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    Exploration Du Catabolimse Des Bases Puriques

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    7. Exploration Du Catabolimse Des Bases Puriques

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    4ème année de pharmacie

    Année universitaire 2021/2022 Dr Kheira Meriem Arabi

    EXPLORATION DU
    CATABOLISME DES BASES
    PURIQUES
    PLAN DU COURS

    I. Caractéristiques structurales (Bases pyrimidiques, Bases puriques)


    II. Rôles biologiques
    III. Caractéristiques métaboliques
    III.1) Métabolisme des purines
    III.2) Métabolisme des pyrimidines (Aperçu)
    IV. L’acide urique
    IV.1) Dosage de l’acide urique
    V. Anomalies du métabolisme des purines
    V.1) Les hyperuricémies primaires
    V.1.1) La goutte
    V.1.2) Le syndrome de LeshNyhan
    V.1.3) Autres pathologies d’origine génétique
    V.2) Les hyperuricémies secondaires
    VI. Moyens thérapeutiques
    I. Caractéristiques structurales :

    Bases pyrimidiques:
    -Noyau pyrimidine : noyau hétérocyclique à 6 atomes 4C et 2 N
    -Les bases dérivées: Cytosine, Thymine et Uracile

    Bases puriques :
    -Noyau purine : C’est l’association de 2 noyaux pyrimidine et imidazole
    -Molécules à 9 atomes : 5C et 4 N
    -Les 2 bases essentielles : Adénine et Guanine
    -Les autres bases dérivées: Hypoxanthine, Xanthine et Acide urique

    II. Rôles biologiques :

    *Constituants des Acides nucléiques : ADN et ARN


    *Mise en réserve de l’énergie : ATP
    *Constituants de Coenzymes divers : NAD (Nicotinamide Adénine Dinucléotide),
    NADP, FAD (Flavine Adenine Dinucléotide), Coenzyme A
    *Médiateurs métaboliques : Seconds messagers AMPc, GMPc (Transformation du
    signal hormonal en réponse cellulaire)
    *Analogues synthétiques utilisés en thérapeutique comme inhibiteurs de la synthèse
    de l’ADN ou l’ARN
    5 FU Fluorouracile : tumeur à croissance rapide
    III. Caractéristiques métaboliques :

    -Purines et pyrimidines sont indispensables aux cellules


    -L’approvisionnement se fait selon un double mécanisme :

    1 : Le recyclage des bases libres, c’est la voie d’épargne


    2 : La biosynthèse de nucléotides à partir de précurseurs, c’est la biosynthèse de novo

    III.1) Métabolisme des purines :


    -Les précurseurs : plusieurs composés sont à l’origine des purines
    * Glutamine, acide aspartique : donneurs de NH2
    *Glycine : C4, C5 et N7
    *N10 formyl-tétrahydrofolate : C2 et C8

    Biosynthèse de novo des bases puriques


    Biosynthèse de l’AMP et du GMP à partir de l’IMP

    Régulation de la biosynthèse de novo des purines


    2 niveaux de régulation de la biosynthèse de novo des purines :

    1er niveau : PRPP glutamyl amido-transférase : catalyse une réaction limitante


    •L’enzyme est inhibée par feedback négatif (régulation allostérique)
    -d’une part par l’AMP, l’ADP et l’ATP
    -d’autre part par le GMP, le GDP et le GTP

    •Ce contrôle règle l’abondance absolue en nucléotides puriques

    2ème niveau : Activation de la voie adénylique ou guanylique


    •un excès d’ATP active la synthèse du GMP (voie guanylique)
    •un excès de GTP active la synthèse de l’AMP (voie adénylique)
    •AMP et GMP inhibent leur propre production

    C’est un dispositif réciproque qui équilibre l’abondance relative des nucléotides


    puriques (maintien de la balance entre ATP et GTP)

    Voie de récupération et dégradation des bases puriques


    III.2) Aperçu sur le métabolisme des pyrimidines :
    IV. L’acide urique :

