apport de
Ier, de zinc, de calcium, de selenium, par exemple, ou
pour leur eIIet pharmacologique, le magnesium dans le
traitement certains troubles du rythme cardiaque, le
lithium dans le traitement de la psychose maniaco-
depressive.
Un grand nombre de medicaments modiIient les
echanges transmembranaires du sodium, du potassium
et du calcium. Ceux qui agissent sur le sodium et le
potassium modiIient les phenomenes de polarisation
cellulaire, ceux qui agissent sur le calcium modiIient a
la Iois la polarisation cellulaire et l'activite de diverses
enzymes, notamment celles qui interviennent dans la
contraction musculaire.
Il existe des medicaments chelateurs qui augmentent
l'elimination d'elements toxiques comme le plomb.
Nous etudierons successivement chacun des principaux
elements et les medicaments qui modiIient son
metabolisme ou ses eIIets.
SODlUM ET MEDlCAMENTS

241
Le sodium ou Natrium, d'ou le symbole Na, est un
element largement repandu dans la nature et
indispensable a la vie. De nombreux medicaments
peuvent modiIier son metabolisme ou ses eIIets, ces
derniers le plus souvent lies a son passage
transmembranaire. Apres avoir rappele le metabolisme
et les eIIets du sodium nous etudierons les
medicaments qui inhibent l'ouverture des canaux
sodiques dependants du potentiel de membrane.
SODIUM
Le sodium est le principal cation des liquides
extracellulaires. La quantite totale de sodium contenue
dans l'organisme d'un adulte de 70 kg est de l'ordre de
100 g.
La masse atomique du sodium est 23, son rayon
covalent 1,54 A et son rayon ionique 0,95 A, voisin
de celui du Ca
2
qui est 0,99 A mais ce dernier est
doublement charge.
Du Iait de l'existence de canaux qui peuvent laisser
entrer d'une maniere relativement speciIique le sodium
a l'interieur des cellules, celui-ci joue un rle
determinant dans la depolarisation cellulaire qui est a
l'origine de l'excitabilite et de la conduction des inIlux.
MTABOLISME
ABSORPTION DIGESTIVE
L'apport alimentaire de sodium, essentiellement sous
Iorme de chlorure, est de 1 a 4 g/jour. L'absorption
digestive du sodium est tres rapide et quasi complete.
DANS LE SANG
La quasi-totalite du sodium du sang est contenue dans
le plasma, il y en a tres peu dans les elements Iigures.
Sa concentration dans le plasma est de 140 mmol/L,
soit 3,2 g par litre, celle du liquide interstitiel et de la
lymphe est proche de celle du plasma.
Les hyponatremies, caracterisees par une concentration
plasmatique inIerieure a 136 mmol/L, peuvent provenir
soit d'une diminution du sodium avec volume aqueux
normal, soit d'une expansion du volume aqueux et
simple dilution du sodium. Ce dernier type
d'hyponatremie dit de dilution est souvent d'origine
medicamenteuse, il s'observe surtout avec les
antidepresseurs.
Les hypernatremies, caracterisees par une
concentration de sodium superieure a 144 mmol/L,
peuvent provenir d'une augmentation du sodium ou
d'une diminution du volume aqueux.
DANS LES TISSUS
Les cellules contiennent peu de sodium alors qu'elles sont
riches en potassium. L'os contient une grande quantite de
sodium : plus de 40 du sodium total, soit environ 40 g, est
present dans l'os, sous Iorme non echangeable et sous Iorme
echangeable.
ELIMINATION
L'elimination du sodium est essentiellement urinaire. Son
elimination digestive est tres Iaible car, etant present dans les
secretions digestives exocrines, il peut tre reabsorbe. La
sueur, les larmes contiennent egalement du sodium mais
jouent un rle negligeable dans son elimination.
Au niveau du rein, apres Iiltration, le sodium est reabsorbe au
niveau du tube contourne proximal - il s'agit d'une
reabsorption active - puis dans la branche ascendante de l'anse
de Henle et enIin dans le tube contourne distal et le tube
collecteur ou sa reabsorption est regulee par l'aldosterone. La
regulation de l'excretion de sodium s'eIIectue grce a la
balance glomerulo-tubulaire dont le mecanisme est mal connu.
L'aldosterone diminue l'excretion urinaire du sodium, alors
que le peptide natriuretique atrial l'augmente.
ANOMALIES DU METABOLISME
Le metabolisme du sodium est intimement associe a celui de
l'eau. On observe des hyponatremies et des hypernatremies. Il
ne s'agit pas necessairement d'un manque ou d'un exces de
sodium, mais souvent de variations dissociees de l'eau et du
sodium, un exces d'eau, par exemple, entrane une
hyponatremie dite de dilution. Ces hyponatremies peuvent
s'observer chez les malades ayant une tumeur mediastinale ou
une maladie neurologique ou plus Irequemment chez des
malades traites par certains medicaments (antidepresseurs,
carbamazepine, neuroleptiques ; Voir "Hormone
antidiuretique, HAD ou vasopressine".).
Un apport suIIisant d'eau ou d'electrolytes par voie buccale
chaque Iois que c'est possible, evite et corrige les anomalies,
tout en reduisant le risque de surcharge inherant a l'utilisation
de la voie parenterale. Cependant, lorsque l'apport par voie
buccale est impossible ou qu'un desequilibre important s'est
cree, il Iaut les administrer par voie intraveineuse.
On dispose de diverses solutions a base de sodium,
d'osmolarite diIIerente :
Le solute sale isotonique a 9 g de NaCl par litre dont
l'osmolarite est de 308 mOsm/L, identique a celle du plasma.
La solution de Hartman (Ringer lactate hypotonique)
contenant 6 g de NaCl ainsi que du lactate qui sera metabolise
et dont l'osmolarite est de 280 mOsm/L.
Des solutes sales hypertoniques a 10 ou 20 de NaCl,
dont le rle essentiel est d'apporter du sodium.
Des solutes glucoses isotoniques (5) et hyper-toniques
(10, 15, 20, 30, et 50) qui permettent un apport d'eau sans
electrolytes, car le glucose est ensuite metabolise.
Le sodium est egalement present dans les solutes alcalinisants
destines a la correction des acidoses metaboliques :

242
Carbonate monosodique isotonique contenant 14 g/L
de CO
3
HNa.
Carbonate monosodique a 30, 42 ou 84 g/L,
solutions hypertoniques.
Solute hypertonique de lactate de sodium a 112 g/L.
L'acide lactique, CH
3
-CHOH-COOH, apporte des ions
H
alors que lactate de sodium, CH

3
-CHOH-COO
-
/Na
, est une base, le sodium ne modiIiant pas le pH.

TRANSFERT DE SODIUM ENTRE LA CELLULE ET LE
MILIEU EXTRACELLULAIRE
Les echanges de sodium entre la cellule et le milieu
exterieur se Iont a travers des structures proteiques : le
sodium entre dans la cellule par des canaux voltage-
dependants et recepteur-dependants, des echangeurs,
des cotransporteurs; il en sort grce a la pompe Na
/K
-
ATPase.
CANAUX SODIUM DEPENDANTS DU POTENTIEL
Les canaux sodium dependants du potentiel, souvent
appeles voltage-dependants, sont Iormes par une chane
polypeptidique de glycoproteines comportant quatre
sous-unites transmembranaires avec des residus
tryptophane. En depit d'une structure de base
commune, il existe de nombreuses diIIerences entre les
canaux sodiques des diIIerents tissus.
Ces canaux laissent entrer dans la cellule d'autres
cations que le sodium mais, du Iait de sa concentration
tres elevee dans le milieu extracellulaire, le Na
joue le
rle essentiel. La duree d'ouverture d'un canal est de
l'ordre d'une milliseconde, temps suIIisant pour que
6 000 ions sodium entrent dans la cellule.
Leur ouverture est liee a la depolarisation. La
probabilite pour qu'un canal sodium soit ouvert depend
du potentiel: lorsque la diIIerence de potentiel est de -
40 mVolt, le canal est Ierme; lorsque la diIIerence de
potentiel est nulle, le canal a une chance sur deux d'tre
ouvert et lorsque la diIIerence de potentiel atteint
40 mVolt, les canaux sont ouverts. Ils se reIerment
malgre le maintien de la depolarisation et passent a
l'etat dit inactive. Leur activite peut tre modulee par
phosphorylation de la partie intracellulaire sous
l'inIluence, par exemple, de la proteine kinase A.
Plusieurs arguments suggerent qu'un trouble du
Ionctionnement des canaux sodium voltage-dependants
serait a l'origine de diverses dysesthesies et
paresthesies, qu'elles soient d'origine medicamenteuse
ou non.
Un certain nombre de substances inhibent l'ouverture
des canaux sodium voltage-dependants :
des toxiques comme la tetrodotoxine qui, par son
groupement guanidine charge positivement dans les
conditions habituelles de pH, bloque l'entree du canal,
plusieurs medicaments qui agissent au niveau du
systeme nerveux et du cur, les anesthesiques locaux,
certains antiepileptiques et certains antiarythmiques.
CANAUX SODIUM RECEPTEUR-DEPENDANTS
Les trois principaux exemples de canaux sodium recepteur-
dependants sont les recepteurs nicotiniques presents au niveau
de la plaque motrice et des synapses du systeme nerveux
autonome et central, les recepteurs au glutamate de type
NMDA (Voir "Acide glutamique, activateur".) et les
recepteurs a la serotonine, de type 5HT
3
(Voir
"Serotoninomimetiques directs".).
TRANSPORT ACTIF SECONDAIRE
Les echangeurs et les cotransporteurs utilisent le gradient de
concentration ionique cree par la pompe Na
/K
-ATPase pour
Iaire entrer dans la cellule diverses molecules necessaires a
son Ionctionnement.
CHANGEURS
Les deux principaux echangeurs sont Na
/Ca
2
et Na
/H

.
Echangeur Na
/Ca
2
: L'echangeur Na
/Ca
2
de la membrane
plasmique assure un echange bidirectionnel d'ions Na

et
Ca
2
: dans le mode habituel il assure la sortie d'un ion
Ca
2
contre l'entree de trois ions Na
et dans le mode inverse,

c'est-a-dire lorsque la concentration de Na
intracellulaire
s'eleve, il assure le transIert en sens oppose, c'est-a-dire la
sortie de Na

et l'entree de Ca
2
. Le mode de Ionctionnement
decrit ci-dessus correspond a ce qui se passe au niveau
cardiaque, mais cet echangeur est present dans d'autres tissus
comme la Iibre musculaire lisse, les neurones, le segment
externe des cnes (retine) ou la stchiometrie de l'echange peut
tre diIIerente de celle du cur.
Echangeur Na
/H
: il assure un echange electroneutre :

entree d'un ion Na
dans la cellule et sortie d'un proton. Son

rle est de reguler le pH intracellulaire en s'opposant a
l'acidiIication. L'amiloride, a doses elevees, l'inhibe.
L'echangeur Na
/H
joue un rle important au niveau du

myocarde car, lors d'une ischemie, le pH intracellulaire
s'abaisse; lors de la reperIusion, il remonte par activation de
l'echangeur Na
/H
. Cette activation augmente l'entree du Na

dans la cellule, ce qui declenche secondairement la mise en
route de l'echangeur Na
/Ca
2
qui Iait sortir le sodium et entrer
le calcium, ce dernier pouvant tre a l'origine des alterations
cellulaires. Des tentatives pharmacologiques d'inhibition de
l'echangeur Na
/H
par l'amiloride a doses elevees ont ete

Iaites.
CO-TRANSPORTEURS
Les co-transports Na
/acide amine, Na
/glucose, Na
/Cl,
Na
/K
-2Cl
-
, Na
/mediateurs permettent l'entree dans la

cellule de diverses molecules necessaires a son
Ionctionnement.
En deIinitive, c'est le gradient Na
extra et intracellulaire cree

par la pompe Na
/K
-ATPase qui permet au Na
d'avoir autant
d'importance biologique.
TRANSPORT ACTIF PRIMAIRE : NA/ K-ATPASE

243
La sortie du sodium hors de la cellule est assuree par la
pompe Na
/K
-ATPase. Elle Iait sortir trois ions

sodium et entrer deux ions potassium, c'est une pompe
electrogenique assurant la polarisation cellulaire, c'est-
a-dire la creation d'une diIIerence de potentiel entre
l'interieur de la cellule et le milieu extracellulaire.
La pompe Ionctionne grce a l'ATP synthetise par les
mitochondries au cours de la respiration cellulaire. Elle
est inhibee par la digoxine, ce qui entrane une
elevation de la concentration de sodium intracellulaire
et l'activation de l'echange Na
/Ca
2
, Iavorisant l'entree
de calcium (Voir "Inhibiteurs de la Na/K-ATPase :
Glucosides cardiotoniques".).
RLE PHYSIOLOGIQUE
En raison de sa concentration elevee, le sodium
participe a l'etablissement de l'osmolarite plasmatique
qui est d'environ 300 mOsm/L.
Le sodium joue le rle essentiel dans la depolarisation
cellulaire des tissus excitables, nerI et muscle. Il
penetre dans les cellules par des canaux dependants du
potentiel et recepteur-dependants et en sort grce a la
pompe Na
/K
-ATPase. Ces transIerts sont importants

par leurs consequences, mais ne concernent qu'une tres
Iaible quantite de sodium et n'inIluencent pas la
concentration de sodium dans le milieu extracellulaire.
Le gradient de sodium cree par la pompe Na
/K
-
ATPase permet des echanges d'ions et des cotransports
de substrats (glucose, serotonine...).
Le sodium ainsi que le potassium modulent,
probablement d'une maniere allosterique, l'activite de
certaines enzymes.
CONSQUENCES PHARMACOLOGIQUES
Beaucoup de medicaments interviennent directement
ou indirectement dans les transIerts de sodium.
1.Medicaments et messagers modulant l'ouverture des
recepteurs-canaux cationiques, permettant le passage
de sodium et eventuellement de calcium :
a.Favorisant leur ouverture :
Acetylcholine, en agissant sur le recepteur
nicotinique.
Serotonine, recepteur 5HT
3
.
Glutamate, recepteur NMDA.
b.Inhibant leur ouverture :
Curarisants de synthese.
Antagonistes 5HT
3
utilises comme
antiemetiques.
Antagonistes NMDA.
2.Medicaments modulant l'ouverture des canaux
sodium voltage-dependants :
a.Favorisant l'ouverture :
L'ibutilide est un antiarythmique qui allonge les
phases 1 et 2 du potentiel d'action cardiaque en
prolongeant le temps pendant lequel les canaux sodiques
dits lents peuvent s'ouvrir.
Les "ouvreurs" de canaux sodium, actiIs au niveau du
myocarde, auraient un eIIet de type digoxine, c'est-a-dire
un eIIet tonicardiaque car l'elevation de la concentration
du sodium intracellulaire activerait l'echangeur Na
/Ca
2

et augmenterait indirectement la concentration de calcium
intracellulaire.
Certains insecticides prolongent l'ouverture des canaux
sodiques dependants du potentiel.
b.Inhibant l'ouverture :
Les medicaments qui inhibent l'ouverture des canaux
sodium voltage-dependants augmentent la polarisation de
la cellule et diminuent son excitabilite.
3.Medicaments inhibant la pompe Na
/K
-ATPase :
La digoxine et la digitaline inhibent la pompe Na
/K
-
ATPase et ont des proprietes tonicardiaques.
4.Medicaments inhibant les cotransports sodium-dependants :
De nombreux medicaments inhibent les cotransports
sodium-dependants, comme celui qui assure la recapture
des amines biogenes, noradrenaline et serotonine, et ont
un eIIet antidepresseur.
5.Diuretiques :
Les diuretiques en augmentant l'elimination renale de
sodium, reduisent sa concentration dans l'organisme.
INHIBITEURS DES CANAUX SODIQUES
DPENDANTS DU POTENTIEL
Les medicaments qui inhibent l'ouverture des canaux sodium
voltage-dependants ou reduisent la duree de leur ouverture
sont classes en Ionction de leurs indications en anesthesiques
locaux, antiepileptiques, antiarythmiques. Le mme
medicament peut tre utilise dans deux indications diIIerentes,
ainsi la lidocane est prescrite comme anesthesique local et
antiarythmique, la phenytone comme antiepileptique et
antiarythmique.
ANESTHSIQUES LOCAUX
Les anesthesiques locaux sont des medicaments qui, en
inhibant la conduction nerveuse la ou ils sont administres,
rendent insensible a la douleur le territoire correspondant a
cette innervation. Le medicament de reIerence de ce groupe
est la lidocane.
En reduisant la permeabilite membranaire aux ions Na
, les
anesthesiques locaux inhibent la depolarisation et la
conduction nerveuse. Ils ne bloquent pas l'oriIice externe du
canal mais l'oriIice intracellulaire et doivent donc penetrer a
l'interieur de la cellule pour agir.

244

Site d'action d'un anesthsique local (AL)
La necessite de la penetration intracellulaire des
anesthesiques locaux pour qu'ils soient actiIs explique
que des substances polaires a groupe ammonium
quaternaire, appliquees a l'exterieur des cellules, sont
inactives car elles ne traversent pas les membranes,
alors que, introduites a l'interieur de la cellule, elles ont
des proprietes anesthesiques locales. Les anesthesiques
locaux doivent donc passer la membrane sous Iorme
neutre d'ou l'importance de leur pK et du pH extra et
intracellulaire.
La structure chimique des anesthesiques locaux
presente une grande similitude (voir Iormules de trois
d'entre eux ainsi que celle de la cocane).
EFFETS
EFFET ANESTHSIQUE LOCAL
Les anesthesiques locaux inhibent la conduction
nerveuse d'une maniere reversible sans alteration du
nerI. L'inhibition apparat rapidement et a une duree
plus ou moins longue selon les produits et les
concentrations utilisees. L'etendue du territoire rendu
insensible a la douleur depend des modalites
d'administration de l'anesthesique local, soit au niveau
des terminaisons nerveuses, soit au niveau d'un tronc
nerveux par exemple.
A concentration suIIisante, les anesthesiques locaux
inhibent toutes les Iibres nerveuses, sensitives,
motrices, vegetatives. Ils atteignent d'abord les Iibres
sensitives car celles-ci ont un plus petit diametre que
les Iibres motrices et, n'etant pas myelinisees, sont plus
Iaciles a atteindre par l'anesthesique.
L'ordre de disparition des sensations est le suivant :
sensation douloureuse, thermique (Iroid, chaud),
tactile. La recuperation se Iait dans l'ordre inverse.
Apportes au niveau des synapses, les anesthesiques
locaux inhibent la transmission.
AUTRES PROPRITS
1.Les anesthesiques locaux, sauI la cocane qui n'est
plus utilisee en therapeutique, ont un eIIet
vasodilatateur de mecanisme mal precise.
L'apport simultane d'un vasoconstricteur, le plus
souvent l'adrenaline ou epinephrine, est tres
important car il evite la diIIusion de l'anesthesique
local qui reste ainsi a une concentration elevee au
niveau du lieu d'injection pour anesthesie d'inIiltration ou de
conduction. Mais il ne Iaut jamais utiliser de
vasoconstricteur pour l'anesthesie locale des extremites :
doigts, orteils, oreilles, verge, car il y a risque de necrose
par ischemie.
2.La diIIusion systemique d'un anesthesique local peut
entraner :
des eIIets vasculaires : vasodilatation.
des eIIets cardiaques : diminution de la conduction et de
la Iorce de contraction, se traduisant par une hypotension,
voire un choc.
des eIIets neurologiques : tremblements pouvant preceder
des convulsions que l'on explique par l'inhibition
preIerentielle d'aires cerebrales inhibitrices, ce qui entrane
une stimulation et enIin un arrt respiratoire.
METABOLISME
En principe, on ne souhaite pas que les anesthesiques
administres localement diIIusent dans l'organisme. En realite,
une diIIusion de l'anesthesique local existe toujours, mme
lorsqu'un vasoconstricteur lui est associe, mais elle doit tre
suIIisamment lente pour ne pas avoir d'eIIets indesirables
generaux.
Les anesthesiques locaux, comme les autres medicaments,
sont metabolises, c'est-a-dire subissent des biotransIormations.
Les principales reactions sont l'hydrolyse par des esterases
comme les cholinesterases plasmatiques ou tissulaires pour les
anesthesiques locaux de type ester tels que la procane et la
tetracane, et la dealkylation, au niveau hepatique notamment,
pour les anesthesiques locaux autres de type amide, c'est-a-
dire la plupart d'entre eux.
INDICATIONS ET PRSENTATIONS
Les indications des anesthesiques locaux sont tres nombreuses
: explorations endoscopiques, interventions chirurgicales,
petite chirurgie, extractions dentaires.
Les presentations pharmaceutiques sont adaptees a ces divers
usages.
Anesthesie locale ou regionale : Iormes injectables.
On distingue plusieurs sortes d'anesthesie locale :
d'inIiltration (l'anesthesique est injecte dans la zone a
anesthesier)
de conduction (l'anesthesique est administre au niveau
d'un nerI et le territoire innerve est anesthesie)
spinale ou l'on injecte l'anesthesique local soit dans le
liquide cephalo-rachidien et elle est appelee
intrarachidienne, soit dans l'espace epidural et elle est
appelee epidurale ou peridurale.
Lidocane XYLOCAINE* 0,5, 1 et 2
Lidocane
adrenaline
XYLOCAINE ADRENALINE*1
et 2
Bupivacane MARCAINE*0,25 et 0,5

245
Bupivacane
adrenaline
MARCAINE ADRENALINE*
0,25 et 0,5
Procane PROCAINE* 1 et 2
Etidocane DURANEST 1*
Etidocane
adrenaline
DURANEST 1
ADRENALINE*
Articane
adrenaline
ALPHACAINE N*
ALPHACAINE SP*
Mepivacane CARBOCAINE*
Ropivacane NAROPEINE*
Les Iormes contenant de l'adrenaline ne doivent pas
tre administrees par voie intraveineuse ni utilisees
pour l'anesthesie des extremites, doigts, verge, en
raison de l'eIIet vasoconstricteur de l'adrenaline.
Anesthesie de surIace : preparations pour
applications cutanees
Pramocane TRONOTHANE* Gel
Quinisocane QUOTANE* Creme
Lidocane
prilocane
EMLA* Creme
EMLAPATCH* AdhesiI
Anesthesie de surIace : preparations pour
applications au niveau des muqueuses
Lidocane
XYLOCAINE* Nebuliseur (ORL,
intubation)
XYLOCAINE GEL* (uretre)
XYLOCAINE VISQUEUSE* Gel
(sophage, estomac)
Lidocane naphazoline XYLOCAINE* Nebuliseur
Oxybuprocane
NOVESINE* Collyre
CEBESINE*
Rachianesthesie
Lidocane XYLOCAINE pour rachianesthesie*
Bupivacane MARCAINE RACHIANESTHESIE*
La lidocane est aussi utilisee comme antiarythmique
de classe I (voir page suivante).
EFFETS INDESIRABLES
Les accidents d'origine allergique sont exceptionnels.
Les accidents dus a un surdosage sont beaucoup plus
Irequents. Ils sont consecutiIs a l'administration d'une
dose trop elevee et d'un passage trop rapide dans la
circulation sanguine. Ils se traduisent par des troubles
cardiovasculaires et neurologiques precedes de signes
subjectiIs : paresthesie, cephalees, malaise general, sensations
nauseeuses, troubles visuels, pleur.
Les troubles cardiovasculaires sont en general une chute de
pression arterielle pouvant aller jusqu'au collapsus, des
troubles du rythme cardiaque, voire mme un arrt cardiaque
Les troubles neurologiques sont des convulsions localisees
puis generalisees avec, tres exceptionnellement, un arrt
respiratoire. Ces convulsions sont habituellement traitees par
l'administration d'une benzodiazepine injectable comme le
diazepam.
Remarque
La cocane a ete la premiere substance connue pour avoir des
proprietes anesthesiques locales. Elle n'est plus utilisee en
therapeutique, car elle entrane des troubles psychiques et une
dependance extrmement importante, due a son action
dopaminomimetique, par inhibition de la recapture de
dopamine dont la concentration s'eleve au niveau de la Iente
synaptique, recapture qui est sodium-dependante.
La stimulation des recepteurs D
2
serait a l'origine de la
dependance alors que la stimulation des recepteurs D
1
aurait
l'eIIet inverse et la diminuerait.
La cocane est largement utilisee par les toxicomanes par voie
parenterale, nasale ou pulmonaire. Introduite dans des
cigarettes sous Iorme de base, la cocane est instantanement
absorbee par le Iumeur. Sous cette Iorme elle est appelee
"crack" parce qu'elle Iait un bruit ressemblant a l'ecrasement
de cristaux sous l'eIIet de la chaleur, ou "roc" a cause de son
aspect. L'intensite des maniIestations qu'elle entrane depend
de la vitesse avec laquelle sa concentration varie dans le
cerveau.
ANTIARYTHMIQUES CLASSE
Les medicaments destines a prevenir ou a traiter les troubles
du rythme cardiaque s'appellent antiarythmiques. Les troubles
du rythme cardiaque constituent un ensemble de symptmes
cliniques et electrocardiographiques d'une tres grande
complexite, relevant d'une physiopathologie elle-mme
complexe. Les antiarythmiques sont classes selon leur mode
d'action en quatre classes : la classe I comprend les
medicaments qui diminuent la vitesse de conduction et dont le
point d'impact essentiel est le canal sodique, la classe II
comprend les -bloqueurs, la classe III, les medicaments qui
prolongent la duree du potentiel d'action principalement en
ralentissant la sortie de potassium et la classe IV, les
inhibiteurs calciques.
La duree du potentiel d'action peut tre prolongee par
inhibition de la sortie de potassium mais aussi par
prolongation de l'entree de sodium par les canaux sodiques
lents. Des anomalies portant sur ces deux mecanismes peuvent
tre a l'origine d'un syndrome du QT

246
long.

Effets des antiarythmiques de la classe I sur le
potentiel d'action cardiaque
Les antiarythmiques de la classe I inhibent l'entree du
sodium par les canaux voltage-dependants, ralentissent
la vitesse de depolarisation rapide appelee phase 0, ce
qui conduit a une diminution de la vitesse de
conduction. En Ionction de leurs eIIets sur la vitesse de
repolarisation liee le plus souvent a la sortie de
potassium, on les subdivise en trois sous-classes Ia, Ib,
Ic.
CLASSE IA
Les antiarythmiques de la classe Ia, outre leur eIIet sur
les canaux sodiques voltage-dependants, ralentissent la
repolarisation en inhibant la sortie de potassium. Ce
sont la quinidine, l'hydroquinidine, le disopyramide.
Quinidine
La quinidine, isomere de la quinine, est utilisee pour
ses eIIets cardiaques.
a.EIIets cardiaques directs et indirects :
Directs, lies a son action sur les canaux sodium
voltage-dependants : la quinidine diminue la vitesse
de conduction et ralentit la depolarisation diastolique
lente. De plus, elle prolonge le potentiel d'action en
inhibant la repolarisation par sortie de potassium, ce
qui allonge l'espace QT de l'electrocardiogramme.
Elle a un eIIet inotrope negatiI.
Indirects : la quinidine possede une action
atropinique et, en s'opposant aux eIIets de
l'acetylcholine, elle tend a accelerer le rythme
cardiaque et a Iaciliter la conduction auriculo-
ventriculaire.
b.EIIets vasculaires :
La quinidine entrane une diminution des resistances
peripheriques par vasodilatation arteriolaire, probable-
ment liee a un eIIet adrenolytique a.
Elle tend a abaisser la tension arterielle par
vasodilatation et par eIIet inotrope negatiI.
c.Autres actions :
Par ailleurs la quinidine a un eIIet antipaludique comme la
quinine, antipyretique, ocytocique, et peut avoir un eIIet de
type curarisant.
Les concentrations therapeutiques de quinidine considerees
comme eIIicaces dans le traitement des troubles du rythme
cardiaque sont comprises entre 1 et 3 mg/L. Il y a interaction
entre la quinidine et la digoxine, la quinidine tendant a elever
la concentrations de digoxine.
La quinidine est un antiarythmique a large spectre qui est
utilise a titre curatiI et preventiI. Ses indications essentielles
sont le traitement des tachycardies supra-ventriculaires. Son
utilisation dans le traitement des crampes musculaires qui a
ete preconisee sans justiIication convaincante doit tre evite en
raison du risque d'eIIets indesirables parIois graves qu'elle
entrane.
L'hydroquinidine a des proprietes semblables a celles de la
quinidine.
Quinidine
LONGACOR* Gelules
QUINIDURULE* Cp
CARDIOQUINE* Cp
Hydroquinidine SERECOR* Gelules
Disopyramide
Le disopyramide a des proprietes pharmacologiques tres
proches de celles de la quinidine. Il a egalement une action
atropinique.
Disopyramide RYTHMODAN* Cp, Gelules, Inj
CLASSE IB
Les medicaments de la classe Ib, outre leur eIIet sur les
canaux sodiques voltage-dependants, accelerent la
repolarisation cellulaire en Iavorisant la sortie de potassium, et
diminuent la duree du potentiel d'action et la periode
reIractaire. Ce sont la lidocane, la phenytone et la mexiletine.
Lidocane et Mxiltine
La lidocane et la mexiletine agissent sur le potentiel d'action :
elles ralentissent, surtout a dose elevee, la depolarisation
diastolique rapide (phase 0) et raccourcissent la duree du
potentiel d'action en accelerant la repolarisation. Elles ont un
eIIet inotrope negatiI et un eIIet vasodilatateur peripherique.
Leur action est immediate et de courte duree.
La concentration therapeutique de lidocane dans le plasma est
de l'ordre de 5 mg/L, celle de mexiletine est comprise entre
0,75 et 1,5 mg/L.
Lidocane
XYLOCARD INTRAVEINEUX* Inj
XYLOCARD 5*

247
Mexiletine MEXITIL* Gelules, Inj (Hopitaux)
Phnytone
La phenytone a schematiquement les mmes
proprietes que les autres produits de la classe Ib. Elle
etait utilisee comme antiarythmique sous une Iorme
injectable appelee DILANTIN* mais cette Iorme est
progressivement remplacee par le phosphate de
phenytone ou Iosphenytone, commercialisee sous le
nom de PRODILANTIN*, qui est hydrolyse dans
l'organisme en phenytone, produit actiI.
Fosphenytone PRODILANTIN* Inj
CLASSE IC
Les medicaments de la classe Ic inhibent les canaux
sodiques voltage-dependants mais modiIient peu la
repolarisation et ne changent pas la duree du potentiel
d'action. Ce sont la Ilecanide, la propaIenone et
l'aprindine.
Flcanide
Le Ilecanide diminue la vitesse de depolarisation
(phase 0), mais ne modiIie pas la duree du potentiel
d'action car elle est sans eIIet sur les canaux
potassiques.
Flecanide FLECANE* Cp, Inj
Propafnone
La propaIenone diminue la vitesse de depolarisation
(phase 0) ainsi que celle de la depolarisation
diastolique lente. Elle a une Iaible activite -bloquante
qui ne se maniIeste que lors des surdosages.
PropaIenone RYTHMOL* Cp
Aprindine
L'aprindine a des eIIets proches de ceux de la
Ilecanide et de la propaIenone, mais elle a des eIIets
indesirables particuliers : leucopenies, voire
agranulocytoses, hepatite cholestatique reversible a
l'interruption du traitement.
Aprindine FIBORAN* Gelules
Cibenzoline
La cibenzoline est habituellement rattachee a la classe
Ic des antiarythmiques mais possede certaines
proprietes des antiarythmiques des classes III et IV.
Cibenzoline CIPRALAN* Cp, Inj
Remarque
L'ibutilide, en augmentant la duree pendant laquelle le canal
sodique voltage-dependant lent peut s'ouvrir, prolonge la
duree du potentiel d'action cardiaque. L'entree du sodium qui
se prolonge ralentit la repolarisation due a la sortie de
potassium, ce qui Iait qu'on le place dans la classe III des
antiarythmiques. Il est utilise dans le traitement du Ilutter et de
la Iibrillation auriculaires.
Ibutilide CORVERT* Inj (perIusion)
Son principal danger est le declenchement d'une tachycardie
ventriculaire polymorphe par prolongation de l'espace
electrocardiographique QT. L'hypokaliemie et
l'hypomagnesemie majorent ce risque et doivent tre corrigees
avant l'administration d'ibutilide.
EFFETS INDESIRABLES
Les antiarythmiques de la classe I ont des eIIets indesirables
communs, lies essentiellement a l'inhibition des canaux
sodiques. Ces eIIets sont plus ou moins marques en Ionction
du medicament et en Ionction de l'etat du malade, en
particulier de l'equilibre hydro-electrolytique.
Ils peuvent entraner des troubles de la conduction a tous les
niveaux : sinusal, auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire.
L'eIIet pro-arythmique ou arythmogene des antiarythmiques,
apparat surtout lorsqu'il existe des troubles hydro-
electrolytiques, en particulier une hypokaliemie ou une
hypomagnesemie.
Les antiarythmiques de la classe Ia qui allongent la duree du
potentiel d'action peuvent tre a l'origine de torsades de
pointes qui peuvent se transIormer en Iibrillation ventriculaire
mortelle. Dans certaines etudes, la mortalite a ete plus elevee
dans le groupe de malades traites par les antiarythmiques que
dans le groupe contrle sous placebo.
Ils ont un eIIet inotrope negatiI et la diminution du debit
cardiaque peut parIois entraner une decompensation
hemodynamique.
L'inhibition des canaux sodiques, responsable d'une action
anesthesique locale, peut se traduire par des troubles digestiIs
(pesanteur gastrique, gastralgies, nausees, vomissements) avec
parIois diarrhee ou constipation.
Les antiarythmiques de la classe Ia sont susceptibles de
donner des cephalees, des sensations vertigineuses, des
troubles visuels (photophobie, diplopie, brouillard visuel), des
troubles auditiIs (acouphenes, hypoacousie), des
tremblements, des myoclonies. Des syndromes
extrapyramidaux et des syndromes cerebelleux ont ete decrits,
des troubles du sommeil egalement. Avec certains produits,
surtout a posologie elevee, un delire et des crises convulsives
ont ete parIois signales.
Les antiarythmiques de la classe Ia et la cibenzoline qui est
parIois classe en Ia car elle peut ralentir la repolarisation,
peuvent entraner chez certains malades des hypoglycemies
qui proviendraient d'une stimulation de la secretion d'insuline
par l'inhibition de la sortie de potassium des cellules b du
pancreas.
La quinidine et le disopyramide ont une action atropinique
et les eIIets indesirables correspondants.

248
ANTIPILEPTIQUES
Les antiepileptiques sont les medicaments qui
suppriment les crises d'epilepsie ou reduisent leur
Irequence et leur gravite.
L'epilepsie peut se deIinir comme un trouble
paroxystique recidivant de la Ionction cerebrale. Elle
est caracterisee par des crises brutales et breves
d'alteration de la conscience, d'activite motrice, de
phenomenes sensoriels ou de comportement inadaptes,
symptmes isoles ou associes, selon les diIIerents types
d'epilepsie.
La genese de l'epilepsie est une augmentation de
l'excitabilite d'un Ioyer du cerveau, due a une
depolarisation excessive qui peut ensuite se propager
ou non a l'ensemble du cerveau. Pour eviter cette
tendance a la depolarisation, on renIorce la polarisation
cellulaire, soit en inhibant l'entree de sodium, soit en
Iavorisant l'entree de chlorure.
Des antiepileptiques comme la phenytone, la
carbamazepine et la lamotrigine inhibent les canaux
sodium voltage-dependants. Ils diminuent l'excitabilite
cellulaire en reduisant la penetration du sodium. Ils
pourraient de plus augmenter la polarisation cellulaire
en augmentant la sortie de sodium par stimulation de la
pompe Na
/K
-ATPase.
D'autres antiepileptiques comme le phenobarbital, le
progabide, le vigabatrin, le clonazepam, ont un eIIet
gabamimetique et diminuent l'excitabilite en Iavorisant
l'entree de chlorure dans la cellule et non en inhibant
l'entree de sodium. Ils sont etudies dans le chapitre
GABA.
L'acide valproque est un antiepileptique a double
mecanisme d'action : il diminue l'entree du sodium et
augmente celle du chlorure par eIIet gabamimetique
indirect.
Phnytoine
La phenytone, en agissant sur la partie intracellulaire
des canaux sodium voltage-dependants, diminue
l'entree de sodium dans le neurone et diminue ainsi son
excitabilite.
L'activite antiepileptique de la phenytone a ete mise en
evidence au cours de recherches systematiques chez
l'animal : elle supprime la phase tonique mais laisse
persister la phase clonique provoquee par une decharge
electrique et est peu active contre les crises declenchees
par le pentylenetetrazol.
La phenytone a ete le premier antiepileptique non
sedatiI a tre utilise en therapeutique.
Elle diminue l'intensite des nevralgies Iaciales et
s'oppose a certains troubles du rythme cardiaque.
Sur le plan pharmacocinetique, les concentrations
plasmatiques de phenytone eIIicaces dans le traitement de
l'epilepsie sont comprises entre 5 et 15 mg/L. A partir de
20 mg, on observe un nystagmus, a 30 mg de l'ataxie et a
40 mg une lethargie. Les concentrations elevees sont non
seulement ineIIicaces contre les crises d'epilepsies, mais
peuvent les aggraver.
Son absorption digestive est lente, variable d'un individu a
l'autre et incomplete. Sa liaison aux proteines est de 90. Son
metabolisme, essentiellement hepatique, s'eIIectue par
hydroxylation. Sa demi-vie plasmatique augmente avec la
dose. A 10 mg/L, elle est d'environ 24 heures. A posologie
egale, les concentrations plasmatiques sont plus elevees chez
la Iemme enceinte.
De nombreux medicaments, lorsqu'ils sont administres a un
malade traite par la phenytone, peuvent en modiIier la
concentration plasmatique : les AINS, la cimetidine, le
disulIirame, le chloramphenicol, le miconazole, la niIedipine
et l'isoniazide tendent a l'augmenter, le phenobarbital et la
carbamazepine ainsi que l'acide Iolique tendent a la diminuer.
La phenytone, inducteur enzymatique, accelere le catabolisme
d'autres medicaments ou de substances endogenes : vitamine
D (ce qui entrane les osteomalacies), acide Iolique (ce qui
peut entraner des anemies megaloblastiques), cortisol,
estroprogestatiIs, anti-vitamines K et digitaline.
La phenytone est active pratiquement dans l'ensemble des
epilepsies (generalisees motrices, partielles, partielles
complexes) sauI les absences. Elle est prise par voie buccale
en traitement continu et est administree par voie injectable
sous la Iorme de phenytone ou de Iosphenytone en cas d'etat
de mal epileptique de type tonicoclonique, en prevention des
crises post-operatoires ou post-traumatiques et aussi en
remplacement de la voie buccale lorsque celle-ci n'est pas
possible.
Phenytone
DI-HYDAN* Cp 100 mg
DILANTIN* Inj
Fosphenytone PRODILANTIN Inj
La phenytone peut entraner divers eIIets indesirables :
neurosensoriels : nystagmus, ataxie, vertiges, troubles
visuels, diplopie, hyperactivite, hyperreIlectivite, et a doses
tres elevees, conIusion mentale, hallucinations.
digestiIs : nausees, gastralgies, et un eIIet indesirable
particulier, l'hyperplasie des gencives.
endocriniens : eIIet diuretique possible par diminution de la
secretion de l'hormone antidiuretique, hyperglycemie peut-tre
par diminution de la secretion d'insuline, hypocalcemie peut-
tre par catabolisme exagere de la vitamine D.
dermatologiques : des eruptions cutanees graves ont ete
signalees.
sanguins : leucopenie, thrombopenie ou anemie sont
rarement observees.
Administree a la Iemme enceinte, la phenytone augmente le
risque de malIormations, en particulier de la Iente du palais,
peut-tre par deIicience en acide Iolique. Cet eIIet s'observe

249
dans l'espece humaine et chez l'animal. Il est donc
preIerable de ne pas prescrire de phenytone a la
Iemme enceinte. De plus, le traitement de la mere par
la phenytone durant la grossesse pourrait diminuer
legerement le quotient intellectuel de l'enIant, ce qui ne
serait pas observe apres traitement par la
carbamazepine.
La Iosphenytone est un phosphate de phenytone
soluble dans l'eau, ce qui permet de l'administrer par
voie parenterale (IM, IV). Dans l'organisme la
Iosphenytone est hydrolysee en phenytone, produit
actiI.
Remarque
Une pte dentaire a base de phenytone a ete
commercialisee en France sous le nom de PYOREDOL
pour le traitement des parodontopathies.
Carbamazpine
La structure chimique de la carbamazepine est proche
de celle des antidepresseurs tricycliques.
Ses eIIets ressemblent beaucoup a ceux de la
phenytone, sans touteIois les recouvrir.
Sur le plan pharmacocinetique, la concentration
plasmatique eIIicace de carbamazepine est de 4 a
8 mg/L. Son absorption digestive est variable selon les
individus. Elle est transIormee au niveau hepatique en
epoxide qui est lui-mme un produit actiI. Sa demi-vie
plasmatique va de 13 a 17 heures et celle de son
metabolite epoxide de 5 a 8 heures. Elle est inducteur
enzymatique et peut accelerer le catabolisme de
certains medicaments.
Certains macrolides comme l'erythromycine inhibent le
catabolisme de la carbamazepine dont la concentration
plasmatique s'eleve.
La carbamazepine est indiquee dans les epilepsies
partielles, en particulier les epilepsies temporales ou
psychomotrices, et dans les epilepsies generalisees
(grand mal). Elle est inactive dans le petit mal.
Elle peut tre utilisee dans le traitement des nevralgies
Iaciales.
Elle a en outre une indication particuliere, la psychose
maniaco-depressive, ou elle a un eIIet qui ressemble a
celui du lithium et peut parIois remplacer ce dernier
lorsqu'il est mal supporte.
La carbamazepine, comme le lithium, est parIois
associee aux antidepresseurs dans le traitement des
depressions rebelles.
Carbamazepine TEGRETOL* Cp 20 mg, Sol buv
La carbamazepine peut avoir des eIIets indesirables :
neurosensoriels : diplopie, vue brouillee, somnolence,
ataxie, vertiges
sanguins : leucopenie, thrombopenie demandant une
surveillance de la Iormule-numeration sanguine
cutanes : pigmentation, rash et epidermolyse bulleuse
toxique.
reactions d'hypersensibilite avec divers troubles :
eosinophilie, arthralgies, hepatite.
cardiaques : troubles de la conduction qui apparaissent en
cas de surdosage.
Oxcarbazpine
L'oxcarbazepine, derive de la carbamazepine, qui peut tre
obtenu dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation
sous le nom de TRILEPTAL*, inhibe les canaux sodiques
voltage-dependants et possede des proprietes antiepileptiques.
Son principal intert par rapport a la carbamazepine serait
d'entraner moins d'interactions medicamenteuses.
Lamotrigine
La lamotrigine, qui a une structure de type triazine, est un
inhibiteur des canaux sodiques voltage-dependants. C'est sans
doute par ce mecanisme qu'elle diminue la liberation
presynaptique de glutamate et d'aspartate, eux-mmes a
l'origine d'une depolarisation postsynaptique.
La lamotrigine est indiquee dans le traitement des epilepsies
rebelles au traitement habituel.
Lamotrigine LAMICTAL* Cp 25 et 100 mg
Ses eIIets indesirables les plus Irequents sont de type
neurosensoriel (diplopie, vertiges) et parIois exacerbation des
crises d'epilepsie. Des maniIestations cutanees severes ont ete
exceptionnellement observees (syndrome de Lyell, syndrome
de Stevens-Johnson).
La prise concomitante de lamotrigine et d'acide valproque
peut ralentir le metabolisme de la lamotrigine dont la
concentration plasmatique s'eleve anormalement.
Acide valproque
L'acide valproque, antiepileptique mixte, inhibe l'entree de
sodium dans la cellule par les canaux sodium voltage-
dependants et Iavorise l'entree de chlorure par eIIet GABA-
mimetique. Par ces deux mecanismes complementaires, il
augmente la polarisation de la cellule et diminue son
excitabilite. Son eIIet de type GABA-mimetique predomine
sur son eIIet sur les canaux sodium voltage-dependants. Il est
eIIicace dans la plupart des epilepsies et est tres largement
utilise. L'acide valproque peut tre utilise a la place du
lithium - ou associe a ce dernier - dans le traitement des
troubles psychiatriques cycliques de type psychose maniaco-
depressive.
Acide
valproque
DEPAKINE* Sol buv, Sirop, Cp
gastro-resistants 200 et 500 mg
DEPAKINE chrono* Cp LP 500 mg

250
Le valpromide ou dipropylacetamide, est metatabolise
dans l'organisme essentiellement en acide valproque.
Son activite dans certains troubles neuropsychiatriques
a ete decrite il y a de nombreuses annees; il s'utilise
dans les troubles maniaco-depressiIs.
Valpromide DEPAMIDE* Cp
Felbamate
Le Ielbamate est un carbamate (-O-CO-NH
2
) dont la
structure est proche de celle du meprobamate qui a ete
largement utilise comme anxiolytique depuis 1954. Le
Ielbamate est connu depuis 1959. Il possede des
proprietes antiepileptiques et peut tre utilise
actuellement dans le traitement d'une Iorme d'epilepsie
designee sous le nom de syndrome de Lennox-Gastaut
qui est tres reIractaire a la plupart des antiepileptiques.
Le mecanisme d'action du Ielbamate est mal connu, ce
qui n'est pas etonnant car il n'agit qu'a dose elevee
(comprimes a 400 et 600 mg), ce qui laisse supposer
qu'il n'a pas une Iorte aIIinite pour un type donne de
recepteur. Plusieurs mecanismes d'action ont ete
proposes, dont une inhibition des canaux sodiques
voltage-dependants.
Felbamate
TOLOXA* Cp 400 et 800 mg Suspension
buvable
Le Ielbamate est un medicament qui a des eIIets
indesirables graves, voire mortels : aplasie medullaire,
insuIIisance hepatique aigue et accidents
d'hypersensibilisation a maniIestation cutanee ou de
choc. Par ailleurs, lorsqu'il est utilise en parallele avec
d'autres antiepileptiques, phenytone, valproate de
sodium, il peut modiIier leur metabolisme et il est
necessaire de contrler attentivement leur
concentration plasmatique. Son utilisation est donc tres
limitee et sa prescription doit s'accompagner d'une
surveillance clinique et biologique (hematologique,
hepatique).
Topiramate
Le topiramate est un sulIamate (-SO
2
-NH
2
) ayant une
activite anticonvulsivante a la dose 200 a 600 mg par
jour. Il inhibe les canaux sodiques voltage-dependants
et certains recepteurs non-NMDA du glutamate. Il est
prescrit dans le traitement des epilepsies partielles, en
complement d'autres antiepileptiques.
Topiramate EPITOMAX* Cp 50, 100 et 200 mg
Il inhibe l'anhydrase carbonique et augmente le risque
de Iormation de calculs renaux. Il peut par ailleurs
entraner une somnolence et divers troubles
neuropsychiatriques.
UTILISATION DES ANTIEPILEPTIQUES
Quelque soit le medicament prescrit, comme il s'agit d'un
traitement de tres longue duree, souvent a vie, le diagnostic
d'epilepsie et du type d'epilepsie doit tre clairement etabli
avant sa prescription. Le traitement initial comporte un seul
medicament antiepileptique (monotherapie) dont on adapte la
posologie.
En cas d'echec de la monotherapie, on peut, soit remplacer le
premier medicament par un deuxieme mais en les Iaisant
chevaucher pendant quelques jours, soit ajouter un deuxieme
medicament au premier. Un certain nombre d'etudes montrent
qu'une bitherapie bien choisie peut augmenter l'eIIicacite du
traitement en reduisant parIois les eIIets indesirables car, dans
ce cas, chacun des deux medicaments peut tre utilise a
posologie plus Iaible.
L'arrt brutal du traitement par un antiepileptique eIIicace
entrane une reprise majoree des crises d'epilepsies. Si un arrt
de traitement est decide, il doit tre eIIectue d'une maniere
extrmement progressive, sous surveillance, pour eviter ce
risque.
Remarque
Des insecticides, pyrethrines, lindane ou hexachloro-
cyclohexane, DDT appele aussi dichlorodiphenyl-
trichlorethane, augmentent la duree d'ouverture des canaux
sodiques voltage-dependants et creent une depolarisation
cellulaire. Ils donnent, en cas d'intoxication, des convulsions
et des troubles du rythme cardiaque. Les pyrethrines comme la
permethrine et le lindane, outre leur utilisation en agriculture,
sont utilises sous plusieurs noms commerciaux en tant que
medicaments pour traiter la pediculose (poux) du cuir chevelu
et la gale, sous Iorme de poudre, de lotion ou de spray qui sont
relativement peu toxiques pour l'homme. On les utilise aussi
comme insectiIuges par impregnation des vtements et des
moustiquaires.
POTASSlUM ET MEDlCAMENTS

251
POTASSlUM ET
MEDlCAMENTS
Le potassium ou Kalium, d'ou le symbole K pour le
designer, est un element alcalin comme le sodium et le
lithium, present dans l'organisme essentiellement a
l'interieur des cellules. Il joue un rle determinant dans
la repolarisation cellulaire et de nombreux
medicaments modiIient son transIert de part et d'autre
de la membrane plasmique.
POTASSIUM
Le potassium est un element dont le rayon covalent est
de 1,96 Angstrm, le rayon ionique 1,33 Angstrm et
la masse atomique 39. Il est tres Iacilement ionisable.
La quantite totale de potassium contenue dans
l'organisme d'un adulte est d'environ 140 g, soit 3500
mmol, dont 98 est intracellulaire et 2
extracellulaire.
Les echanges de potassium entre le milieu
intracellulaire et le milieu extracellulaire sont
quantitativement limites mais ils jouent un rle
essentiel dans les phenomenes de repolarisation
cellulaire des tissus excitables.
MTABOLISME
APPORT - ABSORPTION
Une alimentation normale apporte de 2 a 4 g de
potassium par jour soit 50 a 100 mmol. L'absorption
digestive s'eIIectue au niveau de l'intestin, elle est
rapide et quasi complete. Elle est assuree par un
transport actiI. Les aliments riches en potassium sont
les laitages, les vegetaux, les Iruits et les viandes.
Plusieurs etudes ont montre qu'une alimentation riche
en potassium tend a abaisser la pression arterielle et a
reduire la Irequence des accidents cardiovasculaires.
SANG
Plasma : la concentration plasmatique (ou kaliemie)
normale de potassium est de 4,2 mmol/L. Elle est
maintenue constante par l'equilibre entre l'apport,
l'elimination et les echanges avec les tissus.
Globules rouges : les erythrocytes sont tres riches en
potassium, ils en contiennent environ 90 mmol/L.
TISSUS
Toutes les cellules sont riches en potassium. Son entree
dans les cellules est assuree essentiellement par la
Na
/K
-ATPase membranaire.
Du Iait de l'importance de leur masse dans l'organisme,
le Ioie, les erythrocytes, les muscles et l'os contiennent
la plus grande partie du potassium. Les muscles a eux seuls
contiennent 40 du total. Une variation de 1 de la
concentration de potassium musculaire peut entraner une
variation de 50 de sa concentration plasmatique. La mesure
de la concentration de potassium dans les biopsies musculaires
est un moyen d'apprecier l'etat de l'organisme en potassium.
ELIMINATION
Le potassium s'elimine a 90 par le rein, soit environ
90 mmol/jour, et 5 a 10 s'eliminent dans les selles.
Au niveau renal, le potassium passe librement a travers le
glomerule. Environ 65 du potassium Iiltre est activement
reabsorbe par le tubule proximal, 25 a 30 par la branche
ascendante de l'anse de Henle, si bien qu'au niveau de la partie
terminale du nephron il n'y a guere de potassium dans le
liquide tubulaire.
Le potassium present dans l'urine provient d'une secretion qui
est Iavorisee par l'aldosterone.
ANOMALIES DE LA KALIEMIE
HYPOKALIMIE
L'hypokaliemie peut provenir d'une perte urinaire ou digestive
excessive, mais aussi d'une alcalose car la diminution des ions
H
dans le milieu extracellulaire Iavorise la penetration des

ions potassium dans les cellules, en raison de la competition
entre H
et K
, la diminution de la concentration de l'un

Iavorisant la penetration de l'autre
Elle peut provenir aussi de la prise de medicaments :
ceux qui augmentent la captation tissulaire du potassium :
insuline,
2
-mimetiques, theophylline, hormones
thyrodiennes.
ceux qui augmentent son elimination urinaire : aldosterone,
glycirrhizine qui a un eIIet de type aldosterone, diuretiques
thiazidiques et diuretiques de l'anse de Henle, certains
antibiotiques dont les aminosides.
L'hypokaliemie peut en outre s'observer au cours d'une
intoxication par les sels solubles de baryum et par le toluene,
mais les mecanismes qui en sont responsables sont mal
connus.
L'hypokaliemie se maniIeste par des troubles
neuromusculaires allant d'une Iaiblesse a une paralysie,
l'atteinte musculaire Iavorisant une rhabdomyolyse, par des
troubles electrocardiographiques et des troubles digestiIs,
parIois ileus paralytique.
Il existe des paralysies periodiques s'accompagnant soit
d'hyperkaliemie soit d'hypokaliemie.
HYPERKALIMIE
L'hyperkaliemie peut provenir d'un apport excessiI de
potassium par voie buccale ou parenterale, d'un trouble de
l'elimination renale, d'un deIaut de regulation hormonale,
d'une acidose.

252
Elle peut provenir aussi de la prise de medicaments :
ceux qui diminuent la captation tissulaire du
potassium : a-mimetiques, -bloqueurs,
suxamethonium
ceux qui diminuent son elimination renale :
diuretiques anti-aldosterone (spironolactones),
diuretiques de type modamide et triamterene, heparine
par eIIet anti-aldosterone, inhibiteurs de l'enzyme de
conversion.
L'hyperkaliemie se traduit par des alterations assez
speciIiques de l'electrocardiogramme.
CORRECTION DES ANOMALIES DE LA KALIEMIE
HYPOKALIMIE
L'hypokaliemie peut tre prevenue ou corrigee par
l'administration orale de sels de potassium, en
particulier de chlorure. Le chlorure de potassium a un
got deplaisant et est irritant, inconvenient reduit par
enrobage ou microencapsulage des Iormes solides ou
addition d'excipients dans les Iormes liquides.
Chlorure de
potassium
POTASSIUM RICHARD* Sirop,
Sachets
DIFFU-K* Gelules
KALEORID LP* Cp
Tartrate de K NATI-K* Cp
Gluconate de K
GLUCONATE DE POTASSIUM*
Sirop
Si une administration intraveineuse de potassium est
necessaire, on doit utiliser une solution diluee, en
perIusion lente et sous contrle electrocardiographique
strict car un arrt cardiaque par hyperkaliemie est
possible.
Chlorure de
potassium
POTASSIUM AGUETTANT* Inj
POTASSIUM LAVOISIER* Inj
(plusieurs presentations)
HYPERKALIMIE
Il suIIit tres souvent d'arrter la prise de potassium ou
de medicaments qui augmentent sa retention pour
corriger l'hyperkaliemie. On peut, de plus, administrer
du calcium, qui reduit les eIIets du potassium, ou de
l'insuline et du bicarbonate qui Iavorisent la penetration
du potassium dans les cellules.
La prise par voie orale d'une resine echangeuse de
cation ayant une grande aIIinite pour le potassium
augmente son elimination dans les selles. Administree
sous Iorme sodique, le polystyrene sulIonate de
sodium, ou sous Iorme calcique, le polystyrol sulIonate
de calcium, la resine echange dans le tube digestiI le
sodium ou le calcium contre le potassium pour lequel
elle a une tres grande aIIinite. Le potassium est ainsi
elimine dans les selles, Iixe a la resine qui n'est pas absorbee
par le tube digestiI.
Polystyrene sulIonate
de sodium
KAYEXALATE* Susp orale
et rectale
Polystyrene sulIonate
de calcium
CALCIUM SORBISTERIT*
Poudre orale
Les principaux eIIets indesirables de cet echange de cations
sont divers troubles digestiIs mineurs, dont la constipation.
On ne doit cependant utiliser ces resines que dans le traitement
des hyperkaliemies Iranches, sinon on risque de provoquer
une hypokaliemie.
RLE
Le potassium joue un rle determinant dans la repolarisation
cellulaire. La depolarisation consecutive a l'entree dans la
cellule de sodium et de calcium est suivie de la repolarisation
par sortie de potassium. Le retour de la cellule a l'etat
d'equilibre initial est assure par la Na
/K
-ATPase
membranaire.

1ransferts de K+ au cours du potentiel d'action (K+ est
pomp l'intrieur de la cellule par la Aa+/K+-A1Pase)
Les echanges de potassium entre la cellule et le milieu
extracellulaire s'eIIectuent par diIIerentes structures:
1.la pompe Na
/K
-ATPase qui, a chaque cycle, Iait sortir

trois ions sodium et entrer deux ions potassium (Voir
"NA/K-ATPase et inhibiteurs (Digoxine)".).
2.des transporteurs, en particulier des cotransporteurs comme
la Na
/K
-2Cl
-
(Voir "Diuretiques de l'anse de Henle".).
3.des canaux dont l'ouverture permet un transIert passiI de K
.
Le passage peut theoriquement se Iaire dans les deux sens, de
l'interieur de la cellule vers l'exterieur ou l'inverse. Le sens du
transIert depend des concentrations de potassium a l'interieur
et a l'exterieur de la cellule et de la diIIerence de potentiel
entre l'interieur et l'exterieur. Comme la concentration de K

intracellulaire est tres elevee (environ 150 mmol/L) et la
concentration extracellulaire basse (environ 5 mmol/L) a
l'ouverture des canaux potassiques, en regle generale, le K

sort de la cellule. Ces transIerts se Iont a grande vitesse mais
ne concernent qu'une inIime quantite d'ions K
par rapport a la
quantite totale.

253
La selectivite des canaux potassiques vis-a-vis des
cations depend de la partie la plus etroite du canal.
Celle-ci est generalement trop petite pour laisser passer
les ions plus encombrants que le potassium, soit a l'etat
hydrate (cas du lithium), soit a l'etat non hydrate.
L'ouverture des canaux potassiques depend des
variations de la polarisation cellulaire ou de la
concentration de certains ions intracellulaires ou encore
de mediateurs et on distingue plusieurs types de
canaux :
a.Les canaux K
dependants du potentiel dont

l'ouverture peut tre rapide ou retardee et de plus ou
moins longue duree. Il y a plusieurs types de canaux :
K
A
dont l'ouverture est de courte duree, K
V
(appeles
aussi en terminologie anglo-saxonne delayed
rectiIier ) dont l'ouverture est retardee mais se
prolonge ensuite, K
Vr
et K
Vs
(r pour activation rapide et
s pour activation lente, slow). Ces canaux s'ouvrent a la
depolarisation provoquee par l'entree rapide de sodium.
Ils jouent un rle essentiel dans la repolarisation
cellulaire.
Un deIaut d'ouverture des canaux potassiques tardiIs
(delayed rectiIier current) retarde la repolarisation et
peut tre a l'origine du syndrome du QT long, tout
comme l'entree prolongee de sodium (Voir "Sodium et
medicaments".).
b.Les canaux couples aux ions sodium et surtout
calcium. L'augmentation intracellulaire du sodium et
surtout du calcium Iavorise l'ouverture de ces canaux
qui laissent sortir le potassium. On distingue trois
types de canaux K
/Ca
2
-dependants: les BKCa, les
IKCa et le SKCa (B big, I intermediary, S small).
c.Les canaux couples aux mediateurs. Parmi les
mediateurs l'acetylcholine et l'adenosine jouent un rle
important.
Au niveau du cur, l'acetylcholine Iavorise l'ouverture
des canaux potassiques, ce qui entrane une
augmentation de la polarisation cellulaire par sortie du
potassium et une diminution de l'excitabilite a l'origine
du ralentissement cardiaque observe.
Au niveau du pancreas, l'augmentation de l'ATP
intracellulaire entrane la Iermeture des canaux ce qui
Iavorise la depolarisation suivie de l'entree du calcium
a l'interieur de la cellule, entree qui est a l'origine de
l'augmentation de la secretion d'insuline. L'ADP
intracellulaire a l'eIIet inverse; l'ATP et l'ADP
extracellulaires sont sans eIIet.
D'autres mediateurs interviennent, par exemple la
serotonine qui Iavorise la Iermeture de certains canaux
potassiques et par la-mme la depolarisation.
Des canaux potassiques dependants de la concentration
d'oxygene sont presents au niveau des recepteurs
carotidiens.
Quelque soit le type de canal potassique mis en jeu, la
sortie de potassium, c'est-a-dire la perte de charges
positives, augmente la polarisation de la cellule ou
accelere sa repolarisation apres une depolarisation.
Inversement la Iermeture des canaux potassiques
diminue la polarisation et retarde la repolarisation.
En plus de son eIIet dans la polarisation cellulaire, le
potassium est un activateur de certaines enzymes impliquees
dans les phosphorylations.
Remarque
Lorsque les concentrations de K
a l'interieur et a l'exterieur
de la cellule sont respectivement de 140mmol et 5mmol et que
la diIIerence de potentiel est de - 84mV, l'entree et la sortie de
K
, les canaux potassiques etant ouverts, se compensent. Si la

concentration extracellulaire de K
augmente et/ou si la
diIIerence de potentiel depasse - 84mV, le passage de K
de
l'exterieur vers l'interieur de la cellule devient possible, les
canaux etant a l'etat ouvert. Les canaux qui sont ouverts dans
ces conditions sont designes par Kir (invardly rectiIying K

channel). Ces canaux dont le Ionctionnement est regule par le
magnesium et les polyamines, jouent un rle primordial dans
la regulation du potentiel membranaire de repos de la cellule.

MDICAMENTS ET CANAUX POTASSIQUES
Certains medicaments Iavorisent l'ouverture des canaux
potassiques, d'autres l'inhibent. Quelque soit le type de canal
potassique concerne, les consequences d'une modiIication
donnee sont globalement les mmes. Nous classerons ces
medicaments en deux groupes: ceux qui Iavorisent l'ouverture
des canaux et ceux qui l'inhibent
ACTIVATEURS DES CANAUX POTASSIQUES
L'ouverture des canaux potassiques Iavorise la sortie du
potassium, ce qui augmente la polarisation cellulaire lorsque
la cellule est deja a l'etat polarise, et accelere sa repolarisation
a la suite d'une depolarisation, reduisant la duree du potentiel
d'action et l'entree du calcium dans la cellule par les canaux
calciques voltage-dependants. La diminution de l'entree de
calcium entrane a son tour la relaxation des muscles lisses et
la diminution de la secretion d'insuline.
Les indications des ouvreurs des canaux potassiques decoulent
de ces deux proprietes, la relaxation des muscles lisses et la
diminution de la secretion d'insuline. On a cherche a obtenir
des medicaments agissant seulement sur l'une de ces cibles
mais un eIIet sur l'autre peut se reveler dans des circonstances
particulieres.
OUVREURS A EFFET VASODILATATEUR
Les ouvreurs des canaux potassiques a eIIet vasodilatateur
sont le minoxidil, le nicorandil et le diazoxide. Ils diminuent
les resistances peripheriques vasculaires et ont comme
indication l'hypertension arterielle, l'angine de poitrine, le
traitement du vasospasme cerebral et les arterites.

254

1.Minoxidil
Le minoxidil est un antihypertenseur eIIicace quand il
est administre par voie generale mais, en raison de ses
eIIets indesirables quasi constants, tachycardie et
retention hydrosodee, il est rarement utilise dans le
traitement de l'hypertension.
Le minoxidil, inactiI par lui-mme, agit par
l'intermediaire de son metabolite sulIate qui
transmettrait son groupe sulIate sur des proteines
regulant l'ouverture des canaux potassiques.
Minoxidil LONOTEN* Cp
A la suite d'observations Iortuites de repousse des
cheveux chez les malades traites par le minoxidil par
voie generale, celui-ci a trouve une nouvelle
indication : la repousse des cheveux ou la prevention
de leur chute, en application locale biquotidienne sur le
cuir chevelu au niveau de la zone d'alopecie. Il existe
plusieurs specialites de minoxidil pour usage local, une
des premieres a tre commercialisee etait REGAINE*.
2.Nicorandil
Le nicorandil est un ouvreur des canaux potassiques
qui possede de plus un eIIet NO-mimetique : c'est un
derive nitre liberant du monoxyde d'azote qui augmente
la concentration de GMP cyclique intracellulaire. Il
entrane une vasodilatation et est utilise dans le
traitement prophylactique des crises d'angine de
poitrine. Ses eIIets indesirables sont des cephalees par
vasodilatation.
Nicorandil IKOREL* Cp
3.Diazoxide
Le diazoxide a une structure chimique qui ressemble a
celle des diuretiques thiazidiques mais ses proprietes
pharmacologiques sont diIIerentes : il Iavorise
l'ouverture des canaux potassiques, augmente la
polarisation des cellules vasculaires qui se relchent, ce
qui entrane une hypotension et augmente la
polarisation des cellules du pancreas qui liberent
moins d'insuline.
Le diazoxide est utilise ponctuellement sous Iorme
injectable dans le traitement des crises hypertensives, a
l'exception de celles qui resultent d'une liberation
excessive de catecholamines, comme en cas de
pheochromocytome qu'il Iaut traiter par un a-bloquant.

Consquences possibles de l'ouverture des canaux
potassiques

L'action hypotensive du diazoxide apparat tres rapidement
apres son administration intraveineuse.
Diazoxide HYPERSTAT* Inj 300 mg
Les ouvreurs de canaux potassiques pourraient egalement tre
utilises pour entraner une relaxation de muscles lisses autres
que vasculaires comme les muscles bronchiques. Mais pour le
moment, il n'y a pas de medicament bronchodilatateur de ce
type.
OUVREURS A EFFET HYPERGLYCEMIANT
Le diazoxide que nous venons de voir precedemment est
utilise pour son eIIet inhibiteur de la secretion d'insuline dans
le traitement de certaines hypoglycemies comme
l'hypoglycemie leucine-sensible et certaines hypoglycemies
d'origine tumorale. Dans ce cas, il s'administre par voie
buccale d'une maniere prolongee.
Lorsqu'il est utilise comme hypotenseur, l'hypoglycemie peut
tre un eIIet indesirable, et inversement. La vasodilatation
peut entraner des cephalees.
Diazoxide PROGLICEM* Gel 25 et 100 mg
Remarque
Les antiarythmiques de la classe Ib inhibent l'entree de sodium
dans la cellule et accelerent la repolarisation en Iavorisant la
sortie de potassium.
INHIBITEURS DES CANAUX POTASSIQUES
Les medicaments qui Iavorisent la Iermeture des canaux
potassiques ont, en principe, les eIIets inverses des ouvreurs.
Selon leur aIIinite preIerentielle pour les canaux potassiques
des diIIerents organes, ils augmentent la secretion d'insuline,
augmentent la duree du potentiel d'action cardiaque et
pourraient augmenter les resistances vasculaires peripheriques.
Leur utilisation therapeutique decoule de leur eIIet
hypoglycemiant et de leur eIIet antiarythmique.
INHIBITEUR A EFFET HYPOGLYCEMIANT

255
Les medicaments de ce groupe sont des sulIamides
hypoglycemiants.
Au niveau des cellules du pancreas, ils Iavorisent la
Iermeture des canaux potassiques dependants de l'ATP,
ce qui entrane une augmentation de la concentration
intracellulaire de K
et l'ouverture des canaux calciques

voltage-dependants.
Les sulIamides hypoglycemiants sont le tolbutamide, le
chlorpropamide, le carbutamide, le glipizide, le
glibenclamide, le glibornuride, le gliclazide et le
glimepiride (Voir "SulIamides hypoglycemiants".).
INHIBITEUR A EFFET ANTIARYTHMIQUE
Les medicaments qui ont des eIIets antiarythmiques en
Iavorisant la Iermeture des canaux potassiques
constituent la classe III des antiarythmiques de
Vaughan-Williams. En Iavorisant la Iermeture des
canaux potassiques du tissu conducteur cardiaque, ils
Ireinent la sortie du potassium et prolongent la duree
du potentiel d'action et, par consequent, la duree de la
periode reIractaire, sans modiIier la vitesse de
conduction.
Les deux medicaments qui, outre leurs autres
proprietes, Iavorisent la Iermeture des canaux
potassiques sont l'amiodarone et le sotalol.

1.Amiodarone.
C'est le principal antiarythmique de la classe III.
En dehors de son eIIet sur les canaux potassiques,
l'amiodarone a des eIIets a et -bloqueurs, responsables
de la diminution des resistances peripheriques.
Sur le plan pharmacocinetique, l'amiodarone qui est
une molecule iodee, se Iixe a certains tissus et a une
demi-vie plasmatique de l'ordre d'un mois. Elle est en
partie metabolisee par desiodation et l'iode libere est
retrouve dans le plasma et l'urine sous Iorme d'iodure.
L'amiodarone est indiquee dans les troubles du rythme
cardiaque resistants au traitement par les autres
antiarythmiques.
Amiodarone CORDARONE* Cp 200 mg, Inj
Ayant elle-mme un eIIet bradycardisant, l'amiodarone
est contre-indiquee en cas de bradycardie sinusale, de
bloc sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.
L'association de l'amiodarone a certains medicaments
est deconseillee :
aux antiarythmiques de la classe I, car il y a risque
majore de torsades de pointes.
aux -bloquants, car il y a risque majore de bradycardie
excessive.
L'hypokaliemie augmente la Irequence de ces accidents.
L'amiodarone peut entraner plusieurs eIIets in-desirables :
maniIestations ophtalmiques liees a des depts corneens
donnant des halos colores,
maniIestations thyrodiennes Irequentes, le plus souvent des
hyperthyrodies pouvant necessiter, outre l'arrt de
l'amiodarone, un traitement par des antithyrodiens de
synthese ou la corticotherapie, et plus rarement des
hypothyrodies.
maniIestations cutanees Iavorisees par l'exposition au soleil
qui est deconseillee.
pneumopathies interstitielles diIIuses.
troubles hepatiques, avec elevation des transaminases.
En depit de ses eIIets indesirables non negligeables,
l'amiodarone, en raison de son eIIicacite, est encore
Irequemment utilisee dans le traitement des arythmies
cardiaques resistantes aux autres traitements.
2.Sotalol
Le sotalol Iavorise la Iermeture des canaux potassiques mais a
de plus des proprietes -bloquantes, non selectives, sans
activite -mimetique.
Le sotalol est un racemique : seul un des isomeres est -
bloquant, mais les deux isomeres prolongent la duree du
potentiel d'action cardiaque par inhibition de l'ouverture des
canaux potassiques, ce qui ralentit la repolarisation. Il a donc
les indications et les contre-indications des -bloqueurs (Voir
"Antagonistes des recepteurs bta ou bta-bloquants".) et les
particularites d'un anti-arythmique de la classe III.
Sotalol SOTALEX* Cp 80 et 160 mg, Inj
Remarque
L'ibutilide dont la structure chimique presente une grande
analogie avec celle du sotalol, prolonge la duree du potentiel
d'action en augmentant la duree d'ouverture des canaux
sodiques lents voltage-dependants (Voir "Sodium et
medicaments".) ; son eIIet sur les canaux potassiques est
complexe et relativement mineur a dose therapeutique.
Ibutilide CORVERT* Inj (perIusion)

Le doIetilide, non actuellement commercialise en France,
inhibe l'ouverture des canaux potassiques a ouverture retardee.
Aux USA il est indique dans le traitement des Iibrillations et
des Ilutters auriculaires. Son principal danger est de provoquer
des torsades de pointes.
3.Brtylium tosylate
Le bretylium augmente la duree du potentiel d'action et a de
plus un eIIet sur la liberation des catecholamines : dans un
premier temps, il augmente leur liberation, et dans un
deuxieme temps, il la bloque. Il est indique dans le traitement
des rechutes des arythmies ventriculaires severes, reIractaires
aux autres traitements, et le traitement curatiI des tachycardies
ventriculaires.

256
Bretylium BRETYLATE* Inj (Hpitaux)
De nombreux medicaments dont la propriete principale
n'est pas d'agir sur les canaux potassiques peuvent
cependant les inhiber. En ralentissant la sortie de
potassium hors de la cellule, ils prolongent l'espace QT
de l'electrocardiogramme et risquent de donner des
torsades de pointes. Parmi ces medicaments on peut
citer le cisapride, divers antihistaminiques et
neuroleptiques.
Remarques
a) Des modiIicateurs de l'ouverture des canaux
potassiques peuvent inhiber la proliIeration cellulaire,
celle du melanome par exemple, ce qui laisse entrevoir
des applications therapeutiques nouvelles.
b) Le potassium et les digitaliques sont en competition
pour la Iixation sur la Na
/K
-ATPase : une diminution

de la kaliemie augmente les eIIets des digitaliques et
inversement.
c) Le thallium a ete et est parIois utilise localement
comme depilatoire. Il est par ailleurs utilise comme
raticide. Il s'agit d'un element tres toxique, qui
provoque en cas d'intoxication des troubles
neurologiques et une alopecie. Cette derniere apparat
en deux ou trois semaines apres le debut de
l'intoxication.
Compte-tenu de la similitude de l'ion thallium Tl
(et
non Tl
3
) avec l'ion K
, on peut supposer que l'eIIet

depilatoire resulte de la Iermeture des canaux
potassiques. L'eIIet du thallium est oppose a celui du
minoxidil qui est un ouvreur des canaux potassiques.
d) Des aminopyridines telles que la 4-amidopyridine et
la 3-4-diamidopyridine inhibent les canaux potassiques
voltage-dependants au niveau des terminaisons
synaptiques, ce qui entrane une depolarisation, l'entree
de calcium et une augmentation de la liberation
d'acetylcholine. Ils pourraient avoir un intert dans le
traitement de certains troubles de la transmission
neuromusculaire, notamment d'origine toxique.

CALClUM, lNHllTEUHS CALClQUES, STHONTlUM

257
CALClUM, lNHllTEUHS
CALClQUES, STHONTlUM
Dans ce chapitre, nous etudierons le calcium, les
inhibiteurs calciques et le strontium qui presente
certaines analogies avec le calcium. Le calcium est un
element essentiel, ayant de tres nombreuses Ionctions
dans l'organisme.
Son rayon ionique de 0,99 Angstrm est proche de
celui du sodium. Sa masse atomique est de 40. Pour
des raisons didactiques, nous etudierons
successivement le calcium extracellulaire et le calcium
intracellulaire.
CALCIUM EXTRACELLULAIRE
La concentration extracellulaire de calcium qui est tres
elevee comparativement a sa concentration
intracellulaire, 1000 a 10 000 Iois superieure, est
regulee par la parathormone et, a un moindre degre, par
la calcitonine et la vitamine D, de telle maniere qu'elle
ne subit que de tres Iaibles variations.
MTABOLISME
ABSORPTION INTESTINALE
Les apports alimentaires de calcium sont compris entre
200 et 2500 mg/jour. Pour une prise de 1 g par jour,
environ 300 mg sont absorbes; mais comme il existe
par ailleurs une secretion d'environ 150 mg dans la
lumiere intestinale, la quantite conservee par
l'organisme est d'environ 150 mg. Les mecanismes
d'absorption sont complexes. On peut distinguer :
a.une absorption paracellulaire a travers les espaces
intercellulaires, qui s'eIIectue au niveau de l'intestin
grle, non directement regulee mais qui est
predominante.
b.une absorption transcellulaire regulee qui siege
surtout au niveau du duodenum et comporte :
une entree du Ca
2
dans la cellule epitheliale par
son ple apical, peut-tre par des canaux non
voltage-dependants
un transIert du Ca
2
du ple apical au ple basal de
la cellule avec intervention de la calbindine qui
participe egalement au transIert de protons.
une extrusion du Ca
2
du ple basal de la cellule
epitheliale vers le milieu interieur. Cette extrusion
est assuree par une pompe Ca
2
-ATP-dependante,
par un echangeur Na
/Ca
2
et par exocytose. Ces
mecanismes necessitent un apport d'energie.
La biodisponibilite du calcium, c'est-a-dire le
pourcentage absorbe, augmente quand l'apport diminue
mais cette augmentation peut rester insuIIisante pour
compenser la reduction de l'apport.
Lors d'un apport exogene de calcium sous une mme
Iorme, la prise separee de deux Iois 500 mg a une
meilleure biodisponibilite que la prise de 1000 mg en
une seule Iois.
La vitamine D, la parathormone, les sucres comme le lactose,
peut-tre en apportant de l'energie, augmentent l'absorption
digestive du calcium.
La biodisponibilite du calcium est diminuee par les
glucocorticodes, le phosphate, le phytate et l'oxalate.
La concentration de calcium dans le plasma ou calcemie est de
100 mg/L, soit 2,5 mM/L ou 5 meq/L, se repartissant ainsi :
40 lie aux proteines dont l'albumine.
10 diIIusible mais complexe par des anions comme le
citrate et le phosphate.
50 libre, ionique, qui joue le rle de regulateur de la
secretion des hormones impliquees dans le metabolisme
phosphocalcique.
Lorsque la calcemie est inIerieure a 88 mg/L, il s'agit d'une
hypocalcemie et lorsqu'elle est superieure a 105 mg/L, il s'agit
d'une hypercalcemie, chacune d'elles pouvant avoir plusieurs
causes.
Le squelette contient plus de 90 du calcium de l'organisme.
Le calcium s'y trouve sous Iorme d'hydroxyapatite de Iormule
generale |Ca
10
(PO
4
)
6
(OH)
2
|. Chez l'adulte, la captation et le
relargage de calcium par l'os sont a peu pres equivalents, mais
au cours du vieillissement, la perte predomine.
Au total, la distribution du calcium est essentiellement osseuse
et extracellulaire.
ELIMINATION RENALE
Le calcium libre est Iiltre au niveau du glomerule et en grande
partie reabsorbe par le tubule. Le pourcentage de reabsorption
atteint pres de 70 au niveau proximal, 20 au niveau de
l'anse de Henle, et 10 au niveau du tube distal. On estime
qu'environ 150 mg de calcium sont elimines quotidiennement
dans l'urine.
La reabsorption de calcium est augmentee par la parathormone
et diminuee par la calcitonine. Les diuretiques de l'anse de
Henle la diminuent, alors que les diuretiques thiazidiques
l'augmentent.
En cas d'insuIIisance renale, la Iiltration glomerulaire du
calcium diminue.
EFFETS
1.Le calcium extracellulaire intervient dans le metabolisme
osseux. L'os est en perpetuel renouvellement, on estime
qu'environ 10 de la masse osseuse est renouvelee chaque
annee. Il est synthetise par les osteoblastes et detruit par les
osteoclastes.
Les osteoblastes secretent une matrice organique
appelee tissu osteode, Iormee de collagene non
rigide. Cette matrice se rigidiIie par dept de
phosphate et de calcium pour donner
l'hydroxyapatite.

258
Les osteoclastes erodent le tissu osseux par secretion
acide qui solubilise la partie minerale, et secretion
d'hydrolases qui digerent la matrice organique.
Certaines hormones et la vitamine D interviennent
directement et indirectement sur ce processus.
2.Le calcium joue un rle determinant dans la
coagulation : les chelateurs du calcium comme le
EDTA-Na
2
ont un eIIet anticoagulant in vitro (Voir
"Medicaments et coagulation".).
3.Le calcium intervient dans les phenomenes
d'adhesion des cellules entre elles et avec la matrice
extracellulaire.
4.Le calcium a un eIIet stabilisant membranaire : une
alimentation riche en calcium tend a diminuer la
pression arterielle par diminution des resistances
peripheriques, probablement secondaire a la
stabilisation des membranes des muscles lisses
vasculaires.
Une supplementation en calcium peut tre necessaire
lorsque l'alimentation n'en apporte pas une quantite
suIIisante, notamment lors de la croissance, de la
grossesse et de l'allaitement. Elle pourrait aussi ralentir
la deterioration osseuse et prevenir les risques
d'osteoporose et les troubles qui en decoulent.
Il existe diverses preparations pharmaceutiques
contenant du calcium comme principe actiI essentiel,
destinees a tre administrees par voie buccale ou
injectable.
Les Iormes injectables sont utilisees pour traiter les
hypocalcemies aigues.
Les Iormes orales sont destinees a la prevention et au
traitement du rachitisme et de l'osteoporose. Chaque
unite de prise contient habituellement 500 mg de
calcium sous diverses Iormes, carbonate, gluconate,
phosphate. Il existe peu de donnees concernant la
biodisponibilite et l'eIIicacite de chacune de ces
Iormes. Le carbonate de calcium en milieu gastrique
acide donne du chlorure de calcium qui se dissocie en
ions Cl
-
et Ca
2
.
CO
3
Ca 2 ClH CO
3
H
2
Cl
2
Ca
Formes injectables
Chlorure de
calcium
CALCIUM CHLORURE 10
AGUETTANT*
CHLORURE DE CALCIUM
Bruneau*
Gluconate de
calcium
GLUGONATE DE CALCIUM
AGUETTANT*
GLUGONATE DE CALCIUM
LAVOISIER*
Formes buccales
Carbonate de
calcium
CACIT* Cp 500 et 1000 mg
CALCIDOSE 500* Susp buv
CALPEROS* Cp 500 mg
CALTRATE* Cp 600 mg
OROCAL* Cp 500 mg
DENSICAL* Cp 600 mg
Formes buccales avec vitamine D
Carbonate de
calcium 500 ou
600 mg
Vitamine D3
400 UI
CALTRATE VITAMINE D3*
IDEOS*
OROCAL VITAMINE D3*
CALCIDOSE VITAMINE D3*
DENSICAL VITAMINE D3*
Il existe des preparations pharmaceutiques contenant deux ou
plusieurs sels de calcium telles que CALCIFORTE*,
EFFICAL*, SANDOCAL* etc.
A dose elevee, le carbonate de calcium est prescrit dans une
indication particuliere, le traitement de l'osteodystrophie
renale caracterisee par une hyperphosphoremie, une
hypocalcemie et une hypersecretion de parathormone.
L'apport de calcium eleve la calcemie et reduit
l'hypersecretion de parathormone.
Carbonate de calcium CALCIDIA* Sachets 3,85 mg
Le polystyrol-sulIonate de calcium est une resine echangeuse
de cations qui, dans l'intestin, echange le calcium contre le
potassium pour lequel elle a davantage d'aIIinite. Le
polystyrol-sulIonate est destine au traitement des
hyperkaliemies (Voir "Correction des anomalies de la
kaliemie".).
Polystyrol-sulIonate de
calcium
CALCIUM SORBISTERIT*
Poudre orale
Les eIIets indesirables d'une supplementation en calcium sont
tres reduits, sauI dans le cas d'une prescription malencontreuse
au cours d'une hypercalcemie, d'une hypercalciurie avec
lithiase calcique, d'une immobilisation prolongee durant
laquelle la calcemie et ou la calciurie s'eleve. Une
supplementation calcique peut renIorcer l'eIIicacite et aussi la
toxicite des digitaliques.
CALCIUM INTRACELLULAIRE
La concentration de calcium intracytoplasmique est Iaible
parce que sa penetration dans la cellule est limitee et que la
cellule possede des moyens de l'expulser a l'exterieur et de le
pieger dans certains organites intracellulaires. De plus, a
l'interieur du cytoplasme, il existe des proteines susceptibles
de le Iixer d'une maniere passive : la calsequestrine, la
calreticuline, la calbindine, la calretinine et la parvalbumine.
La concentration intracytoplasmique de calcium libre ou
ionise, Ca
2
, est donc Iaible mais subit des variations du Iait de

259
divers transIerts entre le milieu exterieur et la cellule et
entre divers organites intracellulaires.
TRANSFERTS
PENETRATION DANS LA CELLULE.
La penetration de calcium dans la cellule s'eIIectue par
diIIerentes structures :
1.L'echangeur Na
/Ca
2
lorsqu'il Ionctionne en sens
inverse du sens habituel, c'est-a-dire Iaisant sortir le
sodium et entrer le calcium.
2.Les canaux calciques messager-dependants : ces
canaux sont parIois appeles canaux calciques voltage-
independants. On en distingue ainsi des canaux :
dont l'ouverture est directement commandee par le
recepteur et appeles recepteurs-canaux, recepteur au
glutamate par exemple
dont l'ouverture est commandee par un Iacteur appele
CIF (Cytoplasmic calcium inIlux Iactor), libere lorsque
la concentration de calcium intra-cytoplasmique chute.
3.Les canaux dependants du potentiel membranaire qui
s'ouvrent lors de la depolarisation et laissent entrer le
calcium dans la cellule. Il existe un canal s'ouvrant a un
potentiel bas, le canal T, et cinq types de canaux
s'ouvrant a un potentiel eleve, les canaux L, N, P, Q et
R. Les canaux L, T et N sont pour le moment les
principales cibles des medicaments. Leur repartition
diIIere selon les tissus. Les canaux L sont les mieux
connus.
Le canal de type L (Long) s'appelle ainsi parce qu'il a
une longue duree d'ouverture. Cette ouverture est
Iavorisee par la depolarisation cellulaire (- 20 mv a -
10 mv). Ce canal est permeable aux ions calcium,
baryum et strontium. Pour qu'il puisse s'ouvrir lors de
la depolarisation, il Iaut qu'il soit prealablement
phosphoryle par des proteines kinases qui dependent de
l'AMP cyclique et donc de l'eIIet de certains
mediateurs comme la noradrenaline. L'elevation des
ions calcium a l'interieur du cytoplasme entrane leur
Iermeture. Les canaux de type L sont abondants au
niveau du cur, des muscles squelettiques et des muscles
lisses vasculaires. Le medicament de reIerence,
inhibiteur de l'ouverture des canaux de type L, est la
niIedipine. Il existe, a l'oppose, des substances, dont
certaines toxines, qui Iavorisent leur ouverture.
Le canal de type T s'appelle ainsi parce que sa duree
d'ouverture est tres courte (Transient ou Transitoire). Il
s'ouvre a une potentiel plus bas (de - 90 a - 30 mv) que
le canal de type L et s'inactive rapidement a la
depolarisation.
Le canal de type N, appele ainsi parce que present
dans les neurones, est moins bien connu. Il est inhibe
par un peptide neurotoxique, la conotoxine, et par
certains antiepileptiques.
SORTIE DE LA CELLULE
Le calcium sort de la cellule grce essentiellement a la
pompe calcium-ATPase qui utilise l'energie Iournie par
l'hydrolyse de l'ATP pour son Ionctionnement. Cette
pompe est stimulee par le complexe calcium-calmoduline et
inhibee par le lanthane et le vanadate.
L'echangeur Na
/ Ca
2
dans les conditions habituelles Iait
sortir un ion Ca
2
et entrer deux ou trois ions Na
.
ECHANGES INTRACELLULAIRES
La concentration de calcium dans le cytoplasme est
extrmement Iaible parce que, outre les mecanismes de
regulation de ses echanges avec le milieu extra-cellulaire, il
existe dans la cellule des organites susceptibles de le capter.
Ces organites sont le reticulum sarcoplasmique, les
mitochondries et le noyau cellulaire.
a.Reticulum sarcoplasmique
Le captage de calcium par le reticulum sarcoplasmique
s'eIIectue par la pompe calcium-ATPase qui est activee par le
phospholamban. Dans les muscles, l'acceleration du recaptage
du calcium raccourcit la duree de la contraction.
La liberation de calcium par le reticulum sarcoplasmique dans
le cytoplasme, s'eIIectue par l'intermediaire d'au moins deux
types de canaux :
des recepteurs canaux dont l'ouverture est stimulee par
l'inositol triphosphate, IP
3
.
des recepteurs canaux a la ryanodine. Ils sont appeles ainsi
car la ryanodine, alcalode d'origine vegetale non utilise en
therapeutique, se Iixe speciIiquement a eux et peut, selon les
concentrations, soit les inhiber, soit les activer.
L'augmentation de la concentration du calcium
intracytoplasmique Iavorise la liberation de calcium par le
recepteur canal-ryanodine ; le magnesium a l'eIIet inverse.
L'adenosine cyclique 5'-diphosphate ribose, cADPR (cyclic
ADP-ribose) qui resulte de la transIormation du -NAD sous
l'inIluence de l'ADPR cyclase, est considere comme
l'activateur endogene de ce recepteur. L'activite de l'ADPR
cyclase est stimulee par l'acide tout-trans retinoque. Les
recepteurs a la ryanodine sont presents surtout au niveau du
muscle cardiaque et du muscle squelettique.
La caIeine et l'halothane augmentent la liberation de calcium a
partir du reticulum sarcoplasmique alors que le magnesium et
le dantrolene l'inhibent.
Les hyperthermies malignes avec une rigidite musculaire,
parIois observees apres anesthesie a l'halothane, seraient la
consequence de l'augmentation de la liberation de calcium par
le reticulum sarcoplasmique en raison d'une anomalie des
recepteurs a la ryanodine. Le dantrolene est utilise pour traiter
ces hyperthermies.
b.Mitochondries
Il existe des transIerts de calcium entre le cytoplasme et les
mitochondries : le calcium penetre dans la mitochondrie grce
a un transporteur speciIique. Il en sort par un echangeur qui
Iait entrer le sodium en contre-partie. L'inhibition de cet
echangeur entrane une augmentation du Ca
2

intramitochondrial.
c.Noyau cellulaire

260
Il existe egalement des transIerts de calcium entre le
cytoplasme et le noyau par des mecanismes encore mal
elucides. Les consequences des variations de la
concentration du calcium libre intranucleaire restent a
preciser.
Au total, la concentration de calcium dans le
cytoplasme peut augmenter essentiellement par entree
du calcium extracellulaire et par liberation de calcium a
partir du reticulum sarcoplasmique. On admet que ces
deux mecanismes agissent d'une maniere
complementaire : la penetration de calcium d'origine
extracellulaire a l'interieur du cytoplasme declenche un
relargage de calcium par le reticulum sarcoplasmique.
La presente description ne Iait pas intervenir les
echanges oscillatoires de calcium entre les diverses
structures cellulaires.
RLE
Les variations de la concentration du Ca
2

intracellulaire interviennent dans l'initiation des
phenomenes electriques et mecaniques : depolarisation,
contraction des muscles lisses ou stries, secretion
hormonale, activation d'enzymes comme la
phospholipase A
2
ou diverses proteases.
DEPOLARISATION CELLULAIRE
a.Au niveau du cur :
La depolarisation diastolique lente est a l'origine de
l'automatisme cardiaque. Le mecanisme de cette
depolarisation, encore mal connu, pourrait tre une
entree de calcium et de sodium et une inhibition de la
sortie de potassium.
La phase 0 de depolarisation est plus ou moins rapide
selon le tissu considere :
au niveau du sinus et du nud auriculo-ventriculaire,
elle est lente et correspond essentiellement a l'entree du
calcium.
au niveau du tissu conducteur comme le Iaisceau de
His, elle est plus rapide et correspond surtout a l'entree
de sodium.
b.Au niveau des neurones :
Les canaux de type T ou N en laissant entrer le calcium
dans le neurone participent a sa depolarisation.
CONTRACTION MUSCULAIRE
L'augmentation de la concentration de calcium est a
l'origine de la contraction musculaire et sa diminution
de la relaxation. Cependant les transIerts de calcium
diIIerent selon la nature des muscles : muscle strie
cardiaque, muscle strie squelettique, muscle lisse
vasculaire.
Dans la contraction du muscle strie cardiaque
interviennent a la Iois l'entree du Ca
2
extracellulaire
par des canaux de la membrane plasmique et sa
liberation par le reticulum sarcoplasmique. La variation de la
concentration de Ca
2
myocardique durant la revolution
cardiaque illustre la rapidite et l'importance des echanges : elle
est environ 10 Iois plus elevee pendant la systole que pendant
la diastole.
Le calcium extracellulaire penetre dans la cellule pendant la
phase 2 ou plateau du potentiel d'action. Les canaux calciques
voltage-dependants concourent a l'elevation de la
concentration de calcium intracytoplasmique des Iibres
myocardiques. Cette augmentation provoque un renIorcement
de leur contraction.
L'inhibition de l'entree de calcium par les anticalciques peut
provoquer un eIIet inotrope negatiI.
L'elevation de la concentration d'AMP cyclique intracellulaire,
en Iavorisant la phosphorylation des canaux calciques voltage-
dependants, tend a augmenter l'entree de calcium.
L'AMP cyclique augmente de plus le repompage du calcium
par le reticulum sarcoplasmique, ce qui diminue la duree de la
contraction.
Dans la contraction des muscles stries squelettiques, c'est la
liberation de calcium intracellulaire et sa recapture par le
reticulum sarcoplasmique qui jouent le rle essentiel; ceci est
une des explications de l'absence d'eIIet des inhibiteurs des
canaux calciques sur les muscles stries squelettiques.
Le calcium augmente la Iorce de contraction en levant l'eIIet
inhibiteur de la troponine : en presence de calcium, la
troponine change de conIormation et libere l'actine, laquelle
peut interagir avec la myosine phosphorylee.
Dans la contraction des Iibres des muscles lisses, la
penetration du calcium extracellulaire joue un rle plus
important que son relargage par le reticulum sarcoplasmique.
Leur contraction est, d'autre part, independante des canaux
sodiques dont l'inhibition par la tetrodotoxine est sans eIIet.
Au niveau des Iibres lisses vasculaires, le calcium agit
essentiellement par l'intermediaire de la calmoduline. Le
calcium se combine a la calmoduline et le complexe calcium-
calmoduline active la MLCK (myosin light chain kinase) en
Iormant avec elle un complexe ternaire. Ce complexe
transIorme la myosine en myosine phosphorylee qui se
combine a l'actine, entranant une contraction des Iibres lisses.
Le complexe Ca
2
/calmoduline active diverses autres
enzymes.
Remarque
L'elevation de l'AMP cyclique dans les muscles lisses a un
eIIet oppose a celui du calcium, car elle transIorme la MLCK,
inactive mais activable, en MLCK phosphorylee qui ne peut
pas se combiner a la calmoduline pour phosphoryler la
myosine. Or c'est la myosine phosphorylee qui, en se liant a
l'actine avec liberation d'energie a partir de l'ATP transIormee
en ADP, provoque la contraction musculaire. Des
medicaments antagonistes de la calmoduline sont en cours
d'etude.
TRANSPORTS INTRACELLULAIRES
Le calcium intervient dans la migration d'organites
intracellulaires : recepteurs, vesicules. Il joue un rle

261
determinant dans les secretions et les phenomenes
d'exocytose.
MODULATION DE L'ACTIVITE DE DIVERSES ENZYMES
a.Enzymes cytoplasmiques
Le calcium active diverses proteines kinases, dont la
proteine kinase C, la calmoduline, la calpane qui
hydrolyse de nombreuses proteines, la phospholipase
A
2
...
b.Enzymes mitochondriales
L'augmentation du calcium intramitochondrial active
les deshydrogenases responsables de la transIormation
du pyruvate en acetate, de l'isocitrate en a-cetoglutarate
et de l'a-cetoglutarate en succinyl-CoA. En un mot,
l'augmentation du calcium intramitochondrial active le
cycle de Krebs et la Iormation de NADH et augmente
la synthese d'ATP. Les medicaments qui augmentent la
concentration de calcium intra-mitochondrial, en
inhibant par exemple l'echangeur Na
/Ca
2

mitochondrial, auraient un eIIet beneIique dans
certaines cardiomyopathies.
c.Enzymes nucleaires
Les variations du calcium intranuclelaire modulent
l'activite de diverses enzymes comme les
endonucleases.
Il intervient egalement par la calmoduline dans
l'activation du cycle cellulaire.
Remarque
Le calcium est indispensable au Ionctionnement de la
cellule et a sa replication mais son exces a des eIIets
neIastes. Ainsi, au cours du stress oxydatiI ou a la suite
de l'hyperstimulation des recepteurs de type glutamate,
l'augmentation du Ca
2
intracellulaire entrane une
hypercontracture des muscles stries ou lisses, une
hyperactivation d'enzymes comme les phospholipases
et surtout les endonucleases qui, par alteration du
DNA, participent a l'apoptose.
INHIBITEURS CALCIQUES
Le terme d'inhibiteurs calciques designe aujourd'hui les
medicaments qui inhibent l'entree du calcium dans la
cellule par les canaux calciques voltage-dependants.
En limitant l'entree de calcium dans les cellules, les
inhibiteurs calciques ont plusieurs eIIets :
a.EIIets cardiaques
au niveau du tissu nodal : ralentissement de la
depolarisation diastolique lente et de la phase 0 du
potentiel d'action.
au niveau du myocarde : possibilite d'un eIIet
inotrope negatiI.
b.EIIets vasculaires : vasodilatation generale, a predominance
coronaire ou cerebrale pour certains inhibiteurs.
c.EIIets sur les Iibres lisses non vasculaires : relaxation.
d.EIIets neurologiques : diminution de l'excitabilite.
Chaque inhibiteur calcique a, en Ionction de son aIIinite pour
certains canaux calciques et pour certains tissus, un eIIet
predominant auquel correspond une indication therapeutique
preIerentielle.
INHIBITEURS CALCIQUES EFFET CARDIOVASCULAIRE
Les inhibiteurs calciques sont classes en Ionction de leur eIIet
predominant, vasculaire ou cardiaque.
A EFFET VASCULAIRE PREDOMINANT
En agissant sur les canaux calciques de type L - et pour
certains d'entre eux de type T - ces inhibiteurs entranent une
vasodilatation des arteres, y compris des coronaires, reduisent
des resistances peripheriques, abaissent la pression arterielle.
Si cet abaissement est trop rapide ou trop brutal, il entrane
une liberation de catecholamines qui ont une action
vasoconstrictive et un eIIet inotrope et chronotrope positiIs.
La niIedipine est l'inhibiteur calcique a eIIet vasculaire
predominant de reIerence. Chimiquement, c'est une
dihydropyridine qui comporte un groupe NO
2
sur le noyau
benzenique, mais n'est pas pour autant un donneur de NO car,
lors de son metabolisme, le groupe NO
2
n'est pas modiIie.
Les indications de la niIedipine sous Iorme non retard sont
limitees au traitement de certains angors et des phenomenes de
Raynaud et celles de la Iorme a liberation prolongee au
traitement de l'hypertension arterielle pour laquelle il existe
plusieurs autres medicaments agissant par des mecanismes
diIIerents.
NiIedipine
ADALATE* Capsules 10 mg
ADALATE LP* Cp 20 mg

L'amlodipine et la Ielodipine sont aussi des
dihydropyridines indiquees dans le traitement de
l'hypertension arterielle commune et dans celui de la
prevention des crises d'angor.
Amlodipine AMLOR* Gelules
Felodipine FLODIL LP* Cp
Les autres inhibiteurs a structure dihydropyridine utilises
dans le traitement de l'hypertension arterielle commune sont la
nicardipine, la nitrendipine, l'isradipine, la Ielodipine, la
lacidipine et la lercanidipine (ZANIDIP*, en cours de

262
commercialisation). Les Iormes pharmaceutiques a
eIIet progressiI et prolonge sont les mieux adaptees.
Nicardipine
LOXEN* Cp, Inj
LOXEN LP* Gelules
Nitrendipine
BAYPRESS* Cp
NIDREL*
Isradipine ICAZ LP* Gelules
Lacidipine CALDINE* Cp 2 et 4 mg
Le buIlomedil entrane une vasodilatation par un
eIIet anticalcique mal precise auquel s'ajoute un eIIet
adrenolytique a. Il est utilise dans le traitement des
arteriopathies et du phenomene de Raynaud.
BuIlomedil FONZYLANE* Cp, Inj
Le mibeIradil est un anticalcique de structure non
dihydropyridinique qui inhibe preIerentiellement les
canaux calciques de type T et a un moindre degre les
canaux de type L. Il a un eIIet vasodilatateur arteriel
general et coronarien et etait destine au traitement de
l'hypertension arterielle et a la prevention des crises
d'angine de poitrine. Le mibeIradil est metabolise par
les cytochromes P450 3A4 et 2D6 et a ete a l'origine
d'interactions de type metabolique avec d'autres
medicaments suIIisamment importantes pour que sa
commercialisation qui avait debute aux USA soit
arrtee.
A EFFET CORONAIRE OU SINUSAL PREDOMINANT
Les inhibiteurs du canal calcique lent a eIIet coronaire
ou sinusal predominant sont le diltiazem, le verapamil,
le bepridil et la perhexilline. Leurs indications sont
l'angor et certaines tachycardies. Chacun d'eux possede
quelques particularites.
Le diltiazem a une structure benzothiazepine. Il est
coronarodilatateur et bradycardisant. Il est prescrit dans
le traitement preventiI des crises d'angine de poitrine,
angor d'eIIort et angor spontane. Sous Iorme injectable,
il peut tre utilise pour traiter certaines tachycardies et
sous Iorme orale a liberation prolongee, dans le
traitement de l'hypertension arterielle, ce qui demontre
qu'il agit sur les vaisseaux autres que les coronaires.
Diltiazem
TILDIEM* Cp 60 mg, Inj
MONO-TILDIEM* LP Cp 200 et 300 mg
Le verapamil a une structure phenylalkylamine. Par
son eIIet anticalcique il deprime l'activite du nud
sinusal, diminue la vitesse de conduction au niveau du
nud auriculo-ventriculaire et deprime la contractibilite
du myocarde. Il possede egalement un eIIet
vasodilatateur. C'est le produit de reIerence de la classe
IV des antiarythmiques.
Les indications du verapamil sont le traitement preventiI et
curatiI des tachycardies paroxystiques supraventriculaires. Il
est egalement utilise dans le traitement de l'angine de poitrine
et, sous Iorme a liberation prolongee, dans le traitement de
Verapamil
ISOPTINE* Cp 40 et 120 mg
ISOPTINE LP* Cp 240 mg
ISOPTINE 5 MG* Inj
Son eIIet indesirable non cardiovasculaire le plus Irequent est
la constipation.
Le bepridil a des eIIets complexes : il inhibe l'entree de
calcium, mais aussi de sodium, dans les cellules et ralentit la
sortie de potassium. Par son eIIet anticalcique, il se rattache a
la classe IV des anti-arythmiques, par son eIIet antisodique, a
la classe I et par son eIIet sur les canaux sodiques a la classe
III. Il diminue l'automatisme du nud sinusal et la vitesse de
conduction dans le nud auriculo-ventriculaire. Il entrane une
relaxation des Iibres vasculaires lisses.
Il est indique dans le traitement preventiI des crises d'angine
de poitrine reIractaires aux autres traitements. Les restrictions
apportees a son utilisation sont dues au Iait qu'il peut induire
un allongement de l'espace QT et des torsades de pointes, eIIet
indesirable particulierement grave, lie probablement au Iait
qu'il agit sur plusieurs types de canaux.
Bepridil UNICORDIUM* Cp
La perhexilline est un anticalcique eIIicace dans le
traitement preventiI des crises d'angine de poitrine. Mais elle a
provoque des eIIets indesirables graves, d'une part des
polyradiculonevrites sensitivo-motrices avec hypoglycemie,
amaigrissement, cachexie, et d'autre part des hepatites, ce qui
a conduit a la reserver au traitement des angors qui ne
repondaient pas Iavorablement aux autres antiangoreux puis a
la retirer du commerce.
A EFFET VASCULAIRE CEREBRAL PREDOMINANT
La nimodipine est un anticalcique dont l'eIIet vasodilatateur
est predominant au niveau de la circulation cerebrale et qui est
prescrit dans le traitement et la prevention du vasospasme des
arteres cerebrales.
Nimodipine NIMOTOP* Cp, Inj
La Ilunarizine est un inhibiteur des canaux calciques des
neurones et des canaux calciques des vaisseaux, utilise dans le
traitement des vertiges d'origine vestibulaire et de la migraine.
En plus de son eIIet anticalcique, la Ilunarizine a un eIIet
antihistaminique H
1
, ce qui explique en partie la sedation et la
somnolence qu'elle entrane, ainsi qu'un eIIet antidopamine
D
2
, ce qui explique qu'elle peut exceptionnellement donner
des dyskinesies.
Flunarizine SIBELIUM* Cp
EFFETS INDESIRABLES

263
Compte tenu du Iait que la plupart des anticalciques ont
plusieurs eIIets importants, leur prescription doit
prendre en compte l'existence des maniIestations
pathologiques concomitantes, hypertension arterielle,
angor, tachycardie pour que l'anticalcique choisi
puisse, si possible, les ameliorer simultanement, tout en
reduisant le risque d'eIIets non recherches.
Les inhibiteurs calciques a indication cardiovasculaire
ont des eIIets indesirables communs et particuliers a
certains d'entre eux.
a.EIIets indesirables communs qui decoulent leurs
proprietes pharmacologiques.
Vasodilatation excessive entranant chute de
tension, rougeur de la Iace, cephalees, vertiges, deme
des membres inIerieurs, tachycardie reactionnelle.
Cette vasodilatation entrane une liberation reIlexe
de catecholamines pouvant aggraver une insuIIisance
coronaire.
Une augmentation de la Irequence de l'inIarctus du
myocarde chez les malades traites par certains
inhibiteurs calciques a ete observee et leur
prescription dans le traitement de l'hypertension
arterielle Iait l'objet de discussions : la prescription
des anticalciques a eIIet non progressiI est
deconseillee, celle des anticalciques a liberation
progressive parat plus appropriee mais ils sont en
competition avec d'autres medicaments agissant par
des mecanismes diIIerents. Par ailleurs on ne sait pas
si tous les anticalciques ont les mmes
inconvenients. Ainsi, selon une etude recente, la
nitrendipine diminuerait la mortalite lorsqu'elle est
utilisee dans le traitement de l'hypertension arterielle.
Bradycardie importante avec diminution de la
conduction auriculo-ventriculaire et eIIet inotrope
negatiI.
Hyperplasie gingivale, eIIet indesirable observe
avec divers anticalciques mais surtout avec la
niIedipine. La phenytone et la cyclosporine peuvent
egalement donner une hyperplasie gingivale.
L'association aux anticalciques de medicaments
vasodilatateurs ou a eIIet chronotrope et inotrope
negatiIs renIorce leurs eIIets qui peuvent devenir
excessiIs.
b.EIIets indesirables particuliers a certains
anticalciques
Le bepridil peut induire des troubles du rythme
ventriculaire en particulier des torsades de pointes dont
le declenchement est Iavorise par une hypokaliemie. Ce
risque est a prendre en compte avant de le prescrire.
La Ilunarizine et, a moindre degre, le diltiazem ont
entrane des troubles extrapyramidaux rappelant ceux
des neuroleptiques. Leur mecanisme n'a pas ete bien
elucide; celui de la Ilunarizine pourrait s'expliquer par
son eIIet antidopaminergique.
Remarque
Le calcium extracellulaire a un eIIet stabilisant de
membrane et l'augmentation de l'apport calcique tend a
reduire la pression arterielle. Lors d'un traitement par
un inhibiteur calcique, il n'y pas de raison de reduire
l'apport de calcium ni d'interdire une supplementation
calcique.
INHIBITEURS CALCIQUES AGISSANT SUR DES FIBRES LISSES
NON VASCULAIRES
Plusieurs substances utilisees comme antispasmodiques
agissent, au moins partiellement, en inhibant la penetration du
calcium dans la cellule. Les produits ayant cette propriete a
des degres divers sont le pinaverium, la Ienoverine, la
mebeverine, le phloroglucinol et peut-tre la trimebutine.
Il s'agit de medicaments largement utilises depuis plusieurs
annees mais leur mecanisme d'action, probablement de type
anticalcique, n'a pas ete bien elucide.
Pinaverium
DICETEL* Cp 50 et
100 mg
Mebeverine
DUSPATALIN*
Cp 100 et 200 mg
Phloroglucinol
trimethylphloroglucinol
SPASFON* Cp, Sup,
Inj, Lyophilisat oral
Remarque
Les inhibiteurs calciques a eIIet vasculaire agissent aussi au
niveau de l'uterus et ont un eIIet tocolytique.
INHIBITEURS CALCIQUES ANTIPILEPTIQUES
L'ethosuximide est un antiepileptique connu depuis
longtemps, actiI dans le traitement du petit mal (absences,
myoclonies, crises atoniques).
Son mecanisme d'action n'etait pas connu mais on sait
maintenant qu'il inhibe les canaux calciques de type T,
notamment ceux des neurones du thalamus et reduit ainsi leur
excitabilite. Cette constatation devrait Iaciliter la decouverte
de nouveaux antiepileptiques actiIs contre les absences.
La demi-vie plasmatique de l'ethosuximide est d'environ 60
heures chez l'adulte et 30 heures chez l'enIant. Il n'est pas
inducteur enzymatique.
L'ethosuximide peut entraner des troubles digestiIs, anorexie,
nausees, vomissements, des troubles sanguins, leucopenie,
agranulocytose, anemie aplastique, et des troubles nerveux,
somnolence, vertiges
Ethosuximide ZARONTIN* Capsules 250 mg

INHIBITEUR CALCIQUE DES MUSCLES SQUELETTIQUES
Le dantrolene reduit la Iorce de contraction des muscles stries
en inhibant la liberation de calcium par le reticulum

264
sarcoplasmique. Il agit probablement en inhibant les
recepteurs a la ryanodine.
A dose therapeutique, il n'a pas d'eIIet sur le myocarde
ni sur la musculature lisse, car l'inhibition des echanges
intracellulaires de calcium est masquee par l'entree
predominante du calcium extracellulaire.
Il est utilise par voie orale dans le traitement des
contractures spastiques d'origine neurologique, des
hemiplegies, des paraplegies de la sclerose en plaques,
et par voie intraveineuse dans le traitement des
hyperthermies malignes pour reduire les contractures
musculaires.
Le principal eIIet indesirable du dantrolene en
utilisation chronique est l'hepatite. Il peut donner une
coloration orangee des urines. Une hypotonie
musculaire est possible en cas de surdosage.
Dantrolene DANTRIUM* Gelules 25 et 100 mg, Inj
Remarque
Le magnesium a un eIIet anticalcique en s'opposant au
transIert de calcium par diIIerents types de canaux
(Voir "Magnesium".).
STRONTIUM
Le strontium, comme le calcium, est un
alcalinoterreux. Le rayon ionique de Sr
2
est de
1,12 Angstrm, c'est-a-dire un peu plus grand que celui
du Ca
2
qui est de 0,99 Angstrm.
Les experiences de Ringer ont montre, il y a plus de
cent ans, que le strontium pouvait remplacer le calcium
et permettre au cur isole de grenouille de battre.
Le strontium est absorbe par le tube digestiI par les
mmes mecanismes que le calcium mais l'absorption
du calcium est preIerentielle.
La concentration plasmatique du strontium chez les
sujets normaux est d'environ 20 alimentaire augmente.
Ainsi, la concentration plasmatique du calcium est
regulee, celle du strontium ne l'est pas.
Comme le calcium, le strontium a une grande aIIinite
pour l'os dans lequel il s'accumule.
Le strontium s'elimine par voie urinaire en quantite
relativement plus importante que le calcium. Les
nombreuses etudes consacrees aux eIIets du strontium
sur l'os peuvent se resumer ainsi :
pris seul par voie buccale, en remplacement du
calcium ou en plus grande quantite que le calcium, le
strontium provoque des troubles osseux rappelant ceux
du rachitisme et une hypocalcemie.
pris en mme temps que le calcium, il Iavorise l'histogenese
et pourrait s'opposer au developpement de l'osteoporose.
Des preparations pharmaceutiques contenant du strontium et
du calcium sont actuellement en cours d'etude pour la
prevention de l'osteoporose.
Comme le strontium a beaucoup d'aIIinite pour l'os, on utilise
par ailleurs du strontium radioactiI dans le traitement des
metastases osseuses. L'isotope radioactiI administre est le Sr
89 dont la demi-vie est de 50 jours. Il s'accumule dans les
metastases osseuses qui sont ainsi preIerentiellement irradiees.
Sa principale indication est le traitement palliatiI des douleurs
dues aux metastases osseuses du cancer de la prostate.
Pour Iavoriser la captation et la Iixation du strontium
radioactiI, il Iaut arrter toute supplementation calcique
pendant au moins deux semaines avant son administration.
Strontium 89 radioactiI METASTRON* Inj
Les eIIets indesirables du strontium radioactiI peuvent tre
une exacerbation transitoire des douleurs osseuses, une
thrombopenie et une leucopenie.
Remarque
Le samarium lexidronam est un complexe Iorme de samarium
radioactiI et d'un tetraphosphonate, ayant une grande aIIinite
pour l'os. Il est utilise, comme le strontium radioactiI, dans le
traitement des douleurs osseuses d'origine metastatique.
Samarium lexidronam QUADRAMET* Inj

MAGNESlUM ET LlTHlUM

265
Nous regroupons dans ce chapitre deux elements
utilises en therapeutique, le magnesium et le lithium,
bien que sur le plan physiologique ils aient peu de
caracteristiques communes. Le premier est un element
indispensable qui doit toujours tre present dans
l'organisme a des concentrations relativement elevees,
on ne trouve le second qu'a l'etat de traces mais au
cours des traitements sa concentration plasmatique
s'eleve pour se situer a pres de 1 mmol par litre.
MAGNSIUM
Le rayon ionique de Mg
2
est de 0,65 Angstrm,
proche de celui du lithium qui est de 0,60 Angstrm.
Mais comme l'ion magnesium est doublement charge,
il a un eIIet polarisant beaucoup plus important que
celui du lithium. La masse atomique du lithium est de
24.
MTABOLISME
ABSORPTION
L'alimentation apporte 10 a 20 mmol de magnesium
par jour (soit environ 250 a 500 mg) dont un tiers est
absorbe au niveau de l'intestin. On connat mal les
mecanismes impliques dans l'absorption digestive du
magnesium. Il s'agit probablement d'un transport actiI
secondaire car l'absorption est saturable et inversement
proportionnelle a la quantite ingeree.
L'apport quotidien considere comme souhaitable pour
un adulte est de 300 a 400 mg. Le pain complet est un
aliment riche en magnesium.
Lorsque le calcium et le magnesium sont pris
simultanement a doses elevees, le calcium pourrait,
selon certaines etudes, limiter l'absorption digestive du
magnesium.
L'organisme d'un adulte de 70 kg contient environ
1 000 mmol soit environ 24 g de magnesium. Environ
50 du magnesium se trouve dans l'os sous Iorme en
partie echangeable avec les autres compartiments. Le
reste du magnesium est essentiellement intracellulaire.
Dans le sang, la plus grande partie du magnesium se
trouve dans les globules, en particulier les erythrocytes
ou sa concentration normale moyenne est de 50 mg/L.
La concentration plasmatique (magnesemie) normale
est d'environ 20 mg/L ou 0,82 mmol/L. Dans le
plasma, les deux tiers du magnesium se trouvent a l'etat
libre et un tiers lie aux proteines plasmatiques.
Les concentrations de magnesium dans les cellules et le
milieu extracellulaire peuvent varier d'une maniere
independante, c'est-a-dire qu'une hypomagnesemie ne
s'accompagne pas necessairement d'une diminution du
magnesium intracellulaire. La concentration de magnesium
libre intramyocardique est tres elevee.
ELIMINATION
Le magnesium est elimine par le rein. Etant pour les deux tiers
sous Iorme libre, il est Iiltre par le glomerule et 95 du
magnesium Iiltre est reabsorbe au niveau du tube proximal et
de la partie ascendante de l'anse de Henle. Il n'y a pas de
secretion tubulaire de magnesium.
Beaucoup de diuretiques (diuretiques thiazidiques, diuretiques
de l'anse comme le Iurosemide) augmentent l'elimination
urinaire de magnesium, alors que l'amiloride, le triamterene et
les antialdosterones la diminuent et sont des epargneurs
magnesiens.
D'autres medicaments, les aminosides, le platine, la
ciclosporine, le methotrexate augmentent l'elimination urinaire
de magnesium.
ANOMALIES DU MTABOLISME
HYPOMAGNESEMIE
L'hypomagnesemie, souvent associee a une hypokaliemie et a
une hypocalcemie, s'observe surtout en cas de troubles
digestiIs, diarrhee notamment, et d'insuIIisance d'apport par
voie orale ou parenterale. Elle est Irequente chez les
alcooliques chez qui elle pourrait Iavoriser l'apparition de
delirium tremens.
L'hypomagnesemie s'observe Irequemment chez les
nouveaux-nes ou elle se maniIeste par divers symptmes,
nervosite, hyperreIlectivite, hypertonie musculaire et parIois
convulsions, symptmes qui regressent apres l'administration
de magnesium.
L'hypomagnesemie predispose aux troubles du rythme
cardiaque et aux spasmes des arteres coronaires.
Une deIicience concomitante en potassium et magnesium et en
calcium est Irequemment observee. Dans ce cas, la correction
prealable de la deIicience en magnesium est necessaire pour
obtenir une correction des autres deIiciences, peut-tre parce
que le magnesium est necessaire au Ionctionnement de la
pompe Na
/K
-ATPase a l'origine de la polarisation cellulaire.

