Syndrome de Nonnan

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)
RASopathies :
Syndromes de Noonan, cardio-facio-cutané et apparentés
Centre de référence Anomalies du développement et syndromes

malformatifs d’Ile de France
Septembre 2021
Texte du PNDS
Centre de référence Anomalies du développement et syndromes malformatif d’Ile de France/Sept. 2021

1
LISTE DES ABREVIATIONS 5
SYNTHESE A DESTINATION DU MEDECIN TRAITANT 7
PREAMBULE : OBJECTIFS GENERAUX DU PNDS 9
1 LES RASOPATHIES 9
1.1 CADRE CLINIQUE DES RASOPATHIES 9

1.2 LE SYNDROME DE NOONAN 10
1.2.1 CARACTERISTIQUES DYSMORPHIQUES 10
1.2.2 ETAT NUTRITIONNEL ET CROISSANCE 11
1.2.3 PUBERTE ET FERTILITE 12
1.2.4 ENDOCRINOLOGIE 12
1.2.5 CARDIOLOGIE 12
1.2.6 PATHOLOGIES ARTERIELLES 12
1.2.7 PATHOLOGIE LYMPHATIQUE 12
1.2.8 NEUROLOGIE ET DEVELOPPEMENT 13
1.2.9 VISION ET AUDITION 13
1.2.10 ORTHOPEDIE/RHUMATOLOGIE 13
1.2.11 ANOMALIES BUCCODENTAIRES 14
1.2.12 DERMATOLOGIE 14
1.2.13 HEMOSTASE 14
1.2.14 IMMUNOLOGIE 14
1.2.15 SYNDROME MYELODYSPLASIQUE-MYELOPROLIFERATIF 14
1.2.16 RISQUE TUMORAL 15
1.2.17 AUTRES MANIFESTATIONS CLINIQUES 15
1.3 LES SYNDROMES VARIANTS DU SYNDROME DE NOONAN 15
1.3.1 LE SYNDROME DE NOONAN AVEC LENTIGINES MULTIPLES 15
1.3.2 LE SYNDROME NOONAN-LIKE AVEC CHEVEUX ANAGENES CADUCS 15
1.3.3 LE SYNDROME CBL 16
1.4 LE SYNDROME CARDIO-FACIO-CUTANE 16
1.4.1 CARACTERISTIQUES DYSMORPHIQUES 16
1.4.2 CROISSANCE ET NUTRITION 16
1.4.3 CARDIOLOGIE ET PATHOLOGIE VASCULAIRE 16
1.4.4 NEUROLOGIE ET DEVELOPPEMENT 16
1.4.5 VISION ET AUDITION 17
1.4.7 ORTHOPEDIE 17
1.4.8 ANOMALIES BUCCODENTAIRES 17
1.4.9 HEMATOLOGIE, IMMUNOLOGIE ET COAGULATION 17
1.4.10 RISQUE TUMORAL 17
1.5 UN DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL CLINIQUE DIFFICILE 17
1.5.1 DISTINGUER LE SYNDROME CFC DU SYNDROME DE NOONAN 17
1.5.2 LE SYNDROME DE COSTELLO 17
1.5.3 LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 1 18
1.5.4 LE SYNDROME DE TURNER 18
1.5.5 LE DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ENTRE LES 3 PRINCIPALES RASOPATHIES 19
1.6 GENETIQUE ET HEREDITE 19
1.7 SYNOPTIQUE DES 3 PRINCIPALES RASOPATHIES 19
2 DIAGNOSTIC ET EVALUATION INITIALE 21

2
2.1 OBJECTIFS 21
2.2 PROFESSIONNELS IMPLIQUES 21
2.3 CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE / SUSPICION DU DIAGNOSTIC 21
2.4 CONFIRMATION DU DIAGNOSTIC / DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL 21
2.5 EVALUATION DE LA SEVERITE / DU PRONOSTIC / EXTENSION DE LA MALADIE / RECHERCHE DE COMORBIDITES 22
2.5.1 BILAN INITIAL CHEZ UN NOUVEAU-NE 22
2.5.2 BILAN INITIAL CHEZ L’ENFANT PLUS AGE 22
2.5.3 BILAN INITIAL CHEZ L’ADULTE 22
2.5.4 UTILITE DU GENOTYPAGE 23
2.6 RECHERCHE DE CONTRE-INDICATIONS AU TRAITEMENT 23
2.7 ANNONCE DU DIAGNOSTIC ET INFORMATION DU PATIENT 24
2.8 CONSEIL GENETIQUE 24
2.8.1 DANS LE CAS D’UNE FORME DOMINANTE DE SYNDROME DE NOONAN 24
2.8.2 DANS LE CAS D’UNE FORME RECESSIVE DE SYNDROME DE NOONAN 24
2.8.3 DANS LE CAS D’UN SYNDROME CARDIO-FACIO-CUTANE 25
2.9 DIAGNOSTIC PRENATAL 25
3 PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE 25
3.1 OBJECTIFS 25
3.2 PROFESSIONNELS IMPLIQUES (ET MODALITES DE COORDINATION) 26
3.3 PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ET PHARMACOLOGIQUE (PAR SYSTEME) 26
3.3.1 NUTRITION ET GASTROENTEROLOGIE 26
3.3.2 CROISSANCE 28
3.3.3 AUTRES PRISES EN CHARGE ENDOCRINIENNES 30
3.3.4 CARDIOLOGIE 31
3.3.5 NEUROLOGIE 32
3.3.6 TROUBLES NEURODEVELOPPEMENTAUX 33
3.3.8 ORTHOPEDIE & CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE 35
3.3.9 STOMATOLOGIE – DENTISTERIE 36
3.3.10 OPHTALMOLOGIE 37
3.3.11 AUDITION 37
3.3.12 NEPHROLOGIE 38
3.3.13 HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE 38
3.3.14 ANESTHESIE – REANIMATION – PRE-CHIRURGIE 38
3.4 RYTHME, CONTENU DES CONSULTATIONS ET EXAMENS COMPLEMENTAIRES 38
3.5 ÉDUCATION THERAPEUTIQUE ET MODIFICATION DU MODE DE VIE (AU CAS PAR CAS) 38
3.6 RECOURS AUX ASSOCIATIONS DE PATIENTS 39
3.7 GROSSESSE 39
3.7.1 PRECAUTIONS PRELIMINAIRES 39
3.7.2 DIAGNOSTIC PRENATAL OU PREIMPLANTATOIRE 40
4 SUIVI 40
4.1 OBJECTIFS 40
4.2 PROFESSIONNELS IMPLIQUES 40
4.3 RYTHME ET CONTENU DES CONSULTATIONS 41
4.4 EXAMENS COMPLEMENTAIRES (TABLEAU 1) 42
5 ANNEXE 1. 44

3
5.1 (TABLEAU) RELATIONS GENOTYPE-PHENOTYPE 44
5.2 CARTE D’URGENCE SYNDROME DE NOONAN 45
6 ANNEXE 2. LISTE DES PARTICIPANTS 46
6.1 COORDINATION 46
6.2 REDACTEURS 46
6.2.1 BIBLIOGRAPHIE 46
6.2.2 GROUPE DE TRAVAIL MULTIDISCIPLINAIRE 46
6.2.3 GROUPE DE RELECTURE 47
6.2.4 GROUPE DE RELECTURE ASSOCIATIF 47
6.3 DECLARATIONS D’INTERET 48
6.4 STRATEGIE DE RECHERCHE DOCUMENTAIRE 48
7 ANNEXE 3. COORDONNEES 49
FILIERE DE SANTE 49
7.1 FILIERE ANDDI-RARES 49
CENTRES DE REFERENCE (CRMR) ET DE COMPETENCE (CCMR) MALADIES RARES 49
7.2 CRMR ANOMALIES DU DEVELOPPEMENT ET SYNDROMES MALFORMATIFS – ILE DE FRANCE (COORDONNATEUR PR ALAIN
VERLOES) 49
7.2.1 CRMR COORDONNATEUR 49
7.2.2 CRMR CONSTITUTIFS – SECTEUR GENETIQUE MEDICALE 49
7.2.3 CRMR CONSTITUTIFS – SECTEUR ANOMALIES DES MEMBRES (CEREFAM) 49
7.2.4 CCMR– SECTEUR GENETIQUE MEDICALE 49
7.2.5 CCMR SECTEUR ANOMALIES DES MEMBRES (CEREFAM) 50
7.3 AUTRES CRMR DE LA FILIERE ANDDI-RARES 50
7.3.1 REGION SUD-OUEST OCCITANIE REUNION (COORDONNATEUR PR DIDIER LACOMBE): 50
7.3.2 INTER-REGION NORD-OUEST (COORDONNATEUR PR FLORENCE PETIT): 51
7.3.3 REGION OUEST (COORDONNATEUR PR SYLVIE ODENT): 51
7.3.4 REGION EST (COORDONNATEUR PR LAURENCE FAIVRE): 52
7.3.5 REGION SUD-EST (COORDONNATEUR PR PATRICK EDERY): 52
7.4 CENTRES DE REFERENCES EXPERTS ASSOCIES ISSUS D’AUTRES FILIERES DE SANTE 52
7.5 ASSOCIATIONS 53
7.6 AUTRES RESSOURCES 53
8 BIBLIOGRAPHIE 54
8.1 BIBLIO 2016-2021 (VOIR ANALYSE DANS L’ARGUMENTAIRE) 54

8.2 BIBLIO PNDS VERSION 2016 (PERIODE COUVERTE : 2000-2016) 58

4
Liste des abréviations
ACMG American college of medical genetics
ADI Autism diagnostic interview
ADOS Autism diagnostic observation schedule
AEEH Allocation d’éducation de l’enfant handicapé
ALD Affection de longue durée
AMM Autorisation de mise sur le marché
AESH Accompagnant d'élève en situation de handicap
CAMSP Centre d’action médico-sociale précoce
CARS Childhood autism rating scale
CBCT Cone beam computed tomography
CBL Casitas B-lineage Lymphoma (nom du gène rsponsable du syndrome CBL)
CIA Communication interauriculaire
CIV Communication interventriculaire
CLAD Centre de référence maladies rares labellisé pour les anomalies du
développement
CMH Cardiomyopathie hypertrophique
CMP Centre médico-psychologique
CPDPN Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal
CRA Centre ressources autisme
DI Déficience intellectuelle
DNET Dysembryoplasic neuroepitheliale tumour
DPN Diagnostic prénatal
DS Déviation standard
ECG Électrocardiogramme
EFR Explorations fonctionnelles respiratoires
EMA European Medicine Agency (Agence européenne du médicament)
FDA Food and drug administration (agence américaine du médicament)
GH Growth hormone (hormone de croissance)
HAS Haute autorité de santé
IME Institut médico-éducatif
ITEP Institut thérapeutique, éducatif et pédagogique
LAL Leucémie aiguë lymphoblastique
LMMJ Leucémie myélomonocytaire juvénile
MAPK Mitogen activated protein kinase (nom d’un des gènes de RASopathie)
MDPH Maison départementale des personnes handicapées
NF1 Neurofibromatose type 1
NFS Numération formule sanguine
NS-ML Syndrome de Noonan avec lentigines multiples
PECS Picture Exchange Communication System
PMR Préparation magistrale remboursée
PNDS Protocole national de diagnostic et de soins
5
PPS Projet personnalisé de scolarisation
QI, QIP, QIV Quotient intellectuel, de performance, verbal
RAS Rat sarcoma virus (nom d’un des gènes de RASopathie)
RCP Résumé des caractéristiques du produit
SESSAD Service d’éducation spéciale et de soins à domicile
SVP Sténose valvulaire pulmonaire
TCA Temps de céphaline activée
TO Temps d’occlusion plaquettaire
TP Temps de prothrombine
ULIS Unité Localisée pour l’inclusion scolaire (école, collège et lycée)
UV Ultra-violets

6
Synthèse à destination du médecin traitant
Le syndrome de Noonan et le syndrome cardio-facio-cutané sont deux affections cliniquement
proches, dues à la dysfonction de protéines importantes pour le contrôle du développement
embryonnaire (cœur, croissance), la transmission synaptique entre les neurones et la réponse
cellulaire à l’hormone de croissance. La protéine clé de ce contrôle est la protéine RAS et la cascade
de signalisation intracellulaire RASMAPKERK qu’elle commande, ce qui explique pourquoi le
syndrome de Noonan, le syndrome cardio-facio-cutané et quelques autres syndromes rares
apparentés à ces derniers ont été regroupés sous le terme de RASopathies.
Les RASopathies partagent à des degrés divers un retard statural postnatal, des malformations
cardiaques (typiquement sténose pulmonaire), une cardiomyopathie hypertrophique, des
particularités faciales (hypertélorisme, ptosis, oreilles basses, épaisses et basculées en arrière),
des anomalies cutanées (hyperkératose, chevelure et sourcils clairsemés), des déformations
squelettiques (pectus excavatum ou carinatum, scoliose), un retard des acquisitions psychomotrices
puis des apprentissages ou une déficience intellectuelle. Leur suivi est pluridisciplinaire et doit être
assuré tout au long de la vie, y compris à l’âge adulte. Les RASopathies présentent, pour la plupart,
une propension au développement de tumeurs pédiatriques, bénignes et malignes. Ce dernier
risque, encore imparfaitement évalué, serait de l’ordre de 4% pour le syndrome de Noonan et de
1% pour le syndrome cardio-facio-cutané.
L’incidence du syndrome de Noonan est de l’ordre d’une naissance sur 2000. Il peut s’observer sur
plusieurs générations. Le syndrome cardio-facio-cutané et les formes exceptionnelles apparentées
au syndrome de Noonan sont nettement moins communes. Leurs incidences sont inférieures à une
naissance sur 20.000. Le syndrome cardio-facio-cutané est quasiment toujours sporadique.
Le diagnostic peut être évoqué par le médecin traitant ou le pédiatre chez un enfant présentant une
sténose pulmonaire et/ou une cardiomyopathie hypertrophique, des difficultés alimentaires et une
insuffisance pondérale dans les premières années de vie puis un retard statural, ou devant un retard
psychomoteur associé à une dysmorphie faciale. Ce diagnostic est toutefois difficile à poser dans
les formes modérées, et dans l’enfance.
Le syndrome de Noonan et le syndrome cardio-facio-cutané sont cliniquement très proches et
présentent le même spectre de complications. La différence la plus importante réside dans la
présence quasi constante d’un retard psychomoteur et/ou d’une déficience intellectuelle, souvent
grave, dans le syndrome cardio-facio-cutané, alors que moins de 20 % des patients atteints de
syndrome de Noonan ont une déficience intellectuelle. Néanmoins, 30 à 40% de ces derniers ont
des troubles des apprentissages qui nécessitent une prise en charge rééducative spécifique. Un
test génétique permet de confirmer le diagnostic clinique dans 80 à 90% des cas.
Le suivi des patients atteints de RASopathies est multidisciplinaire. La prise en charge comporte le
dépistage et le traitement des différentes atteintes (anomalies cardiaques, problèmes alimentaires
et insuffisance pondérale, retard statural, atteintes orthopédiques, déficience intellectuelle …). La
rééducation, le soutien psychologique et l’éducation thérapeutique font également partie de cette
prise en charge.
Le tableau clinique est évolutif, justifiant une surveillance spécialisée tout au long de la vie, y compris
à l’âge adulte. Le suivi des enfants atteints de syndrome de Noonan ou de syndrome cardio-facio-
cutané doit se faire annuellement au niveau d’un centre de référence ou de compétence
« anomalies du développement » de la filière Maladies Rares AnDDI-Rares, disposant de
l’ensemble des spécialités nécessaires à une prise en charge multidisciplinaire. Chez le sujet adulte,
ce suivi systématique peut être espacé tous les 3 à 5 ans (mais il peut être plus rapproché selon les
besoins). Le pédiatre ou le médecin traitant assure le suivi habituel en relation avec l’un des centres
de référence ou de compétence de la filière AnDDI-Rares.

