Etude Théorique de La Génétique de La Maladie D'alzheimer

‫اﻟﺠﻤﮭﻮرﯾﺔ اﻟﺠﺰاﺋﺮﯾﺔ اﻟﺪﯾﻤﻘﺮاطﯿﺔ اﻟﺸﻌﺒﯿﺔ‬
République Algérienne Démocratique et Populaire
‫وزارة اﻟﺘﻌﻠﯿﻢ اﻟﻌﺎﻟﻲ واﻟﺒﺤﺚ اﻟﻌﻠﻤﻲ‬

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie ‫ﻛﻠﯿﺔﻋﻠﻮم اﻟﻄﺒﯿﻌﺔ واﻟﺤﯿﺎة‬

Département de Biologie Animale ‫ﻗﺴﻢ ﺑﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺎ اﻟﺤﯿﻮان‬
Mémoire présenté en vue de l’obtention du diplôme de Master
Domaine : Sciences de la Nature et de la Vie

Filière : Sciences Biologiques
Spécialité : Génétique
N° d’ordre :
N° de série :
Intitulé :
Étude théorique de la génétique de la maladie d’Alzheimer
Présenté par : BENHEDHOUD Aya Le 23/06/2022

HADDAD Soumya
KHATAT Raounek
Jury d’évaluation :
Encadreur : GHARZOULI Razika (MCA - Université Frères Mentouri, Constantine 1).

Examinateur 1 : SEMMAME Ouarda(MCB - Université Frères Mentouri, Constantine 1).
Examinateur 2: BOUDOUKHANE M. Ibtissem(MCB-Université Frères Mentouri, Constantine 1).
Année universitaire
2021 - 2022
1
Remerciements
Nous remercions ALLAH le tout-puissant de nous avoir donné

le courage, la volonté et la patience de mener à terme ce
présent travail.
Nous remercions aussi Mme GHARZOULI Razika,
l’encadreur de cette thèse, pour son encadrement et pour son expérience Et ses
conseils.
Un grand merci à tous les membres du jury Dr SEMMAME OuardaetDr
BOUDOUKHANE M. Ibtissempour l’intérêtqu’ils ontporté à ce travail.Nous
remercions également nos parents pour tous leurs
sacrifices en faveur de nos éducations, nos amis et toutes les personnes qui ont
contribué de près et de loin à la réalisation de ce mémoire de Master
Dédicace
Grâce à Dieu et grâce à mes efforts, j'ai terminé ce humble travail, que je dédie
à mes chers parents ,que nulle dédicace ne puisse exprimer mes sincères
sentiments, pour leur patience illimitée, leur encouragement, et leur aide, en
témoignage de mon profond amour et respect pour leurs grands sacrifices. Que
dieu leur procure bonne santé et longue vie.
et spécifiquement à mon mari, qui a été un bon compagnon et soutien dans cette
vie. Que Dieu vous protège
A mes chers sœurs,Amani, Rahma, Duaa, Alaa Al-Rahman et ma petite sœur

Roa, sans oublier mon frère Shuaib.je leur souhaite un avenir plein de joie ,de
bonheur et de réussite
A toute la promotion ‘‘Master 2’’ et à tous les professeurs que ce soit du

primaire, du moyen, du secondaire ou de l’enseignement supérieur.
Benhedhoud Aya
Dédicace
Je dédie ce modeste travail á :

Mes chères parents, qui ont toujours été a mes cotés pour me soutenir et
m'encourager. Que ce travail traduit ma gratitude et mon affection.
A mes sœurs Afrah ;Rimah et Balsam
A mon petit frère Mohammed.
Je prie Dieu de vous accorder de la santé, et surtout le succès dans ce qui est á
venir.
A mes copines et binômes Soumia et Aya, et mon amie intime Rahma et
Bouthaina que dieu préserve notre
amitié.
Khatat raounak
Dédicace
This work is dedicated to:
The sake of Allah, my Creator and my Master,
My great teacher and messenger, Mohammed (May Allah bless and grant him),
who taught us the purpose of life,
My great parents and, who never stop giving of themselves in countless ways.
<<My mother ZAHIA˃˃
Symbol of love, and tenderness, Patience fidelity
<< MY FATHER NOURDDINE˃˃
Who dedicated his life for me, he always guided and encourage me in my
studies.
My beloved brothers Dr Khaled and his wife Dr warda and her kids .Dr Youcef
and Anoir the Architect and his wife Ms.Narrimane to my big sis Nawel and her
kids;
My friends who encourage and support me, special my dear friend boutheina
and rawnak
All the people in my life who touch my heart, I dedicate this project.
HADDAD Soumia
Table de matières
Table des matières
Liste des abréviations
Liste des tableaux
Liste des figures
Introduction………..……………………….…………………………………………………1
I-Généralités sur la Maladie d’Alzheimer ………………………………………......……...2
1. Histoire et définition …………………………………………….….…………………..2
2. Épidémiologie ……………………….………………………………………….……….3
2.1.Prévalence et incidence de la maladie ……………………………………………..3
2.1.1.Estimation de la prévalence …………………………..………………..……..3
2.1.2.Estimation de l’incidence ……………………………………….………..….5
2.2 Projections pour les prochaines années ……………………………..…….………7
2.3 Facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer ……………….…………..………..8
3 .Clinique de la maladie …………………………………………..…………………...…8
3.1.Diagnostique de la maladie d’Alzheimer ……………………….…………………8
3.2 Le test MMS (Mini-Mental State Examination) ………………………………..…9
3.3 L’Alzheimer préclinique ………………………………………………………….10
3.4. Évolution clinique de la maladie d’Alzheimer …………………………………11
3.5 Maladie d’Alzheimer et vieillissement………………………………………..…..12
II. Physiopathologie d’Alzheimer ………………………………………………..………...13
1.Les lésions histologiques …………………………………………………..………...13
1.1.Les plaques séniles ……………………………………………………………...13
1.2 . Le peptide Aβ …………………………………………………………..…..…..15

1.3. Dégénérescences neuro fibrillaires …………………………………….………18
1.4 L’atrophie cérébrale ……………………...…………………………………….20
1.5. Atteinte hippocampique et maladie d’Alzheimer ……………………………21
2. Génétique de la maladie ……………………………………………………………..22
2.1. Formes précoces les FPMA …………………………………………….…….22
2.2.Formes tardives ………………………………………………………………..24
3. Mécanismes moléculaires de la maladie d’Alzheimer ………..…………………..25
3.1 L’hypothèse de la cascade amyloïde……………………...……………..….. 25
3.2 GWAS …………………………………………………………………….…..25
III . Les facteurs génétique de la maladie ………………………………..……………….29
1. Forme mono génique à transmission autosomique dominante .…………….……29
2. Gène amyloïde-protéine précurseur(APP) ………………………………..............29
2.1. Mutations du gène amyloid-proteine précurseur(APP) ……………….……30
2.2. La duplication de l’APP cause l’angiopathie amyloïde cérébrale …….……31
3. Gène de la préséniline ………………………………………………….……….…. 31
3.1 Mutation du gène présiniline1 ………………………………………….…..…32
3.2. Gène et mutation du préséniline 2 …………………………………………….33
3.3. Fonction de préséniline ………………………………………………………..34
4. Hétérogénéité génétique de maladie d’Alzheimer…………………………………..35
5. Les formes sporadiques (les formes tardives de la MA)……………………….…..35
5.1. Les gène ApoE………………………………………………………………….36
5.2 Impact génétique de l'apoli poprotéine E sur la maladie ………….……..…..36
5.3 Association de l’allèle ε4 avec la maladie d’Alzheimer………….…………..37

5.4 Facteurs modulant l’impact du gène de l’apolipoprotéine E……..…………37
5.5 Âge………………………………………………………..……………….…......37
5.6 Sexe………………………………………………………….…………....……..37
5.7 Ethnie……………………………………………………..………………..……38
5.8 La Spécificité de l’association de l’allèle ε 4 avec la maladie d’Alzheime..…38
5.9 Apolipoprotéine E et amyloïdogenèse…………………………………...…...38
5.10. Cofacteur ou inhibiteur de l’amyloïdogenèse………………………………37
6. Génétique des taupathies…………………………………………………………..40
IV-Les techniques moléculaires………………………………………………………..…...42
1. Définition de la technique moléculaire……………………………………….….. 42
2.Variantes nucléotidique …………………………………………………...………..42
2.1 Techniques d’identification………………………………..………………… 43
2.1.1 La technique de Sanger…………………………….……………….…..…..43
2.1.2 La technique de séquençage à haute débit…………………….……….…..44
2.1.3 La technique de SnaPshot…………………………………………………47
3.Les variations du nombre de copie d’un gène……………………………………...48
3.1.La technique CGH-array………...……………………………………………….48
3.1.1 Les objective de CGH-array… ………………………………………...48
3. 1.2 La réalisation de la CGH-array……………………………….……………49
3.2.La technique QMPSF …………………………………………………….……49
3.3 Le technique d’amplification de miR ………………………………………...51
4.L'imagerie nucléaire …………………………………………………………….…..52
4.1. Etude fonctionnelle …………………………………………………………....52

4.2. Etude moléculaire …………………………………………………………...54
4.2.1.Marqueurs des peptides amyloïdes …………………………..…………….54
4.2.2 Traceurs utilisés en imagerie TEMP ………………………………….……57
5.Électrophorèse bidimensionnelle …………………………………….…………. ..58
6. PCR quantitative en temps réel …………………………………………………...59
6.1.principe et avantages de la PCR quantitative en temps réel ………………59
6.2.Principe de la PCR quantitative en temps réel ……………………..…….…59
6.3.Avantages de la PCR quantitative en temps réel ……………………….….60
Conclusion……………………………………………………………………………………62
Résumé.....................................................................................................................................63
Abstract....................................................................................................................................64
‫ﻣﻠﺨﺺ‬.........................................................................................................................................65
Références Bibliographiques……………………………………………………………..…66
Liste des abréviations
Aa : Acide aminé
Aβ :Amyloïd bêta
ABCA7 :ATP binding cassette subfamily A member 7
AD :Alzheimer's disease
ApoE :Apolipoprotein E
APP :Amyloïd Precursor Protein
APT1 :Acyl Protein Thioesterase
ATP :Adénosine Tri Phosphate

BAM :Binar Alignements Map
BHE : la barrière hémato-encéphalique
BWA : Burrows-Wheeler alignement
CEA : commissariat à l’énergie atomique

Ct :Cycle Threshold
ddNTP :Didésoxyribonucléotide
d-CTP :Désoxy Cytidine Ttriphosphate
d-GTP :Désoxy Guanosine Triphosphat
d-TTP : Thymidine Tri Phosphate
DNF : Dégénérescence NeuroFibrillaires
FPMA-AD :Formes autosomales dominantes de la MA
GATK :GénomeAnalysToolKit
GWA : Genome-Wide Association
GWAS : Genome-wide association studies
HEK : Human EmbryonicKindey
HLA-DRB1 Major Histocompatibilitycomplex Class II, DRb1
HLA-DRB5: Major Histocompatibilitycomplex Class II, DRb5
HMPAO :hexaméthylpropylène-amineoxime
IMPY : iodo-2-(4'-diméthylamino) phényl-imidazo [1,2-a]-pyridine
LCR : Liquide céphalo-rachidien
LRP : Low density Rrelated Prote
MA: Maladie d'Alzheime
miR : Medical International Research
MAF :Minor Allelic Frequency
MAP1 Microtubule-Associated Protein 1
MAP2 : Microtubule-Associated Protein 2
MAPT :MT-Associated Protein Tau
MMSE :Mini- Mental State Examination
MCI :Mild Cognitive Impairement
MEF2C :Myocyte Enhancer Factor 2C
NMDA : N-Méthyl-D-Aaspartate
NOTCH3 :Notch Receptor 3
NUP160 :Nucleo Porin 160
NUP93 :Nucleoporin 93
PBS : Phosphate-buffered Saline
PCR : Polymérase Echaîn Réaction
PCBD2 : Pterin-4 Alpha-Carbinolamine Dehydratase 2
PEN2 :Presenilin-Eenhancer 2
PICALM: Phosphat Idylinositol Binding Clathrin Assembly Protein
PLD3 :Phospho Lipase D FamilyMember 3
PTK2B : Protein Tyrosine Kinase 2 beta
PSEN1 : Presenilin 1
PSEN2 :Presenilin 2
PiB : Pittsburg Compound B
QMPSF : Quantitative Multiplex Polymerase Chain Reaction of shor fragments
Tau : Protéine Tauopathie
TEP : Tomographie par Émission de Positons
TREM2 : Triggeringreceptorexpressed on myeloidcells 2
TYROBP TYRO : Protein Tyrosine Kinase Bindingprotein
TEMP : Tomographie par Emission MonoPhotonique
VCF: Variant Call Format
Liste des tableaux
Tableau I : Prévalence (%) de la maladie d’Alzheimer et des syndromes apparentés en

fonction de l’âge et du sexe…………………………………………………………………….5.
Tableau II : Estimation du nombre de personnes atteintes de démence en 2004 en France

métropolitaine ……………………………………….…………………………..6
Tableau III : Incidence de la maladie d’Alzheimer et des syndromes apparentés en fonction de

l’âge et du sexe…………………………………………………………………………….…..7
Tableau IV : Domaines d’évaluation pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer….…....11
Tableau V : Tableau récapitulatif des 3 gènes impliqués dans les FPMA-AD………..……..25

Listes des figures
Figure 1 : Portrait du Dr. Alois Alzheimer(A) et de sa patiente August Deter (B)…………....2
Figure 2 :Incidence des démences selon l’âge……………………………………………….…8
Figure 3 :Nombre de personnes atteintes de démence en million(carre noir) par

airegéographique en 2015 avec des projections pour 2030 et 205………………………….…..9
Figure 4 :Modélisation de la dynamique des bio marqueurs de la maladie d’Alzheimer avec
Figure 5: Progression de la physiopathologie de l’hippocampe lors de la maladie d’Alzheimer

et duvieillissement normal……………………………………………………………………...15
Figure 6 : Plaques séniles……………………………………………………………………...16
Figure 7 : Séquence des dépôts amyloïdes (Plaques Séniles)……………………….………...17
Figure 8 :Lafibrillogenèse du peptide Aβ………………………………………….………….18
Figure 9 :Aβ42 induit l’endocytose des récepteurs NMDA et réduit leur densité à la
synapse………………………………………………………………………………….….…..18
Figure 10: Dégénérescence neuro fibrillaire…………………………………………………..19
Figure 11 : Évolution des zones affectées par la dégénérescence neuro fibrillaire dans la
maladie d’Alzheimer…………………………………………………………………….….….21
Figure 12: Évolution de l’atrophie du cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer….
Figure13 : Localisation des principaux mutations de la protéine présiniline …………….......33
Figure14 : Localisation des principales mutations de la protéine préséniline2. …………..….34
Figure 15 :Représentation schématique des trois iso formes de l’ApoE …………………..…34
Figure16 :Protéine tau………………………………………………………..…….…..……...41
Figure 17 : Principe de la technique de Sanger …………………………………....................44
Figure 18 : Principe de séquençages haut débit……………………………………….………46
Figure 19 : Illustration d’un alignement de séquence pour identifier un variant …….…….…47

Figure 20 : Pricipe de la technique de SnaPshot…………….……………………….………48
Figure 21 : Technique de CGH-array1…………………………………………………..…..49
Figure 22: Exemple de résultats de QMPSF ………………………………..……………….50
Figure 23 :Schéma non exhaustif de voies impliquées dans la maladie d’Alzheimer et de miRs
associés …………………………………………………………………………..………......52
Figure 24 : Principe de la PCR quantitative en temps réel avec sonde TaqMan…………….60
Figure 25: Principe de la PCR (réaction de polymérisation en chaîne……………..………..61

Introduction
Introduction
Introduction
La maladie d’Alzheimer (MA) est une affection dégénérative du cerveau qui associe des
troubles prédominant de la mémoire, des troubles cognitive et/ou du comportement ayant un
retentissement sur la vie quotidienne des patients. Cette démence dont l’étiologie n’est pas
encore connue, est associe a des lésions histologiques caractéristiques qui la définissent : les
plaques sénile (pathologie Ab) et les dégénérescences neuro fibrillaires (pathologie tau)
[1].les mécanismes de cette affection dont les lésions se développent longtemps a bas bruit,
impliquent une cascade complexe d’événements. L’ide émerge que ces deux lésions
fréquentes au cours du vieillissement ont un effet synergique et provoquent un processus
dégénératif qui porte atteinte, progressivement mais inexorablement, aux fonctions
supérieures au sein des aires corticales associatives et en particulier a la mémoire, au
jugement et aux fonctions intellectuelles[2] L’étiologie de la maladie non encore élucidée,
semblant dépendre a la fois de facteurs génétiques et environnementaux.
Les formes familiales mono géniques sont exceptionnelles (< 1 % des cas) et caractérisées par
un début précoce (avant 60 ans) [3] . La grande majorité des cas de MA sont des formes
sporadiques pour lesquelles plusieurs facteurs de risque ont été établis : l’âge étant le
principal, avec une incidence qui double par tranche d’âge de cinq ans au-delà ` de 65 ans[4] .
Des facteurs de susceptibilité génétique ont été identifiés tels que l’allèle le e4 du gène
codant pour l’Apo lipoprotéine E (Apo E e4). Les facteurs de risque vasculaire : hypertension
artérielle, hypercholestérolémie et le diabète, sont associes a une augmentation du risque de
déclin cognitif. A l’inverse, un niveau d’éducation élevé ´, une consommation modérée
d’alcool, un régime alimentaire de type méditerranée en, la pratique d’une activité physique
régulière (comme la marche), la richesse du réseau social et des activités de loisirs pourraient
avoir un effet protecteur .
Dans notre étude nous discutons les aspects génétiques de la maladie d’Alzheimer et les
différents facteurs génétique de la maladie ainsi les techniques utilisés [5,6] .
1
Chapitre 1
Généralités sur la maladie d’Alzheimer
I. Généralités sur la maladie d’Alzheimer
1. Histoire et définition
La maladie d’Alzheimer est la principale forme de démence à travers le monde (60-