HYPERMAGNESEMIE
L'hypermagnesemie s'observe en cas d'insuIIisance renale, le
plus souvent associee a une augmentation d'apport. Lorsque la
concentration de magnesium depasse 50 mg/L dans le plasma,
on observe une hyporeIlectivite tendineuse et, aux
concentrations tres elevees, une paralysie respiratoire peut
apparatre.
Les mecanismes responsables des transIerts de magnesium
entre la cellule et le milieu extracellulaire sont mal connus
EFFETS

266
Le magnesium est un activateur enzymatique et un
antagoniste du calcium.
ACTIVATEUR ENZYMATIQUE
Le magnesium Iorme des complexes avec l'ATP,
l'ADP, l'orthophosphate, le GTP... Il s'intercale, par des
liaisons electrostatiques, entre deux atomes d'oxygene
portant chacun une charge negative du Iait de leur
ionisation.

Interaction entre l'A1P et l'ion magnsium
Il active les enzymes impliquees dans le transIert d'un
groupe phosphate : glucokinase, phosphoIructokinase,
phosphoglycerate-kinase, pyruvate-kinase, DNA-
polymerase, ribonucleases, adenylcyclase,
phosphodiesterases, guanylate-cyclase, ainsi que
GTPases et ATPases dont la Na
/K
-ATPase...
ANTAGONISTE DU CALCIUM
Les eIIets du magnesium, deduits notamment
d'observations de deIicience et de surcharge, sont
generalement antagonistes de ceux du calcium.
Le magnesium inhibe des canaux cationiques, sodium
et surtout calcium recepteur et voltage-dependants et se
comporte comme un anticalcique. Il protege les
mitochondries contre les surcharges en calcium.
Il inhibe la transmission neuromusculaire par
diminution de la liberation d'acetylcholine et par
diminution des eIIets de cette derniere; de ce Iait il
renIorce l'eIIet des medicaments curarisants.
L'abaissement du magnesium, en Iavorisant la
transmission neuromusculaire, peut tre a l'origine des
symptmes de la tetanie et de la spasmophilie.
Il diminue l'excitabilite neuronale et est utilise dans
le traitement de certaines convulsions comme celles de
l'eclampsie.
Il ralentit la conduction cardiaque par ralentissement
de la depolarisation diastolique lente.
Il inhibe l'agregation plaquettaire.
Il module la liberation de certaines cytokines.
UTILISATION
On peut distinguer les indications du magnesium en
Ionction de sa voie d'administration, voie parenterale et
voie buccale.
VOIE PARENTERALE
Le magnesium est utilise par voie parenterale :
dans le traitement des crises convulsives de l'eclampsie.
pour la prevention de l'accouchement premature, car il
inhibe les contractions uterines. Il Iaut administrer des doses
elevees, de l'ordre de 4 g, de sulIate de magnesium en
perIusion intraveineuse.
pour la prevention des troubles du rythme cardiaque, en
particulier les torsades de pointes, notamment dans la phase
aigue de l'inIarctus du myocarde ou il reduirait la mortalite
lorsqu'il est administre precocement.
dans le traitement des intoxications digitaliques pour son
eIIet anticalcique.
SulIate de
magnesium
MAGNESIUM AGUETTANT*
MAGNESIUM LAVOISIER*
SPASMAG injectable*
Pidolate de
magnesium
MAG 2*
L'eIIet indesirable le plus Irequent du magnesium en
administration parenterale est l'apparition d'une bradycardie
sinusale.
VOIE BUCCALE
Le magnesium est utilise par voie buccale pour traiter et
prevenir les deIiciences. La realite d'une deIicience chronique
en magnesium est souvent diIIicile a demontrer tant sur le plan
clinique que biologique, car il n'existe pas de marqueur
biologique simple et Iiable.
Un grand nombre d'etudes ont apporte des arguments en
Iaveur du rle beneIique d'une supplementation en magnesium
pour reduire la progression de l'atherosclerose, l'agregation
plaquettaire ou les spasmes vasculaires et l'hypertension
arterielle. Ces maniIestations ont des causes multiples et le
magnesium n'est pas une panacee mais merite d'tre considere
comme une possibilite therapeutique. Comme une
supplementation moderee en magnesium, de l'ordre de 100 a
200 mg/j ne semble pas avoir d'eIIets indesirables et qu'il est
peu onereux, sa prescription en traitement preventiI ou curatiI
des troubles cites precedemment semble justiIiee.
SulIate de magnesium SPASMAG* Gelules 60 mg
Lactate de magnesium MAGNESPASMYL 50* Cp
Pidolate de magnesium MAG 2* Sachets, Sol buv
Lactate de magnesium
pyridoxine (vit B
6
)
MAGNE B6 Cp, Sol buv
Remarque
L'hydroxyde de magnesium et le trisilicate de magnesium sont
utilises comme antiacides et topiques gastroduodenaux. Ils ont
un leger eIIet laxatiI et sont souvent associes a des derive a
base d'aluminium qui ont un eIIet constipant (Voir
"Aluminium".).


267
LITHIUM
Le lithium, de structure electronique 1 s
2
2 s
1
, existe
sous la Iorme de deux isotopes, l'un de masse 6, present
a 8, l'autre de masse 7, present a 92. C'est un
element alcalin tres Iacilement ionisable. Son rayon
covalent est de 1,34 Angstrm et son rayon ionique de
0,60 Angstrm, tres voisin de celui de l'ion Mg
2
qui
est doublement charge.
La quantite de lithium normalement presente dans
l'organisme est extrmement Iaible, sa concentration
plasmatique est de l'ordre 1 alimentaire et surtout en
cas de traitement ou elle atteint de 0,5 a 0,8 mmol/L (1
mmole 7 mg).
EFFETS
L'administration de lithium chez l'animal n'entrane pas
de modiIication du comportement, si ce n'est a doses
tres elevees ou une sedation peut apparatre.
Chez l'homme sain, la prise de lithium n'entrane pas de
modiIication visible du comportement.
Chez le malade presentant un acces de psychose
maniaco-depressive, (maladie caracterisee par une
alternance d'acces de depression et d'acces d'excitation
appelee manie - Iorme bipolaire - en dehors desquels le
malade peut avoir un comportement normal) l'action
curative du lithium, tant sur la phase maniaque que sur
la phase depressive, existe mais est moindre que celle
des neuroleptiques ou celle des antidepresseurs
classiques. Par contre, en prises regulieres, a une
posologie suIIisante pour atteindre une concentration
plasmatique situee entre 0,5 et 0,8 mmol/L, il a une
action preventive reconnue et entrane une reduction ou
une suppression des acces maniaques et depressiIs.
Le lithium a egalement un eIIet Iavorable dans le
traitement des depressions atypiques, surtout
lorsqu'elles ont un caractere cyclique ou ne repondent
pas aux antidepresseurs. Dans ce cas, il est souvent
associe aux antidepresseurs dont il renIorce l'eIIet.
Plusieurs etudes ont montre que le lithium renIorait
l'eIIet antitumoral du TNF (Tumor necrosis Iactor) et
l'eIIet de l'interleukine 1. Il augmente la secretion
GM/CSF (Granulocyte - macrophage colony -
stimulating Iactor) ce qui explique l'hyperleucocytose
observee chez la plupart des malades traites. Ces
constatations laissent entrevoir de nouvelles indications
therapeutiques au lithium.
Compte tenu de l'eIIicacite indiscutable du lithium dans
la psychose maniaco-depressive, de nombreuses etudes
ont ete eIIectuees, tant chez l'homme que chez l'animal,
pour mettre en evidence son mecanisme d'action.
Les recherches concernant des modiIications du
metabolisme des amines biogenes n'ont pas donne de
resultats demonstratiIs. Une modiIication de l'activite
des proteines G et des modiIications de l'activite de la
calcium ATPase ont ete suggerees. Une explication
possible serait l'inhibition par le lithium d'enzymes impliquees
dans le metabolisme des inositides, en particulier l'inositol-
monophosphatase, responsable de l'hydrolyse des
inositolphosphates en inositol necessaire a la regeneration des
phospho-inositols. Si l'activite du lithium repose sur
l'inhibition de l'inositolmonophosphatase, les inhibiteurs de
cette enzyme devraient eux aussi tre eIIicaces, ce qui
ouvrirait la perspective de la decouverte de nouveaux
medicaments, peut-tre plus eIIicaces et mieux toleres que le
lithium.
Des travaux recents suggerent que le lithium a un eIIet
neuroprotecteur en augmentant la biosynthese de bcl2,
proteine qui inhibe l'apoptose et en inhibant une enzyme, la
glycogene synthase kinase-3 qui module l'activite de plusieurs
Iacteurs transcriptionnels.
L'absorption digestive du lithium est complete et la
concentration plasmatique maximum se situe deux a quatre
heures apres la prise d'une Iorme non retard.
La demi-vie plasmatique moyenne du lithium est de
22 heures. Sa concentration dans le plasma reconnue comme
eIIicace en therapeutique va de 0,5 a 0,8 mmol/L. Il s'agit du
taux residuel, le prelevement sanguin etant eIIectue le matin
avant la premiere prise journaliere ou le soir avant la prise
unique d'une Iorme a liberation prolongee.
Son volume de distribution est voisin de 0,8 l/kg ce qui
correspond a une distribution tres large, egale a celle de l'eau
totale. Bien que le lithium ne soit pas Iixe aux proteines
plasmatiques, son passage dans le cerveau et le liquide
cephalo-rachidien est lent, et a l'equilibre, le liquide cephalo-
rachidien contient environ 40 de la concentration
plasmatique.
L'elimination est urinaire a plus de 95 et toute insuIIisance
renale la retarde. Environ 80 du lithium Iiltre par le
glomerule est reabsorbe au niveau du tubule proximal; sa
clairance est d'environ 20 de celle de la creatinine. La
diminution de l'apport de sodium augmente la retention de
lithium par le rein et inversement. Les diuretiques
thiazidiques, les anti-inIlammatoires non sterodiens, les
inhibiteurs de l'enzyme de conversion reduisent son
elimination renale et augmentent sa concentration
plasmatique.
Les etudes comparant la concentration plasmatique et la
concentration erythrocytaire de lithium ont donne des resultats
discordants pour la prevision de son eIIicacite clinique; le
dosage du lithium erythrocytaire semble depourvu d'intert.
INDICATIONS
Les indications du lithium, precisees precedemment, sont la
psychose maniaco-depressive et certaines depressions
atypiques resistantes au traitement habituel.
Il a aussi ete preconise dans le traitement des algies
vasculaires de la Iace en traitement preventiI.

268
Une regle proposee par l'American Psychiatric
Association etait de debuter le traitement par le lithium
apres le deuxieme episode de maniIestations bipolaires
et le troisieme episode de maniIestations depressives
unipolaires. L'augmentation de l'apport de potassium
durant le traitement par le lithium augmenterait
l'eIIicacite de ce dernier. Le lithium n'est pas eIIicace
dans le traitement des troubles neuropsychiatriques
d'origine alcoolique.
Le lithium est pris par voie buccale, en deux ou trois
prises quotidiennes au cours des repas, souvent avec
une posologie plus elevee le soir que dans la journee.
La Iorme retard (LP) est prise en une seule Iois le soir.
La posologie de lithium est etablie en Ionction du
resultat des mesures de sa concentration plasmatique.
Si le prelevement de sang est Iait le matin avant la
premiere prise ou le soir avant la prise unique de la
Iorme LP, la concentration plasmatique de lithium doit
se situer entre 0,5 et 0,8 meq/L. Si le prelevement de
sang est Iait le matin chez un malade traite par une
prise unique (le soir) de la Iorme a liberation
prolongee, elle doit tre comprise entre 0,8 et 1,2
meq/L.
Carbonate
de lithium
TERALITHE* Cp 250 mg (6,8 mmol)
TERALITHE LP* Cp 400 mg (10,8 mmol)
Gluconate
de lithium
NEUROLITHIUM* Sol buv (5 mmol et 9,9
mmol)
EFFETS INDSIRABLES
Le lithium a une eIIicacite indiscutable dans la
psychose maniaco-depressive ou il reduit les
symptmes sans entraner les troubles du
comportement que l'on peut observer avec les
neuroleptiques. Il a cependant des eIIets indesirables,
mme lorsque les concentrations plasmatiques
conseillees entre 0,5 et 0,8 meq/L sont respectees, et
plus Irequemment lorsqu'on les depasse.
Tremblement des mains qui peut devenir tres gnant
Irequemment observe. On tend a reduire son
importance en modiIiant la repartition de
l'administration du lithium, c'est-a-dire en donnant une
dose plus elevee le soir que le matin. Les -bloqueurs
peuvent le diminuer.
Faiblesse musculaire
Augmentation de poids
Polyurie entranant une polydipsie, car le lithium
inhibe la reponse du rein a l'hormone antidiuretique en
agissant sur les aquaporines 2. Cette polyurie peut
s'attenuer au cours du traitement, mais lorsqu'elle
persiste et entrane un diabete insipide, il Iaut arrter le
traitement.
Inhibition de la secretion des hormones
thyrodiennes, ce qui entrane generalement un gotre
compensatoire sans hypothyrodie veritable
Hyperleucocytose a neutrophiles allant de 10 000 a
20 000 mm
3
au lieu de 7 a 8 000 normalement. Cette
hyperleucocytose est reversible a l'arrt du traitement.
Troubles neurologiques qui s'observent essentielle-ment lors
des surdosages et des intoxications : ataxie, conIusion
mentale, delire, hallucinations, nystagmus, convulsions. Les
symptmes annonant une intoxication sont des contractions
musculaires, des diIIicultes a ecrire, une demarche diIIicile,
une apathie et une dysarthrie.
Risque teratogene : il est conseille d'arrter le lithium avant
une grossesse et de ne pas le prescrire pendant celle-ci car,
experimentalement, il s'est montre teratogene. Cependant la
plupart des Iemmes qui ont pris du lithium durant leur
grossesse ont donne naissance a des enIants normaux.
Il est conseille d'arrter le lithium au moins une semaine
avant le debut d'un traitement par electrochoc.
Les etudes comparant les capacites intellectuelles pendant la
prise de lithium et apres son arrt, chez les malades atteints de
psychose maniaco-depressive, indiquent que le lithium
pourrait reduire leur creativite et leur memoire. Cette crainte
peut expliquer l'abandon du lithium par certains malades
malgre son eIIicacite therapeutique.
Lorsque le lithium est eIIicace chez un malade, son arrt
plus ou moins prolonge pourrait creer un etat reIractaire
conduisant a une diminution de son eIIicacite lorsqu'il est
repris ulterieurement. Cette observation reste touteIois a
veriIier.
Cette enumeration d'eIIets indesirables du lithium est a
prendre en consideration mais ne doit pas conduire a exclure
son utilisation car, lorsqu'il est prescrit a bon escient, ses eIIets
beneIiques l'emportent largement sur ses eIIets indesirables
possibles.
En raison de ses eIIets indesirables, la mise en route d'un
traitement par le lithium necessite un bilan renal (dosage de
l'uree et de la creatinine, recherche d'une proteinurie,
ionogramme) un bilan thyrodien, surtout s'il y a suspicion
d'hypothyrodie, une Iormule numeration sanguine et
eventuellement un test de grossesse.
Au cours du traitement, la mesure de la lithemie, Irequente en
debut de traitement, lors de l'adaptation de la posologie, peut
ensuite tre beaucoup plus espacee, un contrle par mois ou
tous les deux ou trois mois par exemple. Mais il Iaut contrler
la lithemie en cas de suspicion d'intoxication ou d'ineIIicacite
du traitement, ou lors de la prescription concomitante de
medicaments pouvant modiIier son elimination.
Les medicaments pouvant tre utilises a la place du lithium
dans le traitement de la psychose maniaco-depressive et les
troubles apparentes sont la carbamazepine et l'acide
valproque. Selon les etudes dont on dispose, ces deux
produits auraient des eIIets presque equivalents a ceux du
lithium. et pourraient peut-tre lui tre associes dans les cas
rebelles: soit lithium plus carbamazepine, soit lithium plus
acide valproque, avec reduction possible de la posologie de
chacun d'eux.
HYDHOGENE POMPE H+7K+-ATPASE ET lNHllTEUHS

269
HYDHOGENE POMPE H+7K+-
ATPASE ET lNHllTEUHS
L'hydrogene est l'element le plus abondant de l'univers
dans lequel il est present sous Iorme de deux isotopes
stables, l'hydrogene lui-mme predominant, de masse
atomique 1, et le deuterium a l'etat de trace. L'isotope
radioactiI de l'hydrogene est le tritium qui a une demi-
vie de 12 ans.
Sous Iorme moleculaire, H
2
, l'hydrogene est le plus
leger de tous les gaz et diIIuse tres Iacilement. On
trouve un peu d'hydrogene moleculaire dans l'haleine,
provenant surtout des Iermentations intestinales.
La molecule d'hydrogene peut donner deux protons et
deux electrons selon la reaction :
H
2
~ 2 H
2 e
-

Le potentiel d'oxydo-reduction E
0
de cet equilibre est
pris comme reIerence et on lui donne la valeur 0. Les
potentiels d'oxydo-reduction sont exprimes en volt par
rapport a celui de l'hydrogene, les valeurs negatives
correspondent aux reducteurs et les valeurs positives
aux oxydants.
Le proton se Iixe a une molecule d'eau pour donner
H
3
O
ou ion hydronium.
Sous Iorme atomique, l'hydrogene entre dans la
composition de la quasi-totalite des molecules
presentes dans l'organisme.
L'atome d'hydrogene de l'eau et de nombreuses
molecules organiques joue un rle essentiel en
etablissant des liaisons dites hydrogene de type intra-
moleculaire et intermoleculaire. Les liaisons hydrogene
stabilisent la structure des molecules biologiques.
Le proton est la source premiere d'energie car la
mitochondrie est une veritable pompe a protons.
L'oxydation des substrats au cours de la respiration
conduit a l'expulsion des protons hors de la
mitochondrie, creant un potentiel electrochimique
suIIisant pour apporter l'energie necessaire a la
synthese de l'ATP par l'ATP-synthase mitochondriale.
Le proton intervient dans les transIerts d'inIormations
entre mediateur et recepteur et dans les reactions
enzymatiques. Le proton est l'acidiIiant libere a partir
des acides, mais c'est surtout l'acidiIiant secrete par la
pompe H
/K
-ATPase dans le liquide gastrique.

POMPE H+/K+-ATPASE
La pompe H
/K
-ATPase ou pompe a protons est une

enzyme magnesium-dependante qui assure l'echange
d'un proton contre un ion potassium a travers une
membrane. Elle est presente au niveau du colon, du
rein, mais surtout de l'estomac ou elle est
particulierement active.
Au niveau de l'estomac, cette pompe assure la secretion de
protons responsables de l'acidite du liquide gastrique. Elle
genere un gradient de pH de plus de 6 unites : alors que le pH
du sang est de 7,3, celui du liquide gastrique est voisin de 1.
La pompe a protons est situee au ple apical, c'est-a-dire
luminal, des cellules parietales ou bordantes de la muqueuse
gastrique. Elle presente beaucoup d'analogie avec la pompe
Na
/K
-ATPase. Elle est Iormee de deux sous-unites, l'une, a,

responsable de l'activite de pompage et d'hydrolyse de l'ATP
et l'autre, , dont la Ionction est mal connue.
A l'etat non secretant, la pompe H
/K
-ATPase est contenue

dans une vesicule a l'interieur du cytoplasme des cellules
parietales. Lors de son activation, elle migre pour s'inserer
dans la membrane plasmique en position transmembranaire,
l'exterieur en contact avec le liquide gastrique contenant du
potassium. Elle echange un ion potassium contre un proton
d'une maniere electroneutre, c'est-a-dire sans modiIication de
la polarisation cellulaire. L'energie requise pour assurer cet
echange est Iournie par l'hydrolyse de l'ATP regeneree par les
mitochondries.
Scrtion de HCl par la cellule paritale gastrique
(R rcepteur, PK protine kinase)
La secretion de Cl
-
est probablement couplee a celle du K
qui
est recycle.
Le principal stimulant de la pompe H
/K
-ATPase est la prise

d'aliments qui agit par liberation d'histamine, de gastrine et
d'acetylcholine, lesquelles activent, par l'intermediaire de
l'AMP cyclique ou du calcium, les proteines kinases qui, elles-
mmes, activent la H
/K
-ATPase.
La gastrine est un heptadecapeptide secrete par l'antre
pylorique sous l'inIluence de la stimulation vagale et de la
prise de nourriture. Elle stimule la secretion par la muqueuse
gastrique de protons, de pepsine et du Iacteur intrinseque. Elle
stimule aussi la secretion pancreatique, et inhibe la
reabsorption d'eau et d'electrolytes par l'intestin, ce qui peut
entraner une diarrhee. Elle relche le sphincter d'Oddi et
ralentit la vidange gastrique. Lorsqu'elle est administree sous
Iorme de pentagastrine pour explorer la secretion gastrique,
elle peut donner des nausees avec une augmentation du
peristaltisme intestinal.

270
INHIBITEURS DE LA POMPE H+/K+-ATPASE
L'omeprazole a ete le premier inhibiteur de la pompe a
protons, suivi du lansoprazole et plus recemment du
pantoprazole et du rabeprazole.
EFFETS
L'omeprazole, le lansoprazole, le pantoprazole et le
rabeprazole, inhibiteurs irreversibles de la pompe a
protons, n'agissent pas directement par contact avec la
muqueuse gastrique mais apres absorption intestinale,
distribution dans l'organisme sous Iorme non ionisee et
secretion dans la zone canaliculaire des cellules
parietales gastriques.
Dans le micro-canal ou le pH est bas, voisin de 2, ces
inhibiteurs sont ionises et transIormes en molecules
actives qui etablissent des liaisons covalentes avec le
groupe SH de la cysteine de la sous-unite a de la
pompe. La pompe est ainsi inhibee d'une maniere
irreversible. La reprise d'activite de pompage necessite
la synthese de nouvelles pompes. Comme la demi-vie
de renouvellement des pompes est de l'ordre de 18 a
24 heures, une prise unique permet une inhibition de
pres de 24 heures.
Le Iait que les inhibiteurs ne soient actiIs qu'en milieu
acide, apres protonation, explique qu'ils ont peu d'eIIets
sur la H
/K
-ATPase extra-gastrique situee au niveau

du rein et du colon.
Si ces inhibiteurs etaient administres sous Iorme non
gastro-resistante, ils se transIormeraient en metabolite
actiI dans l'estomac, mais sans pour autant atteindre au
niveau du micro-canal une concentration suIIisante
pour inhiber la pompe a protons.
La secretion de Cl
-
qui est parallele a celle de H
pour
donner HCl, n'est pas directement modiIiee par les
inhibiteurs de la H
/K
-ATPase. Le mecanisme de la
secretion de Cl
-
reste mal connu. Elle parat couplee a
celle du potassium, ce qui permet le recyclage de ce
dernier.
Une consequence de l'inhibition de H
/K
-ATPase
gastrique est l'elevation reactionnelle de la gastrinemie,
tres importante chez le rat, mais Iaible chez l'homme.
L'hypergastrinemie pourrait entraner une hyperplasie
des cellules enterochromaIIines.
Les inhibiteurs de la pompe a protons sont administres
par voie buccale sous une Iorme gastro-resistante, a
delitement intestinal. Il existe une presentation
d'omeprazole destinee a tre administree par voie
intraveineuse.
Administres par voie buccale, ils sont absorbes par
l'intestin et se distribuent dans l'ensemble de
l'organisme. Leur demi-vie plasmatique est d'environ
une heure mais, comme ils inhibent l'enzyme H
/K
-
ATPase d'une maniere irreversible, leur action dure le
temps du renouvellement de l'enzyme, c'est-a-dire pres de
24 heures.
De nouvelles molecules en cours de developpement inhibent
reversiblement la pompe H
/K
-ATPase et sont actives sans

metabolisation prealable.
INDICATIONS
Les inhibiteurs de la pompe a protons sont indiques dans le
traitement de l'ulcere gastrique et de l'ulcere duodenal, du
reIlux gastro-sophagien, du syndrome de Zollinger-Ellison qui
est caracterise par une hypersecretion gastrique consecutive a
une hypergastrinemie.
Ils sont egalement utilises dans le traitement et la prevention
des atteintes gastro-duodenales provoquees par les anti-
inIlammatoires non sterodiens. L'eIIicacite clinique de ces
produits est demontree.
Omeprazole
MOPRAL* Gelules 20 mg, Inj
ZOLTUM* Gelules 20 mg
Lansoprazole
LANZOR* Gelules 30 mg
OGAST* Gelules 30 mg
Pantoprazole
EUPANTOL* Cp 40 mg
INIPOMP* Cp 40 mg
Rabeprazole PARIET* C p 10 et 20 mg
EFFETS INDSIRABLES
La diminution de l'acidite gastrique pourrait Iavoriser le
developpement de certaines bacteries.
Par ailleurs, les inhibiteurs de la pompe a protons peuvent
donner quelques troubles digestiIs, constipation ou diarrhee,
des cephalees et, rarement, une conIusion mentale ou une
anomalie hematologique. Des troubles de la vue et de
l'audition ont ete signales apres administration parenterale
d'omeprazole. Les mecanismes a l'origine des eIIets
indesirables restent mal connus.
L'omeprazole et le lansoprazole sont metabolises par le
cytochrome P-450 et les interactions metaboliques avec
d'autres medicaments sont possibles mais pas clairement
demontrees.
Bien qu'ils n'aient pas montre d'eIIet teratogene lors des
experimentations animales, leur prescription, comme celle de
beaucoup de medicaments recents, est deconseillee pendant la
grossesse, notamment durant le premier trimestre.
Remarques
1.L'ulcere gastroduodenal n'apparat et ne se maintient que s'il
y a secretion acide de l'estomac, sans pour autant que l'acidite
gastrique soit la cause directe de la maladie. Celle-ci est liee a
la presence au niveau de la muqueuse gastrique de
Helicobacter pylori.

271
L'inhibition de la secretion gastrique acide permet
d'obtenir une guerison de l'ulcere gastrique ou
duodenal. Mais, en absence d'eradication de
Helicobacter pylori, la maladie risque de reprendre a
l'arrt du traitement antisecretoire.
L'eradication de Helicobacter pylori par un traitement
associant deux antibiotiques (ou un antibiotique et un
sel de bismuth) pendant environ deux semaines
constitue le traitement etiologique.
2.Les antiacides neutralisent l'acidite gastrique et les
topiques gastro-intestinaux protegent la muqueuse
gastrique et duodenale en la tapissant et en agissant sur
le mucus. Le mme medicament peut avoir des
proprietes anti-acides et topiques. Les principaux
topiques gastroduodenaux et intestinaux sont des
derives de l'aluminium et des derives mixtes de
magnesium et d'aluminium.
3.La protontherapie est une technique de radiotherapie
qui utilise les protons produits par ionisation de l'atome
d'hydrogene et acceleres par de puissantes machines de
type cyclotron vers la tumeur a traiter. La
protontherapie est utilisee dans le traitement du
melanome oculaire et des tumeurs de la base du crne.
4.Il existe une pompe a protons H
-ATPase, localisee
au niveau des vacuoles des osteoclastes. Cette pompe
cree par secretion de protons un environnement acide
qui dissout la partie minerale de l'os et permet aux
collagenases de detruire la matrice proteique. Des
recherches pour trouver des inhibiteurs speciIiques de
cette pompe sont en cours en vue de ralentir la perte
osseuse et l'aggravation de l'osteoporose.
NA+7K+-ATPASE ET lNHllTEUHS (DlGOXlNEI

272
NA+7K+-ATPASE ET lNHllTEUHS
(DlGOXlNEI
Les proprietes beneIiques des extraits de digitale,
admises depuis plusieurs siecles, ont ete demontrees en
1785 par le medecin anglais Whitering a la suite d'une
etude clinique. La substance active, la digitaline, a ete
obtenue par le pharmacien Iranais Nativelle un siecle
plus tard. L'eIIet tonicardiaque et bradycardisant de la
digitaline et de ses analogues etait reconnu mais leur
mecanisme d'action, l'inhibition de la pompe Na
/K
-
ATPase n'a ete decouverte que recemment.
NA+/K+-ATPASE
La pompe Na
/K
-ATPase, comme la H
/K
-ATPase et
la Ca
/K
-ATPase, est une enzyme qui joue le rle de

pompe. Elle assure le transIert transmembranaire des
cations Na
et K
. Elle est classee parmi les ATPases

de type P ou phosphorylantes.
La Na
/K
-ATPase est localisee dans les membranes

cytoplasmiques. Elle est constituee de deux sous-unites
a catalytiques et de deux sous-unites .
La Na
/K
-ATPase utilise l'energie liberee par

l'hydrolyse de l'ATP en presence de magnesium pour
assurer le transport de trois ions Na
a l'exterieur de la
cellule et de deux ions K
a l'interieur.
La Na
/K
-ATPase a trois Ionctions principales :

Maintenir a l'interieur de la cellule une Iaible
concentration de sodium et une Iorte concentration de
potassium. C'est une pompe electrogene qui cree une
diIIerence de potentiel de part et d'autre de la
membrane cytoplasmique.
Assurer la polarisation des tissus excitables ou
contractiles : la depolarisation et la repolarisation
correspondent respectivement a une entree de sodium
et une sortie de potassium. La Na
/K
-ATPase retablit
l'equilibre anterieur.
Creer une energie potentielle, liee au gradient
ionique de part et d'autre de la membrane plasmique.
Cette energie est utilisee notamment pour les transports
actiIs secondaires, le plus souvent couples a celui du
sodium.
INHIBITEURS DE LA NA+/K+-ATPASE :
GLUCOSIDES CARDIOTONIQUES
Les glucosides cardiotoniques, digoxine, digitoxine,
appelee aussi digitaline, et ouabane, sont les
principaux inhibiteurs de la Na
/K
-ATPase.
Ils agissent en se Iixant sur la partie extracellulaire de
l'enzyme, c'est-a-dire celle qui Iixe le potassium pour le
transIerer a l'interieur de la cellule, lorsqu'elle est
phosphorylee, et inhibent son Ionctionnement. Le
potassium extracellulaire qui Iavorise la
dephosphorylation de la sous-unite a attenue les eIIets
des digitaliques.
Ils ont ete utilises pour leur propriete tonicardiaque bien avant
que l'on connaisse leur mecanisme d'action. En eIIet, la
digitale a ete introduite en therapeutique en 1785. Aujourd'hui
le digitalique le plus utilise est la digoxine.
Les glucosides cardiotoniques inhibent la Na
/K
-ATPase du
myocarde, du tissu conducteur cardiaque, des Iibres
vasculaires lisses et de certains autres tissus comme le globule
rouge. Ils ont peu d'eIIet sur la Na
/K
-ATPase des muscles

squelettiques

Consquences de l'inhibition de la Aa+/K+-A1Pase par la
digoxine
L'inhibition de la Na
/K
-ATPase entrane une elevation de la

concentration de sodium a l'interieur de la cellule.
Cette augmentation de sodium entrane a son tour une
augmentation de la concentration de calcium intracellulaire,
soit en inhibant l'echangeur Na
/Ca
2
lorsqu'il Iait entrer le
sodium (trois ions Na
) et sortir le calcium (un ion Ca

2
), soit
encore en l'activant lorsqu'il Ionctionne dans le sens inverse,
en Iaisant entrer le calcium et sortir le sodium. Cet echangeur
Na
/Ca
2
est particulierement actiI au niveau du myocarde et
des Iibres vasculaires lisses.
L'elevation du calcium intracellulaire augmente la Iorce de
contraction du cur et la contracture des Iibres vasculaires
lisses.
/K
-ATPase altere aussi la polarisation

cellulaire en la diminuant (eIIet depolarisant).
EFFETS
/K
-ATPase par les glucosides

cardiotoniques est responsable de leur eIIet cardiaque,
vasculaire et accessoirement diuretique.
EFFETS CARDIAQUES
a.EIIet inotrope positiI : les glucosides cardiotoniques ont un
eIIet inotrope positiI : ils augmentent la Iorce de contraction
du myocarde en insuIIisance cardiaque mais aussi du cur
normal.

273
Ce renIorcement s'accompagne d'une acceleration de la
vitesse de contraction et d'un raccourcissement de la
duree de la systole avec allongement relatiI de la
diastole, ceci independamment du ralentissement du
rythme.
b.EIIet tonotrope positiI : les glucosides cardiotoniques
reduisent la taille du cur en diastole chez l'insuIIisant
cardiaque et chez le sujet normal. Chez l'insuIIisant
cardiaque le cur est dilate, distendu, avec un residu
sanguin dans le ventricule en Iin de systole. La
reduction de la taille du cur en diastole augmente le
debit cardiaque de l'insuIIisant cardiaque mais a un
eIIet nul ou inverse chez le sujet normal, car chez ce
dernier le cur a la taille optimale et toute diminution
reduit son eIIicacite. Ceci explique en partie les eIIets
diIIerents obtenus chez le sujet normal et l'insuIIisant
cardiaque.
c.EIIet chronotrope negatiI : les glucosides
cardiotoniques ralentissent le cur. Cette action
bradycardisante resulte de leur action directe sur le cur
ainsi que de leur action indirecte sur le systeme
nerveux autonome :
diminution du tonus sympathique par reduction de
la liberation de catecholamines a la suite de
l'amelioration du debit cardiaque. Cependant les
digitaliques pourraient, dans certaines circonstances,
augmenter la liberation de catecholamines par
inhibition de la Na
/K
-ATPase des terminaisons

adrenergiques.
eIIet parasympathomimetique par liberation accrue
d'acetylcholine et augmentation de la sensibilite des
recepteurs a l'action de cette derniere. Cet eIIet est
inhibe par l'atropine.
d.EIIet dromotrope (conduction) et eIIet bathmotrope
(excitabilite) : d'une maniere generale les glucosides
cardiotoniques ralentissent la vitesse de conduction
auriculo-ventriculaire, a la Iois par eIIet direct et par
eIIet indirect par l'intermediaire de l'acetylcholine. Ils
accroissent a Iaible dose l'excitabilite du myocarde, ce
qui Iavorise la naissance de Ioyers ectopiques, d'autant
plus que la conduction est inhibee.
Les digitaliques modiIient l'electrocardiogramme : ils
entranent a dose therapeutique, chez l'insuIIisant
cardiaque, une diminution ou une inversion de l'onde
T, une allongement de l'espace PR, un
raccourcissement de QT. A dose toxique ils sont a
l'origine de troubles du rythme.
Chez l'insuIIisant cardiaque, il y a une liberation
excessive de catecholamines avec une diminution de la
densite des recepteurs cardiaques et une diminution
de la sensibilite du cur aux eIIets des catecholamines.
Cette hyperstimulation adrenergique compensatrice a
des eIIets neIastes a long terme
EFFET VASCULAIRE
Les glucosides cardiotoniques augmentent les
resistances vasculaires peripheriques en agissant
directement sur les Iibres vasculaires lisses arterielles
et veineuses, chez le sujet normal comme chez
l'insuIIisant cardiaque. La diIIerence essentielle entre le
sujet normal et l'insuIIisant cardiaque est que, chez le
premier, il n'y a pas d'hyperactivite du systeme adrenergique,
alors qu'elle existe chez le second. La reduction de
l'hyperactivite adrenergique chez l'insuIIisant cardiaque
entrane une vasodilatation indirecte plus importante que la
vasoconstriction directe.
Par ailleurs les digitaliques peuvent reduire les besoins du cur
en oxygene chez l'insuIIisant cardiaque car, bien que
renIorant la Iorce de contraction du myocarde, ce qui
augmente les besoins en oxygene, ils reduisent la taille du cur,
ralentissent son rythme, diminuent les resistances
peripheriques.
Les digitaliques ont peu d'eIIet sur la pression arterielle.
EFFET DIURETIQUE
Les digitaliques augmentent la diurese de l'insuIIisant
cardiaque, moins du Iait de l'inhibition de la Na
/K
-ATPase
renale que de la diminution du tonus sympathique et de la
diminution de la stimulation du systeme renine-angiotensine-
aldosterone.
Par ailleurs les digitaliques peuvent entraner des contractions
des Iibres intestinales par eIIet direct et indirect par
stimulation bulbaire.

Jue d'ensemble des effets de la digoxine
STRUCTURE CHIMIQUE ET PHARMACOCINTIQUE
La digoxine et la digitoxine ou digitaline sont les deux
principaux glucosides cardiotoniques.


274
La digoxine est constituee d'une molecule de
digoxigenine et de trois molecules de digitoxose. La
digitoxine est Iormee d'une molecule de digitoxigenine
et de trois molecules de digitoxose. L'ouabane, qui
n'est plus guere utilisee, est Iormee d'une molecule de
ouabagenine et d'un digitoxose, le rhamnose.
La structure chimique de la digoxine et de la digitoxine
ne diIIerent que par un groupe OH : la digoxine en
comporte un de plus que la digitoxine mais leurs
caracteristiques pharmacocinetiques sont tres
diIIerentes.
La biodisponibilite par voie orale de la digitaline atteint
pres de 100, celle de la digoxine est d'environ 75.
La Iixation aux proteines plasmatiques est de 95 pour
la digitoxine, et de 25 pour la digoxine.
La digitoxine est davantage metabolisee par le Ioie que
la digoxine qui s'elimine essentiellement par le rein
sans biotransIormation. La posologie de digoxine doit
tre reduite en cas d'insuIIisance renale.
La demi-vie plasmatique de la digitoxine est de 4 a 6
jours, celle de la digoxine d'environ 40 heures. A
posologie constante, c'est-a-dire sans donner une dose
de charge en debut de traitement, il Iaut un temps long
pour atteindre le plateau de concentration.
La digitaline et la digoxine traversent la barriere
hemato-encephalique, ce qui explique la possibilite
d'eIIets indesirables neuropsychiques, en cas de
surdosage notamment.
Elles traversent la barriere Itoplacentaire et sont parIois
administrees a la mere pour traiter des troubles du
rythme cardiaque du Itus in utero. Une Iaible Iraction
est eliminee dans le lait maternel.
Chez l'adulte, la concentration therapeutique eIIicace
de digoxine est comprise entre 0,9 et 2,2 toxine entre
13 et 25 heures apres la derniere prise orale.
Remarque
L'ouabane peut tre synthetisee par la glande cortico-
surrenale et on peut la trouver a tres Iaible
concentration dans le sang d'une personne non traitee.
Son rle reste a preciser.
INDICATIONS
L'indication essentielle de la digoxine qui est beaucoup
plus utilisee que la digitaline, est le traitement de
l'insuIIisance cardiaque. Il Iaut touteIois souligner que
la digoxine ne constitue pas a elle seule le traitement de
l'insuIIisance cardiaque, d'autres medicaments sont
associes, diuretiques, inhibiteurs de l'enzyme de
conversion par exemple. La digoxine ameliore la
symptomatologie de l'insuIIisance cardiaque et decrot
la Irequence des hospitalisations sans retarder la mortalite.
La deuxieme indication de la digoxine est le traitement des
troubles du rythme supra-ventriculaire, Iibrillation et Ilutter
auriculaires ainsi que des tachycardies paroxystiques de type
Bouveret.
La posologie initiale, generalement elevee, est suivie d'une
posologie plus Iaible, dite d'entretien. Il est conseille de
recourir a des contrles de la concentration plasmatique de
digoxine et de digitaline pour en etablir la posologie.
Digoxine
DIGOXINE NATIVELLE* Cp 0,25mg, Gt,
Inj (adulte,enIant)
HEMIGOXINE NATIVELLE* Cp 0,125mg
Digitoxine DIGITALINE NATIVELLE* Cp 0,1mg, Inj
EFFETS INDESIRABLES
La plupart des eIIets indesirables de la digoxine et de la
digitaline sont dose-dependants. Il est donc indispensable,
lorsqu'un eIIet indesirable est suspecte, de contrler leurs
concentrations plasmatiques.
On observe :
des troubles digestiIs divers : - Irequemment, anorexie,
nausees, vomissements, salivation - plus rarement, diarrhee,
constipation et douleurs abdominales.
des troubles neurosensoriels : - assez Irequemment,
cephalees, insomnie, - parIois conIusions, depression,
vertiges, troubles de la vision des couleurs, - rarement,
micropsie ou macropsie, amblyopie, algies (nevralgie du
trijumeau), convulsions, paresthesie, delire.
des maniIestations cardiaques, le plus souvent liees a un
surdosage et se traduisant d'abord par une bradycardie, puis
par des extrasystoles, une tachycardie ou une Iibrillation.
des eIIets indesirables particuliers, comme le
developpement d'une gynecomastie chez l'homme, qui sont
lies a la structure sterode des digitaliques pouvant donner des
metabolites a eIIet estrogene.
Le traitement de l'intoxication digitalique comporte tout
d'abord l'arrt du medicament responsable, eventuellement le
recours a un medicament susceptible de reduire ses eIIets :
potassium en cas d'hypokaliemie, atropine en cas de
bradycardie, lidocane, chelateur du calcium, ou enIin le
recours a la stimulation electrique.
En cas de surdosage grave, on peut utiliser un anticorps
antidigitalique de type Fab, qui neutralise la digoxine libre
circulante en se liant a elle. La neutralisation par l'anticorps de
la digoxine libre circulante cree un deplacement de la digoxine
Iixee par les tissus vers le plasma ou elle est neutralisee. Cet
anticorps, d'origine ovine, coteux mais eIIicace, Iait partie
des medicaments dont la distribution est assuree seulement par
les pharmacies hospitalieres. Les eIIets beneIiques de
l'administration d'anticorps antidigitaliques apparaissent
rapidement, en moins d'une heure, mais peuvent s'estomper au
bout de un a deux jours, laissant reapparatre les signes
d'intoxication. Ces rechutes se voient en cas d'administration

275
d'une dose insuIIisante d'anticorps par rapport a la
gravite de l'intoxication.
Anticorps antidigitalique DIGIDOT* Inj (Hopitaux)
L'administration d'anticorps antidigitalique peut
provoquer des reactions allergiques.
Interactions medicamenteuses
Un certain nombre d'interactions entre les glucosides
cardiotoniques et d'autres medicaments ont ete decrites
RenIorcement de leur eIIicacite et de leur toxicite par
la prise concomitante de calcium.
Diminution de leur toxicite par l'administration de
potassium. Inversement l'hypokaliemie comme celle
que l'on observe avec certains diuretiques, augmente
leur toxicite.
Risque de torsades de pointes en cas d'association a
un neuroleptique comme le sultopride.
Augmentation de la concentration de digoxine lors
de la prise de quinidine par probablement inhibition de
la P-glycoproteine avec augmentation de l'absorption
digestive et lors de la prise d'itraconazole qui ralentit le
metabolisme de la digoxine et de la digitaline.
Diminution de la concentration de digoxine par
acceleration de son catabolisme par les inducteurs
enzymatiques. Dans le cas d'interaction avec la
riIampicine les choses sont un peu plus compliquees :
c'est l'induction de la P-glycoproteine qui reduirait
l'absorption digestive.
ELlMlNATlON UHlNAlHE DES ELEMENTS : DlUHETlQUES

276
ELlMlNATlON UHlNAlHE DES
ELEMENTS : DlUHETlQUES
Le terme de diuretique designait initialement les
medicaments qui augmentaient la diurese, c'est-a-dire
la quantite d'urine eliminee par le rein. Les
medicaments actuellement appeles diuretiques
augmentent essentiellement l'elimination urinaire de
sodium qui peut s'accompagner transitoirement d'une
augmentation - plus ou moins importante - de
l'elimination aqueuse.
L'eIIet pharmacologique des diuretiques le plus
souvent recherche est la diminution des resistances
vasculaires peripheriques, pour l'essentiel secondaire a
la depletion sodee.
Les principales indications des diuretiques sont le
traitement de l'hypertension arterielle et de
l'insuIIisance cardiaque.
RAPPEL DE PHYSIOLOGIE RNALE
Le nephron, unite Ionctionnelle du rein, remplit trois
Ionctions essentielles : Iiltration glomerulaire,
reabsorption et secretion tubulaires.
FILTRATION GLOMRULAIRE
Le Iiltre glomerulaire normal est permeable a toutes les
molecules dont le poids moleculaire est inIerieur a
68 000. Le Iiltrat glomerulaire contient donc tous les
constituants du plasma ayant un poids moleculaire
inIerieur a 68 000. La Iiltration est un phenomene
passiI qui depend de la concentration des constituants
de part et d'autre du Iiltre ainsi que du debit sanguin.
Le volume Iiltre par les reins est de 125 a 130 ml/min,
soit 180 l/24 h alors que l'elimination urinaire est
d'environ 1 ml/minute soit 1,5 l par 24 h..
RABSORPTION ET SCRTION TUBULAIRES
De nombreuses structures presentes au niveau do ple
apical ou basal des cellules du tubule sont impliquees
dans les transIerts ioniques transcellulaires parmi
lesquels on peut citer :
1.Des echangeurs : Na
/H
, Na
/HCO
3
-
, Cl
-
/HCO
3
-

2.Des cotransporteurs :
Na
/HCO
3
-
, present notamment au ple basolateral
des cellules du tubule proximal
Na
/substrat, ce dernier peut tre le glucose, le

phosphate, le lactate, un acide amine...
Na
/K
-2Cl
-
, actiI au niveau de la branche
ascendante de l'anse de Henle
Na
/Cl
-
, actiI surtout au niveau de la partie initiale
du tube distal.
3.La pompe Na
/K
-ATPase utilise l'energie liberee

par l'hydrolyse de l'ATP pour assurer le transIert hors
de la cellule de trois ions Na
et l'entree de deux ions

K
, creant ainsi un gradient electrochimique. Elle est situee au

ple basal de la cellule epitheliale.
Parallelement des transIerts de type passiI se Iont par voie
paracellulaire.
REABSORPTION
La reabsorption se Iait a plusieurs niveaux du tubule.
a.Au niveau du tube proximal, partie la plus longue du tube
ayant une grande surIace d'echange, il y a une reabsorption
active du sodium present a Iorte concentration, (environ 65
du sodium Iiltre y est reabsorbe), du bicarbonate, du sulIate,
du glucose, de divers acides et d'acides amines. Les
mecanismes impliques sont, notamment, le cotransport
Na
/substrat et l'echange Na
/H
. Le potassium y est
egalement reabsorbe mais il present a a une concentration
beaucoup plus Iaible que le sodium.
Cette reabsorption active entrane une reabsorption passive de
l'eau.
b.Au niveau de l'anse de Henle,
il y a reabsorption passive de l'eau au niveau de la
branche descendante.
il y a reabsorption active de sodium, potassium et
chlorure par le cotransport Na
/K
-2Cl
-
au niveau de la
branche ascendante, partie large de l'anse de Henle qui n'est
pas permeable a l'eau et est appelee segment de dilution.
Environ 25 du sodium Iiltre est reabsorbe a ce niveau.
c.Au niveau du tube distal,
dans la partie initiale, il y a reabsorption de sodium par
cotransport Na
/Cl
-
, pres de 10 du sodium y est reabsorbe;
dans la deuxieme partie, il y a reabsorption du sodium,
reabsorption Iavorisee par l'aldosterone.
d.Au niveau du tube collecteur, il y a reabsorption passive de
l'eau, mais seulement en presence de l'hormone antidiuretique
qui ouvre les pores permettant la reabsorption. Il y a
egalement des echanges entre le sodium et le potassium.
SECRETION TUBULAIRE
a.Au niveau du tube proximal, il y a secretion d'ions H
.
Il y a aussi secretion de nombreux medicaments a Ionction
acide: acide para-amino-hippurique, diuretiques thiazidiques,
penicilline, indometacine, acide salicylique - et a Ionction
basique: histamine, thiamine, choline, quinine, morphine,
amiloride.
b.Au niveau de l'anse de Henle, il n'y a pas de secretion.
c.Au niveau du tube distal, il y a secretion d'ions H
,
d'ammoniaque et de potassium. L'urine de l'anse de Henle ne
contient guere de potassium, l'urine deIinitive en contient car
elle est secretee au niveau du tube distal.
Il y a competition entre l'ion K
et l'ion H
pour tre secretes

dans la lumiere du tubule en echange du sodium : si on
eIIectue une surcharge potassique en administrant du chlorure
de potassium par voie buccale, l'elimination de potassium
augmente au detriment de H
qui n'est pas elimine, d'ou

acidose plasmatique et alcalinisation des urines. Le
phenomene inverse s'observe en cas de carence en potassium.

277
Le schema suivant indique le point d'impact des
diIIerents diuretiques.

Schma simplifi du nphron avec les sites d'action
des trois principales classes de diurtiques: 1
diurtiques de l'anse de Henl, 2 diurtiques
thiazidiques, 3 diurtiques distaux; HAD hormone
antidiurtique
Remarque
L'elimination urinaire de sodium est Iaible durant la
journee chez le sujet debout et augmente pendant la
nuit chez le sujet couche. Au contraire l'elimination
urinaire de potassium est Iorte dans la journee et Iaible
durant la nuit.
LES DIFFRENTS TYPES DE DIURTIQUES
Les diuretiques augmentent l'elimination urinaire
d'electrolytes, notamment de sodium. Tous ont un eIIet
antihypertenseur par diminution des resistances
vasculaires peripheriques attribuee a une depletion
sodee, consecutive a leur eIIet diuretique.
Certains d'entre eux peuvent, en outre, reduire
directement la concentration de sodium intracellulaire
des muscles lisses vasculaires en modiIiant les
echanges ioniques au niveau des membranes
plasmiques.
La diminution du sodium intracellulaire tend a reduire
la concentration de calcium intracellulaire car
l'echangeur Na
/Ca
2
Iait alors entrer du sodium dans la
cellule, ce qui entrane la sortie de calcium.
La diminution de la pression arterielle n'est donc pas
habituellement la consequence d'une diminution de la
masse sanguine circulante, ou hypovolemie, secondaire
a une diurese aqueuse abondante.
Une depletion aqueuse peut cependant s'observer, au
moins transitoirement, avec certains diuretiques tres
eIIicaces comme le Iurosemide, surtout lorsqu'ils sont
utilises par voie parenterale dans le traitement de l'insuIIisance
cardiaque, deme aigu du poumon par exemple.
DIURTIQUES DE L'ANSE DE HENLE
Ce sont le Iurosemide, le bumetanide et le piretanide, auxquels
pourrait venir s'ajouter le torsemide, non encore
commercialise. Ils sont appeles parIois dans la litterature
anglaise "high ceiling diuretics" parce qu'ils entranent une
diurese extrmement importante.
Secretes dans la lumiere du tube proximal, ils agissent au
niveau de la partie large de la branche ascendante de l'anse de
Henle ou ils inhibent le cotransport de type symport Na
/K
-
2Cl
-
en se Iixant probablement sur le site chlorure du
cotransporteur. Ils diminuent la reabsorption du sodium, du
potassium et du chlorure dont l'elimination urinaire augmente.

Ils augmentent egalement l'elimination urinaire du calcium et
du magnesium.
Au niveau glomerulaire, ils peuvent ameliorer le debit sanguin
et augmenter la Iiltration, eIIets qui seraient supprimes par des
antagonistes des prostaglandines comme l'indomethacine.
Les diuretiques de l'anse ont une action a debut extrmement
rapide, de courte duree - inIerieure a six heures apres
administration par voie buccale, et inIerieure a deux heures
apres administration parenterale - tres intense, pouvant aller
jusqu'a l'elimination de 25 du Iiltrat glomerulaire.
Ils sont indiques sous Iorme non retard, compte tenu de
l'intensite et de la rapidite de leur eIIet, dans le traitement de
l'insuIIisance cardiaque, en particulier l'deme aigu du poumon.
Les preparations a liberation progressive et prolongee du
principe actiI ont des eIIets moins intenses et une plus longue
duree d'action. Ils peuvent tre utilises dans le traitement de
Furosemide LASILIX* Cp 20 et 40 mg Cp LP 60 mg, Inj
Bumetanide BURINEX* Cp 1 et 5 mg, Inj
Piretanide EURELIX* Gelules LP 6 mg
Leurs eIIets indesirables sont assez semblables a ceux des
diuretiques thiazidiques, avec cependant un plus grand risque
d'hyponatremie et de deshydratation.
DIURTIQUES THIAZIDIQUES

278
Ce sont des diuretiques qui inhibent le cotransport de
type symport Cl
-
/Na
au niveau de la partie initiale du

tube distal, apres avoir ete secretes dans la lumiere du
tube proximal.
Les diuretiques thiazidiques reduisent la reabsorption
de Cl
-
et de Na
, essentiellement en inhibant leur

cotransport electroneutre, surtout au niveau de la partie
initiale du tube contourne distal ou il reste moins de
10 du Na
et du Cl
-
Iiltres par le glomerule. Le
mecanisme et leur lieu d'action expliquent leur eIIet
diuretique relativement modere car portant seulement
sur une Iaible proportion du sodium Iiltre par le
glomerule.
Par ce mecanisme, les diuretiques thiazidiques
augmentent l'elimination urinaire de sodium, de
chlorure et dans une moindre mesure de potassium.
L'augmentation de l'elimination urinaire de potassium,
qui reste moderee, est mal expliquee; elle serait la
consequence indirecte de l'augmentation de sa
secretion par le tube distal.
Les diuretiques thiazidiques augmentent egalement
l'elimination urinaire de magnesium.
Ils augmentent l'elimination de bromure et d'iodure
parallelement a celle du chlorure ainsi que celle des
bicarbonates et le pH de l'urine s'eleve.
Ils diminuent l'elimination urinaire de calcium, ce qui
ameliore la balance calcique. Utilises au long cours, ils
diminuent les risques de Iracture du col du Iemur chez
les personnes gees.
Ils augmentent moderement la diurese aqueuse.
Dans le plasma, ils diminuent la concentration de
potassium, ce sont des diuretiques hypokaliemiants. Ils
augmentent legerement celle de l'acide urique en
diminuant sa secretion tubulaire.
L'action antidiuretique paradoxale des diuretiques
thiazidiques qui s'observe chez les malades presentant
un diabete insipide reste mal expliquee, la depletion en
sodium en serait responsable.
Les principaux diuretiques thiazidiques sont
l'hydrochlorothiazide, le clopamide, le
bendroIlumethiazide, le xipamide et l'altizide. Ce
dernier est associe a la spironolactone dans plusieurs
specialites pharmaceutiques. Leur principale indication
est le traitement de l'hypertension arterielle.
Hydrochlorothiazide ESIDREX* Cp 25 mg
Clopamide BRINALDIX* Cp 20 mg
BendroIlumethiazide NATURINE* Cp 5mg
Xipamide
LUMITENS* Cp 20 mg
CHRONEXAN* Cp 20 mg

L'indapamide et la cicletanine ont une activite diuretique
Iaible mais un eIIet vasodilatateur certain. Ils sont indiques
seulement dans le traitement de l'hypertension arterielle ou
leur eIIet direct sur les Iibres vasculaires lisses l'emporterait
sur leur eIIet diuretique.
Indapamide FLUDEX* Cp 2,5 mg
Cicletanine TENSTATEN* Gelules 50 mg
Il existe de nombreux medicaments associant un diuretique
thiazidique et un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou un
inhibiteur des recepteurs AT
1
de l'angiotensine II (Voir
"Angiotensine".) ou un -bloquant.
Les diuretiques thiazidiques peuvent entraner divers eIIets
indesirables : hypokaliemie, elevation discrete de l'uricemie,
du cholesterol sous Iorme LDL (low density lipoproteins),
diminution de la tolerance au glucose, probablement par
diminution de la secretion d'insuline, aggravation d'une
insuIIisance renale et possibilite d'hyponatremie chez les
personnes gees. Des eruptions cutanees, des leucopenies ont
ete signalees exceptionnellement.
Cependant les diuretiques thiazidiques sont largement utilises,
en particulier dans le traitement de l'hypertension arterielle ou,
correctement prescrits, ils sont bien toleres et eIIicaces.
La secretion des diuretiques thiazidiques dans la lumiere du
tube proximal peut tre inhibee par certaines substances
comme le probenecide qui n'est plus utilise.
DIURTIQUES DISTAUX
Ils sont ainsi appeles car ils agissent au niveau de la partie
distale du nephron. Ils augmentent l'elimination urinaire du
sodium et reduisent celle du potassium.
On distingue deux types de diuretiques distaux : les
antialdosterones et ceux qui ont des eIIets assez semblables a
ceux des antialdosterones mais qui agissent par des
mecanismes diIIerents.
ANTIALDOSTERONES
L'aldosterone Iavorise la conservation du sodium dans
l'organisme et l'elimination du potassium (Voir
"Mineralocorticodes : Aldosterone et Antagonistes".).
Les antialdosterones actuellement utilises sont la
spironolactone et le canrenoate de potassium qui agissent
apres biotransIormation en canrenone. Ils s'opposent aux
eIIets de l'aldosterone, augmentent l'elimination du sodium et
diminuent celle du potassium et du magnesium dont la

279
concentration plasmatique tend a s'elever. Ce sont des
diuretiques hyperkaliemiants.
Les antialdosterones sont sans eIIet chez un animal
surrenalectomise ou chez un sujet ne secretant pas
d'aldosterone. Ils s'opposeraient au transport de
l'aldosterone au niveau du cytosol des cellules
epitheliales du nephron. Ils pourraient aussi diminuer la
synthese d'aldosterone. Les antialdosterones ont un
eIIet lent et retarde.
Ils ont par ailleurs une action inotrope positive.
Du Iait de leur structure chimique rappelant celle des
hormones sterodes, les antialdosterones peuvent
donner des eIIets indesirables endocriniens,
impuissance et gynecomastie chez l'homme, troubles
des regles et amenorrhee chez la Iemme.
Ils sont indiques dans le traitement de
l'hyperaldosteronisme primaire ou secondaire a une
cirrhose, a un syndrome nephrotique ou a une
insuIIisance cardiaque, ainsi que dans le traitement de
l'hypertension arterielle essentielle.
Spironolactone
ALDACTONE* Cp 50 et 75 mg
SPIROCTAN* Gelules 50 et 75 mg
Canrenoate de
potassium
SOLUDACTONE* Inj
Spironolactone+
altizide
ALDACTAZINE* Cp
Spironolactone
Iurosemide
ALDALIX* Gelules
Amiloride et triamtrne
L'amiloride n'est pas un antialdosterone, car ses eIIets
sont conserves en absence de secretion d'aldosterone. Il
Iavorise, par un mecanisme direct au niveau du tube
distal, l'elimination urinaire de sodium et la retention
de potassium et de magnesium en inhibant l'echange
Na
/K
. Son mecanisme d'action est encore mal connu,

il inhibe initialement la reabsorption de sodium et
secondairement l'excretion de potassium.

C'est un diuretique hyperkaliemiant qui peut tre utilise
en association avec un diuretique thiazidique
hypokaliemiant pour reduire le risque d'hypokaliemie.
Il diminue les pertes urinaires de calcium.
L'amiloride a ete propose sous Iorme d'aerosol dans le
traitement de la mucoviscidose ou une absorption excessive de
sodium et un deIaut de secretion de chlorure entranent un
assechement des muqueuses bronchiques.
Amiloride MODAMIDE* Cp
Amiloride + Iurosemide LOGIRENE*
Amiloride hydrochlorothiazide MODUREDIC*
Les eIIets du triamterene se rapprochent de ceux de
l'amiloride. Le triamterene est commercialise seulement en
association avec un diuretique thiazidique. Il peut donner des
calculs urinaires.
Triamterene + cyclothiazide CYCLOTERIAM* Cp
Triamterene+methyclothiazide ISOBAR* Cp
Triamterene +
hydrochlorothiazide
PRESTOLE* Gelules
DIURTIQUES OSMOTIQUES
Le terme de diuretique osmotique s'applique a des substances
qui sont librement Iiltrees par le glomerule, ne sont pas
reabsorbees par le tube renal, sont generalement inertes sur le
plan pharmacologique et peuvent donc tre administrees en
quantite importante.
Au niveau du tube proximal, il y a reabsorption active des sels
et reabsorption passive de l'eau pour conserver un equilibre
iso-osmotique avec celui du plasma. La presence d'une
concentration importante d'un diuretique osmotique dans la
lumiere du nephron augmente l'osmolarite et diminue la
reabsorption de l'eau et des electrolytes.
Les substances utilisees comme diuretiques osmotiques sont le
mannitol et le glycerol. Le mannitol est administre en
perIusion intraveineuse a la concentration de 10 a 25 car il
n'est pas absorbe par le tube digestiI. Lorsque le volume
perIuse est important, il peut y avoir risque d'augmentation du
volume plasmatique. Le glycerol peut s'administrer par
perIusion intraveineuse et par voie orale avec une bonne
biodisponibilite.
Mannitol
MANNITOL INJECTABLE IV* Inj 10 et
20 g/100 ml
Glycerol GLYCEROTONE* Inj IV 60 g/100 ml
Le mannitol et le glycerol ont deux indications :
diminuer la pression intracranienne et la masse liquidienne
cerebrale avant intervention neurochirurgicale.
diminuer la pression intra-oculaire en cas de traitement du
glaucome ou intervention chirurgicale sur l'il.
INHIBITEURS DE L'ANHYDRASE CARBONIQUE

280
L'anhydrase carbonique est une metalloproteine a zinc
activant l'hydratation du CO
2
en acide carbonique selon
la reaction :
CO
2
H
2
CO
3
H
2
~ CO
3
H
-
H

Il existe sept isoenzymes de l'anhydrase carbonique, le
plus connu etant de type II. L'anhydrase carbonique est
presente au niveau du tubule renal, du corps ciliaire,
des plexus chorodes, du systeme nerveux central, du
tube digestiI.
Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ont un eIIet
diuretique lorsque l'inhibition atteint 99 de l'activite
de l'enzyme, ce qui diminue la concentration des ions
CO
3
H
-
et H
.
Cette inhibition conduit a l'elimination urinaire de
bicarbonate et de potassium elimine a la place des
protons (et l'urine devient tres alcaline). L'elimination
urinaire de chlorure diminue au detriment de
l'elimination de bicarbonate. L'elimination urinaire du
sodium augmente moderement. L'alcalinisation des
urines s'accompagne d'une acidiIication du plasma par
perte de bicarbonate.
Parmi les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique qui ont
ete commercialises comme diuretiques, l'acetazolamide
est le seul encore utilise en therapeutique non comme
diuretique, mais dans des indications particulieres :
glaucome chronique, car il diminue la secretion de
l'humeur aqueuse
mal des montagnes, car il diminue la Iormation de
liquide cephalorachidien au niveau des plexus
chorodes et ameliore la ventilation pulmonaire par
abaissement du pH plasmatique et par augmentation de
la sensibilite des chemorecepteurs a l'hypoxie
certaines epilepsies rebelles, peut-tre par
conservation des ions Cl
-

certaines hypercapnies en Iavorisant l'acidiIication
du plasma
certaines paralysies periodiques.
La prescription d'acetazolamide comme diuretique etait
discontinue, elle est continue dans les indications
actuelles.
L'acetazolamide entrane divers eIIets indesirables :
cephalees, vertiges, Iatigue, paresthesies, somnolence
et exceptionnellement leucopenie, agranulocytose,
thrombopenie et hypokaliemie.
Acetazolamide DIAMOX* Cp, Inj
Comme l'acetazolamide a un eIIet beneIique dans le
glaucome, un autre inhibiteur de l'anhydrase
carbonique a ete introduit en therapeutique, le
dorzolamide. Ce dernier n'est pas utilise par voie
generale mais uniquement sous Iorme de collyre. Dans
le glaucome l'eIIicacite du dorzolamide serait
equivalente a celle des -bloqueurs qui agissent par un
mecanisme diIIerent.
Dorzolamide TRUSOPT* Collyre
Administre sous Iorme de collyre, le dorzolamide passe dans
la circulation sanguine et peut tre a l'origine d'eIIets
indesirables generaux, cephalees, paresthesies.
Il existe un collyre associant dorsolamide et -bloquant.
Dorsolamide timolol COSOPT* Collyre
INDICATIONS
Tous les diuretiques augmentent l'elimination urinaire de
sodium.
Les diuretiques de l'anse et de la partie initiale du tube distal
sont hypokaliemiants. Ceux de la deuxieme partie du tube
distal, antialdosterones, amiloride et triamterene, sont
hyperkaliemiants.
Tous les diuretiques peuvent tre utilises dans le traitement de
l'hypertension arterielle. TouteIois, on peut reconnatre a
chaque groupe des indications preIerentielles.
Les diuretiques de l'anse a eIIet intense et de courte duree
sont particulierement indiques dans le traitement de
l'insuIIisance cardiaque aigue, comme l'deme aigu du poumon.
Sous des Iormes galeniques a liberation prolongee ils peuvent
tre utilises pour traiter une hypertension arterielle.
Les diuretiques thiazidiques sont particulierement adaptes
au traitement de l'hypertension arterielle.
Les diuretiques distaux sont indiques dans le traitement de
l'insuIIisance cardiaque car ils n'entranent pas d'hypokaliemie
ni d'hypomagnesemie, Iacteurs Iavorisant les troubles du
rythme cardiaque. Ils sont egalement prescrits dans le
traitement des demes cirrhotiques.
L'utilisation des diuretiques chez la Iemme enceinte est
contre-indiquee, plus pour le risque d'hypovolemie et de
reduction du volume du liquide amniotique que pour un risque
teratogene.
EFFETS INDSIRABLES
En dehors de leurs eIIets indesirables directement lies a l'eIIet
diuretique : hyperkaliemie ou hypokaliemie, les diuretiques
peuvent provoquer une deshydratation chez les personnes
gees.
Des etudes epidemiologiques laissent penser que
l'hypokaliemie induite par des diuretiques pourrait augmenter
le risque de mortalite d'origine cardiaque. Il Iaut donc les
prescrire a dose Iaible et, si possible, associes a un
medicament a tendance hyperkaliemiante comme un inhibiteur
de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.
Leur association a certains medicaments est deconseillee :
ceux qui s'eliminent par le rein (lithium, aminosides) et ceux
dont les eIIets indesirables sont majores par une hypokaliemie
(certains anti-arythmiques parIois a l'origine de torsades de
pointes).

281
Remarque
1) Des antagonistes de l'hormone antidiuretique
pourraient theoriquement augmenter la diurese aqueuse
sans modiIier celle des electrolytes. Mais il n'en existe
pas actuellement en therapeutique.
2) Un certains nombre de medicaments, qui ne sont pas
des diuretiques au sens classique du terme, augmentent
l'elimination urinaire d'acide urique en inhibant sa
reabsorption tubulaire et peuvent tre utilises dans le
traitement de la goutte.
Le probenecide a ete le premier medicament inhibiteur
de la reabsorption de l'acide urique. Par ailleurs, il
inhibe la secretion tubulaire des acides organiques,
diminue leur elimination urinaire et augmente leur
concentration plasmatique. Il a ete utilise pour reduire
l'elimination de penicilline et augmenter son eIIicacite
tout en utilisant une posologie plus Iaible.
La benzbromarone augmente l'elimination urinaire
d'acide urique en diminuant sa reabsorption tubulaire.
Elle augmente de plus son elimination intestinale.
Benzbromarone DESURIC* Cp
Elle est utilisee dans le traitement de la goutte. Sa
toxicite hepatique a ete recemment suspectee.

FEH, ZlNC, CUlVHE, SELENlUM

282
Nous rassemblons dans ce chaptre des elements
essentiels et presents dans l'organisme a des
concentrations relativement elevees comme le Ier, le
zinc, le cuivre et le selenium. Ils interviennent dans
diIIerentes voies metaboliques endogenes et sont
utilises comme medicaments.
FER
Le Ier est un element de transition, c'est-a-dire ayant
une couche electronique 3d incomplete. Il existe dans
la nature sous la Iorme de plusieurs isotopes stables,
l'isotope de masse 56 etant largement preponderant. Il y
a beaucoup de Ier dans la crote terrestre ou, par ordre
d'abondance, il vient au quatrieme rang apres
l'oxygene, le silicium et l'aluminium. Il y est present
essentiellement sous Iorme d'oxyde et d'hydroxyde, a
l'etat Ierrique non directement absorbable par le tube
digestiI.
La quantite totale de Ier dans l'organisme d'un homme
adulte de 70 kg est d'environ 4 g et dans celui d'une
Iemme de 60 kg d'environ 2,5 g. Plus de 60 du Ier se
trouve dans l'hemoglobine.
MTABOLISME
A l'etat d'equilibre chez l'adulte, les entrees et les
sorties se compensent.
On trouve du Ier dans la plupart des aliments, vegetaux
verts, viandes, crustaces, mais les produits laitiers en
sont depourvus. Le regime alimentaire apporte en
moyenne de 10 a 20 mg de Ier par jour. Son absorption
se Iait dans la partie initiale du tube digestiI, au niveau
du duodenum et du jejunum.
La biodisponibilite du Ier depend des Iormes sous
lesquelles il est present :
Le Ier heminique, c'est-a-dire lie au noyau
protoporphyrine, comme dans les viandes, constitue
seulement 6 de l'apport alimentaire mais a une
biodisponibilite elevee, environ 40, peu inIluencee
par les autres aliments, le pH et les secretions
digestives.
Le Ier non heminique que l'on trouve, par exemple,
dans les vegetaux, constitue plus de 90 de l'apport
alimentaire. Sa biodisponibilite, comprise entre 2 et
10, est bien moindre que celle du Ier heminique. Pour
tre absorbe, il est d'abord libere des aliments par
l'acide chlorhydrique stomacal qui le reduit en Ier
Ierreux Fe
2
beaucoup mieux absorbe que le Ier
Ierrique Fe
3
. L'acide ascorbique Iavorise cette
reduction.
L'absorption digestive du Ier est regulee au moins
partiellement car sa biodisponibilite augmente lorsque
les reserves de l'organisme s'abaissent, l'absorption
pouvant passer alors de 2 a 20. Un transporteur appele
DCT 1 (divalent cation transporter) ou DMT (divalent metal
transporter), couple au cotransport d'un proton, joue un rle
important particulierement au niveau du duodenum dans
l'absorption du Ier mais aussi du zinc, du manganese, du
cobalt, du plomb. Sa synthese est augmentee en cas de
deIicience en Ier.
Pour maintenir l'equilibre, un homme adulte doit absorber
environ 1 mg/jour, une Iemme 1,5 mg/jour en absence de
grossesse et de 5 a 6 mg/jour en cas de grossesse. En raison de
la biodisponibilite incomplete du Ier, les apports
recommandes sont de 10 mg a 20 mg par jour. Les besoins de
l'enIant, compte tenu de la croissance, sont
proportionnellement plus importants.
Certaines substances modiIient l'absorption du Ier : l'acide
ascorbique, l'acide citrique et diverses proteines la Iacilitent,
d'autres comme les tannins du the, les phosphates, l'inhibent.
DISTRIBUTION
SANG, PLASMA, SCRTIONS
La concentration de Ier dans le sang est tres elevee, environ
300 a 500 mg/L, dont plus de 90 dans l'hemoglobine des
hematies. Le plasma contient environ 1 mg/L de Ier (normes :
0,75 a 1,5 mg/L chez l'homme) lie a la transIerrine; il n'y a pas
de Ier libre circulant.
La transIerrine est une glycoproteine, -globuline de 679
acides amines, synthetisee par le Ioie. Chaque molecule de
transIerrine Iixe deux atomes de Ier sous Iorme Ierrique, Fe
3
,
en presence d'anions comme le bicarbonate. Elle a une aIIinite
extrmement Iorte pour le Ier, mais elle peut aussi Iixer
d'autres elements tels que l'aluminium et le gallium. Sa
capacite de Iixation du Ier est comprise entre 2,5 et 4,5 mg/L.
La synthese de transIerrine augmente en cas de deIicience en
Ier. La transIerrine serique est presente a 80 sous l'isoIorme
tetrasialotransIerrine (transIerrine substituee par quatre
molecules d'acide sialique) ; en cas de consommation elevee
d'alcool la proportion des isoIormes sans acide sialique
augmente et la mesure de leur concentration est utilisee
comme marqueur de la consommation d'alcool.
On trouve egalement dans le plasma de l'hemopexine et de
l'haptoglobine, glycoproteines synthetisees par le Ioie, qui
eliminent l'heme et l'hemoglobine qui se trouveraient dans le
plasma a la suite de la lyse des erythrocytes. L'hemopexine se
combine a l'heme pour Iormer un complexe hemopexine-heme
qui est capte et metabolise par le Ioie. L'haptoglobine Iorme
avec l'hemoglobine libre un complexe qui est capte et
metabolise par le systeme reticulo-endothelial.
Dans le lait et diverses secretions, salive, larmes, secretions
bronchiques, intestinales et genitales, on trouve la lactoIerrine,
glycoproteine qui est aussi presente au niveau des sites
inIectieux ou elle est secretee par les neutrophiles. Il y en a
peu dans le plasma La lactoIerrine, a une grande aIIinite pour
le Ier qu'elle Iixe, surtout a pH inIerieur a 4, le rendant ainsi
moins accessible aux microorganismes. Elle a un eIIet
antiinIectieux et inhibe la croissance d'un grand nombre de
bacteries.

283
TISSUS
L'apport de Ier aux tissus est assure par la transIerrine
qui se lie a des recepteurs speciIiques de la membrane
cellulaire avant d'tre incorporee dans la cellule par
endocytose. Ces recepteurs sont particulierement
denses sur les cellules erythroblastiques immatures,
c'est-a-dire nucleees, (le noyau disparat a partir du
stade reticulocyte) sur les cellules placentaires et sur les
hepatocytes. La densite des recepteurs a la transIerrine
sur les membranes cellulaires augmente en cas de
deIicience en Ier. Cette regulation met en jeu deux
proteines : l'IRP (iron regulatory protein) qui est en Iait
l'aconitase et l'IRE (iron responsive element) qui
module la translation du mRNA, responsable de la
synthese des recepteurs de la transIerrine. La densite
des recepteurs de la transIerrine a la surIace des
cellules neoplasiques est tres elevee et des
medicaments antineoplasiques ont ete couples a la
transIerrine pour Iavoriser leur delivrance aux cellules
tumorales.
Apres incorporation dans le cytoplasme dont le pH est
acide, le complexe Ier-transIerrine se dissocie, liberant
le Ier et la transIerrine. La transIerrine libre regagne la
membrane cytoplasmique qui l'excrete. Le Ier
intracellulaire est utilise pour la synthese de
l'hemoglobine, de la myoglobine et de cytochromes, ou
stocke sous Iorme de Ierritine.
La Ierritine, proteine de Iixation du Ier a l'interieur de
la cellule, est constituee d'une enveloppe Iormee d'une
apoproteine de 24 sous-unites, pouvant contenir jusqu'a
4 500 atomes de Ier; en moyenne elle en contient
2 500. La Ierritine est surtout localisee dans la rate, le
Ioie, la moelle osseuse, la muqueuse intestinale, le rein,
le placenta (qui contient des recepteurs semblables a
ceux des reticulocytes). En cas de surcharge en Ier,
l'association de plusieurs molecules de Ierritine Iorme
l'hemosiderine.
TouteIois la Ierritine presente dans le plasma est une
apoIerritine, c'est-a-dire une proteine sans Ier, elle n'a
pas de rle de transporteur. Les concentrations
normales de Ierritine dans le plasma sont comprises
entre 30 et 300 mg/L. Il existe plusieurs Iormes de
Ierritine, appelees isoIerritines, diIIerentes selon les
tissus qui les ont synthetisees.
La moelle osseuse recycle chaque jour environ 25 mg
de Ier pour assurer l'hematopoese. Lors de la
destruction des hematies senescentes par les
macrophages, l'heme s'ouvre, libere le Ier qui est
recycle alors que l'hemoglobine est transIormee en
bilirubine. Le Ier repasse dans la circulation, incorpore
a l'hemoglobine des nouvelles hematies.
Il existe des echanges de Ier entre la transIerrine
plasmatique et la Ierritine des tissus.
ELIMINATION
Les pertes physiologiques journalieres de Ier sont
d'environ 1,5 mg/L, essentiellement digestives par les
selles. L'elimination urinaire ainsi que l'elimination
desquamative de la peau et des muqueuses sont tres Iaibles.

Mtabolisme du fer
DiIIerence selon le sexe
Le metabolisme du Ier presente quelques particularites chez la
Iemme par rapport a l'homme.
a.Chez la Iemme :
En periode d'activite genitale :
La perte de Ier par les menstruations est de l'ordre de
15 mg/mois correspondant a environ 25 ml de sang perdu
par mois, soit 0,5 mg/jour en moyenne. Ainsi les pertes
totales sont de 1,5 a 2 mg/jour.
En cas de grossesse :
Les besoins supplementaires en Ier pour assurer la
constitution du placenta et le developpement du Itus et
compenser le saignement du post-partum sont de l'ordre de
600 mg, dont 300 mg utilises par le nouveau-ne. Les
besoins ne sont guere augmentes au cours du premier
trimestre, ou ils sont d'environ 1 mg/jour, mais ils
augmentent pour atteindre environ 4 mg/jour au cours
deuxieme trimestre et 6 mg/jour au cours du troisieme
trimestre.
Il Iaut souligner que l'absorption digestive de Ier augmente
d'une maniere physiologique au cours de la grossesse, sa
biodisponibilite passant d'environ 10 a 40 et qu'il y a
arrt des menstruations. Malgre cette adaptation, il apparat
chez beaucoup de Iemmes enceintes une diminution des
reserves de Ier. L'interpretation des resultats biologiques
doit aussi tenir compte de l'augmentation d'environ 50 du
volume plasmatique, c'est-a-dire de l'hemodilution.
b.Chez l'homme
La testosterone stimule l'hematopoese et l'hematocrite est
plus eleve chez l'homme que chez la Iemme. La deIicience
en testosterone augmenterait, par ailleurs, la Iixation de Ier
dans les tissus comme le Ioie.
Effets
RLE GENERAL

284
Le rle biologique du Ier est lie a son potentiel
d'oxydoreduction dont la valeur depend des ligands qui
l'entourent.
L'incorporation du Ier dans la protoporphyrine, grce a
la Ierrochelastase, la transIorme en heme, constituant
de base de l'hemoglobine, de la myoglobine, des
cytochromes, de la catalase, des peroxydases, de la
tryptophane pyrrolase.
1.Incorpore a l'heme, le Ier assure plusieurs Ionctions :
a.le transport d'oxygene du poumon aux tissus par
l'hemoglobine presente dans les hematies, appele
Ionction oxyphorique du sang. La deIicience en Ier
se traduit par une anemie hypochrome.
b.la Iixation d'oxygene par la myoglobine
musculaire qui a plus d'aIIinite pour l'oxygene que
l'hemoglobine.
c.l'oxydation de divers substrats, endogenes et
exogenes comme de nombreux medicaments, par les
cytochromes P-450 des microsomes.
d.le catabolisme de l'eau oxygenee par la catalase.
e.la respiration cellulaire, ou les cytochromes des
mitochondries assurent le transIert des electrons du
substrat a l'oxygene.
I.l'heme inhibe par retrocontrle l'activite de l'ALA
dehydratase, enzyme regulatrice de sa synthese.

Rle du fer dans le mtabolisme de l'hme
2.Lie a des proteines autres que l'heme, le Ier intervient
dans l'activite de nombreuses enzymes :
a.l'aconitase ou, lie a l'atome de souIre de la
cysteine, il assure la transIormation du citrate en
isocitrate, etape metabolique du cycle de Krebs. Une
hyperoxygenation inhibe l'aconitase.
b.des monooxygenases qui assurent le transIert d'un
atome d'oxygene sur un substrat. Parmi ces enzymes
on peut citer : la phenylalanine hydroxylase, la
tyrosine hydroxylase, la tryptophane-hydroxylase, ce
qui explique qu'une deIicience marquee en Ier
entrane un deIaut de synthese des catecholamines
dans le cerveau conduisant a une deIicience
intellectuelle, surtout chez l'enIant.
c.la ribonucleotide reductase responsable de la
transIormation du ribonucleoside diphosphate en
deoxyribonucleoside diphosphate, necessaire a la synthese
du DNA.
d.la lipooxygenase ainsi que la NADH ubiquinone
reductase mitochondriale.
3.Le Ier "libre" catalyse la Iormation de radicaux libres selon
la reaction de Fenton :
H
2
O
2
Fe
2
Fe
3
OH
-
OH
Il peut renIorcer la phagocytose mais aussi certaines reactions
radicalaires indesirables.
4.Le Ier regule son metabolisme en interagissant avec des
proteines appelees IRP (iron regulatory proteins) lesquelles
interagissent a leur tour avec des IRE (iron responsive
elements) du mRNA. La traduction du mRNA en Ierritine,
transIerrine, aconitase et en 5-aminolevulinate synthase est
ainsi modulee en Ionction de la concentration en Ier.
RLE DANS LES INFECTIONS
Les relations entre le Ier et l'inIection sont complexes. Les
germes, a l'exception des lactobacilles, ont besoin de Ier pour
leur croissance. Il y a competition entre l'organisme et eux
pour s'approprier le Ier.
Dans l'organisme, la transIerrine, la Ierritine, la lactoIerrine et,
indirectement, l'hemopexine et l'haptoglobine, rendent le Ier
diIIicilement assimilable par les germes. De plus, l'organisme
reagit aux inIections en diminuant le Ier accessible aux germes
par d'autres mecanismes :
diminution de l'absorption intestinale du Ier
retention du Ier de l'hemoglobine par les macrophages
synthese accrue de Ierritine avec stockage du Ier dans les
tissus
liberation d'apolactoIerrine par les neutrophiles au niveau
des sites inIectes
synthese d'anticorps vis-a-vis des proteines secretees par les
microorganismes pour capter le Ier.
Les germes possedent diverses strategies pour se procurer le
Ier a partir d'un milieu extrmement pauvre en Ier libre. On
peut distinguer quatre possibilites :
1.La reduction du Ier Ierrique Fe
3
grce a des reductases
presentes au niveau de la membrane bacterienne ou secretees
dans le milieu. Le Ier Fe
2
est ensuite capte par des
microorganismes par des mecanismes Iaisant intervenir une
ATPase membranaire.
2.La Iixation des complexes heminiques et de glycoproteines
comme la transIerrine et la lactoIerrine a des proteines de la
membrane cytoplasmique qui sont synthetisees par les
microorganismes lorsque le milieu est pauvre en Ier.
3.La synthese et l'excretion par les microorganismes de
siderophores qui sont des molecules de Iaible poids
moleculaire, de 500 a 1000 daltons, ayant une grande aIIinite
pour le Ier. Le complexe Ier-siderophore est ensuite capte par

285
le microorganisme grce a des proteines de transport.
Parmi les siderophores, on peut citer l'enterobactine,
l'aerobactine, la pyocheline, la pseudobactine, la
deIeroxamine. La synthese des siderophores est regulee
par la concentration de Ier a l'interieur des
microorganismes, grce a des proteines speciIiques qui
agissent sur des genes appeles FUR (Ierric uptake
regulator).
4.Certaines bacteries secretent des hemolysines qui, en
lysant les erythrocytes, liberent l'hemoglobine dont
elles captent le Ier. Le Plasmodium responsable du
paludisme penetre dans les erythrocytes tres riches en
Ier pour y poursuivre son developpement. Le Ier est
necessaire au Plasmodium et la supplementation en Ier
des populations denutries en zone de paludisme
endemique peut entraner une recrudescence et une
aggravation de la maladie. Inversement, la
deIeroxamine, chelateur du Ier, administree par voie
parenterale, a un eIIet antipaludique.
Certains germes, tels que Trichomonas vaginalis, ont
besoin de Ier pour assurer la synthese d'adhesines qui
leur permettent de se Iixer aux cellules epitheliales.
Une supplementation en Ier, au cours d'une inIection
aigue a germes dont la proliIeration est dependante de
la presence de Ier, est susceptible d'aggraver l'inIection.
La prescription de Ier au cours d'un etat inIectieux est a
deconseiller. La carence en Ier doit plutt tre corrigee
en absence d'inIection apparente
RLE DANS LA CROISSANCE TUMORALE
Le Ier est indispensable a la proliIeration cellulaire et
peut tre considere comme un Iacteur de croissance.
Les cellules tumorales peuvent se procurer le Ier
necessaire a leur developpement, soit a partir de la
transIerrine grce a des recepteurs membranaires, soit
grce a des peptides de Iaible poids moleculaire jouant
le rle de siderophores. La deIeroxamine inhibe in vitro
la croissance de nombreuses tumeurs.
Des elements comme le gallium qui est utilise en
cancerologie pourraient agir en entrant en competition
avec le Ier, privant ainsi la cellule tumorale du Ier
necessaire a sa croissance.
UTILISATION
FER
La deIicience en Ier se traduit par divers symptmes
peu speciIiques, en particulier une tres grande
Iatigabilite.
La prescription de Ier est necessaire en cas de
deIicience, mais celle-ci doit tre conIirmee par des
explorations biologiques montrant, en particulier, un
abaissement de la Ierritine plasmatique.
L'administration de Ier, le plus souvent par voie orale,
corrige les symptmes cliniques de la deIicience,
(Iatigabilite...) et biologiques (anemie microcytaire,
abaissement de la Ierritine plasmatique) en un ou
quelques mois. Le Ier est mieux absorbe lorsque l'estomac est
vide mais, comme il est moins bien tolere sur le plan digestiI,
en general on preIere le prescrire au cours des repas. Il existe
des preparations injectables de Ier que l'on utilise lorsque
l'administration par voie orale est insuIIisante ou impossible
Chez la Iemme enceinte, l'usage de prescrire une
supplementation systematique en Ier pour pallier une
insuIIisance probable d'apport alimentaire tend a se
generaliser.
SulIate Ierreux
acide ascorbique
TARDYFERON 80* Cp
FERO-GRAD *
Fumarate Ierreux FUMAFER* Cp Poudre orale
Ascorbate Ierreux ASCOFER* Gelules
Feredetate de
sodium
FERROSTRANE* Sirop
Hydroxyde Ierrique MALTOFER* Inj IM
Hydroxyde Ierrique
- saccharose
VENOFER* Inj IV
Les eIIets indesirables habituels de l'administration de Ier par
voie buccale sont des troubles digestiIs mineurs et une
coloration des selles en noir. En cas de prise concomitante de
Ier et d'un medicament a propriete chelatrice comme les
tetracyclines, les Iluoroquinolones, les bisphosphonates, la
biodisponibilite de ces derniers est diminuee et il Iaut les
prendre a distance les uns des autres ou mieux ne pas les
prescrire simultanement. Lors de son utilisation prolongee et a
doses elevees, une aggravation d'une hemochromatose latente
est possible.
Remarque
L'oxyde de Ier, en raison de son eIIet paramagnetique, est
utilise comme produit de contraste en exploration en imagerie
par resonnance magnetique (IRM) (Voir "Agents de contraste
iodes".).
HEME
Les porphyries resultent d'une insuIIisance de l'activite
d'enzymes responsables des dernieres etapes de la Iormation
de l'heme. L'heme participe a la synthese de diverses
hemoproteines et joue le rle d'inhibiteur de l'ALA
dehydratase par retrocontrle. En cas de porphyries, l'activite
de l'ALA dehydratase est donc tres augmentee. On peut
essayer de la reduire en administrant de l'hemine ou hematine
(heme dont le Ier a Iixe un groupe OH) d'origine humaine qui
remplace l'heme deIiciente et Ireine l'activite de l'ALA
dehydratase.
L'hemine est utilisee dans le traitement des crises aigues des
porphyries hepatiques.
Hemine arginate NORMOSANG* Inj

286
Dans cette preparation, on utilise l'arginine pour
solubiliser l'hematine.
HEMOGLOBINE
L'hemoglobine contenue dans les hematies assure le
transport d'oxygene des poumons jusqu'aux tissus.
L'hemoglobine humaine necessite la presence de 2,3-
diphosphoglycerate qui se trouve dans les globules
rouges pour ceder l'oxygene aux tissus.
Lorsque les hematies n'assurent pas un transport
suIIisant d'oxygene, il est necessaire d'en apporter par
transIusion. Des travaux en cours cherchent a
remplacer l'hemoglobine humaine par de l'hemoglobine
de type bovine (qui libere l'oxygene en absence de 2,3-
diphosphoglycerate) obtenue par genie genetique ou
encore par des Iluorocarbones tels que le perIlubron qui
peuvent jouer le rle de transporteur d'oxygene.
FER, HMOGLOBINE ET PALUDISME
Le paludisme ou malaria est une maladie parasitaire qui
touche environ 300 millions d'individus et provoque la
mort d'un a deux millions d'entre eux par an. Elle est
due a un protozoaire de type Plasmodium Ialciparum
malariae, vivax ou ovale et est transmise a l'homme par
un moustique, anophele Iemelle hematophage. Le cycle
evolutiI du plasmodium comporte une phase sexuee ou
sporogonique qui se deroule chez l'anophele et une
phase asexuee ou schizogonique qui se deroule chez
l'homme. Cette phase schizogonique comporte elle-
mme deux stades : un stade pre-erythrocytaire ou
hepatique et un stade erythrocytaire.
Lorsque le Plasmodium sous Iorme de merozote a
penetre a l'interieur du globule rouge, il baigne dans
une mer d'hemoglobine qu'il utilise pour assurer sa
propre croissance. Le parasite ingere l'hemoglobine par
une structure appelee cytostome et l'introduit dans sa
vacuole qui est a pH acide. Par ses hydrolases, dont la
plasmepsine II, le parasite decompose l'hemoglobine en
globine qui apporte des acides amines, et en heme qui
apporte le Ier et qui est transIormee en hemozone par
une heme-polymerase. Lors de la destruction du
globule rouge, l'hemozone est liberee dans la
circulation et captee par des macrophages.
Le mecanisme d'action des antimalariques a eIIet intra-
erythrocytaire comme la chloroquine, la quinine,
l'amodiaquine, la meIloquine et l'haloIantrine, reste mal
elucide. Ces antimalariques traversent la membrane du
globule rouge puis celle du Plasmodium et penetrent
dans la vacuole ou ils s'accumulent, leur Ionction
amine etant ionisee en milieu acide. Des hypotheses
parIois contradictoires ont ete avancees pour expliquer
leur eIIet toxique sur le Plasmodium : inhibition de
l'heme polymerase qui transIorme l'heme toxique pour
le parasite en hemozone atoxique, Iormation d'un
complexe de type chloroquine-heme, elevation du pH
intravacuolaire et diminution de la disponibilite de Ier a
partir de l'heme.
La resistance aux antimalariques serait, au moins
partiellement, la consequence du developpement par les
parasites de mecanismes d'expulsion des antimalariques hors
de leur vacuole. Cet eIIlux pourrait tre supprime par certains
medicaments comme les anticalciques.
QUININE
La quinine, alcalode du quinquina, a, outre son action
antipaludique, un eIIet analgesique et antipyretique,
hypotenseur et myorelaxant des muscles stries. Elle stimule
egalement la secretion d'insuline.
Sur le plan pharmacocinetique, la quinine, comme son isomere
la quinidine qui est aussi active qu'elle contre le paludisme, est
bien absorbee apres administration orale. Sa demi-vie est
d'environ 11 heures. Ses indications sont le paludisme, plus
particulierement les Iormes resistantes aux autres
antipaludiques. Elle a ete preconisee sans justiIication
convaincante dans le traitement des crampes nocturnes.
Quinine
QUININE LAFRAN* Cp
QUINOFORME* Inj
Ses principaux eIIets indesirables sont des troubles gastro-
intestinaux : nausees, vomissements, douleurs abdominales, et
des troubles neurologiques : cephalees, vertiges,
bourdonnements d'oreille, troubles de la vue.

CHLOROQUINE
La chloroquine a, outre son eIIet antipaludique, une activite
anti-amibiasique, en particulier sur les localisations hepatiques
de l'amibe car elle se concentre dans le Ioie, ainsi qu'une
activite antirhumatismale, en particulier dans l'arthrite
rhumatismale et le lupus erythemateux. Sur le plan
pharmacocinetique, sa demi-vie plasmatique longue, 10 a 30
jours, explique son utilisation en traitement discontinu, par
exemple une prise par semaine au lieu d'une administration a
posologie moindre tous les jours.
Ses eIIets indesirables sont des eruptions cutanees, une
pigmentation ardoisee de la peau et la possibilite de troubles
oculaires, tels que des opaciIications corneennes et des
retinopathies apres traitement prolonge.
Chloroquine
NIVAQUINE* Cp, Inj
NIVAQUINE 300* Cp

287
Il existe une specialite pharmaceutique associant la
chloroquine et le proguanil qui est un inhibiteur de la
dihydroIolate reductase. Cette association est destinee a
la prevention du paludisme dans les zones ou il exerce
une resistance a la chloroquine seule.
Chloroquine Proguanil SAVARINE* Cp
AMODIAQUINE
L'amodiaquine est un antimalarique eIIicace mais qui a
donne comme eIIets indesirables des hepatites graves
et des agranulocytoses.
Amodiaquine FLAVOQUINE* Cp
MFLOQUINE, HALOFANTRINE
Le principal avantage de la meIloquine et de
l'haloIantrine est d'tre actiIs contre le Plasmodium
resistant a la chloroquine, mais actuellement une
resistance a leur egard se developpe aussi.
MeIloquine LARIAM* Cp
HaloIantrine HALFAN*
La meIloquine est prescrite en traitement preventiI et
curatiI du paludisme. Elle peut donner des troubles
neurosensoriels et digestiIs
L'haloIantrine est seulement utilisee en traitement
curatiI; elle est susceptible d'entraner un allongement
de l'espace QT de l'electrocardiogramme et est
potentiellement cardiotoxique.
Ces produits ne sont pas rembourses par la Securite
Sociale et leur prix de vente est eleve.

