LES ANTIBIOTIQUES

Dr Gaël MOUREMBOU
 GENERALITES
 Ce sont des substances chimiques
capables d’inhiber spécifiquement la
croissance de micro-organismes.

 Ils ont une toxicité sélectivement dirigée

contre les bactéries, exercent leur action
sur des cibles et provoquent leurs effets à
faible concentration (mg/l) et lentement
(heures)
 GENERALITES

 Ce sont des médicaments pour les

maladies infectieuses bactériennes,
pas ou peu toxiques pour l’organisme

 Ils sont d’origine naturelle (production à

partir des micro-organismes) ou obtenus
par semi-synthèse ou synthèse chimique.
 GENERALITES

 Ils sont soumis dans l’organisme

humain à un ensemble de processus
pharmacocinétique (absorption,
diffusion et élimination) qui confère des
caractéristiques pharmacocinétiques
particulières
 GENERALITES
 Un antibiotique a un spectre d’activité
théorique dit « naturel », qui peut être
étroit ou large

 Chaque antibiotique est désigné par deux

sortes de noms : la DCI ou Dénomination
Commune Internationale (unique) et la
spécialité commerciale (plusieurs)
 GENERALITES
 Les antibiotiques sont répartis en
familles (molécules possédant une
structure chimique de base identique)
et possèdent un même mécanisme
d’action antibactérien
 Ceux d’une même famille peuvent
avoir un spectre d’activité différent et
sont réunis en groupe parfois en sous-
groupes
 HISTORIQUE

 En 1877, PASTEUR et JOUBERT

montrent l’action antagoniste entre
micro-organismes
 En 1897 : Thèse de Médecine de E.
DUCHESNE « Concurrence vitale »
entre Penicillium et bactéries
 HISTORIQUE

 1èrevoie de recherche : la chimie dont

les premiers résultats sont obtenus en
Allemagne avec Paul ERLICH (1854-
1915). C’est le père de l’antibiothérapie
 HISTORIQUE

 En 1909, terme de chimiothérapie :

utilisation de substances chimiques à
visée thérapeutique antibactérienne
nocive contre le micro-organisme mais
pas l’hôte eucaryote
 HISTORIQUE
 En 1929, Alexander FLEMING
découvre la pénicilline G
 En 1935-1936, découverte des
sulfamides. Gerhard DOMAGK montre
qu’un colorant (sulfamidochrysoïdine,
Prontosil®) utilisé en teinturerie guérit
des souris infectées par des
streptocoques et soigne la fièvre
puerpérale
Penicillium notatum

Benzyl-pénicilline (Pénicilline G)
Gerhard DOMAGK, Prix Nobel en 1939
 HISTORIQUE

 En 1938-1942, à l’Université
d’Oxford Howard FLOREY et
Ernst CHAIN : purification,
synthèse et usage cliniques des
premières bêta-lactamines dont la
pénicilline G
 HISTORIQUE

 En 1939-1944 : découverte de la
streptomycine à partir de Streptomyces
par WAKSMAN et al.
 En 1940 : R. DUBOIS propose le
terme ANTIBIOTIQUE
 1941 : Premiers essais chez l’homme
HISTORIQUE

 En1944 : Pfizer
inaugure sa première
usine de production
 En 1945 : la
production devient
suffisante, disponible
pour tous.
 INTERÊTS

 Traitement des infections bactériennes

 Développement de résistances bactériennes
vis-à-vis des antibiotiques
 Rôle du laboratoire dans le choix des
traitements antibiotiques et la surveillance
de l’antibiothérapie
 CLASSIFICATION
 La classification des antibiotiques est basée
sur :
 le site d’action dans la bactérie
o paroi,
o membrane cytoplasmique,
o ribosomes,
o synthèse de l’acide folique,
o ADN,
o ARN-polymérase
 CLASSIFICATION
 le processus physiopathologique visé :
obactéricide,
obactériostatique
sur la nature chimique
ofamilles, sous-familles
ogroupe ou
ogénérations
 sur l’origine de l’antibiotique
onaturelle,
osynthétique ou
osemi-synthétique
 MECANISMES D’ACTION