7
Le pédiatre ou le médecin traitant a un rôle essentiel dans :
 la surveillance de l’état nutritionnel et de la croissance
 la surveillance du développement psychomoteur et l’organisation de la prise en charge éducative
et rééducative.
 le soutien psychologique des familles au moment de l’annonce du diagnostic ou de l’apparition
de complications sévères.
 la coordination du suivi multidisciplinaire et la détection précoce des complications tardives.
Informations utiles :
 Filière de soins AnDDI-Rares
o Site : http://www.anddi-rares.org
 Association française du syndrome de Costello et cardio-facio-cutané
o 48, rue Chouiney – 33170 Gradignan, France
o Site : http://afs-costello-cfc.asso.fr
o Contact : [email protected]
 Association Noonan France
o 31 rue de la Vanne 92120 Montrouge
o Site http://www.assonoonan.fr
 Alliance Maladies Rares
o 96 rue Didot 75014 Paris, France
o https://www.alliance-maladies-rares.org
 Maladies Rares Info Service
o 96 rue Didot 75014 Paris, France
o Site : https://www.maladiesraresinfo.org/
 TOUS à l’Ecole
o Site : http://www.tousalecole.fr/
 Association Grandir
o 24 rue Hector G. Fontaine, 92600 Asnières-sur-Seine, France
o Site : https://www.grandir.asso.fr/
o Contact : president[at]grandir.asso.fr

8
Préambule : objectifs généraux du PNDS
L’objectif de ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) est de décrire la prise en charge
diagnostique et thérapeutique et le parcours de soins d’un patient atteint d’un syndrome de Noonan
ou de ses variants, d’un syndrome cardio-facio-cutané ou d’une pathologie apparentée.
Ce travail répond notamment aux questions suivantes :
 Quels sont les signes permettant d’évoquer le diagnostic de syndrome de Noonan ou de
syndrome cardio-facio-cutané ?
 Quels sont les diagnostics différentiels ?
 Comment confirmer le diagnostic ?
 Quelles sont les malformations associées et les complications des RASopathies et comment les
identifier ?
 Quelles sont les modalités de surveillance des complications ?
 Quelles sont les modalités d’information sur la pathologie et sa prise en charge ?
Le PNDS a pour but d’harmoniser la prise en charge et le suivi de la maladie afin d’améliorer la
qualité de vie des patients et de leur entourage. Ce PNDS peut servir de référence au médecin
traitant (médecin désigné par le patient auprès de la Caisse d’assurance maladie), en concertation
avec le médecin spécialiste, notamment au moment d’établir le protocole de soins conjointement
avec le médecin conseil et le patient, dans le cas d'une demande d'exonération du ticket modérateur
au titre d'une affection hors liste.
Ce PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités ou
complications, toutes les particularités thérapeutiques, tous les protocoles de soins hospitaliers, etc.
Il ne peut pas revendiquer l’exhaustivité des conduites de prise en charge possibles, ni se substituer
à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Ce protocole décrit la prise en
charge de référence d’un patient atteint du syndrome de Noonan ou du syndrome cardio-facio-
cutané. Il sera mis à jour en fonction des données nouvelles validées.
Le présent PNDS a été réalisé selon la méthode d’élaboration du protocole national de diagnostic
et de soins pour les maladies rares publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide
méthodologique disponible sur le site de la HAS : www.has-sante.fr).
Un document complémentaire comportant en particulier les sources bibliographiques identifiées

(argumentaire scientifique) est disponible.
1 Les RASopathies
1.1 Cadre clinique des RASopathies
Décrit en 1963 par une cardiopédiatre, le Dr Jacqueline Noonan, le syndrome de Noonan est une
affection dominante dont la pénétrance est quasi-complète, mais dont l’expressivité est assez
variable. Son incidence est proche d’une naissance sur 2000. Diverses affections dont le phénotype
est proche de celui du syndrome de Noonan ont été décrites par la suite : syndrome de Noonan
avec lentigines multiples, syndrome de Noonan avec cheveux anagènes caducs, syndrome CBL,
syndrome cardio-facio-cutané, et syndrome de Costello. De façon très schématique, le syndrome
cardio-facio-cutané peut être décrit comme la forme sévère du syndrome de Noonan : cliniquement,
ces deux syndromes forment un continuum qui s’explique par leur parenté biologique. Le syndrome
de Noonan avec lentigines multiples et le syndrome Noonan-like avec cheveux anagène caducs se
distinguent par des manifestations particulières touchant peau et phanères. Le syndrome CBL peut
ressembler au syndrome de Noonan, mais avec une pénétrance moindre et un spectre encore mal
défini. Quant au syndrome de Costello, qui fait l’objet d’un PNDS spécifique, il ressemble beaucoup

9
au syndrome cardio-facio-cutané dans la petite enfance, mais s’en démarque ensuite par diverses
particularités cliniques et par un risque particulièrement élevé de complications cancéreuses.
Le syndrome de Noonan, le syndrome cardio-facio-cutané et les syndromes apparentés sont
classés dans les RASopathies. Ce terme désigne l'ensemble des syndromes génétiques liés à une
dérégulation (activation exagérée et/ou prolongée) de la voie de signalisation RAS/MAPK. La voie
RAS/MAPK est une voie de signalisation intracellulaire ubiquitaire jouant un rôle essentiel dans le
contrôle de la prolifération, de la différenciation, de l'apoptose et de la migration des cellules.
L'activation excessive et/ou prolongée de cette voie résulte de mutations activatrices des protéines
RAS ou de leurs régulateurs positifs, ou de mutations inactivatrices des régulateurs négatifs. Les
RASopathies englobent plusieurs maladies rares : le syndrome de Noonan et ses variants, et le
syndrome cardio-facio-cutané font l’objet de ce PNDS. Ils sont regroupés en raison de leur similarité
clinique. Mais d’autres RASopathies ont des caractéristiques qui justifient des PNDS distincts, en
particulier le syndrome de Costello et la neurofibromatose de type 1. Malgré des bases moléculaires
et un spectre phénotypique communs, chaque RASopathie présente ses propres caractéristiques
et son propre spectre clinique.
1.2 Le syndrome de Noonan
Ce syndrome est la plus commune des RASopathies. Ses manifestations sont variables et souvent
discrètes, comme en témoigne un âge médian au diagnostic de 4 ans.
1.2.1 Caractéristiques dysmorphiques

Le tableau dysmorphique comporte plusieurs éléments. La région orbitaire et les oreilles sont les
plus caractéristiques. Au niveau oculaire, on note un hypertélorisme (75%), un ptosis dû à une
redondance des paupières supérieures, et des fentes palpébrales obliques en bas et en dehors.
Les oreilles sont bas implantées, en rotation postérieure, avec un hélix épais. Le lobule est saillant
de face (90%). Les piliers du philtrum sont très marqués (95%). On peut observer une micrognathie
(50%). Le cou est court, avec un excès de peau (55%). La dysmorphie évolue avec l’âge : le visage
s’allonge et devient triangulaire; le cou s’allonge rendant le ptérygium plus évident; les traits
s’épaississent, avec une accentuation des plis nasogéniens, mais la dysmorphie elle-même devient
moins caractéristique. La figure 1 résume les principaux éléments morphologiques pouvant faire
évoquer le diagnostic.

10
Figure 1. Aspects cliniques typiques pour le syndrome de Noonan chez le nouveau-né (A, B),
l’enfant (C) et l’adulte (D). Les déformations caractéristiques du thorax chez un grand enfant figurent
en E (Adapté de : V Bhambhani, M Muenke. “Noonan syndrome”. Am Fam Physician 2014, 89:37-
43, avec l’autorisation de l’éditeur.)
1.2.2 Etat nutritionnel et croissance

La croissance prénatale est le plus souvent normale dans le syndrome de Noonan ; cependant,
environ un quart des nouveau-nés présentent une petite taille à la naissance. Chez le nouveau-né
et le nourrisson, des difficultés d'alimentation (succion faible ou tétées prolongées, reflux gastro-
œsophagien) associées à des anomalies de la croissance pondérale ("failure to thrive" des Anglo-
saxons) sont très fréquentes (environ 75%) et peuvent nécessiter transitoirement la mise en place
d'une alimentation par sonde nasogastrique. Ces difficultés s'améliorent généralement dans les
premiers mois de vie. Cependant, il persiste habituellement chez l’enfant plus âgé et l’adulte une
certaine maigreur avec un indice de masse corporelle dans la moitié inférieure de la zone normale
de la population générale. Des études récentes suggèrent que le syndrome de Noonan pourrait être
associé à des perturbations métaboliques (intolérance au glucose, résistance à l’insuline). Des
études prospectives, notamment chez l’adulte, sont nécessaires pour compléter ces données.
Le retard de croissance statural qui affecte 50 à 70% des patients atteints du syndrome de Noonan
devient souvent visible vers l'âge de 3-4 ans. Pendant l’enfance, la taille moyenne des enfants suit
habituellement la limite inférieure de la zone normale de la population générale (-2 déviations
standards [DS]). Ce retard statural peut s’accentuer en période pubertaire du fait d'un retard
pubertaire, fréquent dans les 2 sexes, et de l’absence ou de la faible accélération de la vitesse de
croissance normalement observée à la puberté. Les tailles adultes, rapportées dans des études
anciennes à partir de données recueillies chez un petit nombre de patients avec un diagnostic
clinique, seraient d’environ 162 cm chez les hommes et de 152 cm chez les femmes (correspondant
à -2 DS par rapport à la population générale). Cette estimation de la taille adulte doit être considérée
avec prudence, car ces études anciennes excluaient sans doute des patients mutés peu
symptomatiques. L’âge osseux est souvent retardé de 1 à 2 ans dans le syndrome de Noonan, ce
qui permet une croissance prolongée jusqu'à l’âge de 18 ans. Bien que certaines études rapportent
des anomalies de la sécrétion de l’hormone de croissance (growth hormone, GH), le déficit en
11
hormone de croissance est rarement à l’origine du retard statural dans le syndrome de Noonan
(sauf en cas de mutation du gène SHOC2). Des études récentes suggèrent plutôt une insensibilité
relative à l'hormone de croissance (sécrétion d’hormone de croissance normale associée à des taux
d’IGF1 bas) et une anomalie des cartilages de croissance chez ces patients.
1.2.3 Puberté et fertilité

Chez les filles, l’âge moyen des premières règles est de 14 ans. Bien qu’il existe peu de données
publiées, la fertilité des femmes présentant un syndrome de Noonan est habituellement considérée
comme normale.
Chez les garçons, une cryptorchidie est commune (80%). Certaines publications suggèrent que la
diminution de la fertilité de certains hommes atteints du syndrome de Noonan est liée à une
insuffisance testiculaire affectant principalement la lignée sertolienne (anomalie de la
spermatogenèse avec oligo-azoospermie et hypogonadisme hypergonadotrope). Ces deux
complications concourrent à une hypofertilité globale chez les hommes porteurs du syndrome.
1.2.4 Endocrinologie
Une hypothyroïdie peut être observée tardivement dans 5% des cas. Elle survient par un
mécanisme auto-immun : 30% d’auto-anticorps antithyroïdiens.
1.2.5 Cardiologie
Les anomalies cardiaques sont très fréquentes (65-80%). Les plus caractéristiques sont une
dysplasie de la valve pulmonaire et/ou une sténose pulmonaire supra-valvulaire. De nombreuses
autres malformations cardiaques peuvent être présentes, en particulier une communication
interventriculaire (CIV) ou interauriculaire (CIA).
Une cardiomyopathie hypertrophique est présente dans 20% des cas. Elle peut être associée à une
malformation. Chez une minorité de nouveau-nés, elle peut évoluer en quelques semaines/mois
vers une issue fatale, mais dans la majorité des cas, la cardiomyopathie reste stable. Rarement,
elle peut s’atténuer ou disparaître avec le temps. Dans un petit nombre de cas, la cardiomyopathie
hypertrophique peut au contraire se développer tardivement chez l’enfant ou chez l’adulte. Les
troubles du rythme sont rares chez l’enfant, mais peuvent apparaître avec le vieillissement.
1.2.6 Pathologies artérielles

Des dilatations anévrysmales des coronaires sont décrites chez les adultes. L’incidence de ces
complications cardiovasculaires de l’adulte est faible mais n’est pas établie. Des dilatations
secondaires de l’aorte ascendante sont également décrites chez l’adulte.
Des anomalies des vaisseaux à destinée cérébrale ont été rapportées. Elles peuvent conduire à
des accidents vasculaires et/ou à un syndrome de moya-moya, qui peut se révéler dés l’enfance.
Leur incidence n’est pas établie.
1.2.7 Pathologie lymphatique

Un lymphœdème des membres est parfois présent à la naissance, ou peut apparaître avec le temps.
Ce lymphœdème, touchant surtout les membres inférieurs, peut être extensif chez certains patients,
et s’étendre aux organes génitaux et au tractus digestif, posant des problèmes difficiles de prise en
charge.
Par ailleurs, certains fœtus peuvent présenter des épanchements lymphatiques pleuraux ou
péricardiques et/ou une ascite, source de détresse respiratoire parfois sévère à la naissance,
justifiant parfois des séjours prolongés en réanimation. Ces épanchements très précoces peuvent
être à l’origine d’un décès périnatal, ou au contraire régresser. Ces derniers peuvent récidiver dans
l’enfance.

12
1.2.8 Neurologie et développement
L’hypotonie est fréquente dans l’enfance, associée à un retard moteur (25%). Un retard d’acquisition
du langage s’observe chez 20% des enfants et la plupart d’entre eux conservent un déficit relatif
des performances verbales et des troubles articulatoires. Le QI varie entre 50 et 120. Une déficience
intellectuelle (QI < 70) est observée dans 20% des cas. Le plus souvent, les compétences
intellectuelles sont préservées, et le QI de performance est supérieur au QI verbal. Des difficultés
d’apprentissage sont notées dans 30 à 40% des cas. Différents troubles cognitifs ou
psychopathologiques peuvent être observés : déficit d’attention et des fonctions exécutives, déficit
de la mémoire auditivo-verbale et visuelle, troubles de l’humeur et de la régulation émotionnelle, ou
encore altération des capacités d’interaction sociale avec difficultés de reconnaissance des
émotions chez autrui (alexithymie). L’apprentissage de la lecture peut être difficile, surtout chez les
enfants ayant eu un retard de langage oral. L’orientation vers un enseignement adapté (ULIS, IME,
ITEP…) est indispensable pour certains enfants. Une épilepsie est parfois observée.
Une anomalie d’Arnold Chiari de type I (hernie des amygdales cérébelleuses par le foramen
occipital) peut se développer chez le grand enfant ou l’adulte jeune (< 5%), entrainant des céphalées
et des signes neurologiques liés à la compression médullaire et/ou à une syringomyélie.
1.2.9 Vision et audition

L’audition est souvent altérée par des otites chroniques (surdité de transmission) ou par une surdité
de perception (10%). Elle est beaucoup plus fréquente dans le syndrome de Noonan avec
lentiginose multiple, et doit être recherchée systématiquement.
Un problème ophtalmologique est présent chez 95% des patients. L’amblyopie, causée par le
blépharoptosis ou le strabisme infantile est présente chez un tiers des patients. Un trouble de la
réfraction est apparent chez 50%, en particulier myopie et astigmatisme.
Les anomalies oculaires externes sont représentées par les plis épicanthiques (80%),
l'hypertélorisme (70%) et le ptosis (60%). Les fentes palpébrales sont orientées obliquement en bas
et en dehors. Une rétraction de la paupière inférieure est apparente chez 60% des patients. Le
strabisme est courant (40%). Il a des conséquences sur la vision (amblyopie et réduction de la
stéréopsie) dans de nombreux cas, surtout en l'absence de diagnostic et prise en charge adéquate
dans les 5 premières années de la vie. Une limitation des mouvements oculaires est également
présente chez 40% des patients, généralement sans gêne fonctionnelle.
Au niveau du segment antérieur, des nerfs cornéens hypertrophiés sont parfois évidents, sans
conséquences fonctionnelles. Un embryotoxon postérieur, visible sur le limbe cornéen, est présent
chez 30% des patients.
Au niveau du segment postérieur, un rapport cup/disc (largeur de l’excavation sur largeur de la
papille) supérieur à 0.5 peut être observé (20%) en l’absence de glaucome. L’hypoplasie bilatérale
des nerfs optiques est exceptionnelle (alors qu’elle est fréquente chez les patients présentant un
syndrome cardio-facio-cutané).
1.2.10 Orthopédie/rhumatologie
Le syndrome de Noonan s’accompagne fréquemment d’une déformation thoracique par
accentuation de l’angle de Louis, qui induit un pectus carinatum supérieur, un pectus excavatum
inférieur, et parfois d’une scoliose (25%), survenant surtout à l’adolescence. A la naissance, on peut
observer des pieds bots (5%).
Une diminution de la masse osseuse est décrite chez les enfants présentant un syndrome de
Noonan. Elle ne semble pas liée à une augmentation du risque de fracture chez l'enfant. Il n'y a pas
de données chez l'adulte.
Les patients porteurs d’un syndrome de Noonan ont souvent des douleurs musculosquelettiques
diffuses et peuvent se plaindre d’un enraidissement des grosses articulations.

13
Des douleurs articulaires peuvent également être causée - rarement - par une synovite
villonodulaire pigmentée multiple, une prolifération tumorale bénigne (cf. section 1.4.10 ) mais
érosive.
1.2.11 Anomalies buccodentaires

Les manifestations bucco-dentaires sont des malocclusions des arcades dentaires avec un
hypodéveloppement mandibulaire, un palais profond étroit, une déficience de croissance
transversale du maxillaire, un articulé croisé postérieur, une béance antérieure, une anomalie de
position des incisives mandibulaires, une malocclusion de classe II. Il est possible d’observer des
anomalies de nombre (agénésies dentaires, dents surnuméraires), de forme des dents
(macrodontie, formation double, taurodontisme) ou d’éruption des dents (éruption retardée, dents
incluses, dents temporaires ankylosées), des anomalies de formation de l’émail, une susceptibilité
aux maladies carieuse et parodontale et des lésions des maxillaires (odontome, kystes
kératogéniques). Des tumeurs à cellules géantes des maxillaires sont possibles (cf. section
1.2.16.1.)
1.2.12 Dermatologie
Un spectre large mais peu spécifique de signes dermatologiques est présent parfois dès la
naissance, incluant des anomalies des phanères, de la pigmentation, de la kératinisation, du tissu
conjonctif et un nombre élevé de nævi mélanocytaires. La peau est habituellement sèche, avec une
kératose pilaire de la face et des membres (15%), une hyperkératose des paumes et parfois des
taches pigmentées (taches café-au-lait), voire une lentiginose progressive (3%), qui caractérise
spécifiquement le syndrome de Noonan avec lentigines multiples (NS-ML). Les cheveux sont
souvent bouclés, cassants, parfois épars. Les sourcils sont le plus souvent peu fournis. La kératose
pilaire rouge atrophiante et dépilante des sourcils (« ulérythème ophryogène ») n’est pas rare.
1.2.13 Hémostase
Une diathèse hémorragique est présente chez environ 50% des patients, elle n’est sévère que chez
3%. Les manifestations hémorragiques sont variables : il s’agit le plus souvent d’ecchymoses
faciles, plus marquées chez le jeune enfant, et des épistaxis qui pourraient être plus communs avec
les mutations de PTPN11. Cette diathèse peut aussi se révéler par des saignements post-
opératoires lors de chirurgies potentiellement hémorragiques (cardiaques, orthopédiques…). Les
anomalies de l’hémostase sont variées et peuvent se caractériser par un allongement du TCA.
L’anomalie de la coagulation la plus commune est un déficit en facteur XI, mais des anomalies des
facteurs VII, IX, XII, VIII et facteur Von Willebrand (vWF) ont également été décrites. Un déficit isolé
en facteur XII ne confère pas de risque hémorragique.
Des anomalies plaquettaires sont rapportées : thrombopénie et - surtout - anomalie fonctionnelle
plaquettaire (thrombopathie) associée ou non à une thrombopénie. Cette thrombopathie se
caractérise par un défaut des fonctions plaquettaires : allongement du temps d’occlusion
plaquettaire, agrégation plaquettaire perturbée, défaut d’activation des plaquettes en cytométrie en
flux.
1.2.14 Immunologie
Des manifestations auto-immunes sont fréquentes, en particulier la présence d’auto-anticorps
antithyroïdiens. Des maladies auto-immunes ont été rapportées, en particulier un lupus
érythémateux disséminé, mais leur incidence n’est pas connue. Elles seraient plus communes dans
le syndrome CBL.
1.2.15 Syndrome myélodysplasique-myéloprolifératif

Une hyperleucocytose survient chez 2 à 3% des patients porteurs d’un syndrome de Noonan. Elle
peut aller d’une myéloprolifération transitoire pauci-symptomatique à une authentique LMMJ. Les

14
manifestations initiales en sont une hyperleucocytose avec monocytose (>1.109/L), myélémie et
blastose sanguine, souvent accompagnées d’une hépato- ou d’une splénomégalie.
1.2.16 Risque tumoral