ARTMISININE
L'artemisinine est un antipaludique qui a ete extrait des
Ieuilles de la plante Artemisia annua L. en Chine ou
elle est appelee qinghaosu.
L'artemisinine elle-mme est active mais il existe aussi
des derives hemisynthetiques obtenus par
modiIications chimiques: methylation pour
l'arthemether, ethylation pour l'arteether et Iixation d'un
sel sodique de l'acide succinique pour l'artesunate.
Ces derives sont des schizonticides, actiIs sur des souches de
Plasmodii resistantes aux autres antipaludiques. Ils exercent
leur eIIet grce a leur pont peroxyde intramoleculaire qui, en
presence de Ier, donne des radicaux libres qui detruisent le
parasite intraerythrocytaire. Les chelateurs du Ier qui penetrent
dans les cellules inhibent l'eIIet antipaludique de
l'artemisinine.
L'arthemether et l'arteether sont solubles dans l'huile, par
exemple l'huile d'arachide, et l'artesunate est plus soluble dans
l'eau. L'arthemether est disponible dans certains pays sous le
nom de PALUTHER*
La demi-vie de l'arthemether est d'environ sept heures, il
s'administre par voie intramusculaire, une Iois par jour, en
general pendant cinq jours. Il est bien tolere.
ZINC
Le rayon de l'ion Zn
2
est de 0,93 Angstrm, donc proche de
celui des ions sodium et calcium dont il se diIIerencie par sa
grande aIIinite pour les atomes de souIre, d'oxygene et d'azote
auxquels il se lie. Sa masse atomique est de 65.
La quantite totale de zinc contenue dans un organisme de
70 kg est d'environ 2 g.
MTABOLISME
Le zinc est absorbe au niveau de l'intestin grle, notamment le
jejunum, par un mecanisme incompletement elucide. Le zinc,
peut-tre sous Iorme d'un complexe, est Iixe par la bordure en
brosse des enterocytes. Apres penetration a l'interieur des
enterocytes, il se Iixe a des metallothioneines qui sont des
proteines d'une soixantaine d'acides amines, tres riches en
cysteine, et est ensuite transIere vers le sang par un
mecanisme d'excretion active.
Les besoins en zinc sont estimes a 10 ou 15 mg/j. Les aliments
les plus riches en zinc sont les viandes, les poissons, les
coquillages, en particulier les hutres.
Il peut y avoir competition pour l'absorption intestinale entre
le zinc et le cuivre : l'exces de l'un reduit l'absorption de
l'autre.
DISTRIBUTION
a.Dans le sang :
Dans le plasma, la concentration normale de zinc est d'environ
1 mg/L. Il est lie irreversiblement a l'albumine et a l'a
2
-
macroglobuline et reversiblement a la transIerrine, a la
transthyretine, a des petites proteines et des acides amines
comme l'histidine et la cysteine. Il y a peu ou pas de zinc a
l'etat libre dans les milieux biologiques.
Dans les globules rouges, la concentration normale en zinc est
elevee, environ 12 a 15 mg/L. Le zinc penetrerait dans le
globule rouge sous Iorme anionique |Zn (HCO
3
)
2
Cl
-
|.
b.Dans les tissus :

288
Le Ioie et le rein sont riches en zinc. Lors d'un stress ou
d'une inIection, le Ioie capte une partie du zinc
plasmatique qui s'abaisse sans qu'il s'agisse pour autant
d'une deIicience. Les metallothioneines dont la
synthese est induite par les glucocorticodes, les
endotoxines et l'interleukine 1, semblent jouer un rle
determinant dans la Iixation du zinc par le Ioie.
ELIMINATION
Le zinc est elimine d'une maniere preponderante par le
tube digestiI. Toutes les secretions digestives,
notamment celles du pancreas, sont riches en zinc, dont
une partie peut ensuite tre reabsorbee.
L'elimination urinaire correspond a environ a 5 de
l'apport quotidien et est inIerieure a 1 mg/24 h,
habituellement comprise entre 200 et 600 de la Iraction
plasmatique ultraIiltrable.
EFFETS
Le zinc est un element essentiel. Il modiIie les
proprietes de tres nombreuses molecules organiques
avec lesquelles il Iorme divers types de complexes.
1.Le zinc est indispensable a l'activite d'un tres grand
nombre d'enzymes, plus de trois cents.
Dans les enzymes, le zinc est present soit au niveau du
site catalytique, soit a distance du site catalytique, et
dans ce cas il intervient dans la conIormation de
l'enzyme.
Parmi les enzymes a zinc on peut citer : la
carboxypeptidase, l'anhydrase carbonique, l'alcool
dehydrogenase, la retinol dehydrogenase, la
superoxyde dismutase, les DNA polymerases, la
transcriptase inverse, la Iructose 1-6-biphosphatase, les
phosphatases, les collagenases, l'aminolevulinate
dehydratase qui intervient dans la synthese de l'heme et
la 5-a-reductase qui assure la biotransIormation de la
testosterone en dihydrotestosterone.
Certaines -lactamines bacteriennes qui inactivent les
antibiotiques du groupe des -lactamines sont des
enzymes a zinc.
2.Le zinc intervient dans la biosynthese et l'activite de
certaines hormones et de certaines cytokines,
notamment celle de l'insuline. Il interviendrait aussi
dans l'activite de la thymuline, nonapeptide secrete par
le thymus.
3.Le zinc penetre dans le noyau de la cellule et joue un
rle determinant au niveau des recepteurs hormonaux
nucleaires. Les recepteurs intranucleaires des hormones
sterodes, des hormones thyrodiennes et de l'acide
retinoque sont des proteines en doigts de zinc attenant
a l'ADN. Le zinc par ses liaisons avec les acides
amines cysteine et histidine, donne a la proteine la
Iorme de doigts. Chaque doigt de zinc interagit avec
trois paires de base d'un mme brin d'ADN. Les
proteines en doigts de zinc qui atteignent 1 de la
masse du genome expliquent le rle determinant de cet
element dans la transcription du DNA conduisant a la
synthese proteique. Une apometallothioneine (proteine sans
metal) pourrait capter le zinc a partir des proteines en doigts
de zinc pour les inactiver.
4.Le zinc intervient dans la regulation de l'ouverture des
recepteurs-canaux au glutamate et a l'ATP. Il potentialise
l'action depolarisante de l'ATP extracellulaire au niveau des
neurones.
5.Le zinc semble stabiliser certaines proteines membranaires.
6.Un antagonisme entre le zinc et le cuivre apparat lorsque
l'un est en exces par rapport a l'autre, notamment pour
l'absorption digestive.
DFICIENCE
La deIicience en zinc entrane des maniIestations nombreuses
et diverses :
cutaneo-muqueuses : glossite, stomatite, alopecie, retard a la
cicatrisation des plaies.
digestives : anorexie, diarrhee.
sensorielles : troubles de la vue, diminution de l'acuite
visuelle, diminution du got et de l'odorat.
sexuelles : troubles du developpement sexuel a
l'adolescence, impuissance, inIertilite a l'ge adulte.
generales : retard de croissance, asthenie.
immunitaires : diminution de l'immunite surtout cellulaire
avec augmentation de la sensibilite aux inIections, diminution
du nombre de lymphocytes. In vitro, la diminution du zinc
intracellulaire des thymocytes provoque leur aptoptose.
Une carence en zinc chez la Iemme enceinte augmente le
risque de spina biIida chez l'enIant.
Les deIiciences en zinc peuvent provenir :
1.d'une carence d'apport : apport insuIIisant par l'alimentation
digestive ou parenterale. Il ne s'agit pas en general d'une
carence isolee en zinc mais d'une polycarence car d'autres
oligoelements et des vitamines manquent egalement.
2.d'un trouble de l'absorption digestive comme on l'observe
apres les resections intestinales, dans la maladie de Crohn, la
maladie cliaque, l'acrodermatitis enteropathica, cette derniere
est une maladie autosomique recessive due a une
malabsorption du zinc, mortelle en absence de
supplementation en zinc. Chez l'alcoolique chronique, il y a
une malabsorption digestive du zinc.
UTILISATION
On prescrit le zinc pour traiter une deIicience et pour ses eIIets
pharmacologiques.
1.Traitement et prevention des deIiciences
Il n'y a pas de deIicience en zinc chez un sujet normal ayant
une alimentation variee mais elle peut exister chez les
personnes gees, chez les alcooliques et chez les malades
presentant des troubles digestiIs. Dans ces cas, un essai de

289
supplementation par l'apport de 10 a 15 mg/j de zinc
peut tre conseille.
En cas de nutrition parenterale prolongee, une
supplementation en zinc est indispensable.
Dans l'Acrodermatitis enteropathica, le zinc, compte
tenu de sa malabsorption, doit tre administre a dose
plus elevee qu'habituellement, de l'ordre de 100 mg/j.
2.EIIets pharmacologiques
Dans le traitement de l'acne, l'action beneIique du
zinc resulterait de son eIIet de type anti-
inIlammatoire.
Dans le traitement de l'intoxication saturnine, il
constitue un traitement d'appoint en antagonisant
certains eIIets du plomb.
Dans le traitement de certaines deIiciences
immunitaires, il pourrait avoir un eIIet Iavorable.
Dans la maladie de Wilson, il constitue le
traitement essentiel. En association ou non avec la
penicillamine ou la trientine, il antagonise les eIIets
du cuivre en exces.
Dans le traitement des plaies atones, il est utilise
en application locale.
Il pourrait reduire les maniIestations du rhume.
Le zinc s'administre par voie orale, de preIerence en
dehors des repas pour assurer une meilleure
biodisponibilite.
Gluconate de
zinc
RUBOZINC* Gelules 15 mg
ZINC INJECTABLE AGUETTANT*
Il existe aussi des preparations dermatologiques.
Oxyde de
zinc
OXYPLASTINE* Pommade
ALOPLASTINE* Pte a l'eau
Utilise a doses moderees et d'une maniere discontinue,
le zinc semble avoir peu d'eIIets indesirables, mais a
doses elevees il donne divers troubles digestiIs, et en
utilisation prolongee a doses elevees, il peut provoquer
une deIicience en cuivre.
CUIVRE
Le cuivre existe sous la Iorme de deux isotopes stables
de masse 63 (69) et 65 (31). Le rayon ionique du
cuivre cuivreux Cu

est 0,96 Angstrm, celui du cuivre
cuivrique Cu
2
est de 0,69 Angstrm. Sa masse
atomique est de 63,5.
L'organisme d'un adulte contient environ 80 mg de
cuivre. C'est un element essentiel dont la deIicience est
rarement decrite chez l'homme.
MTABOLISME
Le cuivre d'origine alimentaire est absorbe au niveau
de l'estomac et de l'intestin. Tous les aliments
contiennent des traces de cuivre mais le plus riche est
incontestablement le Ioie et la consommation de Ioie est
deconseillee chez les malades atteints de la maladie de Wilson
qui ont une surcharge tissulaire en cuivre.
Le mecanisme de l'absorption digestive du cuivre est mal
connu, des acides amines comme l'histidine la Iavoriseraient
alors que le zinc pourrait l'inhiber.
L'apport quotidien recommande de cuivre est de 1 a 3 mg/jour,
la quantite absorbee serait d'environ 0,6 mg/j.
DISTRIBUTION
a.Dans le sang :
Chez l'homme adulte, la concentration plasmatique (ou
cupremie) moyenne est de 0,8 a 1,2 mg/L. Chez la Iemme, elle
varie d'une maniere physiologique; elle est plus elevee en
periode d'activite genitale ou en cas de prise d'stroprogestatiIs
et surtout en cas de grossesse ou elle depasse tres souvent
2 mg/L.
Dans le plasma, le cuivre est a plus de 90 present dans la
ceruloplasmine dont la concentration normale est comprise
entre 150 et 450 mg/L, le reste etant lie a l'albumine ou a des
acides amines comme l'histidine.
On peut observer une augmentations de la ceruloplasmine et
du cuivre dans le plasma au cours de diverses maladies
inIectieuses ou tumorales.
La ceruloplasmine circulante, contrairement a la transIerrine,
n'echange pas d'atomes de cuivre. Elle ne libere le cuivre
qu'apres avoir penetre par endocytose a l'interieur des cellules.
La concentration erythrocytaire de cuivre est proche de celle
du plasma.
b.Dans les autres tissus :
Le cuivre est present dans le cytoplasme, le noyau et les
mitochondries de l'ensemble des cellules de l'organisme.
L'organe le plus riche en cuivre est le Ioie ou il est Iixe par des
metallothioneines qui sont des proteines cytoplasmiques
inductibles, sous l'eIIet du zinc notamment. Les autres tissus
riches en cuivre sont le cur et le rein.
Le cuivre est absolument indispensable au Ionctionnement
cerebral, mais on ne connat pas les mecanismes regulant ses
echanges entre le cerveau et le plasma, on sait cependant que
les groupes SH jouent un rle determinant.
EXCRETION
La principale voie d'elimination du cuivre est la bile, mais son
mecanisme est mal elucide. Le cuivre est elimine par la bile
sous une Iorme non reabsorbable.
L'elimination urinaire est Iaible, inIerieure a 50 generalement
de l'ordre de 10 depassant 50 ou 100 mg par jour evoque une
maladie de Wilson.
ANOMALIES DU MTABOLISME
Deux maladies, la maladie de Wilson et la maladie de Menkes
sont liees a un trouble de la distribution du cuivre par
anomalie d'une ATPase transportant le cuivre. Il coexiste chez

290
les malades qui en sont atteints des tissus surcharges et
des tissus deIicients en cuivre.
La maladie de Wilson qui atteint une personne sur
40 000, a une transmission autosomique recessive et est
liee a une anomalie situee sur le chromosome 13
conduisant a la synthese d'une pompe Cu-ATPase
insuIIisante pour Iaire sortir l'exces de cuivre des
cellules, permettre sa secretion dans la bile et son
incorporation dans la ceruloplasmine. Le cuivre
s'accumule dans le Ioie provoquant des troubles
hepatiques, dans le cerveau entranant des troubles
neurologiques, notamment une dysarthrie, et des
troubles psychiatriques, alors que dans le plasma sa
concentration est nettement abaissee. Son elimination
urinaire est tres augmentee, superieure a 50
La maladie de Wilson est traitee par des chelateurs
(penicillamine, trientine) et par une supplementation en
zinc qui joue le rle d'antagoniste du cuivre.
L'ammonium tetrathiomolybdate diminue l'absorption
digestive du cuivre mais son utilisation en
therapeutique reste a evaluer.
Dans la maladie de Menkes, maladie congenitale liee
au sexe, l'anomalie se trouvant sur le bras long du
chromosome X, il y a une diminution du cuivre dans le
Ioie, le cerveau et le plasma. La pompe Cu-ATPase,
presente au ple basal des enterocytes et assurant
l'absorption digestive du cuivre est deIiciente.
A deIaut de traitement genetique, la maladie de
Menkes est traitee par administration de cuivre par voie
parenterale mais avec des resultats assez mediocres.
EFFETS
Le cuivre intervient dans de nombreuses reactions
enzymatiques, notamment celles qui impliquent une
oxydoreduction.
Le cuivre intervient :
dans la respiration cellulaire comme constituant de la
cytochrome c oxydase
dans les reactions radicalaires comme constituant de
la superoxyde dismutase
dans l'activite de diverses enzymes impliquees dans
de nombreuses biotransIormations : phenylalanine
oxydase (phenylalanine tyrosine), dopamine -
hydroxylase (dopamine noradrenaline), mono-amine
oxydases qui tranIorment les mono-amines en
aldehydes (R-CH
2
-NH
2
R-CHO), histaminase qui
degrade l'histamine, lysyl-oxydase qui, par
desamination oxydative des residus lysine et
hydroxylysine, intervient dans la Iormation de l'elastine
et du collagene des tissus (vaisseaux, cartilages osseux,
peau, etc.), amidases qui interviennent dans la synthese
de neuropeptides.
La ceruloplasmine intervient comme transporteur du
cuivre et comme catalyseur de l'oxydation du Ier
Ierreux (Fe
2
) en Ier Ierrique (Fe
3
). Cette activite
Ierroxydasique Iavorise la captation du Ier par la
transIerrine et l'utilisation du Ier dans la synthese de
l'hemoglobine. Ceci explique qu'une deIicience en cuivre
puisse entraner une anemie.
Un ensemble de donnees concordantes montre que chez
l'animal une deIicience en cuivre augmente le risque
d'apparition de troubles cardiovasculaires secondaires a des
lesions atheromateuses et qu'une supplementation en cuivre
ralentit l'evolution des troubles. On ne dispose pas d'etudes
similaires chez l'homme.
Des observations de carence en cuivre chez le premature ont
ete publiees. Chez l'adulte, la deIicience, qui est rarement
observee, pourrait tre a l'origine de certaines anemies.
L'absence d'une deIicience Iranche ne signiIie pas pour autant
que l'apport soit optimum.
UTILISATION
Le cuivre est peu utilise en therapeutique.
1.En utilisation locale :
Il existe plusieurs preparations a usage dermatologique
contenant du cuivre et du zinc, de type Dalibour, qui sont
utilisees comme antiseptiques.
La plupart des sterilets (GYNEFIX*, GYNELLE*, GYNE T*,
MULTILOAD*, NOVA T*, SERTALIA*) sont constitues
d'un Iil de cuivre place au contact de l'endometre, cuivre qui,
libere progressivement, concourt a l'inhibition de
l'implantation de l'uI et a l'inactivation des spermatozodes.
2.L'administration du cuivre par voie generale a ete proposee
comme anti-inIlammatoire et anti-inIectieux. Il existe des
preparations pharmaceutiques Iaiblement dosees en cuivre.
Cuivre
CUIVRE OLIGOSOL* Amp buv CUIVRE
MICROSOL* Sol buv
Des intoxications chroniques par apport excessiI de cuivre
dans l'alimentation ont ete decrites, chez le betail mais non
chez l'homme, en absence de troubles preexistants du
metabolisme du cuivre.
L'ingestion accidentelle ou volontaire d'une quantite
importante de sels de cuivre tels que le sulIate provoque des
troubles digestiIs, vomissements d'apparition rapide qui
eliminent une partie du toxique, hemorragies, atteinte
hepatique.
La D-penicillamine est utilisee en raison de ses proprietes
chelatrices pour attenuer la toxicite du cuivre.
SLNIUM
Le selenium est un element qui peut exister sous plusieurs
degres d'oxydo-reduction : a l'etat elementaire Se, par perte
d'electrons sous Iorme cationique Se
4
ou selenite, Se
6
ou
selenate, par gain d'electrons sous Iorme anionique Se
2-
ou
seleniure. La Iorme la plus courante est le selenite Se
4
. Sa
masse atomique est de 79.

291
Dans l'organisme, le selenium est lie a des molecules
organiques sous Iorme R-SeH ou R-Se-R'. La Iorme R-
SeH est equivalente a R-SH, groupe thiol. Il peut
egalement exister sous Iorme methylee R-Se-CH
3
.
MTABOLISME
ABSORPTION - BESOINS
Le selenium est absorbe par le tube digestiI. Compte
tenu des diverses Iormes sous lesquelles il peut se
presenter, il est probable que plusieurs mecanismes
interviennent dans son absorption. Les Iormes
organiques comme la selenomethionine et la
selenocysteine seraient peut-tre mieux absorbees que
les Iormes minerales. Le selenium incorpore dans les
levures serait egalement bien absorbe.
Les besoins quotidiens d'un adulte sont de l'ordre de 50
a 200 deIicience.
Les aliments les plus riches en selenium sont les
viandes et les poissons. Dans une region de Chine ou le
sol est pauvre en selenium, une cardiomyopathie
congestive liee a une deIicience en selenium et curable
par une supplementation en selenium a ete decrite sous
le nom de maladie de Keshan.
DISTRIBUTION
a.Dans le sang :
Dans le plasma, la concentration normale de selenium
est proche de 100 aux globulines et aux lipoproteines.
La concentration plasmatique subit des variations
rapides en Ionction des apports. La concentration
sanguine est de 100 a 200 L, ce qui correspond a une
concentration plus elevee dans les erythrocytes que
dans le plasma. Les variations de la concentration de
selenium dans les erythrocytes sont beaucoup plus
lentes que dans le plasma et traduisent peut-tre mieux
le niveau en selenium a long terme.
b.Dans les tissus :
Les tissus les plus riches en selenium sont le muscle
squelettique, le Ioie et le rein.
ELIMINATION
Le selenium s'elimine davantage dans l'urine que dans
les selles. Les Iormes sous lesquelles il s'elimine sont
mal connues.
RLE
Le selenium est necessaire a l'activite de la glutathion
peroxydase qui est une enzyme Iormee de quatre sous-
unites contenant chacune un atome de selenium
incorpore dans une molecule de selenocysteine (dans
laquelle le souIre est remplace par le selenium). La
glutathion peroxydase est presente dans les liquides
extracellulaires et dans les cellules au niveau du
cytosol et des mitochondries. Elle assure la transIormation des
hydroperoxydes organiques, lipidiques notamment, de type
ROOH en ROH selon la reaction suivante : Glutathion
peroxvdase
ROOH 2 GSH ROH GSSG H
2
O
Le glutathion reduit est transIorme en glutathion oxyde et
celui-ci est regenere grce a l'intervention de la glutathion
reductase qui est responsable de la reaction : Glutathion
reductase
GSSG 2 NADPH, H
+
2 GSH 2 NADP
+

Les hydroperoxydes peuvent tre a l'origine de radicaux libres
oxygenes pouvant tre toxiques pour la cellule. En eliminant
l'exces de peroxydes, la glutathion peroxydase protege la
cellule.
Le selenium intervient dans le metabolisme des hormones
thyrodiennes par l'intermediaire d'une desiodinase qui est une
selenoproteine.
L'administration de selenium pourrait de plus diminuer la
toxicite de certains autres elements comme l'arsenic, le
cadmium, le mercure, le plomb et le platine.
SYMPTMES DE CARENCE
Parmi les carences prononcees en selenium, on peut citer la
maladie de Keshan, cardiomyopathie congestive de l'enIant,
curable par un apport de selenium. Actuellement les carences
en selenium sont rares car dans certains pays ou les sols sont
pauvres en selenium, des programmes d'enrichissement des
cultures par engrais contenant du selenium ont ete eIIectues.
Une diminution des concentrations plasmatiques ou
erythrocytaires de selenium s'observe au cours de diverses
maladies neurologiques et cardiovasculaires et dans divers
cancers. Mais il est diIIicile de savoir si cette diminution est la
cause ou la consequence des maladies et si sa correction a un
eIIet beneIique.
UTILISATION
Une supplementation en selenium entrane une elevation de sa
concentration dans le plasma et les erythrocytes et augmente
l'activite de la glutathion peroxydase. Ses eIIets cliniques
beneIiques sont plus diIIiciles a demontrer ainsi que son
eIIicacite dans la protection contre le vieillissement.
La supplementation de selenium conseillee, souvent associee a
celle de vitamine E, est de l'ordre de 50 a 100 jour. A cette
posologie, surtout si l'apport est discontinu, le selenium ne
semble pas avoir entrane d'eIIets indesirables.
Lors d'une intoxication par le selenium, l'haleine presente une
odeur aliacee et le malade ressent un got metallique dans la
bouche. En cas d'intoxication Iranche, il peut y avoir des
convulsions.
Il existe plusieurs preparations contenant du selenium.

292
Selenite de
sodium
SELENIUM INJECTABLE*
Selenium
CELNIUM* Capsules 50mg
SELENION* Capsules 40mg
SELENIUM OLIGOSOL* Ampoule
buvable 100mg
Remarques
1.Le SELSUN*, destine au traitement du pytyriasis
versicolor (d a Pityrosporon orbiculare) et des
dermatites seborrheiques du cuir chevelu, contient
2,5 g de disulIure de selenium pour 100 ml. Son
application sur des teguments leses entrane un risque
de passage systemique et d'intoxication.
2.Il existe des preparations injectables contenant
plusieurs elements et oligo-elements, destinees a la
prevention ou a la correction des etats de carence au
cours de la nutrition parenterale. Ce sont L'HEPTAN*
qui contient Ier, cuivre, manganese, zinc, cobalt,
Iluorure et iodure et le NONAN* qui contient en outre
du selenium. Il existe aussi une preparation injectable
destinee a l'enIant et appelee OLIGO-ELEMENTS
AGUETTANT*.

PLATlNE, OH, AHGENT, ALUMlNlUM, lSMUTH, OHE, MEHCUHE, ANTlMOlNE ET AHSENlC

293
PLATlNE, OH, AHGENT, ALUMlNlUM,
lSMUTH, OHE, MEHCUHE,
ANTlMOlNE ET AHSENlC
Nous etudions dans ce chaptre des elements non
essentiels mais qui sont ou ont ete utilises en
therapeutique, le plus souvent sous Iorme de
complexes. Il s'agit du platine, de l'or, de l'argent, de
l'aluminium, du bismuth, du bore, du mercure, de
l'antimoine et de l'arsenic.
COMPLEXES DE PLATINE
Les complexes de platine sont aujourd'hui parmi les
antineoplasiques les plus eIIicaces et les plus utilises en
depit de leurs eIIets indesirables reconnus.
La decouverte des proprietes antitumorales du platine a
ete Iortuite. En 1965, Rosenberg a observe une
inhibition de la croissance d'Escherichia coli lorsque le
milieu de culture contenait du chlorure d'ammonium et
qu'il etait soumis a un courant electrique etabli entre
deux electrodes de platine. Il montra que l'eIIet
inhibiteur n'etait pas d au courant parcourant le milieu
de culture mais a la Iormation d'un complexe entre le
platine libere par les electrodes et les molecules
d'ammoniac et de chlorure du bain, c'est-a-dire par
Iormation de dichlorodiamine-platine, produit connu
depuis 1845.
Cette observation conduisit Rosenberg a etudier le cis-
platine ainsi que d'autres complexes du platine et a
mettre en evidence leur eIIet antineoplasique chez
l'animal puis chez l'homme. L'eIIicacite du cis-platine
dans le traitement du cancer du testicule a ete
rapidement demontree et largement conIirmee depuis.
STRUCTURE DES COMPLEXES
Le platine est un element de masse atomique 196. Les
rayons ioniques du platine II et IV sont respectivement
de 0,80 Angstrm et 0,65 Angstrm. Le platine n'est
pas utilise en therapeutique sous Iorme elementaire
mais sous la Iorme de complexes organometalliques.
Le premier complexe introduit en therapeutique a ete le
cis-platine, suivi par le carboplatine. Depuis lors, de
nombreux autres complexes de platine ayant des
proprietes antitumorales ont ete synthetises. Les trois
complexes actuellement commercialises en France
sont, outre le cis-platine, le carboplatine et
l'oxaliplatine.

Les complexes de platine actiIs comme
antineoplasiques ont une structure commune : le
platine, generalement a l'etat II, Pt
2
, est lie par des
liaisons covalentes a quatre substituants, dont deux
substituants azotes peu labiles et deux substituants
labiles, chlorure ou oxygene.
L'ensemble Iorme une structure plane carree au centre de
laquelle se trouve le platine. En milieu aqueux et en presence
de chlorure, on a l'equilibre suivant :

Du Iait de la structure plane du complexe, le platine est en
contact de part et d'autre du plan avec les molecules
environnantes. Si ces molecules sont nucleophiles, c'est-a-dire
ont beaucoup d'aIIinite pour les sites charges positivement
comme l'est le platine, elles tendent a Iormer avec lui de
nouvelles liaisons covalentes, ce qui entrane le depart des
substituants labiles Cl ou OH. La Iorme hydratee, dite aqua,
est beaucoup plus reactive que la Iorme chlorure.
Le platine se Iixe par des liaisons covalentes aux molecules
qu'il rencontre, notamment au DNA. Il se lie aux atomes
d'azote des nucleotides Iormant le DNA, atomes d'azote N7 et
N1 de l'adenine, N3 de la cytidine et N7 de la guanine.
Lorsqu'il etablit deux liaisons, elles peuvent se Iaire avec la
mme base ou avec deux bases diIIerentes situees soit sur le
mme brin de DNA, soit sur l'un et l'autre brin de DNA.
L'etablissement de ces liaisons avec Iormation d'adduits,
perturbe la replication et la transcription du DNA.
Le platine se Iixe par des liaisons covalentes a d'autres
molecules que le DNA, notamment celles qui comportent des
atomes de souIre, notamment la methionine.
PHARMACOCINTIQUE
Les complexes de platine s'administrent en perIusion
intraveineuse. Ils diIIusent dans les tissus et s'eliminent
essentiellement par le rein.
Le cis-platine dans le plasma riche en chlorure est
essentiellement sous la Iorme bichlorure. Une Iois qu'il a
penetre dans les cellules ou la concentration de chlorure est
beaucoup plus Iaible, il se transIorme en derive monohydrate
ou bihydrate, derives aqua tres reactiIs, qui attaquent le DNA.
Pour reduire la toxicite renale du cis-platine, on augmente la
diurese qui accelere son elimination et on maintient une
concentration elevee de chlorure pour eviter sa transIormation
en derives hydrates.
Les autres derives comme le carboplatine et l'oxaliplatine
donnent dans les milieux biologiques des derives mono-
hydrates et bishydrates qui sont tres reactiIs.
Le carboplatine et l'oxaliplatine sont moins toxiques pour le
rein que le cisplatine mais le carboplatine est plus toxique que
lui sur le plan hematologique et l'oxaliplatine sur le plan
neurologique, car leur distribution tissulaire est probablement
diIIerente.

294
La pharmacocinetique des complexes du platine,
surtout aux Iaibles concentrations, etait relativement
mal connue car la methode utilisee pour le doser, la
spectrometrie d'absorption atomique avec Iour
graphite, n'est pas suIIisamment sensible et, d'autre
part, ne permet pas de separer les" metabolites" Iormes.
UTILISATION
Les complexes de platine sont actuellement largement
utilises en cancerologie dans le traitement des tumeurs
du testicule, de l'ovaire, de l'uterus et dans celui des
cancers de la sphere ORL.
Ils sont utilises parIois seuls, mais le plus souvent
associes a un ou deux autres antineoplasiques, dans ce
cas il s'agit d'une polychimiotherapie.
Cisplatine
CISPLATHYL* Inj
CISPLATINE*
Carboplatine PARAPLATINE*
Oxaliplatine. ELOXATINE
Les complexes de platine ont plusieurs eIIets
indesirables :
InsuIIisance renale particulierement importante avec
le cis-platine et que l'on essaie de reduire en maintenant
une diurese importante avec, eventuellement,
adjonction de chlorure de sodium.
Myelotoxicite avec thrombopenie, leucopenie,
anemie, plus importante avec le paraplatine qu'avec le
cis-platine.
Troubles neurosensoriels : ototoxicite,
bourdonnements d'oreilles, diminution de l'acuite
auditive, et surtout neuropathies peripheriques qui sont
Irequentes avec l'oxaliplatine.
Troubles digestiIs, vomissements, nausees lors de
leur administration.
Diminution de la concentration plasmatique de
magnesium, de calcium et de potassium.
EnIin une resistance des tumeurs aux derives du platine
peut apparatre. On l'explique par une moindre
concentration des derives du platine dans les cellules
neoplasiques, l'augmentation de glutathion
intracellulaire et une augmentation de la capacite de
reparation du DNA par les cellules et une augmentation
des metallothioneines
OR
L'or est un element rare. On n'en trouve pas dans les
tissus des sujets qui n'ont pas ete traites par des
medicaments a base d'or. Il n'a pas de rle
physiologique connu.
L'or elementaire a ete utilise en therapeutique comme
antituberculeux. L'observation, en partie Iortuite, d'une
amelioration de la polyarthrite rhumatode chez un
tuberculeux traite par les sels d'or, a conduit a son utilisation
en rhumatologie.
L'or est actuellement utilise dans le traitement de Iond de la
polyarthrite rhumatode sous Iorme de complexes
organometalliques, l'aurothiopropanolsulIonate de sodium, qui
s'administre par voie intramusculaire, d'abord une Iois par
semaine puis une Iois toutes les deux ou trois semaines, et
l'auranoIine qui s'administre par voie buccale en deux prises
quotidiennes.
A doses therapeutiques, le traitement par les sels d'or, ou
chrysotherapie, reduit, apres un temps de latence de trois a six
mois, la gravite des symptmes articulaires de la polyarthrite
rhumatode. Les rhumatologues considerent que la Iorme
injectable, l'aurothiopropanolsulIonate, est plus active que la
Iorme orale.
Aurothiopropanol-
suIonate de sodium
ALLOCHRYSINE Lumiere*
Inj IM 25, 50 et 100 mg
AuranoIine RIDAURAN* Cp 3 mg
Le mecanisme d'action de l'or reste mal connu, mais il est tres
probable qu'il interagit avec des groupes SH et modiIie
certaines reactions immunitaires et diverses reactions
enzymatiques.
Les donnees pharmacocinetiques, en particulier celles qui
concernent l'aurothiopropanolsulIonate de sodium, sont tres
incompletes et il n'existe pas de schema d'adaptation de
posologie en Ionction des concentrations plasmatiques
mesurees au long cours.
Les eIIets indesirables de la chrysotherapie sont nombreux,
pouvant parIois conduire a l'arrt du traitement :
Signes cutanes : prurit, eruptions, erythrodermies, lichen
aurique
Nephropathies avec proteinurie
Alterations hematologiques (eosinophilie, neutropenie,
thrombopenie, aplasie medullaire avec pancytopenie
Atteinte hepatique (hepatite avec cholestase), pulmonaire
(pneumopathie aurique), digestive (stomatite, vomissements,
diarrhee, saignements, douleurs abdominales), oculaire
(chrysiase corneenne c'est-a-dire dept d'or dans la cornee).
L'utilisation des sels d'or est contre-indiquee chez la Iemme
enceinte.
L'apparition d'un eIIet indesirable mineur ne justiIie pas
l'interruption du traitement.
Compte tenu de la Irequence et du grand nombre des eIIets
indesirables des derives de l'or, leur prescription est reservee
au traitement des Iormes graves de polyarthrite rhumatode
non ameliorees par d'autres traitements.


295
ARGENT
Chez les sujets non traites, la concentration d'argent
dans le sang est inIerieure a 1 physiologique connu.
L'argent est utilise essentiellement pour son activite
antiseptique. Il exerce un pouvoir bactericide sur de
nombreux germes gram positiI et gram negatiI, mais
les concentrations minimales inhibitrices du
developpement microbien sont assez elevees, de 10 a
100 mg/L. Son mecanisme d'action est mal connu, il
interagit probablement avec les groupes SH et inhibe
diverses enzymes. Il n'est plus utilise comme
antiseptique intestinal, mais seulement comme
antiseptique cutane et muqueux.
L'argent est utilise sous Iorme de proteinate dans les
preparations a usage nasal ou oculaire.
Il est associe a un sulIamide antibacterien, la
sulIadiazine, dans des cremes destinees au traitement
des plaies cutanees et des brlures.
Lorsque ces cremes sont appliquees sur les lesions
etendues, il peut y avoir un passage systemique assez
important de sulIadiazine qui donne les eIIets
indesirables propres aux sulIamides, par exemple une
leucopenie. L'argent est moins absorbe que la
sulIadiazine car il se Iixe a diverses molecules qu'il
rencontre au niveau de la plaie. Son absorption n'est
pas pour autant negligeable et peut tre source d'eIIets
indesirables.
Dans une des cremes antiseptiques, a la sulIadiazine
argentique est associe du nitrate de cerium qui renIorce
l'activite antibacterienne par un mecanisme non
elucide.
Proteinate d'argent
STILLARGOL* Sol nasale
et ophtalmique
SulIadiazine + argent
SICAZINE* Creme
FLAMMAZINE*
SulIadiazine argentique
+ nitrate de cerium
FLAMMACERIUM*
L'argent entre egalement dans la composition de
certains sterilets.
Il est aussi utilise sous Iorme d'oligosol, en particulier
en association avec le cuivre et l'or.
Les medicaments a base d'argent, pris par voie orale ou
appliques localement sur des tissus leses, peuvent
entraner une augmentation de la concentration d'argent
dans les tissus, ce qui se traduit par une coloration gris-
bleutre au niveau de la peau. Ce trouble est designe
sous le terme d'argyrisme.
Quelques observations montrent que l'argent peut
entraner des troubles neurologiques peu speciIiques,
allant jusqu'a une encephalopathie.
ALUMINIUM
L'aluminium est un metal leger, de masse atomique 27, tres
repandu dans la nature. Sa concentration atteint environ 8
dans l'ecorce terrestre. Il n'a aucune Ionction physiologique
connue.
Le rayon de l'ion Al
3
est de 0,5 Angstrm, il est donc tres
polarisant, ce qui explique qu'il interagit avec les molecules
d'eau, les anions OH
-
, SO
4
2-
, PO
4
3-
, F
-
. En Ionction du pH il est
present dans les milieux biologiques sous Iormes de
complexes cationiques, neutres ou anioniques.
MTABOLISME
L'aluminium est tres peu absorbe par le tube digestiI et on ne
connat guere les mecanismes de son absorption.
La concentration normale d'aluminium dans le sang est
inIerieure a 5 egalement tres Iaible.
L'aluminium s'elimine essentiellement par le rein et la mesure
de sa concentration urinaire constitue une methode valable
d'appreciation de son absorption digestive.
INDICATIONS
1.L'aluminium, sous Iorme d'hydroxyde est utilise comme
adsorbant des vaccins et adjuvant de l'immunite dans plusieurs
vaccins comme le TETRACOQ*, le VACCIN HEVAC*, le
VACCIN TETANIQUE*, etc.
2.L'aluminium est utilise sous diIIerentes Iormes en gastro-
enterologie pour ses proprietes physico-chimiques adsorbantes
et antiacides.
Le sucralIate est une des preparations a base d'aluminium qui
a ete le mieux etudiee. Dans l'estomac, en milieu acide, le
sucralIate se polymerise en une substance visqueuse, adhesive
qui tapisse les parois gastriques et duodenales et les protege
contre les eIIets de l'acidite gastrique et de la pepsine. Le
sucralIate est utilise dans le traitement de l'ulcere gastro-
duodenal.
L'absorption digestive d'aluminium a partir du sucralIate est
Iaible, mais ne doit pas tre ignoree, notamment chez les
insuIIisants renaux. L'eIIet indesirable le plus Irequent du
sucralIate est la constipation.
SucralIate ULCAR* Cp, Sol buv
Le phosphate d'aluminium est utilise dans le traitement
symptomatique des maniIestations douloureuses d'origine so-
gastro-duodenale. Le phosphate d'aluminium est tres peu
absorbe par le tube digestiI.
Phosphated'aluminium PHOSPHALUGEL* Cp, Sol buv
L'hydroxyde d'aluminium, souvent associe au magnesium, a le
mme type d'utilisation que le phosphate d'aluminium. Il en
existe plusieurs presentations pharmaceutiques.
Hydroxyde
d'aluminium
MAALOX* Cp, Sol buv
GELUSIL* Cp
L'hydroxyde d'aluminium associe a l'acide alginique, a
l'algenate de sodium et au bicarbonate de sodium, Iorme dans
l'estomac un gel visqueux qui surnage a la partie superieure du

296
contenu gastrique et reduit ainsi le reIlux de liquide
gastrique acide dans l'sophage. Il est utilise dans le
traitement du pyrosis et du reIlux gastro-sophagien.
Hydroxyde d'aluminium
autres constituants
GAVISCON*
Cp, Sol buv
3.L'hydrocarbonate d'aluminium est utilise dans le
traitement des hyperphosphoremies car l'aluminium a
beaucoup d'aIIinite pour le phosphate avec lequel il
Iorme un complexe non absorbe par le tube digestiI. Le
LITHIAGEL* est une preparation pharmaceutique qui
contient une grande quantite d'aluminium et son
utilisation prolongee chez les insuIIisants renaux n'est
pas souhaitable.
Hydrocarbonate d'alumine LITHIAGEL* Sol buv
EFFETS INDSIRABLES
Apres prise par voie orale, une Iaible quantite de
l'aluminium administre, variable selon les preparations,
les circonstances d'utilisation et selon les individus, est
absorbee. Cette absorption n'est pas souhaitable car, si
on ne connat aucun eIIet beneIique a l'aluminium
lorsqu'il est absorbe par voie generale, il pourrait avoir
des eIIets indesirables.
L'aluminium etait considere comme un element
atoxique jusqu'a ce qu'il provoque des
encephalopathies chez des malades dialyses.
L'accumulation d'aluminium dans le sang des patients
dialyses provenait en realite plus du liquide de dialyse
que de son absorption intestinale. Lorsque le liquide de
dialyse contenait une grande quantite d'aluminium,
celui-ci passait dans le sang a travers la membrane de
dialyse et, du Iait de l'insuIIisance renale, n'etait pas
elimine. Chez les dialyses, outre des encephalopathies
l'aluminium a provoque des osteomalacies et des
anemies.
Les troubles neurologiques observes chez les dialyses
ont Iait suspecter le rle possible de l'aluminium dans
la pathogenie de la maladie d'Alzheimer, mais aucune
preuve deIinitive de sa participation n'a ete apportee.
Les mecanismes responsables de la penetration de
l'aluminium dans le cerveau et les mecanismes de sa
toxicite ne sont pas connus. Il n'existe chez l'animal
aucun modele satisIaisant de l'encephalopathie a
l'aluminium. L'ion aluminium presente des analogies
avec l'ion Ierrique avec lequel il pourrait entrer en
competition au niveau de certaines enzymes ou de
certains sites de Iixation.
En pratique, la prescription de preparations a base
d'aluminium est deconseillee en cas d'insuIIisance
renale chronique et ne devrait pas, en regle generale,
tre trop prolongee.
Par ailleurs, les preparations a base d'aluminium
peuvent modiIier l'absorption digestive d'autres
medicaments tels que la phenytone et la digoxine, et
entraner une depletion en phosphate par Iixation des
phosphates dans le tube digestiI.
Parmi les divers chelateurs qui pourraient tre utilises pour
traiter une intoxication par l'aluminium, c'est la deIeroxamine
qui a ete le mieux etudiee, elle augmente l'elimination urinaire
d'aluminium.
BISMUTH
Le bismuth est un element lourd, de masse 209. Le rayon
ionique de Bi
3
est 1,2 Angstrm, mais Bi
3
n'existe qu'en
milieu tres acide. En absence de traitement, il y a tres peu de
bismuth dans l'organisme. Sa concentration plasmatique est
inIerieure a 1 physiologique connu.
En France, le bismuth sous diIIerentes Iormes a ete largement
utilise en dans le traitement de l'ulcere gastro-duodenal et dans
diverses indications digestives : diarrhee, constipation, colites.
Entre 1964 et 1974, la consommation de bismuth en
therapeutique a ete multipliee par quatre pour atteindre 800
tonnes par an. Le bismuth etait utilise a posologie elevee, sans
periode d'interruption, sans aucune limitation de duree.
Pourtant les precautions d'emploi clairement precisees avant
1910 demandaient que le bismuth soit prescrit en cures
discontinues.
Vers 1974 ont ete decelees des encephalopathies
indiscutablement liees a la prise de bismuth. Ces
encephalopathies comportaient en general une phase
prodromique et une phase aigue. On observait :
dans la phase prodromique, des troubles peu speciIiques,
asthenie, perte de memoire, insomnie, cephalees
dans la phase aigue, des troubles neurologiques, dysarthrie,
ataxie, troubles de la marche, myoclonies, tremblements,
desorientation, agitation, troubles de la memoire, etat
conIusionnel, hallucinations, convulsions
a l'arrt du bismuth, en quelques jours une amelioration du
tableau clinique, mais il persistait pendant quelques mois une
asthenie, des troubles de memoire et du sommeil, des
cephalees.
La Irequence et la gravite de ces intoxications, environ 1 000
cas, ont conduit le Ministere de la Sante a le retirer du
commerce.
A l'etranger, le bismuth est utilise en therapeutique sous Iorme
de sous-citrate de bismuth-collodal. Il a une indication
unique, le traitement de l'ulcere gastroduodenal. Son eIIicacite
dans cette indication semble resulter de l'eradication du germe
Helicobacter pylori qui joue un rle determinant dans la
genese de l'ulcere.
Au cours des traitements par le sous-citrate de bismuth, mme
a posologie Iaible, la concentration plasmatique de bismuth,
normalement inIerieure a 1 ron 10 montre que, comme les
autres preparations a base de bismuth, il est lui-aussi
partiellement absorbe par le tube digestiI.
Le sous-citrate de bismuth n'est probablement pas tres
diIIerent des autres preparations a base de bismuth mais il n'a
pas les mmes eIIets indesirables pour trois raisons :

297
1.Il n'a qu'une seule indication, l'ulcere gastro-
duodenal et le bismuth utilise dans cette indication n'a
guere entrane d'encephalopathies en France.
2.La quantite de bismuth qu'il apporte quotidiennement
est incomparablement plus Iaible que celle qui etait
prescrite en France avant 1974.
3.Sa prescription comporte des interruptions: prise
pendant un mois suivie d'un arrt de deux mois.
La physiopathologie de l'intoxication bismuthique n'a
pas encore ete elucidee. Les diverses hypotheses
explicatives proposees jusqu'a present ne sont guere
convaincantes. Pourtant la mise en evidence du ou des
mecanismes responsables de la toxicite du bismuth
permettrait peut-tre d'autoriser a nouveau son
utilisation en France selon des modalites bien
determinees et dans des indications precises, en
particulier pour son eIIet bactericide vis-a-vis de
Helicobacter pylori.
Le bismuth est disponible dans certains pays sous
Iorme de citrate (DENOL*) et de complexe citrate de
bismuth- ranitidine.
BORE
Le bore est un element leger, existant sous Iorme de
deux isotopes : isotope de masse 10, present a 20, et
de masse 11, present a 80.
L'alimentation, surtout les vegetaux, apporte du bore
dont une partie est absorbee par le tube digestiI sans
que l'on connaisse les mecanismes en cause.
La concentration de bore dans le plasma des sujets
normaux est de l'ordre de 30 est d'environ 1 mg par
24 h.
Le bore a trois indications diIIerentes, antiseptique,
anti-osteoporotique et antineoplasique.
Antiseptique
Le bore est utilise comme antiseptique sous Iorme
d'acide borique ou de borate de sodium. L'acide
borique B (OH)
3
n'est pas un donneur de proton mais
un acide de Lewis, accepteur de OH
-
. L'acidite provient
de la dissociation de l'eau.
B(OH)
3
H
2
O ~ B (OH)
-
4
H

Compte tenu de l'existence d'antiseptiques plus
eIIicaces, les derives du bore sont actuellement peu
utilises. Il existe des specialites pharmaceutiques
contenant de l'acide borique, ce sont BOROSTYROL*
sous Iorme de pommade, de solution et de collyre,
BOROCLARINE*, CHIBRO-BORALINE* etc. qui
contiennent du borate de sodium et de l'acide borique.
Anti-ostoporotique
Un certain nombre d'etudes eIIectuees chez l'animal suggerent
qu'une supplementation en bore Iavoriserait la retention de
Ca
2
et que le bore pourrait tre utilise dans la prevention de
l'osteoporose.
Antinoplasique : boroneutronthrapie
L'isotope 10 du bore a la particularite d'absorber des neutrons
lents et de se transIormer en lithium avec emission de
particules a (He) et d'une energie exprimee en mega-electron-
volt (Mev) qui correspond a l'energie cinetique des particules,
selon la reaction :
10
B
1
n |
11
B|
4
He
2

7
Li
2
2,79 MeV
La boroneutrontherapie consiste a administrer a un malade des
derives du bore ayant la plus grande aIIinite possible pour les
tissus neoplasiques et ensuite a bombarder ces tissus par des
neutrons, les atomes de bore sans action par eux-mmes
captent les neutrons et emettent des particules a, He
2
et Li
3

qui lesent les tissus. La diIIiculte de cette technique est d'une
part de synthetiser des molecules a base de bore ayant une
aIIinite elevee pour les tissus neoplasiques, et d'autre part de
disposer d'une source de production de neutrons.
Plusieurs molecules contenant des atomes de bore sont
actuellement en cours d'experimentation sous la designation
de BNCT (boron neutron capture therapy) .
DRIVS MERCURIELS
Le mercure n'a aucun rle physiologique et peut tre a
l'origine d'intoxications dont la symptomatologie depend de la
Iorme sous laquelle il est present. Nous n'aborderons ici que
les aspects concernant l'utilisation medicale du mercure.
MERCURE LMENTAIRE
Le mercure elementaire ou metallique comme celui des
thermometres, en particulier des thermometres medicaux, est
sous Iorme liquide a temperature ambiante. Ingere par voie
buccale, il est tres peu absorbe et a une Iaible toxicite. Mais il
est volatil et, sous Iorme gazeuse, il est absorbe par voie
pulmonaire et oxyde par la catalase erythrocytaire en mercure
divalent Hg
. Il se distribue dans les tissus, y compris le

cerveau, et l'intoxication se traduit par des symptmes
neuropsychiatriques. En cas de bris d'un thermometre, le
mercure se trouvera a Iorte concentration dans l'air d'une piece
mal ventilee.
Le mercure est le principal composant des amalgames
dentaires utilises traditionnellement. Ces amalgames peuvent
liberer de Iaibles quantites de mercure sous Iorme volatile et
sous Iorme soluble dans la salive. Les amalgames dentaires a
base de mercure ont ete suspectes d'tre a l'origine de certains
troubles neurologiques mais ceci n'a pas ete demontre. La
depose des amalgames intacts en vue de les remplacer par des
resines - si elle est decidee - comporte des risques car il y a
une liberation importante de mercure lors de la depose et il
Iaut eviter son absorption par aspiration de l'air et de la salive
ORGANOMERCURIELS

298
Dans les composes organomercuriels, le mercure est lie
par une liaison covalente a un atome de carbone
Iormant un alkyl-mercure.
Sous cette Iorme il a ete utilise en therapeutique
comme diuretique et antiseptique. Il n'est plus utilise
que comme antiseptique.
Les derives du mercure utilises comme antiseptiques
etaient le thiomersal ou mercurothiolate, la merbromine
ou mercurescine et le mercurobutol.

Le mercure se lie Iacilement aux molecules comportant
un atome de souIre. Il inhibe les enzymes ou les
groupes SH interviennent. Son eIIet antiseptique
resulterait de son aIIinite pour les groupes SH.
Les derives mercuriels sont de moins en moins utilises
en therapeutique. Compte tenu de leur absence d'eIIet
bactericide, ils ont des indications tres limitees.
Le mercurothiolate ou thiomersal est cependant present
comme conservateur et antiseptique dans la preparation
de divers vaccins : D.T. BIS*, D.T. COQ*, D.T.
VAX*, TETAGRIP 05*, TETAVAX*, VAXICOQ*,
VAXIGRIP*, etc, et dans une preparation injectable a
base de Iluoresceine.
Le mercurobutol et la merbromine etaient utilises
comme antiseptiques mais ils ne sont plus
commercialises : les medicaments qui en contenaient
ont parIois garde le mme nom alors que leur
composition a change, le mercure etant remplace par
un autre antiseptique. Le thiomersal est encore present
dans un collyre, le VITASEPTOL*.
EFFETS INDSIRABLES
Les intoxications mercurielles sont en general d'origine
proIessionnelle ou volontaire, rarement d'origine
medicamenteuse.
Utilises de Iaon breve et peu Irequente, les
antiseptiques mercuriels ne sont pas toxiques, ils
peuvent touteIois entraner des phenomenes de
sensibilisation oculaire ou cutanee.
Appliques d'une maniere extensive ou d'une maniere
repetee sur une peau lesee, ils peuvent donner des
maniIestations toxiques; ainsi la merbromine a
provoque des encephalopathies chez les nouveaux-nes.
Le principe du traitement des intoxications
mercurielles est d'administrer des molecules a groupe
SH comme le dimercaprol ou BAL, l'acide
dimercaptosuccinique ou DMSA, le dimercaptopropane
sulIonate ou DMPS, la penicillamine, la cysteine,
l'acetylcysteine, qui en se liant au mercure Iavorisent son
elimination.
ANTIMOINE
L'antimoine n'est plus utilise en therapeutique que sous la
Iorme d'antimoniate de meglumine. Il s'agit d'un derive
d'antimoine pentavalent destine au traitement des
leishmanioses (kala-azar) et qui s'administre par voie intra-
musculaire en cure de 10 a 15 injections.
Son mecanisme d'action est mal connu et n'est certainement
pas tres speciIique compte tenu de la quantite d'antimoine
administre, 425 mg par ampoule. Il pourrait inhiber la
phosphoIructokinase des schistosomes.
Antimoniate de meglumine GLUCANTIME* Inj
ARSENIC
L'arsenic a ete employe pendant plus de 2000 ans comme
medicament et aussi comme poison. La Iorme la plus utilisee,
le trioxyde d'arsenic, AS
2
O
3
, dans laquelle l'arsenic est a l'etat
trivalent, a ete proposee dans le traitement de diverses
maladies, notamment de la peau et du sang. Des derives
organo-metalliques tels que l'arsphenamine et la
neoarsphenamine ont ete utilises dans le traitement de la
syphilis.
Depuis plusieurs annees l'arsenic avait disparu des ouvrages
de pharmacologie mais la mise en evidence de l'eIIicacite du
trioxyde d'arsenic dans le traitement de la leucemie aigue
promyelocytaire conduit a le reintroduire. Le trioxyde
d'arsenic, administre par voie intraveineuse, a entrane des
remissions completes chez des malades atteints de leucemie
aigue promyelocytaire ne repondant plus a l'acide tout-trans
retinoque, medicament habituellement actiI dans cette
maladie. Le trioxyde d'arsenic, derive trivalent, interagit avec
les molecules comportant un groupe SH mais son mecanisme
d'action dans ce type de leucemie reste a preciser : eIIet
apoptotique par induction de proteases, les caspases, ou eIIet
sur la proteine PML-RARa (promyelocytic leukemia-retinoic
acid receptor). Un autre mecanisme a ete propose: l'arsenic se
Iixerait aux residus cysteinyl de la tubuline et l'empcherait
d'interagir avec la guanosine triphosphate et de se polymeriser.
A la dose de 0,06 a 0,2 mg par jour, le trioxyde d'arsenic ne
semble pas entraner d'eIIets indesirables graves mais
l'apparition de diverses maniIestations toxiques decrites par le
passe reste possible.
MOLECULES lODEES, AHYUM, GADOLlNlUM

299
MOLECULES lODEES, AHYUM,
GADOLlNlUM
Le rle hormonal de l'iode a deja ete traite dans le
chapitre Hormones thyrodiennes. Nous verrons ici son
rle comme antiseptique et comme agent de contraste.
Les molecules iodees, le baryum et le gadolinium sont
des elements utilises essentiellement comme produits
de contraste en imagerie medicale.
MOLCULES IODES
L'iode, I
2
, est a l'etat solide un compose bleu noir qui se
volatilise a la temperature ordinaire sous Iorme d'un
gaz irritant de couleur bleu violet. L'iode, I
2
, est peu
soluble dans l'eau mais soluble dans l'iodure de
potassium, IK, l'alcool et divers solvants organiques.
La solubilite de l'iode dans l'iodure de potassium
explique la composition des preparations
pharmaceutiques comme la solution de Lugol, a base
d'iode et d'iodure de potassium. Sa solubilite dans
l'alcool est utilisee pour preparer l'alcool iode. Ces
solutions sont relativement instables et leur duree de
conservation limitee.
L'anion I
-
est tres soluble dans l'eau.
L'iode est indispensable a la synthese des hormones
thyrodiennes et l'alimentation doit en apporter une
quantite suIIisante pour eviter une insuIIisance
hormonale. Le metabolisme de l'iode qui est etudie
dans le chapitre Hormones thyrodiennes n'est pas
rappele ici.
Il existe quelques medicaments comme l'amiodarone
CORDARONE* (Voir "Inhibiteurs des canaux
potassiques".) dont la molecule contient un ou
plusieurs atomes d'iode. Leurs proprietes
pharmacologiques resultent des caracteristiques de la
molecule et non de l'apport d'iode lui-mme.
Les deux principales proprietes de l'iode a l'origine de
son utilisation en therapeutique sont d'une part son
pouvoir oxydant, accepteur d'electrons, expliquant son
eIIet antiseptique, et d'autre part sa masse atomique
elevee, 127, avec 53 electrons responsables de son
pouvoir absorbant des rayons X, expliquant sa presence
dans les agents de contraste utilises en radiologie.
ANTISEPTIQUES IODS
Les antiseptiques iodes, qu'il s'agisse de la teinture
d'iode, de l'alcool iode ou de molecules organiques
iodees, agissent par liberation d'iode sous Iorme de I
2
.
Les Iormes actives comme antiseptiques pourraient tre
I
ou H
2
OI
alors que l'iodure I

-
est inactiI.
L'iode, I
2
, a Iaible concentration, a une activite
antibacterienne sur la plupart des especes, y compris le
bacille tuberculeux. A plus Iorte concentration, il a une
activite sporicide, antivirale et Iongicide. Cette activite
explique sa large utilisation dans la desinIection des mains, du
champ operatoire, des plaies etc.
L'iode applique sur la peau s'y Iixe et penetre dans les couches
proIondes de l'epiderme. Applique sur les muqueuses, la peau
lesee ou la peau du nourrisson, il peut tre suIIisamment
absorbe pour entraner la saturation de la glande thyrode et
parIois des troubles thyrodiens.
Les derives mercuriels qui inactivent l'iode en Iormant des sels
insolubles ne doivent pas tre utilises en mme temps que
l'iode.
Les principales preparations pharmaceutiques antiseptiques a
base d'iode sont la teinture d'iode, l'alcool iode et la
polyvidone iodee ou polyvinylpyrrolidone iodee, polymere
iode qui existe sous diverses presentations pharmaceutiques.
Polyvidone
iodee
BETADINE* Nombreuses preparations
dermatologiques et gynecologiques,
Gargarisme
L'iodoIorme, CHI
3
, est utilise pour impregner les meches de
coton hydrophile pour le drainage des plaies.
L'iode, surtout en solution alcoolique, est irritant pour la peau
et les muqueuses. Des allergies a l'iode sont possibles.
L'iodoIorme, qui est tres liposoluble, traverse la barriere
hemato-encephalique et peut tre, lors d'une utilisation
prolongee, a l'origine de troubles neurologiques allant jusqu'a
des encephalopathies.
AGENTS DE CONTRASTE IODS
Les agents de contraste iodes sont utilises en radiologie pour
explorer des cavites : vaisseaux, voies urinaires, voies
biliaires, espaces sous-arachnodiens, arbre bronchique, cavite
uterine. Dans la majorite des cas ils sont administres par voie
vasculaire et doivent tre hydrosolubles. Les molecules iodees
utilisees pour l'exploration radiologique possedent un certain
nombre de caracteristiques.
POUVOIR ABSORBANT DES RAYONS X
L'absorption des rayons X depend de la composition de la
matiere. L'absorption crot avec le nombre d'electrons, c'est-a-
dire le numero atomique des atomes. L'atome d'iode, de masse
127, comporte 53 electrons, nombre beaucoup plus eleve que
celui des atomes qui entrent dans la constitution de
l'organisme, comme le carbone, l'hydrogene, l'oxygene, et
l'azote. Les molecules iodees absorbent davantage les rayons
X que les tissus a l'exception de l'os, creant ainsi un contraste
d'absorption. Introduits dans les cavites, les agents de
contraste iodes les rendent opaques aux rayons X.
L'absorption des rayons X crot avec le nombre d'atomes
d'iode par unite de volume traverse. Pour augmenter
l'absorption, on introduit plusieurs atomes d'iode par
molecule, en general trois ou six, tout en augmentant le
nombre de molecules iodees par unite de volume, c'est-a-dire
la concentration de l'agent de contraste.

300
La structure chimique de quelques agents de contraste
tri-iodes et hexa-iodes est indiquee ci-dessous.

SOLUBILITE DANS L'EAU
La voie d'administration vasculaire, mode d'utilisation
le plus Irequent, necessite l'obtention d'agents
hydrosolubles. Pour rendre une molecule iodee
hydrosoluble, on greIIe sur elle des substituants
hydrophiles qui sont soit des acides RCOOH, ionises a
pH neutre en RCOO
-
, appeles agents anioniques, soit
des polyols non ionises comportant plusieurs groupes
OH, comme les sucres de type R-(CHOH)n-CH
2
OH.
La diIIerence entre ces deux types de preparations est
que les produits ioniques peuvent tre plus "irritants"
que les non ioniques et surtout que les charges
negatives RCOO
-
doivent tre neutralisees par des
cations, sodium ou meglumine, ce qui augmente leur
osmolalite.
OSMOLALITE
L'osmolalite d'une solution est proportionnelle au
nombre total de molecules et d'ions qu'elle contient.
Comme pour obtenir un bon contraste radiologique il
Iaut une grande quantite d'atomes d'iode par unite de
volume explore, c'est-a-dire un grand nombre de
molecules contenant chacune plusieurs atomes d'iode,
l'agent de contraste risque ainsi d'avoir une osmolalite
beaucoup plus grande que celle du plasma. Etant
hypertonique, il cree un appel d'eau a partir des
cellules.
Pour reduire l'osmolalite de l'agent de contraste iode, il
Iaut reduire le nombre de molecules par unite de
volume. Ceci peut tre obtenu en utilisant des
molecules de poids moleculaire plus eleve en Iormant,
par exemple, a partir d'un monomere tri-iode un dimere
hexa-iode.
Un agent de contraste ionique qui contient des cations
sodium ou meglumine pour neutraliser ses charges
negatives a une osmolalite plus grande qu'un agent non
ionique identique par ailleurs.
Ces arguments montrent l'intert des molecules iodees non
ioniques, de poids moleculaire eleve.
VISCOSITE
La viscosite represente la diIIiculte d'ecoulement d'un produit
dans un conduit ou encore la diIIiculte d'un liquide a s'adapter
a un nouveau contenant. La viscosite augmente avec le poids
moleculaire. Celle des dimeres est plus elevee que celle des
monomeres.
STABILITE
L'atome d'iode des agents de contraste est lie a la molecule
organique par une liaison covalente stable et il n'y a guere de
liberation d'iode a l'etat libre dans l'organisme apres leur
administration.
UTILISATION
Les indication des agents de contraste iodes sont de type
diagnostique. Ils sont utilises en radiologie sous diverses
presentations pharmaceutiques.
Presentations pharmaceutiques
Agents de contraste de haute osmolalite
Amidotrizoate
de meglumine
ou diatrizoate
RADIOSELECTAN URINAIRE
PERFUSION a 30*
ANGIOGRAPHINE 65*
RADIOSELECTAN urinaire et
VASCULAIRE a 76*
GASTROGRAPHINE*
Ioxitalamate
de meglumine
TELEBRIX 30* et 38*
TELEBRIX GASTRO*
TELEBRIX HYSTERO*
TELEBRIX 12 SODIUM*
VASOBRIX 32*
Iothalamate
de meglumine
CONTRIX 28 perIusion*
En general le chiIIre qui suit le nom commercial indique
directement la quantite d'iode par ml de produit, 300, dans
OMNIPAQUE*, indique 300 mg d'iode par ml alors que pour
d'autres tels que le VASOBRIX* 32, le chiIIre doit tre
multiplie par 10 pour obtenir la concentration d'iode par ml.
Agents de contraste de basse osmolalite
Iopamidol (tri-iode) IOPAMIRON* 200, 300, 370
Ioversol (tri-iode)
OPTIRAY* 300 et 350
OPTIJECT* 240,300,350
Iohexol (tri-iode) OMNIPAQUE* 180, 240, 300 et 350
Iopromide (tri-iode) ULTRAVIST* 300 et 370
Iopentol (tri-iode) IVEPAQUE* 200, 300, 350

301
Iobitridol (tri-iode) XENETIX * 250, 300,350
Iomeprol (tri-iode) IOMERON* 150, 250, 350 et 400
Ioxaglate de Na et
meglumine (hexa-iode)
HEXABRIX* 160, 200, 320
Iodixanol (hexa-iode) VISIPAQUE* 150, 270, 320
Autres agents de contraste iodes
Iopydol
Iopydone
HYDRAST* Bronchographie
Adipiodone TRANSBILIX*Cholecystographie
Ipodate de
calcium
SOLUBILOPTINE*
Cholecystographie
Lipiodol LIPIODOL-ULTRA FLUIDE*
EFFETS INDSIRABLES
Les eIIets indesirables des agents de contraste iodes
dependent du produit et encore plus du type
d'exploration pratique.
L'eIIet indesirable le plus Irequemment observe est la
douleur qui est plus importante avec les produits de
haute osmolalite qu'avec les produits de Iaible
osmolalite.
Des reactions allergiques diverses sont possibles,
banales, demes, ou plus graves, pouvant aller jusqu'au
collapsus cardiovasculaire. Une allergie a l'iode contre-
indique l'utilisation des agents de contraste iodes ou
demande des conditions de surveillance tout-a-Iait
particulieres.
Comme il existe quelques traces d'iodure dans les
agents de contraste, des troubles thyrodiens ont pu tre
observes apres leur utilisation.
Des troubles hemodynamiques, surtout lors des
explorations vasculaires, sont possibles. L'osmolalite
elevee entrane un appel d'eau du milieu intracellulaire
vers le milieu extracellulaire, ce qui peut Iavoriser
l'apparition d'une insuIIisance renale.
Remarque
Il existe une preparation de lipiodol contenant de l'iode
radioactiI I 131, destinee non au diagnostic, mais au
traitement de certains hepatocarcinomes.
Lipiodol I 131 LIPIOCIS* Inj
BARYUM
Le baryum est un element qui comporte 56 electrons, a
une masse atomique de 137 et est opaque aux rayons
X. Le rayon ionique de Ba
2
est de 1,35 Angstrm.
Le sulIate de baryum n'existe pas a l'etat ionique mais sous
Iorme de microparticules solides non solubles dans l'eau. En
eIIet, un litre d'eau a temperature ordinaire ne dissout que
quelques souvent appele baryte, insoluble dans l'eau, est
utilise comme agent de contraste pour l'exploration
radiologique du tube digestiI. Il est administre soit par voie
orale, soit par voie rectale.
L'absorption digestive du baryum apres son administration
sous Iorme de sulIate est extrmement Iaible et la
concentration de baryum sanguin et urinaire ne s'eleve que de
quelques tion, de rupture ou de distension du tube digestiI que
l'on peut observer une elevation nette du baryum sanguin.
Les principaux produits barytes sont commercialises sous les
denominations suivantes : MICROPAQUE*, MICROPAQUE
COLON*, MICROPAQUE HD ORAL*, MICROPAQUE
SCANNER*, MICROTRAST*, RADIOPAQUE*, TELEBAR
GASTRIQUE*.
Le sulIate de baryum utilise en radiologie digestive donne peu
d'eIIet indesirables.
Remarque
Certains dispositiIs intra-uterins sont rendus opaques aux
rayons X par adjonction de baryum pour Iaciliter leur
reperage.
GADOLINIUM ET AUTRES LMENTS UTILISS EN
IRM
Les elements a proprietes paramagnetiques, c'est-a-dire
possedant dans leurs couches electroniques des electrons
celibataires comme le gadolinium, le manganese et le Ier sont
utilises en medecine dans un but diagnostique pour renIorcer
le contraste en imagerie par resonance magnetique, IRM.
GADOLINIUM
Le gadolinium est un element classe parmi les terres rares,
present seulement a l'etat de traces dans la nature. Il existe
sous Iorme de plusieurs isotopes stables, le plus abondant
ayant la masse 158. Du Iait de l'existence de sept electrons
celibataires, le gadolinium a un eIIet paramagnetique ou
Ierromagnetique tres eleve, 10,8 magnetons de Bohr, alors que
celui du Ier n'est que de 5,6.
Le rayon ionique de Gd
3
est de 1,O2 Angstrm, extrmement
proche de celui du calcium qui est de O,99 Angstrm, mais il
porte une charge positive de plus que le calcium.
Le gadolinium est tres peu absorbe par le tube digestiI et
comme il est tres peu repandu dans la nature, sa concentration
physiologique dans les milieux biologiques est trop Iaible
pour tre detectee par les methodes analytiques usuelles.
EFFETS
S'il etait injecte par voie parenterale sous Iorme d'un sel,
nitrate par exemple, l'ion gadolinium serait toxique car il entre
en competition avec le calcium et a un eIIet tres polarisant.

302
Pris par voie buccale, le gadolinium sous Iorme ionique
est tres peu absorbe par le tube digestiI.
Le gadolinium s'etant revele utile pour ameliorer les
contrastes en imagerie par resonance magnetique ou
IRM, on a synthetise des complexes laissant des
electrons celibataires disponibles mais masquant les
eIIets toxiques de l'element.
Les complexes de gadolinium utilises en therapeutique
sont le gadopentetate de meglumine, le gadoterate de
meglumine, le gadoteridol et le gadodiamide. Lorsque
le ligand comporte trois charges negatives, celles-ci
sont neutralisees par les trois charges positives de l'ion
Gd
3
, le complexe Iorme est non-ionique. Il doit
cependant tre soluble dans l'eau pour pouvoir tre
administre par voie intraveineuse.
En raison de son eIIet paramagnetique, le gadolinium
present dans l'eau accelere les vitesses T
1
et T
2
de
relaxation des protons apres leur stimulation par un
champ magnetique. L'IRM utilise la propriete des
protons de l'organisme, en particulier ceux de l'eau,
d'emettre des signaux lorsqu'ils retournent a leur etat
d'equilibre apres avoir ete stimules par un champ
magnetique. La presence d'un element a eIIet
paramagnetique eleve comme le gadolinium au contact
des protons de l'eau, accelere leurs temps de relaxation
T
1
et T
2
et permet d'ameliorer le contraste des images
obtenues et de mettre en evidence des lesions,
notamment certaines tumeurs.
Le gadopentetate de meglumine est un chelate de
diethylene-triamine-penta-acetate ou DTPA et
gadolinium.
Gadopentetate de meglumine MAGNEVIST* Inj
Le gadoterate de meglumine est un cryptate ou
clathrate dans lequel le ligand, le tetra-
azacyclododecane-tetra-acetate, appele DOTA, Iorme
un macrocycle entourant l'ion Gd
3
.
Gadoterate de dimeglumine DOTAREM* Inj
Le gadoteridol est un complexe macrocyclique de
gadolinium dont la structure est proche de celle du
DOTA.
Gadoteridol PROHANCE* Inj
Le gadodiamide est un complexe de gadolinium et de
DTPA (diethylenetriamine penta-acetique acid) dont
deux des cinq Ionctions acide COOH sont transIormees
en methylamide. Les trois Ionctions acides restantes
sont neutralisees par le gadolinium et on obtient ainsi
un complexe non ionique.
Gadodiamide OMNISCAN* Inj
Le gadobenate de dimeglumine est un chelate de gadolinium
et d'un acide comportant cinq charges negatives COO
-
dont
trois sont neutralisees par l'ion Gd
3
et deux par la charge
positive de l'ammonium quaternaire apporte par la
dimeglumine. Il est utilise pour la detection des cancers
hepatiques secondaires ou primitiIs.
Gadobenate de dimeglumine MULTIHANCE* Inj
Ces chelateurs ont une tres grande aIIinite pour l'ion Gd
3
qui,
dans ces conditions, ne se trouve pas a l'etat libre.
UTILISATION
La premiere indication des complexes de gadolinium etait la
mise en evidence par IRM de la rupture de la barriere
hematoencephalique. Ils ont maintenant d'autres utilisations :
le diagnostic des tumeurs cerebrales, des tumeurs de la moelle
epiniere, des os, des parties molles, du Ioie.
Quelques eIIets indesirables, reactions allergiques, nausees,
vomissements et exceptionnellement chocs anaphylactiques et
crises convulsives, ont ete signales lors de l'utilisation des
derives du gadolinium.
FER
Les Ierumoxides, nanoparticules d'oxyde de Ier, constituent
une preparation injectable destinee, en exploration IRM, a la
detection des tumeurs du Ioie. Les nanoparticules sont
preIerentiellement captees par le Ioie et le Ier qu'elles
contiennent a un eIIet paramagnetique intense.
Ferumoxides ENDOREM* Inj
L'oxyde de Ier, sous Iorme de particules de magnetite silylee,
est utilise par voie orale pour l'exploration du tube digestiI par
IRM. Il Iacilite le bilan d'extension des tumeurs pelviennes et
la recherche d'adenopathies.
Magnetite LUMIREM* Suspension buv
Le Ierristene est un autre derive comportant du Ier Iixe a des
billes de sulIonate de polystyrene. Il est aussi utilise comme
produit de contraste en IRM.
Ferristene ABDOSCAN* Suspension buv
MANGANSE
Le mangaIodipir est un chelate Iorme de deux molecules d'un
derive phosphate et d'un atome de manganese. L'augmentation
du contraste en IRM resulte de l'eIIet du manganese qui,
comme le gadolinium et le Ier, est un element
paramagnetique.
Dans l'organisme, le manganese qui est Iaiblement lie aux
deux molecules organiques est libere et remplace par du zinc

303
endogene. Le manganese est Iixe par le Ioie et
s'elimine dans la bile.
Le mangaIodipir est utilise pour la detection des
lesions hepatiques en cas de suspicion de metastases ou
de carcinome hepatocellulaire.
MangaIodipir TESLASCAN* Inj
Remarque
Le manganese est classe parmi les oligoelements
essentiels. Il est incorpore dans la structure de certaines
enzymes telles que l'arginase et un isoIorme de la
superoxyde dismutase. Il ne semble pas exister de
deIiciences isolees en manganese qui est largement
repandu dans la nature.
COMPLEXANTS ET CHELATEUHS

304
Lorsqu'un element, un metal toxique, est present dans
l'organisme en quantite excessive, il est habituel de
tenter de Iavoriser son elimination et de reduire sa
toxicite en administrant un medicament susceptible de
le complexer ou de le chelater.
Les molecules organiques comportant des atomes
donneurs d'electrons comme l'oxygene, l'azote et le
souIre ont une aIIinite particuliere pour les elements
susceptibles de jouer le rle d'accepteurs d'electrons.
La molecule organique designee par L ou ligand et
l'element designe par M ou metal Iorment un complexe
de coordination LM. Ces liaisons de coordination sont
plus Iortes que les interactions de type electrostatique
qui existent entre les ions et les molecules d'eau par
exemple.
COMPLEXES
La reaction de Iormation d'un complexe s'ecrit :
L M ~ LM
L designe le ligand, M le metal et LM le complexe.
LIGAND L
Les molecules "ligands" comportent des atomes
d'oxygene, d'azote ou de souIre qui, grce a leur
doublet libre, jouent le rle de donneurs d'electrons.
Les molecules ayant des electrons p, c'est-a-dire des
doubles liaisons (alkenes) ou des triples liaisons
(alkynes) peuvent aussi jouer le rle de donneur
d'electrons aux elements. Ainsi les acides gras
polyinsatures peuvent etablir des liaisons avec des
elements accepteurs d'electrons.
Les agents complexants utilises en therapeutique sont
habituellement appeles chelateurs, mme s'ils ne Iixent
l'element que par une seule liaison, sans Iormer un
veritable chelate.
Les ligands comportant des atomes d'oxygene et
d'azote aliphatique interagissent preIerentiellement
avec les ions "durs" tels que le calcium, le magnesium,
l'aluminium.
Les ligands comportant un atome de souIre
interagissent preIerentiellement avec le cadmium, le
mercure. Un certain nombre d'elements intermediaires
comme le plomb interagissent a la Iois avec les ligands
comportant des atomes d'oxygene, d'azote ou de souIre.
Certains ligands comme la penicillamine peuvent tre
administres par voie buccale car ils sont absorbes par le
tube digestiI, d'autres comme la deIeroxamine qui ne le
sont pas, doivent tre administres par voie parenterale.
Les chelateurs absorbes par le tube digestiI sont des produits
generalement liposolubles. En cas d'administration d'un
chelateur par voie buccale, il Iaut tenir compte de la possibilite
d'augmentation de l'absorption digestive du metal toxique s'il
est present dans le tube digestiI.
LMENT OU MTAL
Les elements susceptibles d'exister a l'etat de cations bicharges
ou pluricharges Iorment des complexes avec les ligands.
Schematiquement, plus le rayon ionique d'un cation est Iaible
et plus sa charge est elevee, plus il est polarisant et peu
polarisable, et inversement.
Les elements a pouvoir polarisant eleve ont ete appeles durs
ou "hard" et les elements peu polarisants et polarisables
appeles mous ou "soIt". Les elements a eIIet polarisant Iort
interagissent essentiellement avec des atomes d'oxygene et
d'azote du ligand alors que les elements a eIIet polarisant
Iaible interagissent surtout avec le souIre.
On a ainsi :
des cations tres polarisants comme : Ca
2
, Sr
2
, Mn
2
, Al
3
,
Fe
3

des cations moyennement polarisants comme : Fe
2
, Co
2
,
Cu
2
, Zn
2
, Pb
2

des cations peu polarisants et polarisables comme : Cu
,
Ag
, Au
, Tl
, Hg
, Hg
2
, Cd
2
.
Dans les milieux biologiques, les ions metalliques ne sont pas
a l'etat libre. Les ions alcalins, sodium et potassium, sont
hydrates; ils ne Iorment pas de complexes mais peuvent
s'incorporer dans des molecules-cages ou cryptants. Les ions
alcalinoterreux, calcium et magnesium, sont soit hydrates, soit
lies a des molecules organiques. Les autres elements sont lies
a des molecules endogenes, acides amines, proteines comme
l'albumine, la Ierritine, la transIerrine, la ceruloplasmine etc.
Pour qu'un ligand interagisse avec un element, il doit d'abord
ecarter les molecules d'eau ou les ligands endogenes entourant
l'ion.
COMPLEXE LM
Le complexe Iorme possede un certain nombre de
caracteristiques : structure, stabilite, solubilite et reactivite.
STRUCTURE
Entre le ligand et le metal, il peut y avoir une ou plusieurs
liaisons.
Lorsque le ligand ne comporte qu'un atome donneur
d'electron, on a une liaison unique et le complexe est dit
monodente. Le methyl-mercure et la cysteine, par exemple,
Iorment un complexe monodente, CH
3
-Hg-cysteine.
Tres souvent le ligand comporte deux ou plusieurs groupes
Ionctionnels donneurs d'electrons, qui, lorsqu'ils sont places
dans une conIormation leur permettant d'interagir avec le

305
mme element, l'emprisonnent. L'element se trouve
ainsi pris entre les pinces de la molecule organique. Il
est dit chelate et le ligand s'appelle chelateur. Lorsque
l'element Iorme avec la molecule chelatrice des cycles
de 5 ou 6 liaisons, le complexe est generalement tres
stable.
Le mme element M peut etablir des liaisons avec un
ou plusieurs ligands. Lorsque plusieurs ligands L se
lient a l'element M, on a un complexe de type LnM.
Lorsqu'un ligand L1 et un ligand L2 se lient au mme
element M on et a un complexe de type L1ML2.
Certains complexes ont des structures qui en Iont des
analogues de molecules endogenes. Ainsi le complexe
methylmercure-cysteine est un analogue structural de la
methionine. Il utilise le mme systeme de transport
actiI transmembranaire que la methionine et certains
autres acides amines. L'administration de methionine
reduit la penetration du methylmercure dans le cerveau.
STABILITE
Lorsqu'un element M et un ligand L sont presents dans
un milieu, il s'etablit un equilibre entre les
concentrations des Iormes libres L et M et celle du
complexe LM. La stabilite d'un complexe s'exprime par
une constante.
La reaction generale entre un ligand L et un element M
s'ecrit :

La constante d'association Ka encore appelee constante
de stabilite (sens1) de cet equilibre est :

La constante de dissociation Kd (sens2) est :

Plus la concentration du complexe |LM| crot aux
depens de celle de M plus l'aIIinite (ou la speciIicite)
reciproque de L pour M est grande. Lorsqu'on dit que
le Ka d'un equilibre est de 10
24
cela veut dire que, pour
10
24
molecules de complexe LM, il ne reste qu'une
molecule de L et de M.
En cas de complexe de type L2M on a l'equilibre:

Un certains nombre de Iacteurs comme le pH du milieu et la
dilution interviennent dans la Iormation des complexes, mais
le Iacteur principal a prendre en compte dans les milieux
biologiques est la competition qui existe entre divers elements
et les molecules organiques pour Iormer des complexes. En
eIIet, les elements sont deja lies a diverses molecules
endogenes et pour qu'un chelateur soit eIIicace dans le milieu
biologique, il doit avoir une plus grande aIIinite pour l'element
que les molecules endogenes. Ainsi la deIeroxamine chelate le
Ier a partir de l'hemosiderine, de la Ierritine et a moindre degre
de la transIerrine, mais elle ne chelate pas le Ier des
cytochromes, ni le Ier de l'hemoglobine qui ont une plus
grande aIIinite pour le Ier qu'elle.
Certains metaux peuvent changer de ligands : le mercure,
Hg
2
, et le methylmercure, CH
3
-Hg
, lorsqu'ils sont dans un

milieu contenant un exces de molecules a groupes thiol, RSH,
echangent leurs ligands ; ils passent d'une molecule souIree a
l'autre. Ainsi certains chelateurs peuvent se comporter comme
des transporteurs de mercure; le terme "mercaptan" qui
designe les molecules a groupe thiol, derive de "mercury
capture".
IONISATION ET SOLUBILITE
Lorsque le ligand lui-mme ne porte pas de charge, le Iait
d'tre donneur d'electron au metal ne modiIie pas la charge de
ce dernier. Par contre lorsque le ligand porte une charge
negative, celle-ci neutralise une charge positive du metal. On a
ainsi des exemples de chelation du cuivre Cu
2
par l'ethylene-
diamine non ionise, ce qui donne un complexe doublement
charge, alors que sa complexation par l'acide oxalique portant
deux charges negatives donne un complexe neutre.
Les complexes Iormes par la plupart des chelateurs utilises en
therapeutique comportent en dehors des atomes impliques
dans la Iormation du chelate, des groupes Ionctionnels ionises,
leur ionisation etant souvent dependante du pH du milieu. La
Ierrioxamine, c'est-a-dire la deIeroxamine ayant chelate un
atome de Ier, conserve une Ionction amine ionisable non
incorporee dans la liaison avec le Ier. La persistance d'une
Ionction ionisee rend plus diIIicile la penetration par diIIusion
passive du complexe dans la cellule ou dans le cerveau.
La distribution des complexes dans les diIIerents
compartiments de l'organisme depend essentiellement de leur
solubilite.
a.S'ils sont liposolubles, ils peuvent penetrer dans les cellules
a travers la bicouche lipidique ainsi que dans le cerveau, mais
on n'a guere de donnees precises concernant leur toxicite
eventuelle.
Certains chelateurs non liposolubles peuvent Iormer avec les
elements des complexes liposolubles, ce qui Iacilite leur
penetration dans la cellule et dans le systeme nerveux central.
On ne sait pas si le complexe se dissocie dans la cellule pour
liberer le metal.

306
b.S'ils sont hydrosolubles, ils restent extracellulaires et
sont plus Iacilement elimines. TouteIois, si leur
structure ressemble a celle de molecules endogenes
utilisant des transports actiIs, ils peuvent penetrer dans
la cellule et le cerveau en empruntant les transporteurs.
REACTIVITE
Un complexe organometallique n'est pas
necessairement une molecule inerte, comme le
prouvent les cytochromes et l'hemoglobine qui jouent
des rles essentiels en biologie.
Les eIIets et la toxicite d'un element peuvent tre soit
augmentes, soit diminues apres chelation. Lorsqu'un
element oxydoreduteur se lie a un ligand organique,
son potentiel d'oxydo-reduction est modiIie mais non
supprime. C'est le cas du Ier chelate par l'ethylene
diamine tetra-acetate ou EDTA. Le potentiel d'oxydo-
reduction de l'equilibre Ier Ierreux/Ier Ierrique est de
0,77 V alors que celui du Ier chelate par l'EDTA est de
0,14 volt.

Selon les conditions experimentales le complexe
EDTA-Fe peut tre plus ou moins toxique que le Ier
lui-mme. Mais il existe relativement peu de donnees a
ce sujet car, dans la litterature, l'eIIet du chelateur sur
l'element a ete etudie surtout du point de vue
pharmacocinetique (elimination), et non du point de
vue de la toxicite qui est pourtant incomparablement
plus important.
Remarque
A cte des chelateurs, il existe des composes
macrocycliques qui comportent une cavite dans
laquelle peut venir se loger d'une maniere souvent tres
speciIique un cation ou un anion. Les ensembles ainsi
Iormes sont designes par les termes de clathrates,
cryptates, ether-couronnes ou calixarenes.
CHLATEURS UTILISS EN
THRAPEUTIQUE
Sur le plan therapeutique, les chelateurs sont d'autant
plus eIIicaces qu'ils sont utilises peu de temps apres la
prise du metal toxique, c'est-a-dire avant que le metal
n'ait penetre dans les cellules ou soit completement Iixe
aux ligands endogenes.
Le critere d'eIIicacite d'un chelateur n'est pas
necessairement l'elimination de l'element toxique mais
la diminution de sa toxicite.
La Iormation d'un complexe entre un element toxique et une
molecule organique conduit le plus souvent a une diminution
de la toxicite de l'element.
On peut distinguer des chelateurs de type "dur" et de type
"mou" selon leur aIIinite pour les elements correspondants.
LIGANDS OU CHLATEURS DE TYPE DUR, SANS ATOME DE
SOUFRE
Les principaux chelateurs de type "dur" sont l'EDTA et la
deIeroxamine.
EDTA
L'acide ethylenediamine tetra-acetique ou EDTA, appele aussi
acide edetique, existe sous Iorme de sel disodique, EDTA-Na
2

et de sel disodique calcique EDTA-Na
2
Ca.
L'EDTA-Na
2
est peu utilise en therapeutique, car il a une
grande aIIinite pour le calcium et en cas d'administration
intraveineuse rapide, il entrane des hypocalcemies. Sa seule
indication est le traitement des hypercalcemies graves.
L'EDTA-Na
2
Ca peut tre utilise dans le traitement des
intoxications par les metaux comme le plomb, le zinc, le
manganese, le Ier, pour lesquels il a une plus grande aIIinite
que pour le calcium. L'EDTA-ZnCa a ete egalement utilise en
therapeutique, en particulier dans le traitement de
l'intoxication saturnine.
L'EDTA ne penetre pas dans les cellules car, dans les milieux
biologiques, il reste, mme apres chelation, des groupes R-
COO
-
en exces, le rendant polaire et empchant sa penetration
dans les cellules.
Sur le plan pharmacocinetique, l'EDTA-Na
2
Ca est peu
absorbe par le tube digestiI, moins de 5. Il s'administre par
voie parenterale, en perIusion intraveineuse le plus souvent,
parIois en injection intramusculaire mais celle-ci peut tre
douloureuse. Sa demi-vie plasmatique est inIerieure a une
heure. Il se distribue dans le volume extracellulaire et son
elimination urinaire est tres importante, superieure a 95.
L'indication principale de l'EDTA-Na
2
Ca est le diagnostic et
le traitement de l'intoxication saturnine. Il augmente
l'elimination urinaire de plomb et peut-tre aussi son passage
dans le
cerveau,
sans que
l'on sache
s'il s'agit
d'une
Iorme
toxique.
L'administration repetee d'EDTA-Na
2
Ca peut entraner divers
eIIets indesirables comme des Irissons, des myalgies, mais
surtout des lesions renales, particulierement au niveau du
tubule proximal, peut-tre par liberation d'une Iraction de
l'element toxique.

307
Par ailleurs, un traitement prolonge ou repete par
l'EDTA peut entraner une elimination excessive
d'elements essentiels comme le zinc, conduisant a une
deIicience.
L'EDTA dicobaltique, grce au cobalt, Iixe les ions
cyanure CN
-
qui sont extrmement toxiques du Iait de
leur aIIinite pour le Ier. L'EDTA dicobaltique est
souvent mal tolere et ne doit tre utilise qu'en cas
d'intoxication cyanhydrique conIirmee.
EDTA
calcicodisodique
CALCITETRACEMATE
DISODIQUE* Inj
EDTA dicobaltique KELOCYANOR*
Le diethylenetriamine pentaacetique ou DTPA a des
proprietes proches de celle de l'EDTA. Il est utilise
sous Iorme de sel de zinc et serait le chelateur de choix
pour le traitement des intoxications au plutonium. Il
n'est pas commercialise en France. Mais le plutonium
se comporte comme le Ier et peut tre chelate par la
deIeroxamine.
Un certains nombre de medicaments comme la
chloroquine, la primaquine, certains neuroleptiques,
possedent une chane alkyl-diamine ressemblant a celle
de l'EDTA et peuvent chelater certains metaux.
TRIENTINE
La trientine ou triethylenetetramine ou TRIEN
comporte quatre atomes d'azote et possede des
proprietes assez semblables a celles du DTPA et de
l'EDTA. Elle a une aIIinite particuliere pour le cuivre
et est utilisee par voie orale dans le traitement de la
maladie de Wilson. Elle entraine une deIicience en Ier
qu'il Iaut compenser
Triethylene tetramine TRIENTINE* Gel ATU
DEFEROXAMINE
La deIeroxamine, est un siderophore, c'est-a-dire
etymologiquement un porteur de Ier, produit par
Streptomyces pilosus surtout lorsqu'il pousse dans un
milieu pauvre en Ier.

La deIeroxamine est un chelateur qui a une tres grande
aIIinite pour le Ier Ierrique Fe
3
. Apres Iixation de Fe
3
,
elle se cyclise pour se transIormer en Ieroxamine. Elle
a aussi une grande aIIinite pour l'aluminium et, apres
Iixation de l'aluminium, elle est transIormee en
aluminoxamine.
La deIeroxamine est tres soluble dans l'eau, s'administre par
voie parenterale en perIusion car elle est tres peu absorbee par
le tube digestiI.
La deIeroxamine a trois indications principales :
le traitement des surcharges en Ier : la deIeroxamine chelate
le Ier libre, une partie du Ier Iixe a l'hemosiderine, la Ierritine
et, a moindre degre, la transIerrine, mais pas le Ier Iixe a
l'hemoglobine et aux cytochromes. Elle est utilisee dans le
traitement de la thalassemie majeure pour traiter la surcharge
en Ier qui resulte des transIusions sanguines Irequentes ainsi
que dans le traitement de l'hemochromatose.
le traitement des surcharges en aluminium, notamment
celles que l'on a observees chez les dialyses chroniques.
le traitement des troubles lies a des reactions radicalaires.
Le Ier Iavorise les reactions radicalaires et la deIeroxamine a
ete utilisee pour prevenir ou reduire la gravite des lesions
provoquees par les radicaux libres. La protection apportee par
la deIeroxamine est souvent evidente in vitro, mais beaucoup
moins probante en clinique, peut-tre en raison de son
elimination rapide ne permettant pas de maintenir sa presence
a une concentration eIIicace.
DeIeroxamine DESFERAL* Inj
Les principaux eIIets indesirables de la deIeroxamine sont,
outre diverses maniIestations allergiques, une diminution de
l'acuite auditive comme celle que l'on observe avec certains
antibiotiques et une diminution de l'acuite visuelle qui ne se
voit qu'au cours des traitements prolonges et a doses elevees.
Il y a possibilite d'aggravation par la deIeroxamine de
certaines inIections, en particulier par Yersina enterocolitica.
DEFERIPRONE
La deIeriprone ou 1-dimethyl-3-hydroxypyridone, chelateur
de synthese ayant une grande aIIinite pour le Ier et actiI par
voie buccale contrairement a la deIeroxamine, est utilisee dans
le traitement des surcharges en Ier des malades atteints de -
thalassemie et ne pouvant pas tre traites par la deIeroxamine
Le principal eIIet indesirable de la deIeriprone qui necessite
une surveillance hematologique preventive est
l'agranulocytose.
DeIeriprone FERRIPROX* Cp 500 mg
DEXRAZOXANE
Le dexrazoxane est une prodrogue qui se transIorme apres
penetration dans la cellule en metabolites chelateurs du Ier.
Lorsque le dexrazoxane est administre en mme temps qu'une
anthracycline comme la doxorubicine et la daunorubicine, le
complexe anthracycline/Ier Iorme dans la cellule hydrolyse le
dexrazoxane en metabolites dont la structure est proche de
celle de l'ETDA. Ces metabolites, en particulier l'un d'entre
eux, chelatent le Ier intracellulaire et Iorment un complexe
avec l'anthracycline/Ier, reduisant ainsi la production de
radicaux libres. Le dexrazoxane est utilise dans la prevention
de la cardiotoxicite induite par les anthracyclines.

308
Dexrazoxane CARDIOXANE* Inj
AUTRES CHELATEURS
Il existe d'autres chelateurs particulierement avides de
Ier :
la desIerrithiocine, egalement d'origine bacterienne
un derive synthetique ressemblant a l'enterobactine et
appele trencam qui a une constante d'aIIinite de 10
43

pour le Ier
l'enterocheline qui peut chelater le Ier mais aussi le
scandium, l'indium et avoir des proprietes
bacteriostatiques, probablement en privant les germes
pathogenes de leur apport en Ier
le tiron (catechol-disulIonate) qui est un chelateur du
Ier et de l'uranium. Ce serait le chelateur le plus
eIIicace dans le traitement de l'intoxication par
l'uranium.
Les chelateurs du Ier peuvent trouver des indications
nouvelles en dehors de toute surcharge en Ier dans le
traitement antioxydant, comme anti-inIectieux vis-a-vis
de certains germes, dont le plasmodium, et comme
antitumoraux.
LIGANDS TOXIQUES
Lorsqu'un complexant a la capacite d'inactiver un
element indispensable au Ionctionnement cellulaire
comme le Ier, il est extrmement toxique. C'est le cas
du cyanure, du monoxyde de carbone et de l'hydrogene
sulIure. Ce sont trois molecules de Iaible
encombrement capables d'atteindre le Ier lie aux
proteines comme celui du cytochrome c.
CYANURE
Le cyanure, CN
-
, et en particulier l'acide cyanhydrique
CNH autreIois appele acide prussique, est un des
chelateurs les plus toxiques car il diIIuse Iacilement.
La toxicite immediate de CN
-
provient de sa tres
grande aIIinite pour le Ier Ierrique Fe
3
. En se Iixant au
Ier de la cytochrome oxydase mitochondriale, il bloque
la respiration cellulaire et entrane la mort.
L'acide cyanhydrique est utilise dans certaines
applications industrielles, notamment en synthese
organique, et comme raticide dans la desinIection des
bateaux. Il peut egalement provenir de la combustion
de certains plastiques contenant de l'azote au cours des
incendies.
Dans l'organisme, il se Iorme une Iaible quantite de
cyanure provenant du metabolisme des nitrites et des
thiocyanates organiques sous l'inIluence de la
glutathion transIerase et de certains medicaments
comme le nitroprussiate (NIPRIDE* utilise comme
vasodilatateur).
Le traitement de l'intoxication cyanhydrique doit tre
extrmement rapide pour avoir quelque chance de succes. Le
but du traitement est de detacher le cyanure ou mieux
d'empcher sa Iixation au Ier de la cytochrome oxydase. Pour
cela, il existe plusieurs possibilites :
a.Administrer un metal qui a beaucoup d'aIIinite pour le
cyanure :
le Ier Ierrique qui Iixe le cyanure sous Iorme de
Ierricyanure non toxique.
le cobalt sous Iorme de Co
2
EDTA ou sous Iorme
d'hydroxocobalamine, vitamine B12, qui en presence de
cyanure se transIorme en cyanocobalamine, neutralisant
ainsi les ions cyanure.
b.Accelerer l'inactivation du cyanure :
La transulIurase ou rhodanese est l'enzyme qui catalyse la
transIormation de CN
-
, cyanure, en SCN
-
, thiocyanate.
L'administration de thiosulIate de sodium Na
2
S
2
O
3
accelere
la transIormation du cyanure CN
-
en thiocyanate SCN
-
non
toxique avec Iormation de sulIite Na
2
SO
3
.
Na
2
S
2
O
3
CN
-
SCN
-
Na
2
SO
3

a.TransIormer l'hemoglobine en methemoglobine :
Le Ier de l'hemoglobine a peu d'aIIinite pour l'anion CN
-

alors que le Ier de la methemoglobine reagit avec lui pour
donner de la cyanmethemoglobine. En transIormant une
partie seulement de l'hemoglobine en methemoglobine, on
tend a deplacer le cyanure de la cytochrome oxydase vers la
methemoglobine. Pour oxyder l'hemoglobine en
methemoglobine, on utilise des agents comme le nitrite de
sodium, NaNO
2
, par voie intraveineuse ou encore le 4-
dimethyl-aminophenol.
b.EnIin, l'oxygene hyperbare Iavorise l'eIIet des antidotes
precedents.
MONOXYDE DE CARBONE ET HYDROGNE SULFUR
Le monoxyde de carbone, CO, est un gaz produit par
certains appareils de chauIIage. Il est a l'origine d'intoxications
graves et, comme le cyanure, il inhibe la respiration
mitochondriale. Mais sa toxicite provient surtout de sa Iixation
a l'hemoglobine qui, des lors, ne peut plus remplir son rle de
transporteur d'oxygene.
L'hydrogene sulIure, SH
2
, est un gaz qui en milieu aqueux
donne l'equilibre suivant :
SH
2
H
2
O ~ HS
-
H
3
O

Fe HS
-
sulIure de Ier insoluble.
Le traitement de ces intoxications est l'oxygenotherapie.
CHLATEURS SOUFRS OU MOUS
Les chelateurs souIres, sous Iorme RSH, ont une grande
aIIinite pour les metaux tels que l'arsenic, le mercure, le
cadmium le bismuth. Ils peuvent egalement rompre des
liaisons de type RSSR' de certaines molecules endogenes et
avoir ainsi un eIIet IluidiIiant ou modiIicateur de phenomenes

309
immunitaires.

DIMERCAPROL OU BRITISH ANTI- LEWISITE OU BAL
La lewisite, Cl-CHCH-AS-Cl
2
, est un derive
organique de l'arsenic trivalent utilise au cours de la
guerre 14-18 comme gaz toxique.
La decouverte du dimercaprol provient de la recherche
d'antagonistes des gaz toxiques a base d'arsenic
trivalent d'ou son nom d'anti-lewisite.
Le dimercaprol est un liquide huileux, instable au
contact de l'eau, que l'on stabilise dans l'huile
d'arachide. Il s'administre par voie intramusculaire.
La principale indication du dimercaprol est
l'intoxication arsenicale, bien que, selon certaines
etudes, il puisse Iavoriser la penetration d'arsenic dans
le cerveau. Des chelateurs souIres autres que le
dimercaprol pourraient tre utilises dans le traitement
de cette intoxication.
Le dimercaprol peut tre associe a l'EDTA-Na
2
Ca pour
le traitement de l'intoxication saturnine.
Dimercaprol B.A.L.* Inj IM
Le traitement par le dimercaprol entrane divers eIIets
indesirables : elevation de la pression arterielle,
tachycardie, nausees, vomissements, cephalees,
sensations de brlures de la bouche, de la gorge, du
penis, salivation, lacrymation, rhinorrhee et douleurs
diverses.
PENICILLAMINE
La molecule de penicillamine comporte un seul atome
de souIre mais l'azote du groupe amine NH
2
peut jouer
egalement le rle de donneur d'electrons. C'est
l'isomere D qui est utilise en therapeutique dans le
traitement de l'arthrite rhumatode et de la maladie de
Wilson.
Le mecanisme d'action de la penicillamine est encore
mal connu. Par sa Ionction SH, elle peut :
a.chelater le cuivre et le zinc, mais aussi le mercure et le
plomb, et augmenter leur excretion urinaire
b.reduire les ponts disulIures de certaines molecules :
collagene, Iibres elastiques, immunoglobulines, et ainsi
modiIier leur activite biologique
c.se combiner a d'autres molecules souIrees, en particulier la
cysteine, en Iormant des ponts disulIure. La penicillamine-
cysteine est plus soluble que la cysteine, ce qui explique
l'utilisation de la penicillamine dans le traitement de la
cystinurie, parIois a l'origine de calculs dans les voies
urinaires.
La D-penicillamine est prescrite par voie buccale. Sa
biodisponibilite est de 40 a 70, mais la presence d'aliments
peut la reduire. On conseille de la prendre en dehors des repas.
Les indications therapeutiques de la D penicillamine sont la
polyarthrite rhumatode ou son eIIet beneIique, diminution des
signes Ionctionnels de l'inIlammation, n'apparat qu'apres un
delai d'environ deux mois, et certaines maladies rares comme
la sclerodermie, la cirrhose biliaire primitive, la cystinurie et
la maladie de Wilson qui est caracterisee par un trouble du
metabolisme du cuivre.
D. penicillamine TROLOVOL* Cp 250 mg
Ses eIIets indesirables sont assez nombreux :
cutaneo-muqueux precoces et peu graves : erytheme,
stomatite
cutaneo-muqueux tardiIs et graves : toxicodermies,
pemphigus, dermatomyosite
hematologiques : thrombopenie, leucopenie,
agranulocytose, anemie hemolytique, justiIiant la surveillance
hematologique des malades traites
digestiIs : agueusie
renaux : proteinurie
Un certain nombres d'articles recents Iont etat d'une
aggravation de la maladie de Wilson par la penicillamine et
suggerent de restreindre sa prescription dans cette indication.
D'autres medicaments sont a rapprocher de la penicillamine en
raison de la ressemblance de leurs proprietes
pharmacologiques.
a.Le pyritinol est une molecule symetrique Iormee de deux
parties liees par un pont disulIure. Dans l'organisme, le
pyritinol est coupe en deux molecules comportant chacune un
groupe SH. Le pyritinol a ete utilise dans le traitement de la
polyarthrite rhumatode avec des indications et des eIIets
indesirables du mme type que ceux de la penicillamine.
b.La tiopronine est utilisee dans le traitement de Iond de la
polyarthrite rhumatode et de la lithiase cystinique.
Tiopronine ACADIONE* Cp 200 mg
c.La buccillamine (mercapto-methylpropanol-cysteine) est
utilisee au Japon dans les mmes indications que la
penicillamine.

310
SUCCIMER
Le succimer ou acide dimercaptosuccinique, molecule
comportant deux atomes de carbone asymetriques, est
un chelateur utilise par voie buccale dans le traitement
des intoxications saturnines (plomb) et mercurielles.
Contrairement a l'EDTA-Na
2
, il n'augmenterait pas le
passage de plomb dans le cerveau et il est considere
comme medicament de premier choix pour le
traitement de l'intoxication saturnine.
Succimer SUCCICAPTAL* Gelules 200 mg
Le dimercaptopropane sulIonate, DMPS,
chimiquement proche du succimer mais non
commercialise en France, est considere comme
medicament de premier choix pour le traitement de
l'intoxication mercurielle.
DIETHYLDITHIOCARBAMATE OU DEDTC
Le DEDTC a ete commercialise comme medicament
immunostimulant. Il est parIois utilise comme
chelateur, notamment dans l'intoxication par le nickel
tetracarbonyle.
Le DEDTC s'administre par voie parenterale car,
administre par voie buccale, il est inactive en milieu
acide stomacal. Des presentations gastroresistantes de
DEDTC ont donne des resultats interessants au cours
d'essais therapeutiques.
Le DEDTC est le metabolite actiI du disulIirame ou
antabuse. Administre par voie buccale, le disulIirame
est absorbe a environ 80 par le tube digestiI et est
ensuite metabolise en DEDTC qui a une grande aIIinite
pour le cuivre et le zinc. Le DEDTC inhibe diverses
enzymes, en particulier l'acetaldehyde deshydrogenase,
enzyme a zinc comportant un groupe SH Ionctionnel,
qui transIorme l'acetaldehyde, metabolite de l'alcool
ethylique, en acide acetique. L'inhibition de
l'acetaldehyde deshydrogenase par le DEDTC entrane
en cas de prise d'alcool une augmentation considerable
de la concentration d'acetaldehyde. L'elevation de
l'acetaldehyde est a l'origine de maniIestations
deplaisantes et parIois graves : rougeurs du visage,
nausees, vomissements, tachycardie, hypotension,
vertiges, troubles de la vue, malaises divers, got
metallique dans la bouche.
Le DEDTC inhibe d'autres enzymes comme la
dopamine--hydroxylase et des enzymes impliquees
dans le catabolisme de certains medicaments dont
l'inactivation est ralentie. Il Iaut donc tre extrmement
attentiI aux interactions de type pharmacocinetique
entre le DEDTC, metabolite du disulIirame, et divers
autres medicaments, phenytone, isoniazide,
metronidazole, antivitamines K etc.