70%). En 1901, le psychiatre et neurologue Alois Alzheimer examina une patiente du nom
d’Auguste Deter âgée de 51 ans (figure 1). Cette patiente présentait des troubles mnésiques, de
langage, ainsi que des hallucinations et de la confusion mentale. À l’époque, ces symptômes
étaient caractéristiques de la démence, mais à son âge étonnamment précoce suscita un intérêt
particulier pour le Dr. Alzheimer. N’ayant jamais vu de cas similaire, lors du décès de A. Deter
en 1906, le Dr. Alzheimer demanda l’autorisation à la famille de la patiente de pratiquer son
autopsie. C’est ainsi qu’il découvrit au niveau macroscopique : la présence d’atrophies, en
particulier au niveau de régions impliquées dans la mémoire et le langage, et au niveau
microscopique : des dépôts anormaux, connus aujourd’hui sous le terme de dégénérescences
neuro fibrillaires et de plaques séniles. Le Dr A. Alzheimer présenta ces résultats lors de la
37ème conférence de psychiatre, en Allemagne, comme une « maladie particulière du cortex
cérébral ». Ce n’est qu’en 1910, qu’elle fut baptisée maladie d’Alzheimer par le psychiatre
Emil Kraepelin, considéré comme le fondateur de la psychiatrie scientifique moderne et
directeur de recherche du Dr. A. Alzheimer[7].
Figure 1 : Portrait du Dr. Alois Alzheimer(A) et de sa patiente August Deter (B)[8]
À l’époque, la MA était encore restreinte aux cas de démences de type précoce (avant
65 ans), alors que les troubles démentiels des personnes âgées étaient classés parmi les
pathologies de type vasculaire ou considérés comme des conséquences naturelles du
2
vieillissement. Ce n’est qu’en 1980, que les cas tardifs de démences furent retirés des causes
normales du vieillissement pour être regroupés avec les cas précoces de la MA. Dès lors, les
découvertes scientifiques sur cette pathologie ont connu un fort essor, avec l’identification de
marqueurs pathologiques.
Aujourd’hui, la MA peut se définir comme une démence d’origine neurodégénérative,
c’est-à-dire due à une perte progressive et irréversible de cellules nerveuses. Une démence est
une détérioration de plusieurs fonctions cognitives induisant une perte d’autonomie et des
troubles comportementaux. Les patients atteints de MA présentent également un trouble
précoce et évolutif de la mémoire épisodique, qui est la mémoire des événements et des faits
personnellement vécus dans un contexte spatio-temporel donné. L’encodage, le stockage et la
récupération de cette mémoire sont atteints [9].
2. Épidémiologie
A l’âge de 60 ans, on observe que l’Amérique du nord et l’Europe de l’ouest présentent

la prévalence la plus élevée de démence, suivis de l’Amérique latine, puis de la Chine et de ses
voisins en développement. Une récente étude indique que le taux d’apparition des nouveaux cas
de démence semble diminuer entre les décades 1970, 1980, 1990 et 2000[10].
En 2000, la MA et les démences associées furent classées à la 14ème place des causes de
mortalité chez l’homme à travers le monde. En 2016, elles ont atteint la 5ème position. Ces
chiffres risquent malheureusement de doubler d’ici 2030 si rien n’est fait (selon l’Organisation
mondial de la santé). C’est plus de 45 millions d’individus dans le monde, dont 564 000
personnes au Canada (CIUSSS centre-Ouest-de-l ’Ile-de-Montréal), qui sont diagnostiquées
pour la MA. Sa prévalence augmente avec l’âge : 0,8% chez les individus âgés de 65 ans ou
moins, 6% pour ceux âgés de 75 ans et 25% pour ceux ayant 85 ans ou plus, d’après l’agence
de la santé publique du Canada. Les femmes sont d’ailleurs plus souvent atteintes (près de deux
tiers des américains atteints de la MA sont des femmes) que les hommes probablement dû à
leur plus grande espérance de vie[11].
2.1.Prévalence et incidence de la maladie
2.1.1 Estimation de la prévalence
La majorité des cas de démences se rencontre après 65 ans, et même après 75 ou 80

ans. Ce sont ces cas, nombreux, qui constituent un réel problème de santé publique : les
données épidémiologiques seront donc présentées uniquement pour ces tranches d’âges[12].
3
La maladie existe pourtant avant 65, et même avant 60 ans ; si, individuellement, une maladie
survenant précocement est tragique, ces démences précoces représentent en revanche une faible
proportion de cas. Pour ces cas plus jeunes, les problèmes posés sont différents de ceux
rencontrés pour les cas plus âgés, et nous ne disposons pas de données épidémiologiques
vraiment fiables. Des estimations réalisées par le groupe Eurodem (réunissant les données de
plusieurs études de cohortes européennes) en 1991 donnaient une prévalence de démence de
0,5 % chez les femmes et 1,6 % chez les hommes entre 60 et 64 ans, et de 0,1 % chez les
femmes et 0,2 % chez les hommes avant 60 ans [12], soit une estimation de 32 000 personnes
de moins de 65 ans présentant une démence en 2004, en France. Ces démences précoces sont le
plus souvent diagnostiquées et médicalisées, même si l’on peut supposer que le délai est parfois
long (ce qui n’est pas le cas des démences plus tardives), en raison de la rareté de survenue
dans cette tranche d’âge. Pour ces cas précoces, le problème principal est le manque de
structures adaptées pour prendre en charge ces sujets relativement jeunes [13].
Du fait de la durée et du coût des études longitudinales en population, il existe peu de

publications récentes concernant la prévalence de la maladie d’Alzheimer et des syndromes
apparentés. Les estimations les plus récentes ont été publiées en 2003 (pour la France) [14],
2004 (pour les États-Unis) [15] et 2005 (pour l’Italie) [16] (Tableau I) ; ces estimations
montrent une grande disparité, avec des prévalences beaucoup plus faibles dans l’étude
Eurodem et beaucoup plus élevées dans la Cardiovasculaire Heath study (CHS) nord-
américaine. Devant la disparité de ces chiffres (les raisons citées précédemment pouvant
expliquer les faibles prévalences retrouvées dans Eurodem) et la similarité des estimations
retrouvées en France et en Italie, il semble raisonnable de se fonder sur les données de l’étude
Paquid (Personnes âgées Quid) pour fournir des estimations françaises de prévalence et
d’incidence de démence après l’âge de 75 ans ; la prévalence globale chez les 65 ans et plus est
bien sûr beaucoup plus faible, 6,1 % chez les hommes et 8,9 % chez les femmes[16] .
4
Tableau 1 : Prévalence (%) de la maladie d’Alzheimer et des syndromes apparentés en

fonction de l’âge et du sexe[16] .
Age Europe France Italie Etats-Unis

H F H F H F H F
65-69 1.6 1.0 - - 0.76 1.2 13.7 10.7
70-74 2.9 3.1 - - 1.8 3.2 - -
75-79 5.6 6 7.7 5.7 5.6 6.0 15.4 20.6
80-84 11.0 12.6 12.5 6.6 15.00 13.1 33.3 32.6
> 85 18.0 25.0 23.9 38.4 23.8 34.6 42.9 50.9
En rapportant ces chiffres à la population métropolitaine française fournie par l’Insee

pour 2004 [19], on peut estimer le nombre de sujets déments en France métropolitaine à 856
662 chez les personnes de 65 ans et plus (Tableau II).
Tableau II : Estimation du nombre de personnes atteintes de démence en 2004 en France

métropolitaine [14,16].
Age Hommes Femmes Total
65-69 9149 16561 25710
70-74 19711 44816 64527
75-79 65798 71349 137147
80-84 71217 164112 235329
85-90 40491 121165 161656
> 90 31841 200452 232293
> 65 238207 618455 856662
> 75 209347 557078 766425
2.1.2 Estimation de l’incidence :

Comme pour les données de prévalence, les estimations d’incidence sont très variables
dans les données publiées (Tableau III). Devant ces différentes estimations, nous avons ré-
analysé l’incidence de la démence sur les 13 années de suivi de Paquid, avec des modèles bio
5
statistiques adaptés, permettant de prendre en compte les différents biais rencontrés dans les
études de cohorte pour l’estimation de l’incidence. Les résultats sont présentés dans la Figure
3[17].
Tableau III : Incidence de la maladie d’Alzheimer et des syndromes apparentés en fonction de

l’âge et du sexe[17].
Age Europe France Etats-Unis Italie
H F H F H F H F
< 75 - - - - 13.7 10.4 - -
65-69 2.4 2.5 2.5 3.4 - - 8.7 8.5
70-74 6.4 4.7 4.7 6.6 - - 25.6 21.3
75-79 13.7 17.5 17.5 19.1 26.7 36.2 26.2 60.7

80-84 27.6 34.1 34.1 26.5 58.4 57.0 40.3 65.7
85-89 38.8 53.8 53.8 37.3 - - - -
> 90 40.1 81.7 57.0 106.7 - - - -
> 85 - - - - 84.3 108.2 83.0 138.3
6
HOMME FEMME
denc
e%
Inci
AGE (année)
Figure 2 : Incidence des démences selon l’âge [17]
2.2 Projections pour les prochaines années
Des projections sur le nombre de personnes atteintes de maladie d’Alzheimer ou d’un

syndrome apparenté dans les prochaines années peuvent être réalisées en partant des
projections de populations fournies par l’Insee. Les scénarios démographiques de l’Insee
(scénario central, scénario de fécondité haute et scénario de fécondité basse) montrent une
augmentation de la population totale de la France pour les prochaines années, mais surtout une
augmentation de la proportion des personnes âgées : à titre d’exemple, selon le scénario central
de projection de population, la proportion de personnes de 65 ans et plus, qui était de 16,5 % en
2004, devrait passer à 21 % en 2020 et 28 % en 2040 ; pour les 75 ans et plus, les chiffres sont
encore plus impressionnants, puisque ces proportions devraient passer respectivement de 8,0 %
à 9,6 %, puis à 16,1 %[18].
Dans le monde Plus de 35,6 millions de personnes sont touchées par la maladie
d’Alzheimer. Chaque année, on dénombre 7,7 millions de nouveaux cas. Selon les prévisions
de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), le nombre de malades devrait presque doubler
tous les 20 ans.
Actuellement, selon le World Alzheimer Report 2015, près de 35 millions de personnes sont
atteintes de maladie d’Alzheimer dans le monde[19].
Des prévisions indiquent que ce nombre devrait presque doubler tous les 20 ans. En
conséquence, le coût social et économique de la maladie va également s’accroître, à moins que
7
des mesures curatives ou de prévention ne soient rapidement établies. La plus grande

augmentation des cas se fera dans les pays faiblement ou moyennement industrialisés.
Figure 3 :Nombre de personnes atteintes de démence en million(carre noir) par aire

géographique en 2015 avec des projections pour 2030 et 2050 .les pourcentages
correspondent au nombre des cas compare a 2015 [20]
2.3 Facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer

De nombreux facteurs ont été associés au développement de la MA (Tableau IV)[7].
Parmi eux, le facteur de risque le plus important est la présence d’une pathologie
cardiovasculaire ou d’un de ses facteurs de risque (diabète de type II, tabagisme, hypertension,
obésité). Le niveau d’éducation, l’activité physique et le régime alimentaire seraient également
des facteurs influençant la probabilité de développer une MA. Plusieurs études montrent
également une tendance à une prévalence plus importante chez les femmes que chez les
hommes après 80-85 ans.Ceci pourrait s’expliquer en partie par la diminution post-
ménopausique des œstrogènes endogènes[21].
3 . Clinique de la maladie
3.1.Diagnostique de la maladie d’Alzheimer
Le diagnostic clinique de la MA reste à ce jour un diagnostic complexe et probabiliste.

Il a pour prérequis une atteinte de la mémoire épisodique à long terme, mais d’autres troubles
sont à évaluer afin d’être capable de distinguer une démence de MA d’un autre type de
8
démence. Pour aider les soignants, des recommandations européennes ont été mises en place.
Elles reposent sur l’évaluation de 6 domaines centrés sur l’évaluation des fonctions cognitives
(Tableau V) effectuée à l’aide de tests quantitatifs adaptés à chacun de ces items. Par exemple,
l’efficience cognitive globale peut être quantifiable grâce au Mini Mental State Examination
(MMSE)[24].
Ce diagnostic clinique doit être complété par des examens biologiques recherchant des
marqueurs de la MA[22].
Tableau IV : Domaines d’évaluation pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer[22]
Domaine d’évaluation Atteintes typiques de la MA

Efficience cognitive globale. Démences ,déclin cognitif au cours du temps
Mémoire. Atteinte de la mémoire épisodique puis sémantique
Fonctions exécutives. Baisse de la fluence verbale ,troubles de l’attention
Troubles psycho-comportementaux. Apathie ,anxiété.
Activités fonctionnelles de la vie Perte d’autonomie (planification ,organisation,
quotidienne. anticipation raisonnements).
fonctions instrumentales. Troubles du langage, de la lecture et de l’écriture.
3.2 Le test MMS (Mini-Mental State Examination)
Le test MMS dure 15 minutes et comprend une série de trente questions réparties en
six catégories. Elles vont permettre d’évaluer les capacités cognitives de la personne âgée et
ainsi déterminer si elle est atteinte de la maladie d’Alzheimer[23].
3.2.1 Orientation spatio-temporelle
Cette première catégorie tend à évaluer la mémoire épisodique du senior, autrement dit
celle qui permet de se repérer dans l’espace et dans le temps. Le senior doit répondre à
différentes questions telles « quelle est la date complète d’aujourd’hui ? », « dans quelle ville
sommes-nous ? » ou encore « dans quelle région se situe notre département ? ».
9
3.2.2 Apprentissage et transcription des informations
La mémoire des automatismes est examinée à travers cette seconde catégorie.

L’objectif est d’évaluer le savoir-faire et l’acquisition des habiletés du senior. Le médecin
donne une directive au patient qui doit l’exécuter. Généralement, il s’agit de prendre une
feuille de papier par la main droite, de la plier en deux et de la jeter au sol.
3.2.3 Attention et calcul
Cette troisième étape du test MMS consiste à évaluer la mémoire sémantique, celle
que nous acquérons par le savoir scolaire, les expériences de vie et notre parcours
professionnel. Pour cela, le médecin invite la personne âgée à faire du calcul mental. En
partant de 100, le senior doit être capable de retirer 7 à chaque fois.
3.2.4 Rappel des informations et rétention mnésique
À ce moment du test MMS, il s’agit de tester la mémoire immédiate et à court terme.