Le syndrome de Noonan prédispose au développement de tumeurs bénignes et malignes.
1.2.16.1 Tumeurs bénignes
Au niveau osseux, on peut observer des tumeurs à cellules géantes (granulome central à cellules
géantes - central giant-cell granuloma CGCG). Ils apparaissent habituellement avant 20 ans et
peuvent éroder les dents et la corticale de l’os. Au niveau des mandibules, ils provoquent une
tuméfaction des mandibules (pseudo-chérubisme). Au niveau des articulations, elle se présente
comme une synovite villonodulaire pigmentée se développant à partir de la synoviale articulaire et
péri-articulaire.
Des tumeurs des gaines nerveuses (schwannomes) peuvent être observées, en particulier au
niveau des nerfs pelviens. Elles sont principalement observées en cas de mutation du gène LZTR1.
Quelques cas de tumeurs cérébrales neuronogliales bénignes (dysembryoplastic neuroepithelial
tumour, DNET) ont été rapportés chez des enfants avec un syndrome de Noonan avec ou sans
traitement par GH. L’évolution maligne des DNET est exceptionelle.
1.2.16.2 Cancers
Les patients porteurs d’un syndrome de Noonan sont prédisposés au développement de tumeurs
solides (rhabdomyosarcome, neuroblastome, tumeurs cérébrales type glioblastome…) et
d’hémopathies malignes.
Les patients peuvent développer dès les premières semaines de vie une prolifération
myélomonocytaire dont le spectre clinique s’étend de formes indolentes spontanément résolutives
à des formes néonatales de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) très agressives. Un excès
de leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B a également été rapporté.
La plupart des cancers décrits chez l’enfant surviennent avant l’âge de 5 ans. Le risque cumulé de
cancers à 20 ans est estimé à 4%. Le risque de cancer à l’âge adulte, en particulier de cancers
précoces, n’est pas connu. Ce risque semble faible.
1.2.17 Autres manifestations cliniques

D’autres malformations ou anomalies peuvent être observées comme des maformations uro-
rénales (10% des patients), une hépato-splénomégalie sans origine cardiaque…
1.3 Les syndromes variants du syndrome de Noonan
Ces trois syndromes sont cliniquement proches du syndrome de Noonan, mais ont été distingués
pour leurs particularités cliniques ou (pour le syndrome CBL) hémato-immunologiques. La prise en
charge et le suivi de ces patients ne diffèrent pas de ceux du syndrome de Noonan classique.
1.3.1 Le syndrome de Noonan avec lentigines multiples

Le syndrome de Noonan avec lentigines multiples a longtemps été appelé syndrome LEOPARD
(Acronyme de Lentigines - ECG anomalies - Ocular hypertelorism - Pulmonar stenosis - Abnormal
genitalia - Retardation of growth et Deafness), une appellation dévalorisante, qu’il ne faut donc pas
utiliser. Cette variante du syndrome de Noonan est liée à quelques mutations récurrentes très
spécifiques, essentiellement dans le gène PTPN11. Il s’en distingue essentiellement par la présence
d’une lentiginose profuse, d’apparition progressive, parfois associée à quelques taches café-au-lait
et une fréquence plus élevée de surdité et de cardiomyopathie.
1.3.2 Le syndrome Noonan-like avec cheveux anagènes caducs

Il s’agit d’une entité clinique apparentée au syndrome de Noonan, également connue sous le nom
de syndrome de Mazzanti. Le syndrome Noonan-like avec cheveux anagènes caducs est lié à une
15
mutation du gène SHOC2 ou PPP1CB. Un déficit en hormone de croissance est plus commun que
dans le syndrome de Noonan.
1.3.3 Le syndrome CBL

Ce syndrome rare apparenté au syndrome de Noonan est spécifiquement lié à des mutations du
gène CBL. Certains patients ont les caractéristiques habituelles du syndrome de Noonan
(dysmorphie, cardiopathie, anomalies lymphatiques…), mais la pénétrance de l’affection est
nettement plus faible. En revanche, les manifestations immuno-hématologiques, ophtalmologiques
(uvéites...) et vasculaires (artérite, syndrome de moya-moya...) sont plus communes. Le syndrome
CBL est associé à un risque accru de développer une LMMJ dans les premières années de vie.
1.4 Le syndrome cardio-facio-cutané
Ce syndrome ressemble beaucoup au syndrome de Noonan, dont il partage la plupart des

caractéristiques, mais en plus accentué. Avant la découverte des bases moléculaires de ces
affections, leur diagnostic différentiel était difficile.
1.4.1 Caractéristiques dysmorphiques

La dysmorphie faciale est similaire mais plus marquée que celle du syndrome de Noonan, avec, en
particulier, un aspect plus large du visage et des traits plus épais à un âge comparable.
1.4.2 Croissance et nutrition

Le poids et la taille sont normaux à la naissance, mais un déficit statural s’installe souvent dès la
petite enfance, comme dans le syndrome de Noonan. Les difficultés alimentaires sont l’un des
éléments qui distinguent le syndrome de Noonan du syndrome cardio-facio-cutané, dans lequel
elles sont beaucoup plus communes (> 70%), plus sévères et beaucoup plus prolongées,
nécessitant dans 20% des cas une alimentation entérale par sonde nasogastrique. La nutrition par
sonde peut être requise durant plusieurs mois ou années, et justifier dans ces situations chroniques
la pose d’une gastrostomie.
1.4.3 Cardiologie et pathologie vasculaire

Les anomalies cardiaques sont les mêmes que celles du syndrome de Noonan, mais la proportion
de cardiomyopathie hypertrophique est plus élevée (70%). Les anomalies lymphatiques sont moins
communes.
1.4.4 Neurologie et développement

C’est par ses complications neurologiques que le syndrome cardio-facio-cutané se distingue le plus
clairement du syndrome de Noonan. Le développement précoce est marqué par une hypotonie, un
retard de posture et de langage, révélant une déficience intellectuelle qui est quasiment constante
(> 95%), de légère à sévère, éventuellement associée à des manifestations autistiques. La marche
est retardée (en moyenne à 3 ans) et certains enfants n’acquièrent jamais de marche autonome. La
qualité du langage est très variable. La compréhension est toujours meilleure que l’expression, mais
le langage peut rester rudimentaire, voire absent.
Une macrocéphalie (relative ou absolue) est très fréquente. L’IRM est anormale dans 50% des cas
: dilatation ventriculaire voire hydrocéphalie, atrophie corticale, anomalies de la substance blanche
et du tronc cérébral… La malformation d’Arnold Chiari est plus commune que dans le syndrome de
Noonan.
L’épilepsie est beaucoup plus fréquente : elle concerne 40 à 50% des enfants. Le type de crise est
variable et non spécifique (absences, crises partielles ou généralisées), mais les spasmes infantiles
sont particulièrement fréquents chez le nourrisson et constituent une urgence diagnostique et
thérapeutique. L’épilepsie peut être pharmaco-résistante, nécessitant plusieurs antiépileptiques.
Les troubles du sommeil sont fréquents, avec réveils nocturnes ou apnées du sommeil.
16
Avec l’âge, des signes de neuropathie périphérique peuvent apparaître : faiblesse musculaire et
atrophie musculaire distale pouvant entraîner des troubles de la marche.
1.4.5 Vision et audition

Les anomalies ophtalmologiques sont comparables à celles décrites dans la section sur le
syndrome de Noonan. Une hypoplasie ou dysplasie des nerfs optiques cependant est présente
dans au moins 1/3 des cas. De sévérité variable, elle peut s’accompagner de malvoyance et d’un
nystagmus. Elle ne semble pas progressive.
1.4.6 Dermatologie
Les anomalies phanériennes, pigmentaires, de la kératinisation, du tissu conjonctif décrites dans le
syndrome de Noonan se retrouvent dans le syndrome cardio-facio-cutané, mais certaines de ces
caractéristiques sont plus marquées ou plus fréquentes : c’est le cas de la kératose pilaire diffuse,
de l’ulérythème ophriogène et de la kératodermie palmoplantaire. La peau est souvent sèche, avec
une kératose pilaire des membres. Les plis palmaires et plantaires ont un aspect capitonné (un
signe anciennement jugé caractéristique du syndrome de Costello). Il existe souvent de nombreux
nævi pigmentés. Il peut y avoir une hyperhidrose palmoplantaire. Les hémangiomes infantiles sont
plus fréquents que dans la population générale.
Les cheveux sont bouclés, cassants, plus ou moins épars. Les sourcils sont le plus souvent épars
ou absents (même sans érythème). Après la puberté, la pilosité axillaire et pubienne est souvent
peu développée, voire absente.
1.4.7 Orthopédie
Les complications orthopédiques, en particulier la scoliose, sont surtout liées à l’hypotonie.
1.4.8 Anomalies buccodentaires

Les manifestations bucco-dentaires sont comparables à celles du syndrome de Noonan.
1.4.9 Hématologie, immunologie et coagulation

Il n’y a pas de diathèse hémorragique.
1.4.10 Risque tumoral

Le risque cumulé de cancer est moindre que pour le syndrome de Noonan : à 20 ans, il est inférieur
à 2%. Il a néanmoins été rapporté des cas de leucémie aiguë lymphoblastique, lymphome,
rhabdomyosarcome et hépatoblastome, mais pas de LMMJ.
1.5 Un diagnostic différentiel clinique difficile
1.5.1 Distinguer le syndrome CFC du syndrome de Noonan

Il existe un véritable continuum clinique entre syndrome de Noonan et syndrome cardio-facio-
cutané. Les deux syndromes peuvent être difficiles à distinguer dans la petite enfance: la sévérité
des troubles alimentaires, l’importance de la déficience intellectuelle, l’atrophie optique et l’absence
de sourcils sont toutefois de bons indices. Il n’y a pas de consensus international sur les critères
distinguant cliniquement le syndrome de Noonan du syndrome cardio-facio-cutané. Les corrélations
génotype/phénotype ne sont pas parfaites, et certains patients porteurs de mutation dans un « gène
de syndrome de Noonan » peuvent être cliniquement diagnostiqués comme syndrome cardio-facio-
cutané, et réciproquement. La sévérité de l’atteinte neurologique est probablement l’argument
principal pour distinguer les 2 affections.
1.5.2 Le syndrome de Costello

Le syndrome de Costello, qui fait l’objet d’un PNDS spécifique, est une autre RASopathie. Il peut
être facilement confondu avec le syndrome cardio-facio-cutané dans la petite enfance. Il associe
17
une macrosomie néonatale, un retard de croissance postnatale avec macrocéphalie relative ou
absolue, des traits épais, des lèvres charnues, une hyperlaxité articulaire et une papillomatose
périorificielle (inconstante et tardive). Les cheveux sont frisés, parfois épars, mais les sourcils ne
sont pas clairsemés et l’érythème ophriogène n’a pas été rapporté. Les mains sont tenues en
déviation cubitale. La peau du dos des mains a un aspect redondant et une hyperlaxité très marquée
que l’on ne retrouve pas dans le syndrome cardio-facio-cutané. Les anomalies cardiaques sont
similaires à celles du syndrome de Noonan, mais le syndrome de Costello peut se compliquer de
troubles sévères du rythme cardiaque. Contrairement aux syndromes de Noonan et au syndrome
cardio-facio-cutané, dont le diagnostic est clinique, le diagnostic du syndrome de Costello est limité
aux patients chez lesquels quelques variants très particuliers touchant spécifiquement deux codons
du gène HRAS sont identifiés. Cette définition biologique du syndrome est justifiée par le risque
tumoral spécifiquement associé à ces mutations constitutionnelles du gène HRAS. Lorsque l’on
consulte la littérature médicale, il faut se rappeler que le syndrome cardio-facio-cutané et le
syndrome de Costello ont été régulièrement confondus avant 2005.
1.5.3 La neurofibromatose de type 1

La neurofibromatose de type 1 (NF1) ou maladie de Von Recklinghausen est une affection
autosomique dominante causée par des variants perte de fonction du gène NF1, qui est un inhibiteur
de la voie de signalisation RAS. La NF1 peut être confondue avec le syndrome de Noonan dans
l’enfance. Entre 10 et 15% des patients ont une dysmorphie comparable à celle du syndrome de
Noonan (ces patients ont quelquefois été rapportés comme atteints d’un « syndrome Noonan-
NF1 ») et un petit nombre de patients ont une sténose pulmonaire (« syndrome de Watson »).
La ressemblance entre la NF1 et le syndrome de Noonan avec lentiginose multiple est source de
confusion clinique : dans ce dernier , on observe également des taches café-au-lait, des lentigines
multiples (plus petites et plus pigmentées que les lentigines de la NF1) et parfois des neurofibromes
profonds. Les troubles des apprentissages sont fréquents. La NF1 se distingue par l’apparition
progressive de multiples taches café-au-lait, des lentigines axillaires et par le développement
progressif de neurofibromes cutanés et sous-cutanés, et plus rarement, de neurofibromes infiltrants
(neurofibromes plexiformes). Ces lésions cutanées sont rares avant 6 ans : c’est donc chez le jeune
enfant que la confusion avec le syndrome de Noonan est possible, d’autant que certains patients
atteints de NF1 ont des traits rappelant le syndrome de Noonan (dans la littérature ancienne, on
évoquait un « syndrome Noonan-NF1 » dont on sait maintenant qu’il est lié exclusivement au gène
NF1).
Certaines complications tumorales de la NF1 sont similaires à celles du syndrome de Noonan, en
particulier les LMMJ, mais la NF1 se caractérise par un risque particulier de développer des tumeurs
bénignes du système nerveux périphérique, en particulier des gliomes du nerf optique et des
tumeurs malignes du système nerveux central. La NF1 fait l’objet d’un PNDS spécifique.
1.5.4 Le syndrome de Turner

Pour les filles atteintes de syndrome de Noonan, un diagnostic différentiel classique est le syndrome
de Turner ou monosomie X. Ce syndrome a de commun avec le syndrome de Noonan une possible
augmentation de la clarté nucale ou un hygroma kystique au 1 er trimestre de grossesse, une
cardiopathie, un retard de croissance post-natal, une surdité et des éléments morphologiques
similaires (cou court, implantation basse des cheveux et des oreilles, thorax large, extrémités
courtes avec lymphœdème transitoire). Le syndrome de Turner est dû à une anomalie
chromosomique comportant la perte d’un gonosome aboutissant à une formule chromosomique
45,X homogène ou en mosaïque. La pathophysiologie du syndrome de Turner n’est pas liée à la
voie RAS, et les complications néoplasiques des RASopathies ne s’y observent pas. Le syndrome
de Turner fait l’objet d’un PNDS spécifique.

18
1.5.5 Le diagnostic différentiel entre les 3 principales RASopathies
Le Tableau 2 (Annexe 3) résume le diagnostic différentiel entre les syndromes de Noonan, de
Costello et Cardio-facio-cutané.
1.6 Génétique et hérédité
Le syndrome de Noonan, ses trois variants et le syndrome cardio-facio-cutané se transmettent le

plus souvent selon un mode autosomique dominant, avec une expression variable. La proportion
de cas sporadiques (néomutations) dépasse 80% pour le syndrome de Noonan. Elle est proche de
100% pour le syndrome cardio-facio-cutané. Le syndrome de Noonan lié aux mutations du gène
LZTR1 a un mode de transmission variable, tantôt autosomique dominant, tantôt autosomique
récessif. Dans les 2 cas, le phénotype observé est celui décrit dans le syndrome de Noonan
classique.
Plusieurs gènes codant des activateurs directs ou indirects de la voie RAS/MAPK ont été identifiés
dans le syndrome de Noonan : PTPN11 (40-50% des cas), SOS1 (15%), KRAS, RAF1, RIT1,
LZTR1 (3 à 5% chacun), et plus rarement SHOC2, PPP1CB, MAP2K1, MRAS, NRAS, RRAS2,
CBL, SOS2 et RASA2. Ces gènes permettent de confirmer le diagnostic clinique de syndrome de
Noonan dans 80 à 90% des cas.
Le syndrome de Noonan avec lentigines multiples est un variant allélique du syndrome de Noonan,
lié dans plus de 90% des cas à quelques mutations spécifiques de PTPN11 et, plus rarement, à des
mutations de RAF1 ou, exceptionnellement, de BRAF ou MAP2K1.
Le syndrome Noonan-like avec cheveux anagènes caducs est causé par une mutation récurrente
unique du gène SHOC2 et, rarement, par des mutations de PPP1CB.
Le syndrome cardio-facio-cutané est associé aux mutations des gènes codant des protéines
agissant en aval de RAS, en particulier BRAF, mais aussi KRAS, MAP2K1 et MAP2K2. L’incidence
du syndrome cardio-facio-cutané est environ 1/10e de celle du syndrome de Noonan. Les mutations
de KRAS s’observent dans les 2 syndromes. Les patients sans mutation identifiable sont rares.
De rares patients mutés dans BRAF, MAP2K1 et MAP2K2 ont été rapportés avec un phénotype de
syndrome de Noonan, sans déficience intellectuelle. Certains patients mutés pour SOS1 ont des
signes dermatologiques sévères qui suggèrent plutôt le diagnostic de syndrome cardio-facio-
cutané. Quelques mutations exceptionnelles de HRAS, différentes de celles causant le syndrome
de Costello, ont été observées avec des phénotypes apparentés au syndrome CFC. A contrario, les
mutations de PTPN11, le gène principal du syndrome de Noonan, ne conduisent jamais au
phénotype sévère du syndrome cardio-facio-cutané.
1.7 Synoptique des 3 principales RASopathies
Tableau 1: cardiomyopathie hypertrophique : cardiomyopathie hypertrophique – SVP : sténose valvulaire

pulmonaire – LAL : Leucémie lymphoblastique aigüe – LMMJ : leucémie myélomonocytaire juvénile – TSA :
troubles du spectre autistique
Syndrome Noonan Cardio-facio-cutané Costello

Croissance Retard statural > 50% Retard statural > 80% Retard statural > 90%
Retard psychomoteur 15-35% léger > 90%, sévère > 90%

et/ou Déficience TSA
intellectuelle
Difficultés alimentaires Inconstants modérés Sévère Sévère
dans la petite enfance