L'inhibition enzymatique par le DEDTC est de type
irreversible, ce qui explique la persistance de ses eIIets
plusieurs jours apres son arrt car une synthese de nouvelles
enzymes est necessaire pour retrouver l'activite initiale.
Les eIIets indesirables du disulIirame pris seul, en absence
d'alcool, sont Iatigue, tremblements, cephalees, impuissance,
parIois des neuropathies et des maniIestations psychotiques.
En cas d'intoxication, un syndrome conIusionnel peut
apparatre.
Compte tenu des eIIets indesirables du disulIirame, il ne Iaut
envisager sa prescription qu'apres echec des autres tentatives
de desintoxication alcoolique.
DisulIirame ESPERAL* Cp 500 mg
Remarque
Le Iomepizole ou 4-methylpyrazole est un inhibiteur de
l'alcool deshydrogenase qui est utilise dans le traitement des
intoxications par l'ethylene glycol car il empche la
transIormation de ce dernier, non toxique par lui-mme, en
metabolites toxiques, glycolaldehyde, acide glycolique, acide
glyoxylique et acide oxalique. Le Iomepizole s'administre par
voie parenterale. Il est disponible dans les Hpitaux.
N-ACETYLCYSTEINE
La N-acetylcysteine peut complexer les metaux qui ont une
aIIinite particuliere pour l'atome de souIre, mais elle n'est
guere utilisee pour ses proprietes chelatrices mais pour son
eIIet reducteur et comme donneur de cysteine, necessaire a la
synthese du glutathion.
1.EIIet reducteur :
Les groupes SH libres de la N-acetylcysteine rompent les
ponts disulIures -R-S-S-R' des diverses proteines notamment
des mucoproteines. Cette rupture des liaisons -S-S entrane
une IluidiIication des secretions bronchiques, ce qui Iacilite
l'expectoration et explique son utilisation comme IluidiIiant
bronchique. L'hydrolyse du mucus gastrique par les groupes
SH explique les gastralgies que l'on peut observer lors de
l'utilisation de N-acetylcysteine comme IluidiIiant bronchique.
2.EIIet donneur de cysteine
L'acetylcysteine est desacetylee au niveau hepatique en
cysteine necessaire a la synthese du glutathion qui est
compose de cysteine, d'acide glutamique et de glycine. Le
principal metabolite urinaire de la N-acetyl-cysteine est le
sulIate inorganique.

311
Certains medicaments, notamment le paracetamol,
lorsqu'ils sont pris a doses tres elevees, par
inadvertance ou volontairement, provoquent une
depletion des tissus, essentiellement du Ioie, en sulIate
et en glutathion. La depletion en sulIate ralentit le
catabolisme du paracetamol par sulIoconjugaison et
Iavorise sa transIormation en metabolites toxiques qui
sont inactives par le glutathion. Lorsque le glutathion
est present a concentration suIIisante, il est consomme
pour neutraliser les metabolites toxiques. Lorsque les
reserves en glutathion sont epuisees, la toxicite
hepatique des metabolites du paracetamol apparat.
L'administration, par voie orale ou parenterale, de N-
acetylcysteine a dose elevee s'oppose a la toxicite
hepatique du paracetamol. Son eIIicacite provient du
Iait qu'elle apporte de la cysteine, precurseur du
glutathion et du sulIate.
Acetylcysteine FLUIMUCIL* Inj 5 g/25 ml
Remarque
La cysteine et la carbocisteine sont egalement utilisees
comme IluidiIiant bronchique.
Le glutathion possede 8 sites potentiels donneurs
d'electrons et il Iorme des complexes avec de
nombreux elements mais surtout avec le cuivre.
MESNA
Le mesna ou mercapto-2-ethane sulIonate de sodium
tend a rompre les liaisons disulIures par son groupe
SH, mais il comporte de plus un groupe sulIonate qui a
un caractere ionique et joue un rle de detergent. Il est
prescrit en aerosol pour traiter l'encombrement
bronchique, en particulier celui de la mucoviscidose.
Mesna
MUCOFLUID* Aerosol
UROMITEXAN* Inj
Le mesna est egalement prescrit par voie intraveineuse
comme antidote de l'acroleine, metabolite du
cyclophosphamide et de l'iIosIamide, qui est eliminee a
concentration elevee dans l'urine et peut leser la vessie
des malades traites par les antineoplasiques
precedemment cites. Le mesna reagit par son groupe
SH avec l'acroleine pour donner un produit non
toxique.
AMIFOSTINE
L'amiIostine est une prodrogue qui est metabolisee par
les phosphatases alcalines des membranes cellulaires
en un metabolite actiI comportant un groupe SH.
Administree immediatement avant les derives du
platine et la cyclophosphamide, elle reduit leur toxicite,
notamment leur eIIet neutropeniant. Par ses deux
Ionctions amine -NH-, elle peut chelater des elements,
dont le calcium, et peut tre parIois a l'origine d'une
hypocalcemie. L'eIIet indesirable le plus Irequent de
l'amiIostine est l'hypotension arterielle dont le mecanisme est
mal precise.
AmiIostine ETHYOL* Inj
MDICAMENTS PROPRITS CHLATRICES
De nombreux medicaments sont susceptibles de Iormer des
complexes avec des elements presents dans l'organisme
comme le cuivre ou le zinc et ne sont pas pour autant classes
parmi les medicaments complexants.
Parmi les tres nombreux medicaments ayants des proprietes
chelatrices, on peut citer certains antiseptiques.
Les derives de l'isoquinoleine ont ete tres largement utilises
comme antiseptiques digestiIs et urinaires. Certains d'entre
eux, comme le clioquinol, ont ete retires du commerce pour
avoir entrane des neuropathies sensitivo-motrices avec nevrite
optique, syndrome appele SMON (subacute myelo-optico-
neuropathy). Le SMON a ete observe au Japon dans les
annees 1970 ; sa physiopathologie n'a jamais ete bien elucidee
et on ne sait pas si les proprietes chelatrices du clioquinol ont
contribue a sa toxicite.
En France, actuellement, sont commercialises trois derives de
l'isoquinoleine, la nitroxoline, le tiliquinol et le tilbroquinol.
La nitroxoline, comme son nom l'indique, comporte un
substituant NO
2
. Elle est bien absorbee par le tube digestiI,
s'elimine par le rein et est utilisee comme antibacterien
urinaire, notamment dans le traitement des inIections a
colibacilles.
Nitroxoline NIBIOL* Cp, Susp buv
Le tiliquinol et le tilbroquinol etaient utilises pour leur eIIet
antiseptique intestinal sur divers germes gram positiI et gram
negatiI et sur les levures (Candida albicans). Cependant,
compte tenu de leur toxicite hepatique possible, leur utilisation
est actuellement restreinte au traitement de l'amibiase
intestinale de l'adulte.
Tilbroquinol Tiliquinol INTETRIX* Gelules
Par ailleurs les eIIets indesirables (SMON) observes avec les
autres derives de l'isoquinoleine qui ne sont plus
commercialises, suggerent de ne pas prolonger le traitement
au dela de deux semaines avec les produits precedemment
cites.
Remarque
Les Iluoroquinolones sont des chelateurs du magnesium qui
inhibent la DNA gyrase sous Iorme de complexe
Iluoroquinolone-magnesium.
ANlONS

312
ANlONS
Le terme d'anions designe les ions comportant une
charge negative ; il peut s'agir d'un element comme le
chlorure ou d'une molecule comme le sulIate.
Un certain nombre d'entre eux ont un rle biologique
essentiel.
CHLORURE
Le chlore appartient au groupe VIIA de la classiIication
periodique des elements. Il tend a completer sa couche
electronique en Iixant un electron et devient ainsi l'ion
chlorure.
Le chlorure est l'anion present a la plus Iorte
concentration dans le plasma. Son metabolisme est
relativement mal connu car, tres souvent, il est
conIondu avec celui du sodium qui est apporte
essentiellement sous Iorme de chlorure de sodium.
Le rayon ionique de l'anion Cl
-
est de 1,81 Angstrm. Il
a un eIIet polarisant Iaible et est peu "attache" aux
molecules d'eau qui l'entourent. Cette caracteristique
explique la Iacilite de ses echanges transmembranaires.
MTABOLISME
L'alimentation apporte plusieurs grammes de chlorure
par jour. Le chlorure est presque completement absorbe
par le tube digestiI sans que l'on connaisse exactement
les mecanismes qui en sont responsables.
Le chlorure a une distribution extra-cellulaire
predominante. Dans le plasma, il est present a la
concentration de 103 mmol/L (soit environ 3,6 g/L). La
concentration totale des anions dans le plasma est de
150 mmol/L.
La concentration de chlorure dans les erythrocytes est
de l'ordre de 50 mmol, mais sa concentration
intracellulaire est, en general, de quelques mmol/L,
c'est-a-dire beaucoup plus Iaible que sa concentration
plasmatique.
Le chlorure est excrete par le rein : la quantite eliminee
dans l'urine est proche de la quantite absorbee. Le
chlorure est Iiltre, reabsorbe passivement a environ
70 au niveau du tube proximal et activement au
niveau de la branche ascendante de l'anse de Henle par
le cotransporteur Na
/K
-2Cl
-
; le Iurosemide inhibe
cette reabsorption active.
Les transIerts de chlorure entre le milieu exterieur et le
cytoplasme d'une part et entre le cytoplasme et le
noyau et les mitochondries d'autre part, sont assures par
diverses proteines et des mecanismes complexes,
encore mal connus.
L'echange entre le milieu exterieur et les cellules a
travers la membrane plasmique s'eIIectue grce a des
canaux, des co-transporteurs, des echangeurs, des recepteurs
canaux.
CANAUX
On distingue plusieurs types de canaux :
les canaux Cl
-
dependants de l'AMPc dont le Cl
-
CFTR
(cystic Iibrosis transmembrane regulator) qui est deIectueux
dans la mucoviscidose, maladie qui se maniIeste notamment
par des troubles bronchiques et digestiIs, secondaires a un
deIaut de secretion de chlorure et d'eau. Le regulateur,
lorsqu'il est phosphoryle, ouvre l'oriIice du canal Cl
-
.
les canaux Cl
-
ATP-dependants.
les canaux Cl
-
calcium-dependants.
les canaux Cl
-
voltage-dependants.
L'ouverture des canaux Cl
-
, a de rares exceptions pres, laisse
entrer les ions Cl
-
a l'interieur de la cellule.
CO-TRANSPORTEURS
Le co-transporteur Na
/K
-2Cl
-
assure le transport simultane
de deux cations et de deux ions chlorure. C'est lui qui assure la
reabsorption du Cl
-
au niveau de l'anse de Henle.
Le co-transporteur K
/Cl
-
ou Na
/Cl
-
est present dans les
erythrocytes et dans certaines cellules epitheliales.
Il existe des co-transporteurs Cl
-
/acides amines.
ECHANGEURS
Les principaux echangeurs sont :
les echangeurs SO
4
2-
/Cl
-
stimules par H

les echangeurs Cl
-
/CO
3
H
-
qui Iont entrer un ion Cl
-
et sortir
un ion HCO
3
-
ou inversement. Cet echangeur est
particulierement actiI au niveau des erythrocytes et est designe
sous le nom de bande 3 . En absence de Cl
-
le transport de
CO
3
H
-
s'arrte.
POMPES
La pompe Cl
-
liee a la glycoproteine P assure la sortie hors de
la cellule, grce a l'energie liberee par l'hydrolyse de l'ATP,
d'ions Cl
-
et de certains medicaments.
RECEPTEURS CANAUX
Il existe dans le systeme nerveux des recepteurs-canaux dont
l'ouverture est stimulee par le GABA et la glycine. L'ouverture
de ces canaux Iait entrer des ions chlorure dans la cellule, ce
qui augmente sa polarisation et diminue son excitabilite (Voir
"Acide gamma amino butyrique ou GABA, inhibiteur".).
Remarque
Le VIP (vasoactive intestinal peptide) active la secretion de
Cl
-
par le tube digestiI.
RLE
ANlONS

313
Le rle biologique des anions a ete moins etudie que
celui des cations. L'apport de Cl
-
est considere comme
normal ainsi qu'en temoigne le terme de serum
physiologique utilise pour designer le chlorure de
sodium a 9 .
Le rle de l'ion chlorure est relativement mal connu
bien qu'il s'agisse du principal anion "equilibrant" les
cations sodium et potassium dans le milieu
extracellulaire. L'ion chlorure ainsi que divers autres
anions, acides organiques, proteines, phosphate,
sulIate, assurent la charge negative intracellulaire.
L'augmentation de la concentration de Cl
-
dans la
cellule augmente sa polarisation et diminue son
excitabilite.
Des experimentations animales laissent supposer que
l'ion Cl
-
joue un rle dans la genese de certains troubles
de rythme cardiaque et que son remplacement partiel
par du nitrate en perIusion aurait un rle Iavorable.
Remarque
La mucoviscidose, maladie congenitale touchant les
glandes exocrines, caracterisee par une pneumopathie
obstructive chronique, une insuIIisance pancreatique
exocrine et un taux anormalement eleve d'electrolytes
dans la sueur, est la consequence d'une deIicience de
secretion de chlorure par le CFTR au niveau du ple
apical des cellules epitheliales.
La dornase est une enzyme qui, en presence de calcium
et de magnesium, hydrolyse l'ADN extracellulaire. La
dornase constitue un traitement symptomatique de la
mucoviscidose : elle ne retablit pas la secretion des
ions chlorure par les bronches mais, administree en
aerosol, elle dissout les depts cellulaires constitues de
DNA provenant des polynucleaires neutrophiles. Cette
hydrolyse reduit la viscosite des secretions, Iacilite leur
elimination et ameliore la Ionction respiratoire.
L'eIIicacite de la dornase ne serait reelle que dans les
Iormes graves de mucoviscidose.
Dornase PULMOZYNE* Sol. pour inhalation
PHOSPHATE ET BISPHOSPHONATES
PHOSPHATE
On appelle phosphate les sels de l'acide
orthophosphorique, H
3
PO
4
, qui sont essentiellement
Na
2
HPO
4
et NaH
2
PO
4
, le sel disodique etant dans le
plasma en concentration quatre Iois plus elevee que le
monosodique.
Le phosphore existe dans l'organisme sous Iorme
minerale, l'acide orthophosphorique et ses diIIerents
sels, souvent designes par phosphore inorganique et
que nous etudions ici, et sous diverses Iormes
organiques : phospholipides, phosphoproteines, acides
nucleiques, adenosine triphosphate (ATP),
nicotinamide adenosine dinucleotide phosphate, 2,3-
bisphosphoglycerate...
MTABOLISME
L'apport alimentaire quotidien de phosphore est variable mais
de l'ordre de 1 g dont les deux tiers environ sont absorbes par
le tube digestiI. Les enzymes digestives liberent le phosphore
sous Iorme de phosphate PO
4
3-
qui est absorbe par deux types
de mecanismes : l'un de type diIIusion passive, proportionnel
a l'apport digestiI, non saturable, l'autre de type actiI
secondaire, dependant du sodium et saturable.
L'absorption de phosphate est augmentee par la vitamine D et
diminuee par un exces de calcium, de magnesium et surtout
d'aluminium, elements qui Iorment des phosphates insolubles.
L'hydrocarbonate d'alumine, par exemple, est prescrit pour
traiter l'hyperphosphoremie des insuIIisants renaux car il
diminue l'absorption digestive du phosphate.
Hydrocarbonate d'alumine LITHIAGEL* Cp
DISTRIBUTION
L'organisme d'un adulte de 70 kg contient environ 700 g de
phosphore dont 600 g sont contenus dans l'os et dans les dents
sous Iorme d'hydroxyapatite, et 100 a 150 g dans le reste des
tissus sous Iorme de phospholipides, de diverses molecules
monophosphatees, biphosphatees ou triphosphatees.
La concentration plasmatique de phosphore inorganique, Pi,
est de 35 a 40 mg/L chez l'adulte, 45 a 60 mg/L chez l'enIant.
Elle s'abaisse au cours de la vie chez l'homme; chez la Iemme,
elle s'abaisse jusqu'a la menopause, a partir de laquelle elle
remonte legerement. La repartition des diIIerents Iormes de
phosphore et de phosphate dans le plasma est indiquee dans le
tableau qui suit.

LIMINATION RNALE
La plus grande partie, environ 85, du phosphate plasmatique
est Iiltree par le glomerule et en grande partie reabsorbee par
le tubule, notamment par le tube proximal.
La quantite totale de phosphore elimine dans l'urine par 24 h
est de l'ordre de 800 mg.
ANlONS

314
La vitamine D diminue l'excretion urinaire de
phosphate en augmentant sa reabsorption, tandis que la
parathormone augmente son excretion urinaire en
diminuant sa reabsorption.
DYSRGULATIONS
Un syndrome de deIicience en phosphate peut
s'observer. Il comporte des symptmes
neuropsychiatriques (perte de memoire, lethargie),
neuromusculaires (myalgies, rhabdomyolyse en cas de
deIicience aigue), endocriniens (glycosurie,
hypercalciurie). La majorite de ces symptmes peuvent
s'expliquer par une deIicience en ATP.
L'hyperphosphatemie peut provenir d'une redistribution
tissulaire au cours d'une hemolyse, d'une
rhabdomyolyse, d'un deIaut d'elimination par
insuIIisance renale ou d'une administration excessive.
Chez les dialyses, la phosphatemie augmente, la
calcemie tend a diminuer, ce qui entrane une elevation
de la parathormone.
RLE
Le phosphate entre dans la constitution de l'os.
Le phosphore, sous Iorme de groupe phosphoryle, joue
un rle essentiel dans le stockage et le transIert
d'energie au cours du metabolisme. L'energie appelee
energie libre, impliquee dans la Iormation et la rupture
d'un groupe phosphoryle, va de 3 a 14 Kcal/mol.
L'echange d'un groupe phosphoryle entre l'ATP et
l'ADP consomme ou libere environ 8 Kcal/mol. Les
molecules phosphorylees dont l'energie libre est
superieure a 8 Kcal/mol peuvent transIormer l'ADP en
ATP, celles dont l'energie libre est inIerieure a
8 Kcal/mol peuvent recevoir un groupe phosphoryle de
l'ATP.
La phosphorylation oxydative mitochondriale est a
l'origine de la synthese d'ATP.
A pH 7,4, la Iorme predominante d'ATP est ATP
4-
et
il existe une repulsion entre les charges negatives
portees par les atomes d'oxygene. Environ 90 de
l'ATP, l'ADP, l'orthophosphate et le pyrophosphate
presents dans la cellule Iorment des complexes avec le
magnesium.
UTILISATION
Les indications d'une supplementation en phosphore ne
sont pas clairement deIinies. Une preparation injectable
contenant du glucose-1-phosphate est disponible.. Elle
est essentiellement destinee a la correction d'une
hypophosphoremie dans le cadre d'une alimentation
parenterale exclusive.
Glucose phosphate
disodique
PHOCYTAN* Inj
(Hpitaux)
Remarques
L'arsenate et le vanadate ont une structure chimique
comparable a celle du
phosphate.

Les polyphosphates comme les triphosphates chelatent le
calcium et le magnesium et sont utilises dans l'industrie
comme detergents.
BISPHOSPHONATES
Les bisphosphonates sont des derives de synthese de type P-C-
P (liaison phosphore-carbone-phosphore) non presents
naturellement dans l'organisme; ce sont des analogues du
pyrophosphate, acide pyrophosphorique ou l'oxygene est
remplace par un carbone.
Les principaux
bisphosphonates utilises en
therapeutique sont l'etidronate,
le clodronate et le
pamidronate, l'ibandronate,
l'alendronate et le tiludronate. Ils inhibent l'activite des
osteoclastes.
EFFETS
In vitro, les bisphosphonates s'absorbent sur les cristaux de
phosphate de calcium et inhibent leur dissolution.
In vivo, ils inhibent la resorption osseuse spontanee ou induite
par la parathormone ou d'autres peptides d'origine tumorale.
L'inhibition de la resorption osseuse tend a diminuer la
calcemie et la calciurie. Cet eIIet est particulierement net en
cas d'hypercalcemie.
Le mecanisme de cette inhibition est complexe et mal elucide.
Contrairement a celui de la calcitonine, leur eIIet n'apparat
qu'au bout de 48 h. Les bisphosphonates s'absorbent sur
l'hydroxyapatite, inhibent l'activite des osteoclastes, en general
sans reduire leur nombre, et inhibent la production d'acide
lactique, l'activite de la pyrophosphatase et celle de diverses
enzymes lysosomales.
On pense que les bisphosphonates comme le clodronate et
l'etidronate agiraient en Iormant des analogues non
hydrolysables de l'ATP alors que d'autres comme l'alendronate
et le risedronate agiraient en inhibant le metabolisme du
mevalonate ce qui conduit a une diminution de la synthese de
Iarnesyldiphosphate et de geranylgeranyldiphosphate,
necessaires a la prenylation post-traductionnelle de certaines
proteines (Voir "Hypolipemiants".).
La possibilite que les bisphosphonates puissent avoir un eIIet
antitumoral est actuellement discutee.
ANlONS

315
PHARMACOCINTIQUE
Les bisphosphonates sont des acides qui dans le milieu
intestinal alcalin sont dissocies et sont peu absorbes :
leur biodisponibilite orale est de l'ordre de 1 a 5. Elle
est reduite en cas de prise simultanee de calcium qui
Iorme avec les bisphosphonates des complexes
insolubles.
La demi-vie plasmatique des bisphosphonates est
courte, de l'ordre de une a quelques heures, car une
grande partie est rapidement captee par le squelette et
le reste elimine par le rein. La demi-vie osseuse, par
contre, est tres longue, environ un an.

La liaison -P-C-P- des bisphosphonates n'est pas
hydrolysee dans l'organisme, contrairement a la liaison
-P-O-P-du pyrophosphate. Les bisphosphonates
comportant une Ionction amine sont appeles
aminophosphonates.
Ils s'eliminent par le rein et leur posologie doit tre
reduite en cas d'insuIIisance renale.
UTILISATION
Les bisphosphonates sont utilises pour traiter les
maladies dans lesquelles il existe une resorption
osseuse excessive conduisant d'une part a des
hypercalcemies et d'autre part a des atteintes osseuses a
l'origine de douleurs et de Iractures. On peut diviser les
bisphosphonates en deux groupes, ceux qui sont
utilises dans les hypercalcemies malignes et les
osteolyses tumorales et ceux qui sont utilises dans
l'osteoporose, le mme pouvant eventuellement avoir
les deux indications.
a.Hypercalcemies malignes
Les hypercalcemies malignes proviennent d'une
osteolyse excessive et d'une insuIIisance de l'excretion
renale de l'exces de calcium. Les bisphosphonates
n'agissent que sur la composante osseuse en inhibant
son catabolisme.
L'hypercalcemie constitue en eIIet une complication
metabolique tres Irequente des aIIections malignes :
elle aIIecte jusqu'a 30 des cancereux (cancer du
poumon, cancer du sein, atteintes hematologiques). Il
s'agit d'une aIIection non seulement Irequente mais
egalement grave, entranant diverses maniIestations telles que
nausees, vomissements, polyurie, etat conIusionnel,
depression voire coma.
b.Osteolyses
d'origine tumorale soit Iocalisee (cancer primitiI de l'os ou
metastases), soit generalisee, diIIuse, due a la liberation de
Iacteurs activant les osteoclastes comme certains peptides
apparentes a la parathormone
de la maladie de Paget
Etidronate DIDRONEL* Cp 200
Clodronate
CLASTOBAN* Gelules 400 mg, Inj
LYTOS* Cp 520 mg, Inj
Tiludronate SKELID* Cp 200 mg
Pamidronate AREDIA* Inj 15, 60 et 90 mg
Ibandronate BONDRONAT* Inj 2 mg
c.Le pamidronate donne, tres Irequemment mais surtout en
debut de traitement, une Iievre a 38 ou 39C, voire plus,
accompagnee d'une diminution transitoire des lymphocytes.
Ces maniIestations durent de 24 a 48 heures et seraient la
consequence d'une liberation d'IL1 et IL6 par les
macrophages.
d.Osteoporose
Dans l'osteoporose post-menopausique et de l'osteoporose
cortisonique certains bisphosphonates ont, en association avec
le calcium, un eIIet beneIique. Ils augmentent la densite
minerale osseuse et surtout diminuent le risque Iracturaire. Les
bisphosphonates ayant une activite reconnue dans cette
indication sont l'etidronate qui s'administre en cures
discontinues et l'alendronate qui s'administre d'une maniere
continue. Dans une etude recente menee chez l'homme sans
trouble endocriniens, l'alendronate a augmente la densite
osseuse et reduit la Irequence des Iractures sans entrainer
d'eIIets indesirables notables. Pour ne pas reduire leur
biodisponibilite qui est deja Iaible, les bisphosphonates
doivent tre pris en dehors des repas, deux heures avant ou
apres un repas pour l'etidronate et a jeun une demi-heure avant
le petit dejeuner pour l'alendronate. Ce dernier doit en outre
tre pris avec un verre d'eau peu mineralisee, le calcium et le
magnesium reduisant sa biodisponibilite, en position assise ou
debout, pour eviter des troubles sophagiens qui sont assez
Irequents..
Etidronate DIDRONEL* Cp 400 mg
Alendronate FOSAMAX* Cp 10mg
Le residronate sera vraisemblablement disponible
prochainement (ACTONEL) ainsi que le zoledronate
(ZOMETA*).
Les bisphosphonates dans leur ensemble peuvent donner des
troubles digestiIs (nausees, diarrhee, etc) et, a posologie
elevee, des hypocalcemies.
FLUORURE
Le Iluor est un element tres repandu dans la nature. Son
numero atomique est 9, sa structure electronique 1s
2
2s
2
2p
5
,
ANlONS

316
sa masse atomique 19. Il appartient au groupe VIIA de
la classiIication periodique des elements comme le
chlore, le brome et l'iode. Il tend a completer sa couche
electronique externe en Iixant un electron et devient
ainsi l'anion Iluorure F
-
dont le rayon ionique est 1,33
A.
Les Iluorures resultent de l'interaction entre le Iluor et
divers elements electropositiIs comme les alcalins,
lithium, sodium, potassium, et les alcalinoterreux,
calcium, magnesium. Lorsque le Iluor s'associe a des
cations de Iaible rayon ionique ou tres charges, il Iorme
avec eux des sels insolubles dans l'eau. Par contre,
lorsqu'il s'associe a des cations monocharges de rayon
ionique important, il est tres soluble dans l'eau, c'est le
cas du Iluorure de sodium qui se dissocie en Na
et F
-
.
Le tableau suivant illustre cet aspect en donnant la
solubilite de diIIerentes Iormes de Iluor.
Compose solubilite g/100 ml eau
Li F 0,27
Na F 4,20
Mg F
2
0,007
Ca F
2
0,001
Al F
3
0,56
Dans la mesure ou les sels insolubles ne sont pas
absorbes par le tube digestiI, on conoit que le sel qui a
la meilleure biodisponibilite par voie digestive est le
Iluorure de sodium.
Divers medicaments, dont les anesthesiques volatils,
comportent des atomes de Iluor. Dans l'organisme la
plupart d'entre eux sont metabolises et liberent des
atomes de Iluor que l'on trouve dans le sang sous Iorme
d'ions Iluorure. Le danger de provoquer une surcharge
Iluoree ou Iluorose existe avec les medicaments Iluores
lorsqu'ils sont utilises pendant de nombreuses annees,
comme c'est le cas de l'acide niIlumique.
MTABOLISME
Le Iluor, sous Iorme de Iluorure de sodium, est
rapidement absorbe par le tube digestiI. Les
mecanismes impliques dans cette absorption sont mal
connus.
On trouve une grande quantite de Iluor dans le the et
dans certaines eaux vendues en bouteilles destinees a
l'alimentation : l'eau de Badoit en contient 1,5 mg/L et
l'eau de vichy Saint-Yorre 8,5 mg/L. Dans certains
pays l'eau est enrichie en Iluorure.
La presence de cations comme le calcium et
l'aluminium reduit l'absorption digestive du Iluorure en
Iormant avec lui des sels insolubles.
Dans le plasma des sujets normaux, la concentration de
Iluorure est habituellement inIerieure a 1 19
Lorsque l'apport alimentaire augmente, par exemple par la
consommation d'eau riche en Iluor, la Iluoremie s'eleve. Elle
s'eleve egalement apres la prise de certains medicaments, soit
le Iluorure de sodium, soit des medicaments comportant dans
leur molecule un ou plusieurs atomes de Iluor qui sont liberes
au cours du metabolisme.
Le tissu qui a la plus grande aIIinite pour le Iluor est l'os dans
lequel il s'accumule sous Iorme de Iluoro-apatite selon la
reaction suivante :
2F
-
|Ca
10
(PO
4
)
6
(OH)
2
| ~ 2 OH
-
|Ca
10
(PO
4
)
6
,F
2
|
L'incorporation du Iluor ne s'eIIectue pas dans les tissus
osseux deja Iormes mais dans les tissus en cours de Iormation.
Le Iluorure est Iiltre par le glomerule et en grande partie
reabsorbe par le tubule, le reste s'eliminant dans les urines.
La quantite de Iluorure eliminee par voie urinaire chez les
sujets normaux non supplementes est d'environ 500 24 h. Elle
atteint plusieurs mg en cas de traitement.
EFFETS
SUR LES DENTS
Le Iluor s'incorpore dans les couches superIicielles de l'email
et le rendrait plus resistant. Il est utilise dans la prevention des
caries dentaires chez le nourrisson et chez l'enIant.
Cette utilisation provient, en Iait, d'une observation Iaite aux
Etats-Unis : les caries etaient moins Irequentes dans les
regions ou l'eau etait riche en Iluor que dans celles ou elle etait
pauvre.
Cependant, des etudes recentes semblent indiquer que cette
prescription ne devrait pas tre aussi systematique qu'elle ne
l'est aujourd'hui.
Fluorure de sodium
ZYMAFLUOR* Cp 0,25 et 1 mg,
Sol buv
SUR L'OS
Le Iluor stimule l'activite des osteoblastes et accrot la masse
osseuse trabeculaire, ce qui a conduit a le proposer dans le
traitement de l'osteoporose. Mais il ne renIorce pas
necessairement la solidite osseuse, car il amincit la corticale.
Le but du traitement par le Iluor, reduire la Irequence et la
gravite des Iractures et des tassements vertebraux, n'est pas
toujours atteint.
La prise d'ion Iluorure a doses de quelques mg par jour
pendant une longue duree, generalement plusieurs annees,
peut conduire a une Iluorose qui se traduit par une
augmentation de la Iragilite osseuse, a l'origine de Iractures et
de tassements vertebraux. Un aspect radiologique dense de
ANlONS

317
l'os, une Iluoremie superieure a 200 nation de grandes
quantites de Iluorure dans l'urine conIirment le
diagnostic.
En raison de ces incertitudes et du risque de Iluorose,
des limitations a la prescription de Iluor ont ete
conseillees : ne pas depasser la dose de 10 a 20 mg par
jour pendant une duree inIerieure a 3 ans et y adjoindre
du calcium pour eviter l'apparition d'une osteomalacie.
On trouve plusieurs specialites a base de Iluor
reservees a l'adulte :
MonoIluorophosphate
disodique carbonate de Ca
FLUOCALCIC*
Cp 13 mg
Fluorure de sodium
OSTEOFLUOR*Cp25mg
RUMAFLUOR* Cp22mg
Remarques
1.La prise d'une Iorte dose, de l'ordre de un a plusieurs
grammes de Iluorure de sodium ou d'un autre sel
soluble comme ceux que l'on trouve dans certains
produits anti-rouille et raticides provoque divers
troubles qui proviennent de l'aIIinite du Iluorure pour
les ions calcium et magnesium, Iormant des sels
insolubles, inactiIs biologiquement. L'hypocalcemie
observee en clinique est la consequence de cet eIIet.
Le traitement consiste a administrer par voie buccale et
parenterale du calcium et eventuellement du
magnesium.
2.Le Iluorure, en raison de ses proprietes inhibitrices
de plusieurs enzymes impliquees dans la glycolyse et
de son aIIinite pour le calcium dont il diminue la
concentration sous Iorme libre, est utilise comme
anticoagulant et conservateur des prelevements
sanguins destines aux dosages du glucose et de
l'ethanol.
SULFATE
Le sulIate SO
4
2-
present dans l'organisme a deux
origines, l'une exogene alimentaire, l'autre endogene
par catabolisme des acides amines souIres.
MTABOLISME
L'absorption digestive quotidienne de sulIate varie de
quelques mmol a pres de 20 mmol (1 mmole 96 mg).
Il semble que son absorption digestive soit en partie
regulee en Ionction de la synthese endogene. La
synthese endogene pourrait atteindre dans certains cas
20 mmol/jour. Elle provient du catabolisme des acides
amines souIres, methionine, homocysteine et cysteine.
La concentration plasmatique de sulIate est de
0,40 mmol/L, soit environ 40 mg/L. Il y est present
sous Iorme libre. La concentration de sulIate
intracellulaire dans les divers tissus de l'organisme n'est
pas connue.
Le sulIate s'elimine dans la bile et l'urine sous Iorme de sulIate
et egalement sous Iorme de metabolites conjugues par
sulIatation. L'elimination quotidienne de sulIate dans l'urine se
situe autour de 0,5 a 1 g/jour.
EFFETS
Le sulIate est un anion dont le rle comme equilibrant des
cations est tres Iaible car sa concentration plasmatique est
d'environ 0,40 mmol/L, alors que celle du chlorure est de
103 mmol.
Le sulIate a un rle metabolique important. Un certain nombre
de molecules endogenes et exogenes comme les medicaments
sont metabolises par addition d'un groupe ou de plusieurs
groupes sulIate pour donner des metabolites actiIs ou inactiIs.
Le groupe sulIate est Iixe soit sur le OH d'un sucre soit sur le
OH d'un residu tyrosine d'une proteine. Les reactions
responsables sont les suivantes :
SO
4
2-
ATP APS PP (APS adenosine-5'-phosphosulIate)
APS ATP PAPS (PAPS 3'-phospho-adenosine-5'-phosphosulIate)
PAPS molecule - molecule sulIatee PAP
Certaines molecules endogenes comme les catecholamines, la
leu-enkephakine et l'estradiol sont inactivees par sulIatation.
D'autres molecules endogenes sont au contraire activees par
sulIatation, c'est le cas de la gastrine, de la cholecystokinine,
de l'heparine, du dermatan sulIate et du complement. Les
glycoproteines, les glycolipides sont egalement metabolisees
par sulIatation.
Parmi les medicaments, certains sont actives, c'est-a-dire que
le metabolite sulIate est plus actiI que le medicament lui-
mme, c'est le cas du minoxidil; d'autres sont inactives, c'est-
a-dire qu'ils deviennent moins actiIs et moins toxiques, c'est le
cas notamment du paracetamol et du salicylate. Le traitement
au long cours par le paracetamol ou la prise de paracetamol a
dose elevee entrane une chute de sulIate plasmatique. La
diminution du sulIate ralentit le catabolisme du paracetamol et
augmente sa toxicite. L'administration de sulIate a l'eIIet
inverse.
Remarque
1.Chez les insuIIisant renaux la concentration de sulIate dans
le plasma est plus elevee que chez les sujets normaux, ce qui
pourrait augmenter leur capacite de conjugaison de
medicaments par sulIatation.
2.Le sulIate a une structure chimique qui est du mme type
que celle du molybdate, du tungstate et du chromate. Ces
derniers pourraient emprunter les mecanismes de transport du
sulIate.
OXYGENE, HEACTlONS HADlCALAlHES

318
OXYGENE, HEACTlONS
HADlCALAlHES
L'oxygene, element indispensable a la vie sous Iorme
moleculaire gazeuse est a l'origine de la Iormation de
radicaux libres tres reactiIs qui participent a la deIense
de l'organisme mais peuvent aussi avoir des eIIets
neIastes.
OXYGNE
L'oxygene, a l'etat moleculaire O
2
, est un gaz. L'air
contient 21 d'oxygene, ce qui pour une pression
barometrique de 760 mmHg, correspond a 159 mmHg
ou 21 Kpa.
L'oxygene est un element indispensable a la vie et
parIois utilise comme medicament. Dans l'organisme,
absorbe au niveau des alveoles pulmonaires, l'oxygene
est Iixe par l'hemoglobine des erythrocytes qui le
transportent aux organes ou il diIIuse jusqu'aux
mitochondries. Une bonne captation d'oxygene par les
tissus a partir du sang necessite leur irrigation par les
capillaires.
RLE
L'oxygene est indispensable a la vie des organismes
aerobies, c'est l'accepteur terminal d'electrons au cours
de la respiration cellulaire. En absence d'oxygene, la
respiration mitochondriale cesse ainsi que la
production d'energie stockee sous Iorme d'ATP. La
respiration mitochondriale peut tre schematisee par la
reaction suivante :

L'oxygene assure, grce a des enzymes, l'oxydation de
divers substrats endogenes ou exogenes comme les
medicaments. On distingue les reactions de
monoxygenation et de dioxygenation.
a. Les monoxygenases couplees au cytochromes
P-450, appelees aussi hydroxylases et qui sont
les plus abondantes, assurent l'incorporation
d'un atome d'oxygene dans une molecule
selon la reaction :
RH O
2
2 H / ROH H
2
O
b. Les dioxygenases assurent l'incorporation de
deux atomes d'oxygene dans une molecule,
selon la reaction :

SIGNES DE DFICIENCE
Une oxygenation insuIIisante des tissus, caracterisee par une
diminution de la pression partielle d'oxygene dans le sang
arteriel (PaO
2
), peut avoir plusieurs causes : diminution de la
pression d'oxygene dans l'air inspire, troubles de la ventilation
pulmonaire, troubles du transport d'oxygene par
l'hemoglobine. Cette hypoxie se traduit par divers symptmes
:
stimulation respiratoire, avec augmentation du
rythme et de l'amplitude consecutive a la stimulation
des chemorecepteurs carotidiens et aortiques, ce qui
entrane une elimination excessive de CO
2
.
modiIications cardiovasculaires parmi lesquelles il
Iaut citer une vasoconstriction ou une hypertension
dans la circulation pulmonaire appelee vaso-
constriction pulmonaire hypoxique.
troubles neurologiques avec alteration du jugement.
On distingue deux modalites d'administration de l'oxygene,
l'oxygenotherapie conventionnelle et l'oxygenotherapie
hyperbare. L'oxygene, appele oxygene medical, est disponible
en bouteilles de diIIerentes contenances. Il peut egalement tre
obtenu a partir de l'air au moyen d'appareils appeles
extracteurs ou concentrateurs.
Oxygenotherapie conventionnelle
L'oxygenotherapie conventionnelle se Iait a la pression
atmospherique qui est, par deIinition, de une atmosphere ou
760 mmHg, par inhalation avec canule ou masque ou par
intubation. Elle est utilisee pour la prevention et la correction
d'hypoxies aigues ou chroniques, comme celle de la
bronchopneumopathie chronique obstructive, en milieu
hospitalier et aussi a domicile au moyen notamment
d'appareils produisant de l'oxygene a partir de l'air.
Oxygenotherapie hyperbare
L'oxygenotherapie hyperbare est eIIectuee dans un caisson a
compression ou le malade respire de l'oxygene pur a une
pression superieure a une atmosphere. On distingue les
caissons monoplaces, pressurises avec de l'oxygene pur, et les
caissons multiplaces, pressurises avec de l'air et ou le patient
reoit de l'oxygene pur par masque.
Dans les conditions normales, l'hemoglobine est, au niveau
des alveoles pulmonaires, a 98 sous Iorme
d'oxyhemoglobine, c'est-a-dire quasi saturee. Il n'est donc pas
possible d'augmenter l'oxygenation des tissus en augmentant
la capacite de transport de l'hemoglobine. L'oxygene etant peu
soluble dans le plasma, si l'on veut augmenter l'oxygenation
par transport plasmatique, il Iaut utiliser l'oxygene pur a
pression elevee en plaant le malade dans une chambre
hyperbare. Dans ces conditions le plasma se charge en
oxygene au niveau du poumon et le vehicule jusqu'aux
organes
L'oxygenotherapie hyperbare a plusieurs indications :

319
Traitement des intoxications par le monoxyde de
carbone, avec de bons resultats, ainsi que les
intoxications cyanhydriques
Traitement de l'hypooxygenation de certains tissus
par insuIIisance circulatoire (greIIes cutanees, brlures
etendues, arterite)
Traitement de certaines inIections, pour ameliorer les
deIenses antibacteriennes, l'oxygene pouvant avoir de
plus un eIIet bactericide
Traitement de l'embolie gazeuse, maladie de
decompression.
EFFETS INDSIRABLES
L'oxygene peut tre toxique par Iormation de radicaux
libres, notamment l'anion superoxyde O
2
-
, a l'origine de
la peroxydation des lipides membranaires, au niveau du
poumon, du systeme nerveux central et de la retine.
Sur le plan pulmonaire, l'inhalation d'oxygene pur
pendant 12 heures entrane des symptmes d'irritation
et au bout de 24 heures des reactions inIlammatoires,
un deme pulmonaire conduisant a une hypoxie. C'est
l'endothelium capillaire qui est le plus sensible a la
toxicite de l'oxygene.
Sur le systeme nerveux central, la toxicite de
l'oxygene se maniIeste rapidement et se traduit par des
troubles visuels, des contractions musculaires, des
convulsions.
Sur la retine, le traitement des nouveau-nes et surtout
des prematures par oxygenotherapie peut entraner une
atteinte appelee Iibroplasie retrolentale ou retinopathie
des prematures.
La tolerance a l'oxygene est amelioree par des
administrations discontinues, les periodes d'hyperoxie
alternant avec des periodes d'hypoxie.
EnIin un barotraumatisme de l'oreille d a
l'hyperpression et a une mauvaise permeabilite de la
trompe d'Eustache est possible.
MDICAMENT FAVORISANT L'OXYGNATION
L'almitrine ameliore l'oxygenation tissulaire en
augmentant la pression partielle d'oxygene dans le sang
arteriel des malades ayant une hypoxemie secondaire a
une bronchopneumopathie obstructive.
Le mecanisme d'action de l'almitrine est complexe. A
doses therapeutiques elle augmente l'oxygenation au
niveau des alveoles pulmonaires sans augmenter le
rythme ni l'amplitude respiratoires. A doses plus
elevees, elle stimule la respiration en agissant sur les
chemorecepteurs aortiques et carotidiens.
Au cours des traitements prolonges par l'almitrine, ont
ete observes des troubles du sommeil, insomnie ou
somnolence, troubles digestiIs et plus particulierement
des neuropathies peripheriques se maniIestant par des
sensations anormales au niveau des membres et de
l'amaigrissement. L'apparition de l'un de ces deux
derniers troubles doit conduire a l'arrt deIinitiI de l'almitrine..
Almitrine VECTARION* Cp, Inj
Almitrine raubasine DUXIL* Cp, Susp buv
OXYGNE ET RACTIONS RADICALAIRES
L'oxygene est a l'origine de la plupart des radicaux libres
Iormes dans l'organisme. Les radicaux libres sont des armes a
double tranchant : ils protegent l'organisme contre les
microorganismes et les cellules tumorales mais ils sont aussi a
l'origine de l'alteration et de l'usure des tissus.
RADICAUX LIBRES
Tout atome ou molecule, neutre ou ionisee, comportant au
moins un electron celibataire dans une orbitale externe est un
radical libre. Les radicaux libres, souvent appeles simplement
radicaux, sont caracterises par une grande reactivite chimique
et une courte duree de vie.
La rupture homolytique d'une liaison covalente donne deux
radicaux libres, chaque atome conservant un electron
celibataire.
R-R' R

R'

Lorsque deux radicaux libres reagissent, ils peuvent mettre en
commun leur electron celibataire pour Iormer un doublet, ce
qui entrane leur disparition en tant que radicaux.
R R'

R-R'
Lorsqu'un radical libre reagit avec une molecule ne
comportant pas d'electron celibataire, il provoque la Iormation
d'un nouveau radical.
R R' R R'

Par exemple, un radical OH peut transIormer une autre
molecule comme un acide gras en radical:
OH LH H
2
O L (L lipide acide gras)
L'oxygene moleculaire O
2
, est une molecule Iormee de deux
atomes d'oxygene soit 1s
2
, 2s
2
, 2p
4
ou 8 electrons multiplie par
2. A l'etat Iondamental l'oxygene est un biradical avec deux
electrons celibataires a spins paralleles places dans des
orbitales antiliantes, O O . L'oxygene moleculaire est
relativement peu reactiI car il reagit seulement avec les
molecules ayant comme lui deux electrons celibataires a spins
paralleles.
L'anion superoxyde, O
2
-
, est un monoradical avec un electron
celibataire. Il est plus instable et plus reactiI que la molecule
d'oxygene du Iait que l'electron supplementaire se place dans
une orbitale antiliante.
L'anion peroxyde, O
2
2-
, n'est pas un radical mais est tres
instable du Iait de l'existence d'un quatrieme electron dans une

320
orbitale antiliante. Dans l'eau, l'anion peroxyde O
2
2-
se
transIorme en peroxyde d'hydrogene ou eau oxygenee,
H
2
O
2
ou HOOH, par acceptation de deux protons.
L'eau oxygenee joue un rle tres important dans les
reactions radicalaires car elle peut donner des radicaux
OH.

Rpartition des lectrons dans les orbitales liantes (L)
et antiliantes (AL) de la molcule d'oxygne, de
l'anion superoxyde et du peroxyde
Le radical OH est un oxydant extrmement reactiI, il
interagit instantanement avec les sucres, les acides
amines, les lipides, en particulier les phospholipides,
les acides nucleiques.
a.La coupure homolytique de HOOH, sous l'inIluence
de rayons ionisants par exemple, donne deux radicaux
OH
HOOH OH OH
b.La decomposition de H
2
O
2
catalysee par des metaux,
en particulier le Ier et le cuivre, donne un radical OH.
HOOH Fe
2
OH OH
-
Fe
3

reaction de Fenton.
HOOH Cu
OH OH
-
Cu
2

c.L'interaction de l'eau oxygenee avec l'ion superoxyde
donne un radical OH :
HOOH O
2
-
OH OH
-
O
2

reaction de Haber-Weiss
d.L'eau oxygenee en presence de chlorure est
transIormee par la myeloperoxydase (MPO) des
neutrophiles en hypochlorite, HOCl, qui, sous
l'inIluence de l'ion superoxyde, est transIorme en
radical OH, tres reactiI.

Remarques
L'eau oxygenee, HOOH, utilisee comme antiseptique, libere
de l'oxygene sous l'inIluence de la catalase presente dans le
sang et les tissus. L'oxygene libere est a l'origine de son
pouvoir antiseptique qui est assez Iaible et pourrait provoquer
des embolies gazeuses si l'eau oxygenee etait introduite dans
des cavites. En Ilacons ordinaires, l'eau oxygenee se conserve
mal mais il existe actuellement des Ilacons unidoses et des
Ilacons pulverisateurs a longue duree de conservation.
L'hypochlorite de sodium, NaOCl ou eau de Javel (du nom du
quai de Javel ou il etait utilise pour blanchir le linge), est un
desinIectant eIIicace, notamment contre le virus du SIDA. Les
preparations pharmaceutiques a base d'hypochlorite de sodium
sont le DAKIN* oIIicinal, Irachement prepare, le DAKIN
COOPER* stabilise et l'AMUKINE*. L'eau de Javel ne doit
pas tre melangee a un acide car, dans ce cas, il y a liberation
de chlore gazeux extrmement toxique.
PRODUCTION DE RADICAUX LIBRES DANS L'ORGANISME
Les radicaux etant tres reactiIs ont une duree de vie
extrmement courte. Il est donc diIIicile d'etudier leur
metabolisme, si bien que nos connaissances concernant leur
production dans des conditions physiologiques et
pathologiques sont encore limitees.
La Iormation de radicaux libres s'eIIectue au niveau de divers
organites cellulaires :
1.Les mitochondries : la reduction de l'oxygene moleculaire
par les cytochromes respiratoires cellulaires s'accompagne
d'une Iormation parallele d'environ 2 d'ions superoxyde,
d'eau oxygenee et eventuellement de radicaux OH.

2.Les microsomes : l'activation de l'oxygene par les
cytochromes P-450 pour assurer les biotransIormations
produit parallelement des radicaux libres.
3.Le cytosol ou diverses reactions enzymatiques peuvent
produire des radicaux superoxyde et de l'eau oxygenee.
a.La xanthine oxydase (responsable de la transIormation de
l'hypoxanthine en xanthine), l'aldelyde oxydase, la galactose
oxydase sont a l'origine de la Iormation de radicaux
superoxyde O
2
-
. Ces enzymes pourraient intervenir dans les
phenomenes dits de reperIusion dans lesquels la
reoxygenation post-ischemique est a l'origine de reactions

321
radicalaires qui aggravent les lesions tissulaires.

a.La monoamine oxydase, enzyme a la Iois intra et
extracellulaire, produit, au cours de la desamination
oxydative du substrat, de l'eau oxygenee H
2
O
2
qui peut
reagir par exemple avec le Ier pour donner le radical
OH.
b.D'autres enzymes interviennent dans la production de
radicaux libres par les neutrophiles pour detruire les
germes pathogenes qu'ils ont captes par endocytose. Ce
processus s'appelle phagocytose. La granulomatose
septique chronique est une deIicience hereditaire de la
Ionction leucocytaire bactericide, caracterisee par des
inIections recidivantes en raison de l'absence de
production de O
2
-
et de H
2
O
2
par les phagocytes
actives.
c.La NADPH oxydase, est presente dans les
neutrophiles ou elle intervient dans leur propriete
bactericide mais aussi au niveau d'autres tissus comme
l'endothelium vasculaire ou elle pourrait intervenir par
la Iormation d'ions superoxydes a partir de l'oxygene.
dans le developpement de l'atherosclerose.
d.Le monoxyde d'azote NO est un radical produit a
partir de l'arginine (Voir "Monoxyde d'azote".). Le NO
en presence de l'ion superoxyde O
2
-
donne l'anion
peroxynitrite ONOO
-
qui en milieu acide H
donne
deux radicaux. :

Un certain nombre de medicaments, notamment
l'adriamycine, la bleomycine et des toxiques comme le
paraquat, constituent une source renouvelable de
radicaux libres, grce a des phenomenes de recyclage,
c'est-a-dire de regeneration des Iormes
oxydees/reduites, appeles cycles Iutiles. Les deux
exemples ci-dessous montrent la Iormation de radicaux
superoxydes a partir de l'adriamycine et du paraquat,
changeant d'etat d'oxydoreduction par acceptation d'un
electron qui est ensuite cede a l'oxygene, ainsi
transIorme en ion superoxyde.

Exemple de l'adriamycine

Exemple du paraquat
La generation de radicaux libres apparat donc essentiellement
intracellulaire, mais elle peut s'eIIectuer dans le milieu
extracellulaire par des phenomenes d'autooxydation de
l'hemoglobine, des Ilavines reduites, des quinones reduites,
des catecholamines.
PROPAGATION DES RACTIONS RADICALAIRES ET
CONSQUENCES
La phase initiale consiste en l'apparition d'un radical O
2
-
ou
OH ou encore R dont la Iormation est Iavorisee par la
presence d'un metal, Ier ou cuivre a l'etat libre. Le radical libre
peut interagir avec une seule molecule cible ou creer une
reaction en chane dans laquelle un radical R transIorme une
molecule R' en radical R'

qui elle-mme reagit avec une autre
molecule. Les reactions suivantes illustrent cette possibilite (L
lipide).
R LH L RH
L O
2
LOO
LOO L'H L'OOH L'

Le peroxyde Iorme reagit ensuite avec le Ier pour Iormer de
nouveaux radicaux :
LOOH Fe
2
LO

OH
-
Fe
3+

Les reactions radicalaires sont a l'origine de la peroxydation
lipidique se traduisant in vitro par le rancissement.
Les reactions radicalaires engendrees par le tetrachlorure de
carbone illustrent cet aspect. Le tetrachlorure de carbone C-
Cl
4
est metabolise par le cytochrome P-450 en radical
trichlorure de carbone C-Cl
3
qui reagit avec l'oxygene pour
donner le radical peroxyl C-Cl
3
O-O qui a, son tour, reagit
avec diverses molecules, parmi lesquelles les acides gras
insatures.
Les radicaux etant tres reactiIs, reagissent avec les premieres
molecules qu'ils rencontrent et particulierement les lipides, les
acides nucleiques, les acides amines.
Parmi les acides gras, ce sont les acides polyinsatures comme
l'acide linolenique ou l'acide eicosapentenoque qui comporte
plusieurs doubles liaisons, qui sont les plus sujets aux attaques
radicalaires.
Les acides gras monoinsatures, comme l'acide oleique, qui
comportent une seule double liaison sont moins sensibles et
les acides gras satures reagissent encore moins.

322
Les radicaux libres detachent d'un atome de carbone
d'une molecule d'acide gras un hydrogene (proton
electron) laissant un carbone avec un electron
celibataire, c'est-a-dire un nouveau radical libre. Cet
electron celibataire va, en se deplaant dans la
molecule, provoquer des rearrangements suivis de la
Iixation d'oxygene sous Iorme radicalaire O
2
-
, a
l'origine de la poursuite de la reaction.
Les lipides peroxydes donnent des aldehydes comme le
malondialdehyde et le 4-hydroxynonenal qui attaquent
les Ionctions amine et SH des proteines.
La plupart des etudes ont considere que les radicaux
libres alteraient dans un premier temps la bicouche
lipidique des membranes cellulaires. Un certain
nombre de travaux recents suggerent que l'alteration
membranaire n'est souvent que la consequence de
modiIications intracellulaires, attaque par les radicaux
libres du DNA nucleaire et mitochondrial et de
diverses proteines a groupes SH. Dans ce dernier cas,
l'elevation de marqueurs comme le malondialdehyde ne
serait que la consequence de la destruction cellulaire.
Parmi les bases puriques et pyrimidiques qui
constituent le DNA et le RNA, c'est la thymine et la
cytosine qui paraissent les plus sensibles a l'attaque
radicalaire.
MCANISMES DE DFENSE CONTRE LES RACTIONS
RADICALAIRES
L'organisme limite l'extension des reactions
radicalaires par des reactions enzymatiques, par
piegeage des metaux et par des molecules appelees
anti-oxydants susceptibles de pieger les radicaux libres
sous une Iorme peu reactive.
Enzymes reduisant la concentration de O2- et HOOH
La superoxyde dismutase, ou SOD, catalyse la
transIormation de deux ions superoxyde en eau
oxygenee :

La transIormation du radical superoxyde en H
2
O
2
peut
s'eIIectuer spontanement mais l'enzyme l'accelere
environ 10 000 Iois. L'enzyme SOD est inductible, sa
biosynthese est augmentee par l'hyperoxygenation et
par certains toxiques comme le paraquat.
La catalase, presente dans le cytosol mais pas dans les
mitochondries, detruit l'eau oxygenee et evite ainsi la
Iormation de radicaux OH.

La glutathion peroxydase, enzyme a selenium presente
a la Iois dans le cytosol et la mitochondrie, detruit l'eau
oxygenee HOOH et les hydroperoxydes ROOH.

Le maintien de l'activite de la glutathion peroxydase necessite
la regeneration du glutathion reduit GSH qui est assure par la
glutathion reductase a partir du NADPH reduit qui est
regenere par la voie des pentoses.
La superoxyde dismutase a un eIIet protecteur contre les
reactions radicalaires dans la mesure ou la catalase et la
glutathion peroxydase sont suIIisantes pour detruire le H
2
O
2

Iorme. Dans le cas contraire l'exces de H
2
O
2
, surtout en
presence de metaux, conduit a la Iormation des radicaux OH,
extrmement toxiques, selon la reaction :
HOOH Fe
2
OH OH
-
Fe
3

La consommation de glutathion reduit provoque par le
Ionctionnement de la glutathion peroxydase lorsqu'il n'est pas
compense par la glutathion reductase - qui necessite un apport
NADPH - cree un deIicit cellulaire en glutathion et en groupe
R-SH. Ce deIicit en groupe R-SH est a l'origine d'une
augmentation du calcium intracellulaire par inhibition de sa
sortie hors de la cellule et de l'inhibition de son repompage par
le reticulum sarcoplasmique (voir schema).

Ractions impliques dans les transformations de l'anion
superoxyde
Par ailleurs les enzymes lipolytiques comme la phospholipase
A
2
pourraient debarrasser la cellule des hydroperoxides
lipidiques et les enzymes proteolytiques elimineraient une
partie des proteines alterees par peroxydation.
MOLCULES RDUISANT LA DISPONIBILIT DES MTAUX
Les metaux sont rarement a l'etat libre dans l'organisme. Lies a
diIIerentes molecules organiques, transIerrine, Ierritine,
ceruloplasmine, ils perdent partiellement ou totalement leur
activite de stimulation des reactions radicalaires.
Pour Iavoriser la Iormation du radical OH, le cuivre et le Ier
doivent tre a l'etat cuivreux Cu
et Ierreux Fe
2
, leur
oxydation diminue leur toxicite. Ainsi la ceruloplasmine en
catalysant l'oxydation du Ier, reduit sa toxicite.
4 Fe
2

2
4 H 4 Fe
3
2 H
2
O

323
Une augmentation de la synthese de metallothioneines,
proteines qui Iixent les metaux, joue aussi un rle
protecteur contre la toxicite des radicaux libres mais
peut aussi proteger les tumeurs ; celles qui sont riches
en metalloproteines sont peu sensibles aux traitements
antineoplasiques.
Divers chelateurs, notamment la deIeroxamine, ont
donne dans la protection contre les radicaux libres des
resultats interessants in vitro, mais rarement in vivo. La
dexrazoxane, qui apres penetration dans le cytoplasme
est hydrolysee en metabolites ayant des proprietes
chelatrices, possede un eIIet protecteur contre la
toxicite des anthracyclines ou le Ier joue un rle
determinant (Voir "Chelateurs utilises en
therapeutique".).
ANTIOXYDANTS
Un certain nombre de substances s'opposent a la
propagation des reactions radicalaires, tres souvent en
Iormant a partir d'un radical tres reactiI un autre radical
beaucoup moins reactiI. On les appelle antioxydants.
Ils sont liposolubles ou hydrosolubles.
ANTIOXYDANTS LIPOSOLUBLES
Les antioxydants liposolubles sont presents surtout
dans les membranes. Ce sont la vitamine E, la vitamine
A et les carotenodes.
Le tocopherol ou vitamine E semble jouer ce rle
essentiel.
a-tocopherol-OH LOO a-tocopherol-O LOOH
a-tocopherol LOO

LOO-a-tocopherol
Les carotenodes et la vitamine A ont habituellement
un eIIet antioxydant.
CAR LOO LOO - CAR
LOO - CAR LOO

LOO - CAR - OOL
Les quinones, en particulier le coenzyme Q ou
ubiquinome, et la bilirubine qui est le produit Iinal de
la degradation du metabolisme de l'heme ont aussi un
eIIet antioxydant.
ANTIOXYDANTS HYDROSOLUBLES
L'acide ascorbique a un eIIet antioxydant en
regenerant l'a-tocopherol radical et un eIIet prooxidant
en reduisant le Ier Ierrique Fe
3
en Ier Ierreux Fe
2
qui
Iavorise la Iormation de radicaux OH a partir de H
2
O
2
.
Le glutathion, qui est un tripeptide glutamyl-
cysteinyl-glycine dont la concentration intracellulaire
est physiologiquement elevee, exerce un eIIet
antioxydant, notamment en regenerant la vitamine E.

Le glutathion est necessaire a l'activite de la glutathion
peroxydase et a celle de la glutathion S-transIerase qui
catalyse la conjugaison des composes electrophiles. Le
glutathion peut de plus interagir directement avec certains
radicaux libres.
L'acide urique, produit de degradation des bases puriques,
insoluble dans les lipides, peu soluble dans l'eau, exerce un
eIIet antioxydant. Sa concentration est abaissee dans les
noyaux gris centraux des parkinsoniens.
Un certain nombre de medicaments a proprietes
antioxydantes sont actuellement en cours d'etude.
APPLICATION THRAPEUTIQUE
Les radicaux libres sont des armes a double tranchant : ils
protegent notre organisme contre les inIections et les tumeurs
et il Iaudrait renIorcer leur action, mais ils sont aussi a
l'origine de l'alteration et de l'usure des tissus et il Iaudrait
reduire leur importance.
Il y a une certaine discordance entre l'importance des reactions
radicalaires en physiopathologie et le manque de resultats
convaincants obtenus en clinique.
L'eIIicacite de l'administration de vitamine E dans diverses
maladies reste bien souvent a demontrer car la plupart des
etudes Iont etat d'un eIIet Iavorable, parIois non conIirme
statistiquement.
Lorsque certains eIIets beneIiques d'un medicament existent
reellement, il n'est pas pour autant demontre qu'ils sont
seulement la consequence d'un eIIet antiradicalaire ou
antioxydant.
Les chelateurs de metaux comme la deIeroxamine n'ont pas
donne de resultats suIIisamment probants pour tre utilises
comme antioxydants.
Il reste a savoir dans quelle mesure les reactions radicalaires
que l'on observe sont la cause ou la consequence de l'alteration
cellulaire.

DU GENE A LA THEHAPlE GENlQUE

324
Mdicaments et DNA


La therapie genique est entree dans le vocabulaire
commun avant qu'elle n'ait Iait la preuve de son
eIIicacite autrement que dans des cas isoles ou d'une
maniere transitoire. La progression des connaissances
laisse entrevoir de nombreuses possibilites
therapeutiques theoriques mais aussi des risques dans
la mesure ou la regulation de l'expression des genes
apparat d'une beaucoup plus grande complexite que ce
que l'on avait imagine.
Nous proposons de rappeler la regulation de
l'expression des genes et de la division cellulaire avant
d'aborder la therapie genique elle-mme
RGULATION DE L'EXPRESSION DES GNES.
Le schema simpliIie de la synthese des proteines ne
considerant que la transcription du DNA en mRNA et
la translation (ou traduction) du mRNA au niveau des
ribosomes en proteines ne rend pas compte de la realite
qui est beaucoup plus complexe et ne Iait pas intervenir
les mecanismes regulateurs.
Toutes les cellules d'un organisme contiennent les
mmes genes mais dans des cellules donnees, seuls
certains genes s'expriment c'est-a-dire sont a l'origine
de la synthese de proteines speciIiques.
La transcription du DNA en RNA s'eIIectue sous
l'inIluence des RNA polymerases dites DNA
dependantes qui sont de type I, a l'origine du rRNA ou
RNA ribosomique, de type II, a l'origine du mRNA ou
RNA messager, et de type III, a l'origine de la synthese
du tRNA ou RNA de transIert ainsi que du rRNA 5S.
RGULATION DE LA TRANSCRIPTION
Au niveau du gene, il existe a cte de la partie du DNA
qui servira de matrice a sa transcription en RNA - ou
region codante - des elements regulateurs qui sont
situes soit en amont (du cte de l'initiation), soit parIois
en aval (du cte de la terminaison) de la transcription.
L'element regulateur, partie integrante du gene, situe a
proximite du site d'initiation de la transcription par la
region codante, est le promoteur (promoter) appele
aussi element de reponse (ex : GRE glucocorticoid-
response element). A distance du site d'initiation de la
transcription lorsque le DNA est represente
lineairement, on trouve des regulateurs autonomes : ce
sont les activateurs (enhancers) qui potentialisent

l'action du promoteur ou des represseurs (silencers) qui la
repriment.
L'activite des promoteurs et des activateurs est regulee par des
proteines appelees TF (transcription Iactor) comme TFIID
(transcription Iactor D Ior polymerase II). Ces proteines ont
des structures particulieres :
en doigt de zinc, ainsi appelee parce que l'ion Zn en se
liant a 4 acides amines cysteine et/ou histidine donne a la
chane polypeptidique un aspect en doigt qui lui permet de
venir s'incruster dans les sillons crees par les helices de DNA.
en Iermeture-eclair par liaison leucine-leucine (leucine
zipper), proteines comportant une sequence de 35 acides
amines ou l'on trouve une leucine tous les 7 acides amines.
Cette structure permet a la proteine de se dimeriser et
d'adopter une conIormation lui permettant d'interagir avec le
DNA. Elle est retrouvee dans les proto-oncogenes Myc, Fos et
Jun. Jun peut Iormer un homodimere Jun-Jun. Par contre Fos
ne peut pas Iormer un homodimere mais Iorme un
heterodimere Jun-Fos.
Le complexe d'initiation de la transcription comporte plusieurs
proteines dont le Iacteur de transcription TFIID qui se Iixe au
promoteur au niveau d'une sequence nucleotidique TATA
(riche en thymine et adenine) par son domaine Ionctionnel
TBP (TATA binding protein) et par ailleurs avec le Iacteur
TFIIB ainsi qu'avec la RNA polymerase qui est alors activee.

Rgulation de la transcription gnique
EnIin le modelage de la chromatine par interaction entre les
proteines basiques, les histones et le DNA modiIie
l'accessibilite des Iacteurs transcriptionnels au DNA. Le degre
de methylation du DNA, les modiIications des histones par
acetylation, ubiquitination, y participent aussi.
RGULATION POST-TRANSCRIPTIONNELLE
Quatrieme Partie.
Mdicaments , DNA, Proteins, Cytosquelette
Mdicaments et Paroi des Micro-organismes

325
L'une des principales modiIications du RNA transcrit
est l'epissage (splicing) qui consiste en l'elimination de
segments de RNA appeles introns et a la conservation
de sequences appelees exons.

Maturation du RAA messager
Cet epissage s'eIIectue dans le noyau. Le RNA transcrit
a partir du mme gene peut, en Ionction des cellules,
subir des epissages diIIerents et conduire a des mRNA
diIIerents et a la synthese de proteines diIIerentes.
Ainsi, a partir du mme gene, on peut avoir synthese de
calcitonine dans la thyrode et synthese de CGRP
(calcitonin gene related protein) dans les neurones. Il
s'agit ici d'une regulation qualitative.
Le RNA messager Iorme migre ensuite dans le
cytoplasme a travers des pores de la membrane
nucleaire par un processus actiI, energie-dependant.
Dans le cytoplasme le RNA messager sera traduit en
proteines. Quand le mRNA est stable, il peut servir
plusieurs Iois de matrice a la traduction (ou translation)
et tre a l'origine de la synthese de plusieurs molecules
de la proteine correspondante. Il s'agit ici d'une
regulation quantitative. Les mecanismes intervenant
dans la stabilisation du RNA sont mal connus.
RGULATION TRANSLATIONNELLE (TRADUCTION)
La traduction ou translation du mRNA dans la proteine
correspondante peut aussi tre regulee. Il s'agit d'une
regulation post-transcriptionnelle s'exerant au niveau
du RNA dont l'exemple le mieux etudie est celui du Ier.
Le Ier interagit avec des proteines appelees IRP (iron
regulatory proteins) qui se lient a des structures
appelees IRE (iron responsive elements) situees sur les
mRNA codant pour la Ierritine (un seul site IRE), la 5-
aminolevulinate synthase (un seul site IRE) et la
transIerrine (plusieurs sites IRE). Quand il y a peu de
Ier dans le cytoplasme, la traduction de Ierritine et de
5-aminolevulinate synthase est diminuee alors que
celle de la transIerrine est augmentee.
RGULATION POST-TRADUCTIONNELLE
La proteine naissante, directement issue de la
traduction du RNA messager, lineaire, succession
d'acides amines dans un ordre bien determine, n'est pas
Ionctionnelle.
Pour tre Ionctionnelle, la proteine doit prendre une
structure tridimensionnelle particuliere avec de
nombreux repliements. Cette structure active depend
bien sr de la conIiguration initiale, c'est-a-dire l'ordre
des acides amines mais aussi de nombreuses reactions
enzymatiques conduisant a une conIormation cis et trans
(peptidyl proline isomerase), a l'etablissement de liaisons
covalentes (ponts disulIure, glycosylation, acetylation,
prenylation) ou a la rupture de liaisons covalentes
(hydrolyses). Par ailleurs sa structure depend de l'intervention
de proteines chaperones comme les proteines du choc
thermique generalement designees par HSP (heat shock
proteins).
Chez les microorganismes, il existe, a la maniere de l'epissage
du RNA, un epissage de sequences polypeptidiques appelees
inteines qui sont eliminees alors que les exteines situees de
part et d'autre se lient, conduisant ainsi a une nouvelle
proteine.
De plus, pour tre veritablement Ionctionnelle, la proteine doit
avoir une localisation correcte: intracellulaire - cytoplasme,
noyau, mitochondries, membrane plasmique - ou
extracellulaire. Le transIert de proteines a partir des ribosomes
presents dans le cytoplasme s'appelle translocation et
s'eIIectue par des mecanismes dits d'adressage cellulaire.
On connat de nombreuses proteines qui sont synthetisees sous
Iorme inactive. Leur activation necessite une modiIication
post-translationnelle sous l'inIluence d'une enzyme :
proteolyse (voir enkephalines, angiotensine, pre-proinsuline
etc.), glycosylation, acetylation, prenylation etc. Cette activite
concerne egalement certaines proteines virales.
De plus beaucoup de proteines sont Ionctionnelles sous Iorme
d'heterodimeres resultant de la transcription de genes
diIIerents.

Schma gnral de la synthse d'une protine
DGRADATION DES PROTINES

326
Les proteines synthetisees sont en renouvellement,
c'est-a-dire que parallelement a leur synthese, elles sont
degradees. Beaucoup d'entre elles ont un
renouvellement rapide ce qui permet a la cellule
d'adapter leur concentration. Le systeme de degradation
intracellulaire comprend la voie vacuolaire avec les
lysosomes et la voie ubiquitine-proteasome. Le
systeme de degradation extracellulaire comporte les
metalloproteinases de la matrice extracellulaire.
Le but de ce rappel sommaire de la synthese des
proteines est de montrer sa complexite qui a deux
consequences un peu contradictoires : une inIinite de
possibilites de modulation par des medicaments et la
diIIiculte d'avoir des eIIets speciIiques adaptes au
trouble a corriger, sans eIIets indesirables.
Remarque
Le cDNA ou DNA complementaire est un DNA double
brin Iabrique in vitro a partir du mRNA mature, c'est-a-
dire debarrasse de ses introns. Le cDNA s'appelle aussi
DNA transcrit car on l'obtient a partir du RNA mature
sous l'inIluence de la transcriptase inverse.
RGULATION DE LA DIVISION CELLULAIRE
Le cycle cellulaire est divise en 4 phases : G
1
, S, G
2
et
M auxquelles on peut ajouter la phase G
0
ou de
quiescence. La regulation de la division cellulaire
apparat d'une tres grande complexite car il existe des
cascades de reactions interdependantes dont il est
diIIicile de situer le point de depart. Schematiquement
la mitose, c'est-a-dire la division elle-mme, est
precedee des phases G
1
, S et G
2
au cours desquelles la
cellule accumule, apres mise en jeu de diverses
transcriptions, le materiel necessaire a la naissance de
deux cellules-Iilles. On peut considerer que, pendant
les phases G
1
et S, il y a activation des genes
conduisant a la synthese de proteines necessaires a la
synthese de DNA et pendant la phase G
2
,

synthese de
proteines necessaires a la separation et a la migration
des chromosomes.
Ces phases sont indiquees ci-apres :
1.phase G
1
(G gap, intervalle)
2.phase S ou de synthese. La replication du DNA
s'eIIectue grce a la DNA polymerase de type III.
3.phase G
2
ou premitotique
4.phase M ou mitotique, de division cellulaire
proprement dite
La phase M comprend 6 etapes :
prophase ou le noyau de la cellule contenant les
chromosomes est visible
prometaphase ou il y a rupture de l'enveloppe
nucleaire et organisation des microtubules (ou
kinetophores)
metaphase ou les chromosomes migrent le long des
microtubules pour Iormer une plaque equatoriale. Les
kinetophores se coupent
anaphase : migration des chromosomes le long des
kinetophores vers les deux ples de la cellule
telophase : une enveloppe nucleaire se Iorme aux deux ples
de la cellule
cytodierese : la cellule mere se divise par clivage en deux
cellules Iilles separees.
Le cycle cellulaire est regule par des proteines kinases
cycline-dependante ou Cdk (cyclin-dependant protein kinases)
c'est-a-dire que l'activite enzymatique de type kinase necessite
la presence d'une autre proteine appelee cycline.
On distingue plusieurs cyclines et plusieurs Cdk.
Les cyclines, ainsi appelees parce qu'il y a une variation
cyclique de leur concentration intracellulaire, D
1
, D
2
, D
3
liees
aux Cdk4 et Cdk6 interviennent a la phase G
1
et la cycline E
intervient aux phases G
1
et S. Les cyclines A dont la
concentration s'eleve du debut de la phase S jusqu'au debut de
la mitose, liees soit au Cdk2 soit au Cdc2 (partie catalytique
d'une proteine kinase dependant de la cycline A),
interviennent aux phases S et G
2
et les cyclines B, liees aux
Cdk1 et Cdk2, aux phases G
2
et M.
Le cycle cellulaire, M mitose, C1, C2, S phases du cycle,
Cdk " cyclin dependant kinases"
Les proteines kinases et les cyclines correspondantes sont
regulees par des Iacteurs de croissance et des oncogenes. Ainsi
les Cdk 4 et 6 sont inhibees par des proteines P16, exprimees
par le gene CDKN2A qui, lorsqu'il presente une alteration
secondaire a des mutations, ne les exprime plus : ainsi la
Ireination du cycle cellulaire est levee et le risque de cancers
accru.
Les genes P53 et RB jouent un rle determinant dans la
regulation du cycle cellulaire.

Rgulation du rle de la protine RB

327
Le gene RB (pour retinoblastome) code pour une
proteine RB qui inhibe la proliIeration cellulaire en
contrlant le cycle cellulaire par l'intermediaire du
Iacteur transcriptionnel E2F. Ce Iacteur E2F stimule la
transcription de genes conduisant a la synthese
d'enzymes impliquees dans la division cellulaire : la
dihydroIolate reductase (DHFR), la thymidine kinase
(TK), la thymidylate synthase (TS), la DNA
polymerase, les Cdk (cyclin dependant kinases), le Cdc
(autre kinase dependant de la cycline A) et l'E2F lui-
mme. La proteine RB a l'etat non phosphoryle se lie a
l'E2F et l'empche de jouer son rle d'activateur de
transcription des genes precedemment cites. Par contre,
lorsqu'il est phosphoryle, il se detache du Iacteur E2F
qui, des lors, devient actiI. La phosphorylation de la
proteine RB est assuree par les Cdk4 et 7 lies aux
cyclines D et le Cdk2 lie a la cycline E.
Le gene p53, appele gene suppresseur de tumeur et
localise dans le bras court du chromosome 1A, code
pour une proteine p53. Il est transcrit en cas d'alteration
du DNA. Cette proteine p53 a de nombreuses
Ionctions : elle module la transcription de nombreux
autres genes.
Elle stimule la transcription du gene p21 a l'origine
de la proteine p21 qui est un inhibiteur de plusieurs
cyclines-Cdk et celle d'autres genes exprimant des
proteines qui inhibent la croissance cellulaire et
Iavorisent l'apoptose.
Elle reprime la transcription de genes inhibiteurs de
l'apoptose, de c-Ios et de c-myc qui sont des
oncoproteines, de MDR1 (multi-drug resistance
oncoprotein).
Elle stimule la transcription du gene mdm2, a
l'origine de la phosphoproteine nucleaire mdm2 qui se
lie a la proteine p53 et l'inactive. Il s'agit d'une boucle
de regulation negative de la proteine p53.
Par cet ensemble d'actions et d'autres plus complexes
qui ne sont pas rappelees ici, le gene p53 Ireine le cycle
cellulaire et Iavorise l'apoptose. Une alteration du gene
p53, par mutation par exemple, augmente le risque de
cancers.

Rle de la protine p53
THRAPIE GNIQUE
On connat depuis de tres nombreuses annees des
medicaments qui agissent en modiIiant le Ionctionnement des
genes sans pour autant tre classes en therapie genique. Les
hormones sexuelles et thyrodiennes, l'insuline, certaines
vitamines comme la vitamine A modiIient la transcription
genique. Les inducteurs enzymatiques comme le
phenobarbital stimulent la transcription genique et la synthese
de certaines enzymes. De nombreux medicaments alterent le
DNA, sa transcription, la traduction du RNA messager en
proteines, notamment au niveau des microorganismes.
Au sens premier, la therapie genique est le remplacement d'un
gene deIectueux, c'est-a-dire une sequence de DNA, par un
gene normal et Ionctionnel qui sera a l'origine de la synthese
de la proteine manquante ou deIectueuse.
Au sens large, la therapie genique consiste a introduire dans la
cellule un gene qui sera a l'origine de la synthese d'une
proteine, pas necessairement presente dans l'organisme
normal, mais susceptible d'avoir, dans des circonstances
particulieres, un eIIet beneIique pour le malade.
Dans un sens encore plus large, on entend par therapie
genique toute introduction dans une cellule de materiel
genetique, gene, portion de gene, DNA, RNA, oligo-
nucleotides, comme moyen therapeutique. La therapie dite
antisens qui consiste a neutraliser une sequence de mRNA par
le DNA complementaire en Iait partie.
Il n'existe pas, a l'heure actuelle, de medicament de therapie
genique ou antisens autorise, pouvant tre prescrit par un
medecin, mme hospitalier. Les considerations qui vont suivre
sont donc seulement d'ordre inIormatiI.
MOYENS D'INTRODUCTION D'UNE SQUENCE
NUCLOTIDIQUE DANS UNE CELLULE
Pour tre actiI, un gene doit penetrer dans la cellule mais cette
penetration n'est guere Iacile car les sequences de DNA sont
polaires et traversent mal la membrane plasmique.
L'introduction d'un materiel genetique dans une cellule in vivo
repose sur les principes generaux de la pharmacocinetique,
adaptes a la particularite du medicament a introduire
Pour Iaire penetrer un gene dans une cellule, on utilise des
vecteurs qui sont soit des virus soit des liposomes.
Les virus sont soit des retrovirus soit des adenovirus. Il Iaut
utiliser des virus non pathogenes ou des virus pathogenes
rendus non inIectieux par elimination d'une partie de leurs
propres genes. Il doivent par ailleurs tre non immunogenes
car dans ce cas une administration repetee est diIIicile a
envisager.
Chez l'homme, on ne sait pas introduire un gene normal juste
a la place du gene deIicient dans un chromosome determine.
Le gene introduit dans le noyau peut tre Ionctionnel, c'est-a-
dire tre transcrit et tre a l'origine de la proteine recherchee
sans avoir une localisation chromosomique particuliere.

328
Les oligonucleotides antisens (deoxyribonucleotides,
mais il peut s'agir de ribonucleotides) sont de courtes
sequences 10 a 20 nucleotides, le plus souvent 15 a 18,
dont la stabilite a ete renIorcee en remplaant la liaison
phosphodiester par des liaisons plus resistantes, de type
phosphorothioate par exemple, leur donnant une demi-
vie beaucoup plus longue. Les molecules antisens
peuvent tre mixtes Iormees de deoxyribonucleotides
(DNA) et de ribonucleotides (RNA) pouvant avoir ou
non une activite de type ribozyme.
En regle generale, la sequence deoxynucleotidique
antisens, complementaire d'une sequence speciIique de
mRNA, se Iixe a cette derniere et empche sa
traduction dans la proteine correspondante.
La sequence deoxynucleotidique antisens peut aussi,
lorsqu'elle penetre dans le noyau, se Iixer a un brin du
DNA de la cellule, Iormer une triple helice de DNA,
non transcriptible en RNA.
Par ailleurs, on peut distinguer deux techniques de
therapie genique : ex vivo et in vivo. Dans la technique
ex vivo, les cellules a traiter sont prelevees chez le
patient et, apres introduction du materiel genetique
choisi, sont reintroduites dans l'organisme. Cette
technique a ete utilisee pour introduire le gene de
l'adenosine deaminase dans les lymphocytes ou mieux
dans les cellules souches de la moelle osseuse de
malades atteints de ce deIicit enzymatique. Dans la
technique in vivo, le materiel genetique est introduit
par injection intraveineuse ou locale pour qu'il atteigne
les cellules cibles.
Certaines preparations nucleotidiques se sont montrees
actives apres administration par voie orale.
Des polymeres artiIiciels de type polyamide de Iaible
poids moleculaire se lient selectivement a des
sequences de DNA intracellulaire.
La therapie antisens par oligonucleotides apparat
relativement simple a mettre en uvre et permet de
neutraliser d'une maniere speciIique, au moins
temporairement, la production d'une proteine. Mais
cette proteine peut tre utile dans tel type de cellule et
neIaste dans un autre.
L'utilisation de RNA a activite enzymatique de type
ribonuclease appele ribosyme est a rapprocher de la
therapie antisens car elle permet de degrader une
sequence determinee de RNA et donc de la neutraliser.
APPLICATIONS
Les applications theoriques de la therapie genique au
sens large sont extrmement nombreuses. Puisque les
genes sont a l'origine des proteines et que les anomalies
des proteines sont a l'origine de diverses maladies, le
champ d'application parat illimite. Plusieurs
possibilites apparaissent :
compenser un gene deIectueux ou manquant en cas de
maladies dites genetiques, dans la mesure ou le ou les genes
responsables ont ete identiIies
apporter un gene capable d'tre a l'origine d'une proteine
utile a un malade (cytokine, hormones, enzymes, antigenes,
vaccins ou anticorps...)
empcher la production d'une proteine jugee neIaste, Iacteur
de croissance par exemple, par l'utilisation des
oligonucleotides antisens. Un des premiers medicaments
antisens a tre utilise en therapeutique a ete le Iomivirsen. Il
s'agit d'une sequence oligonucleotidique complementaire
d'une sequence de RNA messager du cytomegalovirus de la
retinite. Administre par voie intravitreenne (dans le corps
vitre) il inhibe la replication du cytomegalovirus en arrtant la
synthese d'un certain nombre de proteines. Il est utilise en
traitement local de la retinite a cytomegalovirus chez des
patients atteints de SIDA.
Fomivirsen VITRAVENE* Inj locale
Mais, en pratique, la therapie genique doit, comme tous les
autres moyens therapeutiques, Iaire la preuve de son eIIicacite
et surtout de sa tolerance immediate et a long terme.
Les rappels sommaires que nous avons Iait en debut de
chapitre ont montre la complexite de la regulation genique et
incitent a un optimisme pondere pour l'utilisation de la
therapie genique au cours des prochaines annees.
lNHllTEUHS DE LA SYNTHESE DU DNA ET DU HNA

329
lNHllTEUHS DE LA SYNTHESE DU
DNA ET DU HNA
L'acide desoxyribonucleique (DNA), qui avec des
proteines basiques ou histones Iorme les chromosomes,
est le detenteur des inIormations biologiques. Sa
replication permet la reproduction de l'espece, sa
transcription le Ionctionnement cellulaire par
l'intermediaire de la synthese de proteines, enzymes,
transporteurs, recepteurs etc.
Les enzymes necessaires a la synthese du DNA a partir
des molecules Iournies par le milieu exterieur sont
elles-mmes synthetisees sous le contrle du DNA,
relaye par l'acide ribonucleique (RNA).
Les bacteries possedent les deux acides nucleiques
DNA et RNA, alors que les virus n'en possedent qu'un,
soit le DNA, soit le RNA.
Les constituants des acides ribonucleiques et
desoxyribonucleiques sont une base purique (adenine,
guanine) ou pyrimidique (cytosine, thymine, uracile),
un sucre ou ose (soit le D-ribose, soit le D-
deoxyribose) et une, deux ou trois molecules d'acide
phosphorique. La base le sucre constituent les
ribonucleosides (adenosine, guanosine, cytidine et
uridine) et les desoxyribonucleosides
(desoxyadenosine, desoxyguanosine, desoxycytidine et
desoxythymidine). Une Iois phosphoryles, les
nucleosides sont appeles ribonucleotides et
desoxyribonucleotides (nous utilisons indiIIeremment
les termes desoxy et deoxy designes par la lettre
d).
Sur le plan pharmacologique, on inhibe le
developpement des microorganismes (bacteries, virus,
plasmodium) et des tumeurs en perturbant la synthese
de DNA ou de RNA. On obtient ce resultat en agissant
a deux niveaux :
Inhibition de la synthese des ribonucleotides et des
deoxyribonucleotides (premieres etapes biochimiques
conduisant a la synthese du RNA et du DNA)
Inhibition de la Iormation de DNA et RNA

Ionctionnels a partir des nucleosides (dernieres etapes
de la synthese). Cette inhibition est actuellement le plus
souvent obtenue par l'administration d'analogues
structuraux soit des bases puriques ou pyrimidiques
soit des ribonucleosides ou des deoxyribonucleosides,
souvent appeles antimetabolites.

RAPPEL DE LA BIOSYNTHSE DU DNA ET DU RNA
La biosynthese du DNA et du RNA est un phenomene
complexe mettant en jeu un grand nombre de reactions et
aboutissant a des nucleotides Iormes d'un noyau purique ou
pyrimidique et d'un sucre, ribose ou deoxyribose, lie a des
groupes phosphates.
NUCLOTIDES PURIQUES
Les bases puriques sont l'adenine et la guanine. Leur
biosynthese s'eIIectue a partir du ribose-5-phosphate, avec
l'apport successiI de glutamine, de glycine, d'aspartate et d'un
groupe monocarbone Iourni par le Iormyl-tetrahydroIolate.
Le precurseur, le ribose-5-phosphate, est transIorme en
phosphoribosyl-pyrophosphate, PRPP, qui lui-mme est
transIorme en inosine-monophosphate, IMP. Il y a dix
reactions enzymatiques entre le PRPP et l'IMP, dont deux
necessitent la presence de N-Iormyl-tetrahydroIolate. Le
renouvellement de ce dernier necessite l'action de la
dihydroIolate reductase (DHFR) et de la serine
hydroxymethyltransIerase (Voir "Acide Iolique".).
L'IMP est ensuite transIorme, d'une part en AMP (adenosine
monophosphate), ADP (adenosine diphosphate), ATP
(adenosine triphosphate), et d'autre part en GMP (guanosine
monophosphate), GDP (guanosine diphosphate), GTP
(guanosine triphosphate) et dans les derives deoxy, d ,
correspondants.
Biosynthse des
nuclotides
puriques; XMP
xanthosine
monophosphate,
CMP guanosine
monophosphate,
AMP adnosine
monophosphate, d
doxy, RAdPR
ribonuclotide
diphosphate
rductase, 1HF
ttrahydrofolate.


330
NUCLOTIDES PYRIMIDINIQUES
Les bases pyrimidiques sont la cytosine, la thymine et
l'uracile. Leur biosynthese s'eIIectue a partir de la
glutamine qui est transIormee en carbamoyl-phosphate
puis en carbamoyl-aspartate et, apres plusieurs etapes,
en uridine-monophosphate, UMP, uridine-triphosphate,
UTP, et aussi en deoxycytidine-triphosphate, dCTP et
deoxythymidine-triphosphate,
dTTP.

Biosynthse des nuclotides pyrimidiniques; 1S
1hymidylate synthase, 1HF ttrahydrofolate, C
Cytidine, U uridine, 1 thymidine, d doxy, DP
diphosphate, 1P triphosphate, RAdPR
ribonuclotide diphosphate rductase.
L'activite des principales enzymes est regulee par un
mecanisme de retro-inhibition assure par divers
metabolites.
Les Iolates sous Iorme reduite par la dihydroIolate
reductase (DHFR) sont necessaires a plusieurs
transIormations metaboliques (Voir "Acide Iolique".):
synthese des bases puriques : deux reactions parmi
celles qui assurent la transIormation de la 5-
phosphoribosylamine en inosine monophosphate (IMP)
necessitent la presence de Iolate a l'etat reduit.
synthese d'une base pyrimidique : la deoxythymidine
monophosphate (dTMP) est synthetisee a partir de la
deoxyuridine monophosphate (dUMP) par transIert
d'un groupe methyl cede par le methyl-tetrahydroIolate
sous l'inIluence de la thymidylate synthase (TS). Le
dTMP est ensuite transIorme en derive diphosphate, dTDP, ou
triphosphate, dTTP, pouvant tre incorpore dans le DNA,
alors que l'uridylate est incorpore dans le RNA.
La ribonucleotide reductase est l'enzyme responsable de la
transIormation des ribonucleotides en desoxy-nucleotides.
Les dernieres etapes biochimiques de la biosynthese de DNA
et de RNA sont la replication du DNA a partir des
deoxyribonucleotides triphosphates grce a la DNA
polymerase, la transcription du DNA en RNA a partir des
ribonucleotides triphosphates sous l'eIIet de la RNA
polymerase DNA dependante et la Iormation de DNA a partir
du RNA sous l'eIIet de la transcriptase inverse de certains
virus.
INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHSE DES
NUCLOTIDES
Compte tenu des nombreuses reactions enzymatiques
impliquees dans la synthese du DNA et du RNA que nous
venons de rappeler, on peut imaginer plusieurs possibilites
pour l'inhiber.
Les medicaments utilises dans ce but sont essentiellement les
inhibiteurs de la synthese de Iolate, qui theoriquement ont peu
d'eIIets indesirables chez l'homme, les inhibiteurs de la DHFR
qui auront des eIIets indesirables chez l'homme s'ils n'inhibent
pas d'une maniere speciIique la DHFR des germes pathogenes
et du Plasmodium, les inhibiteurs de la thymidylate synthase,
de l'inosine monophosphate dehydrogenase et de la
ribonucleotide diphosphate reductase.
INHIBITEURS DE LA SYNTHSE DES FOLATES
L'organisme humain n'a pas les enzymes necessaires pour
synthetiser l'acide Iolique dont il a besoin. L'acide Iolique doit
donc tre apporte par l'alimentation. Dans ces conditions, un
inhibiteur pur de la synthese d'acide Iolique ne devrait pas
avoir d'eIIets chez l'homme, cependant, en pratique, il en a
parIois.
DiIIerents germes, les bacteries, le Plasmodium, synthetisent
eux-mmes l'acide Iolique et l'inhibition de cette synthese
inhibe leur replication.
Les inhibiteurs de la synthese d'acide Iolique ont des
proprietes antibiotiques et antipaludiques.
L'acide Iolique peut tre considere comme Iorme d'un noyau
pterine, d'un acide para-aminobenzoque et d'une ou plusieurs
molecules de glutamate (Voir "Acide Iolique".). En absence
d'apport de Iolate par le milieu exterieur, les microorganismes
doivent le synthetiser.
Les inhibiteurs de la synthese d'acide Iolique comme les
sulIamides, les sulIones et l'acide para-amino-salicylique sont
des analogues structuraux de l'acide para-aminobenzoque ou
PABA avec lequel ils entrent en competition lors de la
synthese d'acide Iolique qu'ils perturbent. Ils inhibent la
dihydropteroate synthetase, enzyme microbienne responsable
de l'incorporation de l'acide para-aminobenzoque dans l'acide
dihydropteroque, precurseur de l'acide Iolique.

331
SULFAMIDES
Les sulIamides, ou sulIonamides sont des derives du
para-amino-benzene sulIonamide.
En inhibant ou perturbant l'activite de la
dihydropteroate synthase, ils empchent la synthese
d'acide Iolique necessaire a la croissance de certaines
bacteries.

Les micro-organismes sensibles a l'action des
sulIamides utilisent le PABA pour synthetiser leur
propre acide Iolique et un apport de PABA dans le
milieu de culture peut s'opposer aux eIIets des
sulIamides. Les micro-organismes qui peuvent utiliser
l'acide Iolique du milieu exterieur ne sont pas sensibles
aux sulIamides.
Les micro-organismes generalement sensibles aux
sulIamides sont les streptocoques, Hemophilus
inIluenzae, Nocardia, Actinomyces, Clamydia
trachomatis, certaines souches de Plasmodium. Les
meningocoques sont devenus resistants aux sulIamides.
Un grand nombre de sulIamides ont ete retires du
commerce en raison de l'apparition d'une resistance a
leur eIIet. Cette resistance s'explique par divers
mecanismes, dont une production accrue de PABA par
certains germes. Les sulIamides utilises actuellement
peuvent tre classes en Ionction de leurs
caracteristiques pharmacocinetiques.
SULFAMIDES EFFET SYSTMIQUE
Les sulIamides qui sont absorbes par le tube digestiI
diIIusent dans l'ensemble de l'organisme et peuvent
tre utilises pour traiter des inIections generales.
Certains s'eliminent dans l'urine a tres Iorte
concentration.
La sulIadiazine est utilisee dans le traitement des
inIections a germes sensibles comme les streptocoques.
Compte-tenu de sa courte demi-vie, il Iaut quatre a six
prises par 24 heures.
SulIadiazine ADIAZINE* Cp 500 mg
La sulIadiazine existe aussi sous Iorme associee au
trimethoprime.
SulIadiazine
Trimethoprime
TRIMADIAZ ANTRIMA Cp,
Suspension
Le sulIamethoxazole est utilise comme antibacterien a large
spectre, mais, pour eviter les resistances, il est associe au
trimethoprime, inhibiteur de la DHFR.
SulIamethoxazole
trimethoprime
BACTRIM* Cp, Sol buv,
Inj EUSAPRIM* Cp
Le sulIixoxazole, parIois appele sulIaIurazole, dont la demi-
vie plasmatique est d'environ six heures, est indique dans le
traitement des inIections a Hemophilus inIluenzae, en
association avec l'erythromycine.
SulIaIurazole
erythromycine
PEDIAZOLE*Sirop enIant ~
2 mois
La sulIadoxine est utilisee comme antipaludeen, associee a
la pyrimethamine, inhibiteur de la DHFR.
SulIadoxine pyrimethamine FANSIDAR* Cp, Inj
Le sulIamethizol est un sulIamide a elimination urinaire. Il
est absorbe par le tube digestiI et diIIuse dans l'organisme,
mais sa caracteristique essentielle est d'tre rapidement
elimine par le rein et d'tre present dans l'urine a tres Iorte
concentration. Il est utilise dans le traitement des inIections
urinaires a colibacilles.
SulIamethizol RUFOL* Cp 100 mg
SULFAMIDE USAGE LOCAL
A eIIet local digestiI
Les sulIamides comme la sulIaguanidine qui ne sont pas
absorbes apres administration orale peuvent tre utilises
comme antidiarrheique et desinIectant intestinal.
SulIaguanidine LITOXOL* Cp 450 mg
Remarque
La sulIasalazine est hydrolysee dans l'intestin en
sulIapyridine, sulIamide antibacterien et en acide 5-
aminosalicylique qui a un eIIet anti-inIlammatoire. C'est ce
dernier qui est eIIicace dans le traitement de la rectocolite
hemorragique et de la maladie de Crohn. On tend aujourd'hui
a utiliser l'acide 5-amino-salicylique seul, non esteriIie par la
sulIapyridine (Voir "Anti-inIlammatoires non sterodiens ou
AINS".).
A eIIet local cutane
Les produits utilises en application cutanee sont la
sulIanilamide et la sulIacetamide. Leur utilisation locale peut

332
creer une sensibilisation a l'origine de reactions
allergiques lors des prises ulterieures.
SulIacetamide ANTEBOR* Lotion dermique
EFFETS INDSIRABLES
Les eIIets indesirables des sulIamides, qui restent
relativement peu Irequents, sont des troubles sanguins :
leucopenie, agranulocytose, et des troubles de type
allergique : anemie hemolytique et reactions cutaneo-
muqueuses le plus souvent banales mais parIois graves,
de type Stevens-Johnson ou Lyell par exemple.
SULFONES
La Ionction sulIone R
1
-SO
2
-R
2
est a rapprocher de celle
des sulIamides R-SO2-NH2.
La dapsone, ou 4,4'-diaminodiphenylsulIone, a le
mme mecanisme d'action que les sulIamides mais son
activite antibiotique touche essentiellement le bacille
de la lepre qui tend actuellement a devenir resistant a
son egard.
La dapsone est, lentement mais quasi-totalement,
absorbee par le tube digestiI apres administration orale.
L'utilisation prolongee de la dapsone, comme cela est
necessaire dans le traitement de la lepre, est a l'origine
de certains d'eIIets indesirables :
methemoglobinemie chez les patients deIicients en
NADH methemoglobine reductase, anemie
exacerbation de la lepre en debut de traitement par
liberation possible de toxines. L'adjonction de Ier a la
dapsone pour reduire le risque d'anemie pourrait
augmenter le risque inIectieux.
troubles digestiIs divers
troubles neurologiques : cephalees, insomnie,
neuropathies.
Dapsone DISULONE* Cp
Remarque
L'acide para-amino-salicylique ou PAS est actiI contre
le bacille tuberculeux mais il n'est plus utilise dans le
traitement de la tuberculose car il existe des
medicaments plus eIIicaces : isoniazide, riIampicine,
ethambutol, pyrazinamide. La penetration intra-
bacterienne du PAS est passive et il Iaut des
concentrations tres elevees pour obtenir un eIIet
bacteriostatique. Le PAS est, comme les sulIamides, un
analogue competitiI du PABA (acide para-amino-
benzoque). Il pourrait, en outre, inhiber la synthese de
mycobactines qui sont des chelateurs utilises par le
bacille tuberculeux pour prelever le Ier dans le milieu
exterieur.
INHIBITEURS DE LA DIHYDROFOLATE RDUCTASE
(DHFR)
La dihydroIolate reductase, DHFR, dont le rle est de
regenerer l'acide Iolique sous Iorme reduite, seule Iorme apte
a ceder un groupe methyl, est necessaire a la Iois aux
bacteries, au Plasmodium et aux cellules humaines normales
et cancereuses.
Les inhibiteurs de la dihydroIolate reductase, DHFR,
responsable de la transIormation du dihydroIolate en
tetrahydroIolate, ont des proprietes antibiotiques,
antipaludiques et antineoplasiques.
Les inhibiteurs de la DHFR doivent avoir une speciIicite
d'action suIIisante vis-a-vis de l'enzyme des micro-organismes
ou des cellules tumorales pour ne pas entraner trop d'eIIets
indesirables chez l'homme.

TRIMTHOPRIME
Le trimethoprime est un inhibiteur de la dihydroIolate
reductase (DHFR) des micro-organismes, mais une resistance
a son action se developpe rapidement lorsqu'il est utilise seul,
si bien que son utilisation isolee, c'est-a-dire sans autre
antibiotique associe, est restreinte au traitement d'inIections
urinaires banales.
Trimethoprime WELCOPRIM* Cp
Pour renIorcer son action et s'opposer au developpement de la
resistance, le trimethoprime est associe a un sulIamide qui
inhibe la synthese d'acide Iolique. Par ce double eIIet,
inhibition de la synthese d'acide Iolique et inhibition de la
dihydroIolate reductase, l'association utilisee, le plus souvent
trimethoprime-sulIamethoxaxole, constitue un antibiotique
eIIicace contre de nombreux germes : streptocoques,
staphylocoques, Proteus, Enterobacter, Salmonella, Shigella,
Serratia, Brucella abortus, Pasteurella haemolytica, Nocardia
etc., responsables d'inIections urinaires, pulmonaires,
intestinales.

333
L'association trimethoprime-sulIamethoxaxole est
generalement bien toleree, mais on observe chez
certains malades traites par elle des leucopenies,
thrombopenies, anemies, agranulocytoses, evocatrices
d'un trouble de la maturation cellulaire, probablement
secondaire a une inhibition de la DHFR humaine.
Cette association est a l'origine de reactions
dermatologiques graves mais rares, syndrome de
Stevens-Johnson et Lyell.
Trimethoprime
sulIamethoxazole
BACTRIM* Cp, Solbuv, Inj
EUSAPRIM* Cp
Par ailleurs le trimethoprime peut tre a l'origine d'une
hyperkaliemie par diminution de l'elimination urinaire
de potassium.
PYRIMTHAMINE
La pyrimethamine est un derive des diaminopyridines
qui inhibe d'une maniere assez selective la DHFR du
Plasmodium sans inhiber celle du malade, sans que l'on
connaisse le mecanisme responsable de cette
selectivite. Cette inhibition bloque la division cellulaire
du parasite au stade de schizonte.
La pyrimethamine se diIIerencie du trimethoprime par
une plus grande speciIicite d'action sur la DHFR de
Plasmodium malariae que sur celle des bacteries. Le
tableau suivant indique la concentration approximative
qui est necessaire pour obtenir une inhibition de 50
de l'enzyme hepatique, bacterienne et parasitaire.
Inhibiteurs
Enzyme
hepatiqu
e du rat
Enzyme
bacterienne
(Escherichia
Coli)
Enzyme du
plasmodium
Pyrimethamine 500 2 500 0,5
Trimethoprime
250 00
0
5 50
La pyrimethamine est absorbee lentement, mais
completement, par le tube digestiI. Sa demi-vie
plasmatique est longue, proche de 100 heures.
L'association de pyrimethamine a un inhibiteur de la
synthese d'acide Iolique comme la sulIadoxine ou le
sulIamethoxaxole, renIorce l'activite antiparasitaire. La
pyrimethamine associee a la sulIadiazine est egalement
utilisee dans le traitement de la toxoplasmose.
Les principaux eIIets indesirables de la pyrimethamine
seule sont l'anemie et ceux de l'association
pyrimethamine-sulIamide sont des reactions cutanees
parIois graves.
Pyrimethamine MALOCIDE* Cp
Pyrimethamine sulIadoxine FANSIDAR* Cp, Inj
La resistance de Plasmodium Ialciparum a la pyrimethamine
provient d'une mutation conduisant a la synthese d'une DHFR
non sensible en raison du remplacement d'un acide amine par
un autre.
CHLOROGUANIDE OU PROGUANIL
Le proguanil n'a pas, par lui-mme, d'activite antipaludique,
mais un de ses metabolites, le cycloguanil, a structure triazine,
inhibe assez speciIiquement la DHFR du Plasmodium et
empche sa division.
Le proguanil, utilise chez la Iemme enceinte, ne semble pas
avoir entrane de malIormations Itales.
Proguanil PALUDRINE* Cp 100 mg
PENTAMIDINE
La pentamidine est une diamine active contre les
trypanosomes, les leshmanies et Pneumocystis carinii. Elle a
plusieurs mecanismes d'action parmi lesquels l'inhibition de la
dihydroIolate reductase des parasites.
Pentamidine PENTACARINAT* Inj, aerosol
MTHOTREXATE
Le methotrexate (MTX), analogue de l'acide Iolique, a ete le
premier medicament qui ait permis d'obtenir des remissions de
leucemies et qui ait ete eIIicace dans le traitement du
choriocarcinome. Il Iorme un complexe ternaire inactiI avec la
DHFR et le NADPH.
Le MTX est un inhibiteur non speciIique de la dihydroIolate
reductase (DHFR) des cellules bacteriennes et cancereuses
ainsi que des cellules normales.
L'inhibition de la DHFR, en empchant la reduction de l'acide
Iolique, precurseur inactiI, en acide tetrahydroIolique puis en
acide Iolinique biologiquement actiI, perturbe la synthese des
bases puriques, adenine et guanine, et d'une base pyrimidique,
la thymidine (Voir "Acide Iolique".).
En plus de son eIIet inhibiteur de la DHFR, il peut inhiber
l'amidophosphoryl-transIerase qui transIorme le
phosphoribosyl pyrophosphate en 5-phosphoribosylamine,
conduisant a la synthese de l'IMP.
Le MTX penetre dans les cellules par transport actiI, mais,
lorsqu'il est present a Iorte concentration, une diIIusion
passive est possible. Dans la cellule, le MTX comme l'acide
Iolique Iixe un ou plusieurs residus glutamate sous l'inIluence
de la Iolyl-polyglutamate synthetase et, sous la Iorme
polyglutamate, le MTX persiste longtemps a l'interieur des
cellules.
Le MTX n'a pas une grande selectivite d'action et ses eIIets
apparaissent surtout sur les cellules en division rapide, cellules
cancereuses, cellules normales de l'epithelium digestiI et de la
moelle osseuse.

334
La biodisponibilite du methotrexate en administration
par voie buccale est d'environ 75. Il se Iixe a 35
aux proteines plasmatiques et penetre dans le cerveau
et le liquide cephalorachidien.
L'administration d'acide Iolinique Iorme active de
l'acide Iolique (LEDERFOLINE*), qui est d'emblee
actiI comme donneur de groupe monocarbone sans
intervention de la DHFR, reduit la toxicite du
methotrexate vis-a-vis des tissus normaux mais reduit
aussi son eIIicacite.
Les traitements par des doses tres elevees de
methotrexate, comme celles que l'on utilise dans
certains lymphomes et les osteosarcomes, necessitent le
maintien d'une diurese elevee et alcaline et
l'administration, 24 ou 36 heures apres l'arrt de la
perIusion de methotrexate, de Iortes doses d'acide
Iolinique pour contrecarrer la toxicite du methotrexate.
Methotrexate
METHOTREXATE R.B* Cp 2,5 mg
Inj 5, 20 et 50 mg
LEDER-TREXATE* Inj 5, 25, 50 mg
0,5, 1 et 5 g
Les indications du MTX sont nombreuses :
a.A Iorte dose, en cancerologie : traitement des
choriocarcinomes, des leucemies, des lymphomes, des
osteosarcomes, des cancers de la sphere ORL et du
cancer du sein, ou il est associe a d'autres
antineoplasiques.
b.A Iaible dose, - de 100 a 1000 Iois plus Iaible que
celle qui est utilisee en cancerologie - il est utilise,
peut-tre en raison de son eIIet anti-inIlammatoire et de
son eIIet inhibiteur des divisions cellulaires, dans le
traitement du psoriasis, la polyarthrite rhumatode,
certaines maladies inIlammatoires du tube digestiI, du
Ioie, certains asthmes graves.
Les eIIets indesirables du methotrexate sont nombreux
et tres Irequents, surtout a doses elevees.
Troubles sanguins : leucopenie, thrombocytopenie,
agranulocytose.
Troubles digestiIs : nausees, vomissements,
anorexie, douleurs abdominales.
Augmentation de la sensibilite aux inIections.
EIIet teratogene : la grossesse est une contre-
indication a la prescription de methotrexate.
Alteration des spermatozodes et oligospermie.
Developpement d'une resistance des cellules
cancereuses au MTX. Elle s'explique par divers
mecanismes : diminution de sa penetration dans les
cellules, production de DHFR peu sensible a son eIIet,
diminution de la synthese du MTX polyglutamate, et
non necessite de l'activite de la thymidylate synthase
pour la croissance tumorale.
TRIMTREXATE
Le trimetrexate est un inhibiteur de la DHFR
bacterienne, parasitaire et humaine. Il est plus
liposoluble que le methotrexate. Il est utilise dans le traitement
de la pneumonie a Pneumocystis carinii chez les
immunodeprimes, notamment les malades atteints de SIDA.
Pneumocystis carinii, considere plutt comme un champignon
que comme un parasite, devient pathogene en cas de
deIicience immunitaire. Pour reduire la toxicite du
trimetrexate, on lui adjoint de l'acide Iolinique. Les eIIets
indesirables du trimetrexate sont du mme type que ceux du
methotrexate et une surveillance extrmement etroite des
malades qui le reoivent est indispensable. Il est et teratogene
et Itotoxique. Il serait plus actiI que le methotrexate contre
Pneumocystis carinii.
Trimetrexate NEUTREXIN* Inj
INHIBITEURS DE LA THYMIDYLATE SYNTHASE
La thymidylate synthase est l'enzyme responsable de la
transIormation par methylation de la deoxyuridine
monophosphate, dUMP, en thymidine monophosphate qui est
un deoxyribose appele soit TMP, soit dTMP, qui est ensuite
phosphoryle en thymidine triphosphate, TTP, laquelle est
incorporee dans le DNA. C'est une enzyme a deux substrats
qui Iorme avec le dUMP et le methylene tetrahydroIolate un
complexe ternaire ou le methylene tetrahydroIolate cede un
groupe methyl au
dUMP.