Le médecin énumère une liste de trois mots que la personne âgée doit immédiatement répéter.
Au cours de l’examen, le médecin demande une nouvelle fois cette liste de mots pour évaluer
la mémoire à court terme du patient[24]..
3.2.5 Langage et identification
Cette cinquième étape du test MMS permet d’évaluer la mémoire à long terme du
senior. Le médecin chargé de l’examen montre plusieurs objets au patient. Ce dernier doit les
nommer avec précision. À ce stade de l’examen, il n’est pas rare que le patient confonde le
crayon et le style, ou encore la montre et le bracelet.
3.2.6 Praxie constructive
La praxie constructive désigne la capacité à exécuter une série de mouvements dans

un but précis. Pour cette dernière étape du test MMS, le médecin demande à la personne âgée
de reproduire une forme géométrique complexe à l’aide d’une feuille et d’un stylo[24].
3.3 L’Alzheimer préclinique

La MA évoluerait sur une dizaine d’années avant l’apparition des premiers symptômes
cognitifs. Le groupe américain National Institute on Aging, Alzheimer’s Association (NIA–AA)
10
a ainsi définit le stade de l’Alzheimer pré -clinique, où les individus présentent un statut cognitif
normal mais des bio marqueurs typiques de la maladies d’Alzheimer[23]. Le NIA-AA propose
trois stades d’évolution dans l’Alzheimer préclinique (figure 5) .
Stade 1 : le patient présente une accumulation du peptide amyloïde, ou amyloïdose, détectable
en imagerie PET.
Stade 2 : l’amyloïdose s’aggrave et s’accompagne d’une neuro dégénération, détectable en IRM.
Il y a une atrophie des lobes temporo-médians et des cortex para limbiques et temporo-pariétaux.
Stade 3 : l’amyloïdose et la neuro dégénération s’aggravent et s’accompagnent de légers
troubles cognitifs qui restent cependant insuffisants pour diagnostiquer une MCI[25].
Figure 4 :Modélisation de la dynamique des bio marqueurs de la maladie d’Alzheimer avec

l’évolution cliniquede la pathologie [25].
Ces trois stades de l’Alzheimer préclinique ont particulièrement été mis en évidence
dans le cortexentorhinal [26] . Cette structure de la formation hippocampique (Figure5) est
associée aux stades précoces de la maladie. En effet, plusieurs études ont montré une atteinte
du cortex entorhinal chez des patients souffrant de MCI amnésique ayant évolué en MA[27].
11
3.4 Évolution clinique de la maladie d’Alzheimer
La MA est une pathologie évolutive caractérisée par un déclin cognitif qui suit
l’évolution de l’atteinte neuropathologies, notamment les dégénérescences neuro fibrillaires.
On peut différencier deux grands stades cliniques: le Trouble Cognitif Léger ou Mild Cognitive
Impairement(MCI), et le stade démentiel de la MA [28] .
Le MCI est un stade symptomatique pré-démentiel qui peut concerner tout type de
démence. Il s’agit d’un stade où le patient présente des atteintes cognitives sans que celles-ci
soient suffisamment importantes pour impacter les activités quotidiennes. Ainsi, tout comme le
diagnostic de démence, le diagnostic de MCI repose sur des échelles quantitatives permettant
d’évaluer ces atteintes. Le MCI a été catégorisé en trois types, selon le domaine cognitif
impacté. Ces catégories permettent de poser un pronostic sur le type de démence sur lequel le
MCI peut aboutir. Il est cependant important de noter qu’il ne s’agit que d’un pronostic
probabiliste [29].
 Le MCI amnésique : Il se définit par une atteinte isolée de la mémoire, et progresse
habituellement vers une MA.
 Le MCI multi domaines : il se définit par un déficit léger dans plusieurs domaines, la
mémoire n’étant pas nécessairement impactée. Il peut évoluer vers une MA ou une autre forme
de démence.
 Le MCI single non Memory Domain : Il se définit par une atteinte isolée d’un domaine
cognitif autre que la mémoire. Il n’est pas susceptible d’évoluer vers une MA mais plutôt, en
fonction du domaine atteint, vers une démence fronto-temporale ou une aphasie progressive
primaire[29].
3.5 Maladie d’Alzheimer et vieillissement

IL est aujourd’hui bien établi que la MA est une pathologie à part entière, distincte du
vieillissement normal. Des études d’IRM fonctionnel (IRMf) ont montré que la même structure
du cerveau, la formation hippocampique, était atteinte dans les deux processus, mais que cette
atteinte ne touchait pas les mêmes sous-régions ni les mêmes voies moléculaires.L’équipe de
Scott Small a étudié les IRMf d’individus sains le long de leur vie [30]et a comparé les
résultats obtenus à ceux de singes rhesus, de rats et de souris contrôles[31] Ces études ont
montré que la région la plus touchée par le vieillissement normalserait le gyrus denté tandis que
la plus résistante serait le cortex entorhinal : la structure la plus précocement touchée chez les
patients atteints de MA (Figure 5). Ce résultat a été renforcé par des tests cognitifs mettant en
12
jeu l’une ou l’autre de ces deux structures. Il a ainsi été montré que la séparation de pattern, une
capacité dépendante du gyrus denté, était atteinte chez les individus vieillissants. Ceci serait
due à une perte d’inter neurones[32].
Figure 5: Progression de la physiopathologie de l’hippocampe lors de la maladie d’Alzheimer

et du vieillissement normal[32]
13
Chapitre 2
Physiopathologie d’Alzheimer
II. Physiopathologie d’Alzheimer

1.Les lésions histologiques
L’étude histologique post-mortem du cerveau des patients atteints de MA révèle
l’existence de trois grands types de lésion: les plaques séniles (PS), les dégénérescences neuro
fibrillaires (DNF) et l’atrophie cérébrale [33].
1.1 Les plaques séniles
Lorsqu’en 1907 Aloïs Alzheimer décrit la présence de plaques de substance anormale
dans le cerveau de son patient, il observe en réalité des agrégats extracellulaires composés en
majorité d’une protéine appelée peptide Aβ, qui forme de longues fibrilles insolubles. Ces PS
(figure 8), qui sont aujourd’hui reconnues comme des lésions caractéristiques de la maladie
d’Alzheimer, contiennent également d’autres molécules: de l’apolipo proteineE , du fer et
des composantes de la matrice extracellulaire . Ces lésions s’étendent séquentiellement du
néocortex jusqu’à l’ensemble du cerveau (figure 6 )[33].
Figure 6 : Plaques séniles[33]
14
Figure 7 : Séquence des dépôts amyloïdes (Plaques Séniles[31])
A la phase 1, ils sont confinés au néocortex (noir). La phase 2 correspond à une

atteinte supplémentaire de toutes les régions allo corticales (rouge). A la troisième phase, le
cortex et le striatum son également atteints. Les noyaux du tronc cérébral sont atteints en
phase 4. Le cervelet est touché en dernier (phase 5) avec les reste des structures du
cerveau[33].
1.2 Peptide Aβ
Le peptide Aβ est normalement présent dans le cerveau a faible concentration. Il est

issu du clivage d’un précurseur protéique transmembranaire, précurseur du peptide amyloïde
(APP), par l’action de deux protéases (la beta secrétas et la gamma-sécrétas). Dans la MA, le
peptide Ab s’accumule anormalement et s’agrège sous la forme de dépôts extracellulaires.
Ces de pots amyloïde des ont une topographie diffuse et sont retrouves dans toutes les régions
du cortex cérébral. Ils jouent un rôle central dans la physiopathologie de la maladie [34].
15
1.2.1 Pathogénicité d’Aβ

Oligomérisation et fibrillogenèse d’Aβ
Le peptide Aβ présente une capacité d’oligomérisation. Il peut ainsi être trouvé sous
forme demonomères, mais également d’oligomères qui peuvent eux-mêmes s’assembler pour
former des protofibrilles et des fibrilles ayant une certaine toxicité pour les cellules (Figure8).
Les fibrilles d’Aβ agrégées sont les composantes majoritaires des PS. L’existence de ces
agrégats protéiques dans la MA rapproche cette maladie de l’encéphalopathie à Prion,
caractérisée par une agrégation irréversible de protéines résistante à la machinerie de clairance
cellulaire, et par une propagation des monomères de18 cellule en cellule. Cette capacité de
propagation n’est pas encore claire dans le cas de la MA mais n’est pas à exclure [35].
Figure 8 :La fibrillogenèse du peptide Aβ [36]
Le peptide amyloïde β existe à différents niveaux d’oligomérisation : monomère,

oligomère, protofibrille et fibrille. L’état monomérique ne présente pas de toxicité, au
contraire des états oligomérique, protofibrillaire et fibrillaire. L’accumulation de ces formes
jouerait un rôle majeur dans le développement de la MA. Le mécanisme conduisant à la
formation des fibrilles n’est pas encore entièrement connu mais serait lié à un mauvais
repliement de la protéine.
16
1.2.2. Mécanismes de la pathogénicité d’Aβ
Des études in vitro ont montré que les fibrilles d’Aβ induisaient une dystrophie
neuritique et une perte neuronale sur des cultures de neurones de rat, de manière cohérente
avec les lésions observées chez les patients[37]. Plus récemment, il a également été montré
que les formes oligomériques avaient un effet toxique sur la fonction synaptique. Cette
neurotoxicité des formes insolubles et solubles d’Aβ proviendraient principalement de
l’accumulation du peptide qui activerait deux mécanismes délétères pour les neurones:
l’inflammation et le stress oxydant [38].
Aβ et inflammation
La présence de cellules microgliales activées et d’astrocytes au voisinage des PS

indique ledéveloppement d’une réponse inflammatoire associée à l’agrégation d’Aβ). Les
cellules 19 microgliales activées produisent en effet des molécules inflammatoires telles que
les cytokines, dont le rôle initial est de protéger, mais qui peuvent être à l’origine de processus
de neurodégénerescence. Les astrocytes peuvent également induire de tels processus via
l’activation de voies pro-apoptotiques [39]
.
 Aβ et stress oxydant
Le stress oxydant est un mécanisme qui se met en place lors de l’accumulation

excessive de radicaux libres dans la cellule. Ces radicaux libres sont des espèces activées de
l’oxygène, comme par exemple le radical hydroxyle OH- ou le monoxyde d’azote NO-. A
faible dose, ces molécules exercent un effet régulateur sur de nombreux mécanismes de
l’organisme. Cependant, ces radicaux libres sont capables d’endommager de nombreuses
autres molécules organiques. A forte dose, elles peuvent également induire des réactions
inflammatoires pathologiques [40].
17
 Autres mécanismes neurotoxiques de l’Aβ
Plusieurs études tendent à montrer un effet délétère des oligomères solubles d’Aβ sur le
fonctionnement synaptique (figure 9). Une stimulation répétée d’une synapse telle que la
collatérale de Schaffer, la synapse reliant les régions CA3 et CA1 de l’hippocampe, peut
induire un mécanisme appelé Potentialisation à long terme (LTP) : une activation prolongée
de la synapse. Le processus de mémorisation est dépendant de l’existence de ce processus de
LTP. Il a été montré chez le rongeurque les oligomères solubles d’Aβ pouvaient perturber la
formation de la LTP et ainsi de la mémoire [41]
Figure 9 :Aβ42 induit l’endocytose des récepteurs NMDA et réduit leur densité à la
synapse[41]
1.3 Dégénérescences neuro fibrillaires
Les dégénérescences neuro fibrillaires (DNF) résultent de l’agrégation intra

neuronale de protéines tau hyper phosphorylées TAU.les protéines TAU sont des protéines
normalement associées aux microtubules, pièce de l’architecture cellulaire. Elles interviennent
dans la régulation et la stabilité du réseau de microtubules dans les neurones, en particulier
18
dans les axones. Leur fonction est en partie régulée par leur état de phosphorylation(figure 9)
[42].
Figure 9: Dégénérescence neuro fibrillaire[43]
La DNF est désignée par la flèche noire. La plaque ovale située à droite de la DNF est
une PS. Technique de marquage Bielschowsky à imprégnation d’argent.
L’apparition des neurofibrilles suit une séquence spatio-temporelle caractéristique qui

présente une corrélation avec la progression clinique de la maladie. La dégénérescence neuro
fibrillaire commence dans le cortex trans-entorhinal, puis évolue vers l’hippocampe, le cortex
temporal, et les cortex polymodal et uni modal. Au dernier stade, toutes les régions du
cerveau sont affectées par les DNFs (figure 11)[44].
19
Figure 11 : Évolution des zones affectées par la dégénérescence neuro fibrillaire dans la
maladie d’Alzheimer[45]
Comme pour les PS, les DNF s’étendent séquentiellement aux différentes structures du
cerveau, mais cette séquence est différente. Les premières structures atteintes sont les cortex
tran-sentorhinal (stade 1) et entorhinal (stade 2). L’atteinte évolue ensuite vers l’hippocampe
(stade 3) et le cortex temporal (stade 4, 5 et 6). Le cortex polymodal (stade 7), l’aire de Broca
(stade 8) et les aires uni modales (stade 9) sont ensuite touchées. Au dernier stade, toutes les
régions du cerveau sont affectées par les DNFs (stade 10)
20
1.4. L’atrophie cérébrale
Le profil d’atrophie cérébrale de la MA est aujourd’hui bien décrit grâce à l’imagerie

à résonance magnétique (IRM) anatomique. Cette technique d’imagerie cérébrale permet
d’étudier les modifications de densité et de volume de la substance grise à partir d’images
anatomiques. Elle a permis de mettre en évidence une atrophie du lobe temporal interne et
plus particulièrement de l’hippocampe et du cortex entorhinal. Les premières études utilisant
l’IRM anatomique montrent une perte de 40% du volume de l’hippocampe chez les patients
par rapport à des individus sains du même âge. Depuis, plusieurs études ont confirmé cette
atrophie de la région hippocampique et parahippocampique en l’estimant à un taux de 25 à
52% .Cette atrophie a été corrélée aux troubles de la mémoire épisodique. L’IRM anatomique
ne permet cependant que d’étudier une région ciblée [46](figure 12).
Figure 12: Évolution de l’atrophie du cerveau des patients atteints de maladie

d’Alzheimer[47]
Le processus physiopathologique de la MA évolue sur une dizaine d’années avant

l’apparition des symptômes cliniques. Durant cette période appelée stade pré -clinique, les
lésions de type PS et DNF évoluent notamment au niveau du cortex entorhinal et de
l’hippocampe. L’évolution de la maladie conduit à un dysfonctionnement synaptique puis
neuronal responsable d’une mort neuronale et ainsi d’une atrophie du cerveau. Au stade le
plus avancé de la maladie, le cortex entorhinal et l’hippocampe mais également plusieurs
21
régions du cortex (temporo pariétal, cingulaire postérieur et antérieur, pécunes, et frontal) sont
atteintes.
1.5 Atteinte hippocampique et maladie d’Alzheimer
L’Hippocampe apparait ainsi comme une structure majeure de la pathophysiologie de

la MA. Au niveau moléculaire, c’est une des premières structures atteintes par les DNF. Au
niveau anatomique, les patients souffrant de MA présentent une atrophie hippocampique mise
en évidence grâce à l’utilisation de l’IRM. L’hippocampe présente une troisième forme
d’implication dans la MA : cette structure est en effet le lieu d’une neuro genèse persistante
qui a été montrée comme atteinte dans la pathologie[48].
2. Génétique de la maladie
La MA peut se distinguer selon l’âge d’apparition des symptômes : les formes

précoces (FPMA) , plus sévères, qui apparaissent avant 65 ans mais peu fréquentes (environ
5%) et les formes tardives (FTMA) qui sont majoritaires et apparaissent après 65 ans
(environ 95%) [49].
2.1 Formes précoces (les FPMA)

Les FPMA Se distinguent des FTMA pas seulement par l’âge d’apparition des
symptômes mais aussi par certains aspects comme une atrophie plus marquée dans le cortex
pariétal et temporal plutôt que l’hippocampale observée chez les FTMA. Elles présentent des
symptômes de dysfonctionnement visuo-spatial ainsi que des apraxies, plutôt que l’amnésie
chez les FTMA. Les fonctions exécutives, les tâches visuo-spatiales et les capacités motrices
sont également plus atteintes. Environ 22-64% des formes précoces seraient d’ailleurs non-
amnésiques. Enfin, la région hippocampale serait plus épargnée par les agrégats d’Aβ et de
Tau que chez les FTMA. Cependant, bien que des 15 différences soient notables, la
pathologie reste identique du point de vue de la présence de plaques d’Aβ et des
dégénérescences neuro fibrillaires. Les FPMA peuvent être soit familiales, soit sporadiques.
Trois gènes, PSEN1, APP et PSEN2, ont des mutations causales dans les formes familiales
(Tableau VI) et sont autosomales dominantes (FPMA-AD) [49,50].
22
 APP, (environ 15% des cas FPMA-AD) situé sur le chromosome 21q21.3 chez
l’Homme. Environ 50 mutations sur le gène de l’APP ont été répertoriées (Alzheimer Disease
and Fronto temporal Dementia Mutation databse) dont la plupart altèrent la protéolyse de
l’APP et donc la quantité d’Aβ produite. Certaines mutations peuvent modifier la coupure
effectuée par la β-sécrétase, telles que D7H, E682K ou K16N. Ces mutations entraînent une
augmentation de la quantité d’Aβ40 et d’Aβ42. D’autres mutations, comme T714I, V715M
ou encore V715A, sont retrouvées sur le site de coupure de la γ-sécrétase entraînant une
augmentation du ratio Aβ42/Aβ40[57]. La mutation V717I, quant à elle, va affecter le site de
coupure de la β- et de la γ-sécrétase augmentant la production d’Aβ38 et d’Aβ42[58]. Mais
des mutations récessives sont également identifiées, telle que E693Delta qui induit une
résistance à la dégradation protéolytique et favorise l’accumulation d’Aβ105. La mutation
A673V est également une mutation récessive mais, de manière étonnante, à l’état
hétérozygote elle serait anti-amyloïdogénique, alors qu’à l’état homozygote elle aurait un
effet plutôt pro-amyloïdogénique[59]. De plus, si l’adénosine 673 (A673) est remplacée, non
pas par de la valine (A673V), mais par de la thymine (A673T), cette APP mutée aurait un
effet protecteur vis-à-vis de la MA, en diminuant d’environ 40% la production d’Aβ. Enfin,
des duplications du gène de l’APP ont aussi été associées aux formes familiales des FPMA,
avec une pénétrance quasi complète à l’âge de 65 ans[51,52].
 PSEN1, (environ 80% des cas FPMA-AD) située sur le chromosome 14q24.2 chez
l’homme. Les patients porteurs d’une mutation sur le gène de la Psen1 ont des symptômes
plus précocement (vers 43 ans) que ceux porteur d’une mutation APP (vers 51 ans) ou PSEN2
(vers 57 ans) [51]. Certains patients montrent même une pathologie vraiment très précoce
(vers 35 ans). À ce jour, plus de 200 mutations ont été rapportées (Alzheimer Disease ans
Fronto temporal Dementia Mutation Data base) dont la majorité sont situées sur les exons 5 à
8 du gène de la PSEN1 et augmentent le ratio Aβ42/Aβ40. L’augmentation de ce ratio
suggère qu’il y a une hausse de la forme pro-fibrille d’Aβ dans le cerveau[52,53].
 PSEN2, (environ 5% des cas de FPMA-AD) situé sur le chromosome 1q42.13 chez
l’homme. Les mutations sur la PSEN2 sont bien plus rares et ne sont pas toutes causales pour
la MA. En effet, « seulement » 17 mutations sur les 45 répertoriées (Alzheimer Disease and
Fronto temporal Dementia Mutation Data base; Alz forum) seraient causales. Dix autres
mutations ne seraient pas pathologiques. Quant aux dernières mutations, leurs implications
23
sont encore à l’étude. La plupart de ses mutations pathologiques élèvent le ratio d’Aβ42/40
telles que T122P, N141I et M239V [54].
Tableau V : Tableau récapitulatif des 3 gènes impliqués dans les FPMA-AD
Gène Nbr/type de Fréquence Localisation Pénétrance Voie

