IMMUNOTHERAPIE

Pr BENYAHIA AMEL (email: [email protected]).

Introduction

Désigne une thérapeutique immunologique basée sur l’utilisation de substances

biologiques qui visent à manipuler le système immunitaire d’un individu (patient)
dans le but d’obtenir un effet bénéfique.
Cette immuno-intervention peut instaurer une immunité spécifique vis-à-vis d’un
antigène donné de façon active (vaccination) ou passive (sérothérapie). Comme, elle
peut moduler de façon positive ou négative une réponse immunitaire dans le cas
d’un dysfonctionnement.

Les produits utilisés en immuno-intervention comprennent :

 Les antigènes vaccinaux,

 Les extraits allergéniques.
 Les adjuvants et immunostimulants,
 Les anticorps,
 Les cellules immunitaires (CDs, LT),
 Les immunosupresseurs,
 Les thérapeutiques ciblant les cytokines,

Les antigènes vaccinaux

Un vaccin est un produit biologique fabriqué à partir de :

 bactéries ou de virus complets, inactivés (organismes vivants atténués)

 leurs constituants (polysaccharides, protéines)
 leurs produits (toxines purifiées),

Ils sont préparés selon des procédés permettant d’enlever la capacité de reproduire
la maladie tout en conservant celle d’induire une réponse immunitaire immunogénicité).
Tableau I Exemples de vaccins utilisés.

1. Vaccin vivant

Après l’administration d’une dose d’un vaccin vivant, les particules virales vaccinales
se multiplient et activent l’immunité innée puis adaptative. Une infection se produit
souvent inapparente ou peut induire une fièvre, une sensation de malaises, une
éruption pendant la période de réplication (7 à 21 jours). La production d’anticorps
(Ac) survient dans les 15 à 21 jours, temps nécessaire à la différenciation des
lymphocytes B dans la rate et les ganglions. L’immunité humorale peut être mesurée
par un dosage des anticorps sériques.
La réponse immunitaire induite et la protection conférée semble de même nature et
de même intensité que celles induite par l’infection naturelle. Cependant, elle est
meilleure que celle générée par les vaccins atténués. En effet, elle donne une
meilleure réponse innée, une production d’anticorps plus importante et plus
persistante en raison de la réplication systémique (Fig : 1).
Le taux d’anticorps est plus élevé et durable.
Donc :
 Très bonne immunogénicité,
 Ne nécessitent pas d’adjuvants;
 Induisent de fortes réponses humorales et cellulaires.
 Une mémoire immunologique;
 Ne nécessitent pas de rappels.

On note :

 Un risque de neutralisation si taux élevés d’Ac préformés;

 Risque de virulence chez les femmes enceintes et les sujets
immunodéprimés (contre-indication).

Figure 1: Réponse immune induite par les vaccins naturels.

2. Vaccin inactivé

L’injection de vaccins inactivés est suivie de leur élimination rapide par les cellules
phagocytaires qui sont incapables d’activer les réponses nécessaires à la protection.
De ce fait, pour être efficaces, les vaccins inactivés nécessitent la présence d’un
adjuvant qui va retenir les antigènes suffisamment longtemps au site d’injection afin
de permettre aux cellules dendritiques de le prendre en charge puisque ce sont les
seules cellules capables de stimuler les lymphocytes naïfs. Une réaction
inflammatoire locale, se développe au site d’injection et au niveau ganglions
satellites.
Les vaccins inactivés peuvent être:
 Des vaccins polysaccharidiques,
 Des vaccins entiers ou des vaccins à protéines purifiées
 Des vaccins conjugués (polysaccharides conjugués à une protéine). La
réponse immune induite s’apparente à celle induite par les vaccins
entiers ou les vaccins à protéines purifiées.
 a) Vaccin polysaccharidique :
Induisent une réponse en anticorps dirigés contre les polysaccharides capsulaires
des germes à multiplication extra-cellulaire ( S.pneumoniae, N. meningitidis,
Haemophilus influenzae, Salmonella typhi ).
Les polysaccharides stimulent directement les lymphocytes B. On obtient une
production d’anticorps (IgM) sans cellules à mémoire. C’est une réponse T
indépendante. Il n’ya pas d’immunité cellulaire.
On notera :
 Une faible immunogénicité de ces vaccins dans les 2 premières
années de vie (car les lymphocytes B immatures répondent peu à
l’activation par les polysaccharides).
 Une protection conférée, par ces vaccins, relativement courte.
 Absence de doses de rappel (car inutiles). On doit revacciner.