Biosynthse de la thymidine monophosphate
5-FLUORO-URACILE
Le 5-Iluoro-uracile, apres sa transIormation en 5-
Iluorodeoxyuridine 5'-monophosphate, 5-FdUMP, qui, en se
comportant comme un analogue du dUMP, inhibe la
thymidylate synthase. Il a d'autres mecanismes d'action et est
etudie plus loin dans ce chapitre.
RALTITREXED
Le raltitrexed est un inhibiteur de la thymidylate synthase elle-
mme. C'est un analogue structural du methylene
tetrahydroIolate avec lequel il entre en competition au niveau
de la thymidylate synthase et l'inhibe.
Le raltitrexed penetre dans la cellule en empruntant le
transporteur physiologique des Iolates reduits. Dans la cellule,
il Iixe, sous l'inIluence de la Iolyl-polyglutamate synthetase,
une ou plusieurs molecules d'acide glutamique. Ainsi

335
conjugue a l'acide glutamique, il persiste longtemps
dans la cellule, ce qui explique la possibilite de
l'administrer d'une maniere discontinue.

Il est utilise dans le traitement du cancer colorectal
metastatique en perIusion intraveineuse, une Iois toutes
les trois semaines Sa posologie doit tre reduite en cas
d'insuIIisance renale.
Raltitrexed TOMUDEX* Inj
Le raltitrexed est contre-indique chez la Iemme en cas
de grossesse et chez l'homme en cas de perspective de
conception durant le traitement et 6 mois apres. Il
donne des eIIets indesirables surtout gastro-intestinaux
et sanguins pouvant toucher les lignees leucocytaires,
plaquettaires et erythrocytaires
INHIBITEUR DE L'INOSINE MONOPHOSPHATE
DHYDROGNASE
L'acide mycophenolique obtenu a partir de culture de
Penicillium est un inhibiteur de l'inosine
monophosphate dehydrogenase, enzyme responsable
de la transIormation de l'inosine monophosphate, IMP,
en xanthosine monophosphate, XMP, precurseur des
derives de la guanosine.

Rle de l'inosine monophosphate dhydrognase
L'inhibition de l'enzyme entrane aussi une diminution
de la synthese de guanosine monophosphate, GMP,
dont la concentration intracellulaire chute de mme que
celle de ses metabolites guanosine triphosphate, GTP,
et deoxyguanosine triphosphate, dGTP, necessaires a la
synthese de RNA et de DNA. La chute du GTP qu'il
provoque perturbe en outre le transIert de Iucose et de
mannose sur des glycoproteines jouant un rle essentiel
dans les phenomenes d'adhesion cellulaire
L'acide mycophenolique est particulierement actiI au
niveau des lymphocytes B et T dont il inhibe la
proliIeration. Il peut ainsi inhiber la production d'anticorps

L'acide mycophenolique esteriIie pour augmenter sa
biodisponibilite est designe sous le nom de mycophenolate
moIetil, utilise comme immunosuppresseur dans la prevention
des rejets aigus de greIIes de rein. Il trouvera peut-tre des
indications dans le traitement de certaines maladies
immunologiques.
Mycophenolate moIetil CELLCEPT* Gel, Cp
Ses principaux eIIets indesirables sont hematologiques
(neutropenies) et inIectieux du Iait de l'immuno-suppression.
Son utilisation prolongee augmenterait le risque de survenue
de lymphomes et d'autres tumeurs malignes. Il est teratogene
chez l'animal.
INHIBITEUR DE LA DIHYDROOROTATE DHYDROGNASE
La dihydroorotate dehydrogenase est une enzyme
mitochondriale qui permet la transIormation du dihydroorotate
en orotate, etape necessaire a la biosynthese d'uridine
monophosphate
(UMP).

Rle de la dihydroororate dhydrognase
Le leIlunomide (ARAVA*) est un medicament en cours de
commercialisation qui, par ouverture de son cycle isoxazole,
est transIorme en un metabolite actiI qui inhibe la
dihydroIolate dehydrogenase et la synthese d'UMP. Le deIicit
en UMP active l'expression de la proteine P53 qui conduit a
l'arrt de la division cellulaire. Le leIlunomide touche
particulierement les lymphocytes actives et peu les
lymphocytes quiescents. In vitro l'activite du leIlunomide est
antagonisee par l'apport d'uridine. Il a donne des resultats

336
interessants dans le traitement de la polyarthrite
rhumatode.

Biotransformation du lflunomide
INHIBITEUR DE LA RIBONUCLOTIDE DIPHOSPHATE
RDUCTASE
L'hydroxyuree ou hydroxycarbamide, NH
2
-CO-NHOH,
inhibe la ribonucleotide-diphosphate reductase. Cette
enzyme a Ier et a groupes SH reduit les ribonucleotides
monophosphates et diphosphates en
deoxyribonucleotides. On obtient ainsi les
deoxyribonucleotides correspondant a la cytidine, la
guanosine et l'adenosine. Ces deoxyribonucleotides :
dADP, dGDP et dCDP seront ensuite phosphoryles en
derives triphosphates et utilises pour la synthese du
DNA.

Rle de la ribonuclotide rductase
L'hydroxyuree agit essentiellement sur la moelle
osseuse et est utilisee dans le traitement des leucemies
myelodes chroniques, des splenomegalies myelodes
et de certaines polyglobulies dont les thrombocytemies
(hyper-plaquettose).
Hydroxyuree ou
hydroxycarbamide
HYDREA* Gelules
500 mg
Elle est bien absorbee apres administration par voie
orale et s'elimine par le rein.
L'hydroxycarbamide peut entraner diIIerents eIIets
indesirables de type hematologique et digestiI. Une
resistance a son eIIet peut tre consecutive a une synthese
accrue de ribonucleotide-diphosphate reductase.
INHIBITEURS DE LA FORMATION DE RNA ET DNA
FONCTIONNELS PARTIR DES NUCLOTIDES
Les principaux inhibiteurs de la transIormation des
nucleotides en DNA et RNA Ionctionnels sont des analogues
structuraux des bases puriques et pyrimidiques et des
nucleosides, dans ce dernier cas les modiIications structurales
pouvant sieger au niveau de la base ou du ribose.
Les analogues structuraux sont suIIisamment proches des
molecules biologiques pour s'incorporer dans le metabolisme
et suIIisamment diIIerents pour le perturber. De ce Iait, ils
peuvent avoir plusieurs mecanismes d'action : conduire a la
Iormation de DNA et de RNA non Ionctionnels, inhiber la
DNA polymerase responsable de la replication du DNA et
donc de la multiplication cellulaire, inhiber la transcription du
DNA en RNA et celle du RNA en DNA sous l'eIIet de la
transcriptase inverse responsable de la replication des
retrovirus.
Ils sont administres soit sous Iorme de base, soit sous Iorme
de ribonucleoside. Ils perturbent la synthese du DNA ou du
RNA seulement apres leur transIormation en derives
triphosphates, grce aux enzymes de la cellule de l'hte ou de
celles du virus present dans la cellule. On n'utilise pas les
derives triphosphates eux-mmes, car etant tres polaires, ils ne
penetrent que peu ou pas dans les cellules.
ANTINOPLASIQUES
Les analogues des bases pyrimidiques utilises comme
antineoplasiques sont le 5-Iluoro-uracile, la cytarabine et la
gemcitabine. Les analogues des bases puriques a proprietes
antineoplasiques et immunosuppressives sont la 6-
mercaptopurine, l'azathioprine, la pentostatine et la cladribine.

FLUORO-URACILE OU 5-FU
L'atome de Iluor, qui dans le 5-FU remplace un atome
d'hydrogene sur le noyau pyrimidine, a un volume voisin de
celui de l'hydrogene, mais une reactivite chimique tres
diIIerente, ce qui entrane des perturbations metaboliques dans
la biosynthese du DNA et du RNA.
Le 5-FU est transIorme en metabolites actiIs qui s'incorporent
dans la biosynthese des acides nucleiques et la perturbent. Il
est metabolise notamment :
a.en 5-Iluorodeoxyuridine monophosphate, 5-FdUMP, qui, en
Iormant un complexe ternaire avec la N-methylene-

337
tetrahydroIolate (acide Iolinique) et la thymidylate
synthase, bloque la synthese de thymidine et par la-
mme la synthese de DNA, ce qui Ireine la croissance
cellulaire. La Iormation de ce complexe ternaire 5-
FdUMP-acide Iolinique-enzyme explique que
l'association d'acide Iolinique au 5-FU potentialise
l'inhibition de la thymidylate synthase par ce dernier.
b.en FU-monophosphate, FUMP, puis en FU-
triphosphate, FUTP, qui, incorpore a la place de
l'uracile dans l'ARN, provoque des erreurs de lecture
du code genetique.
c.en produits inactiIs par la dihydropyrimidine
dehydrogenase. Chez les individus presentant une
deIicience en cette enzyme l'eIIicacite mais aussi la
toxicite du 5-FU est tres augmentee et sa posologie doit
tre reduite.
Sur plan pharmacocinetique, le 5-FU s'administre par
voie intraveineuse, a une demi-vie plasmatique tres
courte, environ 6 mn, est capte preIerentiellement par
les tissus a croissance et a renouvellement rapides :
cellules tumorales, moelle osseuse, muqueuse
intestinale. Le 5-FU passe assez bien dans le liquide
cephalorachidien. Le 5-FU et ses metabolites sont
elimines dans les urines et, apres degradation, par voie
respiratoire sous Iorme de CO
2
.
Les principales indications du 5-FU sont les tumeurs
du tube digestiI, du sein, de l'ovaire et leurs metastases,
ainsi que les carcinomes epidermodes des voies
aerodigestives superieures ou il est associe a d'autres
antineoplasiques.
La Iorme creme est utilisee dans le traitement des
keratoses seniles, epithelioma basocellulaires
superIiciels.
Ses eIIets indesirables sont communs a la plupart des
antineoplasiques :
Troubles digestiIs : stomatite, diarrhee
Troubles de l'hematopoese : granulopenie,
thrombopenie
Troubles cutaneo-muqueux : alopecie, dermatite.
Fluoro-
Uracile
FLUORO-URACILE ROCHE* Inj
EFUDIX* Creme a 5
La 5-Iluorodeoxyuridine est egalement utilisee en
therapeutique mais n'est pas commercialisee en France.
CAPCITABINE
La capecitabine est une prodrogue qui apres
administration par voie buccale est metabolisee en 5-
Iluoro-uracile.
La capecitabine est hydrolysee par la carboxylesterase
hepatique en 5'-DFCR (5'-deoxy-5-Iluorocytidine)
ensuite en 5'DFUR (5'-deoxy-5-Iluorocytidine) par la
cytidine deaminase et enIin en 5-FU (5-Iluoro-uracile)
par la pyrimidine nucleoside phosphorylase, enzyme
presente essentiellement dans les
tumeurs.

Les etudes en cours permettront de d'evaluer les avantages et
les inconvenients de la capecitabine par rapport au 5-Iluoro-
uracile.
Remarque
La Ilucytosine ou 5-Iluorocytosine est le seul analogue
structural des bases pyrimidiques utilise, generalement en
association, dans le traitement des candidoses graves, des
cryptococcoses, des chromomycoses, de certaines
aspergilloses.
La 5-Iluorocytosine est active sur les germes qui possedent
l'equipement enzymatique, la cytosine deaminase, susceptible
de la transIormer en 5-Iluoro-uracile qui est le metabolite
actiI.

En principe les cellules humaines n'ont pas cette possibilite
mais la prescription de Ilucytosine necessite une surveillance
hematologique. En eIIet, lors de son utilisation, on observe
des troubles hematologiques, generalement moderes sauI en
cas de traitement immunodepresseur associe, ainsi que des
troubles digestiIs.

338
Flucytosine ANCOTIL* Cp, Inj
CYTARABINE
La cytarabine, ou cytosine arabinoside ou Ara-C, est
l'analogue structural de la deoxycytidine.
La modiIication structurale de l'Ara-C par rapport aux
produits physiologiques ne se situe pas sur la base
pyrimidique mais sur le ribose. Dans le ribose normal,
les deux groupes OH sont en position cis, alors que
dans l'Ara-C, ils sont en position trans, ce qui gene la
rotation du noyau ribose par rapport a la cytosine.
L'incorporation de l'Ara-C dans le DNA, apres sa
phosphorylation en derives mono, di et triphosphates,
Ara-CMP, Ara-CDP et Ara-CTP, perturbe la structure
dimensionnelle et le Ionctionnement du DNA.
La cytarabine est l'antimetabolite le plus utilise dans le
traitement des leucemies aigues myelodes et
lymphoblastiques.
Cytarabine ARACYTINE* Inj 100, 500, 1000, 2000 mg
La resistance a la cytarabine peut, entre autres
possibilites, provenir de l'insuIIisance de sa
transIormation en cytarabine triphosphate, metabolite
actiI.
A la toxicite habituelle des antineoplasiques, atteintes
hematologiques et digestives, il Iaut ajouter des
troubles cerebelleux, nystagmus, dysarthrie et ataxie,
qui se maniIestent surtout a Iortes doses. La cytarabine
et le 5-Iluoro-uracile sont contre-indiques en cas de
grossesse ou d'allaitement.
GEMCITABINE
La gemcitabine ou 2,2'-diIlurodeoxycytidine est un
analogue des bases pyrimidiques ou deux atomes de
Iluor ont remplace deux atomes d'hydrogene du
deoxyribose. Comme les molecules du mme type, la
gemcitabine s'incorpore dans le metabolisme des bases
pyrimidiques et est metabolise en derives mono, di et
triphosphates qui perturbent, par divers mecanismes, la
synthese de DNA.
La gemcitabine est utilisee dans le traitement du cancer
bronchique non a petites cellules, localement avance ou
metastatique.
Gemcitabine GEMZAR* Inj
Ses eIIets indesirables sont hematologiques, gastro-
intestinaux, pulmonaires (Iibrose pulmonaire), renaux
(proteinurie,
hematurie).
MERCAPTOPURINE ET AZATHIOPRINE
La mercaptopurine et l'azathioprine sont des analogues
structuraux des bases puriques, une partie de l'azathioprine
administree se transIormant en mercaptopurine.

La mercaptopurine est metabolisee selon trois voies :
par hydroxylation sous l'inIluence de la xanthine oxydase
par addition d'un groupe phosphoribosyl pour donner la
mercaptopurine-phosphoriboside appelee aussi 6-thioinosine
monophosphate, grce a l'hypoxanthine-guanine-
phosphoribosyl transIerase, HGPRT. La 6-thioinosine
monophosphate sera secondairement phosphorylee en derive
diphosphate et triphosphate. Dans les conditions
physiologiques la HGPRT participe a la synthese des
ribonucleotides puriques.
par methylation sous l'inIluence de la thiopurine
methyltransIerase dont l'activite diIIere selon les individus
allant d'une activite basse a tres elevee.
L'azathioprine est transIormee dans l'organisme : d'une part en
presence de glutathion en 6-mercaptopurine et en derives
nitroimidazoles a l'origine de reactions radicalaires alterant le
DNA, d'autre part, en 8-OH-azathioprine sous l'inIluence de la
xanthine oxydase. L'azathioprine se diIIerencie de la 6-
mercaptopurine par la Iormation de derives nitro-imidazoles et
une consommation importante de glutathion, peut-tre a
l'origine de son eIIet immunosuppresseur.
La 6-mercaptopurine et ses metabolites ont des eIIets
complexes:
Inhibition de la synthese du DNA et du RNA
Cette inhibition provient de la competition avec les bases
puriques endogenes et de la retro-inhibition des enzymes
responsables de la synthese des noyaux puriques qui sont la
PRPP amidotransIerase (premiere etape de la synthese de
novo des bases puriques), l'hypoxanthine guanine
phosphoribosyl-transIerase, HGPRT, avec diminution de la
Iormation de GMP (acide guanylique) et l'inosinate
dehydrogenase qui transIorme l'acide inosinique en acide
xanthylique.
Synthese de DNA et de RNA anormaux par remplacement
des nucleotides physiologiques par des nucleotides derives de
la 6-mercaptopurine.
La mercaptopurine et l'azathioprine ont, du Iait de leur
mecanisme d'action, des eIIets indesirables importants,
notamment de type hematologique et digestiI.
6-Mercaptopurine PURINETHOL* Cp 50 mg
Azathioprine IMUREL* Cp 50 mg

339
Les indications de la 6-mercaptopurine sont les
leucemies lymphoblastiques et les leucemies
myeloblastiques.
Les indications de l'azathioprine sont, en raison de son
eIIet immunosuppresseur, la prevention du rejet
d'organes transplantes et le traitement des Iormes
severes de maladies auto-immunes ou elle est le plus
souvent associee a un corticode.
FLUDARABINE
La Iludarabine est le derive de la vidarabine ou ara-A
(utilisee comme antiviral), Iluore sur la position 2 du
noyau adenine ou 2-F-ara-A rendu soluble par addition
d'un groupe phosphate
et denomme 2-F-ara-
AMP.
Fludarabine

Administre par voie intraveineuse, il est dephosphoryle
dans le plasma en 2-F-ara-A inactiI qui penetre par
transport actiI dans les cellules ou il est phosphoryle
par des kinases en metabolite triphosphate, 2-F-ara-
ATP, lequel inhibe diverses enzymes, ce qui conduit a
l'arrt de la synthese de DNA et de RNA normaux. La
Iludarabine est utilisee dans le traitement des leucemies
lymphodes chroniques a cellules
B.

Mtabolisme de la fludarabine
Les principaux eIIets indesirables de la Iludarabine
sont hematologiques : thrombopenie, neutropenie et
anemie.
Fludarabine FLUDARA* Inj
THIOGUANINE
La thioguanine est un analogue souIre de la guanine. Elle est
metabolisee en acide thioguanylique, lequel est ensuite
phosphoryle. Elle perturbe la biosynthese de DNA en
plusieurs points. La thioguanine est indiquee dans le
traitement d'entretien des leucemies myelodes.
Thioguanine LANVIS* Cp 40 mg
PENTOSTATINE
La pentostatine ou deoxycoIormycine peut tre consideree
comme un analogue structural des bases puriques.
Les mecanismes d'action de la pentostatine sont complexes.
Elle est metabolisee en derives triphosphates qui
s'incorporent dans le DNA, l'alterent et inhibent sa
transcription.
Elle inhibe l'adenosine deaminase, ce qui empche la
transIormation de l'adenosine en inosine. Cette inhibition
explique l'importance de son eIIet immunosuppresseur.
L'augmentation de l'adenosine, liee a l'inhibition de
l'adenosine deaminase, entrane une retro-inhibition de la S-
adenosyl-homocysteine hydrolase et la S-adenosyl-
homocysteine s'accumule a son tour, perturbant les
methylations.
La pentostatine est utilisee dans le traitement des leucemies a
tricholeucocytes et du mycosis Iongode.
Pentostatine NIPENT* Inj
La pentostatine a des eIIets indesirables nombreux et graves et
ne peut tre utilisee que par les services d'hematologie.

CLADRIBINE
La cladribine ou chlorodeoxyadenosine a des proprietes
pharmacologiques proches de celles de la pentostatine. Elle est
indiquee dans le traitement des leucemies a tricholeucocytes et
a des eIIets indesirables de mme type que la pentostatine.
Cladribine LEUSTATINE* Inj

340
Remarque
On utilise dans le traitement des leucemies aigues
lymphoblastiques et myeloblastiques, un medicament
particulier, l'asparaginase (KIDROLASE*) qui detruit
l'asparagine, acide amine indispensable aux cellules
leucemiques qui ne la synthetisent pas. Le mode
d'action de l'asparaginase est donc diIIerent de celui
des antineoplasiques etudies dans ce chapitre.
ANTIVIRAUX
Certains antiviraux agissent en perturbant la replication
du DNA ou du RNA viral par inhibition soit de la DNA
polymerase, soit de la RNA polymerase ou de la
transcriptase inverse. La plupart d'entre eux sont des
analogues des bases pyrimidiques ou puriques et
agissent apres avoir ete phosphoryles mais certaines
substances non nucleosidiques sont actives d'emblee
sans phosphorylations. Ils sont classes ici en Ionction
de leur cible preIerentielle, virus a DNA ou a RNA.
AGISSANT SUR LES VIRUS A RNA
Les analogues des bases pyrimidiques et puriques actiIs
par inhibition de la transcriptase inverse contre le virus
de l'immunodeIicience humaine ou VIH, virus a RNA,
sont la zidovudine, la zalcitabine, la stavudine, la
lamivudine et la didanosine. Ils agissent apres
metabolisation en derives triphosphates.
A cte de ces inhibiteurs de structure nucleosidique, il
en existe d'autres de structure non nucleosidique
comme la nevirapine et l'eIavirenz.
C'est le VIH-1 qui est communement a l'origine de
l'inIection et exceptionnellement le VIH-2.
ZIDOVUDINE
La zidovudine, ou 3'-azido-3'-deoxythymidine ou AZT,
molecule connue depuis 1964, est un analogue
structural de la deoxythymidine : le groupe OH en 3' du
deoxyribose ayant ete remplace par le groupe azido N
3
.
La zidovudine, en raison de l'absence de groupe OH en
3', inhibe la transcriptase inverse, empche l'elongation
de la chane de DNA, replique du RNA viral.
La zidovudine n'est active qu'apres sa phosphorylation
en AZT triphosphate qui s'eIIectue dans les cellules
saines et inIectees. L'AZT triphosphate est a la Iois
substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse,
enzyme responsable la synthese de DNA a partir de
RNA des virus de l'immuno-deIicience humaine de
type 1 et 2.
La zidovudine a plus d'aIIinite pour la transcriptase
inverse virale que pour la DNA polymerase humaine.
La transcriptase inverse catalyse a partir d'un simple
brin de RNA viral la Iormation d'un double brin de
DNA, lequel, grce a la machinerie de la cellule hte,
sera a l'origine de la synthese de RNA viral.
Les temoins de l'eIIicacite d'un medicament anti-SIDA sont la
remontee du nombre de lymphocytes CD
4
, marqueur de l'etat
immunitaire, qui chute au cours de la maladie, et la diminution
de la charge virale, concentration de RNA viral circulant,
marqueur de l'intensite de la replication du virus dans
l'organisme.
L'action antivirale de la zidovudine est antagonisee par
l'apport de thymidine ou de ribavirine.
Sur le plan pharmacocinetique, l'AZT est absorbee a environ
70 par le tube digestiI, sa demi-vie plasmatique est courte,
de l'ordre d'une heure, ce qui explique la necessite de prises
repetees toutes les quatre heures. Le probenecide prolonge la
demi-vie de l'AZT en reduisant son elimination renale.

Les indications classiques de l'AZT ont ete le traitement du
syndrome d'immuno-deIicience acquise ou SIDA, et le
traitement preventiI des malades a serologie HIV positive pour
tenter de retarder l'evolution vers la maladie. L'AZT est
egalement utilisee pendant la grossesse pour tenter de reduire
la transmission du virus de la mere a l'enIant. L'utilisation de
zidovudine pendant le premier trimestre de la grossesse ne
semblait pas augmenter le risque de malIormations de l'enIant.
TouteIois il est apparu que les enIants nes de Iemmes
enceintes traitees par AZT pouvaient avoir des anomalies
mitochondriales avec troubles neurologiques ou cardiaques et
il a ete recommande de ne commencer le traitement par AZT
qu'apres le troisieme trimestre de la grossesse.
Depuis que l'on dispose d'autres medicaments inhibiteurs de la
transcriptase inverse et de la protease a activite post-
translationnelle, le principe du traitement est l'association de
trois medicaments et est appelee tritherapie.
Azidothymidine
(AZT)
RETROVIR* Sol buv, Inj
Gelules 100 et 250 mg
L'AZT a plusieurs eIIets indesirables :
hematologiques : anemie, neutropenie
digestiIs : nausees, vomissements, douleurs abdominales
neurologiques : cephalees, insomnie, myalgies, asthenie.
La prise simultanee d'AZT et de paracetamol augmente
l'incidence des neutropenies.
ZALCITABINE

341
La zalcitabine, ou dideoxycytidine ou ddC, ne possede
pas, comme la cytosine, de groupe hydroxyl en
position 3', groupe necessaire a la Iormation du brin de
DNA.
La zalcitabine est, comme l'AZT, un inhibiteur de la
transcriptase inverse. Pour tre active, la ddC doit tre
metabolisee en ddC triphosphate qui, incorporee dans
le brin de DNA, interrompt son allongement sous l'eIIet
de la transcriptase inverse. La copie du RNA en DNA
est ainsi perturbee.
La zalcitabine est utilisee dans le traitement de
l'inIection par le VIH.
Zalcitabine ou ddC HIVID* Cp 375 et 750 mg
Son principal eIIet indesirable est l'apparition d'une
neuropathie sensitivo-motrice, Irequente et grave,
diIIicilement reversible a l'arrt du traitement. Parmi
les autres eIIets indesirables, on peut signaler les
ulcerations buccales et les pancreatites.
STAVUDINE
La stavudine ou didehydro-deoxythymidine ou d4T
agit par ses metabolites phosphoryles et inhibe la
transcriptase inverse. Elle est utilisee dans le traitement
du SIDA en association avec d'autres medicaments
pour eviter l'apparition d'une resistance.
Stavudine ZERIT* Gelules
Son eIIet indesirable le plus marquant est une
neuropathie peripherique dose-dependante. Elle peut
aussi donner des pancreatites.
Son association a la zidovudine (RETROVIR*) n'est
pas conseillee car la zidovudine pourrait inhiber la
phosphorylation intracellulaire de la stavudine et la
rendre moins eIIicace.
LAMIVUDINE
La lamivudine ou deoxythiacytidine ou 3TC est un
analogue nucleosidique ou un atome de carbone du
noyau ribose a ete remplace par un atome de souIre.
C'est un inhibiteur de la transcriptase inverse utilise
dans le traitement des inIections a VIH. La lamivudine
est aussi utilisee dans le traitement de l'hepatite B
chronique evolutive. Ses principaux eIIets indesirables
sont hematologiques (anemie, neutropenie) et
hepatiques (elevation de transaminases).
Lamivudine
EPIVIR* Cp 150 mg, Sol buv
ZEFFIX* Cp 100 mg, Sol buv
Il existe une association de zidovudine et lamivudine.
Zidovudine (300 mg) Lamivudine (150 mg) COMBIVIR* Cp

DIDANOSINE (2'-3'-DIDOXYINOSINE)
La didanosine ou ddI, analogue des bases puriques, inhibe,
outre la transcriptase inverse, l'elongation de la chane des
acides nucleiques viraux. Elle est utilisee dans le traitement du
SIDA.
Didanosine VIDEX* Cp 25, 50,100 et 150 mg
Parmi les eIIets indesirables de la didanosine, il Iaut citer les
neuropathies peripheriques et les pancreatites.
ABACAVIR
L'abacavir, analogue de la guanosine, est un nouvel inhibiteur
nucleosidique de la transcriptase inverse. ActiI contre le VIH
1 et le VIH 2, il est utilise dans le traitement du SIDA. Il peut
tre a l'origine de maniIestations d'hypersensibilite,
notamment respiratoires, telles que dyspnee, bronchospasme,
les plus graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces
reactions doivent conduire a l'arrt de l'abacavir et a sa non-
utilisation ulterieure.
Abacavir ZIAGEN* Cp 300 mg, Sol buv
Nvirapine

La nevirapine est un inhibiteur non
nucleosidique et non competitiI de la
transcriptase inverse du VIH-1 mais
non du VIH-2. Elle inhibe egalement la
DNA polymerase. Une resistance a son
eIIet apparat tres rapidement
lorsqu'elle est utilisee seule. Elle a a
une bonne biodisponibilite (~ a 90) et une longue demi-vie,
environ 30 h.
Nevirapine VIRAMUNE * Cp, Susp buv
Ses principaux eIIets indesirables sont les eruptions cutanees
parIois tres graves, Iievre, hepatites
EFAVIRENZ

342
L'eIavirenz est un inhibiteur non nucleosidique de la
transcriptase inverse du virus de l'immunodeIicience
humaine, de type VIH-1 mais non VIH-2, directement
actiI sans devoir tre metabolise en derive triphosphate.
Sa biodisponibilite est peu modiIiee par la prise
concomitante d'aliments, a l'exception des lipides qui
l'augmentent. Il est metabolise en metabolites inactiIs
principalement par les cytochromes CYP3A et
CYP2B6. Il est inducteur enzymatique mais les
consequences eventuelles de cet eIIet restent a evaluer.
Il est utilise dans le traitement de l'inIection par le
VIH-1, en association avec d'autres medicaments.
EIavirenz SUSTIVA* Cp
En pratique, la base du traitement de l'inIection par le
VIH comporte une tritherapie avec, par exemple, deux
inhibiteurs de la transcriptase inverse, qui sont le plus
souvent des analogues nucleosidiques, et un inhibiteur
de protease (Voir "ModiIicateurs des
biotransIormations post-traductionnelles".).
Des tests de mesure de la sensibilite (ou de la
resistance) du VIH aux diIIerents antiviraux sont
actuellement en cours d'evaluation et on disposera
bientt, a la maniere des antibiogrammes,
d'"antivirogrammes".
Remarque
Il existe d'autres possibilites theoriques de s'opposer a
l'inIection par le VIH, comme l'inhibition de l'integrase
virale. L'integrase du VIH, codee comme la
transcriptase inverse et la protease par le gene pol, est
l'enzyme responsable de l'integration, c'est-a-dire
l'insertion du DNA viral issu de la transcription du
RNA viral, dans le DNA de la cellule-hte. Lorsque le
DNA viral est insere dans le DNA cellulaire, il est
transcrit par la machinerie cellulaire en RNA viral.
AGISSANT SUR LES VIRUS A DNA
Les analogues des bases puriques et pyrimidiques actiIs
contre les virus a DNA sont l'aciclovir, le valaciclovir,
le Iamciclovir, l'idoxuridine, la triIluridine, la
vidarabine, le ganciclovir et le cidoIovir Ils sont utilises
dans le traitement des inIections a virus de la Iamille
Herpes viridae. Il s'agit de l'herpes simplex, de l'herpes
zoster (zona) et des cytomegalovirus .
ACICLOVIR
L'aciclovir, qui s'ecrit parIois acyclovir, est un
analogue de la guanine substitue en position 9 par
remplacement d'un atome d'hydrogene par une chane a
Ionction alcool. Pour tre actiI, l'aciclovir doit tre
phosphoryle en aciclovir triphosphate qui entre en
competition avec la deoxyguanosine triphosphate.
Les biotransIormations subies par l'aciclovir dependent
de la presence de thymidine kinase virale a l'interieur
de la cellule : en absence d'inIection, l'aciclovir n'est
pas transIorme en aciclovir monophosphate et les etapes
ulterieures ne sont donc pas possibles.
En presence de virus a l'interieur de la cellule, l'aciclovir est
transIorme en aciclovir monophosphate puis, sous l'inIluence
des enzymes cellulaires, en aciclovir diphosphate et
triphosphate. L'aciclovir triphosphate inhibe la DNA
polymerase et empche la multiplication virale.
La speciIicite de l'action de l'aciclovir vient donc du Iait qu'il
est phosphoryle par la thymidine kinase du virus de l'herpes et
non par la thymidine kinase de la cellule de l'hte, si bien que
l'on trouve beaucoup d'aciclovir sous Iorme active, c'est-a-dire
triphosphate, dans les cellules inIectees et pas dans les cellules
non inIectees.

Mtabolisme et activation de l'aciclovir
Sur le plan pharmacocinetique, la biodisponibilite de
l'aciclovir par voie orale est Iaible, 15 a 30; sa demi-vie
plasmatique environ deux heures; son elimination renale.
Ses indications sont essentiellement le traitement des
inIections a virus varicelle-zona. Les posologies utilisees dans
le traitement preventiI (voie buccale) sont beaucoup plus
Iaibles que celles qui sont utilisees en traitement curatiI (voie
parenterale en general). L'aciclovir est utilise sous Iorme de
creme pour traiter l'herpes labial. L'aciclovir n'a pas montre
d'eIIicacite reelle dans le traitement de la mononucleose
inIectieuse due au virus Epstein-Barr.
Aciclovir ZOVIRAX* Cp 200 et 800 mg, Inj, Pommade, creme
Le valaciclovir, constitue d'une molecule d'aciclovir esteriIiee
par la L-valine, a une biodisponibilite par voie orale nettement
plus importante que celle de l'aciclovir. Apres absorption, il
est hydrolyse en aciclovir. Il est utilise dans la prevention des
douleurs associees au zona et la prevention des complications
oculaires du zona ophtalmiques. Pour tre eIIicace le
traitement doit tre debute dans les 72 heures qui suivent
l'apparition de l'eruption.
Valaciclovir ZELITREX* Cp

343
Le Iamciclovir s'administre par voie orale et est le
precurseur du penciclovir, derive purique de structure
proche de celle de l'aciclovir. Il s'utilise dans le
traitement des inIections a virus Herpes simplex et a
virus du zona dont la prevention des complications du
zona ophtalmique. Il agit apres transIormation en
penciclovir triphosphate.
Famciclovir ORAVIR* Cp
Le penciclovir lui-mme est utilise sous Iorme de
creme dans le traitement local de l'herpes labial.
Penciclovir DENAVIR* Creme
IDOXURIDINE
L'idoxuridine ou 5-iodo-2'-deoxyuridine est un
analogue structural de la thymidine : l'iode remplaant
le groupe methyl.
L'idoxuridine est phosphorylee dans l'organisme en
derive triphosphate qui s'incorpore dans le DNA du
virus et inhibe sa replication dans les cellules de l'hte.
Elle est inactive sur les virus a RNA.
Elle est utilisee sous Iorme de gel dans le traitement de
l'herpes cutaneo-muqueux et du zona, et sous Iorme de
collyre, dans le traitement de l'herpes de la cornee et
des conjonctivites a virus a DNA.
Idoxuridine IDUVIRAN* Collyre, Gel ophtalmique
TRIFLURIDINE
La triIluridine, ou 5-triIluoromethyl-2'-deoxyuridine,
ou triIluorothymidine, inhibe, apres sa transIormation
en triIluridine triphosphate, le DNA viral dans lequel
elle s'incorpore. Elle est utilisee sous Iorme de collyre
dans le traitement des atteintes oculaires herpetiques.
TriIluridine ou triIluorothymidine VIROPHTA*Collyre
VIDARABINE
La vidarabine est un analogue structural de l'adenosine,
le ribose etant remplace par son isomere arabinose.
Apres phosphorylation, la vidarabine inhibe
partiellement la DNA polymerase virale, ce qui inhibe
la replication du virus.
La vidarabine gel pour application locale est prescrite
pour accelerer la cicatrisation des lesions herpetiques
genitales.
La vidarabine injectable est utilisee dans le traitement
de l'hepatite chronique active virale B.
Vidarabine VIRA MP* Gel, Inj
GANCICLOVIR
Le ganciclovir a une structure tres proche de celle de
l'aciclovir et, comme lui, est actiI apres sa metabolisation en
derive triphosphate, mais il a une activite antivirale plus
importante sur les cytomegalovirus qui constituent un sous-
groupe de virus de type herpes. Il est utilise pour traiter les
diverses inIections a cytomegalovirus, en particulier la retinite
qui s'observe chez les malades atteints de SIDA.
Le ganciclovir existe sous des Iormes destinees a tre
administrees par voie generale, buccale et intraveineuse et par
voie locale, oculaire.
Ganciclovir CYMEVAN* Gelules 250 mg, Inj
La Iorme orale a une biodisponibilite d'environ 6, mais elle
est augmentee jusqu'a environ 20 par la prise concomitante
d'aliments.
La toxicite hematologique du ganciclovir en administration
par voie generale est importante et se traduit chez environ un
tiers des malades traites par une neutropenie ou une
thrombopenie. Il est teratogene.
Utilise par voie intraveineuse, il pourrait entraner chez
l'homme et chez la Iemme une sterilite temporaire ou mme
deIinitive.
Il existe une presentation ophtalmique destinee au traitement
de la keratite herpetique superIicielle et une presentation
implant oculaire destinee au traitement local de la retinite a
cytomegalovirus des malades inIectes par le VIH. La mise en
place de cet implant necessite une intervention chirurgicale.
Ganciclovir
VIRGAN* Gel ophtalmique
VITRASERT* Implant oculaire
CIDOFOVIR
Le cidoIovir est un analogue de la cytidine, actiI apres
phosphorylation contre les souches de cytomegalovirus
humain resistant au ganciclovir. Il est prescrit dans le
traitement de la retinite a cytomegalovirus chez les
immunodeIicients.
CidoIovir VISTIDE* Inj (perIusion)
AGISSANT SUR LES VIRUS A RNA ET A DNA
Les deux antiviraux agissant sur les virus a DNA et a RNA
sont la ribavirine et le Ioscarnet.
RIBAVIRINE
La ribavirine est un nucleoside synthetique dont la structure
chimique comporte un ribose et un noyau triazole. Ce dernier

344
se rapproche du noyau imidazole des bases puriques et
du noyau des bases pyrimidiques. Il a un large spectre
antiviral, a la Iois contre des virus a DNA et a RNA.
La ribavirine est prescrite en aerosol dans le traitement
des inIections respiratoires a virus syncitial.
Cependant, son eIIicacite dans cette indication reste a
demontrer. En cas d'utilisation en aerosol, des
precautions particulieres pour assurer une bonne
ventilation de la piece ou se trouve le malade doivent
tre prises pour eviter la contamination du personnel
soignant, notamment des Iemmes susceptibles d'tre
enceintes, car la ribavirine est teratogene et a une tres
longue demi-vie en raison de son accumulation dans
les globules rouges.
Actuellement la ribavirine est utilisee par voie buccale
en association avec l'interIeron alIa-2b dans le
traitement de l'hepatite C chronique, association
donnant des resultats interessants.
Ribavirine REBETOL* gelule
La ribavirine etant teratogene a tres Iaibles doses, des
precautions doivent tre prises pour eviter une
grossesse chez la Iemme traitee ou partenaire d'un
homme traite.
FOSCARNET
Le Ioscarnet est un inhibiteur de la DNA polymerase
virale de structure chimique particuliere : c'est un
phosphonoIormate trisodique sans analogie avec les
bases puriques et pyrimidiques.
Le Ioscarnet s'oppose a la multiplication des virus a
DNA comme ceux du groupe Herpes : Herpes simplex,
varicelle, zona, Epstein-Barr, cytomegalovirus et virus
de l'hepatite B.
Le Ioscarnet inhibe de plus la transcriptase inverse et
perturbe la multiplication des virus a RNA ou
retrovirus comme ceux de l'immuno-deIicience
humaine.
Sur le plan pharmacocinetique, la Ioscarnet a une demi-
vie plasmatique courte et s'elimine par le rein. En cas
d'insuIIisance renale une reduction de sa posologie est
necessaire.
La principale indication du Ioscarnet est le traitement
de la retinite a cytomegalovirus dont la transmission
s'eIIectue surtout par voie sanguine et sexuelle. Cette
retinite s'observe surtout chez les patients atteints du
SIDA. Il peut tre egalement utilise dans le traitement
des inIections mucocutanees a virus Herpes simplex
resistant ou insensible a l'aciclovir, chez les patients
immunodeprimes.
Foscarnet FOSCAVIR* Inj
Parmi les eIIets indesirables du Ioscarnet, on peut citer
l'insuIIisance renale, des troubles hematopoetiques (anemie,
leucopenie) et une hypocalcemie. Cette derniere s'explique par
le Iait que le Ioscarnet est un chelateur du calcium et d'autres
elements comme le magnesium, le cuivre et le zinc. La
chelation peut d'ailleurs expliquer au moins partiellement son
eIIet pharmacologique sur la DNA polymerase.
Remarque
L'allopurinol est un analogue de l'hypoxanthine. Il intervient
non pas dans la biosynthese des bases puriques mais dans leur
catabolisme, ce qui explique qu'il est beaucoup mieux tolere
que les inhibiteurs de la synthese.
L'allopurinol, a Iaible concentration, est a la Iois un substrat et
un inhibiteur competitiI de la xanthine oxydase. A plus Iorte
concentration, il devient un inhibiteur non competitiI.
L'allopurinol est transIorme par la xanthine oxydase en
alloxanthine ou oxypurinol, qui est lui-mme un inhibiteur
non competitiI de la xanthine-oxydase.
L'allopurinol est utilise dans le traitement de la goutte car il
diminue la synthese d'acide urique. La goutte est une maladie
metabolique caracterisee par une augmentation de la
concentration d'acide urique dans le milieu extracellulaire.
L'acide urique, peu soluble en milieu aqueux, se depose sous
Iorme de cristaux, notamment au niveau des articulations, en
particulier celle du gros orteil. La reaction inIlammatoire qui
se developpe autour des cristaux est responsable de la crise.
Sous l'action de l'allopurinol, il y a diminution de la synthese
d'acide urique et augmentation des concentrations
d'hypoxanthine et de xanthine qui sont beaucoup plus solubles
que l'acide urique. Cette diminution de la concentration
d'acide urique dans les tissus evite son dept sous Iorme de
cristaux, a l'origine des crises de goutte. L'hypoxanthine et la
xanthine sont elimines par les urines.
Allopurinol ZYLORIC* Cp 100, 200 et 300 mg
L'allopurinol ralentit le metabolisme de la 6-mercaptopurine et
de l'azathioprine. En cas d'association a l'allopurinol, il Iaut
reduire leur posologie.
Il existe d'autres medicaments antigoutteux agissant par des
mecanismes diIIerents : un uricosurique, la benzbromarone
(DESURIC*) qui augmente l'elimination urinaire d'acide
urique, et un uricolytique, l'urate-oxydase (URICOZYME*)
enzyme qui degrade l'acide urique.

MEDlCAMENTS ET AClDES NUCLElQUES

345
MEDlCAMENTS ET AClDES
NUCLElQUES
L'acide desoxyribonucleique ou ADN ou aussi DNA
contient l'inIormation genetique necessaire a la
replication de la cellule et a son Ionctionnement apres
transcription du DNA en RNA et translation (ou
traduction) du RNA en proteines : enzymes,
transporteurs etc.
Le DNA est un polymere lineaire, Iorme de
deoxyribonucleotides (deoxyadenosine,
deoxyguanosine, deoxycytidine et deoxythymidine)
lies par des liaisons phosphodiesters. A pH 7, les
groupes phosphodiesters sont ionises (anions) et Iixent
des elements tels que le magnesium.
Le DNA est Iorme d'une double helice, ou double brin;
chacun d'eux est maintenu par des liaisons hydrogene
etablies entre deux bases complementaires, d'une part
l'adenine et la thymine par deux liaisons hydrogene, et
d'autre part la guanine et la cytosine par trois liaisons
hydrogene.
La double helice du DNA subit un sur-enroulement dit
positiI ou negatiI selon le sens de rotation. Les
croisements de la double helice modiIient sa
disposition spatiale ou topologie.
Sous la Iorme sur-enroulee, la replication et la
transcription du DNA ne sont pas possibles. Une
separation ponctuelle et transitoire des brins, apres leur
coupure, est au prealable necessaire. Les enzymes qui
coupent puis retablissent la liaison sur un seul brin de
la double helice sont appelees topo-isomerases I et
celles qui agissent sur les deux brins sont appelees
topo-isomerases II ou DNA-gyrases. Ces enzymes
peuvent ajouter ou supprimer des croisements.
Le RNA est un polymere constitue de ribonucleotides
sous Iorme d'un seul brin. Les quatre bases du RNA
sont l'adenine, l'uracile, la guanine et la cytosine.
Le DNA est une molecule biologique ayant la capacite
de reparer elle-mme une alteration de sa structure.
L'alteration touche le plus souvent un seul brin de DNA
et le brin intact sert de reIerence a la reparation du brin
lese. De plus, les bases ayant Iixe un groupe alkyl
peuvent tre desalkylees par des enzymes suicides qui
enlevent et Iixent le groupe alkyl. EnIin il existe des
mecanismes d'excision des nucleotides leses. Ces
mecanismes de reparation sont utiles en cas de lesions
non souhaitees mais deviennent indesirables
lorsqu'elles s'opposent a l'action des antineoplasiques
sur les cellules cancereuses.
On peut schematiquement distinguer deux grands
groupes de medicaments: ceux qui protegeraient le
DNA des alterations, notamment celles qui sont dues
aux reactions radicalaires, et qui sont a l'origine de
cancers et ceux qui alterent le DNA des cellules
cancereuses et des microorganismes pathogenes, en
respectant si possible le DNA des cellules normales.
Pour le moment on ne dispose pas de medicaments
protecteurs du DNA; le seul moyen disponible est la
diminution de l'exposition aux Iacteurs de risque: soleil, tabac,
irradiations, toxiques. Ce chapitre sera donc consacre aux
medicaments qui alterent le DNA.
Les medicaments qui alterent les acides nucleiques, DNA et
RNA deja constitues, inhibent la multiplication et le
Ionctionnement cellulaires. Ils sont utilises comme
antineoplasiques et aussi comme antibiotiques.
La plupart des antineoplasiques alterant le DNA sont des
medicaments anciens, peu speciIiques car ils n'epargnent pas
le DNA des cellules saines et ont de nombreux eIIets
indesirables, mais leur utilisation, generalement en
association, donne des resultats appreciables.
Les antibiotiques qui alterent le DNA ont une speciIicite
d'action suIIisante vis-a-vis des germes pathogenes pour tre
generalement bien toleres.
ANTINOPLASIQUES
Les antineoplasiques alterant le DNA peuvent se diviser en
trois grands groupes :
Les agents alkylants ou alcoylants qui etablissent des
liaisons covalentes avec le DNA
Des agents intercalants souvent initiateurs de radicaux libres
Les modiIicateurs de la conIormation du DNA agissant
notamment sur les topo-isomerases.
La chimiotherapie anticancereuse Iait appel a l'association de
deux, trois ou quatre medicaments, preconises en Ionction des
resultats obtenus lors d'essais therapeutiques. Il n'existe pas
encore de veritable demarche theorique pour justiIier ces
choix, mais l'association de medicaments ayant des impacts
diIIerents parat souhaitable.
AGENTS ALKYLANTS
Un certain nombre de medicaments ayant generalement une
grande reactivite chimique, comme les agents alkylants,
etablissent des liaisons covalentes avec diverses molecules
biologiques qu'ils rencontrent, en particulier le DNA, ce qui
perturbe la synthese des proteines et la division cellulaire.
Dans les molecules biologiques, les groupes les plus sensibles
aux agents alkylants sont SH, OH, COOH, NH
2
, NH, inclus
dans une chane lineaire ou dans un cycle comme celui des
bases puriques et pyrimidiniques, ainsi que les phosphates des
liaisons phosphodiesters.
Ces groupes reactiIs comportent, en general, un proton mobile
qui peut s'echanger contre un groupe alkyl. Dans la guanine,
c'est l'azote N
7
et, a moindre degre, l'oxygene O
6
qui sont les
plus reactiIs et etablissent des liaisons covalentes avec les
agents alkylants. L'existence de Iormes cetone et enol de
l'adenosine et de la cytosine illustrent la mobilite de certains
de leurs protons.
L'interaction d'un medicament avec le DNA peut conduire a
l'etablissement d'une ou deux liaisons covalentes.

346
Une liaison covalente entre le medicament et un
noyau purique ou pyrimidinique d'un brin de DNA
Deux liaisons covalentes Iormant un pont entre deux
bases par l'intermediaire du medicament biIonctionnel :
soit entre deux bases d'un mme brin, soit entre deux
bases de deux brins complementaires.
La creation de plusieurs liaisons covalentes au niveau
du DNA modiIie sa structure et perturbe sa replication
et sa transcription. Les molecules ainsi modiIiees par
l'etablissement de liaisons covalentes sont appelees
adduits (adducts dans la litterature anglo-saxonne).
Les agents alkylants sont capables d'etablir des liaisons
covalentes avec le DNA de toutes les cellules,
normales ou tumorales, surtout celles qui se
reproduisent rapidement. Leur eIIet est donc peu
speciIique.
La manipulation des antineoplasiques doit obeir a des
regles strictes pour eviter tout contact avec la peau, les
muqueuses, et toute inhalation. Les medecins et les
inIirmieres doivent tre avertis des risques de toxicite
immediate, locale ou generale, et eventuellement
retardee.
On verra que les produits ayant un mode d'action
similaire sont utilises dans des indications diIIerentes,
sans que l'on ait, le plus souvent, d'arguments pour le
justiIier, en dehors des resultats d'essais therapeutiques
eIIectues dans les indications correspondantes.
DERIVES DE LA BIS N-CHLORETHYLAMINE
Le groupe chlorethylamine -N-CH
2
-CH
2
-Cl, appele
aussi moutarde a l'azote, se transIorme en Ionction
aziridinium qui se lie, notamment, a l'azote N
7
de
l'adenosine par le carbone du cycle aziridinium.
Chlormthine ou mchlorthamine
La chlormethine est utilisee par voie injectable
dans le traitement de la maladie d'Hodgkin, et
en application cutanee dans le traitement du
mycosis Iongode et parIois du psoriasis. La
chlormethine penetre a l'interieur de la cellule
en utilisant le systeme de transport actiI de la
choline.
Chlormethine CARYOLYSINE* Inj

1ransformation de la A-chlorthylamine en ion aziridinium qui ragit avec
la guanine
Chlorambucil
Le chlorambucil est utilise dans le traitement des desordres de
la lignee lymphode comme les leucemies, et parIois comme
immunosuppresseur. Il est bien absorbe par le tube digestiI,
mais rapidement inactive. Il penetre dans la cellule par simple
diIIusion.
Chlorambucil CHLORAMINOPHENE* Cp

Melphalan
Le melphalan est utilise dans le traitement du myelome
multiple, de l'adenocarcinome ovarien et du carcinome du
sein. Sa penetration intracellulaire utilise un transporteur actiI
d'acides amines, de type leucine.
Melphalan ALKERAN* Cp

Cyclophosphamide et Ifosfamide
Le cyclophosphamide est prescrit comme antineoplasique et
comme immunosuppresseur pour le traitement des maladies
auto-immunes graves. L'iIosIamide est utilise dans le
traitement de divers cancers. Ces deux antineoplasiques ont un
metabolite toxique, l'acroleine, CH
2
CH-CHO qui, s'eliminant
dans l'urine, est responsable de cystite hemorragique que l'on
previent par l'administration de mesna, UROMITEXAN*,
(Voir "Chelateurs utilises en therapeutique".).
Cyclophosphamide ENDOXAN* Cp, Inj
IIosIamide HOLOXAN* Inj
Le troIosIamide est un agent alkylant de type
cyclophosphamide, actiI par voie buccale dans le traitement
des lymphomes. Il n'est pas commercialise.

Estramustine

347
L'estramustine est un phosphate d'estradiol substitue
par un groupe bis-chlorethylamine. Elle est utilisee
dans le traitement du cancer de la prostate, car elle
exerce un eIIet alkylant de type moutarde a l'azote par
sa Ionction bis-chlorethylamine et, apres hydrolyse, un
eIIet strogene par liberation d'estradiol.
Estramustine ESTRACYT* Gelules
NITROSOUREES
La Ionction nitrosouree -NO-CO-NH- reagit par son
groupe NO. On peut distinguer parmi les nitrosourees
celles qui possedent en outre une Ionction N-
chlorethylamine (N-CH
2-
CH
2-
Cl) et celles qui n'en
possedent pas.
AVEC FONCTION N-CHLORETHYLAMINE
La carmustine ou BCNU (bis-chloroethylnitroso-
uree), en raison de sa liposolubilite, penetre dans le
cerveau et est utilisee dans le traitement des tumeurs
cerebrales. Elle est egalement utilisee dans le
traitement des lymphomes.
Carmustine
BICNU* Inj
GLIADEL* Implant

La lomustine ou CCNU (chloroethyl cyclohexyl
nitroso-uree), est utilisee dans le traitement des
tumeurs cerebrales car elle traverse la barriere hemato-
encephalique.
Lomustine CECENU* Gelules ATU
La Iotemustine est prescrite dans le traitement du
melanome malin dissemine, y compris les Iormes
cerebrales.
Fotemustine MUPHORAN* Inj

SANS FONCTION CHLORTHYLAMINE
La streptozocine est une nitrosouree substituee par un glucose,
ce qui lui donne une aIIinite
particuliere pour le pancreas.

La streptozocine est utilisee
dans le traitement des
tumeurs pancreatiques.
Administree a un sujet
normal, elle cree un diabete
par lesion du pancreas.
Streptozocine ZANOSAR* Inj
ALKYL SULFONATES
Ce sont des derives de l'acide methane sulIonique,
CH
3
SO
2
OH.
Leur eIIet pharmacologique principal est l'alteration de la
granulocytopoese, particulierement celle de la lignee
myelode.
Busulfan.
Le busulIan est utilise dans le traitement de la leucemie
myelode chronique et des polyglobulies primitives.
BusulIan MYLERAN* Cp
Pipobroman
Le pipobroman est utilise dans le traitement des polyglobulies,
comme la maladie de Vaquez.
Pipobroman VERCYTE* Cp
DIVERS
Procarbazine.
La procarbazine elle-mme est sans eIIet. Elle n'agit qu'apres
diverses biotransIormations en plusieurs metabolites mal
identiIies, responsables de l'alteration du DNA. Elle est
utilisee dans le traitement de la maladie de Hodgkin, des
tumeurs cerebrales et des carcinomes bronchopulmonaires a
petites cellules.
Procarbazine NATULAN* Gelules
Dacarbazine
La dacarbazine pourrait agir en liberant a l'interieur de la
cellule du diazomethane qui joue le rle d'agent alkylant
donneur du groupe methyl. Elle est utilisee en association
dans de nombreux protocoles de traitement.
Dacarbazine DETICENE* Inj

348

Tmozolomide
La temozolomide est un anticancereux qui s'administre
par voie buccale et qui se transIorme dans l'organisme
en un metabolite actiI qui agit en methylant le DNA. Il
a donne des resultats interessants dans le traitement des
melanomes. Pour le moment, il est indique dans le
traitement des glioblastomes et des astrocytomes.
Temozolomide TEMODAL* Cp
Ethylne-imines
L'altretramine ou hexamethylmelamine est utilisee dans
le traitement des cancers de l'ovaire, du poumon, du
sein.
Altretamine ou
hexamethylmelamine
HEXASTAT*
Gelules
Le thiotepa a des proprietes proches de celles de
l'altretramine.
Thiotepa THIOTEPA* Inj
Drivs du platine
Il existe de tres nombreux derives du platine a avoir
des proprietes antineoplasiques, le premier ayant ete le
cisplatine suivi du carboplatine et tres recemment de
l'oxaliplatine (Voir "Complexes de platine".).
Cisplatine
CISPLATHYL* Inj
CISPLATINE*
Carboplatine PARAPLATINE*
Oxaliplatine ELOXATINE*
Le platine etablit des liaisons covalentes avec le DNA,
en general avec deux bases guanine du mme brin ou
des deux brins complementaires. Il interagit egalement
avec les sites nucleophiles des groupements SH, -S-
CH
3
comme celui de la methionine, et sa toxicite est
diminuee par l'administration de molecules souIrees
comme le thiosulIate et le diethyldithiocarbamate.
Le cis-platine est transIorme en derive hydrate et cette
transIormation est inhibee en presence d'une
concentration elevee de chlorure qui diminue a la Iois
sa toxicite et son eIIicacite. La toxicite renale du
platine est reduite par sa dilution grce a une diurese
importante et par la presence d'ions chlorure qui
empchent sa transIormation en derives aqua.
Les principales indications du platine sont les cancers
de l'ovaire, du testicule, de la vessie, de la sphere ORL
ainsi que le cancer du poumon a petites cellules.
L'oxaliplatine est utilise dans le traitement des cancers
colorectaux
AGENTS INTERCALANTS ET GNRATEURS DE RADICAUX
LIBRES
Certains medicaments ayant une structure moleculaire plane
peuvent s'intercaler entre deux brins de DNA et sont appeles
agents intercalants. En general, l'intercalation seule n'est pas
suIIisante pour perturber la replication et la transcription du
DNA. Le medicament qui s'intercale doit alterer
chimiquement le DNA, le plus souvent par Iormation de
radicaux libres, et inhiber sa replication ou sa transcription.
Les sporalenes illustrent cet aspect : en absence de lumiere ils
entrent en contact avec le DNA sans l'alterer, en presence de
lumiere ils l'alterent.
Les agents intercalants sont les anthracyclines, la bleomycine
et diverses autres molecules.
ANTHRACYCLINES ET APPARENTES
Les anthracyclines sont d'origine Iongique. Ils s'intercalent
entre les brins de DNA et l'hydrolysent a la maniere des
nucleases et peuvent egalement entraner des alterations
membranaires.
Leur activite pharmacologique provient de reactions
d'oxydoreduction avec Iormation d'intermediaire semiquinone
par gain d'un electron cede par le NADPH et generation d'eau
oxygenee, H
2
O
2
, de radicaux libres oxygene et

OH. La
Iormation de radicaux libres est potentialisee par la presence
de Ier et de cuivre. Une autre hypothese suggere que les
anthracyclines, notamment la doxorubicine, Iorment avec le
Ier ou le cuivre un complexe organometallique susceptible de
produire par une reaction d'oxydoreduction cyclique des ions
superoxydes.

Les principales anthracyclines sont la daunorubicine, la
doxorubicine, l'epirubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la
pirarubicine et l'idarubicine.
Sur le plan pharmacocinetique, leur administration se Iait par
voie intraveineuse, generalement en perIusion, et leur demi-
vie plasmatique est courte.
La glycoproteine P diminue leur activite en les Iaisant sortir de
la cellule.
Les indications des anthracyclines sont les leucemies et les
lymphomes.
Daunorubicine CERUBIDINE* Inj
Doxorubicine ADRIBLASTINE*
Epirubicine FARMORUBICINE*

349
Zorubicine RUBIDAZONE*
Aclarubicine ACLACINOMYCINE*
Pirarubicine THEPRUBICINE*
Idarubicine ZAVEDOS*
L'encapsulation de la doxorubicine dans les liposomes
modiIie ses caracteristiques pharmacocinetiques et lui
permettrait une meilleure penetration dans certains
tissus tumoraux et peut-tre une moindre accumulation
au niveau du cur. La doxorubicine liposomale a donne
des resultats interessants dans le traitement du sarcome
de Kaposi.
Doxorubicine liposomale CAELYX* Inj
Les eIIets indesirables des anthracyclines sont la
myelosuppression et surtout les cardiomyopathies qui
peuvent apparatre mme apres l'arrt du traitement. La
substance qui parat la plus prometteuse comme
antidote de la cardiotoxicite des anthracyclines est le
dexrazoxane, CARDIOXANE* (Voir "Dexrazoxane".).
La mitoxantrone (anthrancenedione) est a rapprocher
des anthracyclines. Ses indications sont les leucemies
aigues myeloblastiques, les lymphomes non
hodgkiniens et le cancer du sein metastatique.
Mitoxantrone NOVANTRONE* Inj
La mitomycine peut se comporter comme agent
alcoylant par son cycle aziridine. De plus, comme les
anthracyclines, elle donne des radicaux libres par
Iormation d'une semiquinone. Elle est utilisee dans le
traitement des cancers du tube digestiI, du sein et de la
vessie.
Mitomycine C AMETYCINE* Inj
BLEOMYCINE
Extraite de Streptomyces verticillus, la bleomycine
comporte en realite deux produits actiIs appeles
bleomycine A
2
et B
2
. La bleomycine est un chelateur
qui, en presence d'un agent reducteur, RSH, d'oxygene
et d'un element Ier ou cuivre, provoque la Iormation de
radicaux libres qui alterent le DNA. La Iorme active
serait le complexe bleomycine-Ier

qui libererait un
radical
OH en mettant en jeu des reactions complexes.

Les indications de la bleomycine sont les carcinomes
epidermodes, les cancers ORL, les cancers de la peau,
de la vessie et du testicule.
La bleomycine est peu toxique pour la moelle osseuse,
mais elle a une toxicite pulmonaire et l'apparition de
rles et de toux doit Iaire suspecter le debut d'une
Iibrose pulmonaire, parIois mortelle.
Bleomycine BLEOMYCINE* Inj
AUTRES ANTINOPLASIQUES
Dactinomycine ou actinomycine D.
La dactinomycine, produite par certains types de
Streptomyces, comporte un noyau phenoxazone qui s'intercale
dans la chane du DNA et Iorme un complexe dactynomycine-
DNA qui bloque la transcription du DNA en RNA par la RNA
polymerase, plus sensible a son action que la DNA
polymerase. Elle peut s'intercaler entre les deux chanes de
DNA sous trois conIormations diIIerentes. Elle a des
proprietes antibiotiques non utilisables en raison de sa toxicite.
Elle potentialise les eIIets de la radiotherapie. Elle est utilisee
dans le traitement de divers types de tumeurs dont les tumeurs
de Wilms
Dactinomycine LYOVAC-COSMEGEN* Inj
.
La dactinomycine est un produit toxique dont le contact avec
la peau ou les muqueuses lors de la preparation de la solution
a perIuser doit tre evite.
Plicamycine ou mithramycine.
La plicamycine a un mecanisme d'action identique a celui de
la dactinomycine. Elle a, de plus, un eIIet hypocalcemiant et a
ete utilisee dans le traitement des hypercalcemies. Ses
indications sont les carcinomes dissemines du testicule.
Plicamycine ou mithramycine MITHRACINE* Inj
Amsacrine
L'amsacrine est un agent intercalant et un inhibiteur de la
topo-isomerase II, utilise dans le traitement des leucemies.
Amsacrine AMSIDINE* Inj
Elliptinium
L'elliptinium est un agent intercalant ayant, en outre, un eIIet
membranaire. Il est utilise dans le traitement du cancer du sein
metastase.
Elliptinium CELIPTIUM* Inj
INHIBITEURS DES TOPO-ISOMRASES
On distingue deux DNA topo-isomerases : la topo-isomerase I
qui coupe et ressoude un seul brin de DNA, et la topo-
isomerase II qui coupe a la Iois les deux brins de DNA et les
ressoude dans une conIormation diIIerente apres modiIication
de sa torsion.
Parmi les inhibiteurs de topo-isomerase I, on peut citer les
camptothecines qui ont des eIIets antineoplasiques certains,
mais aussi des eIIets indesirables importants. On cherche a
obtenir des derives des camptothecines mieux toleres tels que
l'irinotecan.

350
L'irinotecan est un derive hemisynthetique des
campothecines qui est, lui-mme et surtout l'un de ses
metabolites, un inhibiteur puissant de la topo-
isomerase I. En realite l'irinotecan se Iixe au complexe
de clivage Iorme par la topoisomerase I et le DNA et
inhibe la religature des Iragments de DNA.
Il est utilise dans le traitement des cancers colorectaux
qui echappent a l'eIIet de l'association 5-Iluoro-
uracile/acide Iolinique. Il s'administre en perIusion
intraveineuse au rythme d'une toutes les trois semaines.
Lors de la perIusion, l'eIIet indesirable le plus marque
est un syndrome cholinergique que l'on essaie de
prevenir par l'administration d'atropine. Un ou
plusieurs jours apres la perIusion, apparaissent
Irequemment une diarrhee, Iebrile ou non, et une
neutropenie.
Irinotecan CAMPTO* Inj 40 et 100 mg
Le topotecan, inhibiteur de la DNA topoisomerase I,
empche en Iait la resoudure du brin de DNA clive et
la replication. Il est prescrit dans le traitement du
cancer de l'ovaire metastatique. Ses principaux eIIets
indesirables sont hematologiques (neutropenie,
thrombopenie, anemie) et digestiIs.
Topotecan HYCAMTIN* Inj
Les inhibiteurs de la topo-isomerase II ayant un eIIet
antineoplasique peuvent se subdiviser en deux groupes,
ceux qui ont, en outre, un eIIet intercalant, comme
l'amsacrine et les anthracyclines, que nous avons vus
precedemment, et ceux qui n'en n'ont pas, comme
l'etoposide et le teniposide.
L'etoposide et le teniposide sont des derives semi-
synthetiques de la podophyllotoxine, utilises en
association dans divers protocoles de chimiotherapie
(leucemies, lymphomes malins).
ETOPOSIDE
L'etoposide empche l'entree en mitose des cellules
tumorales en inhibant la topo-isomerase II, ce qui
conduit a une modiIication de la conIormation du
DNA. Il est utilise dans le traitement des tumeurs du
testicule en association avec la bleomycine et le
platine, et dans les leucemies aigues ainsi que les
cancers bronchiques a petites cellules.
Etoposide
VEPESIDE* Capsules, Inj
ETOPOSIDE* Inj
Etoposide(phosphate ETOPHOS* Inj
Ses eIIets indesirables sont essentiellement
hematologiques : leucopenie, trombopenie.
Teniposide
Le teniposide a des proprietes proches de celles de l'etoposide.
Ses principales indications sont la maladie de Hodgkin, les
tumeurs cerebrales et les tumeurs de la vessie.
Teniposide VEHEM* Inj
INHIBITEURS DE LA RPARATION DU DNA
Un certain nombre d'enzymes interviennent pour reparer le
DNA lorsqu'il a ete lese. Ce sont l'O-alkylguanine DNA alkyl
transIerase qui detache le groupe alkyl lie a la guanine, la poly
(ADP-ribose) polymerase et des enzymes d'excision.
L'inhibition de ces enzymes renIorce l'action des
antineoplasiques sur les cellules tumorales mais probablement
aussi sur les cellules normales.
INHIBITEURS DES TLOMRASES
Les chromosomes sont termines par des structures
particulieres appelees telomeres, Iormees de sequences
repetitives de DNA (TTAGGG), synthetisees sous l'inIluence
d'une enzyme constituee de RNA et d'une proteine, appelee
telomerase. C'est donc une transcriptase inverse. Les
telomeres protegent les chromosomes de la destruction et
participent a leur Iixation a la matrice nucleaire. Dans
certaines cellules cancereuses les telomerases sont
particulierement actives. Des medicaments inhibiteurs des
telomerases pourraient tre utilises en oncologie car ils
empcheraient la Iormation de telomeres, boucliers
protecteurs des chromosomes des cellules cancereuses.
ANTIBIOTIQUES
Un antibiotique est une substance qui inhibe la croissance des
bacteries (eIIet bacteriostatique) ou les tue (eIIet bactericide).
L'eIIet antibiotique peut tre obtenu par divers mecanismes
dont l'alteration du DNA microbien.
Le Iait que les antibiotiques, generalement bien toleres,
puissent alterer le DNA peut paratre surprenant. Cette
discordance entre une bonne tolerance et un mecanisme
d'action, en principe, agressiI s'explique par les Iaits suivants :
a.Certains antibiotiques ne sont pas toxiques par eux-mmes,
mais seulement apres biotransIormation en derives toxiques
sous l'action d'enzymes presents dans les germes bacteriens et
non dans les cellules de l'hte.
b.Il existe de nombreuses diIIerences entre les chromosomes
bacteriens et humains. Les chromosomes humains sont
separes du cytoplasme par une membrane nucleaire, ils sont
beaucoup plus condenses et sont lies a des proteines basiques,
appelees histones, ce qui pourrait les proteger.
c.La topo-isomerase II humaine est diIIerente de la topo-
isomerase II bacterienne, par le nombre de sous-unites
notamment.
On peut distinguer, schematiquement, parmi les antibiotiques
etudies ici ceux qui sont porteurs d'un groupe nitre pouvant
tre reduit, nitroIuranes et nitroimidazole, et ceux qui inhibent

351
la topo-isomerase II comme les quinolones et les
Iluoroquinolones.
NITROFURANES ET NITROIMIDAZOLES
NITROFURANES
Les nitroIuranes comportant un groupe NO
2
Iixe sur un
noyau Iurane ont un eIIet bacteriostatique sur des
germes Gram negatiI comme Escherichia coli. Les
bacteries reduisent les groupes NO
2
d'une maniere
beaucoup plus rapide que les cellules de l'organisme et
ce sont les metabolites reduits qui lesent le DNA. Ceci
explique que les nitroIuranes ont peu d'eIIets sur les
cellules de l'hte.
Les nitroIuranes a utilisation intestinale - car ils sont
peu absorbes apres administration orale - sont le
niIuroxazide et le niIurzide. Ils sont largement utilises,
notamment le niIuroxazide, dans le traitement de
diarrhees d'origine bacterienne, comme celle que l'on
observe au cours des voyages. S'il y a une
deshydratation, celle-ci doit tre corrigee
parallelement.
Leurs eIIets indesirables sont peu nombreux en raison
de leur Iaible absorption digestive. TouteIois le
niIuroxazide peut tre a l'origine de diverses
maniIestations allergiques.
NiIuroxazide
ERCEFURYL* Sol buv, Gelules 100
et 200 mg
NiIurzide RICRIDENE* Gelules, Sol buv
Le nitroIurane indique dans le traitement des
inIections bacteriennes urinaires est la nitroIurantone.
Bien absorbee par voie digestive, elle s'elimine a
concentration elevee dans l'urine. Elle peut tre a
l'origine de quelques eIIets indesirables : troubles
digestiIs : nausees, vomissements, diarrhee hepatite;
troubles sanguins : leucopenie, anemie ; troubles
nerveux : cephalees, vertiges. La nitroIurantone colore
les urines en rouge.
NitroIurantone FURADANTINE* Cp
NITROIMIDAZOLES
Les nitroimidazoles sont actiIs contre les germes
anaerobies comme Clostridium, Fusobacterium,
Streptococcus, Bacterioides, contre des parasites
comme Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis,
Entamaeba histolytica, qui possedent un equipement
enzymatique capable de transIormer les
nitroimidazoles en derives reduits toxiques qui alterent
le DNA dont les brins se dissocient. Le groupe nitre
accepte des electrons des Ilavoproteines et des
Ierrodoxines presents dans ces microorganismes
Les derives du nitro-5-imidazole ayant le spectre
d'activite precedemment decrit sont le metronidazole,
l'ornidazole, le tinidazole et le secnidazole.
Experimentalement, le metronidazole potentialise l'eIIet des
rayons X.
Metronidazole FLAGYL* Cp, Inj, Ovules
Ornidazole TIBERAL* Cp, Inj
Tinidazole FASIGYNE* 500 Cp
Secnidazole FLAGENTYL*
Le tenonitrozole et le nimorazole ont une activite restreinte au
Trichomonas.
Tenonitrozole ATRICAN* Cp
Nimorazole NAXOGYN* Cp
Les nitroimidazoles peuvent donner un eIIet de type
disulIirame, ou "antabuse", qui provoque chez les malades
traites, apres prise d'alcool, des symptmes comme rougeur du
visage, cephalees... En traitement prolonge, ils peuvent donner
des neutropenies et des neuropathies peripheriques.
QUINOLONES ET FLUOROQUINOLONES
Les quinolones sont des antibiotiques obtenus par synthese
chimique. Ils derivent de la quinoleine. Une des premieres
molecules actives a ete l'acide nalidixique. Les quinolones et
les Iluoroquinolones inhibent la topo-isomerase II, ou DNA-
gyrase.
La topo-isomerase II, composee chez Escherichia coli d'une
sous-unite a et de deux sous-unites , coupe les deux brins de
DNA pour reduire leur surenroulement et permettre leur
separation, necessaire a la replication et a la transcription.
Cette enzyme assure ensuite la reparation du DNA en position
de surenroulement, ce qui rend le DNA beaucoup plus
compact a l'interieur de la cellule.
Les quinolones s'intercalent sous Iorme de complexe de
magnesium entre les deux brins du DNA bacterien. Elles
empchent la soudure des brins de DNA dans un etat sur-
enroule, et donc la Iormation de chromosomes a l'etat
compact.
Les diIIerences qui existent entre les chromosomes bacteriens
et humains sont susceptibles d'expliquer l'absence habituelle
d'eIIet des quinolones, dans les conditions therapeutiques, sur
le Ionctionnement du DNA humain alors que le DNA
bacterien est perturbe.
QUINOLONES
Les quinolones sont l'acide nalidixique et les derives proches,
la Ilumequine, l'acide pipemidique, l'acide piromidique, l'acide
oxolinique, la rosoxazine. Elles ont un eIIet antibacterien sur
Escherichia coli, Proteus, Enterobacter... Du Iait de leur
elimination renale predominante, elles atteignent des
concentrations elevees dans l'urine et sont prescrites dans le
traitement des inIections urinaires a germes sensibles.

352
Acide nalidixique NEGRAM* Cp, Sol buv
Flumequine APURONE* Cp
Acide pipemidique PIPRAM* Cp 200 et 400 mg
Acide oxolinique UROTRATE* Cp
Rosoxazine ERACINE* Gelules
Parmi les eIIets indesirables des quinolones, on peut
signaler des troubles neurosensoriels divers :
etourdissements, sensations vertigineuses...
FLUOROQUINOLONES
Les quinolones comportant un atome de Iluor sont
appelees Iluoroquinolones; ce sont la peIloxacine, la
ciproIloxacine, l'oIloxacine, la norIloxacine,
l'enoxacine, la lomeIloxacine et la sparIloxacine.
Les germes sensibles aux Iluoroquinolones sont tres
nombreux : bacilles Gram negatiI, salmonelles,
colibacilles, shigelles, gonocoques, Proteus,
Enterobacter, Helicobacter, bacilles Gram positiI,
staphylocoques, streptocoques...
En raison de leur tres bonne diIIusion cellulaire, elles
agissent sur des inIections a localisations diverses,
osseuses, prostatiques etc. Certaines d'entre elles qui
sont indiquees dans le traitement des inIections
urinaires s'eliminent dans l'urine a concentration
elevee.
Les Iluoroquinolones indiquees dans les inIections
generales (septicemie) ou a localisations diverses
(meningee, respiratoire, osteoarticulaire, urogenitale)
sont la peIloxacine, la ciproIloxacine et l'oIloxacine.
PeIloxacine
PEFLACINE* Cp 400 mg,
monodose, Inj
CiproIloxacine CIFLOX* Cp 250, 500 et 750 mg, Inj
OIloxacine OFLOCET* Cp 200 mg, Inj
La sparIloxacine et la levoIloxacine qui est
l'enantiomere S du racemique oIloxacine, sont des
Iluoroquinolones qui diIIusent dans l'ensemble de
l'organisme mais dont l'indication est restreinte aux
inIections respiratoires (pneumopathies) et ORL
(sinusites).
SparIloxacine ZAGAM* Cp 200 mg
LevoIloxacine TAVANIC* Cp 500 mg
Les Iluoroquinolones utilisees seulement dans les
inIections urogenitales a germes sensibles sont la
norIloxacine, l'enoxacine et la lomeIloxacine.
NorIloxacine NOROXINE* Cp 400 mg
Enoxacine ENOXOR* Cp 200 mg
LomeIloxacine LOGIFLOX*, Cp 400 mg
La trovaIloxacine, la gatiIloxacine et la moxiIloxacine sont de
nouvelles Iluoroquinolones a large spectre non encore
commercialisees.
La plupart des nouvelles Iluoroquinolones sont actives contre
Mycobacterium tuberculosis et peuvent tre utiles dans le
traitement des tuberculoses resistantes.
Parmi les eIIets indesirables des Iluoroquinolones, outre des
troubles neurosensoriels, vertiges et cephalees, on peut
signaler des leucopenies, thrombopenies, anemies et plus
particulierement les tendinites conduisant parIois a la rupture
du tendon d'Achille. Elles peuvent egalement donner des
photosensibilisations, mme apres une exposition moderee a
la lumiere. Cette photosensibilisation, particulierement
Irequente avec la sparIloxacine, restreint l'utilisation de cette
derniere aux cas ou elle est absolument indispensable et en
demandant aux malades d'eviter de s'exposer au soleil ou a la
lumiere vive.
Une resistance aux Iluoroquinolones par modiIication de la
topo-isomerase a la suite d'une mutation est possible.
CLOFAZIMINE
La cloIazimine, derive de la phenazine est un antibiotique actiI
contre le bacille de la lepre qui agit en se Iixant sur le DNA du
bacille et ainsi inhibe sa replication.
CloIazimine LAMPRENE* Cp
La biodisponibilite de la cloIazimine est augmentee lorsqu'elle
est prise avec des aliments. Un de ses eIIets indesirables est de
donner une coloration rougetre de la peau, de la conjonctive
et des larmes.
PHOTOSENSIBILISANTS : PSORALNES ET
PORFIMRE
Les produits photosensibilisants ont la caracteristique d'tre
transIormes sous l'inIluence de la lumiere naturelle ou
artiIicielle en molecules ayant une grande reactivite chimique
et susceptibles d'tre a l'origine d'eIIets indesirables mais aussi
d'avoir, dans des conditions particulieres, un intert
therapeutique. Les produits les mieux connus sont les
psoralenes mais d'autres comme le porIimere sont utilises en
therapeutique.
PSORALNES
Les psoralenes utilises en therapeutique sont le methoxalene
(qui s'ecrit aussi methoxsalene) ou 8-methoxypsoralene et le
5-methoxypsoralene ou bergaptene.
Les psoralenes s'intercalent dans le DNA, mais ne Iorment pas
de liaisons covalentes avec lui en absence de lumiere. Sous
l'eIIet de la lumiere, les psoralenes intercales dans le DNA

353
sont actives, mme en absence d'oxygene, et etablissent
des liaisons covalentes intrabrins ou interbrins avec les
bases, ce qui Iorme des adduits. En presence
d'oxygene, il y a en plus Iormation de radicaux
superoxydes qui alterent le DNA. Par ces deux
mecanismes, les psoralenes, sous l'inIluence de la
lumiere, inhibent la replication et la transcription du
DNA.
Generalement, une lumiere ultraviolette (longueur
d'onde comprise entre 320 et 380 nanometres) appelee
UVA est utilisee pour activer les psoralenes (la
longueur d'onde UVB est comprise entre 290 et 320
nm). Le traitement combinant psoralenes et exposition
a la lumiere est appele photochimiotherapie et designe
sous le terme de PUVA (P psoralene et UVA).
Methoxalene ou 8-
methoxypsoralene
MELADININE* Cp 10mg,
Sol applic locale
5-Methoxypsolarene ou
bergaptene
PSORADERM* Cp 20 mg
La prise par voie buccale ou l'application cutanee de
psoralenes suivie d'une exposition non contrlee a la
lumiere peut tre a l'origine de brlures d'une extrme
gravite.
Par ailleurs, les psoralenes, par diIIerents mecanismes,
stimulent la melanogenese, ce qui se traduit par un
brunissement de la peau. L'importance du brunissement
est variable selon les individus.
Les indications des psoralenes sont le psoriasis et le
vitiligo. Dans le traitement du psoriasis, c'est
l'alteration de DNA sous l'eIIet du psoralene et de la
lumiere qui reduit la production de cellules
epidermiques a l'origine des squames. Dans le
traitement du vitiligo, c'est la stimulation des
melanocytes qui est recherchee mais en absence de
melanocytes, on obtient non pas un brunissement mais
des brlures.
L'eIIet de la lumiere est d'autant plus important que la
concentration de psoralenes dans les cellules
epidermiques est elevee. Cette concentration est a son
maximum en moyenne deux a quatre heures apres la
prise de psoralenes par voie buccale et persiste environ
huit heures.
Les psoralenes sont des substances tres peu toxiques en
absence de soleil, mais elles le deviennent apres
photoactivation.
En administration unique ou de courte duree, le danger
des psoralenes sont les brlures qui peuvent tre
extrmement graves et, apres utilisation repetee, un
risque accru de cancers de la peau, notamment de
melanomes malins.
PORFIMRE
Des produits photosensibilisants ayant une aIIinite pour des
cancers internes accessibles a un Iaisceau de lumiere peuvent
tre administres avant irradiation par une lumiere de longueur
d'onde susceptible de les activer. Cette methode est designee
sous le terme de therapie photodynamique ou de
photochimiotherapie. L'hematoporphyrine a ete une des
substances utilisees dans ce but. L'acide 5-amino-levulinique,
non photosensibilisant lui-mme, est egalement utilise car il
est metabolise en protoporphyrine IX, Iortement
photosensibilisante.
Un polymere de porphyrines d'origine porcine, le porIimere, a
ete commercialise recemment. Il est propose dans le
traitement de certains cancers bronchiques ou sophagiens. Son
administration est suivie d'une exposition du tissu tumoral a
une lumiere d'une longueur d'onde de 630 nm Iournie par une
source laser et conduite jusqu'a la tumeur par une Iibre
optique.
PorIimere PHOTOFRIN* Inj
Des precautions doivent tre prises pour limiter l'exposition
corporelle a la lumiere solaire ou a une lumiere artiIicielle
intense apres administration de produits photosensibilisants
pendant une duree qui depend du temps necessaire a leur
elimination car ils se distribuent dans tout l'organisme.
La verteporIine (VISUDYNE*), derive de la benzoporphyrine,
devrait tre disponible prochainement en ophtalmologie pour
le traitement de la degenerescence maculaire senile, son
administration etant suivie d'une activation par une lumiere
produite par un laser.
L'ethyletiopurpurine, associe a l'etain (tin-ethyl-etiopurpurine)
est en cours de developpement comme agent photodynamique
destine au traitement de divers cancers. Le lutetium
exaphyrine, produit soluble dans l'eau, de courte demi-vie
dans l'organisme, active par une lumiere de 732 nm est
egalement en cours d'etudes.
MDICAMENTS PHOTOSENSIBILISANTS
Un certain nombre de medicaments, du Iait de leur structure
chimique, ont des proprietes photosensibilisantes non
recherchees et provoquent chez les malades les recevant des
reactions cutanees parIois graves apres une exposition mme
minime a la lumiere. Parmi ces medicaments, on peut citer les
Iluoroquinolones notamment la sparIloxacine, l'amiodarone,
les tetracyclines etc.
MEDlCAMENTS, lOSYNTHESE ET DEGHADATlON DES PHOTElNES

354
Mdicaments et Protines
MEDlCAMENTS, lOSYNTHESE ET
DEGHADATlON DES PHOTElNES
Les deux principales etapes de la biosynthese des
proteines sont la transcription et la traduction.
On appelle transcription la biosynthese de mRNA, ou
ARN messager, sous l'inIluence de la RNA-
polymerase-DNA-dependante, et traduction ou
translation la synthese proteique qui s'eIIectue au
niveau des ribosomes. Cette derniere Iait intervenir
trois types de RNA :
le RNA messager, ou mRNA, qui vehicule
l'inIormation du DNA jusqu'aux ribosomes. Il est
synthetise sous l'inIluence de la RNA polymerase II.
le RNA de transIert, ou tRNA, qui se Iixe aux acides
amines intracytoplasmiques et les transporte jusqu'aux
ribosomes. Il est synthetise sous l'inIluence de la RNA
polymerase III.
le RNA ribosomal, ou rRNA, qui sert a l'assemblage
des acides amines en polypeptides. Il est synthetise
sous l'inIluence de la RNA polymerase I.
Les medicaments qui inhibent la synthese proteique
sont essentiellement des antibiotiques qui, dans les
conditions d'utilisation en medecine, ont une speciIicite
d'action suIIisante vis-a-vis des germes pour,
habituellement, ne pas alterer la synthese proteique
chez le malade lui-mme.
Les proteines synthetisees ne sont pas necessairement
Ionctionnelles. Pour le devenir, certaines subissent des
biotransIormations post-translationnelles qui peuvent
egalement tre la cible de medicaments.
EnIin les proteines synthetisees sont degradees. Le
catabolisme des proteines intracellulaires s'eIIectue
essentiellement par le systeme ubiquitine-proteasome.
INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTION
La RNA polymerase assure la transcription de
l'inIormation contenue dans le DNA. Le gene, Iragment
de DNA, constitue l'unite inIormationelle.
La transcription du DNA en mRNA se Iait en presence
d'ATP, UTP, GTP et CTP sous l'inIluence de la RNA-
polymerase-DNA-dependante, qui catalyse l'elongation
de la chane. L'activite de la RNA polymerase est
regulee par des activateurs et des
represseurs.

La lecture pour la transcription commence au niveau du
promoteur, region de regulation de la zone codante du
DNA. La RNA-polymerase identiIie le promoteur, se
lie a lui. L'initiation provoque l'ecartement des deux brins qui
Iorment une boucle ou la transcription s'eIIectue.
Le mRNA, issu de la transcription, subit plusieurs
modiIications, ou maturation, ou "processing", pour tre
transIorme en une structure Ionctionnelle : ces modiIications
comportent le delestage des introns par un mecanisme dit
"splicing", la methylation ou l'isopentylation de certaines
bases.
Les riIamycines, antibiotiques macrocycliques produits par
Streptomyces mediterranei, inhibent la RNA polymerase
bacterienne DNA-dependante, en se Iixant sur l'une des cinq
sous-unites de l'enzyme : la sous-unite b. Ils ont peu d'action
sur la RNA polymerase humaine. Ce groupe d'antibiotiques
comprend la riIampicine, la riIabutine et la riIamycine SV.
Rifampicine
La riIampicine a une activite bactericide vis-a-vis de
nombreux germes, dont Mycobacterium tuberculosis et
Mycobacterium lepr ainsi que les staphylocoques, les
streptocoques, Neisseria, Listeria monocytogenes, Brucella...

Elle est utilisee comme un antituberculeux majeur, toujours
associee a deux ou trois autres antituberculeux pour eviter
l'apparition d'une resistance et comme anti-lepreux majeur.
Ses autres indications sont la brucellose et la prophylaxie des
meningites a meningocoques.
Une caracteristique pharmacocinetique de la riIampicine est
d'tre un inducteur enzymatique. La prise de riIampicine peut
donc accelerer le catabolisme de divers medicaments, comme
les estroprogestatiIs, ou provoquer l'apparition de porphyries.
Par ailleurs, elle peut donner comme eIIet indesirable des
syndromes pseudo-grippaux.
La resistance a la riIampicine s'explique dans certains cas par
sa ribosylation c'est-a-dire par la Iixation d'un sucre sous
l'inIluence d'une ADP-ribosyl transIerase produite par le
microorganisme resistant.
RiIampicine
RIFADINE* Gelules 300 mg, Sol buv, Inj
(hpitaux)
RIMACTAN* Gelules, Sol buv
La riIampicine est aussi commercialisee en association avec
l'isoniazide et en association avec l'isoniazide et le
pyrazinamide.

RiIampicine 300 mg isoniazide 150 mg RIFINAH* Cp
RiIampicine 120 mg isoniazide 50 mg
pyrazinamide 300 mg
RIFATER* Cp
Rifabutine

355
La riIabutine a une activite bacteriostatique sur les
bacilles acido-alcoolo-resistants, les mycobacteries
typiques comme Mycobacterium tuberculosis, et
atypiques comme Mycobacterium avium complex qui
inIecte certains immunodeprimes. Elle est egalement
active sur plusieurs bacteries gram positiI.
La riIabutine est indiquee dans le traitement curatiI des
tuberculoses multiresistantes, notamment a la
riIampicine, et dans le traitement preventiI des
inIections a Mycobacterium avium complex chez les
sujets inIectes par le virus de l'immuno-deIicience
humaine.
La riIabutine a un eIIet inducteur enzymatique mais il
est moindre que celui de la riIampicine.
La riIampicine et la riIabutine peuvent provoquer une
elevation des transaminases d'origine hepatique ainsi
que des thrombocytopenies et des neutropenies. Elles
donnent une coloration orangee a l'urine. La riIabutine
a ete a l'origine d'uveites.
RiIabutine ANSATIPINE* Gelules 150 mg
Rifamycine
La riIamycine S.V. est utilisee sous Iorme de collyre.
RiIamycine S.V RIFAMYCINE* Collyre
Rifapentine
La riIapentine est un analogue de la riIampicine utilise
dans certains pays dans le traitement de la tuberculose,
en deux administrations par semaine.
INHIBITEURS DE LA TRADUCTION
Le mRNA commande la synthese des proteines a partir
des vingt acides amines. Chaque codon, Iorme de trois
bases, code speciIiquement pour l'acide amine a
introduire dans la proteine.
Le tRNA assure le transIert d'un acide amine du
cytoplasme jusqu'au ribosome. Chaque tRNA comporte
:
a.un ple accepteur pour un acide amine determine. La
Ionction carboxyle de l'acide amine se Iixe au groupe
hydroxyl OH du ribose en 2' ou 3'. Le tRNA capte et
active speciIiquement un acide amine selon la reaction
suivante :
Amino-acide tRNA ATP ~ Amino-acyl-tRNA AMP PPi
b.une sequence de trois bases qui interagit d'une
maniere complementaire avec les codons du mRNA
pour la lecture du code. La speciIicite de la
composition des proteines depend donc du mRNA lu
par le tRNA.
L'assemblage des acides amines en polypeptides
s'eIIectue dans les ribosomes qui sont composes de
rRNA et de proteines. On distingue dans les micro-
organismes :
des ribosomes 70 S
des sous-unites 30 S comportant une molecule de 16 S
rRNA et des proteines appelees S pour Small (petite proteine).
des sous-unites 50 S comportant deux molecules de rRNA,
l'une de 5 S rRNA, et l'autre de 23 S rRNA, et 34 proteines
appelees L pour Large (grande proteine).
Le ribosome assure la synthese de la chane polypeptidique
naissante, par lecture du mRNA avec l'apport d'amino-acyl-
tRNA. La lecture va dans le sens 5' 3'. Elle est complexe, on
peut y distinguer trois stades :
1.L'initiation : le codon AUG code pour le premier acide
amine du polypeptide. L'initiation comporte une dissociation
des ribosomes 70 S en 50 S et 30 S avec interaction du 30 S et
du mRNA en presence de Iacteurs d'initiation appeles IF1,
IF2, IF3 et de GTP.
2.L'elongation : elle consiste en l'addition successive d'acides
amines lies par des liaisons peptidiques. Cette elongation
depend de proteines cytoplasmiques solubles appelees EF
(elongation Iactor)
3.La terminaison : apres Iixation du dernier acide amine, un
codon d'arrt bloque la reaction et libere la proteine.
L'energie est apportee par l'ATP et le GTP.
On aboutit ainsi a la synthese de proteines : enzymes,
transporteurs, recepteurs etc. La synthese des proteines se Iait
selon le mme principe dans les cellules humaines et les
microorganismes, mais il existe de nombreuses diIIerences
entre eux, ce qui explique l'activite preIerentielle des
antibiotiques sur les microorganismes.
On distingue les medicaments qui agissent sur les sous-unites
ribosomales 50 S et 30 S.
ANTIBIOTIQUES AGISSANT AU NIVEAU DES SOUS-UNITS
RIBOSOMALES 50 S
Les medicaments qui perturbent le Ionctionnement des sous-
unites ribosomales 50 S ont des proprietes antibiotiques; ce
sont les macrolides, le chloramphenicol et l'acide Iusidique.
MACROLIDES
Les principaux macrolides sont l'erythromycine, la
spiramycine, la midecamycine, la josamycine, la
roxithromycine, la dirithromycine, la clarithromycine et
l'azithromycine.


356
Les macrolides inhibent la synthese proteique en se
Iixant sur la sous-unite ribosomale 50 S.
Ils penetrent dans les bacteries sous la Iorme non
ionisee qui est predominante a pH alcalin. Les bacteries
Gram positiI accumulent environ 100 Iois plus de
macrolides que les germes Gram negatiI, ce qui
explique leur action predominante sur les germes Gram
positiI.
Les macrolides ont une activite bacteriostatique ou
bactericide selon leur concentration et la sensibilite des
germes. Ils sont eIIicaces sur les cocci Gram positiI
aerobies et anaerobies, les cocci gram negatiI, comme
les gonocoques et les meningocoques, les bacilles gram
negatiI comme Helicobacter pylori, et des germes
comme Legionella pneumophilia, Mycoplasma,
Clamydia. En France, actuellement, un quart des
pneumocoques sont resistants aux macrolides.
La spiramycine est de plus utilisee dans le traitement
de la toxoplasmose de la Iemme enceinte (provoquee
par Toxoplasma gondii, parasite protozoaire
intracellulaire).
La resistance aux macrolides est la consequence d'une
diminution de leur penetration cellulaire, de leur
hydrolyse par des esterases et de modiIications
ribosomales.
Sur le plan pharmacocinetique, il Iaut noter que
l'erythromycine peut tre inactivee par le liquide
gastrique acide, qu'elle a une bonne diIIusion tissulaire,
sauI dans le liquide cephalorachidien.
L'erythromycine inhibe le catabolisme de plusieurs
medicaments comme l'ergotamine, la carbamazepine,
la ciclosporine, le cisapride, la digoxine, la warIarine,
la bromocryptine, l'astemizole. Cette inhibition peut
entraner des elevations importantes de la concentration
plasmatique d'un autre medicament administre en
mme temps et tre a l'origine d'eIIets indesirables
parIois graves, comme ceux qui ont ete observes avec
l'ergotamine.
La spiramycine n'entrane pas ces interactions de type
pharmacocinetique et les macrolides recemment
commercialises, d'apres les etudes eIIectuees sur les
cytochromes P-450, en entraneraient moins que
l'erythromycine, mais en pratique, il Iaut eviter leur
association aux medicaments precedemment cites.
Erythromycine
ABBOTICINE* Sirop
ERYTHROCINE* Cp, Sirop,
Poudre orale, Inj
PROPIOCINE* Cp 250 et 500 mg
ERYFLUID* Iormes locales
ERYTHROGEL* Iormes locales
Josamycine
JOSACINE* Cp 500 mg, Sol buv,
Poudre orale
Midecamycine MOSIL* Cp
Spiramycine
ROVAMYCINE* Cp 1,5 et 3 M/U
Sirop, Sol buv, Inj
Roxithromycine
CLARAMID* Cp 50, 100, 150 mg
Poudre orale
RULID* Cp 50, 100, 150 mg
Poudre orale
Dirithromycine DYNABAC* Cp 250 mg
Clarithromycine
ZECLAR* Cp 250 et 500 mg
NAXY* Cp 500 mg
Azithromycine ZITHROMAX* Cp 250 mg
La clarithromycine est utilisee dans le traitement de diverses
inIections : sinusites, bronchites, pneumopathies (Cp a 250
mg) et a posologie plus elevee (Cp a 500 mg) dans celui des
inIections a Mycobacterium avium chez les patients inIectes
par le VIH ainsi que pour l'eradication de Helicobacter pylori.
Le catabolisme de la clarithromycine est dose-dependant, ce
qui signiIie que sa concentration dans l'organisme augmente
plus Iortement que ne le laisserait supposer l'augmentation de
sa posologie.
L'azithromycine est utilisee dans le traitement des angines et
pneumopathies, et sous Iorme de monodose dans celui des
urethrites non gonococciques a Chlamydia trachomatis.
Les principaux eIIets indesirables des macrolides sont de type
allergique : Iievre, eruption, eosinophilie, ainsi que des
troubles auditiIs surtout apres administration parenterale,
comme avec les aminosides : bourdonnements, perte de
l'acuite auditive.
Les maniIestations digestives observees au cours des
traitements par l'erythromycine ne sont generalement pas la
consequence de son eIIet antibiotique mais de son pouvoir de
liberer de la motiline ou d'activer les recepteurs a la motiline.
Des derives de l'erythromycine sans eIIet antibiotique
pourraient tre utilises pour stimuler la motilite intestinale et
traiter la constipation.
Les synergystines, encore appelees streptogramines, et les
lincosanides sont habituellement rattachees au groupe des
macrolides.
Les synergystines sont la pristinamycine et la virginiamycine.
Elles ont un spectre d'action relativement large mais sont
surtout utilisees dans le traitement des inIections a
staphylocoques. La pristinamycine peut tre a l'origine de
reactions allergiques et d'atteintes cutanees parIois severes.
Pristinamycine PYOSTACINE* Cp
Virginiamycine STAPHYLOMYCINE* Cp
Les lincosanides, clindamycine et lincomycine, ont un spectre
d'action semblable a celui de l'erythromycine mais une
meilleure activite contre les bacteries anaerobies. Elles ont des
proprietes similaires, mais la clindamycine serait plus active.

357
Clindamycine DALACINE* Cp 75 et 150 mg, Inj
Lincomycine LINCOCINE* Gelules, Inj
Le principal eIIet indesirable des lincosamides est
l'apparition d'une colite pseudomembraneuse, parIois
grave, provoquee par Clostridium diIIicile et que l'on
peut traiter par des antibiotiques comme la
vancomycine ou le metronidazole.
La quinupristine-dalIopristine est une association de
deux nouveaux antibiotiques semi-synthetiques derives
de la pristinamycine qui agissent au niveau des sous-
unites ribosomales 50 S et inhibent la synthese
proteique bacterienne. L'association s'administre par
voie parenterale. Elle est active contre des germes
Gram positiI comme les staphylocoques, les
pneumocoques et les enterocoques resistants a la
methicilline et a la vancomycine. Elle est en attente de
commercialisation sous le nom de SYNERCID*.
CHLORAMPHENICOL ET THIAMPHENICOL
Le chloramphenicol et le thiamphenicol ont une
activite antibiotique de type bacteriostatique a large
spectre. Ils sont actiIs sur la quasi-totalite des germes
Gram negatiI, Salmonella typhi, Brucella, ainsi que sur
les cocci Gram positiI comme Clostridium.
Ils inhibent la synthese proteique bacterienne en se
Iixant a la sous-unite 50 S ribosomale, sur un site
accepteur proche mais diIIerent de celui de la
clindamycine et des macrolides, ils empchent
l'adjonction d'un amino-acyl-tRNA a la chane
polypeptidique naissante.

Ils inhibent egalement la synthese proteique par les
ribosomes des mitochondries.
Le chloramphenicol inhibe de plus la synthese
proteique des cellules erythropoetiques des
mammiIeres.
La resistance provient de la synthese par la bacterie
d'une acetyl-transIerase d'origine plasmidique qui les
inactive par acetylation.
Sur le plan pharmacocinetique, ils ont une bonne
absorption digestive, une distribution large, une bonne
penetration dans le liquide cephalorachidien.
Le chloramphenicol n'est commercialise en France que
sous Iorme de collyre.
Chloramphenicol CEBENICOL* Collyre
Le thiamphenicol est commercialise sous Iorme de comprimes
et d'une preparation injectable. Il est indique dans les
inIections a germes resistants aux autres antibiotiques.
Thiamphenicol THIOPHENICOL* Cp, Inj
Leurs principaux eIIets indesirables sont les atteintes de la
moelle osseuse, anemies aplastiques, agranulocytoses,
thrombocytopenies, parIois mortelles, mais le thiamphenicol
est mieux tolere sur le plan hematologique que le
chloramphenicol. En cas de prescription de l'un de ces deux
antibiotiques, une surveillance de l'hemogramme est
necessaire. On a suspecte les Iormes locales, les collyres a
base de chloramphenicol, d'tre a l'origine d'accidents
hematologiques. Une etude recente semble indiquer que ce
n'est pas le cas, ce qui ne doit pas inciter a le prescrire lorsque
ce n'est pas indispensable.
Le linezolide, antibiotique de type oxazolidone en cours de
developpement, agit egalement au niveau de la sous-unite 50S.
Il est actiI contre des germes resistants aux autres
antibiotiques, notammant les staphylocoques.
ACIDE FUSIDIQUE
L'acide Iusidique possede une structure sterode. Il inhibe la
synthese proteique en se Iixant au Iacteur d'elongation EF-G,
couple a la GTPase. Il empche ainsi la poursuite de la
Iixation des amino-acyl-tRNA.
L'acide Iusidique exerce a Iaible concentration un eIIet
bacteriostatique, a plus Iorte concentration un eIIet bactericide
sur les germes Gram positiI, en particulier Staphylococcus
aureus. Il est inactiI sur les germes Gram negatiI.
L'acide Iusidique est utilise comme antistaphyloccique en
association avec un aminoside ou une -lactamine.

Acide
Iusidique
FUCIDINE* Cp, Sol buv, Inj, Creme,
Pommade
FUCITHALMIC* Gel ophtalmique
ANTIBIOTIQUES AGISSANT AU NIVEAU DE LA SOUS-UNIT
RIBOSOMALE 30 S
Les inhibiteurs de la sous-unite ribosomale 30 S ont des
proprietes antibiotiques. On y classe les tetracyclines et les
aminosides.

358
TETRACYCLINES
Les tetracyclines dites de premiere generation sont la
tetracycline et l'oxytretacycline, celles de la deuxieme
generation, la doxycycline et la minocycline.
Les tetracyclines inhibent la synthese proteique en se
Iixant a la sous-unite 30 S des ribosomes. Ils s'opposent
a la Iixation de l'amino-acyl-tRNA sur l'accepteur
constitue par le complexe mRNA-ribosome, ce qui
arrte la synthese proteique.

Leur speciIicite d'action sur les bacteries provient de
diIIerences dans les ribosomes bacteriens et surtout de
diIIerences de penetration dans le cytoplasme. Apres
diIIusion passive ou passage a travers des canaux
porines de la paroi des germes Gram negatiI, les
tetracyclines traversent la membrane cytoplasmique par
transport actiI, Iaisant peut-tre intervenir un
transporteur present chez certaines bacteries seulement.
Les tetracyclines ont une activite antibiotique de type
bacteriostatique, a large spectre, touchant diIIerentes
bacteries Gram positiI et Gram negatiI ainsi que sur les
Rickettsies, Mycoplasm, Chlamydi, mais une
resistance acquise est Irequemment observee.
Elles ont egalement, en particulier la doxycycline, une
activite antipaludique a la Iois preventive et curative,
de mecanisme mal connu.
Les tetracyclines, et en particulier la doxycycline,
inhibent les metalloproteinases du tissu Iondamental
appelees MMT (matrix metalloproteinases), enzymes a
zinc qui, en hydrolysant certaines proteines, Iavorisent
la dissemination des metastases cancereuses.
Sur le plan pharmacocinetique, l'absorption digestive
des tetracyclines comme la doxycycline et la
minocycline est voisine de 100, elle est meilleure a
jeun qu'apres un repas. La prise de sels mineraux,
aluminium, calcium, magnesium, Ier ou bismuth sous
diverses Iormes, reduit l'absorption digestive des
tetracyclines en Iormant avec elles des chelates
insolubles.
Tetracycline TETRACYCLINE* Gelules 250 mg
Oxytetracycline
TERRAMYCINE* Inj, Pommades
(dermique et ophtalm)
Doxycycline
VIBRAMYCINE* Cp 100 mg
VIBRAVEINEUSE* Inj
Minocycline MYNOCINE* Cp, Gelules
Lymecycline TETRALYSAL* Gelules
Metacycline PHYSIOMYCINE* Gelules
Les tetracyclines, qui ont une grande aIIinite pour le tissu
osseux, peuvent entraner en cas d'administration a l'enIant au
dessous de huit ans des dyschromies dentaires ou des
hypoplasies de l'email. Elles peuvent egalement tre a l'origine
de troubles hematologiques (thrombopenie, neutropenie), de
reactions de phototoxicite et de troubles digestiIs (apparition
de diarrhees, parIois a Clostridium diIIicile, hepatites).
Les tetracyclines sont contre-indiquees chez la Iemme
enceinte en Iin de grossesse, ainsi que chez la Iemme qui
allaite, car il y a risque d'anomalies dentaires chez l'enIant. Le
risque d'atteinte hepatique serait plus eleve avec la
minocycline qu'avec la doxycycline.
Les tetracyclines sont parIois utilisees d'une maniere
prolongee, de un a quelques mois, dans le traitement de l'acne.
AMINOSIDES OU AMINOGLYCOSIDES
Les premiers aminosides ont ete la streptomycine et la
neomycine, suivies de la gentamicine, l'amikacine, la
netilmicine, la dibekacine, la tobramycine et plus recemment
l'isepamicine.