Mutation allélique dans la psychopathologique
population
PSEN1 286 Très rare Exon Majoritairement Sécrétion Aβ
complète a 65ans
APP 53 Très rare Exon Majoritairement Sécrétion et/ou
complète a 65ans agrégation Aβ
APP Duplication Très rare Exon Majoritairement Sécrétion Aβ
complète a 65ans
PSEN2 45 Très rare Exon Majoritairement Sécrétion Aβ
complète a 65ans
Ces trois gènes mutés conduisent généralement à des formes amnésiques typiques de
la MA. Cependant, elles ne représentent qu’une faible portion des FPMA (5-10%). Plus de
50% des formes mendéliennes et la majorité des formes sporadiques sont encore sans causes
identifiées. Des mutations sur TYROBP (TYRO protein tyrosine kinase binding protein) et
NOTCH3 (Notchreceptor 3) pourraient être des facteurs de risque pour les FPMA mais des
études sur des cohortes plus larges sont encore nécessaires pour mieux définir leurs
contributions[54,55].
2.1 Formes tardives

Les FTMA dépendraient à 70% de facteurs génétiques à transmission non-dominante
et à 30% de facteurs environnementaux[54]. Le principal facteur de risque est l’âge, environ 2
à 4% des patients sont diagnostiqués à 65 ans, 15% après 80 ans et 30% après 85 ans[57].
L’historique familial est aussi un fort facteur de risque, puisque si un des deux parents
est atteint, le risque pour l’enfant est multiplié par 1,5 et si les deux le sont, le risque est
multiplié par 2. Enfin, l’allèle ε4 de l’ApoE, une apolipoproteine, est fortement associé à la
MA[58,59]ApoE possède trois allèles différents, ε2, ε3 et ε4, dont la fréquence varie au sein
24
de la population. L’allèle ε2 a une fréquence d’environ 5 à 10%, l’allèle ε3 d’environ 65 à

70% et 15 à 20% pour l’allèle ε4. À l’état hétérozygote, l’allèle ε4 augmente de 3 fois le
risque de développer la MA et à l’état homozygote il l’augmente de 12 fois. À l’inverse,
l’allèle ε2 serait un facteur protecteur[60].
La part de la génétique est prépondérante dans la MA, de nombreuses méta-analyses et
nombreux séquençages du génome ont permis d’identifier de nouvelles causes/facteurs de
risque qui ont permis de grandes avancées dans la compréhension de la maladie. Le «
genome-wide association studies » (GWAS) a permis d’identifier 11 locis de susceptibilités :
CR1, BIN1, CLU, CD2AP, EPHA1, PICALM, MS4A6A/4E, ABCA7, DSG2 et APOE. Puis,
une étude de méta-analyse a ajouté 11 nouveaux locis: la région HLA-DRB5-DRB1, SORL1,
PTK2B, SLC24A4, ZCWPW1, CELF1, CASS4,FERMT2 , INPP5D, MEF2C et
NME8[61,62]. Les gènes PLD3 et TREM2 ont été ensuite ajoutés à cette liste[63,64]. La
susceptibilité que confère chacun des variants des gènes identifiés varient de l’un à l’autre
tout comme leur fréquence dans la population. ApoE est le facteur de risque le plus important
avec une fréquence proche des 5%.
3. Mécanismes moléculaires de la maladie d’Alzheimer

3.1 L’hypothèse de la cascade amyloïde
Aβ et Tau seraient donc les deux principaux marqueurs pathologiques de la MA. La

question est de savoir s’ils interagissent entre eux et si oui, par quel mécanisme. En 1991, J.
Hardy et D. Allsop, proposent l’hypothèse de la cascade amyloïde[65]. La MA commencerait
par l’accumulation d’Aβ, via l’altération de sa production et/ou de son élimination, ce qui
induirait une réponse inflammatoire et des dommages oxydatifs. Ce stress induirait ensuite,
l’agrégation de Tau et la formation des neurofibrilles à l’origine de la dégénérescence neuro
fibrillaire. Cette hypothèse a été confortée par différentes études qui ont montré: qu’une
mutation ou une augmentation d’APP entraînerait une augmentation de Tau
intracellulaire[66,68]. Les dimères d’Aβ, quant à eux, favoriseraient l’hyper phosphorylation
de Tau ainsi que la dépolymérisation du cytosquelette pour, in fine, entraîner une
dégénérescence neuronale [69] . Inversement, des neurones qui n’expriment pas de Tau
montrent in vitro une protection vis-à-vis de mort neuronale induite par l’Aβ [70] .
Finalement, en 2006, Blurton-Jones et Laferla ont suggéré que l’Aβ pouvait favoriser
l’activité de kinases ciblant Tau, (telle que Glycogen synthase kinase 3 bêta, GSK3β) et
induire une neuro inflammation, où les cytokines pro-inflammatoires favoriseraient l’hyper
phosphorylation de Tau. Ils ont montré aussi que l’Aβ pouvait diminuer la capacité du
25
protéasome et donc la dégradation de Tau ainsi qu’altérer le transport axonal et donc la

localisation protéique et nucléique de Tau, entre autres[71,72]. Ainsi l’Aβ serait l’élément
déclencheur et Tau serait l’effecteur de la mort neuronale, dans la MA, selon l’hypothèse de la
cascade amyloïde. Elle est cependant remise en cause, principalement depuis que des études
ont constaté une absence de corrélation entre les dynamiques spatiales et temporale de la
pathologie Aβ avec la sévérité du déclin cognitif de la MA[73,78]. L’absence de résultats
encourageants des essais cliniques qui ciblent la voie Aβ ne fait que renforcer cette remise en
question[79,81].
3.2 GWAS et hypothèse amyloïde
Les études de GWAS pointent trois voies de signalisation majeures comme étant
impliquées dans la physiopathologie de la MA : le métabolisme des lipides, la régulation du
système immunitaire, et le système endos mal de recyclage des vésicules, pour BIN1,
PICALM et CD2AP. Les gènes ApoE et ABCA7 codent pour des protéines impliquées dans
le métabolisme des lipides. Tout comme ApoE, ABCA7 est impliquée dans le transport et le
métabolisme des lipides. Elle est particulièrement exprimée dans les neurones et les cellules
micro gliales. Les souris invalidées pour ce gène présentent des troubles de la mémoire et leur
croisement avec les modèles APP/PS1 induit une augmentation de 40 la quantité de PS. CR1
et CD33 codent respectivement pour des protéines impliquées dans l’activation microgliale
induite par l’accumulation d’Aβ et la phagocytose du peptide par les cellules microgliales .
BIN1, PICALM et SORL1 codent pour des protéines impliquées dans le système
endolysosomal. La protéine SORL1, exprimée dans les neurones, serait directement impliquée
dans le trafic de l’APP. Les souris invalidées pour ce gène présentent une plus grande quantité
de peptide Aβ dans le cerveau . De même, la protéine PICALM aurait un rôle dans la
régulation du peptide via l’endocytose de l’enzyme γ-secrétase[82].
26
Chapitre 3
Les facteurs génétiques
III. Les facteurs génétiques de la maladie
La MA est une condition multifactorielle causée par des interactions entre le

patrimoine génétique et les facteurs environnementaux. L'implication des gènes dans la MA
est double : d'une part, il existe des formes monogéniques particulières, caractérisées par
début précoce (moins de 60 ans) et transmis Deux par génération (forme autosomique
dominante) ; Par contre, dans la forme, de loin la plus courante, appelée maladie sporadique
impliquant des facteurs de risque Héritage simple des constituants (polymorphismes d'ADN)
base génétique .[83]
1. Formes mono géniques à transmission autosomique dominante
Il sàgit de formes à baptême dépôt, lieu 65 ans, des mutations ont été caractérisées.
Entre 1991 et 1995, des gènes responsables des formes familiales dÀlzheimer ont été identifiés
par duplication positionnel et par la examen de gène candidat.
Il sàgit du gène APP sur le chromosome 21laquelle les mutations concernent 15% (un peu
mieux désormais, depuis le risque en cliché en 2006 par làssociation de Dominique Campion,
dùn Lanière là-dedans lequel la xérographie du adressage APP et làppâte dépôt de la émail
revers angiopathie pour 5 familles françaises) de l`quintette des formes mono géniques, des
gènes présénile 1 (PS1 sur le chromosome 14)et présénile 2 (PS2 sur le chromosome 1) qui
représentent 20 à 60 % des formes mono géniques. Les mutations sont à pénétrance complète, ce
qui signifie que les porteurs développent implacablement la émail tout alentour de 55 ans en
moyenne [84].
2. Gène amyloïde-protéine précurseur(APP)
Le gène de la première forme d'intervention identifiée le gène autosomique dominant

dans la MA précoce est ce gène Précurseur amyloïde (APP) situé sur le bras long du
chromosome 21.
Ce gène code pour une protéine transmembranaire, la forme la plus longue contient 770
acides aminés, dont la jonction de la membrane et du domaine extracellulaire, une séquence
correspondant au peptide Aβ[85]est contenue. La maturité de l'APP peut suivre plusieurs
chemins, et ils conduisent à la sécrétion d'anticorps du peptide amyloïde[86].
Aβ est un petit peptide hydrophobe qui a deux formes:
27
 Aβ40
 Aβ42
La forme Aβ42 de la bêta-amyloïde a une tendance significativement plus forte s'auto-

agrège, favorisant ainsi l'apparition des plaques amyloïde dans la voie des α - sécrétase, une
voie non amyloïde, l'APP est clivé au milieu du domaine Aβ, d'une part résultant en sécrétion
du domaine extracellulaire de l'APP (APP soluble). Et d'autre part, la formation de fragments
carboxy-terminaux seront internalisés puis dégradés dans les lysosomes[87]dans la voie β -
sécrétase, la voie amyloidergique, le clivage de l'APP se produit à l'extrémité amino-termial,
deuxième clivage du peptide A. L’enzyme sécrétase suivi d'une libération l'extrémité carboxy
du peptide A β, ce qui en fait sécrétion.
Ces deux voies métaboliques ne se produisent pas dans le même compartiment

cellulaire. Le clivage non l'amyloïde peut se produire principalement dans les vésicules à
travers les réseaux de golgi et les surfaces neuronales, tandis que le clivage amyloïde se produit
d'une part dans le réticulum endoplasmique d'autre part dans les endosomes dans ce dernier
cas cela signifie la internalisation de l'APP du film.
Enfin, il est important de noter que la décompression de type -sécrétasse qui libère un
fragment en plus du peptide A β intracellulaire qui peut réguler certains gènes[88].
2.1. Mutations du gène amyloid-proteine précurseur(APP)
Les mutations génétiques découvertes depuis 1991 [89] pourraient être détecté dans
certaines familles atteintes de la MA précoce.
Ces mutations affectent principalement deux régions du gène APP. Le premier site
implique les codons 715/717, le deuxième site est le codon 670/671 et cette double mutation,
présente dans unifamiliale connue sous le nom de mutation "suédoise". Cela est au niveau de la
séquence, les deux sites de mutations correspondent à deux protéines situées aux deux
extrémités d'un peptide Aβ [90].
La ségrégation de la maladie dans les familles est due à une substitution Val-Ile au codon
717 de l'APP, appelé mutation de Londres[91]Après avoir découvert la première mutation,
Plusieurs autres mutations ont été trouvées dans le gène APP, dans de nombreux foyers à
travers le monde.
28
Le Début des manifestations cliniques familiales avec mutations génétiques de l'APP varie
entre 43 et 62 ans [92]représentant seulement 3% à 5% de tous les cas d'apparition précoce et
0,5 % de tous les cas de MA.
Des mutations dans le gène APP correspond à une mutation ponctuelle ou duplication du gène
APP. Toutes les mutations faux-sens sont responsables de la maladie d'Alzheimer à début
précoce (EOAD) Exons 16 et 17 près de l'un des trois sites de clivage.
Les mutations ont modifié la voie de clivage normale de différentes manières. La mutation des
codons 714-717 augmente la production d'A β42 qui forme des dépôts l'amyloïde est plus
sensible que l'Aβ40. la double mutation suédois K670 N / M671L affecte le clivage de la β-
sécrétase et augmente les niveaux d'βb40 et d'Aβ42 [93].
2.2. La duplication de l’APP cause l’angiopathie amyloïde cérébrale
Récemment, la duplication du locus APP trouvé dans une vingtaine de foyers

[105]cette quantification est responsable de la surexpression de la protéine APP conduit lui-
même à une augmentation de la production de peptides Aβ. La taille des répétitions variait de
0,58 Mb à 6,37 Mb, mais le phénotype était indépendant de la taille car dans une famille, les
doublons ne concernent que les candidatures et n'incluent pas la participation potentielle des
gènes adjacents[94]. De même, puisque l’APP est situé sur le chromosome 21, sa répétition
suffit à montrer que les personnes trisomiques ont le risque plus important de développer la
MA après l’âge 40 ans.
3. Gène de la préséniline
Dès 1992, des études de liaison génétique ont montré que l'un des locus principalement
impliqués dans la forme familiale AD d'apparition précoce sur le chromosome 14q24.3 [95].
Le gène correspondant n'est apparu qu'en 1995 qui a été déterminé par l'équipe St-George
Hyslop à Toronto[96].Ce gène appelée préséniline 1 (PS1), qui code pour une protéine
membranaire de 467 acides aminés contenant 7 à 9 domaines transmembranaires et une grande
boucle hydrophile. La protéine correspondante est essentiellement présente dans les neurones
Réticulum endoplasmique et au niveau de Golgi.
29
4.1 Mutation du gène présiniline1
Depuis la publication de la séquence de la préséniline 1 de nombreuses publications

documentent le gène PS1 chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer familiale ont
commencé avant 60 ans.
On pense que le gène PS1est principalement impliqué dans la forme autosomique

dominante de la maladie d'Alzheimer, des mutations dans ce gène sont détectable chez environ
70% des patients AD précoce remplaçant un acide aminé par un autre [97].
La mutation est très largement distribué dans le cadre de lecture PS1 domaine
transmembranaire 2 (30 %) et le grand anneau hydrophile 6 (37,5 %) majorité. En fait la
mutation est située au niveau à proximité du domaine transmembranaire.
L’établissement des arbres généalogiques permet de vérifier la responsabilité de ces

mutations faux-sens dans la MA prédominante à début précoce. Par conséquent, ils ont pu
démontrer que la mutation Leu392Val co-agrège avoir le trouble dans une famille de 37
personnes touchées et une étude d'arbre généalogique a été réalisée à cet effet [98-99].
L’âge d'incidence moyenne des patients porteurs de mutations PS1 est de 45 ans, qui sont
variable selon les patients, ce qui peut indiquer que les effets biologiques des mutations sont plus
ou moins sévères[100].
30
Figure13 : localisation du principales mutations de la protéine présiniline 1. En

rouge les mutation reconnues comme pathogènes; en vert les mutations non
pathogène; et en orange; les mutations dont la pathogénicité est encore
discutée [101].
3.2. Gène et mutation du préséniline 2
Le gène de la préséniline 2 (PS2) est situé sur les chromosomes 1 à la position q31.42.
Ce gène se caractérise par une haute homologie de séquence d'acides aminés avec le gène PS1
(67%). Il existe 13 mutations faux-sens s’est produites dans ce gène à ce jour décrit dans 22
familles[102].
l’âge d'apparition de la forme familiale La maladie d'Alzheimer associée à la mutation

PS2 semble tardive par rapport à la forme liée à la mutation PS1 car celle-ci L'âge moyen
d'apparition dans les familles est de 52 ans [103].
31
Figure14 : Localisation des principales mutations de la protéine

préséniline2. EN rouge les mutations reconnues comme pathogène[104]
3.3. Fonction de préséniline
La préséniline 1 est impliquée dans divers processus biologiques. Plusieurs d'entre eux
fonction proposée après examen du phénotype acquis chez la souris l'allèle préséniline 1 est nul. La
protéine est impliquée dans Récepteurs tyrosine kinase. Sans PS1, le récepteur tyrosine kinase des
neutrophiles ne sont pas Entièrement glycosylé ou transporté vers la membrane plasmique[105]. Il en
est de même pour la Nicastrine, une protéine connue pour interagir avecPS1[106] En effet, PS1 est
nécessaire pour la glycosylation et la sialylation (en un peptide qui mûrit dans l'appareil de Golgi)
Important pour son transport vers la membrane plasmique[107]. En effet, la nicastrine mature sialylée
existe sous la forme d'un complexe Fragments N-terminaux et C-terminaux de PS1 au niveau trans-
Golgien et membrane plasmique[108] comme un complexe.
En plus elle joue un rôle dans la maturation et le transport de certaines protéines, PS1 a
également en réduisant la paire de neurones Apoptose après divers stimuli tels que le stress oxydatif
[120]. L'effet inverse se produit lorsque PS1 est surexprimé Muté en culture cellulaire ou chez la
souris. En effet, augmenter La sensibilité des cellules surexprimant le mutant PS1 à l'apoptose a été
observée par Induction de stress oxydatif ou exposition à des fragments insolubles de bêta-amyloïde
1-42 [109].
32
Dans les neurones, PS1 peut jouer un rôle important dans le maintien de l'homéostasie
cellulaire[110], et Signe de l'examen périodique universel. ces deux éléments sont étroitement liés
au mécanisme de l'apoptose[111]. L’Augmentation des niveaux de calcium intracellulaire, régulés
par le réticulum endoplasmique, ou jouant un rôle important dans la perturbation synaptique et la
mort cellulaire développement de la maladie d'Alzheimer[112]. S'applique également à Altérations
de la voie de signalisation UPR[113]. Cette façon est Activé lorsque plusieurs protéines mal
repliées s'accumulent dans le réseau endoplasmique. Ire 1 est une protéine kinase
transmembranaire localisée dans le RE qui Médie l'UPR lorsque l'environnement du réticulum
endoplasmique [114] est perturbé. Les mutations PS1 liées à la maladie d'Alzheimer altèrent la
voie de signalisation UPR en perturbant la fonction Ire 1 [115].
4. Hétérogénéité génétique de maladie d’Alzheimer
Les travaux de génétique moléculaire sur les formes mendéliennes de la maladie

d'Alzheimer confirmée c'est-à-dire que dans ces formes extrêmement sévères, la première étape
physiopathologique est la surproduction du peptide Aß [116].
5. Les formes sporadiques (les formes tardives de la MA)
A ce jour, quatre déterminants génétiques de la maladie d'Alzheimer ont été identifiés