19
Recours à une Rare et habituellement de Fréquent (> 50%) et souvent Très fréquent (>80%) et souvent
alimentation entérale courte durée prolongé (> 1 an) prolongé plusieurs années
(sonde naso-gastrique
ou gastrostomie)
Extrémités Mains normales/courtes Mains courtes + plis profonds Mains courtes, plis profonds, mains
en déviation cubitale, peau
redondante sur le dos des mains
Cœur Cardiopathie 75% Cardiopathie 75% Cardiopathie 60%
50% SVP 40% SVP 45% SVP
10% cardiomyopathie 40% cardiomyopathie 45% cardiomyopathie
hypertrophique hypertrophique hypertrophique
30% arythmie ++
Face Visage triangulaire Visage large Grande bouche, lèvres charnues
Bouche/dents Anomalies dentaires variées Pas d’anomalies du Agénésies dentaires
de forme et de nombre développement dentaire Email fin, hypominéralisé
Hypoplasie de l’émail spécifique
Retard d’éruption
Dents incluses Palais profond
Malocclusion Malocclusion
Macroglossie
Lésions à cellules géantes des Béance antérieure
Palais profond
maxillaires Articulé croisé postérieur
Malocclusion Cl III
Articulé croisé postérieur
Béance antérieure
Hyperplasie gingivale
Hypertrophie des processus
alvéolaires
Peau Peau normale ou sèche Kératose folliculaire Peau lâche, hyperpigmentation
Kératose pilaire Ichtyose, naevi diffuse
(lentigines: syndrome de
Noonan avec lentigines
multiples)
Pilosité Cheveux bouclés Cheveux épars bouclés Cheveux bouclés +++
Sourcils normaux/rares Sourcils rares/absents Sourcils normaux
Tumeurs bénignes Tumeurs à cellules géantes Papillomes périorificiels
Cancers 4% (à 20 ans) : LMMJ, LAL, LAL, hépatoblastome Rhabdomyosarcome
neuroblastome, autres Cancer vésical
Génotype PTPN11 (40-50%) BRAF HRAS : 100%
SOS1 KRAS
KRAS MAP2K1 (MEK1)
RAF1 MAK2K2 (MEK2)
RIT1 Inconnu : <5 %
LZTR1
SHOC2
PPP1CB
MAP2K1
MRAS
NRAS
RRAS2
CBL
SOS2
RASA2

20
(BRAF, MAP2K1, MAP2K2:
qques cas)
(duplication PTPN11 : qques
cas)
Inconnu: 10-20%
2 Diagnostic et évaluation initiale

2.1 Objectifs
 Détecter la maladie
 Confirmer le diagnostic
 En apprécier la sévérité et identifier les comorbidités
 Délivrer une information génétique et donner un conseil génétique
 Préciser la prise en charge thérapeutique.
2.2 Professionnels impliqués
L’évaluation initiale est le plus souvent coordonnée par le généticien clinicien ou un pédiatre du
Centre de référence anomalies du développement (CLAD), en relation avec le pédiatre ou le
médecin traitant. Selon les complications associées, pourront intervenir d’autres spécialistes
détaillés dans le chapitre suivant.
2.3 Circonstances de découverte / Suspicion du diagnostic
Le diagnostic de syndrome de Noonan ou de syndrome cardio-facio-cutané est évoqué sur un

faisceau d’arguments qui varient avec l’âge :
a) In utero : clarté nucale augmentée chez un fœtus dont le caryotype est normal, en particulier
en présence d’un hydramnios, d’épanchements pleuraux voire d’une anasarque, d’une
cardiopathie malformative et/ou d’une cardiomyopathie hypertrophique. Ces anomalies sont
toutefois non spécifiques.
b) A la naissance : hypotonie, troubles de l’oralité, sténose pulmonaire supravalvulaire avec
dysplasie de la valve pulmonaire, cardiomyopathie hypertrophique, anasarque et/ou
œdèmes lymphatiques.
c) Dans la petite enfance : difficultés alimentaires, parfois sévères, avec un décrochage
statural et pondéral. Les signes cutanés et phanériens sont très évocateurs, mais inconstants
de même que la dysmorphie qui devient plus évidente.
d) Dans l’enfance et à l’âge adulte : dysmorphie caractéristique, petite taille (surtout si elle est
associée à une cardiopathie), cryptorchidie, hypotrichose associée à une kératose pilaire…
Le diagnostic de syndrome de Noonan peut être révélé chez certains adultes par la naissance
d’un enfant présentant une forme plus sévère.
e) Le retard psychomoteur et la déficience intellectuelle peuvent être une porte d’entrée.
f) Rarement, chez le très jeune enfant, le syndrome de Noonan se révélera par une
hépatosplénomégalie associée à un syndrome myéloprolifératif.
2.4 Confirmation du diagnostic / Diagnostic différentiel
Le diagnostic de syndrome de Noonan ou de syndrome cardio-facio-cutané est avant tout clinique.

La distinction entre les deux entités peut être difficile, voire impossible dans la petite enfance (on se
limitera au terme « RASopathie »). La recherche systématique de mutation dans l’un des gènes
décrits est indispensable pour optimiser le suivi en fonction du génotype et de finaliser le diagnostic
21
différentiel et le conseil génétique (Tableau 3), mais la sensibilité actuelle du génotypage (de l’ordre
de 80-90%) ne permet pas d’exclure une suspicion diagnostique en cas de test génétique négatif.
2.5 Evaluation de la sévérité / du pronostic / extension de la maladie / recherche de

comorbidités
2.5.1 Bilan initial chez un nouveau-né

 On devra s’inquiéter des troubles alimentaires et informer les parents du caractère
potentiellement prolongé mais réversible de ces problèmes
 Bilan hématologique : NFS, plaquettes
 ECG, échographie cardiaque et rénale
2.5.2 Bilan initial chez l’enfant plus âgé

 Evaluation auxologique et reconstitution de la courbe de croissance sur les courbes de la
population générale (les courbes spécifiques pour le syndrome de Noonan ont peu d'intérêt en
pratique clinique quotidienne), reconstitution de la courbe de croissance avec bilan endocrinien
complémentaire en cas d’anomalie staturale (dosage d’IGF1, âge osseux) (cf. section 0)
 Evaluation cardiaque (ECG, échographie cardiaque)
 Echographie rénale
 Bilan hématologique : numération formule sanguine (NFS) et bilan de coagulation comprenant
un bilan standard : plaquettes, TP, TCA et, éventuellement (ou systématiquement, en cas de
perturbation du TC ou du TCA) fibrinogène, dosages des facteurs II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII,
étude du facteur Willebrand et éventuellement. Devant des manifestations hémorragiques
marquées (tendance ecchymotique, épistaxis, complications hémorragiques post-opératoires),
une étude fonctionnelle des plaquettes est à envisager (agrégation plaquettaire et étude des
plaquettes en cytométrie de flux)
 Evaluation du développement psychomoteur, à adapter à l’ampleur des problèmes observés et
de l’âge de la première évaluation (évaluation psychométrique, bilan orthophonique…)
 Audiométrie (systématiquement chez l’enfant de moins de 2 ans, puis en cas de retard de
langage)
 Bilan ophtalmologique (systématique avant l’entrée à l’école). Dans le syndrome cardio-facio-
cutané, l’examen du fond d’œil est indispensable dès le diagnostic, en raison de la fréquence
élevée d’hypoplasie du nerf optique
 IRM cérébrale et cervicale
o Systématique, dans le syndrome cardio-facio-cutané et le syndrome de Noonan avec
déficience intellectuelle, pour détecter une malformation d’Arnold-Chiari et ses
complications (syringomyélie, hydrocéphalie), une hydrocéphalie isolée (plus
commune avec KRAS), une leucopathie et/ou une atrophie corticale
o Dans le syndrome de Noonan sans déficience intellectuelle : uniquement en cas de
plaintes ou signe d’appel neurologique (épilepsie, cervicalgies, céphalées...)
2.5.3 Bilan initial chez l’adulte

 Bilan malformatif : échographie cardiaque et abdomino-rénale
 Bilan hématologique : NFS, plaquettes
 Bilan hématologique : numération formule sanguine (NFS) et bilan de coagulation comprenant
un bilan standard : plaquettes, TP, TCA et, éventuellement (ou systématiquement, en cas de
perturbation du TC ou du TCA) fibrinogène, dosages des facteurs II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII,
étude du facteur Willebrand et éventuellement. Devant des manifestations hémorragiques
marquées (tendance ecchymotique, épistaxis, complications hémorragiques post-opératoires),

22
une étude fonctionnelle des plaquettes est à envisager (agrégation plaquettaire et étude des
plaquettes en cytométrie de flux)
 IRM cérébrale et de la moelle haute
o Systématique, dans le syndrome cardio-facio-cutané et le syndrome de Noonan avec
déficience intellectuelle, pour détecter une malformation d’Arnold-Chiari et ses
complications (syringomyélie, hydrocéphalie), une hydrocéphalie isolée (plus
commune avec KRAS), une leucopathie et/ou une atrophie corticale
o En cas de signe d’appel neurologique ou de céphalées récurrentes dans le syndrome
de Noonan.
2.5.4 Utilité du génotypage

A tous les âges, l’étude génétique doit être proposée :
 Chez un enfant jeune, elle permet de différencier, avec une bonne fiabilité, syndrome de
Noonan et syndrome cardio-facio-cutané et elle apporte donc une information pronostique.
 Chez le patient plus âgé, la confirmation moléculaire permet de mettre fin aux investigations
étiologiques inutiles, d’optimiser le suivi pour les formes associées à des complications
particulières et d’établir la nécessité d’une surveillance clinique au long cours, notamment
cardiaque. Le diagnostic moléculaire est indispensable pour le conseil génétique, en
particulier pour distinguer les formes sporadiques dominantes des formes récessives.
 Lorsqu’un diagnostic clinique de syndrome cardio-facio-cutané est envisagé, une étude
génétique est indispensable, car le syndrome de Costello doit être exclu en raison du suivi
spécifique requis dans ce dernier, du fait du risque élevé de cancer (cf PNDS spécifique).
Lorsqu’une mutation de signification incertaine est identifiée (variant de classe III ou variant de
signification inconnue, selon la classification de l’ACMG), la recherche de la mutation chez les
parents est utile : une mutation survenant de novo est un argument fort pour sa pathogénicité. Une
mutation non répertoriée dans les bases de données, transmise par un parent sain en apparence
est d’interprétation plus délicate. Dans le syndrome cardio-facio-cutané, la probabilité de rencontrer
un porteur asymptomatique est très faible. Par contre, cette éventualité doit être considérée dans le
syndrome de Noonan. Le syndrome de Costello, qui constitue le principal diagnostic différentiel du
syndrome cardio-facio-cutané, peut être confirmé ou exclu de façon fiable par l’étude du gène
HRAS.
En pratique, il paraît recommandé d’effectuer la confirmation moléculaire des RASopathies chez
tous les patients chez qui ce diagnostic a été évoqué. L’analyse des parents est souhaitable (même
s’ils n’ont pas de signe clinique évident à l’examen externe), étant donné la possibilité de
complications vasculaires et/ou neurologiques à l’âge adulte et les implications pour le conseil
génétique. De nos jours, l’analyse en première intention d’un panel de gènes de RASopathie est
recommandée, étant donné la grande hétérogénéité génétique de ce syndrome.
Dans une famille où une mutation pathogène est identifiée chez un enfant présentant un syndrome
cardio-facio-cutané, il n’est pas nécessaire de rechercher la mutation chez les apparentés si le
diagnostic clinique est certain.
L’étude génétique est indispensable dans le contexte du conseil génétique car le spectre clinique
diffère selon le gène impliqué. Idéalement cette étude devra être envisagée avant de débuter une
grossesse.
2.6 Recherche de contre-indications au traitement
(Sans objet)

23
2.7 Annonce du diagnostic et information du patient
L’annonce du diagnostic doit être faite dans un environnement préservé, en prenant suffisamment
de temps, de préférence en présence des deux parents. Elle peut associer le prescripteur de
l’examen moléculaire, un expert des RASopathies si le prescripteur ne l’est pas lui-même et, en
fonction du contexte, une autre personne de l’équipe (psychologue, conseiller en génétique,
infirmier, etc.).
Elle comprend :
 L’explication du diagnostic et des différents résultats biologiques ou paracliniques
 L’information sur la maladie, son mode de transmission pour la fratrie actuelle et future (cf.
section 2.8) et ses complications associées
 L’information sur la nécessité d’un suivi régulier, d’une prise en charge multidisciplinaire et leur
planification
 L’explication concernant le ou les traitements envisagés, leurs modalités d’administration et leurs
effets indésirables potentiels.
L’intervention d’un psychologue est utile, soit pendant la consultation d’annonce, soit
immédiatement après et dans le cadre du suivi. Une consultation à distance avec le médecin ou un
suivi psychologique peuvent être proposés. Les coordonnées des associations de patients sont
remises à la famille.
2.8 Conseil génétique
Le syndrome cardio-facio-cutané et, dans la très grande majorité des cas, le syndrome de Noonan
sont des maladies autosomiques dominantes. Cependant, le syndrome de Noonan a une
expression très variable et certains porteurs peuvent en avoir des signes très atténués, au point de
ne pas avoir été diagnostiqués. Par ailleur, étant donné que dans le syndrome de Noonan un mode
de transmission récessif est possible lorsque le gène impliqué est LZTR1, devant un patient
sporadique, il n’est pas possible d’affirmer un mode de transmission dominante sans test génétique.
2.8.1 Dans le cas d’une forme dominante de syndrome de Noonan

Lorsqu’une mutation dominante est identifiée chez le patient index, ses parents pourront être
génotypés. Si une personne testée porte la mutation causale, le risque de transmettre cette mutation
sera de 50% à chaque grossesse, mais la sévérité de l’expression phénotypique ne pourra pas être
prédite. Si les deux parents d’un enfant porteur d’une mutation dominante sont indemnes de la
mutation, leur risque d’avoir un deuxième enfant atteint est inférieur à 1%, ce qui correspond au
risque résiduel de mosaïque germinale chez l’un des parents.
2.8.2 Dans le cas d’une forme récessive de syndrome de Noonan

Cette situation ne concerne que certains patients mutés dans LZTR1. Lorsque deux mutations
récessives sont identifiées chez le patient index, ses parents devront être génotypés afin que le
laboratoire puisse vérifier la ségrégation des mutations (chaque parent doit porter une des deux
mutations). Lorsque qu’une seule des 2 mutations est héritée et que la seconde est survenue de
novo, il est parfois difficile de statuer sur le mode de transmission. Pour un sujet porteur d’une forme
récessive, le risque d’avoir un enfant porteur d’un syndrome de Noonan est proche de zéro, sauf si
son conjoint est également porteur (situation exceptionnelle, sauf en cas d’union consanguine). Si
les deux parents ont eu un enfant atteint d’une forme récessive, leur risque d’avoir un deuxième
enfant atteint est de 25%. La sévérité de l’expression phénotypique en cas de récidive ne pourra
pas être prédite.

24
2.8.3 Dans le cas d’un syndrome cardio-facio-cutané
Dans l’immense majorité des cas, les mutations responsables d’un syndrome cardio-facio-cutané
ont une expression phénotypique marquée et un retentissement significatif sur la cognition. Elles
surviennent donc très généralement de novo : la probabilité d’identifier un sujet asymptomatique
porteur d’une mutation de BRAF, KRAS, MAP2K1, MAP2K2… est très faible. Un risque de
récurrence doit cependant toujours être considéré en raison du risque de mosaïque germinale chez
l’un des parents.
2.9 Diagnostic prénatal
Les manifestations échographiques anténatales les plus courantes sont un hygroma kystique
cervical ou une augmentation de la clarté nucale au 1er trimestre, un excès de liquide ou un
hydramnios (1/3 des cas), des épanchements pleuraux ou péricardiques et les manifestations
anténatales des malformations cardiaques et rénales. Les anomalies lymphatiques précoces
régressent habituellement in utero. Le caractère peu spécifique des signes anténataux, la
complexité moléculaire des RASopathies et leur rareté expliquent pourquoi le diagnostic prénatal
des syndromes de Noonan et cardio-facio-cutané est rarement envisagé en l’absence
d’antécédents familiaux. Il est probable que certaines RASopathies ont une issue anténatale
défavorable (fausse couche ou mort fœtale spontanées in utero).
Une demande de diagnostic prénatal en raison d’antécédents familiaux nécessite une consultation
de génétique et une discussion en Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal (CPDPN). Il faut
intégrer à la réflexion le vécu familial du parent atteint, l’existence d’un apparenté sévèrement
affecté… Si une mutation a été identifiée chez le patient index, le diagnostic pourra être proposé
sur biopsie trophoblastique ou ponction du liquide amniotique, avec une très grande fiabilité.
3 Prise en charge thérapeutique

Les différentes RASopathies sont traitées en même temps, par système. Le cas échéant, les
éléments concernant plus particulièrement l’une des formes cliniques seront mentionnés en regard
de chaque section.
Les recommandations sont résumées par tranche d’âge à la section 4.3.
Pour l’instant, il n’existe aucun traitement permettant de « corriger » la suractivation de la voie
RAS/MAPK, même si des médicaments de ce type ont été utilisé en cancérologie. Leur toxicité
potentielle, surtout en traitement chronique est un frein majeur. Divers protocoles d’essais
thérapeutiques sont toutefois envisagés, pour les formes sévères.
3.1 Objectifs
En l’absence de traitement curatif spécifique des RASopathies, les objectifs thérapeutiques sont :
 Lutter contre la dénutrition chez le nourrisson
 Suivre la croissance et les anomalies cardiaques
 Dépister précocement et traiter les complications médicales
 Dépister les difficultés cognitives et organiser la prise en charge éducative
Les traitements des complications ne diffèrent habituellement pas de ceux des enfants de la
population générale.