Les aminosides sont constitues de deux ou plusieurs sucres
amines lies par une Ionction glycosidique a un noyau hexose.
Leurs Ionctions amines sont ionisees Iormant des polycations.
Les aminosides, antibiotiques bactericides, diIIusent dans les
bacteries a travers les canaux porines jusqu'a l'espace
periplasmique. Leur penetration a travers la membrane
cytoplasmique est active et necessite un apport d'energie et la
presence d'oxygene. Lorsque l'aminoside est en permanence
present au contact d'un germe sensible, il y a inhibition de sa
penetration a travers la membrane cytoplasmique. Cette
constatation explique l'intert de l'administration discontinue
des aminosides
Les aminosides perturbent la synthese proteique bacterienne
en se Iixant sur les ribosomes de la sous-unite 30 S. Sans
doute en raison de leur caractere polycationique, ils deplacent
les ions magnesium. L'alteration de la membrane bacterienne
est la consequence de la perturbation de la synthese proteique
et de leur eIIet direct sur elle.
La resistance aux aminosides peut provenir d'un deIaut de leur
penetration dans le cytoplasme bacterien, de leur inactivation
par biotransIormations sous l'inIluence d'enzymes,
phosphorylase, acetylase, synthetisees sous la dependance de

359
plasmides, d'une modiIication de la structure des
ribosomes empchant la Iixation de l'antibiotique.
PHARMACOCINTIQUE
Les aminosides sont ionises dans les milieux
biologiques sous Iorme de polycations, et ne sont pas
absorbes par le tube digestiI, leur absorption etant
inIerieure a 1.
Leur distribution est essentiellement extracellulaire : de
Iortes concentrations sont trouvees dans le rein,
l'endolymphe et la perilymphe de l'oreille interne, ce
qui explique leur toxicite renale et cochleaire. La
concentration atteinte dans le liquide cephalorachidien
apres administration parenterale est Iaible, inIerieure a
10 de celle que l'on trouve dans le plasma.
Leur elimination urinaire est largement predominante
et ils s'accumulent dans l'organisme en cas
d'insuIIisance renale. Dans la mesure ou les aminosides
ne diIIusent pas dans les tissus graisseux, l'adaptation
de leur posologie devrait tenir compte seulement du
volume de la masse maigre.
Une seule administration par jour d'aminosides au lieu
de deux suIIirait pour obtenir un bon eIIet antibiotique
tout en reduisant leur toxicite. La determination
systematique des concentrations plasmatiques (pics,
vallees) au cours du traitement permet d'eviter les
intoxications et les concentrations insuIIisantes.
INDICATIONS
Les aminosides sont actiIs sur les bacilles Gram negatiI
aerobies, Escherichia coli, Proteus, Kbelsiella
pneumoniae, bacille pyocyanique, et sur certains
germes Gram positiI tels que le staphylocoque, mais ce
dernier devient resistant, sauI peut-tre a l'amikacine.
Ils sont peu ou pas actiIs sur les germes anaerobies.
L'amikacine a egalement un eIIet antituberculeux.
La streptomycine, qui a ete le premier antibiotique
antituberculeux eIIicace mais a un spectre d'action
etroit, est aujourd'hui remplacee par la riIampicine qui
inhibe la RNA polymerase bacterienne.
L'isepamycine serait, en raison de sa structure
chimique, moins sensible que les autres aminosides a
l'inactivation par des enzymes, notamment une
acetyltransIerase, produites par certains germes.
Amikacine AMIKLIN* Inj 200 mg
Dibekacine DEBEKACYL* Inj 75 mg
Gentamicine GENTALLINE* Inj 40, 80, 160 mg
Netilmicine NETROMYCINE* Inj 100 et 150 mg
Kanamycine KAMYCINE* Inj 1 G
Tobramycine NEBCINE* Inj 75 mg
Isepamicine ISEPALLINE* Inj 250 et 500 mg
Les antibiotiques qui lysent directement la paroi des bacteries
comme les -lactamines renIorcent l'action des aminosides.
Par contre, certains antibiotiques qui inhibent eux-mmes la
synthese proteique, comme le chloramphenicol, reduisent
l'eIIicacite des aminosides
Effets indsirables
Leur toxicite est essentiellement renale, cochleaire et
neuromusculaire.
a.Toxicite renale
La toxicite renale des aminosides se traduit par une proteinurie
et l'excretion d'enzymes provenant du tubule proximal.
L'atteinte renale est generalement reversible apres l'arrt du
traitement. La prise de calcium pourrait reduire la toxicite
renale.
b.Ototoxicite
Les aminosides peuvent donner des atteintes cochleaires et
vestibulaires par alteration des cellules sensorielles,
secondaire, peut-tre, a la stimulation des recepteurs NMDA
par l'antibiotique.
Les atteintes vestibulaires se traduisent par des vertiges, des
vomissements, des cephalees et de l'ataxie, qui disparaissent
habituellement a l'arrt du traitement.
Les atteintes cochleaires se traduisent par des
bourdonnements et une diminution de l'acuite auditive,
pouvant aller jusqu'a la surdite deIinitive. La netilmicine serait
le moins toxique des aminosides pour l'oreille.
c.Toxicite neuromusculaire
Au niveau de la plaque motrice, les aminosides peuvent
reduire a la Iois la liberation d'acetylcholine et la sensibilite
des recepteurs nicotiniques. Des apnees ont ete declenchees
par l'administration d'aminosides a des malades venant de
subir une intervention chirurgicale comportant l'utilisation de
curarisants de type d-tubocurarine.
Remarques
La neomycine a une activite antibiotique de mme type que
les autres aminosides mais, en raison de sa toxicite, elle n'est
pas utilisee par voie generale. Administree par voie orale, elle
n'est guere absorbee par le tube digestiI et est utilisee dans le
traitement des diarrhees inIectieuses a germes sensibles
(entero-bacteries, Escherichia coli, Proteus, Kbelsiella,
Enterobacter). Elle est egalement presente dans plusieurs
specialites destinees a traiter des inIections cutaneo-
muqueuses.
Neomycine
NEOMYCINE DIAMANT* Cp, Collyre,
Pommade
La spectinomycine est un antibiotique du type des aminosides,
tres actiI contre les gonocoques
Spectinomycine TROBICINE* Inj
.

360
La mupirocine est un antibiotique produit par
Pseudomonas Iluorescens, actiI contre les
staphylocoques. Elle inhibe la synthese proteique en se
Iixant a l'isoleucyl-tRNA synthetase. Elle est
commercialisee sous Iorme de pommade nasale,
utilisee pour eradiquer le portage de Staphylococcus
aureus dans les inIections recidivantes et eviter leur
extension.
Mupirocine BACTROBAN* Pommade nasale
Le Iomivirsen est un produit a part: c'est un nucleotide
antisens qui neutralise le mRNA du cytomegalovirus et
inhibe sa traduction en proteines, ce qui aboutit a une
inhibition de la replication. Il est utilise en injection
locale dans le traitement de la retinite a
cytomegalovirus.
Fomivirsen VITRAVENE*

MODIFICATEURS DES
BIOTRANSFORMATIONS POST-
TRADUCTIONNELLES
Les proteines synthetisees par les ribosomes ne
deviennent Ionctionnelles qu'apres un certain nombre
de modiIications post-traductionnelles (ou post-
translationnelles) comme des hydrolyses par des
proteases et apres adressage, c'est-a dire migration
jusqu'a la zone d'activite. Il s'agit d'un processus
Iondamental qui s'observe du virus a l'homme. Nous
n'aborderons ici que les modiIications post-
traductionnelles qui sont actuellement connues pour
tre la cible de medicaments.
INHIBITEURS DE LA PROTASE DU VIH
Le schema ci-apres rappelle les principales etapes de la
replication du virus de l'immunodeIicience humaine,
VIH : Iixation du virus a la cellule-cible, le lymphocyte
T de type CD4
, injection du RNA viral, transcription

du RNA viral en DNA proviral grce a la transcryptase
inverse, integration du DNA proviral dans le genome
de la cellule-hte grce a l'integrase, transcription en
RNA, traduction en polyproteines non Ionctionnelles,
biotransIormations post-translationnelles conduisant a
des proteines matures et a la Iormation d'un virus par
assemblage du RNA et des proteines. Ce virus Iorme
un bourgeon et se detache de la cellule-hte. L'etape
qui nous interesse ici est la maturation des proteines
sous l'inIluence d'une protease qu'il est possible
d'inhiber par des medicaments.
Le virus de l'immunodeIicience humaine (VIH)
transmet son inIormation par trois genes principaux
appeles gag, pol et env qui codent pour des proteines
necessaires a sa replication. Les genes gag et pol
codent pour la polyproteine gag et la polyproteine gag-
pol. Cette derniere contient une protease qui, par
autocatalyse se detache de la polyproteine et se
dimerise (homodimere), ce qui la rend Ionctionnelle.
Elle hydrolyse alors les polyproteines pour liberer les
Iragments de proteines actiIs qui sont notamment : la
transcriptase inverse (a l'origine de la transcription du
RNA en DNA), l'integrase qui assure l'insertion du
DNA proviral dans le genome de la cellule-hte, une
ribonuclease, les proteines qui vont Iormer la capside, la
nucleocapside. Le gene env code pour des proteines de la
membrane virale comme Gp120 et Gp41.

Si on inhibe la protease virale, la replication du virus est
bloquee par manque de proteines Ionctionnelles necessaires a
la Iormation d'un virus inIectieux. Une recherche systematique
a permis de selectionner des inhibiteurs speciIiques de la
protease virale, c'est-a-dire pratiquement denues d'eIIet sur les
proteases humaines telles que la renine, la cathepsine,
l'elastase.
Ces inhibiteurs de la protease virale se sont reveles eIIicaces
dans le traitement du SIDA. Leur administration entrane une
diminution de la charge virale (c'est-a-dire la quantite de RNA
viral present dans le sang des malades) et une augmentation du
nombre des lymphocytes CD4
, les plus touches par l'inIection

par le VIH. Cependant une resistance a l'eIIet des inhibiteurs
des proteases se developpe rapidement lorsqu'ils sont
administres seuls. Pour eviter ou retarder l'apparition de cette
resistance, un inhibiteur de la protease virale n'est jamais
utilise seul mais associe a un ou deux autres medicaments,
generalement des inhibiteurs de la transcriptase inverse.

Les medicaments inhibiteurs de la protease du VIH en cours
de developpement sont nombreux. Les premiers a tre
commercialises ont ete le saquinavir, le ritonavir, l'indinavir et
le nelIinavir et plus recemment l'amprenavir. Ces inhibiteurs
sont des pseudopeptides qui inhibent la protease du VIH de
type 1 et 2, saquinavir, ritonavir, ou preIerentiellement de type
1, indinavir, nelIinavir (la Irequence d'inIection par le VIH 2
est beaucoup plus Iaible que par le VIH 1). Parmi les

361
inhibiteurs de la protease, le saquinavir, en raison sans
doute d'une Iaible biodisponibilite, apparat moins actiI
mais une nouvelle presentation, FORTOVASE* a une
meilleure biodisponibilite que l'ancienne Iorme,
INVIRASE*. La biodisponibilite de FORTOVASE*
est, de plus, augmentee lorsqu'elle est prise au cours
des repas. Le lopinavir (ABT-378) est un nouvel
inhibiteur de la protease disponible en ATU.
Saquinavir
INVIRASE* Gelules
FORTOVASE*
Ritonavir NORVIR*
Indinavir CRIXIVAN*
NelIinavir VIRACEPT* Cp
Amprenavir AGENERASE* Capsules
Sur le plan pharmacocinetique, les inhibiteurs de la
protease du VIH s'administrent par voie orale et sont
metabolises par les cytochromes P450, notamment le
CYP 3A4. Leur biodisponibilite peut tre ou non
modiIiee par la prise d'aliments et leur metabolisme
modiIie par la prise d'autres medicaments. En raison de
la diversite des interactions possibles, il est necessaire
de consulter attentivement la monographie de chaque
inhibiteur avant de le prescrire. Schematiquement on
peut observer :
une augmentation de la concentration plasmatique de
l'inhibiteur des proteases en cas d'administration d'un
autre medicament susceptible d'inhiber les cytochromes
P450, comme par exemple le ketoconazole. Cette
caracteristique s'applique aussi aux antiproteases entre
elles : aussi l'administration concomitante de ritonavir
d'une part et de saquinavir, d'indinavir ou de nelIinavir
d'autre part augmente la concentration plasmatique de
ces dernieres en ralentissant leur catabolisme
hepatique. Parmi les precedentes antiproteases, le
ritonavir est en eIIet le plus puissant inhibiteur des
cytochromes P450 de types 3A, 2C9 et 2C19.
une diminution de la concentration plasmatique de
l'inhibiteur des proteases en cas de prise concomitante
d'un inducteur enzymatique comme la riIampicine.
une modiIication de la concentration plasmatique
d'un autre medicament par la prise concomitante d'un
inhibiteur des proteases.
Ils sont utilises dans le traitement du SIDA en
association a d'autres antiviraux.
Divers eIIets indesirables peu speciIiques, troubles
digestiIs, neurosensoriels, cutanes parIois graves,
generaux, ont ete repertories. Un autre eIIet indesirable
est l'apparition d'une resistance croisee aux inhibiteurs
des proteases. On peut en outre signaler que l'indinavir
peut donner une lithiase des voies biliaires par
cristallisation se traduisant par des douleurs lombaires
avec ou sans hematurie, lithiase que l'on tend a
prevenir par un apport hydrique suIIisant. Pour le
moment le traitement du SIDA est lourd avec prises
quotidiennes repetees de plusieurs medicaments et
indeIiniment prolonge.
D'autres inhibiteurs de proteases virales sont en cours de
developpement comme par exemple les inhibiteurs de la
protease du virus de l'hepatite C.
INHIBITEURS D'AUTRES MODIFICATIONS POST-
TRADUCTIONNELLES
En dehors des proteases virales que nous venons de voir, il
existe aussi des proteases humaines a l'origine de
biotransIormations post-translationnelles. Ces proteases
scindent la pro-opiomelanocortine, le precurseur de l'insuline,
l'angiotensinogene (renine et enzyme de conversion). Ainsi,
les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont des inhibiteurs
de proteases a activite post-translationnelle.
En plus des hydrolyses, il existe diIIerentes
biotransIormations post-translationnelles : glycosylation
(addition d'un sucre tel que le glucose), acylation (addition
d'un acide) par exemple myristoylation (addition d'un residu
acide myristique, methylation et prenylation (appelee aussi
isoprenylation parce qu'il y a addition d'une chane
comprenant une ou plusieurs unites de 5 atomes de carbone de
type isoprene). La prenylation comprend la Iarnesylation
(addition d'une chane de 15 atomes de carbone) et la geranyl-
geranylation (addition d'une chane de 20 atomes de carbone).
La biotransIormation post-translationnelle qui pourrait dans
un proche avenir servir de cible a des medicaments est la
Iarnesylation a partir du Iarnesyl pyrophosphate sous
l'inIluence d'une IarnesyltransIerase du Iait que la
Iarnesylation de la proteine Ras est un prealable a son
activation. Le gene Ras code pour une proteine de 21 Kda,
appelee p21 ou Ras qui, sous Iorme de RAS-GDP se trouve
dans le cytoplasme sous Iorme inactive. La Iarnesylation de
RAS-GDP permet sa Iixation a la partie interne de la
membrane plasmique par la chane Iarnesyl. Sous l'inIluence
d'une stimulation de recepteurs membranaires, il est
transIorme en RAS-GTP qui a son tour active RaI et MAP,
conduisant a une activation de la transcription genique et a une
proliIeration cellulaire. RAS joue en quelque sorte le rle d'un
interrupteur capable de declencher une proliIeration cellulaire.
L'activite de RAS-GTP est stoppee par sa dephosphorylation
sous l'inIluence de RAS-GTPases. Dans divers cancers, on
trouve des RAS-GTP resistants a l'hydrolyse par les RAS-
GTPases, ce qui se traduit par une stimulation permanente de
la transcription.

L'elevation de RAS s'observe dans un tres grand nombre de
cancers et l'inhibition de la Iarnesylation se traduit par un eIIet

362
antitumoral. De nombreux inhibiteurs de la
IarnesyltransIerase sont en cours d'evaluation. Il s'agit
d'inhibiteurs entrant en competition soit avec le
Iarnesylpyrophosphate, soit avec la partie proteique ou
se Iixe le Iarnesyl, structure de type CAAX ou C
cysteine, A acide amine aliphatique et X un autre
acide amine, soit avec les deux a la Iois. Le point
essentiel est que les inhibiteurs de la
IarnesyltransIerase agissent preIerentiellement sur les
cellules cancereuses par rapport aux cellules normales,
par l'intermediaire de RAS et d'autres proteines
appelees Rho.
MODIFICATEURS DE LA DGRADATION DES
PROTINES INTRACELLULAIRES
Les proteines sont renouvelees en permanence, c'est-a-
dire qu'il existe parallelement a la synthese des
processus de degradation. La vitesse de renouvellement
ou turnover est tres diIIerente selon les proteines, avec
des T1/2 allant de quelques minutes a un jour pour les
proteines intracellulaires et beaucoup plus pour des
proteines extracellulaires comme l'hemoglobine.
On pensait que les lysosomes, organelles
intracellulaires contenant des enzymes proteolytiques,
connus pour intervenir dans l'endocytose dont la
phagocytose, jouaient un rle important dans la
degradation des proteines endogenes intracellulaires En
realite la degradation de ces proteines est assuree pour
l'essentiel par le proteasome.
Le proteasome, mot resultant de l'association de
"protease" et de "some "qui signiIie particule ou
organite, est un complexe proteique de Iorme
cylindrique, mesurant 10 nm de diametre et 15 nm de
long, de localisation cytosolique et intranucleaire.
L'activite proteolytique de ce complexe est situee a
l'interieur du cylindre dans lequel entre le substrat
ubiquitine qui sera hydrolyse. L'activite proteolytique
du proteasome precedent appele 20 S est regulee par
une proteine 19 S, les deux Iormant le proteasome 26 S
et une proteine 11 S.
Pour tre degradee par le proteasome 26 S, la proteine est au
prealable ubiquitinee. L'ubiquitine est elle-mme une proteine
de 76 acides amines, presente dans toutes les cellules d'ou son
nom. Sous l'eIIet d'enzymes appelees E1 (activatrice), E2
(conjugase) et E3 (ligase) et en presence d'ATP, il y a
biosynthese d'une chane poly-ubiquitine qui par le groupe -
COOH du residu glycine terminal est lie au groupe -NH2 d'un
residu lysine de la proteine a degrader. La proteine ainsi poly-
ubiquitinee est un substrat du proteasome 26 S qui l'hydrolyse
en peptides de 3 a 25 acides amines qui seront partiellement
hydrolyses en acides amines, lesquels pourront tre reutilises
par la cellule. Les molecules d'ubiquitine liberees par de-
ubiquitination seront egalement reutilisees.
Le systeme ubiquitine-proteasome 26 S degrade un grand
nombre de proteines, recepteurs, transporteurs, enzymes,
Iacteurs transcriptionnels, cyclines, proteines virales. Il
intervient egalement dans la degradation d'un antigene
d'origine endogene en un Iragment peptidique qui sera
presente a la surIace de la cellule.
Sur le plan physiopathologique on n'a guere de donnees
etablissant un lien clair entre une maladie et un trouble
qualitatiI ou quantitatiI, par exces ou par deIaut, de l'activite
du systeme ubiquitine-proteasome.
Sur le plan pharmacologique, la modiIication de
l'ubiquitination et de la proteolyse, par inhibition ou par
stimulation, peut avoir des consequences interessantes. Par
exemple l'inhibition de ce systeme de degradation conduit a la
mort des cellules neoplasiques mais aussi des cellules
normales. La diIIiculte sera de trouver des substances a eIIets
speciIiques.
Parmi les substances inhibitrices testees experimentalement on
peut citer la lactacystine et l'epoxomycine.
Remarque
La maladie de Gaucher, autosomale recessive, resulte d'un
trouble du catabolisme des lipides et non des proteines. Dans
cette maladie il existe au niveau lysosomal une deIicience en
glucocerebrosidase, enzyme qui normalement presente,
degrade les glucocerebrosides (sphingolipides). Lorsque cette
enzyme est absente ou deIectueuse les glucocerebrosides
s'accumulent en particulier dans les monocytes et les
macrophages qui deviennent hyperplasiques et entranent
secondairement une splenomegalie, une hepatomegalie et une
atteinte de la moelle osseuse.
Le traitement actuel de la maladie de Gaucher consiste a
administrer une glucocerebrosidase obtenue par genie
genetique et modiIiee pour lui permettre de penetrer dans les
cellules
-glucocerebrosidase
Alglucerase
Imiglucerase
CEREDASE* Inj
CEREZYME* Inj
.
Ulterieurement on peut esperer que la therapie genique
s'appliquera a cette maladie.
MEDlCAMENTS, CYTOSQUELETTE, MlTOCHONDHlES ET MATHlCE EXTHACELLULAlHE

363

Mdicaments et Cytosquelette

MEDlCAMENTS, CYTOSQUELETTE,
MlTOCHONDHlES ET MATHlCE
EXTHACELLULAlHE

Toute structure cellulaire peut tre la cible de l'action
de medicaments. On connat depuis longtemps des
medicaments et des produits toxiques agissant au
niveau du cytosquelette et des mitochondries et le
developpement de medicaments agissant sur la matrice
extracellulaire est en cours.
CYTOSQUELETTE
On designe sous le terme de cytosquelette l'ensemble
des Iilaments proteiques qui s'entrecroisent dans les
cellules et qui sont de trois types : les Iilaments d'actine
ou microIilaments (les plus petits), les microtubules
(les plus grands) et les Iilaments intermediaires.
Les Iilaments d'actine sont presents dans les cellules
musculaires mais aussi dans la plupart des autres
cellules. Sous la Iorme Iilamenteuse polymerique,
l'actine est appelee F-actine et sous la Iorme
monomerique globuleuse, G-actine. Il y a equilibre
dynamique entre ces deux Iormes. Les Iilaments
d'actine donnent sa Iorme a la cellule. La phallodine,
toxine presente dans un champignon, a une grande
aIIinite pour la F-actine.
Les microtubules sont des cylindres creux de 24 nm
de diametre externe et de 14 nm de diametre interne,
Iormes d'une a-tubuline et d'une b-tubuline, associees
en Iorme de dimere. Chaque dimere Iixe et relargue des
molecules de GTP. Ils sont presents au niveau des cils,
des Ilagelles et du cytoplasme de l'ensemble des
cellules. Ce sont des structures en equilibre dynamique,
c'est-a-dire se Iaisant et se deIaisant en permanence.
Aux microtubules sont associees des proteines appelees
MAP (microtubule-associated proteins) comme la
kinesine, les dyneines, qui interviennent dans le
deplacement des organites intracellulaires dans le
cytoplasme. Le centrosome Iorme de deux centrioles a
la capacite d'initier la polymerisation des microtubules.
Les Iilaments intermediaires Iorment la trame
intracellulaire et sont plus stables que les deux autres
proteines Iilamenteuses. On en distingue plusieurs
varietes : la keratine, presente dans les cellules
epitheliales, la desmine qui, presente dans les muscles
lisses, leur donne leur resistance, et presente dans le
muscle strie, squelettique et cardiaque, assure le lien
entre les unites contractiles ou sarcomeres, la
vimentine, presente dans les cellules a croissance
rapide, et les neuroIilaments, presents dans les
neurones.
Le cytosquelette constitue de cet ensemble de proteines
Iilamenteuses assure :
a.le modelage de la Iorme de la cellule et sa mobilite.
La mobilite de la cellule est obtenue par modiIication
de sa Iorme, par Iormation de pseudopodes et par le
mouvements des cils et des Ilagelles.
b.les mouvements intracellulaires d'organites :
traIic intracellulaire : des organites intracellulaires mus
par des proteines contractiles se deplacent en permanence le
long des microtubules
migration des chromosomes : le Iuseau mitotique
constitue de microtubules Iormes a partir des centrosomes
assure, grce a des molecules motrices, le transIert des
chromosomes dupliques aux extremites de la cellule qui se
divise.
Les medicaments modiIiant les Ionctions de la tubuline et des
microtubules, en Ionction de leurs caracteristiques
pharmacocinetiques, absorption digestive ou non, et de leur
aIIinite tissulaire, sont utilises comme antineoplasiques,
antihelminthique et antigoutteux.
ANTINOPLASIQUES
On peut distinguer deux types d'antineoplasiques agissant sur
le cytosquelette : ceux qui inhibent la polymerisation de la
tubuline en microtubules, comme les alcalodes de la
pervenche (vinblastine), et ceux qui empchent la
depolymerisation des microtubules, comme les taxodes.

Par ces mecanismes, ils inhibent la division cellulaire. Ce sont
de veritables antimitotiques.
DERIVES DE LA PERVENCHE
La vincristine, la vinblastine, la vindesine et la vinorelbine
sont des alcalodes de la pervenche qui se Iixent
speciIiquement sur la tubuline et inhibent sa polymerisation en
microtubules. De plus, in vitro, la vinblastine dissout les
microtubules. Ils empchent ainsi la Iormation du Iuseau
permettant la migration des chromosomes et bloquent la
division cellulaire a l'etat de metaphase. En absence de Iuseau,
les chromosomes se dispersent au hasard a travers le
cytoplasme.
Les indications des derives de la pervenche sont assez
similaires : ce sont les leucemies, les lymphomes, la maladie
de Hodgkin et certaines tumeurs solides.
Les indications de la vinorelbine sont limitees pour le moment
au traitement du cancer bronchique non a petites cellules et a
celui du cancer du sein metastatique.
Leurs eIIets indesirables sont principalement hematologiques
(avec granulopenie qui est a son maximum environ une
semaine apres le debut du traitement) et neurologiques
(nevrite, polynevrite, ileus paralytique). Ils provoquent
egalement une alopecie.
Vinblastine VELBE* Inj
Vincristine
ONCONVIN*
VINCRISTINE*

364
Vindesine ELDISINE*
Vinorelbine NAVELBINE*
TAXODES
Les taxodes ont une structure chimique proche de celle
des molecules extraites de l'ecorce d'iI, Taxus
breviIolia et Taxus baccata, cette derniere etant la plus
communement rencontree en Europe. Actuellement, on
essaie d'obtenir, par hemisynthese a partir de produits
naturels ou par synthese, des derives ayant une action
plus speciIique tout en etant moins toxiques que les
molecules naturelles. Les deux principaux taxodes
sont la paclitaxel et le docetaxel.
Les taxodes se Iixent sur les tubules et empchent leur
depolymerisation. De plus, ils Iavorisent la
transIormation de la tubuline en microtubules. La
persistance des microtubules du Iuseau traversant la
cellule de part en part l'empche de se diviser.
Ils agissent sur les cellules a division rapide au niveau
de la moelle, du tube digestiI et des gonades.
Le paclitaxel est indique dans le traitement du cancer
de l'ovaire a un stade avance ou metastatique et
le docetaxel dans celui du cancer du sein avance ou
metastatique.
Les principaux eIIets indesirables, dose-dependants,
des taxodes sont la myelosuppression, en particulier la
neutropenie, les neuropathies, l'alopecie.
Ils provoquent des reactions d'hypersensibilite,
reactions allergiques pouvant aller jusqu'au choc
anaphylactique.
Paclitaxel TAXOL* Inj
Docetaxel TAXOTERE*
Leur utilisation est contre-indiquee chez la Iemme
enceinte ou allaitante.
ARSENIC
Le trioxyde d'arsenic, AS
2
O
3
, agit, au moins
partiellement, en inhibant la transIormation de la
tubuline en microtubules (Voir "Arsenic".).
ANTIPARASITAIRES
ANTIFONGIQUES
La griseoIulvine empche la Iormation du Iuseau
mitotique, ce qui donne des cellules multinucleees.
Globalement, son action ressemble a celle des
alcalodes de la pervenche et a celle de la colchicine,
bien que leurs mecanismes d'action moleculaires soient
diIIerents.
La griseoIulvine a une activite Iongistatique sur les
dermatophytes, champignons qui se developpent au niveau
des tissus morts de la peau et de ses annexes (couche
cornee, cheveux, ongles), Microsporum, Epidermophyton,
Trichophyton, et peut tre Iongicide sur les Iormes jeunes.
Elle n'a pas d'eIIet sur les Candida ni sur les autres levures.
L'absorption digestive de la griseoIulvine est augmentee
lorsqu'elle est prise en mme temps que des lipides. Sa demi-
vie dans le plasma est d'environ un jour. Mais elle se Iixe a la
keratine et y persiste pendant longtemps, ce qui explique son
action au niveau de la peau et des phaneres. Elle atteint des
concentrations elevees dans les dermatophytes qui la captent
activement.
Elle a un eIIet inducteur enzymatique et, par exemple, peut
diminuer l'activite des estroprogestatiIs.
La griseoIulvine est indiquee dans le traitement des
dermatophyties cutanees ungueales et capillaires. La duree du
traitement depend des localisations, c'est-a-dire du temps
necessaire pour eliminer la keratine inIectee, et va de quelques
semaines a un an.
Parmi les eIIets indesirables de la griseoIulvine, on peut
signaler des leucopenies, des cephalees et des troubles
neurosensoriels. Elle peut aussi entraner un eIIet de type
antabuse en cas de prise d'alcool.
GriseoIulvine
GRISEFULINE* Cp 250 et 500 mg
FULCINE FORTE* Cp 500 mg
ANTIHELMINTHIQUES BENZIMIDAZOLES
Les antihelminthiques benzimidazoles inhibent chez certains
parasites du tube digestiI la polymerisation de la tubuline en
microtubules. Cette inhibition reduit chez le parasite la
liberation de mediateurs au niveau neuromusculaire et
l'absorption de glucose, ce qui entrane son immobilisation et
son elimination passive dans les selles.
Les antihelminthiques benzimidazoles sont utilises dans le
traitement des nematodoses intestinales ou tissulaires, Ascaris
lumbricodes, Ancylostoma duodenale, Necator americanus,
Strongylodes stercoralis, Trichuris trichiura, Enterobius
vermicularis (oxyures), et dans certaines cestodoses.
Les antihelminthiques benzimidazoles sont le thiabendazole,
l'albendazole, le Ilubendazole, et le mebendazole.
Thiabendazole
Le thiabendazole, outre son activite antitubuline, inhibe la
Iumarate reductase mitochondriale des parasites. Il est eIIicace
contre la plupart des nematodes, y compris contre leurs larves
et leurs uIs, presents dans le tube digestiI des animaux
domestiques. Il est largement utilise en medecine veterinaire.
En medecine humaine, le thiabendazole, qui est absorbe par le
tube digestiI, est utilise dans le traitement des nematodoses
graves a localisation tissulaire, telles que la trichinose
(Trichinella spiralis), la strongylodose ou anguillulose, la
toxocarose appelee Larva migrans viscerale, provoquee par
l'invasion des visceres de l'homme par des larves de

365
nematodes d'origine canine ou
catine.

L'utilisation du thiabendazole est limitee en raison de
sa toxicite, consecutive a son absorption digestive. Il
entrane Irequemment des troubles neurosensoriels,
bourdonnements d'oreille, hallucinations, et des
troubles cutanes. Il donne une odeur particuliere aux
urines qui rappelle celle de l'urine apres ingestion
d'asparagus.
Thiabendazole MINTEZOL* Cp (reserve Hpitaux)
Albendazole
Outre son eIIicacite contre les nematodes : oxyures,
ascaris, ankylostomes (Ancylostoma duodenale et
Necator americanus), dolichocephales (Trichuris
trichiura), l'albendazole est actiI sur certaines
cestodoses comme les taeniasis (Taenia saginata,
solium). Il est egalement utilise dans les
echinococcoses (kyste hydatique)
En raison de sa Iaible absorption digestive, il est
generalement bien tolere, mais il a pu donner
cependant quelques troubles sanguins a type de
neutropenie.
Albendazole
ZENTEL* Cp, Sol buv ESKAZOLE*
Cp
Flubendazole
ActiI contre les nematodes digestiIs, le Ilubendazole
est bien tolere en raison de sa Iaible absorption
digestive.
Flubendazole FLUVERMAL* Cp, Sol buv
Mbendazole :
Le mebendazole dont les indications sont proches de
celles de l'albendazole, est disponible en France par
ATU.
Mebendazole VERMOX* Cp (ATU)
COLCHICINE
La colchicine est un alcalode extrait de Colchicum
autumnale.
Chaque molecule de colchicine se Iixe a une molecule
de tubuline et empche sa polymerisation en
microtubules. L'absence ou l'insuIIisance de
microtubules a plusieurs consequences :
Blocage de la division cellulaire au stade metaphase, ce qui
explique son activite antitumorale
Inhibition de la motilite de certaines cellules dont les
granulocytes qui normalement convergent vers les cristaux
d'acide urique et participent a la reaction inIlammatoire
Inhibition de la migration intracellulaire de certains
constituants et inhibition de la liberation de granules
d'histamine par les mastocytes.
La colchicine est eIIicace dans le traitement de la goutte parce
qu'elle inhibe la motilite des leucocytes, ce qui les empche
d'aIIluer autour des cristaux d'acide urique. Elle n'a pas de
proprietes anti-inIlammatoires comme les glucocorticodes et
les anti-inIlammatoires non sterodiens et ne modiIie pas
l'elimination de l'acide urique.
Sur le plan pharmacocinetique, la colchicine est bien absorbee
par le tube digestiI. Elle se distribue inegalement dans les
tissus : les concentrations sont elevees dans le rein, le Ioie, la
rate et les leucocytes, ce qui explique son eIIet anti-goutteux,
et beaucoup plus Iaibles dans le cur, les muscles squelettiques,
le cerveau et les poumons.
La colchicine est metabolisee en plusieurs produits. Son
elimination est renale et surtout biliaire. Elle subit un cycle
entero-hepatique, ce qui explique en partie sa toxicite
digestive.
Les indications classiques de la colchicine sont la goutte, soit
en traitement curatiI de la crise aigue, soit en traitement
preventiI au long cours ou en debut de traitement par
l'allopurinol.
Elle est aussi proposee dans le traitement de certaines
maladies particulieres, telles que la maladie periodique ou
Iievre mediterraneenne Iamiliale, la maladie de Behcet,
l'amylose, ou plus communes, telles que la cirrhose
alcoolique, la sclerose en plaque et le psoriasis. Elle a ete
utilisee comme antineoplasique.
Colchicine COLCHICINE HOUDE* Cp 1 mg
La colchicine, utilisee a posologie normale, dans le traitement
curatiI ou preventiI de la goutte, est generalement bien toleree,
mais lors d'intoxications volontaires ou accidentelles, par
exemple prise de plusieurs milligrammes, elle entrane des
maniIestations toxiques extrmement graves :
Troubles digestiIs qui peuvent apparatre tres rapide-ment
apres son ingestion et persister plusieurs jours
InsuIIisance circulatoire avec etat de choc
Atteinte hematologique qui apparat ulterieurement, avec
disparition des granulocytes et parIois des plaquettes
Alopecie transitoire Irequemment observee lorsque le
malade a recupere.
Il n'y a pas d'antidote de la colchicine commercialise mais un
anticorps anticolchicine a donne de bons resultats au cours des
intoxications.

366
PODOPHYLLOTOXINE
La podophyllotoxine est un composant d'une plante
appelee Podophyllum dont il existe plusieurs varietes.
L'extrait de podophyllum qui contenait un grand
nombre de substances dont la podophyllotoxine est
maintenant remplace par la podophyllotoxine
commercialisee sous Iormes de preparations a usage
local. La podophyllotoxine n'est pas un antiviral mais
un antimitotique qui se Iixe a la tubuline et provoque
une necrose tissulaire conduisant a l'elimination
mecanique de la verrue sur laquelle elle a ete
appliquee. Elle est utilisee en application locale dans le
traitement des condylomes qui sont des verrues
anogenitales d'origine virale (papillomavirus).
Podophyllotoxine
CONDYLINE* Application locale
WARTEC*
En dehors des reactions locales douloureuses, et
demateuses la podophyllotoxine a peu d'eIIets
indesirables
Le cytosquelette comporte d'autres cibles pour les
medicaments que la tubuline et les microtubules,
notamment les kinesines. Ainsi l'inhibition de la
kinesine Eg5 par un produit appele monastrol empche
la migration des asters aux ples opposes de la cellule,
il n'y a qu'un seul aster et la mitose est bloquee sans
perturbation des autres Ionctions cellulaires.
MITOCHONDRIES
Les mitochondries sont des organites
intracytoplasmiques entoures de deux membranes,
l'une externe et l'autre interne, separees par l'espace
intermembranaire. La membrane interne Iorme des
replis a l'interieur de l'espace central appele matrice. Le
nombre de mitochondries peut depasser 10 000 dans
des cellules comme les hepatocytes.
La membrane externe est permeable a des molecules
depassant 5 000 daltons. La membrane interne est peu
permeable aux molecules mais contient des
transporteurs permettant un passage selectiI de
certaines molecules et un pore geant, generalement
Ierme. Les enzymes de la chane respiratoire sont
incluses dans la membrane interne. La matrice contient
les enzymes de la -oxydation des acides gras et du
cycle de Krebs ainsi que de certaines etapes de la
synthese de l'heme et des sterodes. Le DNA
mitochondrial, diIIerent du DNA nucleaire, est
circulaire et d'origine maternelle et assure le codage
d'une partie des proteines mitochondriales, l'autre partie
etant d'origine cytoplasmique et dependant du DNA
nucleaire. Ces dernieres sont importees dans les
mitochondries par des transporteurs appeles
translocases.
La principale Ionction de la mitochondrie est la
production d'ATP, source d'energie de l'organisme. Les
molecules d'ATP sont produites par une ATP synthase
qui utilise l'energie potentielle due a l'expulsion de
protons lors des transIerts d'electrons par le complexe I
(NADH-Q reductase), le complexe III (QH2-cytochrome C
reductase) et le complexe IV (cytochrome oxydase). L'acetyl
CoA provenant du pyruvate et de la -oxydation des acides
gras entre dans le cycle de Krebs qui produit du NADH H

et du FADH
2
qui donneront leurs electrons a la chane
respiratoire qui Iinalement reduit l'oxygene en eau.
Sur le plan physiopathologique, des alterations
mitochondriales sont decrites dans certaines
cardiomyopathies, dans des maladies neurodegeneratives dont
la maladie de Parkinson et divers troubles metaboliques. La
production de radicaux libres participerait a l'alteration du
DNA mitochondrial.
Sur le plan pharmacologique, l'eIIet de certains medicaments
comme la trimetazidine et la ranolazine resulterait
principalement de l'inhibition de la -oxydation des acides
gras par la mitochondrie. La trimetazidine, bien que n'ayant
pas d'eIIet hemodynamique, a montre un eIIet beneIique dans
le traitement prophylactique de l'angor.
Trimetazidine VASTAREL* Cp, Gouttes
La ranolazine n'est pas actuellement commercialisee en
France.
Des modulateurs des eIIets de la thermogenine, proteine
decouplante de la phosphorylation oxydative qui permet la re-
entree des protons dans la mitochondrie et augmente ainsi la
thermogenese, pourraient avoir un eIIet dans le traitement de
l'obesite.
Un certain nombre d'eIIets indesirables des medicaments
pourraient tre lies a un eIIet mitochondrial, soit par alteration
du DNA mitochondrial, soit par trouble de la penetration des
acides gras a l'interieur de la mitochondrie, soit par ouverture
inappropriee du pore geant de la membrane interne, appelee
transitiondepermeabilite.
MATRICE EXTRACELLULAIRE
L'espace qui entoure les cellules, appele espace extracellulaire,
contient un ensemble de macromolecules, polysaccharides ou
glycosaminoglycanes, proteines Iibreuses, sels et eau, que l'on
designe sous le nom de matrice extracellulaire. Les
glycosaminoglycanes portent des charges negatives
notamment sur les groupes sulIate et sont l'acide hyaluronique,
la chondrotine sulIate, le dermatan sulIate, l'heparan,
l'heparine et la keratine Les principales proteines de structure
sont le collagene et l'elastine et les proteines d'adhesion,
Iibronectine et laminine. Selon sa composition la matrice
extracellulaire peut prendre divers aspects, liquide comme le
liquide interstitiel ou le liquide synovial riches en
polysaccharides, gelatineux comme les tendons riches en
proteines Iibreuses, solides comme l'os riche en phosphate de
calcium. La membrane basale qui separe le tissu epithelial du
tissu conjonctiI constitue un type de matrice extracellulaire.
Les constituants de la matrice extracellulaire sont synthetises
et secretes par les cellules comme les Iibroblastes et les
chondroblastes et decomposes par des enzymes appeles MMP
(matrix metalloproteinases).

367
Ces metalloproteinases sont ainsi appelees car ce sont
des enzymes a zinc ayant une activite
endopeptidasique, c'est-a-dire qu'elles hydrolysent les
proteines. Auparavant designees sous les termes de
matrilysine, collagenases, stromelysines, gelatinases,
elles sont actuellement designees par MMP suivi d'un
chiIIre, ainsi la stromelysine est le MMP-7. La majorite
des metalloproteinases sont secretees par les cellules
dans l'espace extracellulaire et sont designees
seulement par MMP. Certaines, tout en ayant une
activite extracellulaire, restent incluses dans la
membrane plasmique et sont appelees MT-MMP
(membrane type-matrix metalloproteinases). Toutes
sont synthetisees sous Iorme de pro-enzymes ou pro-
MMP inactives et sont activees par hydrolyses post-
traductionnelles soit a l'interieur de la cellule par
exemple sous l'inIluence de la Iurine soit a l'exterieur
par exemple sous l'action de la plasmine.
La plupart des MMP ne sont pas exprimees d'une
maniere constitutive par les cellules normales mais
seulement apres induction par des cytokines et des
Iacteurs de croissance lors de cicatrisation ou
d'inIlammation.
De plus leur activite est inhibee par des antagonistes
endogenes appeles TIMP (tissue inhibitor oI
metalloproteinases) et par d'autres proteines comme
l'a2-macroglobuline. Les TIMP sont des glycoproteines
secretees par les cellules dans l'espace extracellulaire
ou elles neutralisent les pro-MMP et les MMP.
La matrice extracellulaire joue un rle essentiel dans la
constitution, le maintien et le remodelage de
l'architecture tissulaire. Les MMP interviennent dans
de nombreux processus physiologiques :
embryogenese, menstruation, ovulation, implantation
du blastocyste, cicatrisation, angiogenese, migration
cellulaire, morphogenese. En pathologie les MMP
Iacilitent l'extension tumorale notamment par alteration
de la membrane basale des tissus epitheliaux, la
dissemination metastatique, l'angiogenese tumorale,
l'alteration du tissu conjonctiI normal.
Sur le plan pharmacologique, de nombreux inhibiteurs
des MMP et des MT-MMP ont ete developpes et une
dizaine sont en cours d'essais cliniques, notamment en
cancerologie et dans les maladies demyelinisantes. Les
produits les plus etudies sont le marimastat et le
batimastat.
Les plaques seniles, observees en quantite
anormalement elevee dans le cerveau des malades
atteints de la maladie d'Alzheimer, peuvent tre
considerees comme une alteration de la matrice
extracellulaire. Elles sont Iormees de peptides d'une
quarantaine d'acides amines qui constituent la
substance amylode, terme utilise parce que leur
coloration rappelait celle de l'amidon. Ces peptides
resultent du clivage d'une proteine appelee APP
(amyloid precursor protein) par deux enzymes, une -
secretase et une g-secretase. L'APP est une proteine
transmembranaire ayant une partie intracytoplasmique
et une partie extramembranaire. La -secretase,
egalement appelee BACE (beta-site APP cleaving
enzyme) est une aspartyl protease qui detache l'extremite
extracellulaire de l'APP; la partie restante de l'APP est ensuite
coupee par la g-secretase, liberant a l'exterieur de la cellule les
peptides amylodes, assembles en Ieuillets de type . Pour
tenter d'inhiber la progression de la maladie, on essaie
actuellement des inhibiteurs de la -secretase ou BACE et des
polypeptides susceptibles d'empcher l'empilement des
Ieuillets .
Remarque
La chondrotine sulIate, principal composant des cartilages,
est un polysaccharide de poids moleculaire de 10 000 a
50 000, Iorme d'unites de N-acetylglucosamine sulIate et
d'acide glucuronique. Elle est obtenue par extraction a partir
de trachees de buI. Elle est commercialisee en France depuis
de nombreuses annees comme anti-arthrosique d'action lente,
c'est-a-dire a eIIet retarde. Elle parat avoir un eIIet beneIique
modeste mais reel dans la gonarthrose et la coxarthrose. Son
mecanisme d'action est complexe et son metabolisme reste a
preciser. Elle connat actuellement une certaine vogue aux
USA comme supplement dietetique.
Chondrotine
sulIate
CHONDROSULF* Gel, Sachet
STRUCTUM* Gelules

MEDlCAMENTS, PAHOl ET MEMHANE DES MlCHO-OHGANlSMES

368
Mdicaments et Paroi des Micro-
organisme
MEDlCAMENTS, PAHOl ET
MEMHANE DES MlCHO-
OHGANlSMES
Les micro-organismes, bacteries, mycoplasmes,
champignons, virus, sont entoures d'une membrane
cytoplasmique qui les individualise. Cette membrane
cytoplasmique est Iormee, comme celle de toutes les
cellules, d'une bicouche lipidique incrustee de
proteines.
La composition de la bicouche lipidique diIIere selon
les micro-organismes : ainsi la membrane des levures
(Candida) est riche en ergosterol et non en cholesterol.
La nature des proteines et leur Ionction presentent
egalement des diIIerences selon le type de micro-
organismes. La membrane des virus, essentiellement
proteique, est appelee capside.
Chez les bacteries, s'ajoute a cette membrane
cytoplasmique une paroi synthetisee par la bacterie
elle-mme grce a des enzymes comme les
transpeptidases, enzymes pouvant tre inhibees par la
penicilline. Cette paroi presente des diIIerences selon
qu'il s'agit de bacteries Gram positiI ou Gram negatiI :
a.Dans les bacteries Gram positiI, la paroi, constituee
en majeure partie de peptidoglycane ou mureine, vient
au contact de la membrane cytoplasmique et,
eventuellement, recouverte d'une couche superIicielle
de polysaccharides.
b.Dans les bacteries Gram negatiI, la paroi contient
moins de mureine, mais beaucoup de phospholipides,
de lipoproteines et de lipopolysaccharides Iormant une
membrane externe percee par des pores appeles
porines. Cette membrane externe est separee de la
membrane cytoplasmique par un espace periplasmique
ou l'on trouve les proteines susceptibles de Iixer la
penicilline, ainsi que les -lactamases, enzymes
susceptibles d'inactiver les antibiotiques de type -
lactamines. Cette paroi est impermeable a la plupart
des substances, a l'exception de celles qui penetrent par
les pores.
Pour inhiber la croissance des micro-organismes (eIIet
bacteriostatique), ou pour les tuer (eIIet bactericide), on
dispose de plusieurs medicaments qui agissent soit sur
la paroi bacterienne, soit sur la membrane
cytoplasmique.
La diIIiculte essentielle est de trouver des molecules
inhibant d'une maniere selective le metabolisme des
germes indesirables sans perturber celui du malade. Il
Iaut donc obtenir des medicaments ayant une toxicite
selective vis-a-vis des micro-organismes pathogenes.

ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA PAROI
Les medicaments qui agissent sur la paroi sont essentiellement
des inhibiteurs de la synthese de peptidoglycane.
Le peptidoglycane ou mureine est un polymere Iorme de
molecules de N-acetyl-D glucosamine et d'acide N-acetyl-
muramique sur lesquelles se Iixe une chane peptidique
comportant cinq acides amines qui sont la L-alanine, l'acide
D-glutamique, la L-lysine et deux D-alanine. Sur la lysine se
Iixe la pentaglycine.
La synthese du peptidoglycane est complexe et necessite
l'activite d'environ trente enzymes diIIerentes. Elle comporte
trois etapes principales :
a.une etape intracytoplasmique aboutissant a la synthese
d'UDP-acetylmuramyl-pentapeptide, termine par un dipeptide,
le D-alanyl-D-alanine. La synthese de ce dipeptide necessite
l'intervention de la phosphoenolpyruvate transIerase, d'une
racemase et d'une synthetase.
b.une deuxieme etape membranaire aboutissant a la Iormation
d'un polymere acetylglucosamine et de l'UDP-acetylmuramyl-
dipeptide. Ce polymere sort du cytoplasme a travers la
membrane cytoplasmique.
c.une troisieme etape extracytoplasmique comportant une
polymerisation par transpeptidation (liaison peptidique entre
acides amines) sous l'eIIet d'une transpeptidase Iixee a la
partie externe de la membrane cytoplasmique et par
transglycosylation (liaison glucidique).
PREMIRES TAPES DE LA SYNTHSE DE PEPTIDOGLYCANE
Les antibiotiques qui perturbent les premieres etapes de la
synthese du peptidoglycane sont la IosIomycine, la
cycloserine, les glycopeptides et la bacitracine.
FOSFOMYCINE
La IosIomycine inhibe la pyruvyl transIerase impliquee dans
l'une des premieres reactions de la synthese du
peptidoglycane.
Cette etape etant intracytoplasmique, la penetration de la
IosIomycine a l'interieur de la bacterie est necessaire a son
activite. Elle y penetre par le systeme de transport de l'-
glycerophosphate et des hexoses monophosphates.
Sur le plan pharmacocinetique, la IosIomycine est ionisee a
pH neutre et est mal absorbee par le tube digestiI. Elle
s'administre le plus souvent par voie parenterale. L'adjonction
a la IosIomycine de trometamol appele aussi tromethamine,
produit utilise en biologie comme tampon, augmente son
absorption digestive en Iormant avec elle une paire d'ions.
Elle ne se lie pas aux proteines plasmatiques, diIIuse bien dans
les tissus et n'est pas metabolisee.
Comme elle s'elimine dans l'urine a Iorte concentration, elle
est utilisee dans le traitement des inIections urinaires (cystite
aigue de la Iemme) a bacteries Gram positiI comme le
staphylocoque, Gram negatiI comme Proteus et Serratia, etc.

369
FosIomycine FOSFOCINE* Inj
FosIomycine
trometamol
MONURIL ADULTE *
Granules
La IosIomycine injectable n'est pas utilisee seule mais
en association a un autre antibiotique dans le traitement
de certaines inIections dont le germe responsable est
sensible a son action. Elle a une teneur elevee en
sodium et son administration peut entraner une
hypernatremie.
CYCLOSERINE
La cycloserine, ou -4-amino-3-isoxazolidone, a ete
extraite de Streptomyces orchidaceus. Elle est active
contre les enterocoques, Nocardia, Chlamydiae et
egalement contre le bacille tuberculeux.
La cycloserine inhibe la synthese de la paroi
bacterienne en agissant comme analogue de la D-
alanine et la presence de D-alanine dans le milieu de
culture inhibe son eIIet.
Ses eIIets indesirables etaient de type neurologique :
cephalees, tremblements, dysarthrie, epilepsie,
depression. Elle n'est plus commercialisee.
GLYCOPEPTIDES : VANCOMYCINE ET TEICOPLANINE
La vancomycine est un glycopeptide tricyclique de
poids moleculaire eleve, environ 1500, qui, en se Iixant
etroitement par cinq liaisons hydrogene a la
terminaison D-alanyl-D-alanine, inhibe la
transpeptidation, altere la synthese de la paroi
bacterienne et modiIie la permeabilite de la membrane
cytoplasmique. Elle inhibe aussi la synthese du RNA.
Elle est active contre les bacteries Gram positiI comme
les staphylocoques, les streptocoques, les
pneumocoques et est utilisee en particulier dans le
traitement des inIections a staphylocoques resistants
aux autres antibiotiques.
Sur le plan pharmacocinetique, elle est peu absorbee
par voie orale et son administration se Iait par voie
intraveineuse pour traiter des inIections generales.
La voie buccale est reservee au traitement de certaines
colites, a Clostridium diIIicile par exemple.
Les principaux eIIets indesirables de la vancomycine
sont de type allergique, mais son accumulation, chez
l'insuIIisant renal notamment, entrane une
nephrotoxicite et une ototoxicite. La teicoplanine,
glycopeptide proche de la vancomycine, est active sur
les germes Gram positiI.
Vancomycine
VANCOCINE* Sol buv, Inj
VANCOMYCINE* Inj
Teicoplanine TARGOCID* Inj
Des enterocoques ont developpe une resistance a la
vancomycine en acquerant la capacite de remplacer la D-
alanine par l'acide D-lactique, ce qui empche la Iixation de la
vancomycine. On peut craindre que les enterocoques puissent
transmettre leur resistance aux staphylocoques. In vitro les
polymeres de vancomycine semblent beaucoup plus eIIicaces
que le mme nombre de molecules de vancomycine isolees.
BACITRACINE
La bacitracine est synthetisee par Bacillus licheniIormis. Elle
est Iormee de neuI composes diIIerents, dont essentiellement
la bacitracine A qui a une structure cyclique.
La bacitracine inhibe la synthese de la paroi bacterienne, elle
s'oppose a la dephosphorylation de l'isoprenyl pyrophosphate.
Elle n'est utilisee qu'en applications locales.
DERNIRES TAPES DE LA SYNTHSE DU PEPTIDOGLYCANE :
-LACTAMINES
Les -lactamines qui comprennent les penicillines et les
cephalosporines, exercent leur eIIet antibiotique sur les
germes possedant une paroi riche en peptidoglycane et sont
sans eIIet sur les organismes depourvus de paroi, comme les
mycoplasmes. Les -lactamines, de par leur structure
chimique, inhibent les transpeptidases extracytoplasmiques a
condition d'entrer en contact avec elles (le lactame est une
amide interne provenant de l'elimination d'une molecule d'eau
entre un groupe -COOH et un groupe -NH
2
de la mme
molecule.)
Dans les bacteries Gram positiI, les diIIerentes -lactamines
atteignent les transpeptidases a travers la paroi de
peptidoglycane deja constituee ou en cours de constitution.
Par contre, dans les bacteries Gram negatiI, elles n'atteignent
ces enzymes qu'apres penetration a travers les canaux porines
de la membrane externe.
Les -lactamines dont la structure chimique presente des
ressemblances avec celle du D-alanyl-D-alanine se Iixent par
liaison covalente a un residu serine de proteines a activite
transpeptidasique, appelees "penicillin binding proteins", ou
PBP, qui sont nombreuses et diIIerentes selon les germes.
L'inhibition des transpeptidases est a l'origine de l'activation
d'hydrolases qui lysent la bacterie.
Certaines bacteries secretent les -lactamases qui sont des
enzymes qui hydrolysent et inactivent les -lactamines et sont
appelees penicillinases ou cephalosporinases selon qu'elles
detruisent preIerentiellement penicillines ou cephalosporines.
La synthese de ces enzymes est codee soit par les
chromosomes, soit par les plasmides que l'on peut considerer
comme des Iragments de chromosomes pouvant tre transmis
par conjugaison. La secretion des -lactamases peut tre
constitutive ou induite par inhibition de l'eIIet d'un represseur
de la transcription du DNA en RNA.

370

LES DIFFERENTES PENICILLINES
PNICILLINE G
La penicilline G est en principe active sur les
streptocoques, meningocoques, gonocoques,
pneumocoques, leptospires, Corynebacterium
diphteriae, treponemes et clostridies.
Les especes productrices de penicillinases sont
resistantes a la penicilline G, c'est le cas de nombreux
staphylocoques et des bacilles Gram negatiI.
Sur le plan pharmacocinetique, l'absorption digestive
de la penicilline G est mediocre, inIerieure a 30, car
elle est detruite par le suc gastrique acide. Sa demi-vie
plasmatique est courte, de l'ordre de 30 minutes. Sa
diIIusion est essentiellement extracellulaire. Elle
penetre mal dans le liquide cephalorachidien. Son
elimination est renale et peut tre reduite par la prise
simultanee de probenecide. Pour tre eIIicace, la
penicilline G doit tre administree plusieurs Iois par
jour par voie intramusculaire ou en perIusion
intraveineuse continue.
Penicilline G Penicilline G* Inj 1 million UI
Pour pallier les inconvenients d'ordre
pharmacocinetique de la penicilline G, on a prepare des
penicillines semi-retard et retard, ayant une plus longue
duree d'action, et une penicilline active par voie
buccale appelee penicilline V, stable en milieu
gastrique acide.
Penicilline injectable retard de type G
Benzylpenicilline
Benethamine-benzyl-
penicilline
BICLINOCILLINE*
Inj 1 million UI
Benzylpenicilline
Benzathine
EXTENCILLINE*
Inj 1,2 et 2,4 million
UI
Penicilline active par voie buccale de type G
Phenoxymethyl-penicilline
(Penicilline V)
ORACILLINE*Cp, Sol buv
OSPEN* Cp
La penicilline reste le traitement de choix des angines aigues a
streptocoques, le traitement devant tre poursuivi pendant dix
jours.
PNICILLINES M
Les penicillines M, resistantes aux penicillinases sont
l'oxacilline et la cloxacilline. Ce sont des derives de l'acide 6-
amino-penicillanique.
Leurs indications sont surtout les inIections a staphylocoques
bien qu'il existe des souches resistantes, dites meti-R, surtout
en milieu hospitalier. Ces souches meti-R sont egalement
resistantes aux autres -lactamines.
Oxacilline BRISTOPEN* Cp, Gelules, Sirop, Inj
Cloxacilline ORBENINE* Gelules, Inj
PNICILLINES LARGE SPECTRE DE TYPE AMPICILLINE OU
AMINOPNICILLINES
Ces penicillines, ampicilline, metampicilline, bacampicilline,
pivampicilline et amoxicilline, sont caracterisees par un
spectre plus large touchant les bacteries Gram positiI :
streptocoques, pneumocoques, et Gram negatiI : Escherichia
coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Hemophilus
inIluenzae, Bordetella pertussis, Brucella, Vibrio cholerae,
Borelia (maladie de Lyme), non productrices de penicillinases.
Leurs indications sont les inIections dues aux germes
precedemment cites, mais il existe des souches resistantes, et
la connaissance des resultats de l'antibiogramme est
souhaitable pour prescrire l'antibiotique le plus approprie.
L'amoxicilline, bien absorbee par voie digestive en presence et
en absence d'aliments, est l'antibiotique de ce groupe le plus
prescrit.
Ampicilline TOTAPEN* Cp, Sirop, Gelules, Inj
Bacampicilline PENGLOBE*
Pivampicilline PROAMPI*
Amoxicilline
CLAMOXYL* Cp, Sirop, Gelules, Sachets, Inj
HICONCIL* Sirop, Gelules
CARBOXYPNICILLINES ET UREIDOPNICILINES
Le spectre d'action de ces derives, ticarcilline, mezlocilline et
piperacilline, s'etend a plusieurs germes Gram negatiI. Ils sont
actiIs sur Pseudomonas aeruginosa (pyocyanique), Proteus,
Enterobacter. Ils sont presentes seulement sous Iorme
injectable par voie intraveineuse et sont utilises en milieu
hospitalier.
Ticarcilline TICARPEN* Inj

371
Mezlocilline BAYPEN*
Piperacilline PIPERILLINE*
CEPHALOSPORINES OU CEPHEMES
Les cephalosporines se distinguent chimiquement des
penicillines par le remplacement du cycle thiazolidine
par un cycle dihydrothiazine.
Le spectre d'activite des cephalosporines s'etend vers
les bacteries Gram negatiI telles que Klebsiella,
Enterobacter, Proteus, Serratia, Hemophilus.
Les cephalosporines sont habituellement classees en
Ionction de caracteristiques, spectre d'activite,
resistance aux -lactamases, ainsi que de la date de leur
commercialisation, en cephalosporines de premiere, de
deuxieme et de troisieme generation.
CPHALOSPORINES DE PREMIRE GNRATION
Il existe une dizaine cephalosporines dites de premiere
generation, qui sont citees dans le tableau-ci dessous.
CeIaclor ALFATIL* Sol buv, Sachets, Gelules
CeIadroxil ORACEFAL* Sirop, Gelules
CeIalexine
CEPOREXINE* Cp, Granules, Gelules
KEFORAL* Cp, Sol buv
CeIalotine KEFLIN* Inj
CeIapirine CEFALOJECT*
CeIatrizine CEFAPEROS*
CeIazoline CEFACIDAL*
CeIradine KELSEF*
CPHALOSPORINES DE DEUXIME GNRATION
Les cephalosporines de deuxieme generation
comprennent la ceIuroxime, le ceIamandole et la
ceIoxitine. Elles sont caracterisees par une meilleure
resistance aux -lactamases et un spectre d'action plus
large, une activite a Iaible concentration, une bonne
diIIusion tissulaire.
CeIuroxime
ZINNAT* Cp, Inj
CEPAZINE* Cp, Sol buv
CeIamandole KEFANDOL* Inj
CeIoxitine MEFOXIN* Inj
CPHALOSPORINES DE TROISIME GNRATION
Les cephalosporines de troisieme generation sont
actives a plus Iaible concentration que les precedentes
et resistent mieux aux -lactamases. On peut distinguer celles
qui sont actives apres administration orale et celles qui sont
administrees seulement par voie parenterale.
Cephalosporine de troisieme generation pour voie
orale
CeIixime OROKEN* Cp, Sachets
CeIotiam hexetil
TAKETIAM* Cp
TEXODIL*
CeIpodoxime
praxetil
ORELOX*
Cephalosporines de troisieme generation pour voie
injectable : elles contiennent de 0,5 a 2 g par unite.
CeIoperazone CEFOBIS*
CeIotaxime CLAFORAN*
CeIotetan APACEF*
CeIotiam TAKETIAM*
CeItazidime FORTUM*
CeItizoxime CEFIZOX*
CeItriaxone ROCEPHINE*
LatamoxeI MOXALACTAM*
CeIpirome CEFROM*
CeIepime AXEPIM*
Plusieurs cephalosporines, comme le ceIuroxime, le
latamoxeI, le ceIotaxime, la ceItriaxone et la ceItizoxime,
atteignent des concentrations eIIicaces dans le liquide
cephalorachidien et sont indiquees dans le traitement des
meningites a germes sensibles.
La ceIsulodine se caracterise par une activite particulierement
speciIique sur Pseudomonas aeruginosa.
CeIsulodine PYOCEFAL* Inj
Le choix d'une cephalosporine depend de son activite vis-a-vis
du germe responsable de l'inIection, resultat donne par
l'antibiogramme, et de ses caracteristiques pharmacocinetiques
lui permettant d'atteindre les concentrations suIIisantes au
niveau du ou des sites inIestes.
On considere que la plupart de ces antibiotiques, a
concentrations bien inIerieures a celles qui inhibent la
croissance bacterienne, peuvent diminuer l'inIectiosite des
bacteries en perturbant leur adhesivite aux cellules du malade.

372
CARBAPNMES ET MONOBACTAMS
Les carbapenemes et les monobactams sont des derives
proches des cephalosporines.
L'imipenem (thienamycine) a un spectre large et est
associe a un inhibiteur de son catabolisme, la cilastine.
La cilastine est un inhibiteur d'une enzyme renale, la
dehydropeptidase I qui metabolise et inactive
l'imipenem
Les -lactamines monocycliques, ou monobactams,
comme l'aztreonam, sont actiIs seulement contre les
germes Gram negatiI.
Imipenem cilastine TIENAM* Inj
Aztreonam (monobactam) AZACTAM*
Le meropenem, non commercialise, est un derive des
carbapenemes qui, contrairement a l'imipenem, n'est
pas inactive par la dihydropeptidase renale humaine.
INHIBITEURS DES -LACTAMASES
Les inhibiteurs des -lactamases commercialises sont
l'acide clavulanique, le sulbactam et le tazobactam.

ACIDE CLAVULANIQUE
L'acide clavulanique est produit par Streptomyces
clavuligerus. Il a une activite antibiotique Iaible, mais,
a doses relativement elevees, il inhibe les -lactamases
produites par diverses bacteries. En inhibant les -
lactamases, il permet aux antibiotiques detruits par les
-lactamases d'avoir une activite importante. Associe a
eux, il etend leur spectre d'activite.
Ceci explique que l'acide clavulanique ne soit pas
utilise seul, mais toujours en association avec un
antibiotique comme l'amoxicilline ou la ticarcilline.
L'association amoxicilline et acide clavulanique est
largement utilisee en therapeutique.
Acide clavulanique amoxicilline AUGMENTIN* Cp, Inj
Acide clavulanique ticarcilline CLAVENTIN* Inj
SULBACTAM
En plus de son eIIet inhibiteur irreversible sur les -
lactamases, le sulbactam a une activite antibiotique
intrinseque sur quelques germes, mais il est toujours
utilise en association avec les antibiotiques detruits par
les -lactamases. Le sulbactam s'administre par voie
parenterale, en perIusion. Il s'elimine par voie renale.
Il existe un ester sulbactam-ampicilline. L'hydrolyse de la
liaison ester dans l'organisme libere le sulbactam et
l'ampicilline
Sulbactam ampicilline esteriIiee UNACIM* Inj
Sulbactam (seul) BETAMAZE*
TAZOBACTAM
Le tazobactam est un derive de l'acide penicillanique qui a des
proprietes proches de celles de l'acide clavulanique et du
sulbactam. Il est associe a la piperacilline.
Tazobactam piperacilline TAZOCILLINE* Inj
EIIets indesirables des -lactamines
COMMUNS L'ENSEMBLE DES PRODUITS
1.Reactions allergiques
Les eIIets indesirables des penicillines et des cephalosporines
proviennent du Iait qu'elles-mmes et certains de leurs
metabolites peuvent Iormer des liaisons covalentes avec
diverses proteines qu'elles rendent allergisantes. Elles jouent
le rle d'haptene et l'association proteine-antibiotique entrane
la Iormation d'anticorps. Les maniIestations cliniques sont le
plus souvent de type allergique et peuvent tre benignes, telles
que urticaire, eruption, Iievre, eosinophilie, ou graves, telles
que bronchospasme, choc anaphylactique. Ce dernier peut tre
mortel et necessite une administration immediate d'adrenaline.
Les reactions d'hypersensibilite peuvent se voir chez des
personnes qui n'ont pas ete anterieurement traitees par des
penicillines ou des cephalosporines et, a Iortiori, chez les
malades qui en ont deja reu en traitement.
Cependant toutes les maniIestations de type allergique ne
proviennent pas necessairement de l'antibiotique lui-mme
mais parIois d'un produit tel que la procane, associe a
l'antibiotique, ou encore d'une reaction liee a la liberation de
toxine bacterienne par destruction des germes.
2.Resistance
La perte d'eIIicacite des -lactamines du Iait de l'apparition
d'une resistance des germes est un eIIet indesirable certain.
Les bacteries s'adaptent aux antibiotiques de Iaons diverses :
a.blocage de la penetration de l'antibiotique par diminution du
nombre des canaux "porines" situes dans la membrane externe
des bacilles Gram negatiI
b.hydrolyse par les -lactamases produites en grande quantite
a la suite de l'acquisition de genes permettant leur synthese
(par plasmides et transposons)
c.modiIication des PBP (Penicillin-binding-proteins) .
PROPRES CERTAINES CPHALOSPORINES
Des saignements et des hemorragies avec chute du taux de
prothrombine ont ete observes chez les malades traites par le
latamoxeI et le ceIotetan qui peuvent maniIester un eIIet de
type antivitamine K.

373
Des reactions de type disulIirame ont ete observees
chez des malades traites par le ceIamandole, le
ceIotetan, le latamoxeI et la ceIoperazone lors de la
consommation d'alcool.
Remarque
Chez les champignons comme Candida albicans,
Aspergillus, Cryptococcus, la membrane plasmique est
recouverte d'une paroi externe composee de chitine
(homopolymere de N-acetylglucosamine) et de glucane
(glycosyl). Des inhibiteurs de la synthese de chitine
d'une part et de glucane d'autre part sont en cours
d'etude. Ces medicaments seront des antiIongiques
ayant un mecanisme d'action parallele a celui des
antibiotiques -lactamines.
MDICAMENTS AGISSANT SUR LA
MEMBRANE PLASMIQUE
La bicouche lipidique, incrustee de proteines, constitue
la membrane plasmique, barriere qui isole le
microorganisme du milieu exterieur tout en permettant
des echanges par transport passiI ou actiI.
L'energie necessaire au transport actiI peut provenir de
l'hydrolyse de l'ATP ou d'un gradient de protons.
La membrane plasmique est egalement le siege de la
respiration et de la phosphorylation oxydative. De plus,
les ribosomes sont situes a la partie interne de cette
membrane.
Un certain nombre de medicaments modiIient la
membrane deja constituee, d'autres perturbent sa
synthese.
Certains medicaments alterent la membrane plasmique
de certaines bacteries ou de certains champignons.
ANTIBIOTIQUES : POLYMYXINE B ET COLISTINE
La polymyxine et la colistine sont des antibiotiques qui
alterent la membrane plasmique de certains germes en
s'y incorporant et en y Iormant des pores a l'origine
d'echanges anormaux, notamment une sortie de
phosphate (du germe vers le milieu exterieur).
Ils sont particulierement actiIs sur les bacilles Gram
negatiI comme Pseudomonas et Escherichia coli.
Sur le plan pharmacocinetique, administree par voie
buccale, la colistine est generalement bien toleree car
elle est peu absorbee. Elle est utilisee dans le traitement
de certains diarrhees aigues, notamment chez le
nourrisson.
Administree par voie parenterale, la colistine a des
eIIets indesirables renaux et neurologiques, si bien que
son utilisation par cette voie est reservee au traitement
des inIections a germes resistants aux autres
antibiotiques.
Colistine COLIMYCINE* Cp, Sirop, Inj
La polymyxine B est presente dans plusieurs preparations a
utilisation cutaneo-muqueuse.
Remarque
Les deIensines sont des polypeptides endogenes stockes dans
les granules des macrophages et des neutrophiles, qui alterent
les microbes phagocytes en Iormant aussi des pores dans leur
bicouche lipidique.
Ces pores entranent des echanges incontrles de constituants
entre le cytoplasme des microbes et leur environnement a
l'interieur du phagocyte.
ANTIFONGIQUES : POLYNES
Les polyenes sont des macrolides comportant un cycle lactone
et une chane carbonee avec des doubles liaisons conjuguees.
Les deux principales substances de ce groupe sont
l'amphotericine B et la nystatine.
L'amphotericine B interagit avec l'ergosterol present dans la
membrane des levures et des champignons sensibles pour
Iormer des pores, canaux permeables aux cations comme le
potassium qui sort du cytoplasme.
L'amphotericine B agit sur tous les microorganismes dont la
membrane est riche en ergosterol, comme Candida,
Streptococcus neoIormans, Blastomyces, Histoplasma
capsulatum et Aspergillus.
Administree par voie buccale, son absorption est tres Iaible et
elle est surtout utilisee dans le traitement des candidoses
digestives.
Son administration intraveineuse est reservee au traitement
des mycoses proIondes a germes sensibles. Il existe trois
preparations d'amphotericine B injectable, l'une ancienne avec
du deoxycholate, les deux autres recentes, l'une avec un
complexe lipidique et appelee ABLC (amphotericin B lipid
complex), l'autre avec des liposomes. Ces dernieres semblent
moins toxiques que la premiere et ont un plus grand volume
de distribution
Les eIIets indesirables de l'amphotericine B s'observent
essentiellement apres administration par voie parenterale et
resultent de l'atteinte des lysosomes. Ils peuvent se traduire
par une atteinte du tubule renal avec acidose et perte urinaire
de potassium et de magnesium, et par une hemolyse par
atteinte de la paroi des hematies.
Amphotericine B
ABLC
liposomale
FUNGIZONE* Gelules, Sol buv,
Lotion, Inj
ABELCET* Inj
AMBISOME* Inj

374

La nystatine est une substance dont la structure
ressemble a celle de l'amphotericine B mais elle est
moins eIIicace qu'elle. Elle est utilisee dans les mmes
indications que l'amphotericine mais seulement sous
Iorme non injectable.
Nystatine MYCOSTATINE* Cp, Sol buv, Cp vaginal
INHIBITEURS DE LA SYNTHSE D'ERGOSTROL
L'ergosterol, dont la synthese est rappelee ci-dessous,
est un constituant essentiel de la membrane de certains
germes, notamment des champignons.
Les inhibiteurs agissent soit au niveau de la
transIormation du squalene en squalene epoxide sous
l'inIluence de la squalene epoxydase, soit au niveau de
la transIormation du lanosterol en 14-demethyl
lanosterol sous l'inIluence de la C14 demethylase, soit,
en aval, au niveau d'une D14-reductase et d'une D7-
D8-isomerase. En realite la synthese de l'ergosterol
comporte de tres nombreuses etapes et chacune d'elle
pourrait tre inhibee.
L'inhibition d'une enzyme conduit a une deIicience en
ergosterol et a une accumulation de ses precurseurs en
amont de l'inhibition, deux eIIets qui entarnent une
alteration de la membrane.

Inhibiteurs de la synthse de l'ergostrol
INHIBITEURS DE LA SQUALENE EPOXIDASE
Les inhibiteurs de la squalene epoxidase utilises sont la
terbinaIine et la naItiIine, classees parmi les
antiIongiques du groupe allylamine.
Etant donne son point d'impact, la terbinaIine pourrait inhiber
la synthese de cholesterol chez les mammiIeres et interIerer
avec le metabolisme des hormones sterodes. En realite, elle
ne le Iait pas, car, en raison de sa speciIicite d'action, elle
inhibe environ 200 Iois plus la squalene epoxidase des
champignons (dermatophytes, levures) que celle des
mammiIeres. A l'inverse, des inhibiteurs speciIiques de la
squalene epoxidase humaine pourraient tre utilises comme
hypocholesterolemiants. Ils ne diminueraient pas la synthese
d'ubiquinone comme le Iont les inhibiteurs de la HMG CoA
reductase.
La terbinaIine est utilisee par voie orale pour traiter les
dermatophytoses et les candidoses cutanees qui n'ont pas cede
aux traitements locaux. Elle existe aussi en presentation
creme.
TerbinaIine LAMISIL* Cp, Creme
La terbinaIine peut tre a l'origine d'eIIets indesirables
severes, neutropenies, agranulocytoses, hepatites mixes a
predominance cholestatique, ainsi que d'une alteration du
got.
La naItiIine a ete utilisee comme topique en dermatologie.
INHIBITEURS DE LA 14-DEMETHYLASE
Ces inhibiteurs derivent de l'imidazole ou du triazole et ont
des proprietes antiIongiques. Ils inhibent la sterol 14-
demethylase, enzyme dependante du cytochrome P-450, qui
permet la synthese d'ergosterol necessaire au maintien de la
structure de la membrane cytoplasmique de certains germes,
en particulier des champignons. Ils provoquent, de plus, une
accumulation de 14-methyl-sterols qui alterent la membrane.
On peut distinguer, parmi les antiIongiques, ceux qui sont
utilises par voie generale et eventuellement locale, et ceux qui
ne sont utilises qu'en traitement local.
Les antiIongiques a eIIet systemique sont le miconazole et le
ketoconazole, derives de l'imidazole, et le Iluconazole et
l'itraconazole, derives triazoles. Le miconazole, sous Iorme
orale, a une biodisponibilite variable et Iaible et n'est prescrit
que pour traiter des candidoses digestives.
Ils sont indiques dans le traitement des inIections a Candida,
Aspergillus, Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides,
Trichophyton, Cryptococus neoIormans.
Le Iluconazole et l'itraconazole sont reserves au traitement des
mycoses systemiques graves que l'on rencontre plus
Irequemment chez les immunodeprimes. L'itraconazole est
eIIicace dans le traitement de l'aspergillose.
Certains eIIets indesirables des derives de l'imidazole, en
particulier du ketoconazole, sont lies a des modiIications du
metabolisme des sterodes et de certains medicaments :
Inhibition de la synthese des hormones sterodiennes,
testosterone, estradiol et cortisol, dont la concentration
diminue dans le plasma, entranant des irregularites du cycle

375
menstruel, gynecomastie, impuissance, diminution de
la libido, oligospermie.
Augmentation des concentrations de deoxy-
corticosterone, corticosterone et 11-deoxycortisol,
pouvant Iavoriser une retention liquidienne avec des
demes et une elevation de la tension arterielle.
Inhibition du metabolisme d'autres medicaments,
comme l'astemizole, le cisapride et la ciclosporine, le
triazolam et le midazolam, pouvant augmenter leur
toxicite. Mais on peut theoriquement tirer proIit de
cette inhibition pour reduire la posologie d'un
medicament coteux comme la ciclosporine. En cas de
prise concomitante, l'itraconazole peut aussi augmenter
la concentration plasmatique de digoxine.
Inversement, les inducteurs enzymatiques comme la
riIampicine accelerent le catabolisme du ketoconazole
et diminuent son eIIicacite. La phenytone accelere le
catabolisme de l'itraconazole.
Les interactions metaboliques observees avec les autres
derives de l'imidazole et du triazole utilises par voie
generale sont moindres que celles que provoque le
ketoconazole, mais ne doivent pas pour autant tre
negligees.
Le ketoconazole est teratogene chez l'animal et donc
Iormellement contre-indique chez la Iemme enceinte.

Miconazole
DAKTARIN* Cp, Inj, Gel, Lotion,
Poudre, Gel buccal
GYNO DAKTARIN* Ovules
Ketoconazole
NIZORAL Cp, Sol buv
KETODERM* Creme, Gel
Fluconazole TRIFLUCAN* Gelules, Inj
Itraconazole SPORANOX* Gelules
Certains antiIongiques imidazoles sont utilises
localement sous Iorme de preparations
dermatologiques ou d'ovules gynecologiques
(tioconazole, isoconazole, Ienticonazole).
BiIonazole AMYCOR*
Econazole PEVARYL*
Omoconazole FONGAMIL*
Sulconazole MYK*
Tioconazole TROSYD*
Isoconazole FAZOL*
Fenticonazole LOMEXIN*
Sertaconazole MONAZOL
INHIBITEUR DES DERNIERES ETAPES DE LA SYNTHESE
D'ERGOSTEROL
L'amorolIine est un derive de la morpholine, donc
chimiquement diIIerent des derives imidazoles et triazoles, qui
inhibe deux enzymes intervenant dans la transIormation du
zymosterol en ergosterol. Elle s'oppose ainsi a la biosynthese
d'ergosterol et au developpement de divers champignons
comme les dermatophytes (trichophyton), les levures (Candida
albicans), et diverses moisissures.
AmorolIine LOCERYL* Prep dermatologique
Remarque
Le clotrimazole altere la membrane Iongique, mais, bien que
chimiquement proche des autres antiIongiques imidazoles, il
agirait sans inhiber la synthese des sterols.
Experimentalement, il inhibe l'ouverture des canaux
potassiques calcium-dependants des hematies qu'il protege de
l'hemolyse. Il inhiberait aussi la croissance des cellules
normales et tumorales. Actuellement, il n'est pas
commercialise en France.
ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA MEMBRANE DES
MYCOBACTRIES
En depit de leur eIIicacite indiscutable et reconnue depuis plus
de quarante ans, les mecanismes d'action des antituberculeux
majeurs, comme l'isoniazide, sont encore tres mal connus. Un
des mecanismes possibles serait l'inhibition de la synthese des
acides mycoliques de la paroi des mycobacteries. Le
mecanisme d'action de l'ethambutol et de la pyrazinamide
reste aussi mal elucide.

ISONIAZIDE
L'hydrazide de l'acide isonicotinique ou isonicotinylhydrazine,
souvent designe par INH ou isoniazide , a ete synthetise en
1912 par deux chimistes autrichiens. Il est reste inutilise
jusqu'en 1951 car on ne connaissait pas ses proprietes
antituberculeuses. A partir de 1945, divers travaux attirent
l'attention sur l'activite antituberculeuse de l'acide et de
l'amide nicotiniques. Pour synthetiser un derive de l'acide
nicotinique, Fox et ses collaborateurs utilisent un
intermediaire, l'isonicotinylhydrazine. Cet intermediaire avait,
en Iait, une activite antituberculeuse surprenante et une
toxicite tres Iaible. En 1951, il a ete introduit en therapeutique

376
sous le nom de RIMIFON ROCHE* et la tuberculose
etait vaincue au prix d'un traitement correctement
applique..
L'isoniazide a une activite bacteriostatique et
bactericide sur les mycobacteries, dont le bacille
tuberculeux. Son mecanisme d'action reste mal connu.
Lui-mme ou un de ses metabolites inhiberait des
enzymes codees par un gene appele Inh A implique
dans la synthese des acides mycoliques.
Sur le plan pharmacocinetique, l'isoniazide est bien
absorbe par voie digestive et diIIuse dans les tissus, y
compris le liquide cephalorachidien. Son excretion est
essentiellement urinaire. Il est metabolise, notamment
par acetylation, et on distingue parmi les malades des
acetyleurs lents et des acetyleurs rapides. Pour obtenir
des concentrations eIIicaces et non toxiques, il peut
tre necessaire de reduire la posologie chez les
premiers, et de l'augmenter chez les derniers.
Les eIIets indesirables de l'isoniazide sont des troubles
digestiIs : nausees, vomissements, douleurs
epigastriques, possibilite d'hepatite, et des troubles
neuropsychiatriques : hyperactivite, euphorie,
neuropathies peripheriques par carence en pyridoxine.
Il est utile de prescrire de la pyridoxine a Iaibles doses,
de l'ordre de 5 a 10 mg par jour, pour prevenir ces
neuropathies.
Isoniazide RIMIFON* Cp, Inj
ETHAMBUTOL
L'ethambutol exerce un eIIet bacteriostatique sur
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii
et avium. Il est eIIicace contre la plupart des germes
resistants a l'isoniazide et a la streptomycine.
Les mycobacteries captent l'ethambutol lorsqu'elles
sont en phase de croissance exponentielle et
l'ethambutol inhibe l'incorporation de l'acide mycolique
ou de l'arabinose dans la paroi bacterienne. Il est a
remarquer que l'ethambutol est un derive de l'ethylene
diamine, chelateur bien connu, et que l'ethambutol lui-
mme chelate des metaux comme le zinc.
Sa biodisponibilite par voie buccale est d'environ 80.
Les eIIets indesirables particuliers a l'ethambutol sont
la nevrite optique avec diminution de l'acuite visuelle
et diIIiculte pour distinguer le rouge du vert. La
Irequence et la gravite de cette nevrite augmentent avec
la posologie et la duree du traitement. Par ailleurs, le
traitement par ethambutol entrane une augmentation
de l'acide urique dans le sang par diminution de son
elimination renale.
Ethambutol
DEXAMBUTOL* Cp
MYAMBUTOL* Cp, Inj
PYRAZINAMIDE
Le pyrazinamide est, comme l'isoniazide, un derive de la
nicotinamide, actiI sur les bacilles tuberculeux a localisation
intracellulaire.
Il a une activite bactericide vis-a-vis du bacille tuberculeux,
mais les resistances se developpent tres rapidement s'il est
administre seul.
Son mecanisme d'action n'est pas connu.
Pyrazinamide PIRILENE* Cp
Pyrazinamide + RiIampicine et
Isoniazide
RIFATER*
Ses eIIets indesirables sont les hepatites ainsi que l'apparition
d'arthralgies et d'hyperuricemie.
En depit de l'existence des precedents antibiotiques et de la
riIampicine - mais, dans certains pays, ils sont souvent non
disponibles ou mal utilises et une resistance a leur action
apparat - la tuberculose reste une des premieres causes de
mortalite a travers le monde, sa diIIusion se Iaisant
essentiellement par voie respiratoire.
INHIBITEURS DES INTERACTIONS CELLULAIRES
L'adhesion des cellules les unes aux autres ou a la matrice
extracellulaire joue un rle essentiel dans l'extension des
lesions, les phenomenes metastatiques, thrombotiques et
inIectieux.
En matiere d'inIectiologie, la plupart des recherches sont
consacrees a la Iixation du virus a la cellule cible, a sa
penetration et a sa liberation. Ces etudes concernent
evidemment le virus du SIDA qui se Iixe par une proteine de
sa capside, appelee Gp120, a la proteine plasmique de la
cellule hte, CD4
, appelee recepteur, presente sur les

lymphocytes T, les monocytes et les macrophages. L'adhesion
est suivie de la penetration du virus dans la cellule, soit par
endocytose, soit par Iusion membranaire. Sur le plan
pharmacologique, de nombreuses molecules en cours d'essai
cherchent a masquer le recepteur CD4

ou a Iournir de Iaux
recepteurs circulants pour neutraliser le virus. Des resultats
interessants ont ete obtenus concernant le virus de la grippe.
AMANTADINE ET RIMANTADINE
L'amantadine et la rimantadine inhibent la Iusion entre la
capside du virus A de la grippe et la membrane plasmique de
la cellule cible. L'amantadine et la rimantadine se Iixent a la
proteine-canal ionique de la nucleocapside du virus de la
grippe, appelee M2, qui est absente chez le virus B. La
proteine M2 regule le pH du virus et la conIormation de son
hemagglutinine intervenant dans sa Iixation a la cellule cible.
L'amantadine est utilisee dans le traitement de la grippe de
type A, a titre preventiI et curatiI en debut de maladie, ainsi
que dans le traitement de la maladie de Parkinson.

377
Ses principaux eIIets indesirables sont de type
neuropsychiatrique : nervosite, insomnie, parIois
conIusions et hallucinations, rarement convulsions.
Amantadine MANTADIX* Gelules
La rimantadine n'est plus commercialisee en France.
INHIBITEURS DE LA NEURAMINIDASE
La neuraminidase est une enzyme, presente a la surIace
des virus A et B de la grippe, qui detache des
glycoconjugues les residus acide N-acetyl
neuraminique, egalement appele acide sialique. Cette
hydrolyse, sans que l'on connaisse exactement son rle,
est une etape necessaire a la diIIusion de l'inIection
virale.
Les inhibiteurs de la neuraminidase, administres
preventivement ou en tout debut de maladie, reduisent
sa gravite. Les deux inhibiteurs les plus connus sont le
zanamivir et l'oseltamivir, analogues de l'acide sialique.
Le premier et le second.
Zanamivir RELENZA* pour inhalation
Le zanamivir qui s'administre par voie bronchique et
par voie nasale peut tre a l'origine de dyspnees et de
bronchospasmes qui doivent conduire a l'arrt de sa
prescription.
L'oseltamivir (TAMIFLU*) qui s'administre par voie
buccale est une prodrogue transIormee dans
l'organisme en produit actiI; elle n'est pas encore
disponible en France.
Remarque
Le bleu de trypan qui est un colorant empche
experimentalement les virus de se Iixer sur les cellules
et d'y penetrer. Il inhibe la synthese de l'enveloppe
virale a partir des structures membranaires de la cellule
inIectee. Il n'est pas utilise comme medicament.

MEDlCAMENTS ET COAGULATlON

378
Le sang est en equilibre entre deux contraintes : rester
liquide pour circuler et devenir solide en cas de lesion
vasculaire. L'equilibre est assure par un ensemble de
mecanismes regulateurs de type enzymatique, ayant
des eIIets opposes.
L'hemostase, ou coagulation, est le processus qui
permet l'interruption d'un saignement d a une lesion
vasculaire. Une insuIIisance des Iacteurs procoagulants
conduit a un risque d'hemorragie et leur exces a un
risque de thrombose et d'embolie.
On peut distinguer trois etapes successives dans la
coagulation :
1.le temps parietal ou vasculaire ou endothelio-
plaquettaire
2.la coagulation proprement dite
3.la Iibrinolyse.
TEMPS PARITAL OU ENDOTHLIO-
PLAQUETTAIRE, ANTIAGRGANTS
PHYSIOPATHOLOGIE
Un traumatisme ou une lesion endotheliale entranent
une vasoconstriction, un ralentissement du debit et une
margination des elements Iigures, dont les plaquettes,
qui adherent au tissu lese. Il se Iorme un clou
hemostatique plaquettaire qui tend a arrter le
saignement.
Une vasodilatation excessive, en distendant
l'endothelium, peut aussi Iaire apparatre des zones
sous-endotheliales mouillables ou les plaquettes
peuvent adherer.
LES PLAQUETTES
Ce sont des cellules anucleees contenant des
mitochondries et dont la duree de vie moyenne est de
l'ordre de dix jours.
Elles sont au nombre de 2 a 300 000/mm
3
de sang. Une
chute de leur nombre ou thrombopenie peut resulter
d'une insuIIisance de leur production, de leur
sequestration splenique, d'une augmentation de leur
destruction ou de leur consommation au niveau d'un
caillot. Les thrombopenies entranent des saignements
cutanes (petechies) et muqueux.
A l'etat normal, leur Iorme est discode. En reponse a
une stimulation, elles changent de Iorme, deviennent

spheriques, puis emettent des pseudopodes qui s'allongent lors
des stimulations ulterieures.
Elles adherent aux surIaces vasculaires mouillables, parois
lesees, Iibres de collagene, mais pas a l'endothelium sain.
Dans des conditions pathologiques, elles adherent entre elles :
c'est l'agregation plaquettaire qui est d'abord reversible sous
l'inIluence de l'augmentation de l'AMP cyclique
intraplaquettaire, puis irreversible avec liberation de diverses
substances (adenosine diphosphate ou ADP, serotonine,
thromboxanes). Les plaquettes, a ce moment la, se soudent
sous l'inIluence de la thrombine.
Le rle des plaquettes est plus important dans les thromboses
arterielles que dans les thromboses veineuses : les thrombi
veineux sont Iaits essentiellement d'erythrocytes emprisonnes
dans les Iilaments de Iibrine alors que les thrombi arteriels
contiennent surtout des amas de plaquettes et de globules
blancs et rouges. En consequence, les anticoagulants seraient
plus adaptes a la prevention des thromboses veineuses, et les
anti-agregants plaquettaires a celle des thromboses arterielles.
Les plaquettes contiennent :
des proteines contractiles, actine et myosine, responsables
de leur changement de Iorme
diverses enzymes, en particulier une Ca
2
-ATPase
vesiculaire, des cyclooxygenases, une thromboxane synthase
diverses substances a activite procoagulante qu'elles
peuvent liberer comme le PAF (platelet agregating Iactor), les
thromboxanes, des corps denses riches en adenosine
triphosphate ou ATP, ADP, serotonine, des granules a
contenant le Iacteur plaquettaire 4, le Iacteur von Willebrand,
des Iacteurs de croissance tels que le PDGF (platelet derived
growth Iactor), la thrombospondine-1.
La membrane plasmique des plaquettes porte :
a.des molecules adhesives qui sont des glycoproteines
pouvant interagir avec le Iibrinogene, le collagene etc. L'une
d'elle, la glycoproteine IIb/IIIa, integrine de surIace, joue un
rle essentiel dans l'agregation plaquettaire. Elle permet, a
l'etat active, aux plaquettes d'adherer les unes aux autres par
l'intermediaire du Iibrinogene qui a une structure symetrique
et etablit un pont entre deux molecules de glycoproteine
IIb/IIIa de deux plaquettes diIIerentes. Le recepteur de la
glycoproteine IIb/IIIa Iixe le Iibrinogene mais aussi la
Iibronectine, polypeptide homodimerique et le Iacteur von
Willebrand. L'ADP extracellulaire, la thrombine, l'adrenaline
activent la glycoproteine IIb/IIIa. D'autres glycoproteines
interviennent dans la Iixation des plaquettes au collagene
(sous endothelium).
Cinquieme Partie.
Mdicaments, Coagulation, Lipides et Vitamines

379

Rle de la glycoprotine IIb/IIIa dans l'agrgation
plaquettaire
a.des recepteurs de divers messagers parmi lesquels on
peut distinguer ceux dont la stimulation accentue
l'agregabilite et ceux qui la reduisent.
Ceux qui l'augmentent :
le recepteur de la thrombine dont la stimulation
active la phospholipase C qui hydrolyse le PIP
2
en IP
3

et DAG avec augmentation du calcium intracellulaire a
l'origine des changements de Iorme de la plaquette et
de la liberation de mediateurs
le recepteur adrenergique a
2
dont l'activation abaisse
l'AMPc intraplaquettaire
le recepteur de l'ADP. L'activation de la plaquette
par l'ADP se traduit immediatement par un changement
de Iorme de la plaquette et s'accompagne d'une
augmentation du Ca
2
intraplaquettaire .
le recepteur de la serotonine de type 5HT
2

le recepteur du PAF
le recepteur des thromboxanes.
Ceux qui la reduisent :
le recepteur de la prostaglandine PGI
2
dont
l'activation conduit, par augmentation de l'AMPc
intraplaquettaire, a un eIIet antiagregant
le recepteur de l'adenosine de type A
2
.
ENDOTHELIUM
L'endothelium, constitue d'une simple couche
cellulaire, est le lieu de synthese de la PGI
2
, de
l'activateur tissulaire du plasminogene (tissue
plasminogen activator), du Iacteur von Willebrand qui
intervient dans l'adhesion plaquettaire au sous-
endothelium, et du monoxyde d'azote.
Il porte a sa surIace de nombreuses molecules qui,
apres activation, peuvent Iixer les leucocytes, la
Iibronectine, le collagene etc.
La thrombomoduline est une glycoproteine
membranaire des cellules endotheliales qui, en
presence de thrombine, active la proteine C.
D'autres substances qui interviennent dans l'agregation
plaquettaire comme le Iibrinogene ne proviennent ni
des plaquettes ni de l'endothelium mais sont d'origine
hepatique.
MDICAMENTS MODIFIANT LE TEMPS ENDOTHLIO-
PLAQUETTAIRE
Le precedent rappel montre que l'on peut imaginer beaucoup
de mecanismes pour modiIier le temps endothelio-plaquettaire
de la coagulation ou hemostase primaire.
Des modiIications alimentaires par apport d'huile de poisson
contenant de l'acide eicosapentenoque (EPA, C20 :5, w3) et
de l'acide docosahexaenoque (DHA, C22 :6, w3) ont un eIIet
antiagregant plaquettaire par synthese de PGI
3
qui est actiI
alors que le TXA
3
est inactiI (Voir "Inhibiteurs des
cyclooxygenases".).
Les medicaments prescrits comme antiagregants plaquettaires
sont l'aspirine, la ticlopidine, le clopidrogel, le dipyridamole et
des antagonistes de la glycoproteine IIb/IIIa
ASPIRINE
L'aspirine, commercialisee depuis pres de cent ans, a ete
proposee comme antithrombotique en 1953.
L'aspirine prolonge le temps de saignement pendant plusieurs
jours apres une prise unique.
Elle inhibe le site actiI de la cyclooxygenase en l'acetylant, il
s'agit donc d'une liaison covalente irreversible. Les plaquettes
n'ayant pas la possibilite de synthetiser de nouvelles enzymes
du Iait de l'absence de noyau, l'inhibition durera toute la vie de
la plaquette, c'est-a-dire de 7 a 10 jours. Par contre, la cellule
endotheliale nucleee peut synthetiser la cyclooxygenase.
A Iaibles doses, l'aspirine inhibe davantage la cyclooxygenase
plaquettaire qui produit des thromboxanes que la
cyclooxygenase endotheliale qui produit le PGI
2
, ce qui
entrane un eIIet de type antiagregant plaquettaire par la
predominance de l'eIIet PGI
2
. Elle modiIie aussi la synthese
des lipoxines (Voir "Particularites de l'aspirine".).
L'aspirine acetyle egalement le Iibrinogene et, par ce
mecanisme, augmente l'activite des medicaments
Iibrinolytiques. A doses elevees, elle peut egalement diminuer
le taux de prothrombine.
La posologie d'aspirine habituellement conseillee en
traitement preventiI au long cours, notamment en prevention
primaire, est de 50 a 100 mg/jour, ce qui est obtenu avec des
presentations utilisees en pediatrie. Lors d'un episode
thrombotique aigu, une posologie superieure, de l'ordre de
0,5 g/jour, est habituellement utilisee.
L'ensemble des etudes cliniques reconnat une eIIicacite a
l'aspirine dans le traitement de l'inIarctus du myocarde et de
ses recidives ainsi que dans celui de l'angine de poitrine
instable, dans la prevention des accidents vasculaires
cerebraux et des thromboses liees aux protheses valvulaires.
Une presentation d'aspirine bien adaptee a la prevention des
accidents thrombotiques, la JUVEPIRINE* comprimes a 100
mg, a ete retiree du commerce. Les presentations sachets
ASPEGIC* 100 mg et KARDEGIC* 160 et 300 mg sont peu
pratiques pour un usage quotidien prolonge. On pouvait

380
utiliser les comprimes de SARGEPIRINE* 500 mg
(specialite remboursee par la Securite sociale et peu
coteuse) et les Iractionner au mieux mais elle a ete
retiree du commerce.
Aspirine
ASPEGIC ENFANTS* Sachets 100 mg
KARDEGIC* Sachets 160 et 300 mg
Aux doses plus elevees, 0,5 g par prise, l'aspirine a un
eIIet antalgique (Voir "Inhibiteurs des
cyclooxygenases".).
TICLOPIDINE
La ticlopidine inhibe in vivo l'agregation plaquettaire et
la liberation de diverses substances par les plaquettes.
Sur les plaquettes, in vitro, elle est sans eIIet et on
suppose qu'elle agit par l'intermediaire d'un de ses
metabolites qui n'a pas ete identiIie. Elle agit non pas
en inhibant les cyclooxygenases ou la glycoproteine
IIb/IIIa mais en s'opposant aux eIIets de l'ADP.
La ticlopidine Iavoriserait de plus la desagregation des
amas plaquettaires et pourrait s'opposer aussi a
l'atherosclerose. Elle augmente egalement la
deIormabilite des hematies.
Elle est indiquee pour la prevention des accidents
ischemiques vasculaires peripheriques et cerebraux et
pour la prevention et la correction des troubles
plaquettaires induits par les circuits extracorporels et
des endoprotheses coronaires.
La ticlopidine est plus eIIicace que l'aspirine comme
antiagregant plaquettaire, mais entrane davantage de
risque d'hemorragies digestives, en particulier en cas
d'ulcere gastrique ou duodenal.
Ticlopidine TICLID* Cp
Elle peut avoir des eIIets indesirables graves, en
particulier hepatiques et surtout hematologiques
(agranulocytoses, thrombopenies, anemies). Au cours
des traitements par la tipoclidine, il Iaut donc surveiller
la Iormule sanguine, la Ionction hepatique et, d'une
maniere generale, eviter de l'associer a un autre
medicament a eIIet anticoagulant.
Il est conseille de prendre la ticlopidine pendant les
repas pour diminuer le risque de troubles digestiIs.
CLOPIDOGREL
Le clopidogrel est un antiagregant plaquettaire dont la
structure chimique est proche de celle de la ticlopidine.
Il est plus actiI : le comprime de clopidogrel contient
75 mg de produit actiI alors que le comprime de
ticlopidine en contient 250 mg. Le principal avantage
du clopidogrel par rapport a la ticlopidine est
d'entraner beaucoup moins de neutropenies et
d'agranulocytoses mais il peut tre exceptionnellement
a l'origine de purpura thrombopenique thrombotique,
surtout au cours des deux premieres semaines de traitement.
Il est indique dans la prevention des accidents thrombotiques,
inIarctus du myocarde, accident vasculaire cerebral
ischemique. Il devrait remplacer la ticlopidine.
Clopidrogrel PLAVIX* Cp
DIPYRIDAMOLE
Le dipyridamole est un vasodilatateur qui agit essentiellement
en inhibant la recapture d'adenosine. Utilise seul dans la
prevention des accidents thrombo-emboliques, il n'a pas donne
de resultats tres convaincants.
Dipyridamole PERSANTINE* Cp 25 et 75 mg
L'association dipyridamole et aspirine a la posologie de deux
comprimes par jour s'est revelee plus eIIicace sur la courbe de
mortalite que chacun des produits pris isolement
Dipyridamole (200 mg) Aspirine (25 mg) ASASANTINE* Cp
ANTAGONISTES DE LA GLYCOPROTINE IIB/IIIA
De nombreux antagonistes du recepteur de la glycoproteine
IIb/IIIa sont en cours de developpement Au cours des dix
dernieres annees, plus de 250 brevets d'antagonistes de ce
recepteur, potentiellement utilisables en clinique, ont ete
deposes. Il s'agit de molecules de type anticorps ou de
synthese organique, peptidiques ou non peptidiques, comme le
tiroIiban, l'orboIiban. Ils ont un eIIet antithrombotique
important et sont utilises en milieu hospitalier.
ABCIXIMAB
Le premier antagoniste commercialise a ete l'abciximab,
Iragment Fab de l'anticorps monoclonal. Il bloque le recepteur
de la glycoproteine GPIIb/IIIa de la membrane plasmique des
plaquettes et inhibe ainsi l'agregation plaquettaire. Il est utilise
en association avec l'heparine et l'aspirine dans la prevention
des thromboses consecutives aux angioplasties coronaires a
haut risque thrombotique. Il s'administre par voie
intraveineuse, en une Iois, dix minutes avant l'intervention. Il
s'agit d'un puissant antiagregant plaquettaire susceptible
d'entraner des hemorragies et dont l'administration doit se
Iaire en milieu specialise et tre strictement contrlee. Il peut
egalement tre a l'origine de maniIestations allergiques et de
thrombopenies.
Abciximab REOPRO* Inj
EPTIFIBATIDE
L'eptiIibatide est un heptapeptide cyclique synthetique,
inhibiteur du recepteur de la glycoproteine IIb/IIIa. Il inhibe
l'agregation plaquettaire d'une maniere dose-dependante et
rapidement reversible. Il est indique dans les syndromes

381
coronariens avec menace d'inIarctus. Il s'administre en
perIusion intraveineuse.
EptiIibatide INTEGRILIN Inj
TIROFIBAN
Le tiroIiban est un antagoniste non peptidique du
recepteur de la glycoproteine IIb/IIIa. Il est aussi
indique dans les syndromes coronariens avec menace
d'inIarctus. Il s'administre en perIusion intraveineuse,
sa posologie etant adaptee au poids du malade.
TiroIiban AGRASTAT* Inj
Ces trois inhibiteurs du recepteur de la glycoproteine
IIb/IIIa s'utilisent en association avec l'heparine
standard et l'aspirine.
Remarque
La deIicience en Iacteur von Willebrand peut tre a
l'origine de saignements. Pour traiter ces deIiciences,
on utilise des concentres de plasma enrichis en Iacteur
von Willebrand ou la desmopressine.
La desmopressine, analogue synthetique de la
vasopressine, (Voir "Analogues structuraux".
MINIRIN* Inj, Spray) stimule la liberation du Iacteur
von Willebrand par l'endothelium. Elle est indiquee
dans le traitement de la maladie de von Willebrand de
type I, mais pas des autres Iormes. La demi-vie du
Iacteur von Willebrand est d'environ dix heures et la
reconstitution des reserves endotheliales en ce Iacteur
necessite environ 48 heures, c'est-a-dire qu'il Iaut un
intervalle de 48 heures entre deux administrations de
desmopressine pour qu'elles soient actives.
COAGULATION PROPREMENT DITE : LES
FACTEURS IMPLIQUS
Recueilli dans un tube sans anticoagulant, au bout
d'environ 4 a 8 minutes, le sang se prend en une masse
constituee d'une gelee elastique homogene adherente
aux parois du tube, c'est le caillot. Au bout de 24 a 48
heures, le caillot se retracte, se decolle des parois du
tube et laisse exsuder un liquide qui est le serum. La
diIIerence entre plasma et serum provient du Iait que
dans le serum, les Iacteurs de la coagulation ont ete
utilises.
La coagulation comporte une cascade de reactions
enzymatiques impliquant les Iacteurs de la coagulation
dont plusieurs sont des proteases comportant une serine
au niveau du site actiI et soumises a des activations et a
des inhibitions. L'etape Iinale est la transIormation du
Iibrinogene soluble en Iilaments de Iibrine qui
encerclent dans leurs mailles les cellules circulantes.
Les Iacteurs de la coagulation sont designes par des
numeros allant de I a XIII. A l'exception du Iacteur
XIII qui intervient dans la derniere etape de la
coagulation, les autres Iacteurs interviennent dans
l'ordre inverse de leur numerotation ; ainsi le Iacteur XII initie
la coagulation et le Iacteur I la termine. Chaque Iacteur existe
sous Iorme de precurseur inactiI et sous Iorme activee,
indiquee par la lettre a.
La coagulation met en jeu deux voies, l'une intrinseque, l'autre
extrinseque, aboutissant a une voie Iinale commune.
La voie intrinseque comporte les Iacteurs presents dans la
circulation et la voie extrinseque, les Iacteurs tissulaires non
presents normalement dans la circulation mais qui sont liberes
lors d'une lesion vasculaire. Le Iacteur Xa est le carreIour de
rencontre de la voie intrinseque et de la voie extrinseque.
L'ensemble Xa, Va, Ca
2
et un phospholipide plaquettaire est
appele parIois prothrombinase.