b) Vaccin entier ou vaccin à protéines purifiées

Deux réponses immunes sont obtenues :
Une réponse immune primaire qui se développe après le 1 er contact de l’organisme
avec l’antigène de type protéique.
Ces Ag seront pris en charge par les cellules dendritiques migrent vers les ganglions
lymphatiques satellites. Le pic de production d’Ac est détectable au bout de 2 à 3
semaines après la vaccination. Les plasmocytes responsables de la réponse
immunitaire primaire meurent rapidement d’où la baisse rapide du taux d’anticorps.
Il est nécessaire d’administrer 1 ou plusieurs doses additionnelles dans le but de
restimuler le système immunitaire et d’obtenir une réponse secondaire.
Une réponse immune secondaire qui s’installe après un ou plusieurs contacts
ultérieurs avec l’Ag vaccinant.
La réponse primaire se développe après une période de latence relativement longue,
elle est de faible intensité (insuffisante pour conférer une protection efficace). De
plus, elle est de courte durée et les anticorps produits sont de faible avidité. Ils
appartiennent principalement à la classe des IgM (Fig : 2).
La réponse immune secondaire est rapide, intense et durable. Les AC produits sont
d’isotype IgG qui ont une meilleure avidité (Fig :2 ).
A l’exemple des anatoxines : substances non toxiques mais immunogéniques.
Exemples : anatoxines tétanique, diphtérique et botulique.

Les facteurs influençant cette immunisation :

 La nature de l’antigène,
 La présence d’un adjuvant,
 La dose injectée,
 Les injections de rappel (la répétition des doses)
  L’intervalle entre les rappels (inéfficacité des rappels trop rapprochés
du fait de l’élimination de l’antigène par les anticorps sériques encore
présents).

Figure 2: Réponse immune induite par un vaccin inactivé entier

ou à protéines purifiée.

c) Vaccin conjugué
La conjugaison consiste au couplage du polysaccharide à une protéine. Elle induit
une réponse immune T dépendante très tôt dans la vie. Les anticorps produits sont
plus fonctionnels et de meilleure avidité que ceux induits par le vaccin
polysaccharidique non conjugué. La réponse immunitaire induite s’apparente à celle
induite par un vaccin inactivé entier ou un vaccin inactivé à protéines purifiées.

d) Vaccins utilisant des vecteurs

Le gène codant l’Ag du pathogène est inséré dans un vecteur plasmidique. Le

plasmide peut être introduit dans des virus atténués (vaccine, poliovirus,
adénovirus…) ou des bactéries pouvant se répliquer au sein de l’hôte (Salmonella
typhi murium , souche BCG de Mycobacterium bovis).
Il peut être directement inoculé dans le muscle du receveur (Vaccin à ADN)
Le DNA est intégré au matériel génétique des cellules musculaires et des cellules
dendritiques résidentes. La protéine (Ag d’intérêt) est exprimée, ce qui conduit à une
réponse humorale et cellulaire (Fig : 3).
 Figure 3: Vaccins utilisant des vecteurs.

Ce type de vaccins permet :

 L’expression de la protéine codée naturellement sans modification.

 L’Ag est exprimé pendent une période assez longue ce qui favorise
une stimulation efficace du système immunitaire avec l’installation
d’une bonne mémoire (supérieure à celle obtenue par avec les vaccins
à germes vivants atténués).
 Induit de fortes réponses (humorales et cellulaires).

Les extraits allergéniques

La désensibilisation allergique est une immunothérapie spécifique qui consiste à

administrer l’allergène incriminé sous une forme qui permet d’inhiber la réponse
immune (Th2) qui a conduit à la production d’IgE dirigées contre cet allergène.
Le protocole de désensibilisation va induire une augmentation progressive de la
production des IgG (IgG4 spécifiques d’allergènes). Il s’ensuit une baisse progressive
du titre des IgE spécifiques. Cette désensibilisation génère des LT régulateurs
spécifiques de l’allergène avec la production d’IL10. Cette dernière favorise la
production d’IgG4 (ce qui explique l’observation concernant le Switch IgE/IgG4).
Les adjuvants et les immunostimulants

Ce sont des Substances qui sont mélangées (combinées) à l’Ag vaccinant. Elles
potentialisent la stimulation du système immunitaire.

Les adjuvants empêchent l’élimination rapide, de l’Ag injecté, par les macrophages
résidents. Ils le retiennent plus longtemps en favorisant le développement d’une
réaction inflammatoire ainsi que sa prise en charge par les cellules dendritiques.

Les immunostimulants participent, d’une façon non spécifique et transitoire, à

l’activation des cellules immunitaires.

Tableau II: Exemple d'adjuvants et d'immunostimulants utilisés.

Les anticorps

L’injection d’anticorps, dans le but d’aider le système immunitaire à lutter contre un

agresseur (agent infectieux) ou un état pathologique particulier (cancers) s’intègre
dans le cadre de l’immunothérapie adoptive ou passive. Elle confère une immunité
passive immédiate.