    -Produit final du métabolisme des purines dans l’organisme humain


    -Synthèse hépatique +++
    -Provient des nucléoprotéines (ADN, ARN) ingérées (certains aliments riches en
    acides nucléiques : (foie, certains poissons et volaille) ou endogènes
    -Filtré par le rein et éliminé par les urines
    -Sa concentration dans le sang doit être maintenue dans des limites acceptables
    par l’organisme

    IV.1) Dosage de l’acide urique :


    IV.1.1) Prélèvement :
    Sang =Uricémie
    serum (tube sec)
    plasma (héparine, EDTA sont les seuls anticoagulants utilisables)
    Eviter l’hémolyse : résultat faussement élevé
    Eviter le thé , le café : fournissent l’acide urique
    Urines= Uricurie, Uricosurie ou Uraturie
    Doser le plus rapidement possible. Ne pas réfrigérer.
    Afin d’éviter la précipitation d’uréate dans les échantillons d’urine, ajouter de
    l’hydroxyde de sodium pour conserver l’urine alcaline (pH>8)

    IV.1.2) Méthodes de dosage :

    a) Méthode enzymatique colorimétrique (Principe de TRINDER)


    Principe :
    Acide urique URICASE CO2 + Allantoine + H2O2

    H2O2 POD H2O + ½ O2


    ½ O2 + chromogène réduit (incolore) chromogène oxydé (coloré) DO(λ)

    La densité optique est proportionnelle à la quantité d’acide urique présente


    dans l’échantillon.
    Valeurs attendues: (Test colorimétrique enzymatique sur Cobas Integra 400 Plus)
    *Sérum, plasma
    Hommes 34- 70 mg/L
    Femmes 24- 57 mg/L
    * Urines
    1ere miction du matin 370 – 920 mg/L
    Urines des 24 h 200 – 1000 mg/ 24H

    b) Méthode enzymatique cinétique en UV


    V. Anomalies du métabolisme des purines :

    V.1) Les hyperuricémies primaires :

    V.1.1) La goutte :
    a) Définition :
    -Maladie métabolique fréquente secondaire à un trouble du métabolisme des purines
    dont la conséquence est une hyperuricémie.
    -L’excès d’acide urique résulte soit :
    *Hyperproduction
    *Défaut d’élimination
    -Cette hyperuricémie peut entraîner le dépôt des cristaux d’urate de sodium :
    ✓ d’abord dans les articulations, responsable d’accès goutteux (Goutte aigue)
    ✓ puis à terme dans les tissus mous : peau (tophus) et le rein (Goutte
    chronique)
    -Pronostic fonctionnel (articulaire) et vital (rénal)

    b) Epidémiologie :
    La goutte est une affection connue depuis l'antiquité :
    Hippocrate, en fit la description il y a presque 2 500 ans.
    On disait autrefois que c'était la "reine des maladies" ou "la maladie des rois"
    car elle survenait fréquemment dans les familles royales , elle disparaissait au cours
    des guerres.
    De nos jours, la goutte se rencontre le plus souvent dans les pays ayant un niveau de
    vie élevé.
    Prévalence :
    *L’hyperuricémie
    - Homme : 5 à 2O % selon le pays et la population
    - Femme : O, 5 à 1O %
    Seule 10 % des hyperuricémies évoluent vers une maladie gouteuse (risque élevé avec
    durée de l’hyperuricémie)
    * la goutte
    - Homme : O, 7 %
    - Femme : < O, 1 %

    c) Manifestations cliniques :
    Elle se décrit en 3 stades :
    ✓ L’hyperuricémie asymptomatique
    ✓ La crise de goutte = goutte aigue
    ✓ La goutte chronique et ses complications
    c.1) La goutte aigue :
    -Début brutal en général la 2ème moitié de la nuit, à la base du Gros Orteil
    -Douleur insomniante, atroce, pulsatile, lancinante, augmentée par le moindre
    mouvement avec impotence fonctionnelle majeure, cède « au chant de coq »
    -Signes accompagnateurs : Fièvre à 38°- 38°5, agitation, faciès vultueux
    -Signes inflammatoire importants, augmentation du volume, couleur violacée, peau
    tendue et luisante (pelure d’oignon) parfois avec ecchymoses
    -Évolution de l’accès :
    Durée : 5-10 j; guérison → Récidives
    La fin de l’accès : disparition des douleurs et des signes inflammatoires et
    desquamation locale de la peau.
    Durée plus courte de la crise sous colchicine : test diagnostique