 ATB actifs sur la paroi bactérienne :

 Bêta-lactamines
 Glycopeptides (vancomycine, téicoplanine)
 Phosphonopeptides (fosfomycine)
• ATB actifs sur la membrane cytoplasmique :
 Gramicidines
 Polymyxines ou Polypeptides (colistine chez
Gram négatif et bacitracine chez Gram positif)
 MECANISMES D’ACTION
 ATB actifs sur les ribosomes :
 Aminoglycosides ( sous-unité 30S)
 Macrolides, Lincosamides, Streptogramines ou
Synergistines (MLS)
 Cyclines
 Kétolides (Linézolide)
 Phénicolés, Acide fusidique (sous-unité 50S)
• ATB actifs sur la synthèse de l’acide folique :
 Triméthoprime + sulfaméthoxazole
 MECANISMES D’ACTION

 ATB actifs sur l’ARN-polymérase :

 Rifamycines
 ATB actifs sur la réplication de l’ADN :
 Quinolones et
 Fluoroquinolones
 Nitrofuranes et nitro-imidazolés
• Inhibiteurs de β-lactamases
 Sites d’action des antibiotiques

1
Synthèse de
1
la paroi 1
1
1
 MECANISMES D’ACTION
caractéristiques physico-chimiques
 Les molécules interférant avec les processus
de synthèse des acides nucléiques ou des
protéines :
 antibiotiques concentration-dépendants

 Les molécules interférant avec les processus

de synthèse du peptidoglycane :
 antibiotiques temps-dépendants
 LES BÊTA-LACTAMINES

 La plus importante famille d’ATB, par le nombre

de molécules et par le volume d’utilisation
 Inhibition de la biogenèse du peptidoglycane
 La structure de base est le cycle bêta-lactame

4 sous-familles :
 Pénicillines
 Céphalosporines
 Carbapénèmes Cycle β-lactame
 Monobactames
 LES BÊTA-LACTAMINES
 Elles se fixent préférentiellement sur des
protéines de liaison aux pénicillines (PLP) et
inhibent de manière compétitive, les
transpeptidases par analogie structurale
entre le noyau bêta-lactame et le motif
dipeptidique D-Ala-D-Ala
◦ ils sont bactéricides temps-dépendants
◦ à large spectre d’activité antibactérienne sauf
oxacilline
LES PROTEINES DE LIAISON
DES PENICILLINES (PLP)
 Les PLP sont des enzymes de
la phase terminale de la
synthèse du peptidoglycane
(transpeptidases,
carboxypeptidases)
catalysant les liaisons entre
les chaînes peptidiques dans
la paroi des bactéries. Il
existe plusieurs PLP pour
chaque espèce bactérienne
(PLP1, 2, 3, …) qui sont
localisées à la surface externe
de la membrane
cytoplasmique
LES BÊTA-LACTAMINES
Sous-familles
 LES PENICILLINES
Acylation

Noyau
thiazolidine
R-

Cycle β-lactame
Structure générale des pénicillines

Acide 6-aminopénicillanique
 PENICILLINES G

Benzylpénicilline (pénicilline G)

Phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V)
 PENICILLINES G
 Spectre d’activité :
◦ cocci à Gram positif (streptocoques et
staphylocoques non producteurs de pénicillinase)
◦ bacilles à Gram positif (C. diphteriae, anaérobies,
Listeria)
◦ inactives sur la plupart des BGN
(entérobactéries, Pseudomonas, Salmonella)
 Traitement de choix des angines aiguës à
streptocoques
 PENICILLINES
ANTISTAPHYLOCOCCIQUES

Méticilline

Oxacilline

Cloxacilline
 PENICILLINES A LARGE SPECTRE

Ampicilline

Amoxicilline

Spectre élargi :
- Gram positif : streptocoques, pneumocoques
- Gram négatif : P. mirabilis, Salmonella, Shigella, H. influenzae, B.
pertussis, E. coli, non productrices de pénicillinases mais il existe des
souches résistantes
L’amoxicilline est le plus utilisé, bonne absorption par voie digestive
PENICILLINES ACTIVES SUR
Pseudomonas aeruginosa