Les anticorps peuvent être utilisés dans un but thérapeutique : pour traiter une
pathologie (sérothérapie) ou dans un but prophylactique : pour prévenir une
pathologie (séroprophylaxie). Ils peuvent être polyclonaux d’origine humaine ou
d’une autre espèce (Ac hétérologues ou Xéno-anticorps). Comme il peut s’agir
d’anticorps monoclonaux.

Ces immunoglobulines vont permettre l’élimination des Ag cibles par neutralisation,

par lyse complément dépendante, par ADCC ou par opsonisation phagocytose.
 1. Les anticorps polyclonaux
a) Les anticorps polyclonaux humains :
Préparées à partir d’un pool de plasma de donneurs sains (Ig polyvalentes) ou de
sujets hyperimmunisés (Ig spécifiques).

 Les Ig humaines polyvalentes comportent 97% d’IgG. Elles sont administrées

par voie IV dans le traitement des :

• Déficits immunitaires primitifs ou secondaires,

• MAI (les Ig ont une activité anti-idiotype ce qui inhibe les auto Ac).

 Les Ig humaines spécifiques servent à l’inhibition d’un processus infectieux.

b) Les anticorps polyclonaux hétérologues :

Préparée à partir d’un pool de plasma d’animaux hyperimmunisés. Ils sont
préalablement traités par la pepsine pour obtenir des fragments F (ab’) 2. Le but de
la digestion enzymatique est de prévenir les réactions allergiques. Ces Ig
administrées par voie IV dans le but de :

 Inhiber un processus infectieux (toxines microbiennes, virus…)

 Neutraliser des venins (de scorpions, vipères …)
 prévenir un rejet aigu de greffe (SAL) (Fig : 4)

LT
Sérum

anti- LB
lymphocytai Eliminati
re on des
(SAL) LT et LB
Figure 4: Anticorps polyclonaux hétérologues anti lymphocytes.
 2. Les anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux (monoclonal antibody = mab) sont des Ig homogènes sur
le plan structural : elles ont la même combinaison isotypique, allotypique et
idiotypique. Elles sont synthétisées par des hybridomes c-a-d des cellules issues de la
fusion (induite in vitro) d’un LB activé par un Ag et d’une cellule myélomateuse
(cancéreuse). Les Ac monoclonaux utilisés sont préparés à partir de la culture
d’hybridomes initialement murins et avec le développement que connait ce
domaine, on assiste à la production de mab chimèriques et actuellement de mab
humanisés (Fig : 5).

Les anticorps Monoclonaux

Murins
Ig (mab)
Chimériques
Domaine
Humanisés
Seuls les
entièreme s CDRs
nt constants sont
murines (CH) d’origin
Très humaine
Peu TrèsePeu
et VH
Immunogèn immunog murine
Immunogè
es. murin
ènes. nes
Provoquent Provoque provoquen
la nt des t
production Ac : seulement
d’Ac Anti- des
Homme allotypes Ac anti-
anti-souris Anti- idiotypes
(AHAS) idiotypes
Figure 5: Différents types d'anticorps monoclonaux.

a) Les anticorps monoclonaux conjugués :

Les mab peuvent être couplés à des substances toxiques qui visent à détruire les
cellules cibles reconnues de façon spécifique par l’anticorps sans toucher les cellules
saines avoisinantes (immunothérapie anti cancéreuse).

Anticorps conjugués

Radio- Cellu
isotop le
e cible
Figure 6: Anticorps monoclonal couplé à un radio-isotope.

b) Les anticorps monoclonaux bispécifiques :

Ce sont des Ac qui sont construits de sorte à exprimer deux paratopes spécifiques
chacun d’un épitope différent. Ainsi un mab peut être constitué d’un VH spécifique
d’un Ag tumoral et d’un autre VH spécifique d’un Ag d’une cellule effectrice
cytotoxique. Cette dualité dans la spécificité va permettre à l’Ac monoclonal de
reconnaître et de se fixer à la fois sur la cellule tumorale cible et sur la cellule
cytotoxique d’intérêt. Par voie de conséquence la cellule cytotoxique est rapprochée
de sa cible et va la détruire (Fig : 7).
 Anticorps bi-spécifiques
Cell
Cellu
ule
le
Anticorp eff
cible
s bi- ect
spécifiq rice
ue
(reconn
ait 2
antigène
s)
Figure 7: Anticorps monoclonal bispécifique.

c) Application des anticorps monoclonaux:

→ Destruction de cellules : Mab anti-D, Mab anti-LB (lymphomes)
→ Inhibition d’un processus infectieux (Mab anti-F du VRS)
→ Prévention du rejet de greffes (Mab anti-CD3, anti-IL2-R, anti-LFA-1)
→ Immunité anti-tumorale
→ Traitement de l’asthme (anti-IgE)
→ Neutralisation d’un oncogène : cancer du sein (Mab anti-HER2)