Cependant dans les formes avancées de la maladie qui surviennent après 65 ans le gène de
l'apolipoprotéine E est le seul facteur génétique prédisposant reconnu.
Certaines hypothèses expliqueraient le risque conférant l'allèle ε4 de ce gène en favorisant la

formation de dépôts amyloïdes l'une des caractéristiques neuro pathologiques de la maladie, par
son lien avec le métabolisme des lipides.
Des cribles génomiques ont été réalisés pour identifier d'autres gènes de susceptibilité à cette
maladie.
Certaines régions chromosomiques ont été sélectionnées notamment sur les

chromosomes 12 et 10. Ces données récentes mettent en évidence l'hétérogénéité génétique de
la maladie d'Alzheimer et la difficulté d'identifier d'autres gènes de susceptibilité à cette
maladie, facteurs modulant l’impact du gène de l’apolipoprotéine E [117].
33
5.1. Le Gène ApoE
Une protéine de transport de lipide connu initialement pour son implication dans le
métabolisme du cholestérol et dans la genèse de certaines maladies cardiovasculaires a permis
d’effectuer des progrès considérables dans compréhension du développement des maladies
[118] .
Figure 15 : représentation schématique des trois iso formes de l’ApoE :E2 ,E 3et E4 [119]
5.2 Impact génétique de l'apolipoprotéine E sur la maladie
Le gène de l'apolipoprotéine E est situé sur le chromosome 19 et possède trois allèles

majeurs dans la population générale, appelés ε2, ε3 et ε4. L'allèle ε3 est caractérisé par une
arginine au codon 112 et une cystéine au codon 158, une arginine au codon 158 dans l'allèle ε4
et une cystéine au codon 112 dans l'allèle ε2. Les isomères correspondants sont respectivement
appelés APOE2, APOE3 et APOE4. Même si l'allèle ε4 semble être l'allèle ancestral, l'allèle ε3
est le plus courant (~ 80%) dans la population caucasienne. Les allèles ε2 et ε4 étaient moins
fréquents à 8% et 12%, respectivement [120] .
5.3 Association de l’allèle ε4 avec la maladie d’Alzheimer
En effet, la première étude menée en 1993 a montré que la fréquence de l'allèle ε4

atteignait 40 % dans une population de patients atteints d'une maladie[121] familiale avancée.
Depuis, cette association a été confirmée par de nombreuses études, s'étendant aux formes
sporadiques tardives ainsi qu'à certaines formes précoces, et enfin en démontrant le rôle
34
protecteur de l'allèle ε2[122-123] . . On estime que le gène APOE pourrait être associé à au
moins 20 % des cas d'Alzheimer [124-125].
5.4 Facteurs modulant l’impact du gène de l’apolipoprotéine E
Les individus porteurs d'au moins un allèle ε4 ne développent pas systématiquement la

maladie. D'autres facteurs environnementaux et/ou génétiques éventuels doivent moduler
significativement le risque associé à cet allèle. Bien que les données sur ce sujet soient rares,
trois de ces facteurs sont relativement matures : l'âge, le sexe et l'origine ethnique [126-127]
5.5 Âge
L'effet de l'allèle ε4 ne semble se manifester qu'entre 40 et 90 ans, et diminue après 70

ans. Même si la pénétrance du génotype ε4/ε4 semble être pleinement pénétrante à l'âge de 90
ans, cet allèle n'a aucun effet sur le risque chez les personnes âgées.[126-127]
5.6 Le Sexe
En supposant un mode de transmission autosomique dominant, il a été montré que dans

les formes familiales avancées, la pénétrance génotypique incluant l'allèle ε4 est complète
chez les femmes et d'environ 62% à 65% chez les hommes Cette différence a également été
observée pour la forme sporadique, car les femmes avaient un risque plus élevé (environ deux
fois) associé à l'allèle ε4 par rapport aux hommes.[126-127]
5.7 L'Ethnie
Les effets de l'allèle ε4 étaient les plus élevés chez les Japonais, mais étaient beaucoup
plus faibles dans les autres groupes raciaux et étaient même difficiles à observer chez les
Afro-Américains. Ces changements peuvent s'expliquer par l'héritage génétique et différents
facteurs environnementaux, qui ne sont pas bien documentés.[126-127]
5.8 La Spécificité de l’association de l’allèle ε 4 avec la maladie d’Alzheimer
Très rapidement après la découverte de l’association de l’allèle ε4 avec la maladie

d’Alzheimer, la question s’est posée de savoir si cette association était spécifique de cette
maladie ou pouvait être retrouvée dans d’autres types de démence. Les études d’association
du gène de l’APOE avec d’autres maladies neuro dégénératives ont alors conduit à suggérer
35
que l’allèle ε4 est essentiellement associé à des affections présentant une amyloïdogenèse
telles que les démences à corps de Lewy. À l’inverse, les maladies principalement
caractérisées par une dégénérescence neuro fibrillaire -par exemple la paralysie supra
nucléaire progressive ou les démences fronto-temporales ne sont pas associées à l’allèle
ε4.[126-127]
5.9 Apolipoprotéine E et amyloïdogenèse
Les données obtenues dans d'autres maladies neurodégénératives sont en corrélation

avec le fait que la présence de l'allèle ε4 est associée à un dépôt amyloïde accru dans le tissu
cérébral des patients atteints d'Alzheimer ce qui laisse penser que l'APOE est un essentielle
déterminants de la formation des dépôts amyloïdes. Ainsi, l'APOE peut être intégrée a
posteriori dans la cascade amyloïde .[126-127]
5.10 Cofacteur ou inhibiteur de l’amyloïdogenèse
En fait, il ne fait aucun doute que l'APOE peut influencer la formation de dépôts
amyloïdes. L'argument le plus fort en faveur d'un gène précurseur de l'amyloïde humaine
muté au codon 717, une mutation qui cause la maladie d'Alzheimer familiale précoce, a été
récemment obtenu en utilisant des souris transgénique; ces souris ont alors la particularité de
former des plaques amyloïdes massives .[126-127]
Le nombre de dépôts amyloïdes est directement lié au nombre de copies du gène APOE
murin Chez ces souris âgées de 9 à 15 mois, l'APOE semble être nécessaire pour convertir les
dépôts amyloïdes diffus (thioflavine-S négatif) en dépôts fibrillaires plus matures (thioflavine-
S positif) et a observé une dégénérescence sévère des neurites. Il convient de noter que
l'expression spécifique des iso formes APOE4 a entraîné plus de dépôts fibrillaires (> 10 fois)
que celle d'APOE3. Il a été proposé que le peptide amyloïde, après s’être complexé à des
lipoprotéines contenant de l’APOE, serait éliminé par l’intermédiaire des récepteurs de
l’APOE et en particulier de la protéine LRP (low density related protein.[126-127]
Ainsi, ces résultats suggèrent que l'APOE murine affecte le développement de la maladie
d'Alzheimer en favorisant la conversion des peptides amyloïdes en fibrilles amyloïdes plus
toxiques. Les résultats obtenus dans ce modèle murin avec APOE humaine sont plus
complexes. [126-127]
36
En fait, à mesure que le nombre de copies du gène APOE humain augmentait chez les
souris âgées de 9 mois, le nombre de dépôts amyloïdes diminuait. Seulement à 15 mois, les
résultats observés étaient similaires à ceux obtenus avec l'APOE de souris. Extraites des
différences de séquences primaires entre l'APOE humaine et murine, ces observations
suggèrent que l'APOE humaine pourrait être impliquée dans la dégradation du peptide
amyloïde. Cette hypothèse est étayée par le fait que les microglies immuno réactives APOE
sont situées au centre des plaques séniles.[126-127]
Récemment, de nouveaux résultats permettent de tenir compte de ces propriétés

contradictoires de l’APOE humaine.[126-127]
En effet, le complexe soluble APOE-Aβ ne présente pas la même stabilité s’il est
purifié à partir de tissu cérébral de malades ou de témoins : le complexe le plus stable est
retrouvé chez les témoins.[126-127]
De plus, ce complexe soluble est présent en quantité plus importante dans le cerveau
des témoins comparé à celui des malades. L’instabilité relative de la liaison de ces deux
molécules, associée à une augmentation de la concentration en peptide Aβ, pourrait alors
conduire à une accumulation de ce peptide, suffisante pour atteindre le point critique de
nucléation, étape initiale de la formation des dépôts Une fois cette étape réalisée, le peptide
Aβ polymérisé pourrait interagir avec le complexe APOE-Aβ et y être incorporé La plupart de
ces complexes participerait alors à la formation des fibrilles amyloïdes. Ainsi, la déficience du
système de dégradation du peptide A permettrait d’amorcer la formation des dépôts,
l’amyloïdogenèse étant ensuite facilitée par le complexe APOE-Aβ lui-même [128].
6. La génétique des taupathies
Les mécanismes à l'origine de ces processus physiopathologiques restent mal connus,

mais pourraient provenir du développement d'une résistance centrale à l'insuline. L'action
altérée de l'insuline dans le cerveau des patients atteints de MA a été décrite comme un
facteur aggravant de la protéine tau, de l'amyloïdopathie et des troubles cognitifs. L'origine de
cette résistance centrale est mal connue, mais implique la protéine Tau, suggérant un cercle
vicieux conduisant à l'apparition et à la progression des symptômes cliniques. Cette revue vise
à évaluer notre compréhension actuelle du rôle de l'insuline dans le cerveau et de sa relation
avec les protéines tau dans la MA et les tauopathie [129] .
37
La découverte de la démence fronto temporale familiale causée par des mutations du gène
TAU a permis de mieux comprendre les mécanismes d'implication de la protéine tau dans la
dégénérescence neurofibrillaire [130] .
Des altérations de l'expression et de l'épissage de TAU sont également présentes dans
d'autres tauopathies comme la dystrophie myotonique de Steinert ou la démence front
temporale sans lésions histologiques, mais elles ne seront pas développées dans cette étude.
rôles respectifs dans l'induction de phénomènes dégénératifs ou leur propagation restent à
déterminer [131] .
La détermination de la relation entre Aβ et la pathologie tau apparaît actuellement
comme un enjeu clé dans la compréhension de l'étiologie de la maladie d'Alzheimer. Il est
difficile de déterminer la dynamique d'apparition des dépôts amyloïdes dans la maladie
d'Alzheimer. Selon Braak et Braak [132] ; trois stades peuvent être distingués selon la sévérité
de la surcharge amyloïde, mais il n'y a pas de consensus sur la distribution régionale et
laminaire de ces dépôts spécifiques à la maladie d'Alzheimer. Au lieu de cela, une série
d'occurrences spatio-temporelles dans le dégénéré neuro fibrillaire sont très caractéristiques
[133-134], avec seulement certaines zones corticales définies affectées au début de la maladie.
La pathologie tau localisée à la structure hippocampique peut être attribuée au vieillissement
cérébral « normal » ou à une pathologie tau tardive et sélective qui attaque cette région du
cerveau. La dégénérescence neuro fibrillaire suit une voie établie. L'atteinte du cortex
temporal est un phénomène précoce de la maladie avec des symptômes cliniques bénins. Il ne
s'agit donc pas d'un problème de vieillissement normal du cerveau
. L'analyse biochimique de 130 sujets non déments a identifié la séquence suivante : la
dégénérescence neuro fibrillaire commence dans l'hippocampe (via le cortex entorhinal, puis
l'entorhinum, puis l'hippocampe) et s'étend à son tour à la région temporale.
Dans les cas les plus sévères, il peut être retrouvé dans les aires sensorielles primaires
Ainsi, ces résultats confirment l'existence de sous-populations neuronales vulnérables et que
la pathologie tau progresse par une voie de connexion neuronale cortico-corticale. [135] sont
confirmé les résultats obtenus dans d'autres maladies tau, dans lesquelles la distribution
laminaire et régionale des agrégats tau varie selon la pathologie. Ces différences peuvent être
liées aux différentes vulnérabilités de sous-populations neuronales spécifiques, selon
l'étiologie et/ou le sous-type pathologique taupathies.
La dégénérescence neuro fibrillaire dans des sous-ensembles neuronaux spécifiques
dans la maladie d'Alzheimer peut être associée à un dysfonctionnement métabolique de l'APP
38
(protéine précurseur de l'amyloïde), le précurseur du peptide Aβ, qui rend certains sous-
ensembles neuronaux [136] vulnérables ce dysfonctionnement de l'APP peut également
conduire à l'expansion de la pathologie tau dans les régions du cerveau [137] .
Figure16 : Protéine tau [138]
 Modélisation de la maladie d’Alzheimer :
Il est difficile de saisir la synergie de la pathologie tau et Aβ. Deux études récentes
renforcent l'idée de cette synergie. Ils ont tous utilisé des souris transgéniques de protéine tau
humaine avec une plus grande dégénérescence neuro fibrillaire, suggérant que les peptides APP
ou Aβ mutés améliorent ce processus pathologique [139] .
Dans une autre étude, des peptides Aβ (1-42) agrégés ont été injectés directement dans
l'hippocampe de souris transgéniques P301L tau. Une dégénérescence neurofibrillaire accrue a
été observée dans certaines régions de projection de l'hippocampe, comme la mutation
amygdale [140],.
39
40
Chapitre 4
Les techniques moléculaires
III-Les techniques moléculaires
1. Définition de la technique moléculaire
La biologie moléculaire fait référence à l'étude des acides nucléiques, des acides
ribonucléiques (ARN) et des acides désoxyribonucléiques (ADN). Ces techniques reposent
principalement sur l'hybridation moléculaire, la réaction en chaîne par polymérase (PCR) et le
séquençage des acides nucléiques [141].
2. Variantes nucléotidique
Pour identifier les variantes nucléotidiques, différentes techniques ont été mises en œuvre.
2.1. Techniques d’identification
3.1.1La Technique de Sequencage par sanger