Facteurs
T1/2
heure
I
Iibrinogene
(I' Iibrine soluble)
(I'' Iibrine insoluble)
120
II
prothrombine
(IIa thrombine)
60
III
thromboplastine tissulaire ou Iacteur
tissulaire

IV calcium
V proaccelerine 24
VII proconvertine 6
VIII Iacteur antihemophilique A 12
IX Iacteur Christmas ou antihemophilique B 24
X Iacteur Stuart 40
XI
PTA Plasma Thromboplastin
Antecedent
60
XII Iacteur Hageman 60
XIII Iacteur stabilisant de la Iibrine 150
Iacteur von Willebrand 24
Les premieres etapes de la coagulation allant de l'activation du
Iacteur XII a la Iormation du Iacteur X durent plusieurs
minutes alors que la transIormation de la prothrombine II en
thrombine IIa et la transIormation du Iibrinogene en Iibrine ne
durent que quelques secondes.
Le calcium ionise, Ca
2
, est necessaire a l'activite de la plupart
des etapes de la coagulation mais l'ion Na

joue aussi un rle
tres important car il intervient dans la regulation allosterique
de l'activite de plusieurs Iacteurs de la coagulation a l'etat
active.

382

Principales tapes de la coagulation
FACTEURS PROCOAGULANTS : LA THROMBINE
Parmi les Iacteurs procoagulants, la thrombine joue un
rle essentiel. Elle provient de la prothrombine activee
par le Iacteur Xa. C'est une glycoproteine Iormee de
deux chanes polypeptidiques reunies par un pont
disuIure.
La thrombine se comporte a la Iois comme une
protease qui hydrolyse plusieurs Iacteurs de la
coagulation et un messager qui agit sur des recepteurs
cellulaires lies aux proteines G appeles PAR (protease-
activated receptors).
Par son activite proteasique modulee par les ions Na
,
elle Iavorise la coagulation :
en transIormant le Iibrinogene en
Iibrinopeptides et Iibrine
en activant le Iacteur XIII qui devient le XIIIa
qui stabilise la Iibrine
en activant les Iacteurs V et VIII qui
deviennent Va et VIIIa, notamment au niveau
des plaquettes.
Cependant, a cet eIIet procoagulant s'ajoute un eIIet
anticoagulant indirect : la thrombine, en interagissant
avec la thrombomoduline Iixee a une cellule
endotheliale, active la proteine C, laquelle Iorme avec
la proteine S un complexe anticoagulant qui inactive
les Iacteurs Va et VIIIa. Il est possible d'envisager la
synthese d'analogues de la thrombine conservant
l'activite anticoagulante mais n'interagissant pas avec le
Iibrinogene.
Par son activite de messager :
elle active les plaquettes qui changent de Iorme, s'agregent
et liberent diverses substances.
elle active les cellules endotheliales qui liberent le PGI
2
,
l'endotheline, le monoxyde d'azote et le t-PA (tissue
plasminogen activator).
elle Iavorise la proliIeration des Iibroblastes et des
myocytes.
elle augmente l'adhesivite de diverses cellules dont les
cellules metastatiques.
elle possede des eIIets vasculaires, vasoconstriction par
eIIet direct, vasodilatation par liberation de NO.
elle intervient dans la diIIerenciation des neurones et des
myocytes.
elle active les leucocytes et les macrophages qui liberent des
cytokines proinIlammatoires.
Parmi les Iacteurs de la coagulation, la Iibrine participe au
developpement des lesions vasculaires atheromateuses.
FACTEURS ANTICOAGULANTS
A cte des Iacteurs procoagulants, il existe des Iacteurs
anticoagulants, notamment l'antithrombine III, la proteine C et
la proteine S. Leur deIicience se traduit par une augmentation
des risques d'accidents thrombotiques.
L'antithrombine III, appelee plus simplement antithrombine,
est une a
2
-proteine dont le site actiI comporte deux acides
amines : l'arginine et la serine. Elle neutralise pratiquement
toutes les proteases a eIIet procoagulant sauI la VIIa
(proconvertine) et est classee parmi les "serpines" (serine
proteinase inhibitors). Cependant elle neutralise
preIerentiellement la thrombine IIa et le Iacteur Xa et
beaucoup plus lentement le IXa, le XIa et le XIIa. Le Iacteur
Xa est protege de l'action de l'antithrombine III lorsqu'il est
Iixe a des phospholipides ou a la surIace des plaquettes
activees.
La proteine C, constituee de deux chanes polypeptidiques
reliees par un pont disulIure, est presente dans le sang sous
Iorme inactive. Elle est transIormee en proteine C active par le
complexe thrombine-thrombomoduline. La proteine C activee
Iorme avec la proteine S un complexe anticoagulant qui
inactive par hydrolyse les Iacteurs Va (proaccelerine) et VIIIa
(antihemophilique A). Les malades deIicitaires en proteine C
sont sujets aux thromboses. Par ce mecanisme, la thrombine
participe a un eIIet anticoagulant.

Rle de la protine C

383
Certains troubles de la coagulation sont la consequence
d'un deIicit en un ou plusieurs Iacteurs qui, lorsqu'ils ne
peuvent pas tre synthetises par l'organisme, doivent
lui tre apportes.
Ils sont obtenus soit par extraction a partir de plasma
sanguin humain (P), soit par genie genetique (R pour
recombinant). Le risque essentiel des preparations
d'origine plasmatique est la transmission de maladies
virales, risque que l'on tente d'eviter par l'amelioration
des conditions de recueil du sang et par divers procedes
d'inactivation.
Les Iacteurs de la coagulation existent sous Iorme de
lyophilisats qui, apres solubilisation, sont administres
par voie intraveineuse. On peut les classer en Iacteurs
procoagulants et Iacteurs anticoagulants.
Facteurs procoagulants
Facteur VII FACTEUR VII LFB (P)
Facteur VII active NOVOSEVEN* (R)
Facteur VIII
(antihemophilique A)
(Moroctocog alIa)
Facteur VIII LFB* (P)
MONOCLATE* (P)
KOGENATE* (R)
HELIXATE* (R)
RECOMBINATE* (R)
BIOCLATE* (R)
REFACTO* (R)
Facteur VIII Facteur von
Willebrand
INNOBRAND* (P)
Facteur von Willebrand
FACTEUR VON
WILLEBRAND* (P)
Facteur IX
(antihemophilique B)
(Nonacog alIa)
FACTEUR IX LFB* (P)
MONONINE* (P)
BENEFIX
Facteur XI (plasma
thromboplastin
antecedent)
HEMOLEVEN* (P)
Facteur XIII (Iacteur
stabilisant de la Iibrine)
FIBROGAMIN P (P)
Facteur I, Iibrinogene CLOTTAGEN* (P)
Des preparations de complexes prothrombiniques,
comme le FEIBA* sont utilisees pour le traitement des
hemorragies survenant chez des hemophiles chez
lesquels il existe des inhibiteurs des Iacteurs VIII et/ou
IX qui, de ce Iait, sont inactives.
Il existe aussi une preparation associant les quatre
Iacteurs II ou prothrombine, VII ou proconvertine, IX
ou antihemophilique B et X ou Iacteur Stuart,
habituellement designee par PPSB, utilisee notamment
dans le traitement des hemorragies dues a un surdosage
en AVK ou a un deIicit constitutionnel en Iacteur II ou
X.
Association des Iacteurs, II,
VII IX, X (PPSB)
KASKADIL*
Facteurs anticoagulants
Antithrombine III ACLOTINE* 500 UI, 1000 UI
Proteine C PROTEINE C LFB*
Ils sont utilises pour reduire le risque de thromboses en cas
de deIicits constitutionnels ou acquis.
MDICAMENTS MODIFIANT LA SYNTHSE DE
FACTEURS DE LA COAGULATION
Les medicaments qui modiIient notablement la coagulation
agissent sur divers Iacteurs de la voie commune, le Iacteur X,
la prothrombine ou la thrombine, point de rencontre de la voie
intrinseque et de la voie extrinseque. Ils agissent soit sur la
synthese de ces Iacteurs, soit sur leurs eIIets. Ceux qui
modiIient la synthese sont la vitamine K et les AVK.
VITAMINE K
Le terme de vitamine K (K pour coagulation en allemand)
designe en Iait un ensemble de substances ayant une structure
chimique et des proprietes biologiques communes. Toutes
comportent un noyau naphtoquinone (2-methyl-1-4-
naphtoquinone) substitue en position 3 soit par une chane
phytyl (phytomenadione ou vitamine K
1
) soit par des residus
prenyl (menaquinone ou vitamine K
2
) ou substitue seulement
par un hydrogene (menadione ou vitamine K
3
).

Seule la vitamine K
1
dont la denomination commune est
phytomenadione, phylloquinone ou encore phytonadione, est
utilisee comme medicament.
RLE BIOLOGIQUE
La vitamine K est necessaire a la carboxylation post-
translationnelle, sous l'inIluence d'une carboxylase, des
residus glutamate de certaines proteines pour les transIormer
en gamma-carboxyglutamate, Gla.
Les residus glutamate ainsi carboxyles sont des diacides de
type |R-C-(COOH)
2
| qui Iixent chacun un ion Ca
2
ce qui les
rend Ionctionnels, capables d'interagir notamment avec les
phospholipides.
Cette carboxylation s'eIIectue en presence d'oxygene, de
dioxyde de carbone et de vitamine K reduite (KH
2
). La
vitamine K reduite est oxydee au cours de la reaction et sa
regeneration par une epoxide-reductase et une NADPH-
quinone-reductase, appelee aussi diaphorase, est necessaire a
la poursuite de la reaction. La reduction Iait intervenir des
groupes "thiol". Les antivitamines K (AVK) inhibent la
regeneration de la vitamine K reduite.

384

Site d'action de la vitamine K et de ses antagonistes
Les proteines ainsi carboxylees interviennent dans la
coagulation et dans la mineralisation osseuse.
a.Interviennent comme Iacteurs procoagulants :
le Iacteur II prothrombine
le Iacteur X Iacteur Stuart
le Iacteur VII proconvertine
le Iacteur IX antihemophilique B
b.Interviennent comme Iacteurs anticoagulants :
la proteine C
la proteine S
c.L'osteocalcine, intervient dans la mineralisation
osseuse en se Iixant sur le calcium de l'hydroxyapatite.
Elle n'est pas d'origine hepatique mais osseuse.
Remarque
La vitamine K peut exister sous trois Iormes : oxydee,
reduite et semiquinone qui est un radical libre. Les
vitamines K peuvent maniIester des proprietes soit pro-
oxydantes, soit anti-oxydantes, en Ionction des
conditions.
La vitamine K, chez l'homme, provient de
l'alimentation (vegetaux) et de la synthese intestinale
par la Ilore bacterienne. Les besoins sont de l'ordre de
50 a 100 chez l'adulte.
L'absorption digestive de la vitamine K necessite la
presence de sels biliaires et pancreatiques. Absorbee
avec les chylomicrons, elle est liberee par le Ioie,
s'associe aux VLDL (very low density lipoproteins) et
est distribuee aux tissus par les LDL (low density
lipoproteins). Sa concentration dans le plasma est
Iaible, de l'ordre de 0,5 L. Le tissu le plus riche en
vitamine K est le Ioie.
UTILISATION
La vitamine K est administree sous Iorme de vitamine K
1
. Elle
est indiquee dans les troubles hemorragiques lies a une
deIicience :
chez le nouveau-ne ou la deIicience en vitamine K est due
au mauvais passage transplacentaire de la vitamine, a
l'absence de micro-organismes intestinaux, a l'existence d'un
systeme de synthese hepatique immature pour permettre la
regeneration de la vitamine K reduite et aussi aux Iaibles
quantites des vitamines K dans le lait maternel. La vitamine K
est administree par voie orale en prevention systematique du
risque hemorragique et par voie intramusculaire si des Iacteurs
de risque particuliers existent.
chez la Iemme enceinte traitee par un medicament inducteur
enzymatique, ou elle est prescrite dans les quinze derniers
jours precedant l'accouchement pour eviter chez le nouveau-ne
les hemorragies par hypothrombinemie.
en cas de troubles hepatiques comme l'insuIIisance
hepatique severe ou l'ictere par retention entranant une
absence de sels biliaires dans l'intestin.
en cas de surdosage en AVK pour antagoniser les eIIets de
ces derniers.
Vitamine K
1
ou
phytomenadione
VITAMINE K
1
ROCHE *
Cp, Gt, Inj
De Iortes doses de vitamine E et A ont un eIIet antivitamine K
et peuvent Iavoriser le saignement.
Les antibiotiques en detruisant partiellement la Ilore
intestinale reduisent la production de vitamine K. Des resines
comme la cholestyramine peuvent reduire l'absorption
intestinale de vitamine K.
ANTIVITAMINES K OU AVK
L'origine de la decouverte des AVK a ete l'observation aux
Etats-Unis et au Canada vers 1930 d'hemorragies dans des
troupeaux de betail ayant consomme du treIle doux (melilot)
avarie qui contenait de la bishydroxycoumarine. Celle-ci s'est
averee avoir une activite AVK.
La warIarine ou coumadine est un derive de synthese de la
bishydroxycoumarine. Elle a abord ete utilisee comme raticide
car elle provoque des hemorragies chez les rongeurs lors de la
mise bas. En 1951, une intoxication volontaire massive par la
warIarine, sans consequences graves pour le sujet intoxique, a
suggere la possibilite de son utilisation en therapeutique.
Les AVK actuellement utilises en therapeutique sont la
warIarine, l'acenocoumarol, le tioclomarol, la phenin-dione et
la Iluindione.
Les AVK sont classees en Ionction de leur structure chimique
en derives coumariniques (acenocoumarol, tioclomarol,
warIarine) et en derives de l'indane-dione (phenindione,
Iluindione).

385

EFFET ANTICOAGULANT.
L'action anticoagulante des antivitamines K presente
trois caracteristiques essentielles :
1.Elle ne se maniIeste que in vivo. Ajoutes au sang in
vitro, les AVK ne modiIient pas la coagulation.
2.Elle n'apparat qu'apres un temps de latence
d'environ 24 heures, mme apres administration
intraveineuse et atteint son maximum vers le deuxieme
jour.
3.Elle persiste plusieurs jours apres l'arrt du
traitement.
Ces caracteristiques s'expliquent par le mecanisme
d'action des AVK. Elles inhibent competitivement la
K-epoxide reductase et la K-NADH reductase,
responsables de la regeneration de la vitamine K (KH
2
)
a partir de la vitamine K oxydee sous Iorme d'epoxide
KO. Il en resulte une inhibition de la synthese des
proteines vitamines K-dependantes actives dont la
concentration plasmatique chute. La rapidite de leur
decroissance depend du degre d'inhibition de leur
synthese et surtout de leur demi-vie. Les Iacteurs
procoagulants, prothrombine, Iacteur Stuart, Iacteur
antihemophilique B et proconvertine ont une activite
quantitativement plus importante que les Iacteurs
anticoagulants, proteine C et proteine S. et l~inhibition
de la synthese se traduit par un eIIet anticoagulant. Les
antivitamines K inhibent egalement la Iormation
d'osteocalcine par l'os.
Procoagulants
II
X
IX
VII
Prothrombine
Stuart
Antihemophilique
Proconvertine
T
60 h
40 h
24 h
6 h
Anticoagulants
Proteine C
Proteine S
9 h
60 h
Demi-vies des facteurs de la coagulation dont la
synthse est inhibe par les antivitamines K
Les necroses cutanees exceptionnellement observees en debut
de traitement par des doses elevees AVK seraient la
consequence de la chute plus precoce de la proteine C (demi-
vie courte) que de celle des Iacteurs procoagulants (demi-vie
longue), ce qui entrane chez les malades predisposes des
thromboses a l'origine d'ischemies.
L'inhibition de la synthese de proteines actives sous l'eIIet des
AVK explique, en dehors des caracteristiques
pharmacocinetiques propres des AVK, le temps de latence
separant leur administration de leur eIIet anticoagulant et leur
longue duree d'action. Cette longue duree d'action est touteIois
quelque peu theorique car, chez la plupart des malades, seule
une diminution importante des Iacteurs de la coagulation est
susceptible d'empcher les thromboses ou d'entraner des
accidents hemorragiques.
CARACTRISTIQUES PHARMACOCINTIQUES ET
INTERACTIONS PHARMACOCINTIQUES
Les AVK s'administrent par voie orale, leur absorption
digestive est bonne, mais elle peut tre diminuee par
l'administration simultanee de topiques digestiIs et de
cholestyramine.
Dans le plasma, 90 a 97 des AVK sont Iixes aux proteines
plasmatiques. Certains autres medicaments peuvent deplacer
les AVK de leur site de Iixation, ce sont l'aspirine a dose
elevee, les anti-inIlammatoires non sterodiens qui ont aussi
des eIIets directs sur la coagulation, le cloIibrate et certains
diuretiques. Les consequences de ces deplacements sont en
Iait diIIiciles a prevoir, car la concentration de la Iorme libre
des AVK est augmentee en mme temps que leur catabolisme
est accelere.
Les AVK subissent un catabolisme hepatique important par
oxydation, hydroxylation notamment. L'administration des
medicaments inducteurs enzymatiques comme le
phenobarbital, le meprobamate, la riIampicine, la phenytone,
la carbamazepine accelerent le catabolisme des AVK et
diminue leurs eIIets. D'autres medicaments comme le
metronidazole (FLAGYL*), le miconazole (DAKTARIN*)
inhibent le catabolisme des AVK.
Contrairement a l'heparine, les AVK traversent la barriere
placentaire.
Toute modiIication de l'apport de vitamine K peut modiIier
l'importance de l'eIIet des AVK. L'apport peut tre diminue
par manque de sels biliaires (ictere par retention) ou par un
traitement antibiotique supprimant la synthese de vitamines K
par les micro-organismes intestinaux. Il peut tre augmente
par certains aliments particulierement riches en vitamines K :
choux, crudites...
Les interactions principales sont dues a l'eIIet des
medicaments qui agissent eux-mmes sur la coagulation :
aspirine, ticlopidine, anti-inIlammatoires non sterodiens, qui
augmentent les eIIets des AVK, et stroprogestatiIs qui les
diminuent.
IADICA1IOAS

386
Les indications des antivitamines K sont extrmement
nombreuses car elles sont utilisees dans la prevention
des thromboses et des embolies, notamment les
thromboses veineuses et les embolies pulmonaires.
Elles sont utilisees chez les malades porteurs de
protheses valvulaires ou d'angioplasties ou presentant
une Iibrillation auriculaire.
En raison de leur eIIet non immediat, les antivitamines
K ne sont pas utilisees en traitement d'urgence mais en
relais d'un traitement, par l'heparine notamment.
La denomination commerciale et la demi-vie des
diIIerentes AVK sont indiquees dans le tableau suivant.
D.C.I. D C
T
Heure
Acenocoumarol
SINTROM* Cp 4 mg
MINI-SINTROM* Cp 1mg
9
Tioclomarol APEGMONE* Cp 4 mg 24
WarIarine COUMADINE*Cp 2 et 10mg 36
Phenindione PINDIONE* Cp 50 mg 5 a 10
Fluindione PREVISCAN* Cp 20 mg 31
Dnominations et demi-vies des antivitamines K
utilises en thrapeutique
EFFETS INDSIRABLES
Lies a l'action anticoagulante :
L'hypocoagulabilite a obtenir doit tre suIIisante pour
eviter les thromboses sans provoquer d'hemorragies
graves. Les saignements mineurs, epistaxis,
gingivorragie, ecchymoses, hematuries, menorragies,
sont des signes d'alarme demandant un eventuel
ajustement de la posologie mais des hemorragies
graves, notamment cerebrales, peuvent survenir.
Compte tenu de la gravite des accidents hemorragiques
possibles et de l'inertie de la correction de
l'hypocoagulabilite, il Iaut eviter, chez les malades
traites par les AVK, les traumatismes, les interventions
chirurgicales mme mineures, les injections
intramusculaires, les extractions dentaires. La prise
concomitante d'AVK et d'aspirine augmente
considerablement le risque hemorragique et leur
association est generalement deconseillee.
Si des hemorragies surviennent, il Iaut, selon leur
gravite, reduire ou arrter les AVK, administrer de la
vitamine K
1
ou, en cas d'urgence, la preparation PPSB
(prothrombine, proconvertine, Iacteur Stuart, Iacteur
antihemophilique B), commercialisee sous le nom de
KASKADIL*, par voie intraveineuse. L'administration
transitoire de vitamine K
1
peut rendre plus diIIicile
l'ajustement ulterieur de la posologie des AVK.
La physiopathologie des necroses cutanees touchant les
seins et les tissus adipeux qui ont ete observees en
debut de traitement chez certains malades traites par les
AVK n'est pas totalement elucidee mais une deIicience
en proteine C pourrait tre a leur origine.
Il Iaut noter que certains antibiotiques comme le
moxalactame, le ceIamandole, KEFANDOL*, et la
ceIoperazone, CEFOBIS*, ont pu provoquer des hemorragies
par eIIet de type AVK conduisant a une deIicience en
prothrombine.
Lies aux AVK eux-mmes
Des reactions de type allergique comportant eruption, Iievre,
adenopathie, albuminurie, troubles sanguins, ont ete
exceptionnellement observees avec les derives de
l'indanedione et necessitent l'arrt immediat du traitement. La
phenindione colore les urines en rouge.
L'utilisation des AVK qui, contrairement a l'heparine,
traversent le placenta, est contre-indiquee pendant la
grossesse. Administres en debut de grossesse, ils sont
teratogenes et ont provoque des hydrocephalies, des
hypoplasies nasales, des atteintes osseuses
(chondrodysplasies), peut-tre par deIaut de synthese de
l'osteocalcine. Administres en Iin de grossesse, ils Iont courir
des risques hemorragiques a l'enIant.
Le principal test de surveillance est le temps de Quick ou taux
de prothrombine qui explore aussi la proconvertine et le
Iacteur Stuart. Actuellement, ce test s'exprime sous Iorme de
rapport normalise international, RNI ou International
normalized ratio , INR.

La zone d'eIIicacite anticoagulante therapeutique dans la
majorite des indications est comprise entre 2 et 3 pour le RNI.
MDICAMENTS INHIBANT L'ACTIVIT DE
FACTEURS PROCOAGULANTS
Ces medicaments ne modiIient pas la synthese des Iacteurs de
la coagulation mais modiIient leurs eIIets, en particulier celui
de la thrombine, soit directement soit indirectement.
INHIBITEURS DIRECTS DE LA THROMBINE ET DU FACTEUR
XA
La thrombine est la protease qui provoque la transIormation
du Iibrinogene en Iibrine. C'est une enzyme que l'on peut
inhiber en agissant, soit au niveau de son site actiI, soit en
dehors de celui-ci, soit encore en agissant sur elle lorsqu'elle
est dans un etat intermediaire dit de transition.
L'eIIet anticoagulant des antagonistes de la thrombine est
mesure par le test temps de cephaline active ou TCA et leur
posologie adaptee en Ionction des resultats de ce test.
Les antagonistes de la thrombine sont des polypeptides et des
produits de synthese non peptidiques.
a.Parmi les peptides on peut citer :
L'hirudine : polypeptide de 65 acides amines, extrait de la
salive de sangsue, Hirudo medicinalis, qui a une tres grande
aIIinite pour la thrombine et Iorme avec elle un complexe
equimoleculaire (1/1) inactiI. L'hirudine obtenue par genie

387
genetique et appelee recombinante n'est pas
actuellement disponible mais deux de ses analogues, la
lepirudine et la desirudine, le sont.
La lepirudine : polypeptide de 65 acides amines,
identique a l'hirudine naturelle a l'exception de deux
acides amines mais ayant la mme conIiguration
spatiale qu'elle, est obtenue par genie genetique. Elle
s'administre par voie intraveineuse en bolus et en
perIusion. Elle s'elimine en grande partie par le rein et
sa posologie doit tre reduite en cas d'insuIIisance
renale. Les indications de la lepirudine sont la
prevention immediate et le traitement de la maladie
thrombo-embolique, chez les malades qui ont une
thrombopenie de type II a l'heparine. Le principal
risque du traitement par la lepirudine est l'hemorragie.
Par ailleurs la lepirudine etant une proteine, elle peut
induire la Iormation d'anticorps.
Lepirudine REFLUDAN* Inj
La desirudine, ou disulIatohirudine, diIIere de
l'hirudine naturelle par l'absence d'un groupe sulIate.
Elle est obtenue par genie genetique chez la levure
Saccharomyces cerevisiae. Elle s'est montree plus
eIIicace qu'une heparine de bas poids moleculaire dans
la prevention des thromboses veineuses proIondes
apres chirurgie orthopedique et est prescrite dans cette
indication. La desirudine est administree par voie
intraveineuse a raison de deux injections par jour. Elle
s'elimine essentiellement dans les urines et sa posologie
doit tre reduite en Ionction du degre de l'insuIIisance
renale.
Desirudine REVASC* 15 mg Inj
Les indications de la lepirudine et de la desirudine
d'apres leur RCP actuels sont diIIerentes: la premiere
est indiquee a la place de l'heparine chez les malades
ayant eu une thrombopenie de type II a l'heparine, la
deuxieme dans la prevention des thromboses veineuses
proIondes apres chirurgie orthopedique. Ces
diIIerences proviennent sans doute plus du degre
d'avancement des etudes cliniques que de leurs
proprietes pharmacologiques.
b.Parmi les produits non peptidiques
L'argatroban, non commercialise, se Iixe
selectivement a la thrombine qu'il inhibe. Il a une
courte duree d'action et s'administre par voie
intraveineuse. D'autres inhibiteurs de la thrombine,
actiIs par voie buccale, sont en cours
d'experimentation.
Compte tenu de leur mode d'action direct, l'eIIet des
inhibiteurs de la thrombine est independant de la
presence d'antithrombine.
Plusieurs inhibiteurs directs du Iacteur Xa sont aussi en
cours d'etude ; leur intert est de prevenir la Iormation
de thrombine.
INHIBITEURS INDIRECTS DE LA THROMBINE ET DU
FACTEUR XA
L'heparine et les heparines de bas poids moleculaires (HBPM)
ainsi que les heparinodes comme le danaparode inhibent la
thrombine et le Iacteur Xa en activant l'antithrombine III.
STRUCTURE CHIMIQUE
L'heparine est un polysaccharide present dans divers tissus,
notamment le poumon et l'intestin. Sa concentration dans le
plasma du sujet sain est tres Iaible et on ne connat pas son
eventuel rle physiologique.
Les heparines utilisees en therapeutique sont des
mucopolysaccharides anioniques portant des charges
negatives, constitues de glucosaminoglycane. Elles sont
preparees a partir de tissus d'animaux, surtout le poumon de
buI et l'intestin de porc. En Ionction du degre de
Iragmentation, leur poids moleculaire varie entre 4 000 et
30 000. L'heparine standard non Iractionnee utilisee depuis de
tres nombreuses annees a un poids moleculaire voisin de
30 000. Les HBPM ont un poids moleculaire d'environ 5000 et
sont obtenues par Iragmentation de l'heparine.
Ces heparines comportent des sequences pentasaccharidiques
communes mais diIIerent par leur longueur et leur action
preIerentielle sur les Iacteurs Xa ou IIa.
Le danaparode est un melange de glycosaminoglycanes
sulIates : heparane, dermatane et chondrotine, obtenus a partir
de la muqueuse intestinale de porc. Le danaparode se
rapproche des HPBM par son poids moleculaire (5500) mais
s'en diIIerencie par sa composition chimique. Il ne contient
pas de Iragments d'heparine.
ACTION ANTICOAGULANTE
Par eux-mmes, les heparines et le danaparode sont inactiIs.
Ils exercent leur eIIet anticoagulant en activant des proteines,
notamment l'antithrombine et accessoirement le coIacteur II
de l'heparine.
L'heparine standard accelere environ 1000 Iois la vitesse
d'inactivation des proteases par l'antithrombine. Elle Iorme
avec l'antithrombine un complexe binaire qui interagit avec
une extrme rapidite avec les Iacteurs IIa, Xa et
accessoirement IXa, XIa et XIIa.
L'heparine standard neutralise d'une maniere a peu pres
identique les Iacteurs IIa et Xa. Les HBPM neutralisent
preIerentiellement le Iacteur Xa.
En cas de deIicience constitutionnelle en antithrombine, le
risque de thrombose est accru et l'activite de l'heparine est
considerablement reduite. Pour traiter les thromboses
provoquees par cette deIicience, le recours a un inhibiteur
direct de la thrombine comme la lepirudine peut tre
necessaire.
Le coIacteur II est une glycoproteine presente dans le sang et
Iormee d'une seule chane polypeptidique d'un poids
moleculaire de 65 000. Le coIacteur II et l'heparine standard
Iorment un complexe qui inactive seulement la thrombine.
a.Heparine standard

388
A doses pharmacologiques, elle a une action
anticoagulante evidente in vitro (un sang recueilli sur
heparine ne coagule pas) et in vivo.
In vivo, l'eIIicacite anticoagulante de l'heparine
standard depend de l'etat du malade. Une dose
suIIisante pour entraner une hypocoagulabilite
importante chez un sujet sain, peut ne pas avoir
d'eIIicacite chez un malade ayant une thrombose. Il est
donc necessaire d'adapter la posologie en Ionction de
l'etat du malade.
La duree d'action de l'heparine standard est
relativement courte - sa demi-vie est d'environ une
heure - mais augmente avec la dose.
Heparine sodique HEPARINE SODIQUE*
Heparine calcique
CALCIPARINE S.C*
HEPARINE CALCIQUE*
Le contrle de l'activite anticoagulante de l'heparine
standard s'eIIectue a l'aide du test dit temps de
cephaline activee ou TCA qui doit tre egal a deux Iois
celui du temoin.
b.Heparines de bas poids moleculaires (HBPM)
En dehors de leur poids moleculaire plus Iaible que
celui de l'heparine standard, les HBPM ont une activite
anti-Xa superieure a celle de l'heparine et une activite
anti-IIa plus Iaible.
Si on donne un coeIIicient 1 au rapport Xa sur IIa pour
l'heparine, ce rapport est de l'ordre de 10 pour les
HBPM. L'activite anticoagulante des HBPM in vitro
est plus Iaible que celle de l'heparine standard, en
relation avec un moindre eIIet anti-IIa.
La demi-vie des HBPM est de 5 a 6 heures, ce qui
permet de reduire la Irequence de leur administration.
L'activite anticoagulante des HBPM est moins
dependante de l'importance de l'etat thrombotique du
malade que celle de l'heparine. La posologie des
HBPM est plus Iacile a etablir que celle de l'heparine
standard. Le contrle de leur activite anticoagulante qui
s'eIIectue par le dosage de l'activite anti-Xa, n'est pas
necessaire en pratique courante.
Dalterapine sodique FRAGMINE*
Nadroparine
calcique
FRAXIPARINE*
FRAXODI*
Enoxaparine
sodique
LOVENOX*
Reviparine CLIVARINE*
Tinzaparine INNOHEP*
Les HBPM provoquent moins d'hemorragies et de
thrombopenies graves que l'heparine standard. Pour le
moment les HBPM sont plus coteuses que l'heparine
standard mais l'adaptation de leur posologie est plus
simple et necessite moins de contrles biologiques, ce
qui reduit partiellement la diIIerence de prix de revient
du traitement.
c.Heparinodes : Danaparode
Le danaparode est un melange de glycosaminoglycanes
extraits de la muqueuse intestinale de porc. Il ne contient pas
de Iragments d'heparine et n'est donc pas chimiquement une
heparine de bas poids moleculaire.
La duree d'inhibition de l'activite Xa apres une administration
de danaparode est de 25 heures, duree aussi appelee demi-vie.
Comme les HPBM, il inhibe preIerentiellement le Xa et non le
IIa.
Danaparode ORGARAN*
L'un des interts du danaparode est de donner un Iaible
pourcentage de reactions croisees avec l'heparine standard et
les HPBM au niveau plaquettaire. En cas de thrombocytopenie
induite par eux, il peut donc leur tre substitue apres
veriIication de l'absence de reactions croisees par un test
d'agregation plaquettaire.
Les heparines sont peu absorbees par le tube digestiI et
s'administrent par voie parenterale.
L'heparine s'accumule dans l'endothelium vasculaire ou sa
concentration peut tre 100 Iois plus elevee que dans le
plasma. Par la suite, l'endothelium la libere progressivement.
Sur le plan pharmacocinetique, le point essentiel est que
l'heparine standard ne traverse pas le placenta et peut tre
utilisee chez la Iemme enceinte. On a pu craindre que les
HBPM puissent le traverser, mais les etudes entreprises
tendent a demontrer qu'elles ne le Iont pas.
En matiere de coagulation, il y a souvent ambigute entre les
donnees pharmacocinetiques, c'est-a-dire la mesure de la
concentration plasmatique du medicament administre et celle
de ses eIIets. Le plus souvent ce sont les eIIets sur la
coagulation que l'on mesure et non la concentration.
INDICATIONS
L'heparine et les HBPM sont utilisees pour prevenir et traiter
les accidents thrombo-emboliques veineux et arteriels. Elles
s'administrent habituellement par voie parenterale,
intraveineuse ou sous-cutanee. Chaque specialite existe sous
plusieurs presentations: les plus Iaiblement dosees sont
destinees au traitement preventiI et les plus Iortes au
traitement curatiI.
Les HBPM tendent a remplacer l'heparine standard dans ses
indications preventives et curatives car elles entranent moins
d'eIIets indesirables graves mais c'est l'heparine standard qui
est associee aux antagonistes du recepteur de la glycoproteine
IIb/IIIa.
L'heparine et les HBPM d'action immediate constituent le
traitement anticoagulant initial, pendant une duree
generalement de moins de 10 jours, et sont si necessaire
remplacees ensuite par les AVK. Cependant dans certaines
indications, par exemple apres chirurgie de la hanche la duree
du traitement par HBPM peut tre prolongee plus d'un mois.
EFFETS INDSIRABLES

389
Le risque de saignement et d'hemorragie est une
consequence de tout traitement anticoagulant.
Le principal danger des heparines est la thrombopenie.
On en distingue deux types :
les thrombopenies precoces, dites de type I,
moderees, apparaissant du 2
e
au 5
e
jour, voire un peu
plus tard, qui sont des Iormes benignes avec une chute
des plaquettes autour de 100 000/mm
3
.
les thrombopenies plus tardives, dites de type II,
d'origine immunologique, qui surviennent apres le 8
e

jour. Ce sont des Iormes graves pouvant s'accompagner
de thromboses plaquettaires avec des accidents
ischemiques parIois mortels. Elles necessitent le
contrle de la numeration plaquettaire tous les deux
jours pendant les deux premiere semaines de
traitement. Ce type de thrombopenie s'explique ainsi :
l'heparine, et a un moindre degre les HBPM, peuvent
Iormer avec le Iacteur-4-plaquettaire un complexe,
lequel suscite la Iormation d'anticorps et l'interaction
complexe-anticorps active les plaquettes provoquant
l'agregation plaquettaire et des thromboses. Le
danaparode serait moins susceptible de donner cette
interaction.
Le risque de thrombopenie grave est beaucoup moindre
avec des HBPM lorsqu'elles sont utilisees d'emblee et
non en remplacement de l'heparine standard si celle-ci
a deja induit une thrombopenie grave. Ce risque serait
encore beaucoup moindre avec le danaparode.
Actuellement, en cas de survenue d'une thrombopenie
grave provoquee par une heparine il Iaut la remplacer
par le danaparode ou, de preIerence, la lepirudine.
Les heparines sont, assez rarement, a l'origine de
reactions allergiques : urticaire, Iievre, choc
exceptionnellement.
Elles peuvent donner egalement des reactions cutanees
(alopecie transitoire) ou des reactions
lipodystrophiques apres injections sous-cutanees
repetees au cours du traitement de longue duree.
Elles peuvent Iaire apparatre des troubles osseux :
l'administration prolongee d'heparine peut donner de
l'osteoporose avec possibilite de Iractures spontanees,
dont le mecanisme est discute. Ce risque serait moindre
avec les HPBM. Des calciIications metastatiques chez
les hemodialyses traites par l'heparine peuvent
egalement se voir.
ANTAGONISTE DE L'HPARINE
La protamine est un polypeptide polycationique
(charges ) comportant environ 67 d'arginine. Elle
Iorme avec l'heparine, mucopolysaccharide polyanio-
nique, un precipite. La protamine neutralise l'action
anticoagulante de l'heparine, mais elle neutralise mieux
les eIIets de l'heparine standard que ceux des HBPM.
La protamine existe sous Iorme de solution injectable,
a administrer lentement par voie intraveineuse, en
principe 1 ml neutralise 1000 unites d'heparine.
Elle est aussi utilisee dans les preparations d'insuline a eIIet
prolonge car elle Iorme avec l'insuline un complexe qui, apres
injection, libere progressivement l'insuline.
Des experimentations chez l'animal ont montre que la
protamine pouvait reduire le developpement de certaines
tumeurs en inhibant l'angiogenese.
Protamine
PROTAMINE FOURNIER* Inj
PROTAMINE ROCHE* Inj

FIBRINOLYSE
La Iibrinolyse consiste en la dissolution des caillots
intravasculaires par la plasmine. Par ce mecanisme, elle
debarrasse la circulation des dechets de Iibrine et Iacilite la
repermeabilisation des vaisseaux obstrues par des caillots de
Iibrine.
La plasmine est une protease de 560 acides amines qui
hydrolyse le Iibrinogene et surtout la Iibrine en Iragments
appeles produits de degradation de la Iibrine.
La plasmine provient de l'hydrolyse du plasminogene et du
lys-plasminogene par des proteases activees par le t-PA (tissue
plasminogen activator) libere par les cellules endotheliales et
par l'urokinase, u-PA (urokinase plasminogen activator). Leur
liberation est stimulee par les depts de Iibrine et par la
thrombine. Le t-PA joue un rle plus important dans la
regulation de la Iibrinolyse physiologique que l'urokinase mais
cette derniere est presente a la surIace des cellules
neoplasiques et Iavorise leur pouvoir invasiI et metastatique.
Le Iacteur XII active (XIIa) Iavorise egalement la
transIormation du plasminogene en plasmine.
Il existe des inhibiteurs endogenes du t-PA et de l'u-PA ou
PAI (plasminogen activator inhibitor) qui reduisent la
transIormation du plasminogene en plasmine et donc l'activite
Iibrinolytique. Les estrogenes, administres apres la
menopause, reduisent la concentration plasmatique de cet
inhibiteur et augmentent la capacite Iibrinolytique.
Le plasminogene est une glycoproteine de 791 acides amines,
d'origine hepatique, inactiI par lui-mme, bien que se Iixant
sur la Iibrine. Le lys-plasminogene (ainsi appele parce que la
lysine remplace l'acide glutamique), Iorme degradee de
plasminogene, se Iixe sur la Iibrine avec davantage d'aIIinite
que le plasminogene.
L'a
2
-antiplasmine est une glycoproteine de 452 acides amines,
qui neutralise la plasmine circulante en Iormant avec elle, par
liaison covalente, un complexe inactiI. Elle ne neutralise pas
la plasmine encore liee a la membrane de la cellule
productrice ou deja Iixee a la Iibrine ou a l'acide
tranexamique, ce dernier etant utilise en therapeutique comme
antiIibrinolytique.
Le systeme Iibrinolytique est en equilibre entre deux
contraintes detruire les caillots intravasculaires qui se Iorment
et ne pas provoquer d'hemorragies par dissolution de caillots
hemostatiques

390
.

Rgulation de l'activit de la plasmine
MDICAMENTS FIBRINOLYTIQUES OU
THROMBOLYTIQUES
Les Iibrinolytiques ou thrombolytiques sont des
medicaments qui accelerent la dissolution des caillots
intravasculaires a l'origine d'ischemies et d'embolies.
Ce sont l'urokinase, l'activateur tissulaire du
plasminogene, la streptokinase et l'eminase.
Urokinase
L'urokinase est une protease, constituee de pres de 500
acides amines, synthetisee par le rein et excretee dans
l'urine d'ou elle est extraite. Etant d'origine humaine,
elle n'est pas, en principe, allergisante. Apres injection
intraveineuse, sa demi-vie plasmatique est d'environ
deux minutes.
L'urokinase active la transIormation du plasminogene
circulant et lie a la Iibrine en plasmine. Elle n'est active
qu'en presence d'une concentration suIIisante de
plasminogene. L'exces de plasmine peut hydrolyser les
Iacteurs de la coagulation comme le Iibrinogene et
creer un etat hemorragique.
La Iibrine et (eventuellement le Iibrinogene) sont
hydrolyses en PDF ou produits de degradation de la
Iibrine.
Urokinase
UROKINASE CHOAY* Inj
ACTOSOLV* Inj
Altplase (activateur tissulaire du plasminogne :
t-PA)
L'activateur tissulaire du plasminogene est une
glycoproteine de 527 acides amines, liberee par les
cellules endotheliales surtout lorsqu'une stase sanguine
apparat a la suite d'une occlusion. Il est rapidement
metabolise (Tdu plasminogene lie a la Iibrine en
plasmine.
Le t-PA se Iixe preIerentiellement au plasminogene lie
a la Iibrine du caillot et transIorme ce plasminogene en
plasmine qui a donc un eIIet en principe localise au
caillot.
En general, la secretion de t-PA est insuIIisante pour
dissoudre rapidement un caillot et l'administration de t-
PA d'origine exogene, est necessaire. Le t-PA commercialise
est obtenu par genie genetique
Alteplase ou Activateur tissulaire du
plasminogene
ACTILYSE*
Inj
Rtplase
La reteplase est un analogue simpliIie du t-PA humain obtenu
par genie genetique. Alors que le t-PA humain comporte 527
acides amines, le reteplase n'en comporte que 355 et conserve
cependant une activite proteasique de transIormation du
plasminogene en plasmine. Il s'administre par voie
intraveineuse, lentement, en deux bolus a trente minutes
d'intervalle. L'heparine et l'aspirine sont associees au
traitement par reteplase.
Reteplase RAPILYSIN* Inj
Streptokinase
La streptokinase est une proteine produite par le streptocoque
-hemolytique, donc d'origine exogene et pouvant susciter la
Iormation d'anticorps. Par elle-mme, la streptokinase n'a pas
de proprietes Iibrinolytiques. Pour devenir active, elle doit se
combiner au plasminogene et c'est le complexe
streptokinase/ plasminogene qui hydrolyse le plasminogene en
plasmine.
Streptokinase
STREPTASE* Inj
KABIKINASE*
Du Iait de son origine exogene, la streptokinase peut donner
des reactions d'intolerance de type allergique. Par ailleurs, les
anticorps existant peuvent neutraliser une partie de la
streptokinase
injectee.
Mode d'action de la sreptokinase
INDICATIONS
Les thrombolytiques ou Iibrinolytiques ont les mmes
indications:
InIarctus du myocarde tres recent : une intervention dans les
trois premieres heures est souhaitable
Embolie pulmonaire
Thromboses veineuses
Peut-tre certains accidents vasculaires cerebraux
ischemiques aigus.
L'heparine ou l'aspirine sont generalement associees au
traitement par les Iibrinolytiques.
Les Iibrinolytiques s'administrent par voie parenterale :

391
soit par voie intraveineuse generale,
soit par voie locale, par exemple intracoronaire ou
intra-arterielle. On obtient ainsi un eIIet plus
speciIique, au prix d'une diIIiculte technique :
introduire un catheter dans l'artere thrombosee.
EFFETS INDSIRABLES
Le risque majeur des traitements thrombolytiques est
l'hemorragie, en particulier les hemorragies cerebrales.
Ces hemorragies peuvent provenir :
de la lyse de caillot hemostatique
d'un etat de Iibrinogenolyse par destruction des
Iacteurs de la coagulation : le Iibrinogene ainsi que les
Iacteurs V et VIII
de l'eIIet de l'heparine lorsqu'elle est associee aux
Iibrinolytiques.
Par ailleurs avec des produits comme la streptokinase,
il peut y avoir des maniIestations allergiques, voire des
chocs.
Remarque
Beaucoup de tumeurs metastasiantes secretent de
grandes quantites d'activateurs du plasminogene et les
inhibiteurs de ces activateurs pourraient avoir un intert
en cancerologie.
ANTIFIBRINOLYTIQUES
Lorsque l'activite Iibrinolytique est excessive, elle peut
provoquer des hemorragies par attaque des caillots
hemostatiques et du Iibrinogene. Il peut tre necessaire
de la Ireiner. Les deux medicaments utilises dans cette
indication sont l'aprotinine et l'acide tranexamique.
Aprotinine
L'aprotinine, obtenue a partir du poumon de buI,
polypeptide d'environ 50 acides amines present dans
divers organes, est un inhibiteur de certaines enzymes
proteolytiques comme la trypsine, la chymotrypsine, la
plasmine, de certains activateurs du plasminogene et de
la kallikreine. Cette derniere joue un rle essentiel dans
l'activation du Iacteur XII, c'est-a-dire dans l'initiation
de la coagulation.
L'aprotinine, presentee en solution injectable par voie
intraveineuse, est indiquee dans les syndromes
hemorragiques d'origine Iibrinolytique ou elle
antagonise les eIIets de la plasmine. Elle est egalement
utilisee en chirurgie cardiaque sous circulation
extracorporelle pour reduire le risque hemorragique par
Iibrinolyse.
Elle peut aussi tre utilisee dans le traitement des
pancreatites aigues et des epidermolyses bulleuses ou
l'on suspecte une activation de diverses proteases.
Aprotinine
ANTAGOSAN* Inj
TRASYLOL* Inj
Acide tranexamique
L'acide tranexamique se Iixe reversiblement a un residu lysine
du plasminogene auquel il reste Iixe mme apres la
transIormation du plasminogene en plasmine. Cette derniere
ayant Iixe l'acide tranexamique est inactive et la Iibrinolyse est
inhibee.

L'acide tranexamique est utilise dans le traitement preventiI et
curatiI des etats hemorragiques consecutiIs a une Iibrinolyse,
par exemple lors d'interventions chirurgicales sur la sphere
O.R.L. ou sur l'appareil genital de la Iemme.
Acide tranexamique EXACYL* Cp, Inj
L'acide aminocaproque qui avait les mmes indications que
l'acide tranexamique mais etait moins eIIicace n'est plus
disponible.
Remarque
Il existe des antihemorragiques mineurs appeles hemostatiques
comme l'etamsylate (DICYNONE*, comprimes et solution
injectable) qui diminue la permeabilite capillaire et s'oppose a
la distension des vaisseaux.
Les estrogenes conjugues reduisent la duree du temps de
saignement et sont utilises dans le traitement de certaines
menorragies.
La compression et l'application de glace accelerent aussi l'arrt
d'un saignement mineur.
MEDlCAMENTS, LlPlDES ET ATHEHOME

392
MEDlCAMENTS, LlPlDES ET
ATHEHOME
Les lesions atheromateuses qui sont a l'origine de la

majorite des accidents cardiovasculaires siegent d'une
maniere preIerentielle au niveau des arteres de gros et
de moyen calibre, essentiellement au niveau des
courbures et des biIurcations.
Les lesions atheromateuses reduisent l'elasticite et le
diametre de l'artere, conduisant ainsi a des
maniIestations pathologiques de type ischemique
(angor, arterite, accidents cerebraux). Elles sont le
point de depart de thromboses qui pourront, a un
moment donne, arrter la circulation, creant une anoxie
aigue, inIarctus du myocarde par exemple. Le
thrombus Iorme peut egalement se detacher ou se
Iragmenter et tre a l'origine d'embolies.
L'existence d'une correlation entre la Irequence et la
gravite des accidents cardiovasculaires d'une part et
l'elevation des lipides sanguins, notamment du
cholesterol, d'autre part, a conduit depuis plus de trente
ans a conseiller certains regimes alimentaires et a
prescrire des medicaments hypolipemiants dont l'eIIet
beneIique sur la reduction de la mortalite etait loin
d'tre evident. Cependant des etudes recentes ont
montre que les inhibiteurs de la synthese du cholesterol
comme la simvastatine et la pravastatine diminuaient la
mortalite par accidents coronariens et aussi la mortalite
globale, toutes causes conIondues.
Une correlation epidemiologique n'est pas une
explication et les mecanismes par lesquels un trouble
du metabolisme lipidique entrane des lesions
atheromateuses restent a preciser.
Selon la theorie lipidique quantitative classique, c'est
l'exces des lipoproteines LDL (low-density-
lipoproteins) ou l'insuIIisance des lipoproteines HDL
(high-density-lipoproteins) presentes dans le sang qui
est a l'origine des lesions vasculaires. Le corollaire de
cette hypothese est que si l'on corrige le trouble
lipidique par un regime ou un traitement
medicamenteux, on s'opposera a l'apparition et a
l'aggravation des lesions atheromateuses vasculaires.
Selon la theorie lipidique qualitative, ce n'est pas la
quantite de lipides qui joue le rle determinant mais
l'existence de lipides anormaux, les derives oxydes du
cholesterol, appeles oxysterols, comme le 25-
hydroxycholesterol, le cholestane-triol et les LDL
oxydees. Les reactions radicalaires, activees par la
presence de metaux comme le Ier ainsi que par la
phospholipase A
2
, participent a l'oxydation des LDL.
Il Iaut souligner que des troubles metaboliques autres
que lipidiques peuvent accentuer le developpement des
lesions atheromateuses. Ainsi l'elevation de la
concentration d'homocysteine dans le plasma est
correlee avec une augmentation des accidents
cardiovasculaires. Des cellules comme les
macrophages, diverses cytokines et diverses molecules
adhesives interviennent dans le developpement de
l'atherosclerose qui combine une reaction inIlammatoire,
l'accumulation lipidique et une sclerose.
EnIin l'hypothese soulevee il y a plus de cent ans, selon
laquelle l'inIection, virale ou bacterienne, et l'inIlammation
participeraient au developpement des lesions atheromateuses,
a trouve recemment des arguments en sa Iaveur mais il n'y a
pas eu d'applications therapeutiques
On voit donc se dessiner plusieurs possibilites de traitement,
cherchant soit a abaisser la concentration des lipides circulants
ou d'homocysteine, soit a proteger les membranes par des
substances a eIIet antiradicalaire, sans necessairement abaisser
les lipides sanguins.
Dans tous les cas, l'eIIicacite d'un traitement ne doit pas tre
jugee sur la diminution des lipides plasmatiques, ni celle de tel
marqueur des reactions radicalaires, mais sur la diminution
des lesions atheromateuses et la diminution des accidents
cardiovasculaires qui en sont la consequence, le critere Iinal a
atteindre etant la diminution globalede la mortalite.
LIPIDES
Les trois principaux constituants des lipoproteines du plasma
sont les acides gras, le cholesterol et les apoproteines.
ACIDES GRAS
Les acides gras de Iormule generale CH
3
-(CH
2
)
n
-COOH sont
caracterises par leur longueur, c'est-a-dire le nombre d'atomes
de carbone, et par l'existence ou non de double liaison.
Ils sont soit satures, c'est-a-dire ne comportant pas de double
liaison, soit insatures, comportant une ou plusieurs doubles
liaisons. La position de la double liaison s'indique
habituellement par la lettre n ou w suivie d'un chiIIre
correspondant au nombre d'atomes de carbone a partir du CH
3

d'une extremite de la chane jusqu'a la premiere double liaison.
La presence de doubles liaisons dans un acide gras insature le
rend plus Iluide que l'acide sature correspondant et abaisse sa
temperature de Iusion. La presence d'acides gras insatures
chez les poissons d'eau Iroide leur evite de se solidiIier .
Les acides gras insatures peuvent tre de type cis ou de type
trans. La structure des acides gras insatures trans ressemble a
celle des acides gras satures. Les acides gras insatures cis sont
plus Iluides que les acides gras insatures trans ayant le mme
nombre d'atomes de carbone et de doubles liaisons.

1rois acides gras C18

393
Il y a peu d'isomeres trans dans l'alimentation a
l'exception de certaines graisses de ruminants et de
graisses soumises a une hydrogenation partielle pour
les solidiIier comme les margarines. Il existe cependant
des margarines composees essentiellement d'acides
gras insatures de type cis.
Dans le plasma, les acides gras satures et insatures
existent essentiellement sous une Iorme esteriIiee
Iormant avec le glycerol les triglycerides (environ
100 g de triglycerides sont utilises quotidiennement par
un adulte) et avec le cholesterol, le cholesterol esteriIie.
Une enzyme, la lipoproteine lipase, presente au niveau
des capillaires sanguins, hydrolyse partiellement les
triglycerides en acides gras qui seront utilises par les
tissus et en glycerol.
CHOLESTROL
Le cholesterol est indispensable a la vie. Il entre dans la
composition des membranes cellulaires et est
necessaire a la synthese des hormones sterodes.
Il a deux origines : l'une exogene, alimentaire, pour
environ 0,5 g/jour et l'autre endogene, par synthese,
pour environ 1 g/jour.
La synthese endogene du cholesterol s'eIIectue a partir
de l'acetyl CoA. Elle comporte plusieurs etapes
enzymatiques. Elle est regulee par l'hydroxy-methyl-
glutaryl-coenzyme-A reductase qui transIorme
l'hydroxy-methyl-glutaryl-coenzyme-A (HMG-CoA)
en mevalonate. L'activite de la HMG-CoA reductase
augmente lorsque l'apport alimentaire de cholesterol
diminue et diminue dans le cas inverse. Elle est
beaucoup plus importante la nuit que le jour.
La lecithine-cholesterol-acyl-transIerase (LCAT),
enzyme synthetisee par le Ioie, vehiculee dans le
plasma par les a-lipoproteines, esteriIie le cholesterol
des HDL par un acide gras provenant de la lecithine ou
phosphatidylcholine.
Le cholesterol est transIorme au niveau hepatique en
acides biliaires qui s'eliminent par la bile mais peuvent
ensuite tre reabsorbes (cycle entero-hepatique).
L'enzyme qui regule la transIormation du cholesterol
en acides biliaires est une 7-a-hydroxylase, dont
l'activite est inhibee par les sels biliaires presents dans
les cellules hepatiques.
APOPROTINES LIES AUX LIPIDES
Ces proteines, dont le poids moleculaire va de 7 000
(C1) a 250 000 (B), sont synthetisees surtout par le Ioie
et accessoirement par les autres tissus. On distingue les
apoproteines A1, A2, B100, B48, C1, C2, E, etc. Ces
apoproteines jouent un rle extrmement important :
Elles assurent la Iixation et la captation des
lipoproteines par les recepteurs membranaires situes au
niveau du Ioie et des autres tissus.
Elles sont responsables de l'activation de certaines enzymes.
L'apoproteine C2, presente dans les VLDL, les LDL et les
HDL, active la lipoproteine lipase, Ionction egalement assuree
par l'heparine. L'apoproteine A1 active la LCAT.
LES DIFFRENTES LIPOPROTINES PLASMATIQUES
Les trois constituants precedents : acides gras, cholesterol,
apoproteines ainsi que phospholipides, se combinent dans des
proportions diIIerentes pour Iormer des complexes
macromoleculaires, veritables particules, appelees, en Ionction
de leur densite, chylomicrons, VLDL (very-low density-
lipoproteins), LDL (low-density-lipoproteins) et HDL (high-
density-lipoproteins). Ces particules sont Iormees d'un noyau
central constitue de cholesterol esteriIie et de triglycerides,
entoure d'une couche externe hydrophile constituee de
phospholipides, de cholesterol libre et d'apoproteines qui
permettent leur Iixation sur les recepteurs speciIiques.
Les chylomicrons sont Iormes essentiellement de
triglycerides. Ils contiennent tres peu d'apoproteines. Leur
demi-vie plasmatique est courte, de l'ordre de 6 minutes.
Les VLDL sont Iormees de 90 de lipides, essentiellement
de triglycerides, les apoproteines etant essentiellement de type
E, C et B100. Leur demi-vie plasmatique est de l'ordre de 6
heures. Leur rle est de transporter les triglycerides du Ioie
vers les tissus ou, au contact de la lipoproteine lipase des
capillaires, ils liberent leurs acides gras qui sont utilises.
Les LDL sont Iormees de 75 de lipides; leur principal
constituant est le cholesterol. L'apoproteine essentielle est de
type B100. Leur demi-vie plasmatique est de l'ordre de 4
jours. Elles alimentent les tissus en lipides, ce qui explique
que leur elevation puisse entraner des surcharges lipidiques.
Les LDL oxydees sont particulierement atherogenes.
Parmi les LDL, la lipoproteine Lp(a) joue un rle important
dans l'atherogenese. Elle renIerme, outre l'apoproteine B100,
une apoproteine (a) dont la structure ressemble a celle de
certaines molecules adhesives et a celle du plasminogene. Elle
pourrait s'opposer a la transIormation du plasminogene en
plasmine et a la Iibrinolyse.
Les HDL sont Iormees d'environ 50 de lipides, les
apoproteines etant de type A1 et A2. Leur demi-vie
plasmatique est d'environ 6 jours. Ces lipoproteines
debarrassent les tissus extra-hepatiques, en particuliers les
arteres, des surcharges lipidiques, d'ou leur rle protecteur.
Remarque
L'alcool ethylique a dose moderee, peut-tre en elevant la
concentration des HDL - mais le mecanisme exact n'est pas
connu - reduit la Irequence des accidents coronariens.
VUE D'ENSEMBLE DU MTABOLISME DES LIPOPROTINES
L'alimentation apporte des lipides qui, dans le tube digestiI,
sont emulsionnes par les sels biliaires et hydrolyses par les
enzymes. Le tube digestiI absorbe le cholesterol, les acides
gras ainsi que le glycerol.
Dans l'enterocyte, les acides gras esteriIies en triglycerides
s'associent au cholesterol esteriIie pour Iormer des
chylomicrons.

394
Ces chylomicrons sont ensuite excretes dans la lymphe
par exocytose. Au niveau des vaisseaux, la
lipopoproteine lipase detache certains acides gras des
chylomicrons dont les "restes" (remnant) sont captes
par le Ioie qui recupere le cholesterol. Le Ioie assure
d'autres Ionctions :
Il synthetise la plus grande partie du cholesterol.
Il capte les LDL par endocytose grce a des
recepteurs dont le nombre est regule.
Il catabolise le cholesterol en acides biliaires.
Il libere dans la circulation les VLDL.
Les VLDL liberees vont, sous l'inIluence de la
lipoproteine lipase, perdre les acides gras pour devenir
des IDL (ntermediary density lipoproteins) ensuite
transIormees en LDL captees par des recepteurs du Ioie
mais aussi des tissus extra-hepatiques.
Les tissus extra-hepatiques qui ont Iixe les LDL
retiennent une partie du cholesterol et excretent le reste
sous Iorme de HDL. Le cholesterol libre des HDL est
esteriIie par la LCAT du plasma et ainsi transIorme en
IDL puis en LDL capte par le Ioie.
En pathologie, on distingue les hyperlipoproteinemies
secondaires, dues au diabete, a l'hypothyrodie, a
l'utilisation de pilules contraceptives Iortement dosees,
et les hyperlipoproteinemies d'origine primaire,
essentiellement Iamiliales, avec elevation
predominante des chylomicrons (triglycerides), des
VLDL ou des LDL.
Le diagnostic d'une hyperlipoproteinemie se Iait par le
dosage plasmatique du cholesterol total, du cholesterol
de type LDL et du cholesterol HDL, ainsi que par le
dosage speciIique des apoproteines. Il est important de
souligner que le prelevement sanguin doit tre Iait
apres un jene d'au moins 12 heures, sur un sujet
allonge, en evitant une hemoconcentration par maintien
trop prolonge du garrot.
HYPOLIPMIANTS
Les medicaments et les regimes que l'on utilise
aujourd'hui pour modiIier le metabolisme des lipides
agissent sur les acides gras ou le cholesterol mais non
sur les apoproteines par modiIication de leur synthese
ou de leur Iixation aux recepteurs.
IMPACT SUR LES ACIDES GRAS
MODIFICATIONS DE L'APPORT ALIMENTAIRE
L'apport d'acides gras satures, c'est-a-dire de graisses
d'origine animale comme le beurre et le lard, ou d'acide
gras insatures de type trans, presents dans certaines
margarines, tend a augmenter les LDL considerees
comme neIastes et a diminuer les HDL considerees
comme beneIiques. TouteIois l'acide stearique (C18 : 0,
sature) est peu hypercholesterolemiant car il est
rapidement transIorme en acide oleique (C18 :1),
monoinsature) par le Ioie. L'acide palmitique (C16 :0)
est peu hypercholeste-rolemiant ; les acides myristique
(C14 :0) et laurique (C12) le sont davantage.
Parmi les acides gras insatures de type cis, l'acide oleique
(C18 :1) present dans les huiles vegetales, reduit les LDL et
augmente les HDL. L'acide linoleique (C18 :2) est moins
approprie car il est plus Iacilement peroxyde par les reactions
radicalaires. Les acides gras polyinsatures de type w3 comme
l'acide eicosapentaenoque, EPA, (C20 :5) et l'acide
docohexaenoque, DHA, (C22 :6), presents dans les poissons
des mers Iroides, inhibent l'agregation plaquettaire mais ont
assez peu d'eIIet sur le cholesterol. L'enrichissement du
regime alimentaire en acides gras insatures n-3 diminue le
risque de troubles du rythme cardiaque, d'accidents
coronariens et de mort subite. Une solution simple pour
enrichir moderement l'alimentation en acide oleique est la
consommation d'olives, d'avocats, d'huile d'arachide ou de
noix, riches en acides gras insatures, arginine et magnesium. Il
existe des preparations dietetiques a base d'huiles de poissons,
riches en acides gras insatures de type cis w3 (ex : huile
MAXEPA*) .
Par ailleurs, l'apport d'acides gras insatures a dose elevee
pourrait renIorcer l'action de certains antineoplasiques, peut-
tre en Iragilisant la membrane des cellules a division rapide,
et tre utilise parallelement au traitement antineoplasique. A
ce propos on peut signaler qu'un acide gras sature a quatre
atomes de carbone, l'acide butyrique, CH
3
CH
2
CH
2
COOH,
present dans le beurre possede aussi un eIIet antineoplasique
conIirme par de nombreuses etudes in vitro et in vivo. Les
acides gras apparaissent ainsi avoir de nombreux eIIets
biologiques dont les mecanismes ne sont que partiellement
connus. Il serait etonnant qu'un apport alimentaire inconsidere
et prolonge de certains acides gras, mme insatures cis,
n'apparaisse pas avoir, en contre-partie de leurs eIIets
beneIiques, quelques inconvenients a long terme.
Les aliments qui ont ou sont supposes avoir un eIIet beneIique
sur la sante sont parIois appeles "alicaments".
DIMINUTION DE L'ABSORPTION INTESTINALE
L'absorption digestive des lipides, notamment des
triglycerides, ne se Iait qu'apres leur hydrolyse sous l'eIIet de
la lipase gastrique puis pancreatique en acides gras et
monoglycerides qui, eux, sont absorbes.
Si l'on inhibe ces lipases, on reduit considerablement
l'absorption digestive des lipides ingeres.
La tetrahydrolipstatine ou orlistat, derive hydrogene de la
lipstatine, substance naturelle produite par Streptomyces
toxytricini, est un inhibiteur des lipases. Administre par voie
orale, il est peu absorbe par le tube digestiI et agit dans la
lumiere intestinale. L'orlistat inhibe les lipases en Iormant une
liaison ester avec la serine de leur site actiI.
La prise d'orlistat, surtout si elle s'accompagne d'une reduction
alimentaire, inhibe la lipase et diminue l'absorption digestive
des lipides qui sont elimines dans les selles. L'orlistat tend a
provoquer une diminution des triglycerides et surtout une
perte de poids et il est indique dans le traitement de l'obesite.

395
Orlistat XENICAL* Gelules 120 mg
Ses eIIets indesirables les plus Irequents sont des
troubles digestiIs, selles huileuses, suintement anal,
gaz.
IMPACT SUR LE CHOLESTROL
Pour abaisser la concentration de cholesterol dans le
plasma, on peut reduire son apport exogene et sa
biosynthese (endogene) ou augmenter son catabolisme.
REDUCTION DE L'APPORT ALIMENTAIRE
La reduction de la consommation d'aliments riches en
cholesterol, jaune d'uI, abats, beurre, est toujours
conseillee mais souvent insuIIisante.
DIMINUTION DE L'ABSORPTION INTESTINALE
Les sterols et de stanols d'origine vegetale comme le
sitosterol et le sitostanol reduisent l'absorption
intestinale de cholesterol et abaissent le LDL
cholesterol plasmatique. Leur eIIet apparat d'autant
plus important que l'apport alimentaire de cholesterol
est eleve. Le sitostanol, present par exemple dans
l'huile de soja, qui lui-mme n'est pratiquement pas
absorbe est le plus eIIicace. Cependant il n'existe pas,
semble-t-il, d'etudes demontrant leur eIIicacite sur la
symptomatologie clinique ni sur la
mortalite.

INHIBITION DE LA BIOSYNTHESE
Les medicaments actuellement utilises inhibent
l'hydroxy-methyl-glutaryl-CoA (HMGCoA) reductase,
enzyme assurant la transIormation du HMGCoA en
mevalonate. Cette reaction constitue l'etape limitante
de la synthese de cholesterol.
Ces inhibiteurs, designes sous le nom de statines, ont ete
decouverts au Japon vers 1975 dans des cultures de
Penicillium; le premier inhibiteur eIIicace a ete la mevastatine.
L'inhibition de la HMG-CoA reductase entrane une
diminution tres importante de la synthese endogene de
cholesterol, synthese qui n'est cependant pas totalement
supprimee. L'organisme a donc a sa disposition du cholesterol
d'origine exogene et, en partie, d'origine endogene. L'activite
de la HMG-CoA reductase est plus importante la nuit que le
jour et les inhibiteurs sont pris de preIerence le soir au
coucher.

Inhibition de la HMC-CoA rductase
La diminution de la synthese endogene de cholesterol,
provoquee par les inhibiteurs de la HMG-CoA reductase,
induit une augmentation de la synthese de HMG-CoA
reductase qui est ensuite inhibee et surtout une augmentation
des recepteurs hepatiques aux LDL, Iait conIirme par
l'augmentation de l'ARN messager correspondant. Elle induit
en consequence une captation majoree des LDL dont la
concentration plasmatique s'abaisse.

Biosynthse du cholestrol
Par ce mecanisme les inhibiteurs de la HMG-CoA reductase
entranent un abaissement dose-dependant du cholesterol de

396
type LDL allant de 20 a 50. Il y a egalement une
diminution des triglycerides mais de moindre
importance, de 15 a 30.
L'abaissement de la concentration des lipides sanguins
ne constitue pas une preuve de l'eIIicacite de ces
medicaments, leur but est de reduire la Irequence et la
gravite des accidents cardiovasculaires d'origine
atheromateuse et de diminuer la mortalite. Il est
actuellement demontre qu'un traitement par la
simvastatine ou la pravastatine diminue la
concentration plasmatique des LDL et la Irequence des
accidents coronaires, inIarctus du myocarde, des
pontages, des angioplasties avec reduction de la
mortalite par coronaropathies et de la mortalite globale,
toutes causes conIondues. Ces resultats Iavorables ont
ete obtenus en prevention primaire et secondaire.
La diminution de la mortalite par les inhibiteurs de la
HMG-CoA reductase, qui est le but a atteindre, ne
demontre pas necessairement que c'est l'abaissement du
cholesterol plasmatique lui-mme qui en est la cause.
En eIIet les inhibiteurs de la HMG-CoA reductase
diminuent aussi la concentration des precurseurs du
cholesterol comme le Iarnesylpyrophosphate et le
geranylpyrophosphate, qui interviennent dans divers
processus cellulaires, notamment la Iarnelysation de
Ras, condition necessaire a son activation et a celle de
la voie de signalisation MAPK. La pravastatine s'est
montree eIIicace dans la prevention des accidents
cardiovasculaires chez des coronariens ayant une
cholesterolemie normale et a reduit leur mortalite
totale.
Les produits utilises en France sont, outre les plus
anciens, la simvastatine et la pravastatine, la
Iluvastatine, l'atorvastatine et la cerivastatine..
Simvastatine
LODALES* Cp 20 mg
ZOCOR*
Pravastatine
VASTEN* Cp 20 mg
ELISOR*
Fluvastatine
LESCOL* Cp 20 et 40 mg
FRACTAL* Cp 20 et 40 mg
Atorvastatine TAHOR* Cp 10 et 40 mg
Cerivastatine STALTOR* Cp 0,1 et 0,3 mg
L'atorvastatine, a dose elevee, a ete aussi eIIicace dans
la prevention des accidents ischemiques chez les
coronariens que l'angioplastie.
La cerivastatine est l'inhibiteur qui est eIIicace a la plus
Iaible posologie, 0,1 mg. Elle est metabolisee en trois
metabolites dont deux actiIs, leur activite etant
cependant moindre que celle de la cerivastatine elle-
mme.
Alors que la simvastatine et la pravastatine ont Iait la
preuve de leur eIIicacite dans la reduction de la
mortalite, ces preuves, longues a etablir, peuvent ne pas
tre encore acquises lors de la commercialisation des
medicaments les plus recents qui ont le mme mecanisme
d'action et abaissent la concentration plasmatique des LDL.
Un certain nombre d'arguments experimentaux et cliniques
laissent supposer que les statines pourraient reduire les pertes
osseuses et avoir un intert dans la prevention de
l'osteoporose.
Les principaux eIIets indesirables des inhibiteurs de l'HMG-
CoA reductase, generalement dose-dependants, sont d'ordre
hepatique et musculaire :
Troubles hepatiques se limitant a une elevation des
transaminases qu'il est necessaire de surveiller au cours du
traitement
Douleurs et Iaiblesse musculaires qui doivent conduire au
dosage de la creatine phosphokinase et a l'arrt de leur
prescription et tres rarement des polyneuropathies
Diminution de la synthese d'ubiquinone (coenzyme Q10)
sans que ses consequences cliniques aient ete demontrees.
D'autres eIIets indesirables, de type digestiI par exemple, ont
ete egalement signales.
Par ailleurs, la simvastatine est metabolisee par le cytochrome
P450 3A4; lorsque ce dernier est inhibe par d'autres
medicaments comme l'itraconazole ou le jus de
pamplemousse, sa concentration plasmatique s'eleve
considerablement
Ces inhibiteurs sont contre-indiques au cours de la grossesse
mais la simvastatine, lorsqu'elle a ete prise par des Iemmes
enceintes ne semble pas avoir augmente le risque teratogene.

Remarque 1
La HMG-CoA reductase de certains tissus neoplasiques
pourrait tre diIIerente de celle des tissus sains et son
inhibition speciIique pourrait avoir un intert therapeutique.

397
Remarque 2
Le tiadenol a une structure chimique diIIerente de celle
des autres hypolipemiants. Il abaisse les lipides
sanguins par des mecanismes complexes et mal
elucides, probablement une diminution de la synthese
de cholesterol par inhibition des premieres etapes avant
le mevalonate. Jusqu'a present, peu d'eIIets indesirables
ont ete signales lors de sa prescription.
Tiadenol FONLIPOL* Cp 400 mg
AUGMENTATION DU CATABOLISME
Le principal medicament de ce groupe est la
cholestyramine. C'est une resine echangeuse d'anions
qui abaisse indirectement le cholesterol sanguin.
La cholestyramine est un polymere de poids
moleculaire eleve, comportant des groupes ammonium
quaternaire. Administree sous Iorme de chlorure, elle
echange les anions chlorure contre d'autres anions, en
particulier les acides biliaires.
La cholestyramine n'est pas absorbee par le tube
digestiI. Son eIIet est seulement intestinal : elle Iixe les
acides et en particulier les acides biliaires qui sont
elimines dans les selles, lies a elle. En supprimant le
cycle entero-hepatique des acides biliaires, elle
diminue la concentration d'acides biliaires dans les
cellules hepatiques, ce qui entrane une activation de la
7-a-hydroxylase, enzyme responsable de la
transIormation du cholesterol en acides biliaires. En
accelerant le catabolisme du cholesterol, elle provoque
indirectement une augmentation des recepteurs LDL au
niveau hepatique et donc une captation acceleree des
LDL circulants et une chute du cholesterol.
La cholestyramine entrane, au bout d'une dizaine de
jours de traitement, une chute du cholesterol d'environ
20 par abaissement des LDL. Cet abaissement est
accompagne d'une elevation - au moins transitoire - des
triglycerides et la cholestyramine ne doit pas tre
utilisee en cas d'hypertriglyceridemie.
L'indication de la cholestyramine est
l'hypercholesterolemie isolee (par augmentation des
LDL). Elle a ete egalement utilisee pour traiter le prurit
provoque par l'accumulation d'acides biliaires dans le
sang des malades ayant une cholestase.
L'association cholestyramine et inhibiteur de l'HMG-
CoA reductase est d'une tres grande eIIicacite pour
Iaire chuter le cholesterol en cas
d'hypercholesterolemie majeure.
Cholestyramine QUESTRAN* Sachets 4 g
L'eIIet indesirable le plus Irequent est la constipation
avec Ilatulence et steatorrhee. On peut aussi observer
une hyperchloremie car la resine libere des ions
chlorure qui sont absorbes par le tube digestiI.
En raison de sa non-speciIicite vis-a-vis des acides biliaires, la
cholestyramine Iixe et empche l'absorption intestinale de tous
les medicaments a Ionction acide, diuretiques, antivitamines
K, anti-inIlammatoires non sterodiens et des vitamines A, D,
E, K, dont l'absorption est Iavorisee par les sels biliaires.
En principe, la cholestyramine ne pas doit tre prise en mme
temps que les autres medicaments mais generalement 2 a 4
heures apres.
Un inconvenient de la cholestyramine est qu'il en Iaut une
quantite importante pour obtenir un eIIet et la prise trois Iois
par jour d'un paquet de poudre a mettre en suspension dans un
verre d'eau peut tre rebutante.
FIBRATES
Le premier medicament de ce groupe, le cloIibrate, derive de
l'acide aryl-oxy-butyrique, a ete commercialise a partir de
1965. D'autres derives dont la structure chimique presente une
tres grande ressemblance avec celle du cloIibrate ont ete
commercialises ulterieurement : le gemIibrozil, le IenoIibrate,
le ciproIibrate et le bezaIibrate qui sont appeles Iibrates de
deuxieme
generation .

Bien qu'il s'agisse de medicaments utilises depuis de
nombreuses annees, leur mecanisme d'action est mal connu.
Leur eIIet principal serait d a l'activation de la lipoproteine
lipase conduisant a une hydrolyse acceleree des VLDL ainsi
que des LDL. Une inhibition de l'HMG-CoA reductase a ete
evoquee, mais elle n'est guere compatible avec les resultats
cliniques.
L'acide cloIibrique et ses derives, chez le rat mais apparement
pas chez l'homme, activent les PPAR a et b (peroxisome
proliIerator activated receptor) qui alors Iorment des
heterodimeres avec les recepteurs de l'acide retinoque. Ces
heterodimeres Ionctionnent comme Iacteurs transcriptionnels
Iavorisant notamment la Iormation de peroxisomes. Les
peroxisomes, presents notamment dans les hepatocytes, sont
des vesicules contenant des enzymes qui, en presence
d'oxygene moleculaire, assurent l'oxydation de substrats avec
Iormation de peroxyde d'hydrogene. Les consequences
beneIiques ou neIastes de cette action n'ont pas ete clairement
precisees.
Le cloIibrate et ses analogues abaissent peu le cholesterol
sanguin mais Iont chuter nettement les triglycerides en
agissant sur les VLDL. Administres a des malades porteurs
d'une elevation des VLDL, ils ont pu entraner une regression

398
des xanthomes (depts lipidiques non vasculaires) mais
les triglycerides ne semblent pas jouer un rle
important dans le developpement de l'atherome.
Administres sous Iorme d'acides ou d'esters, les Iibrates
sont bien absorbes par le tube digestiI. Les esters sont
hydrolyses en acides, seule Iorme active, par exemple
le cloIibrate est hydrolyse en acide cloIibrique. Les
acides se lient aux proteines plasmatiques. Ils peuvent
deplacer les antivitamines K lies aux proteines
plasmatiques.
Le medicament le mieux connu de ce groupe est le
cloIibrate. Dans les etudes cliniques contre groupe
temoin, le cloIibrate reduit la Irequence des inIarctus
du myocarde d'environ 20, mais il double celle des
lithiases biliaires et a entrane une surmortalite,
d'origine non precisee. Il n'est plus commercialise.
Les Iibrates en general, bien que n'ayant pas Iait la
preuve de leur eIIicacite en reduisant la mortalite
globale au cours d'etudes comparatives, ont ete tres
largement prescrits. Dans une etude recente, le
gemIibrozil a reduit la mortalite d'origine
cardiovasculaire sans touteIois reduire la mortalite
toutes causes conIondues.
GemIibrozil LIPUR* Cp 450 mg
FenoIibrate LIPANTHYL* Cp 200 mg
CiproIibrate LIPANOR* Gelules a 100 mg
BezaIibrate BEFIZAL* Cp 200 et 400 mg
Les eIIets indesirables les plus Irequents du cloIibrate,
et probablement des autres derives, sont digestiIs et
musculaires.
digestiIs : dyspepsie, Ilatulence, augmentation des
transaminases, hepatomegalie, lithiase biliaire.
musculaires : crampes, Iaiblesse musculaire,
myosite, myalgie, elevation de la creatine
phosphokinase, exceptionellement rhabdomyolyse.
divers : Iatigue, prise de poids, alopecie...
Il est a noter que les Iibrates potentialisent l'eIIet des
anticoagulants oraux, par competition de Iixation sur
les proteines plasmatiques et par alteration de la
synthese des Iacteurs vitamine K-dependants.
Ils sont contre-indiques pendant la grossesse.
Remarque
Certains medicaments modiIiant l'excretion biliaire du
cholesterol Iavorisent la dissolution des calculs
biliaires.
Lorsque la concentration de cholesterol augmente dans
la bile, le risque de Iormation de calculs dans les voies
biliaires augmente. Les medicaments hypolipemiants
qui augmentent la secretion de cholesterol augmentent
le risque de Iormation de calculs. Environ dix pour cent
des adultes - en absence de tout traitement par les
medicaments hypocholesterolemiants - ont des calculs
biliaires asymptomatiques. Lorsque ces calculs entranent des
troubles qui peuvent aller jusqu'a une cholecystite, on tente de
les eliminer par des traitements medicaux ou chirurgicaux et
par lithotripsie.
Le traitement medical Iait appel a deux medicaments : l'acide
chenodesoxycholique et l'acide ursodeoxycholique.
L'acide chenodesoxycholique ou acide chenique, en diminuant
l'elimination de cholesterol dans la bile, reduit la Iormation
des calculs, mais il provoque tres Irequemment des diarrhees
et une elevation des transaminases hepatiques. Il n'est plus
commercialise.
L'ursodiol, ou acide ursodeoxycholique, absorbe par voie
digestive, s'elimine dans la bile ou il se comporte comme un
acide biliaire, Iavorisant la solubilisation du cholesterol. Il
diminue aussi la synthese hepatique de cholesterol par
inhibition de la HMG-CoA reductase et diminue sa secretion
biliaire.
Le traitement par l'ursodiol pour la dissolution des calculs
biliaires doit tre poursuivi pendant plusieurs mois; il n'est
eIIicace que lorsque le diametre des calculs biliaires a base de
cholesterol est inIerieur a 15 mm. A l'arrt du traitement on
observe assez Irequemment des recidives. L'acide
ursodeoxycholique est mieux tolere que l'acide chenique
L'acide ursodeoxycholique est egalement propose dans le
traitement de la cirrhose biliaire primitive, maladie d'etiologie
inconnue qui touche les canaux biliaires intrahepatiques et
dans celui des hepatites chroniques. L'administration d'acide
ursodeoxycholique dans les indications precedentes diminue
les perturbations biologiques, notamment les transaminases,
secondaires a l'atteinte hepatique.
Ursodiol ou acide
ursodeoxycholique
ARSACOL* Cp 150 mg
URSOLVAN* Cp 200 mg
DESTOLIT* Cp 150 mg
DELURSAN* Cp 250 mg
Par ailleurs l'instillation de solvants comme le methyl-
terbutyl-ether ou le n-propyl-acetate dans les voies biliaires
dissout les calculs a base de cholesterol.
AUTRES MDICAMENTS ANTIATHROMATEUX
Le rappel physiopathologique Iait au debut de ce chapitre
montre qu'il est possible de ralentir la progression des lesions
atheromateuses sans necessairement abaisser la concentration
des lipides sanguins.
On peut inhiber les reactions radicalaires et la Iormation de
LDL oxydees, abaisser la concentration d'homocysteine dans
le plasma, ou encore reduire la Iormation des lipides
anormaux comme les LDL oxydees.
ANTIOXYDANT : VITAMINE E
La vitamine E ou a-tocopherol est le principal antioxydant
utilise pour inhiber les reactions radicalaires.
Selon les donnees epidemiologiques, il y a une correlation
inverse entre la Irequence des accidents vasculaires et la
concentration plasmatique de la vitamine E mais la diminution
des accidents vasculaires par le traitement au long cours par
l'a-tocopherol reste a prouver (Voir "Vitamine E ou
tocopherol".).

399
Vitamine E
(Tocopherol)
EPHYNAL* Cp 100 mg
TOCO 500* Cp 500 mg
HYPOHOMOCYSTINMIANTS
L'homocystinurie est une maladie metabolique
hereditaire, de Irequence 1/200 000 environ,
caracterisee biologiquement par des concentrations
plasmatiques et urinaires tres elevees d'homocysteine et
d'homocystine, et cliniquement par des thromboses
arterielles et veineuses precoces et tres graves ainsi que
des anomalies du squelette et un retard mental
Le Iait important, mis en evidence au cours des
dernieres annees, est la correlation entre l'elevation
Iaible ou moyenne de la concentration d'homocysteine
et la Irequence des accidents cardiovasculaires. On
pense que l'homocysteine participe a l'alteration de la
cellule endotheliale en intervenant dans la production
de radicaux
libres.

Trois vitamines jouent un rle essentiel dans le
metabolisme de l'homocysteine et sont susceptibles
d'abaisser sa concentration. Ce sont la vitamine B6 qui,
sous Iorme de pyridoxal-phosphate, Iavorise le
catabolisme de l'homocysteine, la vitamine B12 et
l'acide Iolique, qui Iavorisent sa transIormation en
methionine. La prise de betane par voie orale a la dose
de quelques grammes par jour reduit egalement
l'hyperhomocysteinemie.
Un traitement par la vitamine B6, l'acide Iolique ou la
vitamine B12 ou par les trois vitamines a la Iois est
conseille en cas d'hyperhomocysteinemie. L'apport de
vitamine B6 qui n'est pas stockee dans l'organisme doit
tre quotidien, a doses moderees, de l'ordre de 10 a 20
mg par jour. L'apport d'acide Iolique et de vitamine
B12 qui sont stockes dans le Ioie pourrait se Iaire d'une
maniere discontinue.
Le traitement par les trois precedentes vitamines reduit
l'hyperhomocysteinemie mais aucune etude
epidemiologique n'a encore demontre que ce traitement
reduisait la Irequence et la gravite des accidents
cardiovasculaires ainsi que la mortalite.
Les eIIets indesirables possibles de ces trois vitamines
prescrites a doses moderees sont tres Iaibles par rapport au
beneIice therapeutique que l'on peut en esperer.
VlTAMlNES

400
VlTAMlNES
GNRALITS
Le terme de vitamine a ete cree par FUNK en 1911 a
propos de la thiamine pour indiquer qu'il s'agissait
d'une amine indispensable a la vie.
Actuellement, le terme de vitamine designe des
substances organiques necessaires au bon
Ionctionnement de l'organisme et qui, sauI exception,
ne sont pas synthetisees par lui. Elles doivent donc tre
Iournies par l'alimentation. En eIIet, celle-ci apporte a
l'organisme :
en quantite importante, des substances organiques
comme les lipides, les glucides, les protides, qui entrent
dans sa constitution et assurent la production d'energie,
ainsi que des elements comme le sodium, le potassium,
qui sont presents dans le milieu extracellulaire et dans
l'os
en Iaible quantite, des substances d'origine organique
comme les vitamines ou d'origine inorganique comme
certains elements, le cuivre, le zinc, le selenium...
indispensables au Ionctionnement cellulaire et appeles
oligo-elements.
APPORT
L'apport d'une ou de plusieurs vitamines peut tre
considere comme insuIIisant, minimum, optimum ou
pharmacologique :
a.Apport insuIIisant
Des symptmes de carence apparaissent en cas d'apport
insuIIisant, et disparaissent lorsqu'un apport suIIisant
est retabli.
b.Apport minimum
L'apport minimum de chaque vitamine a ete determine
par des experimentations animales au cours desquelles
on diminuait l'apport jusqu'a apparition de troubles. On
considere l'apport immediatement superieur au
minimum comme suIIisant.
c.Apport optimum
L'apport optimum serait celui qui assure la meilleure
resistance au stress, aux inIections etc. Il peut tre
nettement superieur au minimum.
L'idee qu'il y a un ecart Iaible entre un apport
insuIIisant et un apport optimum d'une
vitamine est certainement erronee. Entre la
deIicience Iranche et l'optimum, il y a divers
etats de deIicience plus ou moins prononces.
L'apport quotidien recommande ou RDA
(recommended dietary allowance) pourrait
tre, dans un certain nombre de cas,
insuIIisant pour assurer l'eIIet optimum.
d.Apport pharmacologique
C'est l'apport de doses plusieurs Iois superieures a celles qui
sont recommandees. Il ne parat pas souhaitable d'une maniere
generale et les posologies elevees ne doivent tre utilisees que
dans des cas particuliers et pour une duree limitee, par
exemple la vitamine B1 en cas de risque d'encephalopathie de
type Gayet-Vernicke.
Par ailleurs, dans la mesure ou il n'existe pas de Iorme de
reserve pour certaines vitamines, mieux vaut un apport repete
a dose Iaible qu'un apport discontinu a dose elevee.
ORIGINE DES CARENCES
On distingue des carences d'apport et d'absorption et des
carences par besoins majores.
CARENCE D'APPORT
La carence d'apport s'observe lorsque l'alimentation,
insuIIisante ou mal equilibree, n'apporte pas la quantite
necessaire de vitamines ou en raison d'une perte d'appetit chez
les malades et les sujets ges.
CARENCE D'ABSORPTION
Dans ce cas l'alimentation peut apporter suIIisamment de
vitamines, mais elles ne sont pas absorbees convenablement :
a cause de troubles du transit digestiI (resections
intestinales)
a cause d'une inhibition de leur absorption par certains
medicaments, par exemple la cholestyramine.
CARENCE PAR BESOINS MAJORES
Dans certaines circonstances physiologiques ou
pathologiques, un apport de vitamines considere comme
normal peut tre insuIIisant, car l'organisme a des besoins
majores :
pendant la grossesse, l'allaitement, la croissance, la
senescence
au cours de certaines maladies inIectieuses
chez l'alcoolique
en cas de desequilibre alimentaire
au cours d'un traitement par certains medicaments :
a.les sulIamides, le trimethoprime, certains
anticonvulsivants, qui tendent a creer une deIicience en
acide Iolique
b.l'isoniazide qui inactive partiellement la pyridoxine
c.la metIormine qui diminue l'absorption de vitamine B12
d.les contraceptiIs oraux qui modiIient les besoins.
Les carences vitaminiques peuvent tre isolees ou multiples ou
associees a d'autres carences, notamment en oligoelements.
CLASSIFICATION
On peut classer les diIIerentes vitamines en Ionction de leur
structure chimique, de leur solubilite : liposolubles (A, E, D,
K) et hydrosolubles (les autres), ou, mieux, de leur mecanisme
d'action essentiel. Ainsi on peut distinguer :
VlTAMlNES

401
les vitamines qui, par action nucleaire, modiIient la
transcription du DNA en mRNA et en proteines
correspondantes. Ce sont les vitamines A et D.
les vitamines qui inactivent des radicaux libres au
niveau membranaire, comme la vitamine E.
les vitamines qui participent au metabolisme, en
catalysant des reactions enzymatiques de transIert de
groupes comme CO
2
, CH
3
, NH
2
. C'est le cas des
vitamines B1, B6, B12 et de l'acide Iolique
les vitamines qui participent au transIert d'electrons.
C'est le cas de la nicotinamide, ou vitamine PP, apres
sa transIormation en nicotinamide adenine
dinucleotide, NAD, et nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate, NADP, ainsi que de la
riboIlavine apres sa transIormation en Ilavine mono-
nucleotide, FMN, et Ilavine adenine dinucleotide,
FAD, de l'acide ascorbique et de la vitamine K.
Remarque
En dehors des vitamines et des elements, il existe des
acides amines indispensables qui, n'etant pas
synthetises par l'organisme, doivent tre apportes par
l'alimentation : valine, leucine, isoleucine, threonine,
methionine, cystine, phenylalanine, lysine et
tryptophane.
La vitamine D est etudiee dans le chapitre Hormones
et os et la vitamine K dans le chapitre
Coagulation .
EIIets
nucleaires
EIIets
membranaires
BiotransIormations
TransIert de
groupes
TransIert
d'electrons
Vitamine
A et
retinodes
Vitamine
D
Vitamine E
VitamineB1
Vitamine B6
Biotine
Acide
pantothenique
Vitamine B12
Acide Iolique
Vitamine
C
Vitamine
K
Vitamine
PP
Vitamine
B2
Classification des vitamines en fonction de leur
mcanisme d'action
VITAMINE A
La vitamine A s'appelle egalement retinol parce qu'elle
a ete trouvee dans la retine. Dans l'organisme, elle
existe sous Iorme de retinol, de retinal, d'acide
retinoque et de retinyl phosphate. Ces molecules sont
alterees par l'oxygene de l'air, alterations accelerees par
la lumiere et la chaleur.
MTABOLISME
APPORT
Les aliments d'origine animale, viandes, notamment le Ioie,
contiennent du retinol et des esters de retinol alors que les
vegetaux contiennent essentiellement des carotenes qui sont
des precurseurs du retinol. Une molecule de carotene, par
hydrolyse de la liaison 15-15' sous l'inIluence d'une
carotenode dioxygenase, donne deux molecules de vitamine
A.
Les besoins en vitamine A sont estimes a environ 5 000 UI par
jour.
Une unite internationale de vitamine A correspond a
0,3 retinol est considere comme l'unite de base, le retinol-
equivalent, ce qui permet de comparer l'activite vitaminique
des diIIerents derives de la vitamine A.
Dans le tube digestiI, les esters de retinol, hydrolyses par une
lipase, liberent le retinol qui est absorbe par la cellule
epitheliale, son absorption etant Iavorisee par les lipides et les
sels biliaires. Dans la cellule, le retinol est reesteriIie et
incorpore dans les chylomicrons qui passent dans la lymphe
par exocytose. Le -carotene est absorbe par la cellule
epitheliale qui l'hydrolyse ensuite en retinal.
Les chylomicrons sont transIormes en restes chylomicrons
(chylomicrons remnants) qui sont Iixes puis incorpores par
des recepteurs hepatiques . Le Ioie est l'organe de stockage
de la vitamine A.
Les carotenodes, precurseurs de la vitamine A, sont absorbes
par diIIusion passive, leur absorption allant de 5 a 50.
DISTRIBUTION
La concentration plasmatique normale de retinol chez l'adulte
est de 300 a 700
Le Ioie libere du retinol dans le plasma, sous Iorme liee a la
RBP (retinol-binding-protein). Dans le plasma, le retinol Iixe
a la RBP Iorme avec la pre-albumine, ou transthyretine, un
complexe qui Iixe la thyroxine. La Iixation de retinol a la RBP
est necessaire a la Iormation du complexe ternaire. Sous Iorme
libre, la RBP est eliminee par Iiltration glomerulaire.
Dans les cellules des tissus cibles, le retinol et ses derives se
Iixent sur des transporteurs appeles CRBP (cellular retinol
binding protein) et CRABP (cellular retinoid acid-binding
protein). Le rle de ces transporteurs serait d'assurer le
passage du retinol et de l'acide retinoque dans le noyau, mais
l'hypothese qu'ils pourraient dans certains cas le sequestrer
dans le cytoplasme a ete avancee.
Dans le noyau, on trouve des recepteurs a l'acide retinoque
appeles RAR (retinoic acid receptor), de type a, et g, et RXR
(retinoic X receptor) a, et g, ainsi que leurs cibles, les RARE
(retinoic acid responsive elements).
Au niveau de la retine, le retinal est lie a l'opsine et Iorme la
rhodopsine.
ELIMINATION, CATABOLISME
VlTAMlNES

402
L'elimination et le catabolisme de la vitamine A sont
mal connus.

Formules chimiques du rtinol, du rtinal et de
l'acide rtinoque
Remarque
La prise, mme excessive, de carotenodes ne provoque
pas d'hypervitaminose A. L'absorption digestive des
carotenodes est incomplete et leur transIormation en
vitamine A est regulee. La concentration normale de -
carotene dans le plasma serait comprise entre 1 et
2 mg/L. Les carotenodes sont transportes dans le sang
associes aux LDL.
EFFETS
Les diIIerentes Iormes, retinol, retinal, acide trans-
retinoque et acide-9-cis retinoque, coexistent dans les
tissus et sont en equilibre les unes avec les autres. Leur
rle n'est pas identique. Le retinal joue un rle essentiel
dans la vision alors que l'acide retinoque intervient
dans la croissance et la diIIerenciation cellulaire.

Mtabolisme et effets de la vitamine A
RLE DANS LA VISION
La vitamine A ameliore la vision crepusculaire. Sa carence se
traduit par une hemeralopie, c'est-a-dire un deIaut d'adaptation
de la vision a l'obscurite.
La rhodopsine est Iormee de 11-cis-retinal lie a l'opsine qui est
un polypeptide d'environ 350 acides amines, le retinal etant
Iixe au groupe NH
2
de la lysine. La chane polypeptidique de
l'opsine est transmembranaire.
L'absorption d'un photon entrane une serie de reactions
conduisant a la transIormation de la rhodopsine en
metarhodopsine II et isomerisation du cis-retinal en trans-
retinal qui se detache de la rhodopsine.

Rle de la vitamine A au niveau de la rtine
La rhodopsine activee interagit avec la proteine Gt ou
transducine. La transducine stimule une phosphodiesterase,
PDE, qui transIorme le GMP cyclique en 5'GMP. Le GMPc
maintient ouverts les canaux sodiques du segment externe des
btonnets, ce qui permet l'entree de sodium et le maintien
d'une depolarisation cellulaire. La diminution du GMPc inhibe
cette entree de Na
, ce qui entrane une hyperpolarisation

relative du segment externe des btonnets.
En cas de deIicience en vitamine A, l'eIIet est plus marque sur
les btonnets que sur les cnes.
Le trans-retinal est retransIorme en cis-retinal par
isomerisation et il y a equilibre entre retinal et retinol.
RLE DANS LA DIFFERENCIATION ET LA CROISSANCE
CELLULAIRE
Les eIIets de la vitamine A dans la diIIerenciation et la
croissance cellulaire sont assures par l'intermediaire de l'acide
tout-trans-retinoque et de l'acide 9-cis-retinoque qui
penetrent dans le noyau, agissent sur des recepteurs de type
RAR (retinoic acid receptor) et RXR (retinoic X receptor).
Ces recepteurs actives se dimerisent, Iormant des
homodimeres ou des heterodimeres, se lient aux elements de
reponse de l'acide retinoque (ou RARE) et modulent la
transcription de certains genes. Ils modulent ainsi la synthese
de diverses proteines encore insuIIisamment identiIiees. Par
ailleurs les retinodes inhibent le Iacteur AP-1 et reduisent
ainsi la synthese de metalloproteases (par exemple les
collagenases), de certaines cytokines et de certaines enzymes
comme l'ornithine decarboxylase qui est augmentee dans les
cellules cancereuses du colon.
VlTAMlNES

403
Par ailleurs, la vitamine A qui comporte une partie
hydrophobe et une partie hydrophile est presente dans
les membranes qu'elle pourrait proteger contre les
reactions radicalaires.
Le retinylphosphate intervient comme transporteur de
mannose dans la synthese de glycoproteines.
Les actions de la vitamine A precedemment decrites
expliquent peut-tre son eIIet "anticancereux". La
deIicience en vitamine A pourrait augmenter les
risques de certains cancers. Chez l'animal,
l'administration de Iortes doses de vitamine A reduit la
croissance et le developpement de certaines tumeurs.
Le -carotene et les carotenodes auraient un eIIet
anticancerigene plus prononce que la vitamine A elle-
mme. Plusieurs etudes ont montre chez l'homme une
correlation inverse entre la Irequence des cancers et
l'elevation de la concentration des carotenodes dans le
plasma mais il n'est pas prouve qu'une supplementation
en carotene reduise leur Irequence. Chez l'animal, les
carotenodes s'opposent au developpement de diverses
tumeurs.
CARENCE
La carence en vitamine A se traduit par diIIerents
signes :
a.troubles dermatologiques :
cutanes : dessechement, hyperkeratose.
muqueux : secheresse, ulcerations bronchiques,
digestives et oculaires (xerophtalmie).
b.troubles visuels : hemeralopie ou cecite
crepusculaire.
c.perturbation de la matrice organique de l'os
entranant des troubles de l'ossiIication.
d.diminution de la croissance staturoponderale
e.diminution de la resistance aux inIections.
Une consommation excessive et prolongee d'alcool
peut provoquer une deIicience en vitamine A,
particulierement en acide retinoque.
UTILISATION
La vitamine A est utilisee pour traiter ou prevenir les
carences. Si la presentation pharmaceutique permet un
apport de 5 000 a 10 000 UI par jour, une prise
quotidienne est possible. Si la presentation
pharmaceutique contient 50 000 UI par gelule ou
comprime, voire plus, l'apport doit tre discontinu, une
ou deux Iois par semaine par exemple.
Vitamine A
ou retinol
AROVIT* 1 Cp 50 000 UI Sol
buv 5 000 UI/goutte
AVIBON* 1 capsule 50 000 UI
Pommade
Le principal eIIet indesirable de la vitamine A resulte
d'un apport excessiI. On peut distinguer une
hypervitaminose A aigue et une hypervitaminose A chronique.
L'hypervitaminose A aigue est exceptionnelle chez l'adulte.
Elle a cependant ete decrite chez les Esquimaux apres
consommation d'une grande quantite de Ioie d'ours ou de
phoque dont la teneur en retinol est extrmement elevee. Les
principaux symptmes sont des cephalees occipitales et des
vomissements. Chez le nourrisson, l'hypervitaminose A
apparat sous la Iorme d'un bombement de la Iontanelle.
L'hypervitaminose A chronique n'apparat qu'apres l'utilisation
prolongee de Iortes doses et se traduit par divers symptmes :
nausees, vomissements, anorexie, Iatigue, somnolence,
cephalees et troubles du comportement. On observe de plus
une hyperlipemie et une hypercalcemie.
L'exces de vitamine A pourrait tre teratogene. Il est donc
indispensable de mettre la Iemme enceinte en garde contre une
prise excessive de vitamine A sous Iorme de medicament ou
de regime trop riche en vitamine A, Ioie de poisson
notamment. Si une supplementation en vitamine A est
prescrite, il ne Iaudrait pas depasser un apport d'environ 2
500 UI/jour. Chez l'animal, la deIicience en vitamine A
provoque des malIormations; il Iaut donc eviter un exces sans
chercher a l'eliminer de l'alimentation de la Iemme enceinte.
La vitamine A est presente a doses physiologiques dans de
nombreuses associations de vitamines.
RTINODES
Les proprietes tres interessantes de la vitamine A dans le
contrle de la diIIerenciation et de la croissance epitheliale ont
conduit a la synthese de derives en vue d'obtenir des produits
encore plus eIIicaces. Ce sont l'acide retinoque ou tretinone,
l'acide 13-cis-retinoque ou isotretinone et l'acitretine.
TRTINONE OU ACIDE TOUT-TRANS-RTINOQUE
La tretinone, ou acide tout-trans-retinoque, diIIere de la
vitamine A par le remplacement du groupe CH
2
OH par le
groupe acide COOH. C'est le metabolite de la vitamine A qui
agit dans la croissance et la diIIerenciation cellulaire.
La tretinone est utilisee pour le traitement local des acnes
retentionnelles. Les applications se Iont une Iois par jour, le
soir avant le coucher pour eviter l'eIIet de la lumiere qui
augmente l'irritation provoquee par le traitement.
Il n'a pas ete decrit d'accident teratogene avec la tretinone en
application locale mais, par mesure de precaution, son
utilisation pendant le premier trimestre de la grossesse est
deconseillee.
Tretinone
ABEREL* Gel, Tampon inbibe Solution a
usage local 0,20
La tretinone peut tre utilisee par voie orale, a dose elevee,
environ 80 mg par jour pour un adulte, dans le traitement de la
leucemie aigue promyelocytaire en association avec une
chimiotherapie, notamment anthracycline et cytosine
arabinoside.
VlTAMlNES

404
Tretinone VESANOD* Capsules 10mg
La tretinone a dose elevee entrane chez la plupart des
malades des eIIets indesirables cutaneomuqueux
(secheresse) neurosensoriels (cephalees, hypertension
intracranienne, anxiete, depression), troubles digestiIs,
douleurs osseuses. Lorsqu'elle provoque un ensemble
d'eIIets indesirables graves avec Iievre, dyspnee aigue,
inIiltrats pulmonaires, epanchement pleural,
hyperleucocytose, hypotension, insuIIisance renale, cet
ensemble est parIois appele syndrome de l'acide
retinoque. L'incidence de ce syndrome est reduite par
l'association d'une chimiotherapie a la tretinone. Il est
traite par la dexamethasone a Iortes doses.
ISOTRTINONE
L'isotretinone, ou acide 13-cis-retinoque, est l'isomere
de la tretinone obtenu par synthese. Apres prise orale,
la demi-vie plasmatique de l'isotretinone est de l'ordre
de 10 a 20 heures. Elle est plus eIIicace que la
tretinone dans le traitement de l'acne.
La Iorme orale est reservee au traitement des acnes
severes ayant resiste aux autres traitements, car elle
peut entraner divers eIIets indesirables dose-
dependants : cheilite desquamateuse, irritation
conjonctivale, secheresse des muqueuses, alopecie,
photophobie, soudure prematuree des cartilages de
conjugaison, augmentation des transaminases et des
triglycerides. Elle peut aussi tre a l'origine de troubles
neuropsychiatriques (etats depressiIs, convulsions).
Son principal danger est cependant son eIIet teratogene
avec risque de malIormations majeures. On ne doit en
aucun cas prescrire l'isotretinone par voie orale a la
Iemme en ge de procreer sans s'tre assure qu'elle
n'est pas enceinte par un test de grossesse dans les trois
jours qui precedent et qu'une contraception eIIicace est
mise en place. Si une Iemme a ete traitee par
l'isotretinone par voie orale, un delai d'un mois entre
l'arrt du traitement et la procreation est demande.
La Iorme gel n'aurait pas la plupart des inconvenients
de la Iorme orale parce que sa diIIusion dans
l'organisme serait insigniIiante et qu'on ne trouve pas
une concentration mesurable d'isotretinone ou de ses
metabolites dans le sang. Selon les donnees actuelles,
sous Iorme de gel elle ne serait pas teratogene mais elle
peut entraner des irritations de la peau, majorees par
une eventuelle exposition au soleil.
Isotretinone
ROACCUTANE* Capsules 5, 10 et 20
mg ;Gel pour application locale
ACITRTINE
L'acitretine a la mme chane laterale que la tretinone-
tout-trans, mais diIIere par son noyau qui est
aromatique et qui, de plus, comporte un groupe
methoxy-OCH
3
.

La demi-vie plasmatique de l'acitretine est de l'ordre de 60
heures, mais il est possible qu'une Iaible partie d'acitretine soit
transIormee en etretinate dont la demi-vie est de l'ordre de 100
jours.
L'acitretine est prescrite dans le traitement des Iormes severes
de psoriasis et de dermatoses particulieres, comme les
ichtyoses et la maladie de Darier.
Ses eIIets indesirables sont du mme type que ceux de
l'isotretinone, mais sans doute plus importants. L'acitretine est
teratogene et son utilisation est imperativement contre-
indiquee chez la Iemme enceinte. Le delai separant l'arrt du
traitement par l'acitretine et une procreation serait de l'ordre de
un an, en raison de la possibilite de Iormation d'etretinate
comme metabolite. La prise d'alcool en quantite importante
durant un traitement par l'acitretine pourrait entraner la
transIormation de cette derniere en etretinate dont nous allons
rappeler les inconvenients.
Acitretine SORIATANE* Gelules 10 et 25 mg
ETRTINATE
L'etretinate est un retinode aromatique comme l'acitretine. Il
n'en diIIere que par l'esteriIication de la Ionction acide de la
chane laterale : le COOH est remplace par COOCH
2
-CH
3
, ce
qui le rend tres liposoluble. Il s'accumule dans les tissus
graisseux d'ou il est progressivement libere, ce qui explique sa
tres longue demi-vie plasmatique, de l'ordre de cent jours.
L'etretinate avait les mmes indications, psoriasis, ichtyoses,
les mmes eIIets indesirables et les mmes contre-indications
que l'acitretine. Il est teratogene et, en raison de sa tres longue
demi-vie plasmatique, une Iemme devait attendre deux ans
apres l'arrt de l'etretinate avant toute conception. Il n'est plus
commercialise.
ADAPALNE
L'adapalene est un derive de type retinode, utilise localement
sous Iorme de gel dans le traitement de l'acne. Il est teratogene
chez l'animal et son utilisation chez la Iemme en cas de
grossesse est a proscrire.
Adapalene DIFFERINE* Gel (application locale)
TAZAROTNE
VlTAMlNES

405
Le tazarotene est un retinode de synthese comportant
une liaison acetylenique qui agit sous Iorme d'acide
tazarotenique sur les recepteurs RAR sans agir sur les
recepteurs RXR. Il a donc une plus grande speciIicite
d'action que les autres retinodes qui agissent a la Iois
sur les recepteurs RAR et RXR.