L
T Mab anti-
lymphocyte
L s (anti-CD3,
B
Déplét anti-CD25)
ion
Figure 8: Anticorps monoclonaux anti LT et anti récepteur à l'IL2. Ils vont permettre
l’élimination des LT ainsi que tous les lymphocytes naïfs et activés.
Les cellules

Il s’agit d’une immunothérapie adoptive qui consiste à réinjecter des cellules

humaines manipulées (in vitro) pour leur attribuer de nouvelles fonctions aux vertus
thérapeutiques. L’effet bénéfique de cette thérapie a été rapporté à l’occasion des
greffes de moelle lorsqu’on a constaté l’effet du greffon contre la leucémie ou GVL
(graft versus leukemia). Cet effet a été relié aux lymphocytes du donneur présents
dans le greffon.
Les principales cellules utilisées sont :

• Les cellules dendritiques (DCs).

• Les lymphocytes T (CD8 principalement).

Les immunosuppresseurs

1. Les corticoïdes :
Les corticoïdes appartiennent à la famille des hormones stéroïdes. Leur
récepteur GRE (glucocorticoid responsive elements) se trouve dans le cytosol
des cellules et dans le noyau. Les corticoïdes contrôlent l’expression de
multiples gènes de l’inflammation comme ceux de nombreuses cytokines. Ils
contrôlent l’expression de nombreux gènes.

Le mécanisme d'action des corticoïdes

 L’interaction directe avec un GRE avec translocation nucléaire du
complexe corticoïdes/GRE qui se lie à l’ADN au niveau de sites
accepteurs appelés GRE permet d’exercer une activation de la
transcription de protéines anti-inflammatoires : IL-10 et IκB qui est un
inhibiteur de NFκB. Cette inhibition de NFκB bloque la production de
cytokines par les lymphocytes T activés comme l’interféron gamma et
favorise également la lyse cellulaire par apoptose. L’effet obtenu
dépend du type cellulaire.

 L’interaction entre le complexe corticoïdes-récepteur cytoplasmique

et ces facteurs de transcription constitue le principal mécanisme
responsable des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseur.
En effet, l’interaction va empêcher les facteurs de transcription pro-
inflammatoires (NFkB, AP1, NF-IL6) de se fixer sur une région
spécifique du promoteur des gènes codant pour les protéines pro-
inflammatoires. Ils diminuent la production d’IL-2 lymphocytaire et
 bloquent ainsi la prolifération et les fonctions des lymphocytes T, ce
qui donne l’effet immunosuppresseur.

 Les corticoïdes modifient aussi directement ou indirectement

l’expression des molécules d’adhésion et donc ils ont également un
effet sur la migration des lymphocytes T dans les tissus pouvant
expliquer la diminution du nombre des lymphocytes circulants.

2. Immunosuppresseurs agissant sur les cellules en division

Méthotrexate, azathioprine et mycophénolate mofetil : des antimétabolites

Ces médicaments bloquent des enzymes indispensables à la synthèse de nucléotides
puriques ou pyrimidiques qui sont essentiels à la formation de l’ARNm lors de la
transcription (étape nécessaire à la synthèse des protéines). Une inhibition de la
synthèse des nucléotides puriques et pyrimidiques va donc bloquer l’activation de
l'expansion clonale des lymphocytes T et plus particulièrement des lymphocytes T
CD4+ au cours de l'induction d'une réponse immunitaire. L’effet cytostatique ou
cytotoxique est obtenu vis-à-vis des seules cellules en division. Ils n'ont pas d'effet
sur la synthèse de cytokines et sur l'activité cytotoxique des lymphocytes T et NK. Ils
induisent une toxicité médullaire (ex : neutropénie).

3. Les inhibiteurs de la calcineurine : action sur les LT CD4+ activés.

La ciclosporine A (CsA) et le FK506 (tacrolimus)

Ils se lient à des récepteurs intracytoplasmiques, les cyclophilines, de la famille
des immunophilines. Ils inhibent la calcineurine qui est une phosphatase dont
l’activité dépend du flux calcique intracellulaire. La calcineurine déphosphoryle le
facteur de transcription NFAT et permet ainsi sa translocation dans le noyau où il
participe à l’activation de gène (ex : gène de l’IL-2). L’inhibition de la calcineurine
entraine une diminution de la production d’IL-2. L’expansion clonale des
lymphocytes T CD4+ est réduite, la réponse immunitaire diminue.
 T
C
c
DFK506 Cyclos
R
3 (tacrol porine
Calm imus)
F A
oduli
Calci
K
cycl (CsA)
ne
neuri
N B
Immun
ophi
ne
F
N IL2IL2R noyau P
ophilin
line
F - es :
- A proline
A T -
T isomér
ase
Figure 9: Mécanisme d'action des inhibiteurs de la Calcineurine.