25
3.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination)
Professions médicales et Rôle dans la prise en charge

paramédicales
Médecin généraliste et / ou pédiatre Suivi général de proximité et coordination
Généticien clinicien Suivi général et coordination
Diagnostic et conseil génétique
Néonatologue / réanimateur pédiatrique Prise en charge en période néonatale ou en cas d’hospitalisation en situation de soins
intensifs (malnutrition, complications cardiologiques…)
Cardiopédiatre / cardiologue Suivi pré- et postchirurgical des cardiopathies congénitales
Suivi des cardiomyopathies et/ou des troubles du rythme
Gastro-entérologue pédiatre et adulte Prise en charge et suivi des difficultés alimentaires et de la nutrition par sonde
Endocrinologue pédiatre et adulte Suivi des anomalies de la croissance, de la puberté et fertilité, de la masse osseuse et des
possibles complications métaboliques à l'age adulte
Hématologue pédiatre ou adulte Prise en charge des troubles de l’hémostase
Chirurgien Traitement de la cryptorchidie
Neuropédiatre / neurologue / Suivi développemental
neurochirurgien / neuroradiologue Suivi des complications neurologiques (épilepsie, syringomyélie, hydrocéphalie,
malformation d’Arnold-Chiari…)
Dermatologue Prise en charge des troubles des phanères, de l’hyperkératose et de l’hyperhidrose
Prise en charge du lymphoedème. Suivi des naevus mélanocytaires
Hémato-oncologue Prise en charge des leucémies et des tumeurs solides
Pédopsychiatre Suivi des troubles comportementaux et des manifestations autistiques
Orthopédiste pédiatre et adulte Suivi et prise en charge orthopédique ou chirurgicale des pieds bots et de la scoliose
ORL Dépistage et suivi de la déficience auditive
Ophtalmologiste Dépistage et suivi des troubles de la réfraction, du strabisme ou du ptôsis
Dépistage et suivi d’une hypoplasie du nerf optique
Néphrologue / urologue Prise en charge des malformations réno-urinaires ou reflux vesico-urétéral
Chirurgien-dentiste / orthodontiste Prise en charge bucco-dentaire, y compris les soins orthodontiques
Chirurgien maxillo-facial Prise en charge des lésions à cellules géantes des maxillaires
Médecin de médecine physique et de Prise en charge des problèmes orthopédiques et moteurs
rééducation
Masseur-kinésithérapeute, Prise en charge paramédicale de diverses complications
audioprothésiste, orthoptiste, etc
Psychomotricien, orthophoniste, Prise en charge paramédicale des troubles du neurodéveloppement (déficience
éducateur spécialisé, etc. intellectuelle ou troubles des apprentissages)
Structures spécialisées de rééducation Prise en charge paramédicale de la déficience intellectuelle
Assistante sociale Aide aux familles dans leurs démarches administratives
3.3 Prise en charge thérapeutique et pharmacologique (par système)
Il n’y a pas de recours systématique aux drogues sans AMM.
3.3.1 Nutrition et gastroentérologie

3.3.1.1 Suivi de base
Les enfants présentant une RASopathie (en particulier dans le syndrome cardio-facio-cutané) ont
souvent un reflux gastro-oesophagien, des troubles de l’oralité (faible appétit, refus alimentaire,
troubles de la déglutition) et une constipation. Ceux-ci doivent être objectivés par les moyens
habituels (pHmétrie œsophagienne, scintigraphie œsophagienne, fibroscopie…) en collaboration
avec un gastro-entérologue pédiatrique. Le recours à une exploration endoscopique est nécessaire
en cas de diarrhée chronique associée. En effet, des anomalies des lymphatiques existent dans le
syndrome de Noonan et il ne faut pas méconnaitre des lymphangiectasies intestinales responsables
de diarrhée chronique avec malabsorption et perte de poids.

26
En cas de difficultés alimentaires persistantes retentissant sur la croissance pondérale, une nutrition
entérale par sonde nasogastrique, ou gastrostomie dans les formes les plus sévères, est parfois
requise dans le syndrome de Noonan. Elle est très souvent nécessaire dans l’enfance dans le
syndrome cardio-facio-cutané.
Une rééducation orthophonique spécialisée doit être proposée en cas de troubles de la déglutition
ou de dysfonctionnement plus complexe du tronc cérébral.
3.3.1.2 Traitement du reflux et des troubles de l’oralité
Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (anti-H2, inhibiteurs de pompe à protons)
associé aux mesures hygiéno-diététiques, selon les pratiques standard.
3.3.1.3 Indications de la pose d’une sonde nasogastrique
Les indications à la pose d’un dispositif de nutrition entérale par sonde ne sont pas spécifiques au
syndrome de Noonan ou au syndrome cardio-facio-cutané. Il peut s’agir de l’une des causes
suivantes :
 Incapacité à maintenir un état trophique suffisant par une alimentation orale exclusive, en raison
des troubles de l’oralité : décrochage de la courbe pondérale, voire stagnation
 Prise alimentaire anormalement longue (>3h/jour)
3.3.1.4 Indications de la gastrostomie
La mise en place d’une gastrostomie est parfois nécessaire dans le syndrome cardio-facio-cutané :
la décision sera prise en fonction de la sévérité des troubles de l’oralité, de la tolérance à
l’alimentation par sonde nasogastrique et du volume relatif de l’alimentation par sonde par rapport
à la prise orale. De façon générale, la pose d’une gastrostomie est discutée dans les circonstances
suivantes :
 Dépendance de la sonde nasogastrique pendant plus de 3 mois
 Trouble de succion/déglutition et/ou reflux gastro-œsophagien faisant craindre des fausses-
routes lors de l’alimentation orale
 Relais à l’alimentation par sonde en fonction de l’apport alimentaire fourni par une sonde
nasogastrique
La gastrostomie est mise en place sous anesthésie générale. Le dispositif transcutané (appelé
bouton) peut être mis en place en un seul temps opératoire en Hôpital de Jour chirurgical. Ce bouton
permet de délivrer une alimentation artificielle continue ou discontinue. La stomie est un dispositif
discret, invisible sous les vêtements. La nutrition entérale apporte, sous forme liquide, tous les
nutriments présents dans une alimentation diversifiée et équilibrée. Elle peut être la seule source
d’apport hydrique et calorique ou compléter une alimentation diurne insuffisante par voie orale. La
présence de la gastrostomie n’empêche en aucun cas une alimentation par la bouche ni la prise en
charge orthophonique des troubles de l’oralité. L’alimentation est réalisée soit de façon continue, la
nuit, au moyen d’une pompe à régulateur de débit, ou de façon discontinue, avec une seringue. Les
mélanges nutritifs sont sensibles aux contaminations microbiennes, il est donc souhaitable d’utiliser
au maximum les systèmes clos et de bien se laver les mains avant toute manipulation.
L'éducation des parents à l’utilisation de la nutrition artificielle à domicile est faite dans un service
de gastro-entérologie pendant 5 à 10 jours après la pose. La famille est formée à la nutrition par
gastrostomie par une infirmière, une diététicienne et une stomathérapeute. Un bouton de rechange
est obligatoirement prescrit et la conduite à tenir en cas d’arrachage accidentel du bouton est
détaillée. L’ensemble des procédures de soin doit être consigné dans un protocole écrit remis aux
parents et aux soignants.

27
3.3.2 Croissance
3.3.2.1 Dépistage
La surveillance de la croissance staturopondérale est un élément clé du suivi des enfants présentant
un syndrome de Noonan. Les mesures du poids et de la taille doivent être réalisées au minimum
tous les trois mois jusqu’à 2 ans puis tous les six mois en les rapportant sur les courbes de la
population générale (courbes de Sempé actualisées en 2018, https://cress-
umr1153.fr/index.php/courbes-carnet-de-sante). Des courbes de croissance spécifiques au
syndrome de Noonan ont été publiées mais sont peu utiles en pratique clinique quotidienne.
Toute anomalie de la croissance staturale (ralentissement de la vitesse de croissance, taille < -2
DS selon les courbes de la population générale, taille < - 1,5 DS de la taille cible familiale) doit
conduire à une consultation spécialisée auprès d’un pédiatre endocrinologue. De même, tout retard
pubertaire (absence de développement des seins chez la fille après 13 ans, absence
d’accroissement du volume des testicules chez le garçon après 14 ans) doit être exploré.
Une augmentation de la fréquence des atteintes thyroïdiennes auto-immunes a été décrite. Tout
signe de dysthyroïdie (incluant des anomalies de la croissance et de la puberté) doit conduire à la
réalisation d’un bilan thyroïdien. Il est suggéré de vérifier le bilan thyroïdien et de rechercher des
anticorps de façon annuelle.
3.3.2.2 Prise en charge du retard statural
Chez le nourrisson, un retard statural secondaire aux difficultés alimentaires et à la mauvaise prise
de poids peut être observé. Dans ce cas, il est surtout important de mettre en place une prise en
charge nutritionnelle et digestive (voir chapitre précédent). En dehors de cette situation, le retard de
croissance statural, qui affecte 50 à 70% des enfants, est souvent visible à partir de l’âge de 3-4
ans. En cas de retard statural, les explorations, prescrites par le pédiatre endocrinologue,
comprennent habituellement un bilan général et une évaluation hormonale des axes thyréotrope
(TSH, T4l), somatotrope (IGF1, IGFBP3 ± tests de stimulation de GH si signes évocateurs de déficit)
et gonadotrope/gonadique (LH, FSH, estradiol / testostérone à partir de 8 ans chez la fille et 9 ans
chez le garçon, inhibine-B et AMH quel que soit l’âge).
3.3.2.3 Traitement par l’hormone de croissance dans le syndrome de Noonan
L’indication du traitement par GH d’un enfant porteur d’un syndrome de Noonan présentant un
retard de taille n’est pas systématique et doit être discutée au cas par cas en fonction de l’intensité
du retard statural et du retentissement psychologique. La prescription de GH est réservée aux
médecins spécialistes des retards de croissance (pédiatres endocrinologues) et le suivi de ces
patients doit être coordonné par les centres de référence ou de compétences de cette maladie.
Suivant l’AMM européenne de 2021 et l’avis de la Haute Autorité de Santé1, l’indication d’un
traitement par hormone de croissance (somatropine : NORDITROPINE®) a été validée chez les
enfants porteurs d’un syndrome de Noonan avec un retard statural, défini par une taille < -2DS selon
les courbes de la population générale, même en l’absence de déficit en GH. Chez ces patients, la
Commission de la transparence de l’HAS recommande d’instaurer le traitement :
 Après résolution des troubles alimentaires associés ou non à une insuffisance pondérale, dans
un contexte où ces troubles sont communs avant l’âge de 2 ans et que les données cliniques
évaluant l’efficacité et la tolérance de la somatropine portent sur des enfants prépubères âgés
d’au moins 3 ans
 Après avoir établi un diagnostic génétique, permettant d’optimiser la prise en charge du
syndrome de Noonan
 A la plus faible dose du résumé des caractéristiques du produit (RCP) soit à 33 µg/kg/jour. La
posologie doit être adaptée à chaque patient et pourra être ajustée tous les 6 mois selon la
1 https://www.has-sante.fr/jcms/p_3214282/fr/norditropine-somatropine
28
réponse clinique (vitesse de croissance et taille) et la tolérance au traitement, par une
surveillance des taux d’IGF-1.
Par ailleurs, considérant la complexité de la prise en charge de cette maladie et les risques associés
à l’administration de ce médicament, la Commission recommande que la prescription de
somatropine soit réservée aux médecins spécialistes des retards de croissance (pédiatres
endocrinologues) et que le suivi de ces patients soit coordonné par les centres de référence ou de
compétences de cette maladie. Conformément à son RCP, le traitement par somatropine doit être
interrompu au moment de la fermeture épiphysaire. La Commission rappelle que les effets à long
terme de la somatropine ne sont pas connus (recul maximal de 4 ans de traitement dans une étude
clinique, peu de données sur la taille adulte).
Dans le cadre de ce PNDS, il est important de préciser certains points :
 La plupart des études mettent en évidence une amélioration significative de la taille associée à
une bonne tolérance à moyen terme (3-4 ans). Certaines questions subsistent sur l’efficacité de
ce traitement sur la taille adulte ainsi que sur ses conséquences à long terme sur la fonction
cardiaque et le risque de tumeur. A ce jour, peu d’études ont rapporté les tailles adultes des
enfants atteints du syndrome de Noonan traités par GH. Les études publiées suggèrent un gain
d’environ 1 à 1,5 DS sur la taille adulte, ce qui correspond au gain moyen dans les indications
non déficitaires de GH (retard statural secondaire à une petite taille de naissance, syndrome de
Turner, dyschondrostéose). Ce gain statural est d’autant plus important que le traitement est
débuté tôt mais il existe une très grande variabilité de réponse au traitement, probablement sous-
tendue par l’hétérogénéité génétique de ces patients.
 La plupart des études publiées ne retrouvent pas de risque de voir apparaître une
cardiomyopathie hypertrophique chez les enfants traités. Cependant, il convient de souligner
que les enfants présentant d’emblée une cardiomyopathie hypertrophique ont été exclus de ces
études. Le risque lié au traitement par GH chez les enfants présentant une cardiopathie
hypertrophique (même modérée) préexistante au traitement n’est donc pas connu.
 Enfin, quelques cas de tumeurs cérébrales bénignes (dysembryoplastic neuroepithelial tumour,
DNET) ont été rapportés chez des enfants avec un syndrome de Noonan sous traitement par
GH. La fréquence de ces tumeurs étant augmentée chez les enfants atteints de syndrome de
Noonan, même en l’absence de traitement, un lien de causalité est difficile à établir mais il
convient d’être vigilant. A ce jour, il n’y a pas assez de données pour recommander la réalisation
d’une IRM cérébrale systématique avant l’initiation du traitement; les indications de l’IRM
cérébrale sont donc les mêmes que les enfants Noonan non traités, c’est à dire présence d’une
déficience intellectuelle et/ou de signes d’appel neurologiques (épilepsie, cervicalgies,
céphalées ...).
Des études supplémentaires restent nécessaires pour établir le bénéfice final sur la taille adulte, le
risque sur la fonction cardiaque et le risque de tumeur. Il est important qu’un diagnostic génétique
précis soit établi chez ces patients afin de mettre en évidence d’éventuelles corrélations phénotype-
génotype en termes d’efficacité et de tolérance du traitement par GH. Une information doit-être
donnée à l’enfant et sa famille sur le bénéfice attendu et les potentiels effets secondaires du
traitement.
Dans le cadre de ce PNDS, les recommandations suivantes de suivi des enfants traités par GH
sont proposées :
Avant l’initiation du traitement :
 NFS, TP, TCA, glycémie, insulinémie, HbA1c, profil lipidique (triglycérides, cholestérol, HDL,
LDL)
 IGF1, IGFBP3, TSH, T4l
 inhibine-B et AMH quel que soit l’âge ; LH, FSH, estradiol (fille) / testostérone (garçon) à partir
de 8 ans chez la fille et 9 ans chez le garçon

29
 un ECG et une échographie cardiaque chez tous les patients. En cas de cardiomyopathie
hypertrophique (CMH), l’indication du traitement par GH doit être discutée avec un cardiologue
Au cours du traitement :
 suivi clinique (poids, taille, stade de Tanner, Fréquence Cardiaque, Tension Arterielle et
tolérance) au minimum tous les 6 mois
 surveillance de l’IGF1 (qui doit rester < 2 DS) et des paramètres biologiques de tolérance
(comprenant NFS, glycémie à jeun ou HbA1c) tous les 6-12 mois
 surveillance des paramètres gonadiques / pubertaires de façon annuelle : inhibine-B et AMH
quel que soit l’âge ; LH, FSH, estradiol (Fille) / testostérone (garçon) à partir de 8 ans chez la
fille et 9 ans chez le garçon
 Echographie cardiaque
o En l’absence d’CMH, ECG et échographie à 12 mois de traitement et si normale suivi
habituel des enfants Noonan (non traités) tous les 3 à 5 ans
o Si présence d’CMH et traitement débuté, suivi au minimum annuel
3.3.2.4 Traitement par l’hormone de croissance dans le syndrome cardio-facio-cutané
Il n’existe pas de recommandations pour le syndrome cardio-facio-cutané. En cas de retard cognitif
important, ce traitement ne paraît pas justifié.
3.3.3 Autres prises en charge endocriniennes

3.3.3.1 Prise en charge de la cryptorchidie
La cryptorchidie doit être traitée selon les protocoles habituels.
3.3.3.2 Prise en charge du retard pubertaire
Le retard pubertaire est fréquent dans le syndrome de Noonan et un bilan de l’axe hypophyso-
gonadique est indiqué en cas de retard pubertaire (absence de développement des seins chez la
fille à 13 ans, absence d’accroissement du volume des testicules à 14 ans). En fonction des résultats
de ce bilan, un traitement substitutif par des stéroïdes sexuels doit être proposé du fait des
conséquences somatiques et psychologiques du retard pubertaire non traité. Il n'y a pas de données
concernant l'impact du traitement par stéroïdes sexuels à l'âge de la puberté dans le syndrome de
Noonan ou le syndrome cardio-facio-cutané. De façon générale, il est bien établi que retarder la
puberté n'augmente pas la taille adulte et que les traitements par stéroïdes sexuels utilisés de façon
appropriée ne diminuent pas la taille adulte.
Les hommes atteints d’un syndrome de Noonan peuvent présenter une dysfonction endocrine des
cellules de Leydig et de Sertoli, qui peut être objectivée par l’abaissement des taux plasmatiques
de l’inhibine B et qui peut être responsable d’une infertilité.
3.3.3.3 Prise en charge de l’infertilité
La prise en charge de l’infertilité se fait dans un centre de procréation médicalement assistée, selon
des protocoles standards. Le syndrome de Noonan n’est pas une contre-indication à la procréation
médicalement assistée. La personne atteinte doit être informée du risque de transmission de son
syndrome (50%) et de la grande variabilité d’expression de celui-ci, y compris au sein d’une même
famille.
3.3.3.4 Prise en charge de l’hypothyroïdie
La thyroïdite lymphocytaire chronique (thyroïdite de Hashimoto) peut être associée à une
hypothyroïdie. Le traitement ne diffère pas de celui des autres causes d’hypothyroïdie et est indiqué
lorsque la TSH est supérieure à 10 mUI/l. Lorsque l’hypothyroïdie est subclinique (TSH entre 5 et
10 mUI/l), la fonction thyroïdienne doit être surveillée et le traitement est indiqué en cas
d’aggravation de la fonction thyroïdienne et/ou devant l’apparition de signes cliniques
d’hypothyroïdie. Le traitement consiste en une prise quotidienne de Levothyroxine (entre 2 et 5