Le recepteur RAR active par l'acide tazarotenique
modiIie la transcription genique de proteines
intervenant dans la proliIeration cellulaire et
l'inIlammation en agissant sur les RARE (retinoid acid
response elements) et en neutralisant l'AP-1 (activator
protein) Iorme par l'association jun-Ios.
Sous Iorme de gel, en application locale, le tazarotene a
donne des resultats interessants dans le traitement du
psoriasis.
Tazarotene ZORAC* Gel
Par mesure de precaution, bien qu'il ne semble pas
teratogene en application cutanee, il est contre-indique
chez la Iemme enceinte et sa prescription a une Iemme
en ge de procreer demande une contraception.
BTA-CAROTNE ET CANTHAXANTHINE
Le -carotene est en grande partie metabolise en
vitamine A. Mais en cas d'administration repetee, la
concentration plasmatique de -carotene s'eleve alors
que celle de la vitamine A s'eleve peu et reste dans les
limites de la normale. Le -carotene Iavorise la
secretion de TNF et de l'IL-1.
La canthaxanthine est un carotenode non precurseur de
vitamine A.
L'association -carotene-cathaxanthine est preconisee
dans le traitement preventiI des reactions de
photosensibilisation.
-carotene
canthaxanthine
PHENORO ROCHE* Gelules
Le lycopene est un carotenode lineaire ne comportant
pas de cycle, non precurseur de la vitamine A, que l'on
trouve en grande quantite dans la tomate et qui possede
une activite anti-oxydante.
La vitamine A et ses derives pourraient tre utilises
pour la prevention de divers cancers, mais des etudes
complementaires sont necessaires pour mieux evaluer
cette indication.
VITAMINE E OU TOCOPHROL
Le terme de vitamine E designe, en Iait, une Iamille de
substances dont la plus active biologiquement est l' a-
tocopherol.
STRUCTURE
Les vitamines E sont constituees d'un noyau 6-chromanol et
d'une chane laterale isoprenode de 16 atomes de carbone,
dont 3 asymetriques, ce qui entrane la possibilite d'existence
de nombreux isomeres. Les tocopherols, en absence
d'oxygene, sont stables a la chaleur et a la lumiere, mais, en
presence d'oxygene, malgre leurs proprietes anti-oxydantes, ils
s'oxydent pour Iormer une quinone.
Les aliments les plus riches en vitamine E sont les huiles
d'origine vegetale.

MTABOLISME
Dans l'intestin, les esters de la vitamine E (c'est l'OH du cycle
chromanol qui est esteriIie par des acides) sont hydrolyses et
liberent la vitamine E. En presence de sels biliaires, la
vitamine E est absorbee par les enterocytes ou elle est incluse
dans les chylomicrons et suit leur absorption.
Dans le sang, elle est transportee par les lipoproteines, en
particulier les LDL. Les concentrations plasmatiques normales
de vitamine E sont de l'ordre de 12 mg/L avec, selon les
reIerences, un intervalle allant de 8 a 16 mg/L.
Les tissus qui contiennent les concentrations les plus elevees
de vitamine E sont les graisses, certaines glandes endocrines et
les thrombocytes.
Au niveau cellulaire, la vitamine E est presente a Iorte
concentration dans les membranes et les mitochondries. Dans
les membranes, le tocopherol est oriente, le noyau chromane a
la surIace de la cellule et la chane phytyl incrustee dans la
bicouche lipidique. Il y a environ une molecule de tocopherol
pour 1 000 molecules d'acides gras.
La vitamine E est peu ou pas metabolisee dans l'organisme.
L'apport recommande, RDA (recommanded dietary
allowance), est de l'ordre de 10 mg a 30 mg/jour, les besoins
augmentant avec l'apport d'acides gras insatures dans
l'alimentation.
EFFETS
Le principal eIIet de la vitamine E est son action anti-
oxydante. On sait depuis longtemps que la vitamine E stabilise
in vitro les acides gras insatures et les protege contre le
rancissement qui s'eIIectue en presence d'oxygene. Le
VlTAMlNES

406
rancissement comporte la Iormation de radicaux qui, en
presence d'oxygene, donnent des peroxydes selon une
reaction en chane.
R O
2
ROO
ROO R'H R'OO

R
La vitamine E s'oppose a la peroxydation des acides
gras en peroxydes par reactions radicalaires.

Action antiradicalaire de la vitamine E
Le noyau chromane, oxyde sur le groupe OH lors des
reactions radicalaires, est transIorme en a-tocopherol
radical, relativement stable, donc peu reactiI, et qui est
de plus regenere en tocopherol par l'acide ascorbique
ou le glutathion selon le schema suivant :

CARENCE
Il n'y a guere de symptmes speciIiques de la carence
en vitamine E dans l'espece humaine. Dans certaines
circonstances particulieres, des troubles neurologiques
et musculaires lies a une carence ont ete decrits. Chez
les prematures la deIicience en vitamine E peut tre a
l'origine d'une anemie hemolytique et augmenterait le
risque d'atteinte retinienne.
UTILISATION
Compte-tenu de l'importance que l'on accorde aux
reactions radicalaires, designees souvent sous le terme
de stress oxydatiI, dans le developpement de diverses
maladies cardiovasculaires, neurologiques et
cancereuses ainsi que dans le vieillissement, compte-
tenu, d'autre part, de l'eIIet anti-oxydant indiscutable de
la vitamine E, elle a ete prescrite dans de tres larges
indications.
a.Prevention de l'atherosclerose
La majorite des etudes epidemiologiques consacrees a
la vitamine E, seule ou associee a la vitamine A ou au
-carotene, arrivent a la conclusion qu'elle a un eIIet
beneIique dans la prevention des accidents
cardiovasculaires d'origine atheromateuse, bien que les
diIIerences observees dans certaines etudes ne soient pas
statistiquement signiIicatives.
b.Prevention des cancers
Il a ete constate que la concentration plasmatique de vitamine
E etait plus basse chez les cancereux que chez les temoins.
Mais cette constatation ne prouve pas qu'une supplementation
en vitamine E aurait retarde ou evite l'apparition des cancers.
c.Malabsorption intestinale
La vitamine E est prescrite dans les troubles digestiIs
comportant une malabsorption des lipides, comme dans
l'abetalipoproteinemie ou acanthocytose (erythrocytes avec
epines sur la membrane), maladie congenitale rare, et dans les
cholestases.
d.Fibroplasie retrolentale
La vitamine E est utilisee dans le traitement et la prevention
de la Iibroplasie retrolentale des prematures, generalement
consecutive a l'oxygenotherapie.
e.Certaines maladies neurologiques
La vitamine E, a doses elevees, retarderait la progression de
certaines maladies neurologiques comme la maladie de
Parkinson.
Au total, en depit de nombreux indices Iavorables, l'eIIicacite
d'une supplementation en vitamine E dans la prevention des
accidents cardiovasculaires, des cancers et du vieillissement
reste encore a evaluer. La diIIiculte de cette evaluation
provient du Iait que l'alimentation apporte de la vitamine E en
quantite parIois elevee, mais variable selon les sujets, et qu'on
la propose dans le traitement de maladies d'origine
multiIactorielle.
-tocopherol
EPHYNAL* Cp 100 mg
TOCO 500* Gelules 500 mg
La vitamine E a peu d'eIIets indesirables, cependant, a doses
journalieres superieures a 600 mg, quelques uns, peu graves,
ont ete signales.
VITAMINE B1 OU THIAMINE
La vitamine B1 ou thiamine, appelee autreIois aneurine, a ete
isolee en 1910 a partir de la cuticule de riz par Funk qui crea
le terme de vitamine. Les symptmes de carence en thiamine,
en particulier le beriberi, etaient connus longtemps avant son
isolement.
La thiamine est une molecule organique constituee de noyaux
pyrimidine et thiazole relies par un pont methylene.
La thiamine est hydrosoluble et thermolabile; elle est
denaturee a 100C. Elle est transIormee dans l'organisme en
thiamine pyrophosphate, encore appelee thiamine diphosphate
ou cocarboxylase, qui est le veritable produit actiI.
VlTAMlNES

407
MTABOLISME
L'absorption digestive de thiamine se Ierait par un
transport actiI dependant du sodium et, a concentration
elevee, par simple diIIusion. L'absorption maximum
serait de l'ordre de 8 a 15 mg/jour.
Les besoins en vitamine B1 sont de 0,5 a 2 mg/jour
chez l'adulte. Les aliments les plus riches en vitamine
B1 sont la levure de biere, la cuticule des graines de
cereales et, a moindre degre, les viandes. Les besoins
sont augmentes par la consommation de glucides et la
prise d'alcool.
DISTRIBUTION
La concentration sanguine de thiamine est de 50 a
120 L dont 90 dans les globules rouges. La
concentration leucocytaire est dix Iois plus elevee que
celle des globules rouges, mais ces derniers sont
beaucoup plus nombreux.
Dans le sang total la concentration de thiamine
pyrophosphate, metabolite actiI, est d'environ 50
Le cur est l'organe le plus riche en thiamine, suivi des
reins, du Ioie et du cerveau.
PHOSPHORYLATION
La phosphorylation de la thiamine s'eIIectue dans les
tissus, le Ioie notamment sous l'inIluence d'une
thiamine diphosphokinase qui, en presence d'ATP, la
transIorme en thiamine pyrophosphate. La Iormation
de thiamine triphosphate est egalement possible. Des
reactions inverses ou dephosphorylations, sous
l'inIluence de phosphatases, peuvent egalement
s'eIIectuer.

ELIMINATION URINAIRE
La thiamine s'elimine dans l'urine, sous Iorme intacte et
sous Iorme de metabolites apres rupture de la liaison
methylene.
EFFETS
La thiamine diphosphate joue le rle de coenzyme dans
les reactions de decarboxylation des acides a-
cetoniques et dans les reactions de transcetolisation des
sucres. Elle intervient par un des atomes de carbone de
son noyau thiazole qui, apres elimination d'un proton, Iorme
un carbanion qui attaque le carbone de l'acide a-cetonique. Le
magnesium est indispensable a l'activite enzymatique.
DECARBOXYLATION OXYDATIVE
La decarboxylation oxydative qui Iait, en realite, intervenir un
agregat enzymatique Iorme de cinq coenzymes, thiamine
pyrophosphate, CoA-SH, NAD
, FAD, acide lipoque, aboutit

a la transIormation suivante :
R-CO-COOH - R-CO-S-CoA CO
2

Les decarboxylations oxydatives interviennent dans les
transIormation de l'acide pyruvique en acetyl-CoA, de l'a-
cetoglutarate en succinyl-CoA, de la leucine en isovaleryl-
CoA et de la valine en isobutyryl-CoA.
En cas de deIicience en vitamine B1, la concentration d'acide
pyruvique dans le sang augmente.
TRANSCETOLISATION
La transcetolisation consiste en un echange de deux groupes
carbones entre deux sucres.
Pour catalyser la reaction transcetolasique, la thiamine
pyrophosphate se Iixe a l'apoenzyme dont le site actiI
comporte une molecule d'arginine.
Exemples de reactions de transcetolisation : (P phosphate)
Xylulose 5-P Ribose 5-P glyceraldehyde 3-P sedoheptulose 7-P
Xylulose 5-P Erythrose 4-P glyceraldehyde 3-P Fructose 6-P
Sedoheptulose 7-P glyceraldehyde 3-P 2 Ribose 5-P
Les transcetolisations jouent un rle important dans la voie
des pentoses, voie moins rentable pour la synthese d'ATP que
la voie glycolytique normale, mais source importante de
NADPH necessaire a la synthese des acides gras et des
hormones sterodes.
Le ribose 5-phosphate est necessaire a la synthese des
nucleosides qui constituent le DNA et le RNA.
La mesure de l'activite transcetolasique des hematies, en
absence et en presence de thiamine diphosphate, permet de
detecter les carences en thiamine.
Remarque
Des donnees experimentales sont en Iaveur de l'intervention
de la thiamine, en particulier sous Iorme de thiamine
triphosphate, dans la transmission synaptique, en modulant
l'activite de canaux membranaires, probablement de type
chlorure.
CARENCE
Il y a diverses causes de deIicience en vitamine B1 et en
d'autres vitamines du groupe B :
VlTAMlNES

408
l'alcoolisme
l'insuIIisance d'apport, en particulier chez les
personnes gees (due a un apport excessiI de glucides,
notamment par voie parenterale)
la nutrition parenterale exclusive qui n'apporte pas
suIIisamment de vitamine B1
la consommation d'aliments contenant une
"antithiamine" : le the contient un antagoniste et
certains poissons contiennent une thiaminase qui
detruit la thiamine.
La carence en thiamine se traduit par des signes
generaux, cardiaques et neurologiques.
Signes generaux: asthenie, anorexie, amaigrissement.
Signes cardiaques : atteinte du myocarde,
insuIIisance cardiaque.
Signes neurologiques : paresthesies, hypo-esthesies,
amyotrophie, douleur a la pression du mollet,
hyporeIlectivite et, sur le plan caracteriel, irritabilite,
troubles de la memoire, impossibilite de se concentrer.
Dans les cas de deIicience grave, des encephalopathies
peuvent apparatre : psychose de KorsakoII avec
desorientation et amnesie, ou encephalopathie de
Gayet-Wernicke avec desorientation, nystagmus,
amnesie, conIusion, troubles de l'equilibre. Ces deux
types d'encephalopathies qui sont considerees comme
une Iorme de beriberi, terme utilise pour designer les
maniIestations graves de la deIicience en vitamine B1,
demandent un traitement d'urgence par de Iortes doses
de vitamine B1, de l'ordre de 100 mg.
UTILISATION
Il n'y a pas de Iorme de stockage de vitamine B1 dans
l'organisme et son apport doit tre quotidien.
Toutes les maniIestations, polynevrite, delirium,
insuIIisance cardiaque, apparaissant chez les
alcooliques, necessitent un traitement par la vitamine
B1 et, par extension, l'administration preventive
systematique de vitamine B1 aux alcooliques est
justiIiee.
Une supplementation en thiamine de sujets sans
deIicience ameliorerait leurs perIormances
intellectuelles et leur humeur.
Vitamine B1
BENERVA* Cp 250 mg, Inj
BEVITINE* Cp 250 mg, Inj
Les presentations pharmaceutiques qui contiennent de
grandes quantites de vitamine B1, de l'ordre de 250 mg,
sont adaptees au traitement curatiI de deIiciences
marquees plus qu'a une utilisation prophylactique ou un
apport de 5 a 15 mg/jour parat suIIisant.
En administration parenterale, notamment
intraveineuse, la thiamine peut tre a l'origine d'une
hypotension arterielle, exceptionellement d'un choc
anaphylactique.
On pourrait tre tente d'utiliser en therapeutique la thiamine
pyrophosphate ou cocarboxylase, mais elle a peu de chance de
penetrer dans la cellule, condition necessaire a son activite.
Remarque
Le clomethiazole qui correspond a la partie thiazolique de la
vitamine B1 a ete commercialise en France sous le nom
d'HEMINEURINE*. Il a un eIIet sedatiI, hypnotique et
anticonvulsivant. Il a ete utilise dans le traitement du delirium
tremens. Son mode d'action est complexe, il agit directement
sur le recepteur canal GABA et renIorce de plus l'action du
GABA. Recemment on a montre que le clomethiazole,
administre en debut d'un accident vasculaire cerebral, pouvait
en attenuer la gravite.
VITAMINE B6 OU PYRIDOXINE
La vitamine B6 existe sous Iorme de pyridoxine (alcool), de
pyridoxal (aldehyde), de pyridoxamine (amine) et de leurs
derives phosphoryles. La principale Iorme biologiquement
active est le pyridoxal phosphate qui joue le rle de coIacteur
dans de nombreuses reactions enzymatiques concernant les
acides amines.

MTABOLISME
La vitamine B6 est presente dans les viandes et les vegetaux.
Dans ces derniers, elle se trouve sous des Iormes conjuguees
dont la biodisponibilite est mal connue.
Elle est absorbee sous Iorme non phosphorylee, au niveau du
duodenum et du jejunum par un mecanisme passiI non
saturable. Les phosphatases alcalines intestinales hydrolysent
les Iormes phosphorylees de vitamine B.
Les besoins en vitamine B6 de l'adulte sont de 1 a 2 mg/jour,
ceux de la Iemme enceinte de 3 a 7 mg/jour.
DISTRIBUTION
Dans l'organisme, la vitamine B6 est en grande partie
transIormee en pyridoxal phosphate, veritable metabolite actiI.
Dans le plasma, la Iorme predominante est le pyridoxal
phosphate lie a l'albumine sous Iorme de base de SchiII. Sa
concentration normale est d'environ 13
Les erythrocytes absorbent les trois Iormes de vitamine B6
non phosphorylees qui y atteignent des concentrations
beaucoup plus elevees que dans le plasma, car elles se lient a
l'hemoglobine avec beaucoup d'aIIinite.
VlTAMlNES

409
Les Iormes non phosphorylees de vitamine B6
penetrent dans la cellule ou elles sont transIormees en
Iormes phosphorylees par des kinases. Les
concentrations les plus elevees de pyridoxal phosphate
se trouvent dans le Ioie qui en libere une partie dans le
plasma.
CATABOLISME ET ELIMINATION
Les phosphatases alcalines dephosphorylent les Iormes
phosphorylees de la vitamine B6. L'aldehyde oxydase
catalyse la transIormation du pyridoxal en acide
pyridoxique selon la reaction :
RCHO H
2
O O
2
R-COOH H
2
O
2

La vitamine B6 s'elimine dans les urines,
essentiellement sous la Iorme d'acide pyridoxique.
EFFETS
La vitamine B6 intervient, pour l'essentiel, dans le
metabolisme des acides amines, alors que la vitamine
B1 intervient dans le metabolisme des glucides.
La Ionction aldehyde du pyridoxal phosphate, presente
au site catalytique de l'enzyme, Iorme avec la Ionction
NH
2
de l'acide amine metabolise, une base de SchiII ou
aldimine, a l'origine des decarboxylations et des
transaminations.
Les reactions catalysees par la vitamine B6 sont
nombreuses :
DECARBOXYLATIONS
Elles se Iont selon la reaction generale suivante :
R-CH-NH
2
-COOH R-CH-NH
2
CO
2

On peut citer plusieurs exemples de decarboxylations :
Decarboxylation de l'histidine en histamine
Decarboxylation des acides amines aromatiques
jouant un rle essentiel dans la biosynthese de certains
mediateurs : dihydroxyphenylalanine en dopamine,
tyrosine en tyramine, 5-hydroxytryptophane en
serotonine.
Une deIicience en vitamine B6 altere le metabolisme
du tryptophane et s'accompagne d'une augmentation de
l'elimination urinaire d'acide xanthurenique.
L'augmentation de la concentration de 3-
hydroxykynurenine dans le cerveau en cas de
deIicience en vitamine B6 serait, au moins
partiellement, a l'origine des troubles neurologiques
observes.
Decarboxylation de l'acide glutamique en GABA
Decarboxylation de l'ornithine en putrescine.
TRANSAMINATIONS
Les transaminases catalysent l'interconversion des acides
amines en oxo-acides par transIert d'un groupe NH
2
. La
transamination s'eIIectue selon la reaction suivante :

Tous les acides amines, a l'exception de la lysine, peuvent
subir une transamination reversible, le rle de donneur de NH
2

etant assure le plus souvent par l'acide glutamique, l'acide
aspartique ou l'alanine.
AUTRES BIOTRANSFORMATIONS
Metabolisme de l'homocysteine
Le pyridoxal phosphate joue le rle de coenzyme dans la
transIormation de l'homocysteine en cystathionine sous
l'inIluence de la cystathionine -synthase et dans la
transIormation de la cystathionine en cysteine sous l'inIluence
de la cystathionase.
Homocysteine L-serine - cystathionine H
2
O
Cystathionine H
2
O - cysteine a-cetobutyrate NH
3

L'homocystinurie, maladie hereditaire, est caracterisee -
biochimiquement par une elevation de l'homocysteine et de la
methionine dans le plasma et par une diminution de la
cysteine, consequence d'un deIicit en activite cystathionine -
synthase - cliniquement par des thromboses qui seraient la
consequence de l'accumulation d'homocysteine dans les
cellules endotheliales.
La prise de vitamine B6 ainsi que celle d'acide Iolique, de
vitamine B12 et de betane, abaisse l'hyperhomocysteinemie.
La diminution de la concentration d'homocysteine plasmatique
lors des traitements par la vitamine B6 explique, au moins
partiellement, son eIIet protecteur contre le developpement
des lesions atheromateuses chez les malades ayant une
hyperhomocysteinemie moderee.
Biosynthese de l'heme
Le phosphate de pyridoxal est le coenzyme de l'a-
aminolevulinate synthase, enzyme assurant la condensation de
la glycine et du succinyl-CoA pour Iormer l'acide d-
aminolevulinique, etape limitante dans la synthese des
porphyrines et donc de l'heme. Ceci explique l'eIIet Iavorable
de la vitamine B6 dans le traitement de certaines anemies.
Conversion de la serine en glycine
La serine hydroxymethyl-transIerase catalyse l'inter-
conversion de la serine en glycine en presence de pyridoxal
phosphate et de tetrahydroIolate qui joue le rle d'echangeur
d'un groupe monocarbone.
Metabolisme de la lysine
Le pyridoxal phosphate est avec le cuivre le coIacteur de la
lysyl oxydase qui catalyse, en presence d'oxygene, la
VlTAMlNES

410
desamination oxydative des residus lysine et
hydroxylysine incorpores dans la tropoelastine et le
tropocollagene. Une deIicience en vitamine B6 peut par
ce mecanisme conduire a une alteration de la matrice
osseuse.
Remarque
Par ailleurs, la vitamine B6 modulerait la Iormation
d'un complexe entre un transporteur cytosolique et les
hormones sterodiennes. Le pyridoxal 5'-phosphate
reduirait l'eIIet nucleaire des glucocorticodes.
A dose elevee, la vitamine B6 aurait une legere action
hypocoagulante et augmenterait l'elimination du Ier en
agissant comme chelateur.
Le pyridoxal phosphate s'opposerait egalement a
l'agregation plaquettaire provoquee par l'ADP.
CARENCE
La carence spontanee Iranche est rarement observee,
mais l'apport alimentaire serait, chez beaucoup
d'individus, suboptimal avec des signes de carence
Iruste. Les symptmes de deIicience en vitamine B6
sont de divers types :
neuropsychiques : Iatigue, apathie, insomnie, etats
depressiIs avec troubles du metabolisme du
tryptophane conduisant a une elimination majoree
d'acide xanthurenique dans l'urine, neuropathies
peripheriques
dermatologiques : glossite, stomatite
hematologiques : rarement anemie hypochrome avec
hypersideremie
metaboliques :
a.augmentation de la synthese d'acide oxalique qui
provient de l'acide glyoxylique, normalement
metabolise en glycine en presence de la vitamine B6.
b.augmentation de l'homocysteine plasmatique,
Iacteur de risque cardiovasculaire.
Le diagnostic biologique de carence peut tre conIirme
de deux Iaons :
par le dosage du pyridoxal phosphate dans le plasma.
par la mesure de l'activite des transaminases
presentes dans les globules rouges en absence et en
presence de pyridoxal phosphate.
Il est theoriquement possible de Iaire des tests de
surcharge en tryptophane mais ce n'est guere utilise en
pratique.
UTILISATION
La vitamine B6 est indiquee dans le traitement des
carences spontanees ou induites, averees ou Irustes :
polynevrites, dermatoses, anemies hypochromes
pyridoxino-dependantes, hyperhomocysteinemie. Elle
est aussi indiquee dans certaines convulsions du
nourrisson car la deIicience en vitamine B6 reduirait la
decarboxylation du glutamate en acide g-
aminobutyrique.
Elle reduit la concentration d'acide oxalique dans le plasma et
les risques de lithiase oxalique.
Administree parallelement a l'isoniazide, elle reduit les risques
de neuropathies provoquees par ce dernier.
La vitamine B6 n'a guere d'eIIets indesirables si on l'utilise a
une posologie de l'ordre de 10 mg/jour. Une supplementation
de 5 mg/jour, sous Iorme de medicament, est generalement
suIIisante.
Pyridoxine BECILAN* Cp 250 mg, Inj 250 mg
Pyridoxine
magnesium
MAGNE-B6* Cp 5mg, Sol buv 10 mg
Diverses interactions entre la vitamine B6 et d'autres
medicaments ont ete decrites. Les deux principales concernent
l'isoniazide et la L-Dopa :
L'isoniazide se combine au phosphate de pyridoxal pour
donner une hydrazone inactive et la plupart des malades traites
par l'isoniazide ont besoin de recevoir une supplementation en
vitamine B6, les doses preconisees allant de 5 a 50 mg/jour.
La vitamine B6 Iavorise l'inactivation de la L-Dopa au
niveau peripherique et diminue son eIIicacite.
ACIDE PANTOTHNIQUE
L'acide pantothenique, ou vitamine B5, est present dans la
plupart des aliments, d'ou son nom.
L'acide pantothenique, Iorme de -alanine et d'acide
pantoque, entre dans la constitution, d'une part du coenzyme
A, CoA (cysteamine-acide pantothenique-ADP, avec un
groupe phosphate en 3'), et d'autre part de l'ACP ( acyl-carrier
protein ou cysteamine-acide pantothenique-proteine) dont le
rle a ete moins etudie que celui du CoA.
MTABOLISME
L'acide pantothenique n'est pas synthetise par l'organisme. Il
est apporte par l'alimentation sous Iorme de coenzyme A qui,
apres hydrolyse dans la lumiere intestinale, libere l'acide
pantothenique, lequel est absorbe par des mecanismes mal
connus.
La concentration d'acide pantothenique dans le sang total est
de l'ordre de 1 mg/L. Dans les tissus, il est present
essentiellement sous Iorme de coenzyme A. Sa transIormation
en coenzyme A comporte cinq etapes biochimiques.
Le catabolisme de l'acide pantothenique est mal connu.
EFFETS
L'acide pantothenique exerce ses eIIets par l'intermediaire du
coenzyme A et de l'ACP qui sont des transporteurs de groupe
acyl.
Le coenzyme A Iorme des liaisons riches en energie avec
l'acide acetique (groupe acetyl) pour donner l'acetyl-
VlTAMlNES

411
coenzyme A, et avec d'autres acides carboxyliques
pour donner des acyl-CoA.
CH
3
-COOH CH
3
-CO-S-CoA
R-COOH R-CO-S-CoA
L'acetyl provient du metabolisme des acides gras par -
oxydation, des acides amines : alanine, glycine, serine,
threonine et cysteine, ainsi que des glucides par
l'intermediaire du pyruvate apres sa transIormation en
acetate.
L'acetyl-coenzyme A a plusieurs Ionctions :
il entre dans le cycle de Krebs : il s'unit a l'acide
oxalo-acetique pour donner l'acide citrique.
il est utilise pour la synthese extramitochondriale des
acides gras.
il intervient dans la synthese de l'hydroxy-methyl-
glutaryl-coenzyme A, HMG-CoA, precurseur du
cholesterol d'origine endogene, et dans la biosynthese
de l'acetylcholine.
CARENCE
La carence en acide pantothenique est rare chez
l'homme. Elle se maniIeste par des troubles divers :
Signes generaux : asthenie, cephalees, sensibilite aux
inIections
Signes digestiIs : nausees, vomissements, douleurs
epigastriques
Signes neurologiques: acroparesthesies,
Iourmillements, brlures ("pieds brlants").
Chez l'animal carence, on observe une chute des poils.
UTILISATION
L'acide pantothenique sous la Iorme de l'alcool
correspondant, le dexpanthenol, a ete preconise pour
eviter le blanchissement et la chute des cheveux et pour
Iavoriser la regenerescence de l'epithelium des voies
respiratoires et la cicatrisation des plaies, pour traiter le
syndrome des pieds brlants et proteger contre
l'ototoxicite de la streptomycine.
Dexpanthenol
(Vitamine B5)
BEPANTHENE* Cp 100 mg, Inj 500
mg, Onguent
L'acide pantothenique ne donne pas, en principe,
BIOTINE
La biotine, appelee aussi vitamine H ou B8, est une
vitamine hydrosoluble constituee d'un noyau
imidazoline et d'un cycle tetrahydrothiophene porteur
d'une chane laterale a cinq atomes de carbone. La
biotine se Iixe avec une tres grande aIIinite a l'avidine,
glycoproteine que l'on trouve dans le blanc d'uI cru.
La biotine est un transporteur de groupe CO
2
.
MTABOLISME
La biotine est entierement apportee par l'alimentation. Elle est
presente dans de nombreux aliments, les Iruits, les viandes, en
particulier le Ioie. Les besoins en biotine seraient de l'ordre de
200 a 500
Les mecanismes d'absorption digestive de la biotine sont mal
connus, il s'agirait d'un processus actiI, sodium dependant et
saturable.
La concentration plasmatique
totale est de l'ordre de 0,3 a 0,5
Au niveau des tissus, la biotine
est transIormee en metabolites
actiIs :
a.Elle est transIormee en
biotinyl-AMP sous l'inIluence
d'une biotine ligase.

a.La biotinyl-AMP se lie d'une maniere covalente par le
groupe acide de sa chane laterale a l'amine d'un residu lysine
de l'apocarboxylase. Cette reaction est catalysee par une
synthetase ATP-Mg-dependante :

La biotine est catabolisee mais les reactions d'inactivation sont
mal connues.
L'elimination est essentiellement urinaire : elle serait de l'ordre
de 50
EFFETS
La biotine est le coenzyme des carboxylases qui catalysent
l'addition d'un groupe CO
2
a diIIerents substrats. La biotine
liee a l'apoenzyme ou holocarboxylase, Iixe sur l'azote de son
noyau imidazolidone un groupe CO
2
qu'elle cede ensuite aux
substrats selon les reactions :

On peut citer quelques exemples de reactions de
carboxylations :
VlTAMlNES

412
TransIormation du phosphoenolpyruvate en
oxaloacetate grce a la phosphoenolpyruvate
carboxylase. Cette reaction est tres importante, car elle
contribue a la Iourniture d'oxaloacetate au cycle de
Krebs.
TransIormation de l'acetyl-CoA en malonyl-CoA,
grce a l'acetyl-CoA carboxylase.
TransIormation du propionyl-CoA en methyl-
malonyl-CoA, grce a la propionyl-CoA carboxylase.
TransIormation de -methylcrotonyl-CoA en -
methyl-glutaconyl-CoA grce a la -methyl-crotonyl-
CoA carboxylase.
L'acetyl-CoA carboxylase est intracytoplasmique, alors
que la pyruvate carboxylase, la propionyl-CoA
carboxylase et la methylcrotonyl-CoA carboxylase sont
intramitochondriales.
La pyruvate carboxylase catalyse la transIormation du
pyruvate en oxaloacetate a l'interieur de la
mitochondrie dont la membrane est impermeable a
l'oxaloacetate. A l'interieur de la mitochondrie,
l'oxaloacetate est reduit en malate, qui passe de la
mitochondrie dans le cytoplasme ou il est a nouveau
oxyde en oxaloacetate.
La biotine intervient chez certains microorganismes
dans des reactions de transcarboxylation et de
decarboxylation.
Un deIicit en biotine ou une anomalie congenitale des
carboxylases conduit a une accumulation des acides
pyruvique, propionique, methylcrotonique.
La methode de dosage de biotine la plus sensible est
microbiologique, utilisant le Lactobacillus plantarum.
La mesure des activites carboxylasiques s'eIIectue le
plus souvent sur les leucocytes.
CARENCE
Les carences en biotine sont tres rares chez l'adulte.
Elles se voient seulement au cours des nutritions
parenterales ou en presence d'une alimentation riche en
avidine (blanc d'uI cru). Chez l'enIant, il existe des
anomalies metaboliques d'origine genetique, curables
par la biotine.
Les symptmes de carence sont nombreux et divers :
generaux : asthenie, anorexie
neurologiques : hypotonie, ataxie, retard
psychomoteur
dermatologiques : alopecie, glossite, cheilite et,
Irequemment, candidoses cutaneo-muqueuses.
UTILISATION
La biotine est prescrite en cas de carence et, seule ou
associee aux autres vitamines B, comme adjuvant des
traitements de divers troubles cutaneo-muqueux,
candidoses notamment.
La biotine prescrite au cours d'une etude a des diabetiques non
insulino-dependants, traites ou non par les sulIamides
hypoglycemiants, a Iait baisser leur hyperglycemie, peut-tre
en activant la pyruvate carboxylase.
Biotine BIOTINE ROCHE* Cp 5 mg, Inj 5mg
L'utilisation de la biotine en therapeutique ne semble pas avoir
provoque d'eIIets indesirables.
ACIDE FOLIQUE
Le terme d'acide Iolique ou de Iolates designe parIois l'acide
Iolique lui-mme, mais le plus souvent un groupe de
composes synthetises par les plantes et les micro-organismes,
mais non par l'homme auquel ils sont indispensables car ils
interviennent dans le transIert des groupes monocarbones
necessaires, notamment, a la synthese des bases puriques et
d'une base pyrimidique, la deoxythymidine.
L'acide Iolique comporte un noyau pterine et un acide para-
amino-benzoque lie a une ou plusieurs molecules d'acide
glutamique. La pterine et l'acide para-amino-benzoque sont
designes habituellement sous le terme d'acide pteroque.
L'acide para-amino-benzoque est un Iacteur de croissance
pour les bacteries dont l'eIIet est antagonise par les
sulIonamides.
Les Iormes reduites, indispensables a l'activite biologique,
sont l'acide dihydroIolique ou dihydroIolate (DHF) et l'acide
tetrahydroIolique ou tetrahydroIolate (THF) provenant d'une
reduction par Iixation d'atomes d'hydrogene.

La Iorme reduite, THF, peut Iixer reversiblement sur ses
atomes d'azote N5 et/ou N10 des radicaux mono-carbones
methyl-CH
3
, methylene-CH
2
, methenyl-CH, Iormyl-CHO,
Iormimino-CHNH et hydroxy-methyl-CH
2
-OH. Elle Iournit
les groupes monocarbones necessaires aux reactions
enzymatiques.
L'acide 5-Iormyl-tetrahydroIolique, appele aussi leucovorine,
citrovorum Iactor ou habituellement acide Iolinique, est actiI
sans l'intervention de la dihydroIolate reductase ni celle de la
serine hydroxymethyl transIerase, car il comporte deja un
groupe monocarbone. La Iorme active serait, en Iait, le N5-
N10-methylene-tetrahydroIolate.
VlTAMlNES

413

Remarques
1) La tetrahydrobiopterine (BH4) se diIIerencie de la
pteridine par l'existence d'une Ionction amine-NH
2
et
d'une chane propyl avec deux alcools en position
contigue. Elle est synthetisee par l'organisme a partir de
la guanosine triphosphate et n'appartient pas au groupe
des vitamines car le rle de l'apport exogene semble
negligeable. Elle intervient dans les reactions
d'hydroxylation, notamment celle de la phenylalanine
en tyrosine, de la tyrosine en dihydroxyphenylalanine
et du tryptophane en 5-hydroxytryptophane, etapes
limitantes de la biosynthese des catecholamines et de la
serotonine. La deIicience en tetrahydrobiopterine peut
se traduire par des troubles neuropsychiatriques.
Tetrahydrobiopterine Tetrahydrobiopterine* Cp ATU
2) La molybdopterine necessaire a l'activite de la
xanthine oxydase et de la sulIite oxydase a une
structure proche de celle de la biopterine, mais
comporte en plus un atome de molybdene. En cas de
deIicience en molybdopterine, il y a augmentation dans
l'urine de l'hypoxanthine, de la xanthine et du sulIite et
diminution de l'acide urique et du sulIate.
Il existe une preparation injectable de molybdene,
utilisee en supplementation en cas de nutrition
parenterale.
Molybdate d'ammonium MOLYBDENE* Inj
MTABOLISME
L'acide Iolique et ses derives sont presents dans la
plupart des aliments, les plus riches etant la levure de
biere et le Ioie. L'apport quotidien recommande est de
400 mg.
Les Iolates, sous Iorme de polyglutamates, constituent l'apport
alimentaire principal. Dans le tube digestiI, ils sont d'abord
detaches des proteines par des proteases digestives, puis
hydrolyses en monoglutamates par des conjugases.
L'absorption digestive de l'acide Iolique est, en grande partie,
energie-dependante du sodium et du glucose, stereospeciIique
et saturable.
Il existe dans l'enterocyte des enzymes pouvant reduire les
derives de l'acide Iolique et les transIormer en derives
methyles.
DANS LE SANG
Le plasma contient 3 a 30 a des proteines de transport dont le
rle est mal elucide.
Les globules rouges contiennent 150 a 600 tes. La penetration
de 5CH
3
-THF dans les erythrocytes est inhibee par le
Iurosemide et l'acide ethacrynique, ce qui laisse supposer que
leur penetration se Iait sous une Iorme anionique.
Le liquide cephalorachidien contient environ trois Iois plus de
Iolates que le plasma.
DANS LES TISSUS
Parmi les organes, le Ioie est le plus riche en Iolates, il
contient environ la moitie des Iolates de l'organisme. Ils y sont
presents sous Iorme d'acide Iolique, dihydroIolique,
tetrahydroIolique, avec ou sans groupe monocarbone. Chacun
de ces acides peut en outre se trouver sous Iorme de
monoglutamate ou polyglutamate.
La dihydroIolate reductase est l'enzyme qui permet la
reduction du DHF en THF. Cette reduction est inhibee par le
methotrexate, ce qui entrane une deIicience en THF. Pour
lever les consequences de cette inhibition, il Iaut apporter un
derive deja reduit comme le 5-Iormyl-THF ou leucovorine ou
acide Iolinique.
EXCRETION
L'excretion urinaire des Iolates est Iaible en raison de leur
reabsorption tubulaire.
Il existe une excretion biliaire mais qui est egalement reduite
du Iait de l'existence d'un cycle entero-hepatique.
EFFETS
Les Iolates sous Iorme reduite, acide tetrahydroIolique, sont
impliques dans les reactions enzymatiques de transIert des
groupes monocarbones, ce qui necessite que leur reduction par
la dihydroIolate reductase soit assuree. L'acide
tetrahydroIolique, apres avoir Iixe un groupe monocarbone, le
cede a un substrat au cours d'une reaction enzymatique.
VlTAMlNES

414
Il intervient ainsi dans la synthese de l'ADN en
permettant la synthese de deoxythymidine et des bases
puriques ainsi que dans d'autres reactions.
Synthese d'une base pyrimidique : la deoxythymidine
La synthese de deoxythymidine monophosphate,
dTMP ou simplement TMP, a partir du deoxyuridilate-
monophosphate, dUMP, est catalysee par la
thymidylate synthase. Cette reaction enzymatique
necessite la presence de N5-N10-methylene-
tetrahydroIolate qui joue le rle de donneur de groupe
monocarbone et celui de reducteur par sa
transIormation en 7-8-dihydroIolate. Ce dernier, grce
a la tetrahydroIolate reductase, est reduit en
tetrahydroIolate, lequel est transIorme en N5-N10-
methylene-tetrahydroIolate sous l'inIluence de la serine
hydroxy-methyl-transIerase.

Rle de l'acide folique dans la synthse du d1MP
L'activite de la thymidylate synthase est tres importante
en phase de croissance cellulaire, ceci explique l'impact
de la deIicience en Iolate, sur l'hematopoese
notamment.
SYNTHESE DES BASES PURIQUES
La transIormation du 5-phosphoribosyl-pyrophosphate,
5-PRP, en inosine 5'-monophosphate, IMP, comporte
dix etapes metaboliques. Deux d'entre elles necessitent
la presence de tetrahydroIolate. L'IMP est a l'origine de
la synthese des bases puriques, adenosine, AMP, ADP,
ATP, et de GMP, GDP, GTP.
TRANSFORMATION DE L'HOMOCYSTEINE EN
METHIONINE
Sous l'inIluence de la 5-methyl-tetrahydroIolate-
homocysteine-methyl-transIerase, l'homocysteine est
transIormee en methionine, qui est elle-mme en partie
ensuite metabolisee en S-adenosylmethionine,
coenzyme donneur du groupe methyl dans une centaine
de reactions biologiques.

INTERCONVERSION GLYCINE-SERINE
La serine est transIormee en glycine par la serine hydroxy-
methyl transIerase en presence de pyridoxal-phosphate,
d'acide lipoque et de THF qui, en acceptant le CH
2
OH de la
serine, est transIorme en CH
2
OH-THF.
CATABOLISME DE L'HISTIDINE
La transIormation de l'histidine en acide glutamique s'eIIectue
en plusieurs etapes. La derniere consiste en la transIormation
de l'acide Iormimino-glutamique en acide glutamique par
perte du groupe Iormimino CH-NH
2
capte par le THF.
METHYLATION DES AMINES BIOLOGIQUES
Dans la methylation des amines biologiques, le CH
3
-THF, ou
plus probablement la S-adenosyl methionine, est le donneur de
methyl.
CARENCE
La deIicience en acide Iolique se traduit par des troubles
hematologiques, apparition d'une anemie megaloblastique par
perturbation de la synthese de DNA, par divers troubles
neurologiques peu speciIiques et par des troubles digestiIs.
La deIicience en acide Iolique chez la Iemme enceinte
augmente le risque d'avortement ou de malIormations, du tube
neural notamment.
Les signes biologiques de la carence sont une diminution de la
concentration des Iolates dans le serum et dans les globules
rouges, ainsi qu'un trouble de l'excretion urinaire de l'acide
Iormimino-glutamique (FIGLU) apres administration d'une
dose de charge d'histidine.
Les deIiciences constatees peuvent tre secondaires a un
apport insuIIisant ou a des besoins augmentes :
a.Apport insuIIisant d'origine alimentaire ou par insuIIisance
d'absorption en particulier apres resections intestinales.
b.Besoins augmentes :
chez la Iemme enceinte, chez le premature et chez le
nouveau-ne
au cours des traitements par les anticonvulsivants ou l'on
peut observer une anemie megaloblastique consecutive a
une deIicience en Iolates
chez les alcooliques.
Il existe, de plus, des anomalies hereditaires du metabolisme
des Iolates : deIicience en methionine synthetase, en glutamate
Iormimino-transIerase, en dihydroIolate reductase...
UTILISATION
a.Acide Iolique
VlTAMlNES

415
L'acide Iolique est utilise pour traiter les etats de
carence se maniIestant le plus souvent par une anemie
macrocytaire.
La supplementation de la Iemme enceinte en acide
Iolique reduit le risque d'anomalie par deIaut de
Iermeture du tube neural (spina biIida) de l'enIant. Elle
est indispensable si la Iemme enceinte reoit un
traitement susceptible de provoquer une deIicience
(antiepileptiques) et pourrait mme tre conseillee
systematiquement, a une dose d'environ 0,5 mg/jour.
L'administration d'acide Iolique a Iaible dose pourrait
reduire les accidents cardiovasculaires lies a une
hyperhomocysteinemie moderee.
Acide Iolique SPECIAFOLDINE* Cp 5mg
L'acide Iolique, a cette dose, ne semble pas provoquer
b.Acide Iolinique
Le Iolinate de calcium (5CHO-THF) appele aussi
leucovorine, est destine au traitement des carences
congenitales en dihydroIolate reductase et dans la
prevention des accidents toxiques provoques par les
medicaments inhibiteurs de la dihydroIolate reductase,
methotrexate, trimethroprime, pyrimethamine
notamment.
Folinate de
calcium
LEDERFOLINE* Cp 5, 15 et 25 mg,
Sol buv, Inj 5, 50, 100, 200 et 350 mg
OSFOLATE* Gelule 5 et 25 mg
LevoIolinate
ELVORINE* Cp 2,5, 7,5, 12,5 mg, Inj
25, 50, 175 mg (reserve Hpitaux)
Remarque
Le methotrexate, utilise essentiellement comme
anticancereux, le trimethoprime, utilise comme
antibiotique, la pyrimethamine, utilisee comme
antiparasitaire dans la prophylaxie du paludisme, sont
des inhibiteurs de la dihydroIolate reductase. Ils sont
etudies dans le chapitre Inhibiteurs de la synthese de
DNA et RNA .
COBALAMINE OU VITAMINE B12
La vitamine B12 a ete isolee en 1948 sous la Iorme de
cyanocobalamine. L'isolement de cette vitamine resulte
d'observations beaucoup plus anciennes, remontant
vers 1920, ou il avait ete montre que des extraits de
Ioie etaient susceptibles de corriger certaines anemies.
Les extraits de Ioie contiennent le Iacteur extrinseque,
c'est-a-dire la vitamine B12 elle-mme, alors que le
Iacteur intrinseque est une proteine de transport
synthetisee par l'estomac.
Certaines bacteries sont capables de synthetiser la
vitamine B12.
STRUCTURE CHIMIQUE
La vitamine B12 est une macromolecule comportant un
noyau corrine presque plan, Iorme de quatre molecules
de pyrrole, au centre duquel se trouve un atome de
cobalt, et d'une structure benzimidazole-ribose-acide
phosphorique liee a ce noyau.
L'ion cobalt situe au centre du noyau corrine peut Iixer divers
substituants :
le cyanure, dans ce cas on obtient la cyanocobalamine
le groupe hydroxyl, et on obtient l'hydroxocobalamine
le groupe methyl, et on obtient la methylcobalamine
un residu adenosyl, le 5-deoxyadenosyl, et on obtient
l'adenosylcobalamine.
Le cobalt present au centre du noyau tretrapyrrolique peut se
trouver sous diIIerents degres d'oxydoreduction, trivalent,
divalent ou monovalent. Dans l'hydroxocobalamine, le cobalt
est a l'etat trivalent.

La molecule de vitamine B12 sous la Iorme de
cyanocobalamine et d'hydroxocobalamine est stable alors que,
sous Iorme d'adenosyl et de methylcobalamine, elle l'est
moins.
MTABOLISME
ABSORPTION INTESTINALE
La vitamine B12 est apportee par l'alimentation et synthetisee
par certains micro-organismes. La vitamine B12 d'origine
alimentaire est liberee de ses liaisons avec les aliments sous
l'inIluence de la cuisson, de l'acidite gastrique, de la pepsine.
Dans l'estomac et l'intestin, sous Iorme libre, la vitamine B12
se lie au Iacteur intrinseque IF synthetise par les cellules
parietales de la muqueuse gastrique. Le Iacteur intrinseque
comporte deux sites de Iixation, l'un pour la vitamine B12 et
l'autre pour un recepteur de la muqueuse intestinale,
permettant une absorption speciIique de la vitamine B12.
Le mecanisme de captation de la vitamine B12 par la cellule
intestinale est saturable. Un apport de 2 a 3 est suIIisant pour
le saturer. Lors de l'administration de doses beaucoup plus
VlTAMlNES

416
elevees, un Iaible pourcentage de la vitamine B12,
environ 1, est absorbe passivement.
Les besoins alimentaires de vitamine B12 sont de
l'ordre de 2
DANS LE PLASMA SANGUIN
Les concentrations normales de vitamine B12 dans le
plasma se situent entre 0,2 et 1 moins de 0,05 total,
sous Iorme de vitamine B12 et d'autres Iormes, serait
de l'ordre de 0,1
Dans le plasma, la vitamine B12 est liee a des proteines
de transport appelees transcobalamines TC qui sont des
glycoproteines secretees par les enterocytes et le Ioie.
Les genes de la transcobalamine et du Iacteur
intrinseque presentent plusieurs points communs.
La concentration de vitamine B12 s'abaisse dans le
plasma des Iemmes enceintes au cours du troisieme
trimestre.
Le pourcentage de vitamine B12 present dans le
plasma sous Iorme de cyanocobalamine est beaucoup
plus eleve chez les Iumeurs que chez les non Iumeurs.
Une concentration elevee de vitamine B12 dans le
plasma s'observe au cours de certaines maladies,
notamment la leucemie myelode chronique.
DANS LES TISSUS
Les tissus presentent des recepteurs de haute aIIinite
pour les complexes transcobalamine-cobalamine. Le
complexe Iixe par les cellules penetre ensuite a
l'interieur du cytoplasme ou il se Iixe a d'autres
proteines, notamment des enzymes.
Le Ioie contient plus de 60 de la totalite de la
vitamine B12 presente dans l'organisme. On estime
qu'il en contient de 3 a 10 mg, ce qui constitue une
reserve considerable qui, en cas de deIicience d'apport,
ne s'epuise que tres lentement.
Les neurones, en particulier le cerveau, contiennent
aussi de la vitamine B12.
ELIMINATION
La vitamine B12 est eliminee dans la bile, les urines,
les diverses secretions et les desquamations cellulaires.
Il existe un cycle entero-hepatique de la vitamine B12.
EFFETS
La vitamine B12 est le coIacteur de reactions de
transmethylation et de reactions d'isomerisation.
Chez les micro-organismes, la vitamine B12 participe a la
methylation des metaux comme l'arsenic, l'etain, le mercure, le
plomb, ce qui augmente la toxicite pour l'homme de certains
d'entre eux, mais reduit celle de certains autres comme
l'arsenic.
Chez les mammiIeres la vitamine B12, sous Iorme de
methylcobalamine et d'adenosylcobalamine, catalyse l'activite
de la methionine synthase, de la methylmalonyl-CoA-mutase.
SYNTHESE DE METHIONINE A PARTIR DE L'HOMOCYSTEINE
La vitamine B12 et l'acide Iolique interviennent tous deux
dans la transIormation de l'homocysteine en methionine par la
methionine synthase. La vitamine B12 accepte le groupe
methyl du methylene tetrahydroIolate et le transIere sur
l'homocysteine qui devient la methionine.

Cette reaction a plusieurs consequences :
la synthese de methionine, qui sera ensuite transIormee en
S-adenosyl-methionine, necessaire a de tres nombreuses
methylations
la regeneration de l'acide tetrahydroIolique, THF, accepteur
de groupe monocarbone (Voir "Acide Iolique".). La deIicience
en vitamine B12 inhibe la regeneration de l'acide
tetrahydroIolique
la reduction de la concentration d'homocysteine dont
l'augmentation peut tre neIaste.
Le protoxyde d'azote, N
2
O, inhibe l'activite de la methionine
synthase par oxydation de l'atome de cobalt de la vitamine
B12. Une exposition prolongee a des concentrations elevees
de protoxyde d'azote peut tre a l'origine d'une anemie
megaloblastique ou d'une neuropathie, ressemblant a celles
qui resultent d'une deIicience en vitamine B12.
TRANSFORMATION DU METHYLMALONYL-COA EN SUCCINYL-
COA
La vitamine B12, sous Iorme d'adenosylcobalamine, Iavorise
l'activite de la methyl-CoA mutase qui assure la
transIormation du methyl-malonyl-CoA en succinyl-CoA. Le
methyl-malonyl-CoA provient des acides amines, valine,
isoleucine, threonine et methionine.
En cas de deIicience en vitamine B12 l'acide methylmalonique
s'accumule dans les tissus. L'augmentation et de sa
concentration plasmatique et de son elimination urinaire est un
indice de deIicience.
CARENCE
La carence en vitamine B12 a deux causes principales:
un apport alimentaire insuIIisant, par exemple en cas de
regime vegetarien total
VlTAMlNES

417
une insuIIisance d'absorption digestive par deIaut de
secretion du Iacteur intrinseque par la muqueuse
gastrique ou en raison de troubles digestiIs.
La carence en vitamine B12 entrane des troubles
hematologiques et neurologiques :
Elle se traduit par une anemie megaloblastique
resultant probablement d'un deIaut de synthese de
DNA, ce qui inhibe la division cellulaire (anemie) tout
en laissant intacte la transcription du DNA existant en
RNA, ce qui augmente la masse cytoplasmique
(megaloblastique).
L'anemie megaloblastique peut provenir d'une
deIicience en vitamine B12 ou d'une deIicience en
acide Iolique ou mme en cuivre. Lorsque l'anemie
megaloblastique est due a une deIicience en Iacteur
intrinseque libere par l'estomac, l'anemie est dite
pernicieuse, dans ce cas on observe generalement une
achlorhydrie.
Le principal trouble neurologique est une
neuropathie sensitive bilaterale et symetrique avec
paresthesies debutant le plus souvent au niveau des
membres inIerieurs. On observe des alterations des
axones.
Le traitement par l'acide Iolique mme en cas de
deIicience en vitamine B12 peut ameliorer l'anemie
mais n'ameliore pas les symptmes neurologiques et
peut mme les aggraver. Il est donc indispensable de
traiter une deIicience en vitamine B12 par la vitamine
B12 elle-mme, administree par voie injectable.
En plus de l'atteinte hematologique et neurologique, il
existe egalement une atteinte cutaneo-muqueuse
caracterisee essentiellement par une glossite : la langue
apparat lisse, depapillee.
Remarque
Certaines molecules ayant une structure proche de la
vitamine B12 mais sans activite vitaminique pourraient
se comporter en antagonistes.
UTILISATION
Parmi les diIIerentes Iormes de vitamines B12,
cyanocobolamine, hydroxocobalamine,
adenosylcobolamine (cobamamide) et
deoxyadenosylcobalamine, seules les deux premieres
sont utilisees en therapeutique.
La Iorme de vitamine B12 utilisee pour traiter les
deIiciences qui se traduisent par des troubles
hematologiques ou neurologiques dont l'origine est
conIirmee par une chute de la concentration de
vitamine B12 dans le plasma est la cyanocobalamine.
L'administration de cyanocobalamine par voie
parenterale corrige rapidement les troubles cliniques et
biologiques.
Cyanocobalamine
VITAMINE B12 1000* Inj
VITAMINE B12* Cp
L'hydroxocobalamine est preconisee a Iorte posologie comme
antalgique dans le traitement des sciatiques, des nevralgies.
Son eIIicacite et son mecanisme d'action dans cette indication
ne sont pas demontres.
A dose extrmement elevee, l'hydroxocobalamine est utilisee
dans le traitement d'urgence de l'intoxication par le cyanure.
Hydroxocobalamine
DODECAVIT* Inj 10 mg
HYDROXO 5000* Inj 5 mg
Les diIIerents Iormes de vitamine B12 sont peu toxiques et
donnent peu d'eIIets indesirables. Elles sont touteIois contre-
indiquees chez les malades atteints de tumeur car on craint une
poussee evolutive par augmentation de la synthese de DNA
sous l'inIluence de la vitamine B12.
L'ACIDE ASCORBIQUE OU VITAMINE C
La demonstration de l'eIIicacite du jus de citron, riche en
vitamine C, dans le traitement preventiI et curatiI du scorbut a
ete Iaite en 1747 par un medecin de la marine anglaise, Lind, a
partir d'une veritable experimentation clinique comportant
divers types de supplementations alimentaires. Cette
experience conduisit a donner du jus de citron aux marins
anglais qui, ainsi, n'ont plus souIIert de scorbut.
L'identiIication vers 1910 du cobaye comme animal
developpant tres Iacilement des maniIestations de type
scorbutique a Iacilite l'isolement de la vitamine C par Szent-
Gyorgy en 1928.
STRUCTURE CHIMIQUE
La vitamine C, ou acide ascorbique, peut tre consideree
comme un derive cyclique des hexoses. Sa caracteristique
essentielle est d'exister sous trois degres d'oxydoreduction
diIIerents : la Iorme reduite ou acide ascorbique, la Iorme
semi-reduite ou mono-oxydee, appelee acide mono-dehydro-
ascorbique et la Iorme oxydee ou acide dehydro-ascorbique.
L'acide mono-dehydro-ascorbique est un radical anion
relativement inerte, ne reagissant pas avec l'oxygene car il est
stabilise par resonnance (eIIet mesomere) et Iormation d'une
liaison hydrogene intra-moleculaire.
L'agent oxydant habituel est l'oxygene dont l'activite est
catalysee par des traces de metaux comme le cuivre et le Ier.

MTABOLISME
VlTAMlNES

418
L'homme et le cobaye ne synthetisent pas la vitamine
C. Ils doivent donc se la procurer dans l'alimentation.
Les vegetaux contiennent de grandes quantites de
vitamine C, les jus d'orange et de citron etant les
exemples les plus connus.
L'acide ascorbique se decompose vers 200C.
La vitamine C est absorbee essentiellement au niveau
du duodenum et du jejunum proximal. Cette absorption
est saturable et le pourcentage absorbe diminue avec la
dose : ainsi apres une prise de 1g et de 5 g, l'absorption
est respectivement de 75 et de 20. Elle est rapide,
sodium-dependante et peut tre inhibee par des
analogues structuraux.
A Iortes doses, l'aspirine reduit l'absorption digestive
de vitamine C.
DISTRIBUTION
Les proportions relatives d'acide ascorbique et d'acide
dehydro-ascorbique sont de 90 et 10. La Iorme
reduite predomine parce qu'elle est protegee par le
glutathion et les composes a groupe SH.
Dans le plasma, l'acide ascorbique est lie
reversiblement a l'albumine. La concentration
plasmatique consideree comme normale chez l'adulte
est superieure a 6 mg/L, les valeurs inIerieures que l'on
rencontre Irequemment chez les personnes gees
traduisent une deIicience.
Les leucocytes sont riches en vitamine C, ils en
contiennent 80 Iois plus que le plasma.
Les tissus les plus riches en vitamine C sont le cortex
surrenal et l'hypophyse et, a moindre degre, le Ioie, le
muscle et la cornee.
Il n'y a pas de veritable Iorme de stockage de la
vitamine C et, lorsque l'apport cesse, les reserves
chutent en deux a trois semaines, la demie-vie
corporelle de la vitamine C etant de dix a vingt jours.
L'insuline Iavoriserait la penetration intracellulaire de
l'acide ascorbique.
ELIMINATION
L'acide ascorbique s'elimine dans les urines lorsque sa
concentration plasmatique atteint ou depasse 12 mg/L.
On trouve dans l'urine des metabolites comme l'acide
dioxogulonique et l'oxalate.
Les apports recommandes sont de l'ordre de
100 mg/jour. Les besoins sont augmentes en cas de
stress ainsi que chez les Iumeurs.
EFFETS
La vitamine C est impliquee dans un grand nombre de
reactions biologiques ou elle n'agit pas en tant que coenzyme,
mais comme oxydoreducteur par interconversion Iorme
oxydee/Iorme reduite.
HYDROXYLATION
La vitamine C joue le rle de transporteur d'electrons et
participe a diverses hydroxylations.
a.Biosynthese du collagene :
L'acide ascorbique catalyse l'hydroxylation de la proline et de
la lysine en hydroxyproline et hydroxylysine, constituants
normaux du collagene. Le collagene Iorme 30 de la totalite
des proteines de l'organisme et entre dans la composition de la
peau, de l'os, des dents, du cartilage.
b.Biosynthese de la carnitine a partir de la lysine :
L'acide ascorbique Iavorise les reactions d'hydroxylation de la
trimethyl-lysine et de la butyrobetane, precurseurs de la
carnitine.
c.Hydroxylation de certains mediateurs :
Hydroxylation de la dopamine en noradrenaline sous
l'inIluence de la -dopamine hydroxylase. Cette reaction
necessite, en outre, la presence de cuivre. Hydroxylation du
para-hydroxy-phenyl-pyruvate en acide homogentisique.
d.TransIormation du cholesterol en acides biliaires :
Ceci explique le Iaible eIIet hypolypemiant de la vitamine C,
surtout lorsqu'elle est associee a la pectine qui Iixe les acides
biliaires et empche leur reabsorption digestive.
AUTRES EFFETS
La vitamine C interagit avec les radicaux libres :
L'acide ascorbique peut agir comme anti-oxydant et parIois
comme pro-oxydant.
L'acide ascorbique est un donneur d'atome d'hydrogene H qui
reagit avec les radicaux libres OH, O2
-
, les transIorme en
molecules non toxiques et est un anti-oxydant. En presence de
cuivre et de Ier, il Iavorise la Iormation de radicaux
superoxyde et a un eIIet pro-oxydant.
Acide ascorbique Cu (II) Cu (I) H
acide mono-dehydro-ascorbique
Le cuivre I reagit ensuite avec l'eau l'oxygenee avec
production d'un radical OH
Cu (I) H
2
O
2
Cu (II) OH OH
-

L'association de vitamine C et de cuivre aurait un eIIet
anticancereux dans les melanomes qui accumulent les ions
cuivre.
Elle regenere la vitamine E qui est le principal anti-oxydant
membranaire.
VlTAMlNES

419
Elle interagit avec le Ier :
La vitamine C Iavorise l'absorption digestive du Ier
non heminique en transIormant le Ier Ierrique en Ier
Ierreux et peut-tre en chelatant le Ier Ierrique.
Elle reduit la methemoglobine en hemoglobine :
Il n'y a qu'environ 1 de methemoglobine pour 99
d'hemoglobine, car la methemoglobine reductase
transIorme la methemoglobine en hemoglobine. La
vitamine C joue le mme rle.
Elle inhibe la Iormation de composes nitres dans le
tube digestiI.
Elle inhibe en outre l'agregation plaquettaire.
CARENCE
Une carence importante en vitamine C se traduit par le
scorbut qui est exceptionnel. Les hypovitaminoses plus
discretes sont tres repandues et se maniIestent par de
l'asthenie, l'amaigrissement, des cephalees, des
douleurs osseuses, une moindre resistance aux
inIections et des troubles hemorragiques.
Une carence grave se traduit de plus par l'apparition
d'hematomes et d'hemorragies gingivales.
Le diagnostic de carence peut tre eIIectue par le
dosage de la vitamine C dans le plasma ou elle est
normalement presente a la concentration d'environ
10 mg/L.
UTILISATION
Le traitement curatiI et prophylactique des carences,
d'origine alimentaire ou provoquees par des conditions
particulieres, constitue une indication indiscutable de la
vitamine C.
Par ailleurs, la vitamine C est preconisee comme
stimulant des deIenses de l'organisme au cours des
inIections virales comme la grippe et le coryza.
De Iortes doses de vitamine C, plusieurs grammes par
jour, ont ete preconisees par Pauling dans la prevention
et le traitement de divers cancers. Mais les resultats
obtenus sont controverses.
On trouve de nombreuses preparations a base de
vitamine C dans les pharmacies mais, depuis qu'elle
n'est plus remboursee par la Securite Sociale, son prix
tend a augmenter.
La vitamine C, mme a Iortes doses, donne peu d'eIIets
indesirables :
quelques troubles digestiIs
un leger eIIet excitant empchant l'endormissement,
il est donc conseille de la prendre le matin et non le
soir
une Iaible augmentation du risque de Iormation de calculs
urinaires oxaliques.
Il Iaut deconseiller aux malades qui ont une surcharge en Ier la
prise repetee de vitamine C qui augmente l'absorption du Ier et
pourrait interagir avec le Ier "libre" et entraner des
maniIestations toxiques.
AMIDE NICOTINIQUE OU VITAMINE PP
Le terme de vitamine PP n'est plus guere employe; il a ete cree
pour designer, avant son identiIication chimique, le Iacteur
responsable du pellagre : "PP Iactor" (pellagra preventive
Iactor) qui est l'amide nicotinique ou nicotinamide et l'acide
nicotinique dont la structure chimique est indiquee ci-dessous.
L'amide nicotinique, par l'intermediaire de ses metabolites le
NAD (nicotinamide-adenine dinucleotide) et le NADP
(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate) joue un rle
essentiel dans le transIert d'electrons entre molecules
biologiques.

MTABOLISME
La vitamine PP est presente dans les aliments d'origine
animale et vegetale, surtout sous Iorme de nicotinamide-
adenine-dinucleotide, NAD, et de nicotinamide-adenine-
dinucleotide phosphate, NADP. Ceux-ci sont hydrolyses dans
l'intestin en acide nicotinique et en amide nicotinique qui sont
rapidement absorbes par l'enterocyte par un mecanisme
probablement sodium-dependant. L'acide et l'amide
nicotiniques absorbes sont ensuite transIormes en NAD et
NADP, coenzymes actiIs.
En plus de l'apport exogene, l'organisme synthetise l'amide
nicotinique a partir du tryptophane. La premiere etape
biochimique, assuree par la tryptophane oxygenase, donne la
Iormyl-cynurenine qui, apres de multiples transIormations,
aboutit a l'acide nicotinique.
Leur principal metabolite est le N
1
-methyl-nicotinamide,
excrete par le rein.
Les besoins journaliers sont de 10 a 20 mg.
EFFETS
Ces coenzymes sont presents sous Iorme oxydee et reduite.
Le mecanisme d'echange d'electrons entre les Iormes oxydees
du NAD
et du NADP
et leurs Iormes reduites, NADH et

NADPH, est le suivant :
NAD
2e 2H
NADH H
; E'o -320 V
NADP
2e 2H
NADPH H
; E'o -324 V
VlTAMlNES

420
En examinant les Iormules chimiques, on constate que
dans les Iormes oxydees l'azote du cycle pyridinique
porte une charge positive, ce qui explique qu'elles
s'ecrivent NAD
et NADP
.
Les deux atomes hydrogene lies au carbone 4 ne sont
pas equivalents, l'un est plus Iacilement echangeable
que l'autre, il y a stereospeciIite.
Dans la transIormation, tout se passe comme si la
Iorme oxydee avait Iixe un ion hydrure H
-
(H
2e),
un electron etant utilise pour neutraliser l'ammonium
quaternaire en position 1 et un electron un proton
donnant un hydrogene qui se Iixe en position 4.

La reaction s'eIIectue dans le sens reduit vers oxyde
lors du catabolisme et dans le sens inverse en cas de
biosynthese.

Le NADH et le NADPH sont impliques dans les
reactions d'oxydoreduction de l'organisme, c'est-a-dire
dans le transIert d'electrons. Contrairement au FAD et
au FMN (Voir "Vitamine B2 ou riboIlavine".), ils ne
sont pas directement lies aux enzymes, mais leur
presence dans le milieu est necessaire a la poursuite
d'un grand nombre de reactions d'oxydo-reduction. Le
NAD est surtout mitochondrial et le NADP
cytoplasmique.
Le NADH intervient dans le transIert des electrons
dans la chane respiratoire mitochondriale pour
produire de l'ATP, tandis que le NADPH intervient au
niveau cytoplasmique dans la biosynthese des acides
gras et des sterodes. Sous Iorme reduite, ils sont
donneurs d'energie, et sous Iorme oxydee, accepteurs
d'energie.
Il existe plus de 200 enzymes dont le Ionctionnement
depend de la presence de NAD
et de NADP
sous
Iorme reduite ou oxydee. Peu de ces enzymes peuvent
utiliser indiIIeremment l'un ou l'autre.
Il n'est pas possible de citer toutes ces reactions
enzymatiques mais seulement d'illustrer le rle
accepteur et donneur d'electrons du NAD et du NADP.
ACCEPTEUR D'ELECTRONS OU D'HYDROGENE
Le NAD
joue le rle d'accepteur d'hydrogene et est

transIorme en NADH H
au cours de la glycolyse, lors de la

transIormation du pyruvate en acetyl-CoA, et au cours du
cycle de Krebs, ou trois molecules de NAD sont reduites. Par
ailleurs, au cours du cycle de Krebs, il y a reduction du FAD.
Le NAD
est egalement l'accepteur d'hydrogene lors de la

transIormation de l'acide lactique CH
3
-CHOH-COOH en
acide pyruvique CH
3
-CO-COOH sous l'inIluence de la lactate
dehydrogenase.
Le NAD
est aussi l'accepteur d'hydrogene de l'alcool

deshydrogenase, enzyme a zinc, qui assure la transIormation
de l'ethanol en acetaldehyde et du retinol en retinal.
DONNEUR D'ELECTRONS OU D'HYDROGENE
Le NADPH
, Iorme au cours de la glycolyse et du cycle

de Krebs, donne ses electrons au complexe de la chane
respiratoire mitochondriale qui les transIere a l'oxygene tout
en assurant la synthese d'ATP. Comme la membrane interne
des mitochondries est impermeable au NADH, celui-ci donne
ses electrons au malate qui, lui, penetre dans la mitochondrie
ou il regenere le NADH.
Le NADH intervient aussi :
dans la regeneration du glutathion reduit a partir du
glutathion oxyde grce a la glutathion reductase
dans la reduction de l'acide dihydroIolique en acide
tetrahydroIolique
comme donneur d'electrons au cytochrome P-450 par
l'intermediaire de la cytochrome P-450 reductase.
CARENCE
Le manque d'acide nicotinique, par deIicience d'apport
alimentaire ou par deIicience de sa synthese endogene a partir
du tryptophane, est a l'origine du pellagre. L'exces de leucine,
en inhibant l'absorption digestive du tryptophane et la
synthese endogene d'acide nicotinique a partir du tryptophane,
Iavorise l'apparition d'une deIicience en acide nicotinique.
En cas de carence on observe :
des signes generaux : asthenie, anorexie, amaigrissement
des signes dermatologiques : troubles cutanes, erytheme
douloureux
des signes digestiIs : muqueuse buccale rouge carmin,
stomatite, glossite, diarrhee, gastrite, enterocolite
des signes neuropsychiatriques : troubles sensitiIs
peripheriques (acroparesthesies, douleurs intenses, brlures...),
depression, anxiete, conIusion.
Ces symptmes sont rapidement regressiIs a l'administration
de vitamine PP a dose elevee.
UTILISATION
En cas de deIicience Iranche en vitamine PP, ce qui est tout a
Iait exceptionnel dans les pays developpes, l'administration
d'acide nicotinique ou de nicotinamide provoque une
amelioration rapide de l'etat general.
VlTAMlNES

421
Nicotinamide
NICOBION 500* Cp 500 mg
Vitamine PP Inj (Hpitaux)
L'acide nicotinique a ete largement utilise a Iaible dose
comme vasodilatateur et a dose elevee comme
hypolipemiant.
VITAMINE B2 OU RIBOFLAVINE
La vitamine B2 ou riboIlavine a ete decouverte en
1932. Elle joue un rle extrmement important dans les
transIerts d'electrons apres transIormation en Ilavine
mononucleotide, FMN, et Ilavine-adenine dinucleotide,
FAD.
STRUCTURE
La riboIlavine est un derive de l'isoalloxazine, substitue
en C5 par un sucre, le ribitol (ribose Ilavine
riboIlavine), qui est phosphoryle pour donner la Ilavine
mononucleotide, ou FMN, et la Ilavine-adenine
dinucleotide, ou FAD.
La riboIlavine est sensible a la lumiere qui la
decompose. Elle Iorme des complexes avec les metaux
comme l'argent, le cuivre et le mercure.

La propriete essentielle du noyau isoalloxazine est de
participer a des transIerts d'electrons, soit d'un electron,
soit de deux electrons a la Iois. Elle participe a
l'oxydoreduction de l'oxygene moleculaire en H
2
O
2
et a
son clivage.
Sous Iorme oxydee le noyau est plan et sous Iorme
reduite il se plie en Iorme de toit.
Les Ilavines reduites sont des donneurs d'electrons au
Ier des cytochromes, a l'oxygene moleculaire qui
devient, par acceptation d'un electron, le radical
superoxyde O
2
-
, de deux electrons, le peroxyde O
2
2-

(H
2
O
2
) et de quatre electrons, l'ion O
2-
.
MTABOLISME
L'absorption de la riboIlavine s'eIIectue dans la partie
haute du tractus gastro-intestinal. Elle est
proportionnelle a la dose ingeree jusqu'a environ
25 mg/jour et est sodium-dependante.
Les besoins journaliers sont de 1 a 2 mg/jour. On trouve de la
riboIlavine dans de nombreux aliments, laitages, viandes,
poissons, champignons. La riboIlavine est stable a la chaleur
et n'est pas detruite par la cuisson mais est decomposee a la
lumiere, probablement par des reactions Iaisant intervenir le
radical OH.
La concentration de riboIlavine totale (vitamine B2 FMN
FAD) est de 50 a 100 25 a 40 taire etant de 180 a 260
La concentration dans les tissus est beaucoup plus elevee, il y
a 25 mg/kg dans le Ioie et environ 10 mg/kg dans le cur.
La concentration de riboIlavine dans le cerveau est maintenue
constante, mme lorsque les apports sont tres Iaibles, et
n'augmente pas lorsque les apports sont tres eleves.
Dans la cellule intestinale et le Ioie, la riboIlavine, sous
l'inIluence d'une Ilavokinase et en presence d'ATP, est
transIormee en Ilavine mononucleotide ou FMN, elle-mme
transIormee ensuite en Ilavine-adenine dinucleotide ou FAD.
Les reactions inverses, sous l'inIluence des riboIlavine
phosphatases, sont possibles La riboIlavine est active apres
transIormation en FMN et en
FAD..

L'activite de la Ilavokinase est stimulee par les hormones
thyrodiennes et l'aldosterone, et inhibee par certains
medicaments comme les neuroleptiques phenothiaziniques,
notamment la chlorpromazine dont la structure ressemble a
celle de la riboIlavine.
La riboIlavine et ses metabolites s'eliminent essentiellement
dans l'urine qu'elles colorent en jaune. Lorsque l'elimination
urinaire est inIerieure a 50 en vitamine B2 est probable
EFFETS
La riboIlavine participe au transIert d'electrons par
l'intermediaire du FMN et du FAD qui sont en contact etroit
avec les enzymes. Contrairement au NAD qui assure le
transIert simultane de deux electrons, les Ilavines assurent le
transIert soit d'un soit de deux electrons.
a.Dans la chane respiratoire mitochondriale
Le FMN et le FAD, sous Iorme de Ilavoproteines, assurent
l'entree des electrons (hydrogene) dans la chane respiratoire.
Le FMN reoit les electrons du NADH, le FAD reoit les
electrons du succinate par la succinate deshydrogenase, et de
l'acetyl-CoA par l'intermediaire de l'acetyl-CoA
deshydrogenase. Ces deux Ilavoproteines transIerent les
electrons a l'ubiquinone ou coenzyme Q qui, elle-mme, les
transIere a son tour aux cytochromes
b.Dans diverses biotransIormations comportant une
oxydoreduction, le FMN et le FAD jouent le rle de donneur
ou d'accepteur d'electrons (hydrogene).
VlTAMlNES

422
Le FAD et le FMN participent au transIert d'electrons
du NADPH H au cytochrome P-450, transIert assure
par la cytochrome P-450 reductase.
Les Ilavoproteines interviennent au niveau de
diIIerentes enzymes, monoamine oxydase, xanthine
oxydase, aldehyde oxydase, glutathion reductase et de
nombreuses deshydrogenases.
CARENCE
Les signes de carence sont Irustes, on observe surtout
des atteintes cutaneo-muqueuses :
levres brillantes, seches, rouges avec crotes et
Iissures.
stomatite avec langue pourpre et atrophie des
papilles.
larmoiement, hypervascularisation conjonctivale,
photophobie, cataracte.
seborrhee au niveau de la Iace.
Une anemie normochrome peut egalement se voir.
La carence en vitamine B2 pendant la grossesse
augmente le risque de malIormations chez l'enIant.
La carence en vitamine B2 est mesuree par l'activite de
la
glutathion reductase erythrocytaire, en absence et apres
addition de FAD. Si l'activation en presence de FAD
est superieure a 20, on considere qu'il y a carence.
UTILISATION
Une carence isolee en riboIlavine est rare et, en
pratique, on prescrit peu la riboIlavine seule mais
souvent une association de vitamine B.
Vitamine B2 ou riboIlavine BEFLAVINE* Cp10mg, Inj
Association de B1, B2, B6, PP
et B5
BECOZYME* Cp, Inj
.

Remarque 1
Le cytochrome Q ou ubiquinone, participe au transIert des
electrons dans la chane respiratoire mitochondriale (voir
schema). Il est constitue d'un noyau quinone, dont la
biosynthese s'eIIectue a partir de la tyrosine, et d'une chane
laterale Iormee le plus souvent de 10 unites isopreniques, dont
la biosynthese s'eIIectue a partir du Iarnesyl pyrophosphate
qui constitue un maillon dans la synthese du cholesterol.
Lorsqu'il comporte 10 unites d'isoprene, on le designe par le
terme coenzyme Q 10 (Co Q 10), appele egalement
ubidecarenone.
Present dans la mitochondrie, le Co Q 10 est un maillon du
transIert d'electrons en passant par la Iorme ubiquinol,
ubiquinone et ubisemiquinone. Le Co Q 10 est aussi present
au niveau de la membrane plasmique et de divers organites
intracellulaires. Il peut avoir un eIIet anti-oxydant ou pro-
oxydant.

Le Co Q 10 a donne des resultats interessants dans le
traitement de certaines cardiomyopathies et dans la prevention
de la cardiotoxicite des antineoplasiques de type
anthracyclines.
Ubidecarenone IUVACOR* Cp, Inj ATU
L'idebenone est un derive de l'ubiquinone propose dans le
traitement des accidents vasculaires cerebraux.
Idebenone MNESIS* Cp ATU
Remarque 2
L'atovaquone est une molecule ayant une analogie structurale
avec l'ubiquinone. Elle inhibe le transIert des electrons au
niveau du complexe III de certains parasites comme
Pneumocystis carinii, Plasmodium Ialciparum et Toxoplasma
gondii. Elle peut tre utilisee dans le traitement des inIections
correspondantes. La biodisponibilite de l'atovaquone est Iaible
mais elle est multipliee par environ trois lorsqu'elle est prise
en mme temps qu'un repas riche en lipides.
Ses principaux eIIets indesirables sont des eruptions, des
troubles digestiIs, des cephalees...
Atovaquone WELLVONE* Cp (Hpitaux)
AUTRES SUBSTANCES
Un certain nombre de substances comme la carnitine, la
glutamine, la choline, l'inositol et l'acide lipoque, bien que
leur synthese endogene soit possible, doivent tre apportees
par l'alimentation et peuvent tre rapprochees des vitamines.
L-CARNITINE
La L-carnitine ou trimethylaminohydroxybutyrate est
necessaire a la penetration des acides gras a chane longue
dans les mitochondries ou ils sont metabolises par b-
oxydation. C'est la Ionction alcool de la carnitine qui
intervient dans l'esteriIication des acides gras.
VlTAMlNES

423
METABOLISME
ORIGINE
La L-carnitine presente dans l'organisme a deux
origines : l'une exogene par apport alimentaire et l'autre
endogene par biosynthese.
La carnitine est presente dans les aliments, notamment
les viandes et les laitages. Son absorption digestive,
lors d'un apport normal, se Iait par un mecanisme actiI.
Lorsqu'il existe des concentrations elevees dans le tube
digestiI, une absorption passive apparat. Lorsque la
synthese endogene est ralentie, l'absorption digestive
augmente. On considere qu'un apport de 10 mg/jour
chez l'adulte serait necessaire pour assurer les besoins.
La biosynthese de carnitine s'eIIectue dans le Ioie, le
rein, le cerveau, a partir de la lysine qui subit d'abord
une trimethylation sous l'inIluence d'une lysine-
methylase en presence de 5-adenosyl-methionine. La
trimethyl-lysine subit plusieurs biotransIormations
avant de donner la carnitine. La biosynthese de
carnitine necessite la presence de S-adenosyl-
methionine, d'acide ascorbique, de NAD et FAD, de
pyridoxine et de Ier Ierreux.
DISTRIBUTION
La concentration plasmatique de L-carnitine libre est
comprise entre 30 a 70 totale (libre et esteriIiee) entre
40 a 80
Les tissus riches en carnitine sont les muscles
cardiaques et squelettiques, le tissu adipeux et surtout
l'epididyme et le liquide seminal. La concentration de
carnitine s'eleve dans l'epididyme sous l'inIluence de la
testosterone. Ces derniers tissus ne synthetisent pas la
carnitine, mais la captent a partir du plasma. Il y a
competition pour cette captation entre la carnitine elle-
mme et des analogues structuraux portant une
Ionction trimethylamine.
LIMINATION
La carnitine s'elimine dans les urines ou on trouve de
100 a 250 24 h sous Iorme totale. L'elimination de
carnitine est plus elevee chez l'homme que chez la
Iemme.
La carnitine libre est normalement reabsorbee au
niveau du tubule renal, ce qui en limite les pertes. Chez
les malades hemodialyses, les pertes sont importantes
et il peut tre necessaire de leur apporter une
supplementation.
La carnitine s'elimine aussi sous Iorme d'acylcarnitine
(l'acyl pouvant tre un acide gras endogene ou un
medicament comme l'acide valproque ou l'acide
pivaloyl present dans la pivampicilline).
EFFETS
La carnitine assure la translocation des acides gras a chane
longue dans la mitochondrie alors que les acides gras a chane
courte ou moyenne y penetrent directement.
Les acides gras, R-COOH, a chane longue presents dans le
cytosol, en presence d'ATP et de CoA-SH, sont transIormes en
acyl-CoA que l'on peut ecrire R-CO-S-CoA.
La carnitine acyltransIerase I, presente au niveau de la partie
externe de la membrane de la mitochondrie, assure la Iixation
du groupe acyl sur la carnitine qui devient ainsi l'acyl-
carnitine, R-CO-carnitine.

Rle de la carnitine acyltransfrase
L'enzyme carnitine-acylcarnitine translocase
transmembranaire permet la penetration de l'acyl carnitine, R-
CO-carnitine, a l'interieur de la mitochondrie ainsi que la
sortie de la carnitine de la mitochondrie. En cas de deIicience
en translocase, les "acyl-carnitine" ne penetrent pas dans les
mitochondries, leur concentration s'eleve dans les tissus et leur
elimination urinaire augmente.
La carnitine acyl-transIerase II liee a la partie interne de la
membrane mitochondriale hydrolyse l'acyl-carnitine en acyl,
R-COOH, qui est esteriIie par le CoA-SH pour donner un
acyl-CoA, R-CO-S-CoA, et en carnitine qui retourne dans le
compartiment cytosolique.
Dans la mitochondrie, les acyl-CoA, R-CO-S-CoA, liberent
par -oxydations successives des acetyl-CoA qui entrent dans
le cycle de Krebs, Iournissant de l'energie a la cellule. Ils sont
aussi a l'origine des corps cetoniques.
En realite, plusieurs types de carnitine acyltransIerase ont ete
decrites en Ionction de leur speciIicite pour l'acyl : a longue
chane (palmitoyl C 16), a chane moyenne (octanoyl C 8), a
chane branchee derivant de la valine, la leucine et
l'isoleucine, et a chane courte.
CARENCE
VlTAMlNES

424
La deIicience en carnitine, rarement d'origine
alimentaire, est le plus souvent d'origine endogene par
trouble de son metabolisme : biosynthese deIectueuse,
elimination renale excessive ou consommation
augmentee du Iait de la presence d'une grande quantite
d'acides organiques.
Elle peut se traduire par des troubles musculaires et
cardiaques :
musculaires : Iaiblesse, myalgies lors des eIIorts; il
peut y avoir inIiltration graisseuse des muscles
cardiaques : cardiomyopathie.
Sur le plan biologique, il y a une diminution
considerable de la concentration de carnitine dans les
tissus mais la concentration plasmatique n'est pas
toujours abaissee.
Les symptmes du syndrome de Reye ressemblent a
ceux d'une deIicience en carnitine bien que la
concentration plasmatique en carnitine soit normale de
mme que sa concentration tissulaire.
UTILISATION
La prise de L-carnitine par les sujets normaux, mme a
tres Iortes doses, n'a entrane ni eIIets indesirables ni
eIIets beneIiques.
Les preparations pharmaceutiques a base de DL-
carnitine, Iorme racemique, peuvent entraner un
syndrome de type myasthenique car la D-carnitine non
active entre en competition avec la L-carnitine active.
La DL-carnitine ne doit plus tre utilisee.
La L-carnitine est indiquee dans le traitement des
deIiciences averees, par exemple celle de certains
hemodialyses.
Son utilisation dans diverses maladies chroniques ou
d'evolution deIavorable n'a pas donne de resultats tres
encourageants.
La L-carnitine semble potentialiser les eIIets des
glucocorticodes et de la thyroxine sur la synthese de
dipalmoyl-phosphatidyl-choline, principal composant
du surIactant dont la deIicience joue un rle dans le
syndrome de detresse respiratoire du nouveau-ne.
Comme il y a normalement beaucoup de carnitine dans
le liquide seminal, son utilisation dans certaines
sterilites masculines a ete proposee.
EnIin, la carnitine est utilisee pour tenter d'ameliorer
les perIormances sportives des hommes et des chevaux,
mais on ne dispose pas d'etude convaincante quant a
son eIIicacite.
L-carnitine LEVOCARNIL* Sol buv, Inj
L-GLUTAMINE
La L-glutamine est un acide amine synthetise par l'organisme
et apporte par l'alimentation. Elle est presente a l'interieur des
cellules et dans le milieu extracellulaire
La glutamine est indispensable aux etapes initiales de la
synthese des nucleotides puriques et pyrimidiques. Elle peut
tre transIormee en glutamate et participe a des reactions de
transamination. Elle intervient dans la synthese d'inosine
monophosphate par l'intermediaire de la glutamine-
phosphoryl-pyrophosphate amidotransIerase.
Chez les malades necessitant une alimentation parenterale
apportant des acides amines sans glutamine on a observe une
chute importante des reserves tissulaires en glutamine ainsi
qu'une alteration de la paroi de l'intestin grle.
L'administration de glutamine par voie parenterale, en
complement de l'apport des acides amines habituels, ameliore
l'etat des malades, diminue les inIections et la mortalite.
La glutamine elle-mme etant peu soluble et instable en
solution, des preparations susceptibles de liberer de la
glutamine dans l'organisme ont ete preparees. Il s'agit de
dipeptides, la L-glycine-L-glutamine et la L-alanyl-L-
glutamine qui, apres administration par voie intraveineuse
sont hydrolyses dans le plasma, liberant ainsi la glutamine. En
Irance le dipeptide disponible est la L-alanyl-L-glutamine.
L'apport de L-glutamine est indique comme complement a la
nutrition parenterale habituelle pour compenser la deIicience
en glutamine qui survient chez certains malades en
reanimation.
L-alanyl-L-glutamine DIPEPTIVEN* Inj
INOSITOL
L'inositol est un isomere du glucose. Parmi les isomeres, le
myo-inositol est le produit biologiquement actiI.
L'apport alimentaire quotidien d'inositol est de 1 g/jour
environ. Il est bien absorbe par le tube digestiI. Le lait humain
est tres riche en inositol. L'organisme a egalement la
possibilite de synthetiser l'inositol a partir du glucose et
inversement de transIormer l'inositol en glucose.
La concentration plasmatique normale d'inositol est d'environ
5 mg/L mais sa concentration dans le cur, le muscle
squelettique et le cerveau est tres elevee.
Dans l'organisme, l'inositol existe sous Iorme libre et sous
Iorme de derives phosphoryles en particulier les phospho-
inositides.
Il y a peu d'inositol dans l'urine sauI chez les diabetiques.
L'inositol comme la choline est present dans les
phospholipides membranaires. Les phospho-inositides dont le
1-4-5 inositol triphosphate ou IP
3
jouent un rle essentiel dans
les communications intracellulaires en modulant la
concentration de calcium (Voir "Rle de la phospholipase
C".).
VlTAMlNES

425
L'inositol intervient dans la mobilisation lipidique et
dans la synthese de surIactant.
La deIicience en inositol, chez les rongeurs, provoque
une chute des poils, une dermatose exsudative et une
accumulation graisseuse au niveau hepatique et
intestinal.
La prescription d'inositol aurait un eIIet beneIique chez
les prematures en nutrition parenterale en etat de
detresse respiratoire.
ACIDE LIPOQUE
L'acide lipoque ou acide thioctique comporte deux
atomes de souIre. Il existe sous une Iorme oxydee qui
est un disulIure cyclique et sous une Iorme reduite
appelee acide dihydrolipoque, non cyclique.
L'acide lipoque est present dans les tissus vegetaux et
animaux. Chez l'homme il est d'origine exogene,
alimentaire, et probablement endogene mais les
reactions impliquees dans sa biosynthese sont mal
connues. L'acide lipoque est metabolise
principalement par -oxydation.
L'acide lipoque est le coenzyme des deshydrogenases :
la pyruvate deshydrogenase qui assure la
transIormation du pyruvate en acetyl-CoA et de l'a-
cetoglutarate deshydrogenase qui assure la
transIormation de l'a-cetoglutarate en succinyl-CoA.
Dans ces reactions, d'autres coenzymes, le NAD, le
FAD, la thiamine pyrophosphate, interviennent
egalement.
L'acide lipoque intervient de plus dans la
neoglycogenese, dans le metabolisme de la glycine et
dans celui de certaines prostaglandines.
L'acide lipoque n'est pas commercialise en tant que
medicament.
CHOLINE
La choline ou trimethylethanolamine comporte une
Ionction ammonium quaternaire (CH
3
)
3
-N
-CH
2
-
CH
2
OH. Elle est presente dans les vegetaux, les
graisses animales et le jaune d'uI, essentiellement sous
Iorme esteriIiee comme dans la lecithine
(phosphatidylcholine).
La choline libre, non esteriIiee, est incompletement
absorbee par le tube digestiI. Elle est mieux absorbee
sous Iorme de glycerophosphocholine.
Une biosynthese endogene de la choline par trans-
methylation de l'ethanolamine est possible.
La choline est un constituant des phospholipides et, par
consequent, des membranes biologiques. Elle est
presente en quantite importante dans le cerveau.
La choline ainsi que la betane qui sont des donneurs de
groupe methyl Iavorisent la transIormation de l'homo-cysteine
en methionine.
La choline est necessaire a la synthese d'acetylcholine. Sa
penetration dans le cerveau s'eIIectue par diIIusion Iacilitee et
est dependante de sa concentration plasmatique. Quand celle-
ci augmente, sa concentration et celle d'acetylcholine
augmentent dans le cerveau. Cette constatation a ete a l'origine
de divers essais de traitement de la maladie d'Alzeimer ou une
deIicience en acetylcholine existe. La choline intervient aussi
dans la synthese du PAF.
La deIicience en choline apparat surtout comme une
deIicience en groupe methyl.
Chez le rat, une deIicience en choline pendant la gestation
provoque dans la descendance des troubles de l'apprentissage
pendant toute la vie.
La choline diminue l'accumulation de lipides dans le Ioie des
animaux diabetiques. L'inositol, la methionine, la vitamine
B12, l'acide Iolique agissent comme la choline et renIorcent
son action.
Le rle hepatoprotecteur de la choline a ete mis en evidence
sur des animaux rendus diabetiques par pancreatectomie.
La citicoline, ester de la cytidine pyrophosphate et de la
choline, agirait comme donneur de choline et protegerait la
membrane cellulaire.
Citicoline REXORT* Inj
Elle est proposee dans le traitement des traumatismes
craniens.
CRATINE
La creatine est une molecule synthetisee par l'organisme a
partir de l'arginine et de la glycine et apportee par
l'alimentation, notamment la viande et le poisson. On
considere que l'organisme en synthetise 1 a 2 g par jour et que
l'alimentation en apporte autant. Elle penetre dans les cellules
musculaires grce a un transporteur speciIique sodium
dependant
Dans l'organisme, la creatine, en presence d'ATP, est
transIormee en phosphocreatine ou creatine phosphate,
appelee aussi phosphagene ; la phosphocreatine peut transIerer
son groupe phosphate a l'ADP pour le transIormer en ATP,
selon la
reaction :

La phosphocreatine permet la regeneration d'ATP, lorsque ce
dernier est consomme comme source d'energie pour la
contraction musculaire.
VlTAMlNES

426
La creatine et la phosphocreatine sont metabolisees par
cyclisation en
creatinine.

La phosphocreatine a ete commercialisee comme
medicament propose dans le traitement adjuvant de
l'insuIIisance cardiaque.
La creatine n'est pas commercialisee comme
medicament. Elle est utilisee par voie buccale, a dose
elevee, de l'ordre de 20 g par jour, par certains athletes
en vue d'ameliorer leurs perIormances physiques.
On ne dispose pas pour le moment de donnees
suIIisantes pour evaluer l'eIIet de la creatine sur les
perIormances physiques et sa tolerance en utilisation
repetee ou prolongee a Iorte dose.
Remarque
Chez l'animal, la leucine, acide amine essentiel, prise
apres un eIIort musculaire epuisant, accelere la
reconstitution des reserves de glycogene. Nous ne
savons pas si elle a deja ete utilisee chez l'homme dans
ce but.

CHOlX D'UN MEDlCAMENT
427
CRITRES DU CHOIX D'UN MDICAMENT

Pour traiter une maladie ou un symptome, il est utile
d'envisager tous les moyens therapeutiques,
medicamenteux et non medicamenteux, y compris
l'abstention.
Pour en Iaciliter la prescription, les medicaments sont
classes en Ionction de leurs indications. Pour une
indication donnee, il y a en general deux ou trois
groupes de medicaments ayant des mecanismes
d'action diIIerents et dans chacun de ces groupes on
trouve plusieurs specialites pharmaceutiques.
Choisir a bon escient dans une indication donnee une
specialite pharmaceutique parmi un grand nombre est
une tche diIIicile. Dire qu'il Iaut prescrire le
medicament le plus eIIicace et le mieux tolere en
ajoutant : "primum non nocere" est une banalite,
personne ne pretendrait le contraire. La diIIiculte est de
savoir comment Iaire pour se rapprocher de cet
objectiI. Le traitement prescrit peut tre conIorme aux
donnees a caractere scientiIique provenant d'etudes
menees selon une methodologie rigoureuse ou
simplement conIorme aux habitudes de prescription
devenues consensuelles a un moment donne, et parIois
traduites en recommandations.
Il n'y a pas de schema de decision unique et
unanimement reconnu en matiere de prescription de
medicaments. Les deux choses essentielles sont
connatre le malade (ce n'est pas l'objet de cet ouvrage)
et connatre le medicament que l'on prescrit. Pour cela
il Iaut avoir acquis une Iormation generale en
pharmacologie, c'est l'objectiI de cet ouvrage, et avoir
pour le moins pris connaissance du "Resume des
Caracteristiques du Produit" ou RCP des medicaments
que l'on prescrit.
Le RCP est un document oIIiciel, appele aussi "
mentions legales", propose par le laboratoire
pharmaceutique pour chacune de ses specialites mais
dont la redaction Iinale est controlee par l'AFSSAPS.
Ce document contient un certain nombre de donnees
telles que : denommination commerciale et
internationale, indications, posologie, contre-
indications, eIIets indesirables, pharmacocinetique,
pharmacodynamie. L'AFSSAPS ne distribue pas de
RCP, les laboratoires pharmaceutiques le joignent
souvent a leur documentation. En pratique, les RCP de
la quasi-totalite des medicaments commercialises en
France sont rassembles dans le Dictionnaire Vidal qui
est renouvele tous les ans. Les produits y sont classes
par ordre alphabetique de leur denomination
commerciale et le mme RCP lorsqu'il existe des
generiques est reproduit pour chacun d'eux. Le
Dictionnaire Vidal dont le Iinancement est
essentiellement assure par l'industrie pharmaceutique

pour l'insertion des RCP est distribue gracieusement aux
medecins du secteur prive et seulement a quelques cheIs de
service des Hopitaux publics.
L'AFSSAPS qui a publie d'une maniere irreguliere des
documents concernant certaines classes de medicaments, a
recemment introduit, par l'intermediaire de la commission de
la Transparence, les notions de SMR, "service medical rendu",
et ASMR, "amelioration du service medical rendu", qui
consistent a classer les medicaments selon six niveaux allant
par ordre d'intert decroissant de I, "progres therapeutique
majeur" a V, "absence d'amelioration" et VI, "avis
deIavorable". SMR et ASMR qui ne semblent pas avoir de
deIinition oIIicielle et la methodologie utilisee pour attribuer
les niveaux reste, semble-t-il, a preciser. Ce serait en quelque
sorte un guide Michelin des medicaments mais qui
contrairement a ce dernier pourrait impliquer une notion
d'obligation pour le medecin prescripteur dont la
responsabilite pourra tre mise en cause pour ne pas avoir
prescrit le " meilleur" medicament ou pour avoir prescrit un
medicament "sans intert" a qui l'AMM a pourtant ete
accordee.
Les "Guides Therapeutiques" dont le plus connu est le Dorosz
(Editions Maloine) sont des aide-memoires compacts,
pratiques et utiles mais qui ne peuvent pas apporter toutes les
donnees du RCP ni deIinir les termes utilises en
pharmacologie.
La litterature concernant les medicaments, surtout en langue
anglaise, est extrmement proIuse et diverse et chacun se
limite a quelques sources. Toute inIormation est
necessairement teintee de l'intert de celui qui la donne et de
celui qui la reoit, qu'il s'agisse d'un intert Iinancier ou autre
tel qu'attrait ou meIiance a l'egard d'une nouveaute, besoin de
se singulariser etc. Cependant l'essentiel ne doit pas tre
masque ou deIorme.
L'industrie pharmaceutique, par de nombreux moyens dont les
delegues medicaux, joue un rle important dans l'inIormation
des medecins et du public en matiere de medicaments.
L'industrie pharmaceutique est a l'origine de la decouverte des
nouveaux medicaments mais elle peut parIois mettre un peu
trop en avant les avantages de ses produits par rapport a leurs
inconvenients. L'inIormation medicale transmise par
l'industrie pharmaceutique sera d'autant plus objective que les
medecins auront acquis la capacite de l'evaluer.
Nous donnons ici, sous Iorme de tableaux synoptiques, les
principales classes de medicaments que l'on utilise dans le
traitement de quelques maladies courantes aIin de Iaire
ressortir la notion de choix
Sixieme Partie.
Choix d'un Mdicament
428
ANTllOTlQUES
Le critere principal de choix d'un antibiotique est evidemment son eIIicacite vis-a-vis du ou des germe(s) a l'origine de
l'inIection et le schema presente ici ne permet pas de deduction therapeutique directe. Si le germe a ete identiIie et sa sensibilite
aux antibiotiques determinee, cette sensibilite devient le critere principal de choix. Dans un type donne d'inIections a germes
non identiIies, il existe - a un moment donne car la resistance des germes aux antibiotiques se developpe - un certain consensus
quant aux antibiotiques probablement eIIicaces.

ANTiHYcnTcNscuns
429
McoicAmcNTs oc L'lNsurrisANcc CAnoiAouc CHnoNiouc
ANTi-AnYTHmioucs

430
McoicAmcNTs oc L'ANciNc oc PoiTniNc
McoicAmcNTs oc L'ATHcnomc
431
DiuncTioucs
ANTicoAcuLANTs
432
ANTisYcHoTioucs
ANTiocncsscuns
433
ANTiciLcTioucs
ANTiAnKiNsoNicNs

434
ANTimicnAiNcux
ANTALcioucs cT ANALccsioucs
435
ANTi-uLccncux
ANTioiAacTioucs

436
ANTi-AsTHmATioucs
ANTiNcoLAsioucs

437
lmmuNosuncsscuns
CONCLUSlON
438
CONCLUSlON
La notion de medicament est habituellement associee a celle de malade et de maladie. La prescription dùn
medicament, suppose, chaque Iois que cèst possible, un diagnostic precis de la maladie, une evaluation globale de
lètat du malade et du milieu dans lequel il vit, un essai de comprehension physiopathologique des troubles et un
pronostic de leur evolution spontanee. Cette demarche qui, prise a la lettre, parat insurmontable est souvent Iaite
par le medecin dùne maniere globale et intuitive, lors dùne consultation et surtout lors dùne visite a domicile.
Le medicament peut aussi se concevoir sans malade lorsquìl vise a eviter làpparition de la maladie ; cet aspect va
prendre de plus en plus dìmportance pour peu que le medicament lui-mme soit parIaitement tolere.
Le mecanisme dàction de la plupart des medicaments est, pour lèssentiel, connu. Ceux dont on ne le connat pas
sont lèxception. Il sàgit, dùne maniere generale, de medicaments qui, malgre une bonne biodisponibilite, ne sont
eIIicaces quà doses tres elevees, ce qui temoigne de leur Iaible aIIinite pour un type particulier de cible et suppose
une activite diIIuse sur des cibles multiples. Lèthanol est une substance qui illustre cette particularite : il necessite
pour entraner des modiIications comportementales des doses de plus de 12 g alors que le triazolam agit a la dose
de 0,125 mg soit une quantite 120 000 Iois moindre. Parmi les medicaments utilises seulement a Iorte dose et non
etudies dans cet ouvrage, on peut citer le piracetam (NOOTROPYL*), anti-ischemique et anti-anoxique cerebral a
la dose de 3 a 10 g par jour et le levetiracetam, antiepileptiquue actiI a la dose de 1 a 3 g par jour. On peut y
rattacher des preparations a base de Saccharomyces boulardii (ULTRA-LEVURE*) et Lactobacillus acidophilus
(LACTEOL*) utilisees dans la prevention et le traitement des troubles digestiIs banals.
Cet ouvrage ne traite pas de l`historique de la decouverte des medicaments et sa presentation pourrait conduire
certains lecteurs a penser que cèst le recepteur qui a conduit a la decouverte du medicament. En realite, jusqu'a
present, cèst le medicament qui a conduit a la decouverte du recepteur, un exemple demonstratiI etant la morphine.
Il Iaut rendre hommage a ceux qui au cours des precedentes decennies, a partir dùn screening systematique ou
dòbservations particulieres, ont decouvert la majorite des medicaments que nous utilisons aujourd`hui :
neuroleptiques, antidepresseurs, benzodiazepines, anticancereux, antiviraux, antibiotiques...
Cependant, desormais, sans que les methodes precedemment utilisees doivent tre abandonnees, les nouveaux
medicaments seront conus a partir de leur cible. Cèst deja le cas des inhibiteurs de lènzyme de conversion, de
divers agonistes et antagonistes. Cette tendance va sàccelerer et on disposera, grce notamment a la chimie
combinatoire, dùn grand nombre de molecules susceptibles de moduler làctivite de telle ou telle cible avant mme
que lòn connaisse leurs eIIets in vivo chez lànimal.
Les connaissances et les techniques actuelles permettent donc de selectionner une multitude de molecules actives,
medicaments potentiels, dont il reste a demontrer lèIIicacite et la bonne tolerance a long terme. Pour cela, la mise
au point dòutils capables de detecter et de predire lèIIicacite et la tolerance des medicaments destines a une
utlisation prolongee sans avoir a attendre de nombreuses annees est eminemment souhaitable.
Parallelement a ce renouvellement rapide des medicaments, les donnees les concernant vont devenir de plus en plus
complexes et provenir de sources diIIerentes ayant des conceptions et parIois des interts divergents. Il Iaut donc
que le prescripteur de medicaments ait acquis les notions de pharmacologie qui lui permettront de discerner
lèssentiel de làccessoire.
Puisse cet ouvrage apporter a ceux qui le souhaitent une demarche leur permettant dàpprehender ces inIormations
multiples et diverses.

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Pierre AIIain

et entrer deux ions K

-ATPase, l'energie apportee par

/Cl (probablement deux

dont ils Iavorisent l'ouverture et

, nicotinamide adenine dinucleotide reduit.

pourrait tre attenuee par la prise de

. En se Iixant sur les recepteurs , ils

. Dans ce cas, c'est le propranolol que

car il s'agit d'un radical, c'est-a-dire

par perte d'un electron, et sous

ATPase. Sa concentration intra-myocardique s'eleve en

au ple apical des cellules

-ATPase situee au ple basal des

-ATPase Iavorise sa reabsorption

-ATPase, la carbamyl-phosphate-synthase, ainsi

, notamment au cours des

, les monocytes et les eosinophiles et

, par les lymphocytes T de type CD8

, prendre une charge positive ou

ou proton, est hydrate et peut

dans la mesure ou la charge

alors que lactate de sodium, CH

, est une base, le sodium ne modiIiant pas le pH.

et dans le mode inverse,

: il assure un echange electroneutre :

dans la cellule et sortie d'un proton. Son

joue un rle important au niveau du

. Cette activation augmente l'entree du Na

par l'amiloride a doses elevees ont ete

/mediateurs permettent l'entree dans la

extra et intracellulaire cree

-ATPase qui permet au Na

-ATPase. Elle Iait sortir trois ions

-ATPase. Ces transIerts sont importants

dans le milieu extracellulaire Iavorise la penetration des

, la diminution de la concentration de l'un

-ATPase qui, a chaque cycle, Iait sortir

dependants du potentiel dont

, les canaux potassiques etant ouverts, se compensent. Si la

et l'ouverture des canaux calciques

-ATPase : une diminution

, on peut supposer que l'eIIet

-ATPase a l'origine de la polarisation cellulaire.

-ATPase dans le liquide gastrique.

-ATPase ou pompe a protons est une

-ATPase. Elle est Iormee de deux sous-unites, l'une, a,

-ATPase est contenue

-ATPase est la prise

-ATPase extra-gastrique situee au niveau

-ATPase et sont actives sans

-ATPase, est une enzyme qui joue le rle de

. Elle est classee parmi les ATPases

-ATPase est localisee dans les membranes

-ATPase utilise l'energie liberee par

-ATPase a trois Ionctions principales :

-ATPase des muscles

-ATPase entrane une elevation de la

) et sortir le calcium (un ion Ca

-ATPase altere aussi la polarisation