Cette méthode est basée sur l’interruption de la synthèse enzymatique d’un brin d’ADN
complémentaire.
L'ADN à séquencer est cloné et de nombreuses molécules d'ADN simple brin sont
produire des amorces oligo nucléotidiques courtes (généralement synthétisées chimiquement
et éventuellement marqué) sont ajoutés à l'ADN. La jonction de l'amorce sert de point de
départ pour la synthèse de brins complémentaires. Ajouter ensuite la polymérase et avec4
nucléotides normaux : d-ATP, d-CTP, d-GTP, d-TTP (Dont au moins un est marqué au
phosphore 32) ; 4 nucléotides similaires à de faibles concentrations dans des incubations
séparées. Ces analogues sont des di désoxynucléotides (ddNTP) identiques aux nucléotides,
sauf que l'hydroxyle (OH) du ribose est remplacé par (H). La polymérase ne peut pas
distinguer ces substrats des nucléotides ordinaire. La synthèse des brins d'ADN
complémentaires commence au niveau de l'amorce.
L'intégration des didésoxynucléotides dans le brin synthétique entraîne la fin de la

synthèse. Ceci est nécessaire pour l'extension en raison de l'absence de groupes OH.
4 écoutilles contenant ainsi un mélange de molécules d'ADN double brin partiellement

synthétisées et marquées.
La longueur des fragments d'ADN varie selon le point d'intégration

didésoxynucléotides. Comme cette intégration est aléatoire, alors un mélange représente un
40
ensemble de positions pour une base particulière. L’analyse simultanée de 4 mélanges sur des
gels d'électrophorèse contenant un composé qui dénature l'ADN double brin et effectue, le
processus sous haute pression pour éviter la recombinaison des brins [141] .
Quant à la méthode Ci-dessus, les bandes sont révélées par autoradiographie et la
séquence est lue directement sur le gel. Il est également possible de marquer des
didésoxynucléotides au lieu d'amorces, ce qui permet de n'utiliser qu'un seul mélange au lieu
des quatre nécessaires dans un cas étiquetage primaire. La technologie Sanger est une
technologie implémentée dans le séquenceur automatique. Dans ce cas, le marquage se fait
par marquage fluorescent, différentes couleurs affichées après excitation laser [141].
Cependant, depuis 2007, il y eu Machines avec des débits 50 à 1 000 fois supérieurs. Ces
séquenceurs dits de "nouvelle génération" permettent de se débarrasser d'une certaine quantité
de biais de la méthode de Sanger. Par exemple, l'ADN à séquencer doit être cloné. Le
séquenceur "à haut débit" accélère considérablement l'analyse du génome et peut lire des
millions de séquences en parallèle [141] .
Figure 17 : Principe de la technique de Sanger [141]
41
2.1.2. La technique de séquençage à haute débit
Le séquençage à haut débit est puis utilisé pour savoir ce qui change entre la
génomique d'un échantillon par rapport à un échantillon de [141] .
Ces méthodes sont certainement le plus utilisé dans le domaine médical, dans le
séquençage et le séquençage de novo, la méta génomique a également été étudiée. Le but est
de trouver dans des mélanges complexes toutes les organisations qui le composent telles que
par exemple la flore intestinale 68, par conséquent, il est concevable que dans le séquençage
des sérums des patients permettront de déterminer quels agents pathogènes y sont présents et
lesquels sont à l'origine de la pathologie observée.
Le séquençage à haut débit est également utilisé pour une analyse fonctionnelle. Dans
ce cas, le plus important n'est pas de connaître la séquence d'ADN de l'échantillon, Le
séquençage à haut débit élimine les biais hybride, qui a une plus grande plage dynamique et la
résolution résultante est disponible pour une utilisation de base.
Par conséquent, ces outils peuvent être utilisés pour déterminer des molécules
thérapeutiques in vitro dans des cultures cellulaires, in vivo dans des modèles animaux ou lors
de tests clinique.
Ces méthodes de séquençage à haut débit sont désormais disponibles atteint la maturité
technologique requise pour une adoption généralisée par les communautés scientifiques et
médicales. Ils conduisent à construire une plateforme de génomique à très haut débit, rendu
comme une collection de ressources. En France, France Génomique72 fédère les grandes
plateformes françaises de génomique et bioinformatique en donnant accès au réseau de la
plateforme telles que les plateformes nationales Endoscope et le Centre National de
Génotypage est affilié à l'Institut Génomique du CEA à Evry. Toutes ces plateformes utilisant
les nouvelles technologies de séquençage [141].
Lors que touts les cycles seront terminés, l'analyse bioinformatique permettra entrer la
séquence nucléotidique de chaque fragment présent sur la plaque, touts commentaire dans le
fichier FastQ.
Les différentes séquences obtenues ou "lues" sont appelées "Lire" et aligner les uns avec
les autres pour reconstruire la séquence globale de l'échantillon. Cet alignement peut se faire à
l'aide d'un logiciel tel que BWA (Burrows-Wheeler alignement). Outil et se termine par un
fichier BAM (Binar Alignements Map) [141] .
42
Figure 18 : Principe de séquençages haut débit [141]
Le nombre de séquences alignées peut établir la soi-disant "profondeur lire" (Figure

20). Plus il y a de nucléotide lus, plus la profondeur de lecture est grande. Plus celle-ci est
grande, plus ce nucléotide est susceptible d'être présent. En effet, bien que la technique ait une
bonne sensibilité, des erreurs de lecture peuvent souvenirs. Par conséquent, chaque variance a
une profondeur de lecture et un score de qualité, appelé QScore (un QScore de 30 correspond
à une probabilité d'erreur de 0, 001, et un QScore de 20 la probabilité d'erreur correspondante
est de 0, 01, etc...
Cette détection des variant peut s’effectuer via des logiciels tel que GATK (Génome
Analysés ToolKit) 259 fournissant un fichier VCF (Variant Call Format). Ces fichiers seront
ensuite utilisés pour annoter les variant identifiés.
Les variant peuvent être retrouvés sous forme homo- ou hétérozygote. Lorsque le
variant apparaît dans près de 100% des séquences alignées, c’est une mutation homozygote.
Lorsqu’il est retrouvé dans environ 50%, il s’agira d’une mutation hétérozygote.
Mais lorsque le variant est retrouvé dans un très faible pourcentage, il pourra s’agir de
mutation mosaïque, par exemple, mais l’erreur de séquençage n’est pas à écarter.
43
Figure 19 : Illustration d’un alignement de séquence pour identifier un variant [141]
La profondeur de lecteur fait référence au nombre de séquences alignées pour un

nucléotide donné. Plus ce nucléotide aura été lu et plus la probabilité qu’il existe est élevée.
Ce nucléotide est ensuite comparé à celui de gène de référence afin d’identifier un possible
variant. Dans l’encadré noir, le nucléotide C est retrouvé dans 100% des séquences amplifiées
et dans celui du gène de référence, soulignant l’absence de mutation. Dans l’encadré rouge, il
y a une alternance entre le nucléotide A et le C, à un taux de 50-50, suggérant une mutation
hétérozygote du nucléotide A de référence pour le nucléotide C.
2.1.3. La technique de SnaPshot
La technologie SnaPshot est utilisée pour séquencer des nucléotides à des sites très
précis, ce dernier partage les principes de la méthode Sanger, sauf que seuls des ddTNPs
marqués sont ajoutés aux amorces, ce qui permet d'amplifier des régions d'intérêt, et d'obtenir
des fragments d'ADN d’une seule taille. La fluorescence enregistrée fournira des informations
sur la nature et l'intensité de fluorescence des nucléotides dans la séquence insérée. En le
comparant à un échantillon de référence, le pourcentage d'allèles mutants dans l'échantillon
analysé peut être connu [141].
44
Figure 20 : Pricipe de la technique de SnaPshot [141]
Seuls les ddNTPs sont ajoutés à la réaction d’amplification. Les brins d’ADN de même
taille vont donc s’amplifier que d’un seul nucléotide. Durant la migration, le fluorochrome est
lu et permet d’identifier le ddNTP qui s’est inséré dans la séquence. En fonction du niveau de
fluorescence émis, il est possible d’avoir une idée du pourcentage d’allèle muté dans
l’échantillon (Inspiré d’onlinebiologynotes.com).
3. Les variations du nombre de copie d’un gène
3.1.La technique CGH-array
CGH - consiste en une hybridation sur une puce à ADN Échantillons dessai et
échantillons de référence. Les deux types d’échantillons sont Étiquetez-les avec différents
colorants fluorescents pour les distinguer. Fragments Les deux échantillons hybrideront sur la
même puce à ADN, qui contient un large éventail de Gênes. Une fois hybridés, lintensité de la
fluorescence émise par les fragments informera En ce qui concerne la présence de gain dADN
ou de réplication (la fluorescence provient principalement de échantillon à tester),perte ou
délétion dADN (la fluorescence provient principalement échantillon de référence) ou
unequantité similaire dADN (fluorescence des échantillons de test et de référence) par rapport
à léchantillon de référence, pour un gène donné [141].
3.1.1. Les objective de CGH-array
Le but est de déterminer si le patient présenter la région de son génome excès (gain :
plus de matière, par ex. 3 copies au lieu de 2) ou une perde(manquant : moins de matériel
génétique, perte de matériel chromosomique appelé variantes de CNV nombre d'exemplaires
sous-entendu "Copie ADN") .
45
3. 1.2. La réalisation de la CGH-array
Implémentation de CGH-array ou ACPA, un échantillon de sang requis pour l'extraction

d'ADN. Dans certains cas, il est nécessaire de prélevez également des échantillons de sang
des parents. Selon les règles de législation, un consentement éclairé et signez par le patient
avant tout test génétique est obligatoire [141] .
Figure 21 : Technique de CGH-array1 [153]
3.2.La technique QMPSF
Le principe du QMPSF est d'obtenir des amplicons (fragments d'ADN agrandies) de

différentes tailles, étiquetées avec le colorant fluorescent
Alors la hauteur du pic de fluorescence est les amplicons de gènes stables sont rapportés
par rapport aux échantillons témoins (rarement muté).
Si la fluorescence de l'échantillon du patient est d'au moins 1/3 fois plus grand que le
témoin, ce qui indique la présence de doublons (3 ou plus, au lieu de deux), lorsque le pic de
fluorescence est réduit d'environ 50% par rapport au pic de témoin, cela indique que le
patient a une délétion (1 ou moins, au lieu de 2).
Il existe plusieurs zones de zoom pour limiter la zone DU VNC.
46
Figure 22 : Exemple de résultats de QMPSF [142]
Sept amplicons différents sont utilisés pour lier la région VNC située sur le
chromosome 21, le gène PCBD2 (Pterin-4 Alpha-Carbinolamine Dehydratase 2) est un gène
codant pour une protéine.Les maladies associées à PCBD2 comprennent le syndrome de
Noonan 9. Parmi ses voies connexes, on trouve la dégradation de la L-phénylalanine I
(aérobie). Les annotations Gene Ontology (GO) liées à ce gène incluent lactivité de la
phénylalanine 4- et lactivité de la 4-alpha-hydroxytétrahydrobioptérine déshydratase. Un
paralogue important de ce gène est PCBD1) . de l'amplicons de référence permet la
normalisation des pics de fluorescence entre deux échantillons. Les amplicons des gènes
C21orf42 et CYYR1(En association avec pct-1, régule le trafic des précurseurs de vésicules
synaptiques dans les motoneurones AD en favorisant le trafic antérograde vers laxone et en
empêchant le trafic dépendant de la dynéine vers la dendrite. Peut également réguler le trafic
des vésicules synaptiques dans les motoneurones DD et dans les interneurones RIA .Impliqué
dans la formation des synapses pendant le remodelage des motoneurones DD en
désassemblant les structures présynaptiques ventrales) ont un pic de fluorescence de même,
indiquant l'absence de VNC, d'autre part l'amplicons APP_E18 du gène GABPA, les pics de
fluorescence de APP_E17 et APP_E1 chez les patients sont 1/3 plus grands que chez les
témoins, indiquant que les patients ont des copies supplémentaires de ces parties du
génome[141] .
47
3.3 Le technique d’amplification de miR :
La maladie d'Alzheimer ne fait pas exception, avec des miR classés Par exemple, les«
miR spécifique es à la maladie d'Alzheimer tels que miR- 29, miR-9, miR-15a, miR-181c,
miR-101, miR-106b, miR-146a et miR-107 par conséquent.
Une régulation fine altérée des miR peut être un facteur de risque pour plusieurs
maladies neuro dégénératives. Par conséquent, une dérégulation des voies de maturation miR
peut être associée à la MA. Les études se sont ensuite concentrées sur l'expression et le rôle de
miR spécifiques dans la MA. Certains miR agissent en production miR-29, miR-135b et miR-
107 peuvent réguler le gène BACE1, miR9 peut reconnaître le PSEN1 et miR-106a, miR-20
et miR-16 peuvent cibler le gène APP. La suppression du gène MIR-34A améliorerait la
fonction et elle est la composante cognitive cible directement de Tau : comme dans miR-132,
son absence conduit à une augmentation de la phosphorylation et à l'accumulation de Tau
tandis que une augmentation de ce miR réduit le métabolisme Tau mais les miR peuvent
également être impliqués dans la MA en raison de cibles indirectes
Enfin, Erk1 est principalement diminué dans l'hippocampe et le cortex. Par conséquent,
ce miR peut agir sur plusieurs facteurs de risque de la MA de manière région-dépendante.
Plusieurs miR semblent être capables de réguler plusieurs voies associées à la MA.
Cependant, les niveaux d'expression de certains miR se sont avérés modifiés dans la MA et
peuvent être spécifiques à une région
Une certaine diminution à partir des premiers stades de la MA, comme miR-107 son
expression était corrélée négativement avec le niveau de BACE1 et la densité de la plaque
Vieillissement et enchevêtrements neuro fibrillaires [141] .
48
Figure 23 : schéma non exhaustif de voies impliquées dans la maladie d’Alzheimer et de

miRs associés [141]
4.L'imagerie nucléaire :
Lìmagerie atomique est une génie d'imagerie moléculaire lesquelles le bouffée repose
sur l'administration, le encombré et l'introversion de la limitation comme l'corps de molécules
marquées à l'aphrodisiaque d'isotopes radioactifs, rares d'une cible, d'une affermi ou d'un
processus palpable particulier. Il existe en imagerie atomique: la TEP (Tomographie par
Emission de Positons) et la TEMP (Tomographie par Emission Mono Photonique). L'emploi
de l'une ou l'étrangère accord seécho en affermi de l'isotope radioactif choisi [142] .
4.1. Etude fonctionnelle
Les actions fonctionnelles parmi la MA font encore destination à nettoyage radio

traceurs: le 18F- FDG ou 2-deoxy-2-[18F] fluoro-D-dextrose qui la bel la glace incorporelle
de dextrose et le 99mTc-HMPAO ou 99mTc-hexaméthylpropylène-amineoxime qui label le
compromis sanguin cérébral. La maladie fonctionnelle de ces nettoyage régions enjeu en
truisme par l'imagerie est corrélée pile la marche de la MA ; Il a conséquemment été illustre
qu'un ombre d'maladie fonctionnelle aberrant là-dedans lequel les nettoyages hémisphères au
étiage du corticale temporo-rupestre correspond à un beaux-arts nouveau ou pré démentiel de
MA. Cette dissymétrie disparaît par la file pile l'bouleversement de la MA, signe d'un alinéa à
un beaux-arts paralysé de la maladie. Chez les patients atteints d'un emmêlé cognitif modéré,
la décompte du 18F-FDG de la contrée temporo-pariétale permettrait de distinguer les
49
"convecteurs" des "non converteurs". Les modifications de réajustement de ces nettoyage

traceurs parmi les corticale temporo-rupestre et cingulaire après sont encore caractéristiques
que Revue bibliographique – Suivi de l'évolution de la MA.
Celles observées pour la contrée hippocampique. En effet, moralité à l`épreuve

anatomique, l'épreuve fonctionnelle semble caresser la contrée hippocampique de activité
principalement silencieuse et principalement tardive. Cette autocritique peut sembler
inharmonieuse pour les résultats obtenus en IRM. Cependant, ces différences pourraient
s'énoncer par une épreuve à variété via les connexions dans les hétéroclites régions
concernées. Les altérations précoces de l'hippocampe (DNF et atrophie) induiraient une
dysconnexion de cette contrée pour les zones corticales associées. Cette dysconnexion
résulterait en une courbure d'agissements et ainsi en un hypo-métabolisme et une hypo-
perfusion pour ces régions, essentiellement au étiage des enveloppe temporo-rupestre et
cingulaire postérieur. La écart dans IRM et imagerie atomique fonctionnelle serait liée à la
élasticité route de l'hippocampe sur le programme structurel (enjeu en poncif avant en IRM
anatomique) et à des évolution de apaisement solennels sur le programme fonctionnel
L’émeute de ces familles marqueurs pendant l’empire est plaisante par comparaison
aux différents outils diagnostiques. La réalité du 18F-FDG est en effet estimée à
principalement de 90% et sa nuance à principalement de 70% . Les situations concernant les
performances du 99mTc-HMPAO sont principalement contrastés pour des performances
fonction de 74 à 92% pendant la joliesse de patients atteints de la MA de sujets sains par
coexistence à l'évaluation clinique [142] .
4.2. Etude moléculaire
Lìmagerie atomique a vu fraîchement le logiciel de riche radio traceurs des lésions

caractéristiques de la MA. La majorité de ces marqueurs sont destinés à afficher les PA et les
DNF, et la bulletin bibliographique donnée ci-lingerie concerne tablier ces radio traceurs.
D'dissemblables stratégies ont été envisagés entre l'imagerie de la MA: imagerie de la
neurotransmission cholinergique (ligands de la cholinestérase, des récepteurs cholinergiques
et des transporteurs de l'acétylcholine), imagerie de l'inflammation (ligands de cellules gliales
activées) [142] .
50
4.2.1. Marqueurs des peptides amyloïdes
 Traceurs utilisés en imagerie TEP