30
µg/kg/jour). L’objectif est de normaliser la TSH (entre 0.5 et 3.5 mUI/l) et les hormones thyroïdiennes
libres.
3.3.4 Cardiologie
La surveillance cardiologique sera conditionnée par la nature de l’anomalie. La sténose pulmonaire
et la cardiomyopathie hypertrophique peuvent apparaître ou progresser avec l’âge, surtout chez le
jeune enfant. En l’absence d’anomalie connue, l’échographie cardiaque doit être répétée
annuellement chez les enfants durant les 3 premières années de vie pour exclure l’apparition d’une
cardiomyopathie. Par la suite, un contrôle échographique systématique est souhaitable tous les 2 à
3 ans, jusqu’à 20 ans, puis tous les 3 à 5 ans à l’âge adulte, en raison du risque de développer une
cardiomyopathie tardive et des dilatations coronariennes.
Un ECG est indispensable en cas de cardiomyopathie hypertrophique et lors de la première
évaluation. En cas d’anomalie du rythme cardiaque notée avant un an, un enregistrement par Holter
doit être pratiqué.
3.3.4.2 Prise en charge de la cardiomyopathie
Dans la majorité des cas, aucune thérapeutique n’est nécessaire car la cardiomyopathie
hypertrophique reste souvent modérée. Dans les formes symptomatiques, les bêtabloquants sont
le plus souvent utilisés. Des recommandations de limitations des activités physiques sont parfois
données en fonction de la tolérance à l’exercice évaluée par un test d’effort à partir de 7 à 8 ans.
Les formes du nourrisson sont les plus sévères et leur pronostic est très réservé quand elles sont
précocement obstructives.
Une intervention chirurgicale (par exemple : myomectomie ou intervention de Konno modifiée) peut
être indiquée en cas de cardiomyopathie hypertrophique obstructive sévère : l’indication des
traitements chirurgicaux est du ressort des centres cardiologiques spécialisés. La prise en charge
de la cardiomyopathie hypertrophique peut être effectuée selon les recommandations du PNDS
consacré à cette pathologie.
3.3.4.3 Prise en charge spécifique de la sténose pulmonaire
La surveillance est adaptée à la sévérité de l’obstacle. Moins de la moitié des cas nécessiteront un
traitement invasif. Un contrôle échographique est proposé tous les six mois. Une intervention est
indiquée si la pression ventriculaire droite dépasse 80 mm Hg. Le premier choix est la valvuloplastie
percutanée qui est indiquée en cas de sténose valvulaire. En cas d’échec ou de sténose
supravalvulaire pulmonaire, un traitement chirurgical sous circulation extracorporelle sera requis.
L’indication des traitements chirurgicaux est du ressort des centres cardiologiques spécialisés.
3.3.4.4 Prise en charge des autres malformations cardiaques
Le suivi des autres cardiopathies congénitales et leurs indications opératoires sont du domaine des
services spécialisés. Certaines cardiopathies complexes ont fait l’objet de PNDS.
3.3.4.5 Prévention de l’endocardite bactérienne
Le traitement préventif de l’endocardite d’Osler est indiquée chez les patients ayant des anomalies
à risque. La Société Française de Cardiologie a produit des recommandations2.
3.3.4.6 Prise en charge des arythmies
L’anti-arythmique est choisi en fonction du trouble du rythme et de sa nature. Sa prescription est
uniquement du ressort du cardiologue ou du cardiopédiatre.
 Le traitement par bétabloquant peut être le traitement de choix en présence d’une
cardiomyopathie hypertrophique
 L’amiodarone doit être utilisée en tenant compte d’éventuels problèmes thyroïdiens
2 A télécharger sur https://sfcardio.fr/publication/prophylaxie-de-lendocardite-infectieuse

31
3.3.4.7 Fréquence des examens paracliniques cardiologiques
Si cardiomyopathie Surveillance rapprochée au cours des 3 premières années, puis

hypertrophique ou sténose en fonction de la sévérité de la cardiomyopathie : au moins 1
pulmonaire fois par an, sans limite d’âge jusqu’à la fin de la croissance, puis
tous les ans
En cas de troubles du rythme Surveillance régulière à adapter à la clinique : ECG, holter ECG
En l’absence de troubles du Echographie annuelle durant les 3 premières années de vie puis
rythme et de cardiomyopathie tous les 2 ou 3 ans (enfant) puis tous les 5 ans (adulte)
hypertrophique
En cas de chirurgie ECG + échographie systématique, en préopératoire si ces

examens n’ont pas été réalisés dans l’année écoulée
3.3.5 Neurologie
Dans le syndrome de Noonan sans déficience intellectuelle, l’IRM cérébrale n’est pas indiquée
systématiquement dans l’enfance. Elle est toutefois indiquée en cas d’épilepsie, d’examen
neurologique anormal, de croissance excessive du périmètre crânien, d’une notion de régression
dans les acquisitions, de céphalées répétées ou d’autres manifestations neurologiques atypiques :
malaises répétés, troubles de l’équilibre, douleurs cervicales, apparition de troubles de déglutition
ou d’un torticolis. En cas de déficience intellectuelle, qui pourrait rendre le dépistage clinique plus
difficile, une stratégie comparable à celle du syndrome cardio-facio-cutané est recommandée (IRM
tous les 5 ans jusqu’à l’âge adulte).
La « malformation » d’Arnold Chiari se constitue au cours du temps en raison d’une hypertrophie
tardive du cervelet. Elle est rapportée dans toutes les RASopathies, avec une incidence moindre
que dans le syndrome de Costello. Dans le syndrome cardio-facio-cutané, l’IRM doit faire partie du
bilan initial. Cette IRM devrait être répétée tous les 2 ans lorsque l’imagerie initiale montre une
malformation d’Arnold Chiari et tous les 5 ans jusqu’à l’âge adulte dans les autres cas, ou plus tôt
en cas de symptomatologie neurologique nouvelle.
En cas de suspicion de neuropathie périphérique (rare mais qui peut être sous diagnostiquée), un
électromyogramme avec une étude des vitesses de conduction doit être proposée.
3.3.5.2 Prise en charge de l’épilepsie
L’épilepsie concerne surtout les enfants atteints du syndrome cardio-facio-cutané, plus rarement les
enfants atteints du syndrome de Noonan. Une prise en charge spécialisée par un neuropédiatre
puis un neurologue doit être proposée en cas de suspicion clinique de crise épileptique, afin de
réaliser un EEG et mettre en œuvre un traitement adapté à l’âge et au type de crise. Les approches
thérapeutiques ne sont pas différentes des épilepsies habituelles.
Chez le nourrisson atteint d’un syndrome cardio-facio-cutané, le risque élevé de syndrome de West
doit être connu du pédiatre référent, pour être en alerte et repérer, dès leur apparition, les salves de
spasmes en flexion très caractéristiques qui justifient un EEG rapide. Le retard au diagnostic du
syndrome de West est directement corrélé au risque de pharmacorésistance et aux séquelles
neurocognitives. Chez certains patients, l’épilepsie peut se révéler particulièrement
pharmacorésitante, même avec des polythérapies. La prise en charge de ces patients est du ressort
de services spécialisés. En cas de cardiomyopathie, l’utilisation de corticostéroïdes pour le
traitement d’un syndrome de West doit être discutée entre le neuropédiatre et le cardiologue.

32
3.3.5.3 Prise en charge de la malformation d’Arnold Chiari
En cas de malformation d’Arnold Chiari, un avis neurochirurgical sera demandé avec une IRM à
séquence de flux, une IRM médullaire, une polysomnographie et des potentiels évoqués
somesthésiques. En cas de symptômes neurologiques, une décompression de la fosse postérieure,
éventuellement associée à une dérivation ventriculo-péritonéale, pourra être envisagée.
3.3.6 Troubles neurodéveloppementaux

Les difficultés sont plus sévères et quasi constantes dans le syndrome cardio-facio-cutané. Dans le
syndrome de Noonan, elles sont inconstantes et habituellement de moindre sévérité. Néanmoins,
1/3 des enfants atteints de syndrome de Noonan présentent des difficultés d’apprentissage pouvant
nécessiter une rééducation spécifique et une assistance éducative.
La détection et la prise en charge des difficultés d’apprentissage seront donc très précoces dans
ces deux syndromes. L’hypotonie des premiers mois justifie la mise en place de séances de
psychomotricité ou kinésithérapie motrice. Un déficit auditif (central ou périphérique) doit être
recherché en cas de retard de langage, en particulier si le langage n’est pas apparu à 18 mois. Une
rééducation orthophonique sera souvent nécessaire.
Les familles doivent être orientées vers la Maison Départementale de la Personne Handicapée
(MDPH) dès que la prescription d’une rééducation est envisagée afin de leur permettre d’obtenir
une reconnaissance de handicap et l’ouverture des droits spécifiques liés à celui-ci.
Vu la grande variabilité des trajectoires développementales des enfants atteints de syndrome de
Noonan ou de syndrome cardio-facio-cutané, une approche individualisée est nécessaire, avec un
suivi régulier des étapes du développement psychomoteur et des compétences cognitives et
adaptatives.
3.3.6.2 Evaluation précoce
En cas de retard des acquisitions, un enfant de moins de 6 ans peut être orienté vers un CAMSP.
En l’absence de place au CAMSP, des séances de kinésithérapie motrice et de psychomotricité
peuvent être proposées. Une allocation d’éducation pour enfant handicapé (AEEH) pourra être
argumentée auprès de la MDPH pour financer la psychomotricité, non remboursée par la sécurité
sociale. Un accompagnement pédopsychiatrique peut être proposé au CMP (Centre Médico-
Psychologique) du secteur. Une évaluation régulière des progrès du développement psychomoteur
est réalisée. Vers 5 ans, une évaluation psychométrique formelle est souhaitable, avant l’entrée en
école élémentaire, pour évaluer les prérequis aux apprentissages scolaires, ajuster l’orientation et
demander éventuellement une aide humaine (accompagnant d'élève en situation de handicap -
AESH). De même, une évaluation régulière du langage et une prise en charge orthophonique
précoce sont souvent nécessaires.
3.3.6.3 Prise en charge des troubles des apprentissages et du comportement
Elle n’est pas spécifique des RASopathies et sera adaptée au niveau développemental et non au
diagnostic clinique. L’approche doit être globale et pluridisciplinaire : médicale, éducative, sociale
et rééducative (orthophonie, psychomotricité, kinésithérapie, ergothérapie…).
Le choix du type de scolarité le plus adapté à l’enfant doit prendre en compte ses déficiences mais
aussi ses compétences cognitives et affectives, pour stimuler ses apprentissages sans qu’il perde
confiance en lui et se démotive. Il faut savoir réévaluer une décision d’orientation si l’enfant est en
difficulté.
 Si l’enfant a des difficultés d’apprentissage sans déficience intellectuelle, une scolarisation en
classe ordinaire doit être envisagée. Dans l’enseignement primaire ou secondaire l’enfant peut
bénéficier de l’accompagnement d’une AESH, pour tout ou partie du temps de scolarité, selon
les besoins de l’enfant et l’organisation locale.

33
 Les enfants plus en difficulté (déficience intellectuelle légère – QI entre 70 et 55), peuvent être
accueillis dans des dispositifs particuliers, les unités localisées pour l'inclusion scolaire (ULIS)
mis en place dans de nombreux établissements de l’Education Nationale : ULIS-Ecole, ULIS-
Collège et ULIS-Lycée. Les ULIS permettent d’accueillir des petits groupes d’enfants ayant des
besoins spécifiques et favoriser la mise en œuvre du projet personnel de scolarisation (PPS) de
l’enfant.
 Si la déficience intellectuelle est modérée à sévère (QI inférieur à 50), la scolarisation en
établissement ordinaire est souvent impossible du fait des difficultés trop importantes au niveau
de la compréhension, de la communication et/ou de troubles du comportement. Une demande
de scolarisation dans un établissement spécialisé peut alors être déposée auprès de la MDPH :
par exemple un IME (Institut médico-éducatif) qui reçoit des enfants avec une déficience
intellectuelle, ou un ITEP (Institut Thérapeutique Educatif et Pédagogique) qui reçoit des enfants
ayant des troubles du comportement. L'accompagnement doit être poursuivi jusqu'à l'insertion
professionnelle et tout au long de la vie, quel que soit le type de scolarité.
Une évaluation neurodéveloppementale systématique par un neuropsychologue est très utile pour
objectiver le niveau des enfants, particulièrement l’année qui précède un changement de cycle
scolaire : à 5 ans pour l’entrée en primaire, vers 10 ou 11 ans avant le passage en collège (ou
équivalent) et au lycée (ou équivalent).
Une évaluation dans un Centre de Ressource Autisme (CRA) peut être indiquée si les troubles de
la communication sont présents. Le diagnostic d’autisme repose sur quelques batteries de tests
spécifiques, en particulier l’ADI, l’ADOS et la CARS. Si un trouble du spectre autistique est objectivé,
la prise en charge se fera de préférence dans des structures adaptées.
Le recours aux méthodes de communication facilitée (PECS, Makaton…) doit être mis en œuvre
avec l’orthophoniste sans attendre en cas de déficit persistant du langage oral après 3 ans.
3.3.7 Dermatologie
Une consultation auprès d’un dermatologue peut être organisée au décours du diagnostic :
 s’il existe un retentissement fonctionnel ou esthétique (sécheresse cutanée, kératodermie
palmoplantaire, kératose pilaire, hyperhidrose…).
 s’il existe de nombreux naevi mélanocytaires (« grains de beauté ») pouvant nécessiter un suivi
spécialisé.
Dans tous les cas, il est recommandé d’éviter les bains prolongés dans une eau trop chaude, les
savons ou gels douche parfumés et une atmosphère sèche pour ne pas majorer la sécheresse
cutanée.
Les nævi mélanocytaires sont souvent plus nombreux chez les patients atteints de RASopathie,
mais leur caractère photo-induit n’est pas documenté. Les règles de photoprotection et de
surveillance des nævi sont les mêmes que dans la population générale (phototype clair, nævi
multiples ou atypiques). Un sur-risque de mélanome n’est pas démontré dans les RASopathies.
3.3.7.2 Prise en charge de l’hyperkératose cutanée
L’épaississement cutané a un retentissement fonctionnel variable en fonction de son intensité et de
sa topographie : diffuse pour la xérose et l’ichtyose, palmaire et plantaire dans la kératodermie
palmoplantaire, périfolliculaire pour la kératose pilaire. Le retentissement esthétique peut être au
premier plan.
La sécheresse cutanée et l’ichtyose doivent être traitées en cas de sensation d’inconfort ou de prurit.
Les émollients dermo-cosmétiques disponibles en pharmacie ou parapharmacie pour peaux sèches
et/ou atopiques sont souvent suffisants en cas de sécheresse simple, en utilisant des préparations
génériques à base de glycérol/vaseline/paraffine. Il n’y a pas d’indication à l’utilisation d’anti-

34
inflammatoires topiques (dermocorticoïdes ou tacrolimus) qui ne sont par ailleurs pas efficaces sur
le prurit. L’utilisation d’émollients à forte concentration d’urée (3 à 10%) est souvent plus efficace.
La kératose pilaire rouge et atrophiante (et son équivalent au niveau des sourcils, l’ulérythème
ophriogène) ont peu de retentissement fonctionnel, mais leur impact esthétique (en particulier
l’érythème des sourcils) peut être un souci pour les malades ou leurs parents. Les émollients dermo-
cosmétiques et les crèmes à l’urée peuvent être essayés mais sont souvent peu efficaces. Des
préparations magistrales remboursées (PMR) à base d’urée et d’acide lactique en concentration
variable peuvent être prescrites par un dermatologue. Ces traitements sont relativement efficaces
mais la récidive est systématique à l’arrêt du traitement. Il n’y a pas d’indication à l’utilisation d’anti-
inflammatoires topiques (dermocorticoïdes).
La kératodermie palmoplantaire est parfois gênante pour les activités manuelles (fissures,
rétractions digitales) et douloureuse au niveau des points de pression (pieds) ou en cas de
surinfections. Ces situations doivent être prises en charge par un dermatologue pour prescription
de PMR kératolytiques, de rétinoïdes locaux ou systémiques (acitrétine : soriatane®). Une prise en
charge podologique des hyperkératoses plantaires douloureuses peut se révéler efficace. Dans tous
les cas, l’apparition de lésions cutanées franchement inflammatoires (érythème, vésicules,
suintement, prurit sévère) doit faire évoquer une surinfection ou une dermatose inflammatoire
surajoutée (eczéma).
3.3.7.3 Traitement de l’hyperhidrose
La sudation excessive des paumes des mains peut être traitée par des antiperspirants topiques à
base de sels d’aluminium (non remboursés), par des séances d’ionophorèse (QZLP 001) réalisées
chez un dermatologue (location ou achat du matériel possible). Des anticholinergiques per os
(oxybutinine : Ditropan®) peuvent être proposés en cas d’échec des méthodes précédentes, en
l’absence de contre-indications. Il s’agit d’une prescription hors AMM mais validée dans la littérature
dans cette indication.
3.3.7.4 Prise en charge de l’hypotrichose
Le minoxidil topique (2 ou 5 %) peut avoir un effet bénéfique sur la densification des cheveux. Il n’a
pas d’AMM dans cette indication et chez l’enfant. Le traitement devra être initié par un
dermatologue.
3.3.7.5 Prise en charge du lymphoedème
Les lymphœdèmes des membres inférieurs sont rares, mais ils peuvent avoir un caractère
progressif. Le principal risque est la surinfection : une hygiène soigneuse des pieds et un traitement
rapide de toute infection cutanée bactérienne ou fongique survenant sur un territoire œdématié est
indispensable. Le port de bas de contention est recommandé. L’hygiène des membres atteints doit
être rigoureuse en insistant dans les plis (espaces entre les orteils surtout) : ils doivent être séchés
soigneusement après la toilette. En cas d’infections récurrentes, un traitement prophylactique
antibiotique (phénoxyméthylpénicilline : Oracilline® au long cours) peut être indiqué. La prise en
charge des formes sévères ou compliquées (lymphoedème génital ou digestif) est du ressort du
spécialiste.
La prise en charge des épanchements lymphatiques pleuraux est du domaine du spécialiste :
drainage pleural itératif, régime hypolipidique, pleurodèse chimique ou chirurgie sont des options
thérapeutiques envisageables.
3.3.8 Orthopédie & chirurgie maxillo-faciale

La statique rachidienne doit être systématiquement surveillée cliniquement, en particulier au début
de la puberté et en cas de traitement par GH. Le risque de scoliose est particulièrement élevé chez
les patients présentant un syndrome cardio-facio-cutané, souffrant d’une déficience intellectuelle
sévère et non-ambulatoires. Le recours aux corsets (nocturnes le plus souvent), voire à des sièges
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moulés chez les non-marchants est parfois nécessaire dans ce syndrome, lorsque la déficience
intellectuelle et l’hypotonie sont importantes. Chez les patients non-ambulatoires, le centrage des
têtes fémorales doit également être contrôlé tous les deux ans par une radiographie du bassin.
Les pieds varus équins peuvent être traités par méthode fonctionnelle (kinésithérapie) ou par la
méthode de Ponseti (plâtres successifs), avec des résultats incertains. Le recours à la chirurgie
peut s’avérer nécessaire.
Un bilan de coagulation est indispensable avant toute intervention chirurgicale, dont le risque
hémorragique est important.
3.3.8.2 Prise en charge du pectus excavatum
Les déformations du thorax (pectus excavatum ou thorax en entonnoir) sont fréquentes et peuvent
apparaître précocement. Une correction chirurgicale peut être envisagée à partir de l’âge de 10 ans,
en fonction de la demande esthétique des familles. Des explorations fonctionnelles respiratoires et
un scanner thoracique sont indispensables avant toute intervention chirurgicale.
3.3.8.3 Prise en charge de la scoliose
En cas de courbure évolutive supérieure à 20°, un avis sera demandé à l’orthopédiste pédiatre.
Chez l’enfant immature, le traitement sera orthopédique, à l’aide de corsets essentiellement
nocturnes. En cas d’évolution malgré le traitement orthopédique, des corsets diurnes pourront être
ajoutés, éventuellement relayés par des séries de plâtres (généralement 2x45 jours). La prise en
charge n’est pas spécifique de la pathologie. Les indications de traitement chirurgical seront portées
par l’orthopédiste pédiatre, le plus souvent en fin de croissance, en fonction de l’angle de la
déformation (> 45°), du déséquilibre clinique et de la demande cosmétique. En cas de traitement
chirurgical envisagé pour scoliose, une malformation de Chiari devra systématiquement être
recherchée car elle augmente le risque de complication neurologique postopératoire.
3.3.8.4 Prise en charge de la synovite villonodulaire pigmentée
La synovite villonodulaire correspond à des atteintes articulaires révélées le plus souvent par des
épanchements articulaires hématiques à répétition. En cas d’augmentation de volume et de
retentissement fonctionnel, une IRM sera demandée avant le bilan orthopédique. Une biopsie sera
recommandée afin de confirmer le diagnostic. Le traitement radical repose sur la synovectomie
complète, geste relativement agressif et entrainant fréquemment des raideurs postopératoires.
3.3.9 Stomatologie – Dentisterie