    c.2) La goutte chronique


    Petit à petit, après chaque accès aigu, des manifestations articulaires vont s’installer :
    l’intervalle entre deux crises n’est plus libre, c’est le virage vers la goutte chronique.
    Cette chronicité est due à la précipitation des cristaux d’urate de sodium dans les
    tissus.
    Rarement révélatrice, elle survient après des années d’évolution.
    c.2.1- le tophus :
    -Concrétion sous-cutanée blanc-jaunâtre, de volume variable, dure, indolore, radio-
    transparent, parfois ulcéré.
    -Siège électif : pavillon de l’oreille (pas le lobe), coudes, tendon d ’Achille, pieds (gros
    orteil, talon, dos du pied).

    c.2.2- L’arthropathie goutteuse:


    -Accès mono- ou oligo articulaire asymétrique des membres inférieurs
    -Parfois polyarthrite chronique

    d) Manifestations biologiques :
    L’uricémie mesurée 3 jours de suite est élevée. Parfois normale dans les suites
    immédiates de l’accès (dans 30%)
    En crise l’uricémie peut être normale et certains médicaments donnés en crise font
    baisser l’uricémie (Ex : phénylbutazone) : ce n’est donc pas pendant la crise que son
    dosage doit être fait mais à distance de toute crise.
    ✓ VS = augmentée,
    ✓ CRP = augmentée
    ✓ NFS =: souvent hyperleucocytose
    ✓ Évaluer la fonction rénale :
    - Urée
    - Créatininémie
    - Uraturie de 24 h.
    Liquide synovial : analyse complète :
    –Cytologie : inflammatoire, (Parfois 50 000 à 100 000 GB/mm3 (PNN)
    –Cristaux d’urate de sodium : effilés, pointus, intra et extracellulaire, biréfringents
    en lumière polarisée.
    –Mise en culture systématique: éliminer arthrite septique
    V.1.2) Le syndrome de Lesh Nyhan :
    C’est un déficit complet en HGPRT (lié à l’X)
    Il s’accompagne de : une goutte sévère, encéphalopathie, retard mental,
    automutilation

    V.1.3) Autres pathologies d’origine génétique :


    -Déficit héréditaire en adénosine désaminase (ADA)
    -Déficit héréditaire en nucléoside phosphorylase (PNP)
    -Déficit partiel en HGPRT: goutte précoce (homme de 20 ans) et sévère (atteinte
    rénale+++)
    - Hyperactivité de la PRPP synthétase
    - Déficit en G6Pase dans la glycogénose hépatique

    Les troubles héréditaires du métabolisme des purines et des pyrimidines


    V.2) Les hyperuricémies secondaires :
    L’hyperuricémie est liée à une cause précise (Maladie ou médicament) :

    ✓ Les hémopathies malignes


    ✓ Affections rénales
    ✓ Les hyperuricémies d’origine iatrogénique et toxique :
    . Diurétiques +++
    . Salicylés à faible dose++
    . Chimiothérapie
    . Intoxication par le plomb

    VI. Moyens thérapeutiques :

    Règles hygiénodiététiques :

    -Limiter les apports d’aliments riches en substances puriques : les abats, certains
    poissons, épinards, légumes secs ….
    -Eviter L’alcool, le thé, le café, le chocolat

    Traitement médicamenteux :
    -Médicaments à action anti-inflammatoires :
    *La colchicine
    *Les Anti-inflammatoires non stéroïdiens

    -Médicaments hypouricémiants :
    *Inhibiteurs de la xanthine oxydase : Allopurinol (Zyloric*, Lysopuric *)
    analogue structural de l’hypoxanthine
    *Uricosuriques : Benzbromarone (Désuric)
    *Uricolytiques : Uricase (Uricozyme*)

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