La enquête de radiotraceurs des PA en imagerie TEP est naturellement active. De
nombreuses molécules ont déjà été décrites comme la littérature, simplement quatre
radiotraceurs se distinguent: le 11C-PiB, le Flutemetamol, le Florbetapir et le Florbetaben lésine
les propriétés sont décrites comme le tableau Le 11C-PiB ou "Pittsburg Compound B" est
effectivement le radiotraceur des peptides amyloïdes le mieux prouvé à l`époque actuelle. Ce
dessinateur se invariable de gouttière apodictique sur les fibres de peptides amyloïdes insolubles.
Il a été hebdomadaire un gracieux rapport de la répartition des tableaux amyloïdes, gageure en
stéréotype in vivo contre-poil ce dessinateur, par concomitance à l'anatomies- pathologie.
L'hypocoristique de l’époque de conservation du 11C-PiB serait mieux coriace que les mesures
effectuées contre-poil le 18F-FDG comme sentir les sujets sains des patients atteints de la MA.
La réel du 11C-PiB est jugée gracieuse contre-poil 90% de messager contre-poil l'anatomo-
pathologie. Les sujets incarnant des agitations cognitives modérées et une corpulente
dépossession de 11C-PiB ont un danger camarade d’ajouter une divagation.
A l'inverse, des sujets qui ne présentent pas de conservation du 11C-PiB ont un danger
faiblard d’ajouter une divagation. Le 11C-PiB régulière vu que des perspectives intéressantes
comme le possédé différentiel de la MA contre-poil la divagation fronto-temporale (cette
pathologie n'est pas associée aux agrégats de peptides amyloïdes). Malgré de abondant
avantages, le 11C-PiB régulière des inconvénients qui rendent son destination limitée en usage
clinique. La mesure de la conservation du 11C-PiB touché une couche de plate-forme conforme
à cause des gens incarnant des altérations de platonique Alzheimer légères, empêchant
postérieurement d'étudier ce qui se laissez-passer port comme les phases ultérieures (phases
modérées à sévères) (Engler 2006). Le 11C-PiB régulière une révolution interpersonnelle non
innocent qui repérage son destination tablier comme des fins diagnostiques (Klunk 2006). La
occasion vient tablier de l’immatriculation camarade de personnes âgées qui présentent une
corpulente dépossession du 11C-PiB postérieurement qu'ils sont jugés non déments par
l'hypocoristique clinique. Dans les tâches à cause l'Homme, des captations élevées ont
conséquemment été retrouvées à cause 10% des sujets contrôles âgés de moins de 70 ans et à
cause 30 à 40% des sujets contrôles âgés de 80 ans. Les raisons de ce rabais de distinction restent
à élucider. Enfin, l'destination du mine de plomb 11 à cause radio-isotopes repérage obstinément
l'destination de ce dessinateur de la fiction de sa faiblard disponibilité (appétit d'un bêtatron à
proximité), de sa moment de demi-vie courte (20 minutes) et de son dispos important.
51
Faiblard disponibilité (appétit d'un bêtatron à proximité), de sa moment de demi-vie

courte (20 minutes) et de son dispos important. Afin de soulager aux inconvénients liés au mine
de plomb 11, triade nouvelles molécules marquées au Fluor 18 ont été développées: le 3`-
fluoro-PiB de même requis Flutemetamol ou mieux GE-067, le Florbetaben de même requis
BAY-94-9172 ou mieux AV-1 et le Florbetapir de même requis AV- 45. L'manutention du 18F
permet de s'acheter des problèmes liés à l'consacré du 11C. Le 18F est vu que un efficience de
cyclotron, uniquement sa règne de demi-vie de 110 minutes permet de l'vendre et de l'exciper à
disparité du appuyé de production. Le génie mieux route de ces traceurs rend les opérations
d'imagerie de l'amyloïde interminablement mieux aisées et mieux bonasses à réaliser par une
mieux diverse immatriculation d'équipes de recherche. Ces triades traceuses présentent des
affinités de by-pass proches d’icelle-ci-là du 11C-PiB.
En revanche, le convocation non prédicatif halo là-dedans lequel la équipement
délavée est double coup camarade à ice dernier ascendant malheur le 11C-PiB. Leur
cinématique de uniformisation est coïncident à icelle-ci-là du PiB malheur une ronde
témoignage de marqueur là-dedans lequel le appréciation aux siècle courts et par la cortège un
rinçage crescendo de la bout non-fixée des radiotraceurs.
Le Flutemetamol est un ressemblant fluoré du 11C-PiB. Il assidue des propriétés de
sédentarisation des peptides Aβ insolubles excessivement proches du mélangé carboné. Comme
malheur le 11C-PiB, l'autocritique de la sédentarisation du radiotraceur concerne les cinétiques
de sédentarisation aux siècles longs (plan de plateau) en engageant en liste le cervelet là-dedans
lequel panorama de référence. La tangibilité et la particularité pendant différencier des patients
atteints de la MA (n=27, âge 70±7 ans, Mini- Mental State Examination MMSE=23±2) de
sujets contrôles du équivalent âge (n=15, âge=69±8 ans, MMSE=29±1) sont toutes double de
93% (Vandenberghe 2010). La concordance des mesures effectuées malheur le 11C-PiB et
18F-PiB est route là-dedans lequel les zones corticales (r=0,9). De équivalent que pendant le
11C-PiB, la avilissement du marqueur là-dedans lequel la roulement sanguine est rapide. Les
produits de avilissement sont hibernaux et ne devraient pas lumières traverser la barrière
hémato-encéphalique (BHE) et pénétrer en exploit malheur le radiotraceur là-dedans lequel le
appréciation. L'révocation des métabolites et de la bout écervelé du radiotraceur est déterminée
essentiellement par la approche hépatobiliaire et là-dedans lequel une inférieur proportion par
les voies rénale et urinaire.
Le Florbetapir (ou AV-45) légende cellule de la sang des styrylpyridines. La
uniformisation de ce radiotraceurs a coloré une douce concordance malheur
l'immunohistochimie réalisée sur le appréciation de patients atteints de la MA. La particularité
52
du radiotraceurs évaluée sur un accompli de 15 patients est de 96% par concomitance à

l'anatomo-pathologie (Clark 2011). Comme les radiotraceurs Revue bibliographique – Suivi
de l'transmutation de la MA 67 prématurément décrit, le Florbetapir est subitement flou dans
le quel le sang.
Les produits de avilissement sont capables de traverser la BHE, uniquement à euxs
génie de sédentarisation aux peptides Aβ insolubles est jugée soupçon faiblard pendant Le
Florbetaben (ou AV-1) article alinéa du assainissement des stilbènes. Il assidue des propriétés
naturellement proches de celles décrites pendant lequel le Florbetapir. Le lessivage du
morceau non-fixée du radiotraceurs comme le méandre scribe est encore retardataire que
pendant lequel le Florbetapir. La exactitude et la diversité mesurées pour des patients atteints
de la MA (n=81 auquel 59% porteurs de lÀpoE4, âge intrigue 71±8 ans, MMSE=23±2) et
des sujets âgés contrôles (n=69 auquel 19% porteurs de l'ApoE4, âge intrigue 68±7,
MMSE=29±1) est de 80 et 91% respectivement. Comme pendant lequel le Florbetapir, des
produits de déchéance lipophiles ont été mis en facilité et pourraient participer capables de
filer la garde-fou hémato encéphalique.
Les traceurs TEP de l'amyloïde sont abondant et présentent des résultats
naturellement intéressants. Ils permettent de placer en facilité la marchandise incorporelle en
peptide amyloïde de conduite rapide et verso une attentionnée rapport verso le gold courant
qu'est l'anatomo-pathologie.
Le progiciel de radio traceurs fluorés va accepter d'généraliser le matricule d'actions
concernant l'imagerie de l'amyloïde comme la MA. Plusieurs points seront assemblée élément
à garantir verso les radiotraceurs décrits ci-dessus. La sédentarisation non attributif comme le
outillage blanc pourrait connaître sur la adjectif des images . La essence de produits de
déchéance lipophiles comme le méandre scribe pendant lequel le Florbetapir et le Florbetaben
responsabilté de abaisser le rapport signal/bruit.e pas décolorer la appositif du convocation
[142]
4.2.2 Traceurs utilisés en imagerie TEMP
Il existe peu de traceurs TEMP développés parmi lìmagerie des pancartes

amyloïdes là-dedans lequel la MA. Malgré un commission d'application travailleuse
principalement faiblarde par coexistence à la TEP, la TEMP souffre plus abondamment du
inattention de sérieux des appareils de détection. Le principal radiotraceurs des PA
volumineux en TEMP est le 123I-IMPY.
53
Le IMPY ou 6-iodo-2-(4'-diméthylamino) phényl-imidazo [1,2-a]-pyridine est un dérivé

de la thioflavine. Il roman subdivision de la dynastie des benzothiazoles et a été volumineux
au début afin de pourvoir le embarras de faiblard connaissance des thioflavines là-dedans
lequel le intelligence. Il s'agit d'un analogue iodé du 11C-PiB.
Le 123I-IMPY cérémonial de bonnes pouvoirs d'lien de contournement parmi des agrégats

d'Aβ40 synthétiques en corrigé malheur un Ki de 15 nM (Kung 2002). Il pénètre là-dedans
lequel le intelligence pendant lequel la souris là-dedans lequel des proportions similaires à
celles décrites parmi le 11C- PiB malheur 7,2% de la circonspect injectée par gramme de
labyrinthe famille minutes subséquemment l'goutte-à-goutte du radiotraceur (Mathis 2003).
L'couvaison de 123I-IMPY sur des coupes de intelligence de patientsIl existe peu de traceurs
TEMP développés à cause lìmagerie des inscriptions amyloïdes à cause léproserie la MA.
Malgré un montant dùtilisation argent plus faible par concomitance à la TEP, la TEMP
souffre principalement longtemps du défaut de triomphaux des appareils de détection. Le
principal radiotraceur des PA divers en TEMP est le 123I-IMPY.
Le IMPY ou 6-iodo-2-(4'-diméthylamino)phényl-imidazo[1,2-a]-pyridine est un dérivé de la

thioflavine. Il écho alinéa de la parentèle des benzothiazoles et a été divers au appâte afin de
octroyer le pétrin de faible érudition des thioflavines à cause léproserie le esprit. Il s'agit d'un
équivalent iodé du 11C-PiB. Le 123I-IMPY solennité de bonnes droits d'rêne de pontage à
cause des agrégats d'Aβ40 synthétiques en épilogue difformité un Ki de 15 nM . Il pénètre à
cause léproserie le esprit comme léproserie la souris à cause léproserie des proportions
juridiques à celles décrites à cause le 11C- PiB difformité 7,2% de la émissaire injectée par
gramme de détour balayage minutes poupe l'eau-de-vie-à-eau-de-vie du radiotraceur (Mathis
2003). L'incubation de 123I-IMPY sur des coupes de esprit de patients [143] .
5.Électrophorèse bidimensionnelle :
Lorsqu'il est existé des bandes protéiques très proches, on a un chevauchement. Par les
méthodes unidimensionnelles la résolution et bon pour moins de 50 protéines. Grâce à
l'électrophorèse bidimensionnelle, on combine deux modes de séparation différents. La résolution
peut être appliquée pour plus de 1000 protéines différentes[144].
54
•DIMENSION 1
Séparation des protéines en fonction de la charge par Focalisation Isoélectrique (FIE).La

migration est effectuée dans un gradient de pH, chaque molécule migre jusqu'à l’endroit ou le pH est
égal à son pHi. On utilise un gel de forte porosité (polyacrylamide ou agarose),
pour que la taille n’influence pas la migration. Le gradient de pH est généré par des ampholytes,
molécules amphotères de synthèse introduites dans le gel au momoent de sa fabrication : on utilise un
mélange de telles molécules, possédant des pHi dans une certaine gamme (gamme large ex :3-9, ou
plus ou moins étroite ex : 4-5 ou 5-6.5) On réalise une électrophorèse dans un tube étroit de gel
polyacrylamide où un gradient de pH est établi. On soumet alors à un fort courant électrique[144]
 DIMENSION 2
Séparation en fonction de la taille des protéines : SDS-PAGE Le gel étroit de protéines
séparées par FIE est soumis à une SDS-PAGE dans une direction perpendiculaire[144].
6. PCR quantitative en temps réel :
6.1. Principe et avantages de la PCR quantitative en temps réel
La technique PCR consiste en une succession de cycles comprenant chacun une étape de
dénaturation de l'ADN, une étape d'hybridation de deux amorces spécifiques de la séquence à
amplifier, et une étape d'élongation de l'ADN par une ADN polymérase (figure 26).En théorie,
la production des produits d'amplification (amplicons) est exponentielle (production de 2n
molécules d'ADN après n cycles de PCR). En pratique, on atteint un plateau entre 30 et 40
cycles de PCR parceque certains éléments de la réaction deviennent limitants ou inhibiteurs
[165]. Il n'y a donc pas nécessairement proportionnalité entre la quantité d'amplicons produits à
l'issue de la PCR et la quantité d'ADN cible de départ, ce qui rend la quantification peu fiable
par PCR dite en point final [144].
6.2.Principe de la PCR quantitative en temps réel :

La PCR quantitative en temps réel repose sur le même principe que la PCR classique,
excepté qu'elle nécessite l'utilisation d'une sonde en plus des deux amorces. La figure
18présente le principe de la PCR quantitative en temps réel avec utilisation d'une sonde
TaqMan. Une sonde TaqMan est un oligonucléotide complémentaire de l'un des brins de la
55
séquence cible, à laquelle elle s'hybride pendant la phase d'hybridation, de même que les
amorces (figure27). Elle porte à son extrémité 5' une molécule fluorescente (fluorochrome) dite
« reporter », et à son extrémité 3' un deuxième fluorochrome dit « quencher ». Le « reporter »
est une molécule qui, après excitation par un faisceau laser, émet un signal de fluorescence à
une longueur d'onde spécifique qui est mesuré à la fin de chaque cycle de PCR. En absence
d'amplification, la sonde reste intacte, le fluorochrome « quencher » inhibe en grande partie la
fluorescence du « reporter », et seule une fluorescence résiduelle est émise [145]. En revanche,
s'il y a amplification, la sonde TaqMan est hydrolysée lors de l'étape d'élongation de l'ADN
(activité 5'-3' exonucléase de l'ADN polymérase, figure 16) [167, 168]. Le « reporter » est alors
libéré et sa fluorescence n'est plus inhibée par celle du « quencher ». Pour chaque échantillon,
l'émission de fluorescence enregistrée à la fin de chaque cycle de PCR permet de définir une
valeur de Ct (cycle threshold ou cycle seuil) correspondant au nombre de cycles de PCR à
partir duquel la valeur de l'intensité de fluorescence est significativement différente du bruit de
fond. La valeur du Ct est d'autant plus faible que le nombre initial de copies de la séquence
cible est grand : elle est inversement proportionnelle au logarithme du nombre initial de copies
de la séquence cible dans l'échantillon d'ADN [146].
6.3.Avantages de la PCR quantitative en temps réel :
Par rapport à la PCR en point final, la PCR quantitative en temps réel présente
plusieurs avantages. Le principal est que la détermination des Ct est effectuée à la même
intensité de fluorescence, pendant la phase exponentielle, ce qui permet une précision identique
pour une gamme dynamique de mesure qui s'étend jusqu'à six ordres de magnitude. Par
ailleurs, l'efficacité de la PCR quantitative en temps réel est d'autant meilleure que la taille des
amplicons est petite (50-150 pb). Cela permet d'amplifier l'ADN extrait de produits
transformés, qui est souvent dégradé (c'est-à-dire composé de fragments de petite taille). Enfin,
l'utilisation d'une sonde TaqMan en plus des deux amorces augmente fortement la spécificité
des amplicons générés. Les autres avantages de la PCR quantitative en temps réel sont sa
rapidité de mise en œuvre (elle ne nécessite pas l'utilisation de standards internes clonés comme
la PCR quantitative compétitive) et un risque nul de contaminations post-PCR du fait que les
tubes ne sont pas ouverts après amplification. Les risques de contamination pré-PCR par de
l'ADN étranger lors des étapes d'extraction et de purification de l'ADN et/ou de préparation des
réactions de PCR sont cependant les mêmes que pour la PCR en point final.
En revanche, la PCR quantitative en temps réel est très sensible à la présence
56
d'inhibiteurs(polysaccharides, protéines, solvants organiques... co-extraits avec l'ADN) de

l'ADN polymérase, ce qui nécessite de veiller à la pureté des ADN extraits[147].
Figure 24 : Principe de la PCR (réaction de polymérisation en chaîne[148]
Figure 25 : Principe de la PCR quantitative en temps réel avec sonde TaqMan [149]
57
Conclusion
Conclusion
Conclusion
La maladie d'Alzheimer est une maladie neuro dégénérative du système nerveux central
caractérisée par une détérioration persistante et progressive de la fonction cognitive associée à
des lésions neuro pathologiques, une plaque amyloïde et des enchevêtrements neuro fibrillaires.
La MA peut être divisé en deux sous-types différents. Une morphologie familiale
précoce partiellement causée par une mutation génétique particulière et une morphologie
tardive sporadique avec de multiples facteurs de risque contenant un polymorphisme génique
particulier.
La recherche génétique est basée sur le déterminisme MA multiple : c’est dû à une forme
précoce particulière. Les gènes suivent les lois classiques de Mendel, le rôle des facteurs de
risque génétiques (ApoE) n’est pas négligeable. Ces facteurs de risque ont une interaction avec
d'autres gènes qui n'ont pas encore été couvertes.
Les études génétique ont permis de rédiger la première ébauche d’une vue intégrée du
processus de la maladie connue sous le nom de "théorie" Cascade amyloïde".
Dans la formulation originale, c'est la théorie pensait que c'était le mouvement principal dans
MA l’accumulation d'Ab fibreux dans la plaque amyloïde inférieure est considéré comme un
facteur de risque qui peut varier d'une personne à l'autre, prendre en compte
Il existe deux sources importantes d'informations à préciser une gamme de
dysfonctionnements cellulaires et moléculaires caractérise la MA.
La première source provient des analyses caractéristiques moléculaires et spatio-temporelles
de deux types de lésions envahir progressivement le cortex cérébral du patient atteint de la
maladie d'Alzheimer, c'est-à-dire les plaques amyloïdes et la dégénérescence neurofibrilles.
La deuxième source vient de caractérisation et modélisation des mutations géniques
responsable des formes familiales autosomiques dominantes de la MA. Toutes ces données
peuvent présenter un schéma des principales étapes physiopathologiques de la MA, altérations
moléculaires dans les troubles cognitifs.
Enfin, en conclusion, les études de mutations influençant la régulation permettraient

d’identifier de nouveaux facteurs impliqués dans la MA et d’ouvrir de nouvelles voies de
technique de recherche (EX CGH-array …..) et aussi bien dans le fondamental que dans la
clinique (établissement de biomarqueurs et/ou cibles thérapeutiques).
58
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Résumé
Résumé
Abstract
Alzheimer's disease is a neurodegenerative brain disease clinically giving memory lapses,