Carboxypénicilline
(Ticarcilline)

Uréidopénicilline
(Azlocilline)
LES INHIBITEURS DE BÊTA-
LACTAMASES

Acide clavulanique
 LES CEPHALOSPORINES
Noyau dihydrothiazine

Acide-7-amino-céphalosporanique
Isolées de cultures de Cephalosporium acremonium issues
d’égouts de cagliari en 1948 par Giuseppe BROTZU. Le
premier dérivé commercialisé a été la céfalotine par Lilly en
1964
 LES CEPHALOSPORINES

Céfalotine
• Céphalosporine de première génération
• Active sur certains BGN (sauf le pyocyanique)
• Sensible aux bêta-lactamases (céphalosporinases)
• Résistance à la pénicillinase du staphylocoque
 LES CEPHALOSPORINES

• Céphalosporine de deuxième génération

• Grande résistance aux céphalosporinases
 LES CEPHALOSPORINES

Céfotaxime
• Céphalosporine de troisième génération
• Très active contre les entérobactéries y compris les
productrices de bêta-lactamases
• Résistance accrue aux céphalosporinases et très actives
 LES CEPHALOSPORINES

Cefsulodine

• Spectre d’activité limité au Pseudomonas aeruginosa

 LES CEPHALOSPORINES A
SPECTRE ETENDU ou C4G

 Cefépime
 Cefpirome
LES CARBAPENEMES

Imipénème
LES MONOBACTAMES

Aztréonam
 LES GLYCOPEPTIDES
Vancomycine et Téicoplanine
 Elles ont pour cible l’undécaprényl-
phosphate (UDP), se fixent sur le motif
dipeptidique D-Ala-D-Ala et inhibent, par
encombrement stérique, les transglycosidases
et les transpeptidases
 Bactéricides temps lents
 Spectre d’activité antibactérienne étroit :
bactérie à Gram positif, traitement de
référence des infections graves à
staphylocoques y compris les souches MRSA
 LES GLYCOPEPTIDES
 Heptapeptide cyclique, bactéricide sur Gram +
 Isolé en 1956 à partir de sols contenant
Streptomyces orientalis
 LES GLYCOPEPTIDES
 Téicoplanine isolée à partir de Actinoplanes
teichomycetus
 LES POLYMYXINES
 La colistine : ATB peptidique cyclique isolé à
l’origine chez Bacillus colistinus
 LES POLYMYXINES
 Elles se fixent sur les phospholipides
membranaires, les membranes ne peuvent
plus se remanier; se déforment et deviennent
perméables.
 Actives sur de nombreuses bactéries à Gram
négatif, elles sont amphipathiques(groupe
hydrophile et hydrophobe)
 Elles sont bactéricides mais ont une
mauvaise diffusion tissulaire
 LES QUINOLONES
 Synthèse de la première quinolone en 1962 :
l’acide nalidixique.
 Elles ont pour cible la topo-isomérase IV et
l’ADN gyrase (topo-isomérase II) qu’elles
inhibent. Ce sont des enzymes qui
contrôlent le surenroulement de l’ADN
nécessaire à la réplication de l’acide
nucléique
 Traitement des infections du tractus urinaire
 LES QUINOLONES
 Quinolones : acide nalidixique, fluméquine
 Fluoroquinolones : norfloxacine, péfloxacine,
ofloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine
 Ces ATB se fixent sur la sous-unité GyrA (II)
et ParC (IV) des topo-isomérases, ils sont
bactéricides, à large spectre d’activité
antibactérienne pour les fluoroquinolones
(FQ)
 Elles atteignent de bonnes concentrations
intracellulaires dans les cellules eucaryotes
 LES QUINOLONES

Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques

 LES QUINOLONES
 1980 Fluoroquinolones : incorporation d’un atome
de fluor en position 6. Activité accrue envers les
bactéries Gram négatif
 LES RIFAMYCINES
 Inhibition de la transcription de l’ADN
(inhibition de la synthèse des ARNm) par
fixation sur l’ARN polymérase ADN-
dépendante bactérienne,
 Un des médicaments de choix des infections à
mycobactéries : la rifampicine mais aussi la
rifabutine
 Elles sont bactéricides et atteignent de bonnes
concentrations intracellulaires dans les cellules
eucaryotes
 LES RIFAMYCINES

Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques en se fixant

sur la sous-unité RpoB de la polymérase
SYNTHESE DES PROTEINES
ATB inhibiteurs de la synthèse protéique
 Le ribosome bactérien est un organelle formé de
deux (2) sous-unités (30S et 50S) sur lesquelles
peuvent se fixer des ATB
 Différentes étapes de la synthèse protéique
peuvent être perturbées par les ATB :
◦ fixation de l’amino-acyl ARNt sur le site amino-
acyl
◦ formation de la liaison peptidique
◦ translocation du peptide néoformé sur le site
peptidyl
 LES AMINOGLYCOSIDES
 Ils agissent en perturbant la synthèse protéique :
◦ Fixation irréversible à la sous-unité 30S du
ribosome pariculièrement 16S (site de décodage
ou site A), inhibition de la traduction
◦ Erreurs dans le décodage des codons d’où erreurs
de lecture du message porté par l’ARN messager
◦ Accumulation de protéines aberrantes
 Diffusion passive ou passage à travers des porines
 Passage de la membrane cytoplasmique par
transport actif
 LES AMINOGLYCOSIDES

 ATB altérant la sous-unité 30S : les aminosides

◦ streptomycine
◦ gentamicine
◦ amikacine
◦ tobramycine
◦ nétilmicine
 Puissants bactéricides concentration-dépendants
 Large spectre d’activité antibactérienne mais
inactifs sur les anaérobies
LES AMINOGLYCOSIDES

Kanamycine
 LES TETRACYCLINES
 Inhibition de la synthèse protéique :
◦ Fixation à la sous-unité 30S des ribosomes,
◦ Empêchent la fixation de l’amino-acyl-RNAt
◦ Diffusion passive ou passage à travers des
porines
◦ Passage de la membrane cytoplasmique par
transport actif
 Activité bactériostatique à large spectre
◦ Gram positif et Gram négatif
◦ Mycoplasmes, Chlamydia, Rickettsies
◦ Résistance acquise souvent observée
LES TETRACYCLINES

Kanamycine
 MLS et PHENICOLES
 ATB altérant la sous-unité 50S
◦ les macrolides : érythromycine, josamycine,
clarithromycine, azithromycine
◦ les lincosamides : lincomycine et clindamycine
◦ les synergistines : pristinamycine
◦ les phénicolés : chloramphénicol et thiamphénicol

 ATB bactériostatiques
 Large spectre d’activité antibactérienne
 LES MACROLIDES

Isolé aux Phillipines de

Streptomyces erythreus

Ils se fixent à la sous-unité 50S du ribosome, (site P) et

empêchent le transfert du complexe peptidyl-ARNt depuis le
site P vers le site A d’où inhibition de l’élongation de la
chaîne peptidique. Effet bactériostatique
 LES LINCOSAMIDES

Lincomycine Clindamycine

• Lincomycine isolée en 1962 à partir de Streptomyces

lincolnensis,
• Fixation sur la sous-unité 50S du ribosome, ce qui inhibe la
transpeptidation. Effet bactériostatique
• Actifs sur les coques + et les anaérobies
 LES STREPTOGRAMINES

Ils sont bactéricides et atteignent de bonnes concentrations

intracellulaires dans les cellules eucaryotes
LES OXAZOLIDINONES

Linezolide
LES PHENICOLES

Linezolide
 LES PHENICOLES

 Ils se fixent sur le ribosome au niveau du site

amino-acyl et inhibent l’élongation de la chaîne
peptidique
 Ils sont bactériostatiques
 Actuellement, ils sont très peu employés car
toxiques sur la moelle osseuse
 L’ACIDE FUSIDIQUE

Il se fixe sur le site amino-acyl et bloque la translocation de la

chaîne peptidique en formation. Effet bactériostatique
 LES SULFAMIDES

Ce sont des antimétabolites

SULFAMIDES + DIAMINOPYRIDINE
 SULFAMIDES + DIAMINOPYRIDINE

• Ils
agissent sur des enzymes de la voie de
synthèse de l’acide folique et des folates,
cofacteurs de la synthèse des acides nucléiques