En raison du risque carieux important lié à des facteurs aggravants comme le reflux gastro-
œsophagien, les prises alimentaires longues et les difficultés à assurer l’hygiène bucco-dentaire en
cas de déficience intellectuelle, il est important de mettre en place dès l’apparition des premières
dents temporaires, vers 6 mois, un programme de santé et d’hygiène bucco-dentaire et de suivi.
L’utilisation de dentifrice fluoré est à proposer. Des visites régulières (2 à 4 fois par an) sont
nécessaires. Elles pourront être espacées en fonction de l’évolution du risque carieux.
Un bilan orthodontique précoce, en denture temporaire voire en début de denture mixte, permet de
prendre en charge les troubles de l’occlusion liés notamment à l’hypodéveloppement mandibulaire.
Des thérapeutiques fonctionnelles pour stimuler la croissance mandibulaire peuvent être utilisées.
Les traitements orthodontiques et la chirurgie orthognatique sont des éléments importants de la
prise en charge des patients atteints du syndrome de Noonan.
En cas de soins dentaires, il faut prévoir la prévention d’une endocardite infectieuse en cas de
cardiopathie (cf section cardiologie) et un bilan de coagulation avant tout acte invasif, chirurgie ou
chirurgie orthognatique afin de prévenir les saignements excessifs.
3.3.9.2 Prise en charge des tumeurs à cellules géante des mâchoires
En cas de gonflement des angles mandibulaires, de douleurs mandibulaires inexpliquées ou de
dents instables, un examen bucco-dentaire clinique et radiographique est indispensable. Les lésions
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à cellules géantes des maxillaires sont relativement fréquentes chez les patients avec syndrome de
Noonan. Elles sont en général détectées entre 2 et 19 ans, généralement à la mandibule mais elles
peuvent aussi concerner le maxillaire. Elles nécessitent la mise en œuvre de radiographies de type
panoramique (OTP) et scanner cone-beam (CBCT) des maxillaires voire de l’IRM. Elles peuvent
provoquer un élargissement de la mandibule et sont parfois symétriques. Elles seront explorées en
première intention par biopsie.
Les lésions non agressives peuvent être réséquées chirurgicalement par curetage, en association
éventuelle avec des avulsions dentaires. Elles récidivent dans 11 à 49% des cas. Le traitement
chirurgical peut ainsi aller de l’attentisme (en particulier chez l’enfant et l’adolescent) jusqu’à une
procédure d’éviction large en cas de lésions agressives. La surveillance des lésions est
multidisciplinaire : clinique et radiographique. En cas de lésions agressives, des thérapies
alternatives et complémentaires à la chirurgie ont été proposées (corticostéroïdes, calcitonine,
imatinib, osteoprotegerin, interferon 2alpha, denosumab).
3.3.10 Ophtalmologie
Les troubles ophtalmologiques classiques (myopie, strabisme…) sont très fréquents. Ils doivent être
dépistés précocement et systématiquement. Les examens systématiques recommandés pour la
population générale sont réalisés :
 La première semaine de vie (en général par le pédiatre de la maternité qui alertera
l’ophtalmologiste en cas d’anomalie évidente)
 A 9 mois (car les capacités visuelles sont évaluables)
 A 2 ans et demi (avec l’importance de dépister une amblyopie)
 A 6 ans (à l’entrée au CP)
Tout signe d’appel (strabisme, nystagmus…) implique un examen rapide, sans suivre le calendrier
classique. Les anomalies oculaires externes nécessitent une prise en charge en cas de
complications fonctionnelles.
Dans le syndrome cardio-facio-cutané, la présence d’une atrophie du nerf optique n’est pas rare, et
peut conduire à une malvoyance sévère. Elle est souvent révélée par un nystagmus, qui implique
un examen ophtalmologique complet. Elle doit conduire à une prise en charge spécifique de la
malvoyance, et à l’adaptation du milieu de vie.
3.3.10.2 Prise en charge du ptosis
Le ptosis se caractérise par une position trop basse de la paupière supérieure de manière uni- ou
bilatérale. Dans tous les cas, le monitoring de la réfraction et de l’acuité visuelle sont indispensables.
Si le ptosis entrave l’axe visuel, une amblyopie peut se développer : dans ce cas il y a une indication
chirurgicale pour dégager le ou les axes visuels.
La fermeture incomplète des paupières nécessite un suivi régulier avec traitement par lubricants
oculaires et est présente chez 28 % des patients. Elle peut être aggravée par une prise en charge
chirurgicale du blépharoptosis, soulignant l’importance du conseil pré-opératoire des
patients/familles lorsqu’une intervention chirurgicale est envisagée.
3.3.11 Audition
Il est indispensable de dépister les problèmes auditifs précocement en raison de leur impact sur
l’acquisition du langage et le comportement de l’enfant. Les problèmes auditifs sont très fréquents,
en particulier la surdité de perception, qui se rencontre dans tous les types de RASopathies, chez
25 % des patients Noonan et encore plus fréquemment dans le syndrome de Noonan avec
lentigines multiples. Une surdité de transmission est fréquemment notée, du fait de conduits auditifs

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étroits, de bouchons de cérumen obstructifs ou d’otites séromuqueuses pouvant nécessiter la pose
d’aérateurs transtympaniques.
3.3.11.2 Prise en charge
La prise en charge d’une déficience auditive est assurée par les services d’ORL spécialisés et ne
présente pas de spécificité en fonction du syndrome sous-jacent. Les infections ORL sont
fréquentes et doivent être traitées très efficacement.
3.3.12 Néphrologie
Au moment du diagnostic, il faut rechercher des malformations de l’arbre urinaire. En cas
d’anomalie, le suivi est adapté à la gravité de l’anomalie, selon les protocoles standards.
3.3.12.2 Prise en charge
Celle-ci n’est pas spécifique des RASopathies
3.3.13 Hématologie et immunologie

Le bilan de coagulation est fait lors du diagnostic. Il ne doit pas être répété systématiquement.
Le dépistage systématique d’un syndrome myélodysplasique-myéloprolifératif, une NFS est
recommandée tous les six mois jusqu’à l’âge de 5 ans. En cas d’hyperleucocytose (monocytose
>1.109/L), chez un nourrisson bien portant ou d’hépatoslénomégalie, il doit être référé vers une
consultation spécialisée en hémato-oncologie pédiatrique. Au-delà de 5 ans, aucun examen
systématique n’est recommandé.
3.3.13.2 En cas de manifestations hémorragiques
En cas de diathèse hémorragique évidente (ecchymoses multiples, saignements muqueux ou post-
opératoires), une étude des fonctions plaquettaires doit compléter le bilan initial (agrégation
plaquettaire et étude des plaquettes par cytométrie de flux).
3.3.14 Anesthésie – réanimation – pré-chirurgie

En cas d’anesthésie pour geste chirurgical, le bilan de coagulation proposé lors du diagnostic doit
être répété systématiquement dans le syndrome de Noonan. Chez les patients sans mutation
identifiée, il a été recommandé de doser les CPK. En effet, certains patients atteints d’une forme
d’hyperthermie maligne présentent une dysmorphie évoquant un syndrome de Noonan. Cette
association (syndrome de King-Denborough) n’a jamais été rapportée chez des patients dont le
diagnostic est confirmé par la présence d’une mutation d’un gène de syndrome de Noonan.
3.4 Rythme, contenu des consultations et examens complémentaires
La prise en charge des patients présentant un syndrome de Noonan ou un syndrome cardio-facio-

cutané est pluridisciplinaire. Elle devrait être coordonnée par le pédiatre, le médecin traitant et/ou
le généticien. Elle doit être adaptée aux problèmes associés : voir Tableau section 5.3.
3.5 Éducation thérapeutique et modification du mode de vie (au cas par cas)
L’éducation thérapeutique constitue une dimension de l’activité de soin. Elle doit veiller à la bonne
compréhension et à l’implication du patient ayant une RASopathie et de ses proches. L’éducation
thérapeutique vise à « aider les patients et leur entourage à acquérir ou maintenir les compétences
dont ils ont besoin pour gérer au mieux leur vie avec une maladie chronique ».
L’éducation thérapeutique porte en particulier sur les points suivants :

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 En cas de nutrition entérale par sonde nasogastrique à domicile ou de gastrostomie : éducation
à la mise en place de la sonde, à la manipulation des appareils de perfusion, aux précautions
contre les risques infectieux et aux gestes en cas d’arrachement du bouton de gastrostomie.
 En cas de cardiomyopathie hypertrophique ou troubles du rythme :
o Connaissance des signes d’alerte : perte de connaissance, palpitations prolongées
o Surveillance de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle sous traitement
médicamenteux
o Pratique d’une activité sportive adaptée
 En cas de traitement par l’hormone de croissance : éducation à l’utilisation du stylo injecteur
pour les injections sous-cutanées quotidiennes
 En cas d’épilepsie : éducation à la mise en sécurité du patient et à l’administration de traitement
d’urgence en cas de crise prolongée ou répétée, connaître les gestes à éviter
 En cas de lymphœdème : éducation aux soins cutanés et régime hypolipidique
 De façon générale : éducation aux soins corporels habituels et à l’hygiène et la santé bucco-
dentaires.
3.6 Recours aux associations de patients
Le recours aux associations de patients est systématiquement proposé, le choix revenant au patient
et sa famille. Les associations peuvent participer activement à l’éducation thérapeutique en
informant, orientant, aidant, soutenant le patient et ses proches. Les associations favorisent les
échanges entre des familles touchées par une même maladie en leur donnant la possibilité de
partager en groupe autour d’un même vécu quotidien, mais aussi avec des médecins et/ou des
accompagnants professionnels, psychologues entre autres.
En France, une association est dédiée au syndrome de Noonan. Il en existe par ailleurs, une dédié
au syndrôme cardio-facio-cutané et au syndrome de Costello (Cf : Page 52). Les patients ayant un
syndrome de Noonan présentant des difficultés cognitives importantes pourraient se rapprocher de
l’association précédente.
Des associations existent également pour les trois syndromes dans de nombreux pays, notamment
anglo-saxons. Ceux-ci ont souvent développé des sites internet et des blogs dédiés. L’association
Noonan France entretient et développe des liens avec plusieurs d’entre elles.
3.7 Grossesse
3.7.1 Précautions préliminaires

Le couple dont un membre est atteint d’un syndrome de Noonan de transmission autosomique
dominante doit avoir été informé du risque de transmission de la pathologie de 50 % à chaque
grossesse et de la possibilité de découvrir des signes d’appel échographiques au cours de celle-ci
(augmentation de la clarté nucale, cardiopathie, excès de liquide voire hydramnios). Le suivi des
grossesses peut être adapté et une échographie cardiaque de référence peut être proposée pour
permettre une meilleure prise en charge néonatale d’un enfant porteur d’une cardiopathie.
Pour les femmes ayant un syndrome de Noonan avec une cardiopathie malformative et/ou une
cardiomyopathie hypertrophique, il est recommandé d’organiser une consultation de cardiologie en
pré-conceptionnel pour s’assurer de l’absence de contre-indication à la grossesse, ou en début de
grossesse afin d’évaluer la tolérance de la grossesse en fonction de la cardiopathie ou de la
cardiomyopathie.
Pour les femmes ayant un traitement (antiépileptique, traitement à visée cardiaque, thyroïdienne,
dermatologique…), il est recommandé de s’assurer de l’absence de contre-indication du traitement
en cas de grossesse. En particulier, on évitera toute grossesse en cas de traitement par l’acide
valproïque. La modification du traitement antiépileptique vers des médications à moindre risque
tératogène avant l’arrêt de la contraception est du ressort du neurologue.
39
Pour les patientes présentant une hypothyroïdie, il est recommandé de prescrire une substitution
adéquate en hormone thyroïdienne, idéalement avant la conception, ainsi qu’une augmentation de
la posologie de lévothyroxine dès le début de la grossesse en raison de l’augmentation des besoins
en hormones thyroïdiennes pendant la grossesse.
Dans le syndrome cardio-facio-cutané, aucune grossesse n’a été rapportée chez une patiente
porteuse de ce syndrome dans la littérature. En cas de grossesse, les recommandations de suivi
seraient les mêmes que pour le syndrome de Noonan.
3.7.2 Diagnostic prénatal ou préimplantatoire

Lorsque l’un des membres du couple est porteur d’une mutation dominante, le risque de
transmission est de 50% mais le degré de sévérité de la maladie ne peut pas être prédit. Si la
mutation est connue, que le couple souhaite un diagnostic prénatal ou préimplantatoire et que leur
demande est acceptée par le Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic PréNatal (CPDPN), une
recherche de la mutation parentale pourra être effectuée sur villosités choriales ou sur liquide
amniotique.
En cas de demande de diagnostic préimplantatoire, le couple doit être orienté vers l’un des 5 centres
agréés en France.
Après la naissance d’un enfant porteur d’un syndrome de Noonan ou d’un syndrome cardio-facio-
cutané, si aucun des parents n’est porteur de la mutation identifiée chez l’enfant, le risque de
récurrence est estimé à 1% (en raison du risque de mosaïque germinale). Le diagnostic prénatal
peut être discuté avec le couple et le risque de récidive, bien que faible, peut être écarté en réalisant
une recherche de la mutation du cas index sur villosités choriales ou liquide amniotique au cours
des grossesses ultérieures.
En raison de ce faible risque de récidive, un diagnostic préimplantatoire n’est pas justifié dans cette
situation.
4 Suivi
4.1 Objectifs
Le suivi a pour objectif de :

 Surveiller l’état nutritionnel chez le nourrisson
 Dépister les complications cardiaques, tumorales, neurologiques, endocrinologiques,
dermatologiques, sensorielles, bucco-dentaires et orthopédiques
 Mettre en place et adapter la prise en charge médicale en fonction des besoins du patient
 Aider à la prise en charge éducative et rééducative
4.2 Professionnels impliqués
Le suivi est le plus souvent coordonné par le généticien clinicien ou le pédiatre du Centre de
référence anomalies du développement de la filière AnDDI-Rares. L’enfant sera également suivi de
façon régulière par son médecin traitant (pédiatre ou généraliste), informé des possibles
complications intercurrentes. Le généticien clinicien joue un rôle central dans la coordination du
suivi. Il doit travailler en étroite relation avec le pédiatre traitant (ou médecin traitant chez l’adulte).
Selon l’évolution et les complications associées, pourront intervenir d’autres spécialistes : ils sont
détaillés à la section 3.2.
Pour les patients présentant par ailleurs un retard global des acquisitions et/ou des complications
neurologiques, l’enfant sera en général aussi pris en charge par des centres de soins adaptés à ses
difficultés globales (CAMSP, SESSAD, CMP, IME etc.). Dans ce cas, la coordination de la prise en
charge médicale sera le plus souvent assurée par un neuropédiatre, un pédopsychiatre ou un
généticien en lien avec l’un des centres de référence ou de compétence « Déficiences intellectuelles
40
de causes rares » de la filière DéfiScience, dont l’expertise dans le champ du neurodéveloppement,
des troubles cognitifs et des épilepsies sévères est complémentaire de celle de la Filière de AnDDI-
Rare.
Le généticien clinicien à l’interface des nombreux spécialistes d’organes, restera disponible comme
coordonnateur du projet de soins et interlocuteur privilégié du personnel de ces centres afin
d’optimiser la prise en charge apportée à l’enfant.
4.3 Rythme et contenu des consultations
Période 0-2 ans Enfance Adolescence/puberté Adulte
Examen Suivi tous les mois Suivi habituel par le Suivi habituel par le Suivi par le médecin
systématique de jusqu’à 6 mois puis pédiatre traitant : pédiatre traitant : traitant.
proximité tous les 3 mois chez le  calendrier vaccinal  calendrier vaccinal
pédiatre traitant :  Croissance staturo-  croissance staturo-
 courbe de pondérale pondérale
croissance staturo-  développement  signes pubertaires
pondérale psychomoteur  surveillance du
 état nutritionnel rachis
 auscultation
cardiaque
 recherche de
signes
d’hypoglycémie ou
de convulsions
 Croissance du PC
 développement
psychomoteur
 calendrier vaccinal
Examen  dans la 1e  à 2 ans et demi  en fonction des  en fonction des
ophtalmologique semaine de vie (à  à 6 ans besoins besoins
la maternité)
 à 9 mois
Examen Consultation initiale et Consultation tous les 2 Consultation tous les 3 Consultation tous les 5
cardiologique suivi spécifique si à 3 ans en l’absence de à 5 ans en l’absence ans en l’absence de
nécessaire pathologie cardiaque de pathologie pathologie cardiaque
avérée justifiant un suivi cardiaque avérée avérée justifiant un
spécifique justifiant un suivi suivi spécifique
spécifique
Examen Consultation tous les 6 Consultation annuelle Consultation annuelle Consultation tous les 2
systématique en mois dans un centre de dans un centre de dans un centre de à 5 ans dans un centre
Centre de référence référence : référence : de référence :
référence (consultations de  généticien/pédiatre  généticien/pédiatre  généticien :
préférence groupées  neuropédiatre  neuropédiatre examen général,
géographiquement) :  endocrinologue (si  endocrinologue conseil génétique
 généticien/pédiatre si anomalie de la  chirurgien-dentiste  neurologue :
 neuropédiatre croissance, de la  psychologue recherche de
 psychologue fonction signes d’apnées
 chirurgien-dentiste thyroidienne, du sommeil ou de
(dès l’apparition évaluation malformation de
des dents) cryptorchie Chiari
 chirurgien-dentiste  gynécologue :
surveillance d’un
41
 psychologue éventuel traitement
(évaluation substitutif,
neuropsychologique contraception…
vers 5 ans)  psychologue
 ORL entre 3 et 5
ans