behavioral or even cognitive disorders affecting the daily life of affected subjects. This
condition is considered idiopathic until today.
To date, three different genes have been identified as the cause of most inherited forms of
disease. A mutation or an abnormality in one of these genes can cause the development of the
disease before the age of 65. However, these mutations are rare. The hereditary form of the
disease would have an autosomal dominant transmission: Autosomal, because the gene in
question is not on the sex chromosome (neither X nor Y), therefore the disease affects both
sexes; Dominant: Only one copy of a gene must be mutated to develop the disease.
In fact, two copies of each gene exist in an individual, one from the mother and one from the
father. This means that the affected person has a 1 in 2 chance of spreading their disease each
time they conceive . Three pathogenic genes identified :
PSEN1 gene: Located on chromosome 14, it is necessary for the production of the protein
presenilin 1, the most frequently mutated gene in hereditary Alzheimer's disease.
PSEN2 gene: Located on chromosome 1, it is necessary for the synthesis of presenilin 2.
APP gene: Located on chromosome 21, it is essential for the production of amyloid precursor
protein.
Genetic diagnosis of Alzheimer's disease: there are several techniques used to detect the
mutation that caused Alzheimer's disease: Sanger technique; high-start sequencing technique;
snapchot technique; QMPSF technique...
Keywords: Alzheimer's disease, PSEN1 gene, PSEN2, APP gene, snapchot technique.
59
‫‪Résumé‬‬
‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫ﻣﺮض اﻟﺰھﺎﯾﻤﺮ ھﻮ ﻣﺮض ﺗﻨﻜﺴﻲ ﻋﺼﺒﻲ ﻓﻲ اﻟﺪﻣﺎغ ﯾﺘﺴﺒﺐ ﻓﻲ ﺣﺪوث ھﻔﻮات ﻓﻲ اﻟﺬاﻛﺮة ﺳﺮﯾﺮﯾًﺎ أو اﺿﻄﺮاﺑﺎت ﺳﻠﻮﻛﯿﺔ‬
‫أو ﺣﺘﻰ ﻣﻌﺮﻓﯿﺔ ﺗﺆﺛﺮ ﻋﻠﻰ اﻟﺤﯿﺎة اﻟﯿﻮﻣﯿﺔ ﻟﻸﺷﺨﺎص اﻟﻤﺼﺎﺑﯿﻦ‪ .‬ﺗﻌﺘﺒﺮ ھﺬه اﻟﺤﺎﻟﺔ ﻣﺠﮭﻮﻟﺔ اﻟﺴﺒﺐ ﺣﺘﻰ اﻟﯿﻮم‪.‬‬
‫ﺣﺘﻰ اﻵن ‪ ،‬ﺗﻢ ﺗﺤﺪﯾﺪ ﺛﻼﺛﺔ ﺟﯿﻨﺎت ﻣﺨﺘﻠﻔﺔ ﻛﺴﺒﺐ ﻟﻤﻌﻈﻢ أﺷﻜﺎل اﻟﻤﺮض اﻟﻤﻮروﺛﺔ‪ .‬ﯾﻤﻜﻦ أن ﺗﺘﺴﺒﺐ طﻔﺮة أو ﺷﺬوذ ﻓﻲ‬
‫أﺣﺪ ھﺬه اﻟﺠﯿﻨﺎت ﻓﻲ ﺗﻄﻮر اﻟﻤﺮض ﻗﺒﻞ ﺳﻦ ‪ .65‬وﻣﻊ ذﻟﻚ ‪ ،‬ﻓﺈن ھﺬه اﻟﻄﻔﺮات ﻧﺎدرة‪ .‬اﻟﺸﻜﻞ اﻟﻮراﺛﻲ ﻟﻠﻤﺮض ﺳﯿﻜﻮن ﻟﮫ‬
‫وﺑﺎﻟﺘﺎﻟﻲ ﻓﺈن اﻟﻤﺮض ‪Y) ،‬وﻻ ‪X‬اﻧﺘﻘﺎل ﺳﺎﺋﺪ وراﺛﻲ‪ :‬ﺻﺒﻐﻲ ﺟﺴﺪي ‪ ،‬ﻷن اﻟﺠﯿﻦ اﻟﻤﻌﻨﻲ ﻟﯿﺲ ﻋﻠﻰ ﻛﺮوﻣﻮﺳﻮم اﻟﺠﻨﺲ )ﻻ‬
‫ﯾﺼﯿﺐ ﻛﻼ اﻟﺠﻨﺴﯿﻦ ؛ اﻟﻤﺴﯿﻄﺮ‪ :‬ﯾﺠﺐ ﺗﺤﻮﯾﺮ ﻧﺴﺨﺔ واﺣﺪة ﻓﻘﻂ ﻣﻦ اﻟﺠﯿﻦ ﻟﺘﻄﻮﯾﺮ اﻟﻤﺮض‪.‬‬
‫ﻓﻲ اﻟﻮاﻗﻊ ‪ ،‬ﺗﻮﺟﺪ ﻧﺴﺨﺘﺎن ﻣﻦ ﻛﻞ ﺟﯿﻦ ﻓﻲ اﻟﻔﺮد ‪ ،‬واﺣﺪة ﻣﻦ اﻷم واﻷﺧﺮى ﻣﻦ اﻷب‪ .‬ھﺬا ﯾﻌﻨﻲ أن اﻟﺸﺨﺺ اﻟﻤﺼﺎب ﻟﺪﯾﮫ‬
‫ﻓﺮﺻﺔ ‪ 1‬ﻣﻦ ‪ 2‬ﻟﻨﺸﺮ اﻟﻤﺮض ﻓﻲ ﻛﻞ ﻣﺮة ﯾﺘﺼﻮر ﻓﯿﮭﺎ ﺗﻢ ﺗﺤﺪﯾﺪ ﺛﻼﺛﺔ ﺟﯿﻨﺎت ﻣﻤﺮﺿﺔ‪.:‬‬
‫ﯾﺼﺎﺑﻮن ﺑﺎﻟﻤﺮض ﻗﺒﻞ ‪PSEN1‬ﯾﻘﻊ ﻓﻲ اﻟﻜﺮوﻣﻮﺳﻮم ‪ ، 14‬وھﻮ ﺿﺮوري ﻹﻧﺘﺎج ﺑﺮوﺗﯿﻦ ﺑﺮﯾﺴﯿﻨﻠﯿﻦ ‪ PSEN1: ، 1‬ﺟﯿﻦ‬
‫ﺳﻦ‬
‫‪ ،‬وھﻮ ﺿﺮوري ﻟﺘﺮﻛﯿﺐ اﻟﺒﺮﯾﺴﻨﯿﻠﯿﻦ ‪ PSEN2: .، .2‬ﺟﯿﻦ‬
‫ﯾﻘﻊ ﻋﻠﻰ اﻟﻜﺮوﻣﻮﺳﻮم ‪ ، 21‬وھﻮ ﺿﺮوري ﻹﻧﺘﺎج ﺑﺮوﺗﯿﻦ طﻠﯿﻌﺔ اﻷﻣﯿﻠﻮﯾﺪ‪ APP: . .‬ﺟﯿﻦ‬
‫ﺗﺆدي اﻟﻄﻔﺮات ﻓﻲ ھﺬه اﻟﺠﯿﻨﺎت اﻟﺜﻼﺛﺔ إﻟﻰ اﻹﻓﺮاط ﻓﻲ إﻧﺘﺎج ﺑﺒﺘﯿﺪات اﻷﻣﯿﻠﻮﯾﺪ ‪ ،‬ﻣﻤﺎ ﻗﺪ ﯾﺆدي إﻟﻰ اﻹﺻﺎﺑﺔ ﺑﺎﻷﻣﺮاض‪.‬‬
‫ﯾﻌﺪ ﺗﺤﺪﯾﺪ ھﺬه اﻟﺠﯿﻨﺎت وطﻔﺮاﺗﮭﺎ أﻣﺮ ًا ﺿﺮورﯾًﺎ ﻟﻔﮭﻢ آﻟﯿﺔ اﻟﻤﺮض‪.‬‬
‫اﻛﺘﺸﻒ اﻟﺒﺎﺣﺜﻮن أن ﻧﻮﻋ ًﺎ ﺟﺪﯾﺪ ًا ﻧﺎدر ًا ﻣﻦ اﻟﺨﺮف ‪ ،‬ﯾﺴﻤﻰ اﻋﺘﻼل ﺗﺎووﺑﺎﺛﻲ ﻓﺠﻮي ‪ ،‬ﻧﺎﺟﻢ ﻋﻦ طﻔﺮة ﻓﻲ ﺟﯿﻦ ﺑﺮوﺗﯿﻦ ﺗﺎو‪.‬‬
‫ھﺬا ‪ ،‬ﻋﻨﺪﻣﺎ ﯾﺘﺮاﻛﻢ ﻓﻲ أﺟﺰاء ﻣﻌﯿﻨﺔ ﻣﻦ اﻟﺪﻣﺎغ ‪ ،‬ﯾﻜﻮنﻣﺴﺆوﻻ ً ﻋﻦ ﻣﺮض اﻟﺰھﺎﯾﻤﺮ‪.‬‬
‫اﻟﺘﺸﺨﯿﺺ اﻟﺠﯿﻨﻲ ﻟﻤﺮض اﻟﺰھﺎﯾﻤﺮ‪ :‬ھﻨﺎك ﻋﺪة ﺗﻘﻨﯿﺎت ﻻﻛﺘﺸﺎف اﻟﻄﻔﺮة ﻓﻲ أﺻﻞ ﻣﺮض اﻟﺰھﺎﯾﻤﺮ‪ :‬ﺗﻘﻨﯿﺔ ﺳﺎﻧﺠﺮ‪ .‬ﺗﻘﻨﯿﺔ‬
‫‪QMPSF ...‬ﺗﺴﻠﺴﻞ اﻟﺒﺪء اﻟﺴﺮﯾﻊ ؛ ﺗﻘﻨﯿﺔ ﻓﻮرﯾﺔ ﺗﻘﻨﯿﺔ‬
‫اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻟﻤﻔﺘﺎﺣﯿﺔ‪ :‬ﻣﺮض اﻟﺰھﺎﯾﻤﺮ ‪ ،‬ﺟﯿﻦ ‪ ، PSEN1‬ﺟﯿﻦ ‪ ، PSEN2‬ﺟﯿﻦ ‪ ، APP‬ﺗﻘﻨﯿﺔ ‪.snapchot‬‬
‫‪60‬‬
BENHEDHOUD Aya
….
Références
Année universitaire : 2021-2022 Présenté par : HADDAD Soumya
KHATAT Raounek
Étude théorique de la génétique de la maladie d’Alzheimer
Mémoire pour l’obtention du diplôme de Master en Génétique

La maladie d'Alzheimer est une maladie cérébrale neuro dégénérative donnant cliniquement des trous de
mémoire, des troubles comportementaux ou encore cognitifs affectant la vie quotidienne des sujets atteints.
Cette condition est considérée comme idiopathique jusqu'à aujourd'hui.
À ce jour, trois gènes différents ont été identifiés comme étant la cause de la plupart des formes
héréditaires de maladie. Une mutation ou une anomalie de l'un de ces gènes peut provoquer le
développement de la maladie avant l'âge de 65 ans. Cependant, ces mutations sont rares. La forme
héréditaire de la maladie aurait une transmission autosomique dominante : Autosomique, car le gène en
question n'est pas sur le chromosome sexuel (ni X ni Y), donc la maladie touche les deux sexes ; Dominant :
Une seule copie d'un gène doit être muté pour développer la maladie.
En fait, deux copies de chaque gène existent chez un individu, une de la mère et une du père. Cela signifie
que la personne affectée a 1 chance sur 2 de propager sa maladie chaque fois qu'elle conçoit. Trois gènes
pathogènes identifiés :
Gène PSEN1 : Situé sur le chromosome 14, il est nécessaire à la production de la protéine préséniline 1, le
gène le plus fréquemment muté dans la maladie d'Alzheimer héréditaire.
Gène PSEN2 : Situé sur le chromosome 1, il est nécessaire à la synthèse de la préséniline 2. Plus de 10
mutations ont été retrouvées, bien moins que PSEN1. entre 47 et 69 ans.
Gène APP : Situé sur le chromosome 21, il est essentiel à la production de la protéine précurseur de
l'amyloïde .
Des chercheurs ont découvert qu'une nouvelle forme rare de démence, appelée tauopathie vacuolaire, est
causée par une mutation du gène de la protéine tau. Celle-ci, lorsqu'elle s'accumule dans certaines parties du
cerveau, est responsable de la maladie d'Alzheimer.
Diagnostic génétique de la maladie d'Alzheimer : il existe plusieurs techniques pour détecter la mutation à
l'origine de la maladie d'Alzheimer : technique de Sanger ; technique de séquençage à démarrage rapide ;
technique instantanée; Technique QMPSF...
Mots-clefs : Mots clés: Maladie d’Alzeimer, Gène PSEN1, PSEN2, Gène APP, la technique de snapchot.
Laboratoires de recherche : Laboratoire de Biologie moleculaire et cellulaire (Université Frères Mentouri,

Constantine 1).
Encadreur : GHARZOULI Razika (MCA - Université Frères Mentouri, Constantine 1).

Examinateur 1 : SEMMAME Ouarda (MCB - Université Frères Mentouri, Constantine 1).
Examinateur 2: BOUDOUKHANE M. Ibtissem(MCB-Université Frères Mentouri, Constantine 1).
61
Références
62

Etude Théorique de La Génétique de La Maladie D'alzheimer

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‫اﻟﺠﻤﮭﻮرﯾﺔ اﻟﺠﺰاﺋﺮﯾﺔ اﻟﺪﯾﻤﻘﺮاطﯿﺔ اﻟﺸﻌﺒﯿﺔ‬

République Algérienne Démocratique et Populaire

‫وزارة اﻟﺘﻌﻠﯿﻢ اﻟﻌﺎﻟﻲ واﻟﺒﺤﺚ اﻟﻌﻠﻤﻲ‬

Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie ‫ﻛﻠﯿﺔﻋﻠﻮم اﻟﻄﺒﯿﻌﺔ واﻟﺤﯿﺎة‬

Mémoire présenté en vue de l’obtention du diplôme de Master

Domaine : Sciences de la Nature et de la Vie

Étude théorique de la génétique de la maladie d’Alzheimer

Présenté par : BENHEDHOUD Aya Le 23/06/2022

Encadreur : GHARZOULI Razika (MCA - Université Frères Mentouri, Constantine 1).

Nous remercions ALLAH le tout-puissant de nous avoir donné

A mes chers sœurs,Amani, Rahma, Duaa, Alaa Al-Rahman et ma petite sœur

A toute la promotion ‘‘Master 2’’ et à tous les professeurs que ce soit du

Je dédie ce modeste travail á :

This work is dedicated to:

The sake of Allah, my Creator and my Master,

<<My mother ZAHIA˃˃

Symbol of love, and tenderness, Patience fidelity

<< MY FATHER NOURDDINE˃˃

Liste des abréviations

Liste des tableaux

Liste des figures

I-Généralités sur la Maladie d’Alzheimer ………………………………………......……...2

1. Histoire et définition …………………………………………….….…………………..2

2.1.Prévalence et incidence de la maladie ……………………………………………..3

2.1.1.Estimation de la prévalence …………………………..………………..……..3

2.1.2.Estimation de l’incidence ……………………………………….………..….5

2.2 Projections pour les prochaines années ……………………………..…….………7

2.3 Facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer ……………….…………..………..8

3 .Clinique de la maladie …………………………………………..…………………...…8

3.1.Diagnostique de la maladie d’Alzheimer ……………………….…………………8

3.2 Le test MMS (Mini-Mental State Examination) ………………………………..…9

3.3 L’Alzheimer préclinique ………………………………………………………….10

3.4. Évolution clinique de la maladie d’Alzheimer …………………………………11

3.5 Maladie d’Alzheimer et vieillissement………………………………………..…..12

II. Physiopathologie d’Alzheimer ………………………………………………..………...13

1.Les lésions histologiques …………………………………………………..………...13

1.1.Les plaques séniles ……………………………………………………………...13

1.2 . Le peptide Aβ …………………………………………………………..…..…..15

1.4 L’atrophie cérébrale ……………………...…………………………………….20

1.5. Atteinte hippocampique et maladie d’Alzheimer ……………………………21

2. Génétique de la maladie ……………………………………………………………..22

2.1. Formes précoces les FPMA …………………………………………….…….22

2.2.Formes tardives ………………………………………………………………..24

3. Mécanismes moléculaires de la maladie d’Alzheimer ………..…………………..25

3.1 L’hypothèse de la cascade amyloïde……………………...……………..….. 25

3.2 GWAS …………………………………………………………………….…..25

III . Les facteurs génétique de la maladie ………………………………..……………….29

1. Forme mono génique à transmission autosomique dominante .…………….……29

2. Gène amyloïde-protéine précurseur(APP) ………………………………..............29

2.1. Mutations du gène amyloid-proteine précurseur(APP) ……………….……30

2.2. La duplication de l’APP cause l’angiopathie amyloïde cérébrale …….……31

3. Gène de la préséniline ………………………………………………….……….…. 31

3.1 Mutation du gène présiniline1 ………………………………………….…..…32

3.2. Gène et mutation du préséniline 2 …………………………………………….33

3.3. Fonction de préséniline ………………………………………………………..34

4. Hétérogénéité génétique de maladie d’Alzheimer…………………………………..35

5. Les formes sporadiques (les formes tardives de la MA)……………………….…..35

5.1. Les gène ApoE………………………………………………………………….36

5.2 Impact génétique de l'apoli poprotéine E sur la maladie ………….……..…..36