• Blocage enzymatique par analogie

structurale de l’antibiotique avec le substrat de
l’enzyme :
 SULFAMIDES + DIAMINOPYRIDINE
 la dihydroptéroate synthétase (substrat :
acide para-amino-benzoïque) par les
sulfamides
 la dihydrofolate réductase (substrat :
acide dihydrofolique) par le triméthoprime

• L’association sulfamide + triméthoprime est

synergique, bactéricide et présente un large
spectre d’activité antibactérienne
SULFAMIDES + DIAMINOPYRIDINE
LES SULFAMIDES
LES SULFAMIDES
LES SULFAMIDES
LES SULFAMIDES
LES 5-NITRO-IMIDAZOLES
 LES 5-NITRO-IMIDAZOLES

 En atmosphère strictement anaérobie, ils

sont réduits en dérivés actifs, forment un
complexe avec un brin d’ADN et
provoquent une coupure de celui-ci
 Ils sont bactéricides
 LA FOSFOMYCINE

 Elle inhibe une des phases cytoplasmiques

de la synthèse de la paroi en bloquant une
pyruvyl-transférase
 Bactéricide
 METHODES D’ETUDE DE LA
SENSIBILITE AUX ATB
 L ’effet antibactérien d’un antibiotique sur
une souche bactérienne est apprécié sur la
courbe de croissance de la population
bactérienne.
 Il se manifeste pour une concentration
déterminée, cet effet est soit :
 Nul
 Bactériostatique
 Bactéricide
 METHODES D’ETUDE DE LA
SENSIBILITE AUX ATB
 Le choix d’un traitement antibiotique ne
peut être fait uniquement sur la base du
spectre théorique des antibiotiques en raison
de la possibilité d’acquisition de résistance
par les espèces bactériennes
 Le laboratoire peut préciser in vitro quels
sont les antibiotiques actifs, aux doses
utilisables in vivo, sur la souche bactérienne
responsable de l’infection
METHODES D’ETUDE DE LA
SENSIBILITE AUX ATB
Etude en fonction du temps et des concentrations

Bactériostase
(CMI)

Bactéricidie
(CMB)
 METHODES D’ETUDE DE LA
SENSIBILITE AUX ATB

 La bactériostase consiste en un
ralentissement de la croissance de la
population bactérienne pouvant aller jusqu’à
une absence de croissance
 Elle est indiquée par la détermination de la
mesure de la CMI (concentration minimale
inhibitrice)
 METHODES D’ETUDE DE LA
SENSIBILITE AUX ATB

 La bactéricidie consiste en la destruction

d’une partie de la population bactérienne
d’une souche bactérienne
 Elle est indiquée par la détermination de la
mesure de la CMB (concentration minimale
bactéricide)
 ASSOCIATION
D’ANTIBIOTIQUES
 Les objectifs :
◦ obtenir un effet bactéricide maximal
◦ prévenir l’émergence de mutants résistants
◦ traiter une infection polymicrobienne
 Les effets :
◦ Effet synergique : effet (A+B) > effet A + effet B
◦ Effet additif : effet (A+B) = effet A + effet B
◦ Effet indifférent : effet (A+B) = effet A ou effet B
◦ Effet antagoniste : effet (A+B) < effet A ou effet B
 ASSOCIATION
D’ANTIBIOTIQUES
 QUELS SONT DONC LES
PRINCIPAUX MÉCANISMES
DE RÉSISTANCE?

 Imperméabilité de la paroi bactérienne

 Inactivation enzymatique
 Modification de la cible
 Protection de la cible
 Phénomène d’efflux actif
MECANISMES DE RESISTANCE

Mécanismes génétiques
 Naturelle :
- entérobactéries et macrolides
- streptocoques et aminosides
 Acquise :
- mutations (chromosomiques,…)
- acquisition de gènes (plasmides,…)
SOLUTION A LA RESISTANCE:
CMI et CMB
SOLUTION A LA RESISTANCE:
CMI
Je vous remercie