Selon besoin  gastro-entérologue  gastro-entérologue  ORL  endocrinologue
 orthopédiste  orthopédiste  gastro-entérologue  dermatologue
 diététicien  dermatologue  orthopédiste  orthopédiste,
 ORL  dermatologue rhumatologue
 ophtalmologue  ophtalmologue
 chirurgien-dentiste
 neurochirurgien
 en cas de geste
chirurgical :
consultation
d’anesthésie
4.4 Examens complémentaires (tableau 1)
Tableau 1 – Examens complémentaires nécessaires au suivi

Systématique Si nécessaire (liste non exhaustive)
Bilan gastroentérologique pHmétrie œsophagienne
Fibroscopie œso-gastro-duodénale
Bilan hématologique NFS, plaquettes (tous les 6 mois, jusque 5 ans)
Bilan de coagulation TP, TCA (au diagnostic et avant tout geste En cas d’anomalie du 1r bilan : fibrinogène,
chirurgical) dosage des facteurs II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII,
étude du facteur Willebrand
Agrégations plaquettaires et étude des plaquettes
par cytométrie de flux
Bilan cardiologique Échographie Holter, Épreuve d’effort
ECG si trouble du rythme ou cardiomyopathie
hypertrophique
Bilan morphologique Échographie abdomino-rénale
complémentaire
Bilan neurologique IRM cérébrale et de la moelle haute (si déficience IRM cérébrale avec séquence de flux
ou signes neurologiques) IRM médullaire en totalité
Électroencéphalogramme
Électromyogramme avec mesure des vitesses de
conduction
Polysomnographie
Potentiels évoqués somesthésiques
Bilan endocrinien TSH, T4l ± anticorps anti-TPO IGF-1, IGFBP3 ± test de stimulation de l’hormone
de croissance
Age osseux
Inhibine-B et AMH quel que soit l’âge ; LH, FSH,
estradiol (Fille) / testostérone (Garçon) à partir de
8 ans chez la fille et 9 ans chez le garçon
Bilan ophtalmologique Fond d’œil
42
Bilan auditif Audiométrie Potentiels évoqués auditifs
Bilan des anomalies bucco- Radiographies panoramiques des maxillaires,
dentaires et recherche de lésions téléradiographies (face et profil)
à cellules géantes des maxillaires Cone Beam computed Tomography (CBCT)
Tomographie volumique à faisceau conique
Bilan orthopédique Radiographie de rachis entier (face et profil)

43
5 Annexe 1.
5.1 (Tableau) Relations génotype-phénotype
Gène Phénotype observé Corrélations génotype/phénotype

BRAF Syndrome cardio-facio-cutané Syndrome cardio-facio-cutané typique
(syndrome de Noonan) Rares patients sans DI
CBL Syndrome CBL Phénotype variable, souvent atténué
Microcéphalie plus commune
Risque de leucémie mylomonocytaire juvénile (avec duplication de l’allèle muté
et perte de l’allèle normal dans les cellules hématopoïétiques)
Complications immunologiques, vascularites
HRAS Syndrome de Costello Syndrome de Costello (par définition)
KRAS Syndrome de Noonan Phénotype variable, de syndrome cardio-facio-cutané au syndrome de Noonan
Syndrome cardio-facio-cutané Xérose/ichtyose plus commune (comme syndrome cardio-facio-cutané)
Anomalies cérébrales et DI plus fréquentes
MAP2K1 Syndrome cardio-facio-cutané Syndrome cardio-facio-cutané et rares cas de syndrome de Noonan
(syndrome de Noonan)
MAP2K2 Syndrome cardio-facio-cutané Syndrome cardio-facio-cutané et rares cas de syndrome de Noonan
(syndrome de Noonan)
NRAS Syndrome de Noonan Syndrome de Noonan typique
PTPN11 Syndrome de Noonan 40% des syndromes de Noonan
Syndrome de Noonan-lentigines Correspond au syndrome de Noonan « classique »
multiples (NS-ML) Deux mutations prédominantes (25%) : p.N308D, p.N308S
Quelques mutations spécifiques associées au syndrome de NS-ML
RAF1 Syndrome de Noonan Syndrome de Noonan typique ou syndrome de NS-ML
Syndrome de NS-ML Fréquence élevée de cardiomyopathies
RIT1 Syndrome de Noonan Syndrome de Noonan avec taille normale et peu de problèmes cutanés.
Cardiomyopathie dans > 1/3 des cas
RRAS Syndrome de Noonan Syndrome de Noonan typique
SHOC2 Syndrome de Noonan Syndrome de Noonan avec anomalie particulière mais inconstante des cheveux
Syndrome Noonan-like avec Déficit en hormone de croissance
cheveux anagènes caducs Hyperpigmentation diffuse
Nasonnement
SOS1 Syndrome de Noonan 10% des syndromes de Noonan
Syndrome de NS-ML Moins souvent associé à un déficit statural ou à une DI
Xérose/ichtyose plus commune (comme syndrome cardio-facio-cutané)
Association avec le syndrome de NS-ML
Fréquence des lésions à cellules géantes des maxillaires (MGCLS ; multiple giant cell
lesion)
SOS2 Syndrome de Noonan Syndrome de Noonan typique
Lymphoedème fréquent

44
5.2 Carte d’Urgence Syndrome de Noonan

45
6 Annexe 2. Liste des participants
6.1 Coordination
Ce travail a été coordonné par le Pr Alain VERLOES, Coordonnateur du Centre de référence

anomalie du développement, Région Île-de-France (Département de Génétique, CHU Robert
Debré, 37, boulevard Sérurier, 75019 Paris). Filière AnDDI-Rares. Coordonnateur européen de
l’ERN ITHACA.
Ce travail a été soutenu par Anne HUGON, Cheffe de projets ERN ITHACA & CRMR « anomalies
du développement CR-AD Idf, Département de Génétique Hôpital Robert Debré, Paris.
Ont participé à l’élaboration du PNDS :
6.2 Rédacteurs
 Pr Alain VERLOES, généticien, Département de Génétique Hôpital Robert Debré & CRMR
« anomalies du développement ; ERN ITHACA – Ile de France », Paris.
 Dr Yline CAPRI, pédiatre généticienne, Hôpital Robert Debré & CRMR « anomalies du
développement – Ile de France », Paris.
6.2.1 Bibliographie
 Dr Diana BOLCA, Département de Génétique Hôpital Robert Debré, Paris.
6.2.2 Groupe de travail multidisciplinaire

 Pr Didier BESSIS, dermatologue, CCMR de la peau et des muqueuses d’origine génétique
(MAGEC), Département de Dermatologie, Hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier.
 Pr Agnès BLOCH-ZUPAN, chirurgien-dentiste, CRMR Maladies rares orales et dentaires O-
Rares, Pole de médecine et chirurgie bucco-dentaires, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg.
 Pr Damien BONNET, cardiopédiatre, Hôpital Necker-Enfant Malades & CRMR « malformations
cardiaques congénitales complexes » et CRMR « maladies cardiaques héréditaires », Paris.
 Dr Emmanuelle BOURRAT, dermatologue pédiatre, Hôpital Saint Louis & CRMR « maladies
génétiques à expression cutanée », Paris.
 Pr Jean-Claude CAREL, endocrinologue pédiatre, Hôpital Robert Debré & CRMR « maladies
endocriniennes rares de la croissance et du développement », Paris.
 Pr Hélène CAVE, généticienne moléculaire, Hôpital Robert Debré & CRMR « anomalies du
développement – Ile de France », Paris.
 Pr Thomas EDOUARD, endocrinologue pédiatre, unité d’Endocrinologie, maladies osseuses et
Génétique, hôpital des Enfants, CHU de Toulouse.
 Dr Marie-Françoise HURTAUD-ROUX, biologiste hématologue, CRMR MHEMO « Maladies
Hémorragiques Constitutionnelles », Hôpital Robert Debré, Paris.
 Pr Brice ILHARREBORDE, orthopédiste pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris.
 Pr Juliane LEGER, endocrinologue pédiatre, Hôpital Robert Debré & CRMR « maladies
endocriniennes rares de la croissance et du développement », Paris.
 Dr Laurence PERRIN, pédiatre généticienne, Hôpital Robert Debré & CRMR CR-AD
« anomalies du développement – Ile de France », Paris
 Dr Louise PORTER, ophtalmologue, Hospices Civils & CRMR CARGO « affections
ophtalmologiques d'origine génétique », Strasbourg.
 Dr Nathaly QUINTERO, médecin de réadaptation fonctionnelle, CRMR « malformation des
membres » (CEREFAM), Hôpitaux de Saint-Maurice.

46
 Dr Marion STRULLU, hématologue pédiatre & CRMR « aplasies médullaires rares », Hôpital
Robert DEBRE, Paris.
6.2.3 Groupe de relecture

 Pr Jeanne AMIEL, Généticien, CRMR anomalies du développement – Ile de France, Paris.
 Pr Dominique BONNEAU, Généticien, CRMR anomalies du développement de l’ouest, Angers.
 Dr Rodolphe DARD, Généticien, CRMR anomalies du développement – Ile de France, Poissy-
St Germain
 Dr Martine DOCO-FENZY, Généticienne, CRMR anomalies du développement–Est, Dijon.
 Pr Bérénice DORAY, Généticenne, CRMR anomalies du développement - Sud-Ouest Occitanie
Réunion, Saint Denis
 Pr. Patrick EDERY, Généticien, CRMR anomalies du développement du Sud-Est, Bron (Lyon).
 Pr Franck FITOUSSI, Orthopédiste, CRMR anomalies du développement – Ile de France, Paris.
 Dr Christine FRANCANNET, Généticienne, CRMR anomalies du développement du Sud-Est,
Clermont-Ferrand.
 Pr David GENEVIEVE, Généticien, CRMR anomalies du développement - Sud-Ouest Occitanie
Réunion, Montpellier.
 Dr Alice GOLDENBERG, Geneticienne, CRMR anomalies du développement –Nord-Ouest,
Rouen
 Dr Delphine HÉRON, pédiatre généticien, Hôpital de la Pitié-Salpétrière & CRMR « déficiences
intellectuelles de causes rares », Paris.
 Dr Bertrand ISIDOR, Pédiatre Généticien, CRMR anomalies du développement - Ouest,
Rennes.
 Pr Didier LACOMBE,Généticien,CRMR anomalies du développement - Sud-Ouest Occitanie
Réunion, Bordeaux
 Dr Laetitia LAMBERT, Pédiatre Généticien, CRMR anomalies du développement–Est, Nancy.
 Dr Gilles MORIN, Pédiatre, CRMR anomalies du développement, inter région Nord-Ouest,
Amiens
 Pr Sylvie ODENT, Généticienne, CRMR anomalies du développement - Ouest, Rennes.
 Pr Laurence OLIVIER-FAIVRE, Généticienne, CRMR anomalies du développement–Est, Dijon.
 Pr Florence PETIT, Généticienne, CRMR anomalies du développement, inter région Nord-
Ouest, Lille.
 Pr Vincent des PORTES, neuropédiatre, Hôpital Femme-Mère-Enfant & CRMR « déficience
intellectuelle de causes rares », Bron (Lyon).
 Dr Elise SCHAEFER, Généticienne, CRMR anomalies du développement–Est, Strasbourg
 Dr Sabine SIGAUDY, Généticienne, CRMR anomalies du développement du Sud-Est, Marseille.
 Dr Julien THEVENON, Geneticien, CRMR anomalies du développement–Est, Grenoble
 Pr Annick TOUTAIN, Généticienne, CRMR anomalies du développement - Ouest, Tours.
 Dr Sandra WHALEN,Généticienne, CRMR anomalies du développement – Ile de France, Paris.
6.2.4 Groupe de relecture associatif

 Mr Serge ARNOULET, Président de l’Association du syndrome de Costello et cardio-facio-
cutané, Gradignan.
 Mr Ioël DETTON, Président de l’Association Noonan France, Montrouge.
 Mr François DUPUY, membre Comité scientifique de l’Association du syndrome de Costello et
cardio-facio-cutané, Gradignan.

47
6.3 Déclarations d’intérêt
Tous les participants à l’élaboration du PNDS ont rempli une déclaration d’intérêt. Les déclarations
d’intérêt sont en ligne et consultables sur le site internet du (des) centre(s) de référence.
6.4 Stratégie de recherche documentaire
Se référer à la Partie 2 Argumentaire du PNDS. Recherche documentaire via PubMed en utilisant

les termes suivants : "Noonan, CFC, cardio-facio-cutané, RASopathie, et les termes ciblant les
anomalies par système ». Période de recherche : V 2016 : depuis la description du syndrome : 1968
– septembre 2015. Revision : 2015-juin 2021

48
7 Annexe 3. Coordonnées
Filière de Santé
7.1 Filière AnDDI-Rares
des Anomalies du Développement cérébral avec ou sans Déficience Intellectuelle de causes Rares
http://anddi-rares.org/
Centres de Référence (CRMR) et de Compétence (CCMR) Maladies Rares
7.2 CRMR Anomalies du développement et syndromes malformatifs – Ile de France

(Coordonnateur Pr Alain VERLOES)
7.2.1 CRMR coordonnateur

1. APHP Robert Debré, Pr Alain VERLOES, Département de Génétique, GHU Paris-Nord -
Hôpital Robert Debré, 37 bd SERURIER, 75019 PARIS - Tel 01 40 03 53 42
7.2.2 CRMR constitutifs – secteur génétique médicale

2. APHP Necker, Pr Jeanne AMIEL, Service de Génétique Médicale - GHU Paris-Centre -
Hôpital Necker-Enfants Malades - 149 Rue de Sèvres 75743 PARIS CEDEX 16, Tel 01 44
49 51 53
3. Poissy, Dr Rodolphe DARD, Hôpital Intercommunal de Poissy - St-Germain- 10 rue du
Champ Gaillard 78303 POISSY CEDEX, Tel 01 39 27 47 00
4. APHP P. Salpêtrière – A. Trousseau, Dr Sandra WHALEN, Service de Génétique et
d'Embryologie Médicale, GHU Paris-Sorbonne Université - Hôpital Pitié Salpétrière -
Armand-Trousseau - site AT 26 Avenue du Docteur Arnold Netter 75571 PARIS, Tel 01 44
73 67 27
7.2.3 CRMR constitutifs – secteur anomalies des membres (CEREFAM)

5. Hôpitaux de Saint-Maurice, Dr Nathaly QUINTERO-PRIGENT, Service Rééducation
Orthopédique de l'Enfant, Pôle Soins de Suite et Réadaptation Enfants Hôpitaux de Saint-
Maurice, 14 Rue du Val d'Osne 94415 SAINT-MAURICE, Tel 01 43 96 63 50
6. APHP Trousseau, Pr Franck FITOUSSI, Service de Génétique et d'Embryologie Médicale,
CHU Paris Est - Hôpital d'Enfants Armand-Trousseau, 26 Avenue du Docteur Arnold Netter
75571 PARIS, Tel 01 44 73 67 27
7.2.4 CCMR– secteur génétique médicale

1. APHP R Poincaré: Pr Dominique GERMAIN, Service de génétique médicale, GHU Paris-
Université Paris Saclay – Hôpital Raymond Poincaré, 104 Boulevard Raymond Poincaré
92380 GARCHES, Tel 01 47 10 44 38
2. APHP J Verdier: Pr Andrée DELAHAYE-DURIEZ, Service de pédiatrie, GHU Paris- Hôpitaux
Universitaires Paris Seine-Saint-Denis - Hôpital Jean Verdier, Avenue du 14 juillet, 93140
BONDY, Tel 01 48 02 62 45
3. Pointe à Pitre: Dr Marilyn LACKMY-PORT-LIS, Unité de génétique clinique, CHU de Pointe
à Pitre, Morne Chauvel, 97110 POINTE À PITRE, Tel 05 90 89 14 81
4. Créteil: Pr Benoit FUNALOT, Unité de génétique clinique, Centre Hospitalier Intercommunal
de Créteil, 40 Avenue de Verdun, 94010 CRÉTEIL, Tel 01 45 17 55 77

49
7.2.5 CCMR secteur anomalies des membres (CEREFAM)
5. APHP Necker : Pr Stéphanie PANNIER, Service d'Orthopédie Pédiatrique, CHU Paris -
Hôpital Necker-Enfants Malades, 149 Rue de Sèvres 75743 PARIS, Tel 01 44 49 51 53
6. APHP Robert Debré : Pr Brice ILHARREBORDE, Service de Chirurgie infantile à orientation
orthopédique, Hôpital Robert Debré 37 Boulevard Sérurier 75019 PARIS, Tel 01 86 46
82 16
7. Institut Robert Merle d'Aubigne : Dr Florence GUILLOU, Service d'Hôpital de Jour, Institut
Robert Merle d'Aubigne, 2 Rue Emilion Michaud et Lucien Rabeux 94460 VALENTON, Tel
01 45 10 80 80
8. CHU d’Amiens : Dr Céline KLEIN, Service d'Orthopédie Pédiatrique, CHU Amiens-Picardie -
Site Sud Avenue René Laënnec - Salouël - D408 80054 AMIENS, Tel 03 22 08 75 80
9. CHU de Brest : Dr Laetitia HOUX, Service de Médecine Physique et Réadaptation, CHRU
Brest Site Hôpital Morvan 5 Avenue Maréchal Foch 29200 BREST, Tel 02 98 22 34 77
10. CHU de Marseille : Dr Franck LAUNAY, Chirurgie Orthopédique et Pédiatrique, Hôpital de la
Timone - Hôpital Nord Chemin des Bourrely 13015 MARSEILLE, Tel 04 91 96 86 33
11. CHU de Lyon : Dr Marie-Doriane MORARD, Service de Médecine Physique et Réadaptation
Pédiatriques, Hôpital Femme Mère Enfant 59 Boulevard Pinel 69677 BRON, Tel 04 72 12 95
04
12. CHU de Nancy : Dr Pierre JOURNEAU, Service d'Orthopédie, CHRU Nancy - Hôpitaux
de Brabois Rue Du Morvan 54500 VANDOEUVRE LES NANCY, Tel 03 83 85 85 85
13. CHU de Saint-Etienne : Pr Vincent GAUTHERON, Service de Médecine Physique et
Réadaptation Pôle Couple Mère-Enfant CHU de Saint-Etienne - Hôpital Nord, Avenue Albert
Raimond 42270 SAINT-PRIEZ-EN-JAREZ, Tel 04 77 82 87 29
14. CHU de Tours : Dr Benoit DE COURTIVRON, Service d'Orthopédie et de Traumatologie,
CHU de Tours, 49 Boulevard Beranger 37000 TOURS, Tel 02 47 47 38 22
15. CHU de Toulouse : Pr Jérôme SALES DE GAUZY, Pédiatrie - Chirurgie Orthopédique,
Traumatologie et Plastique, CHU de Toulouse - Hôpital des Enfants 330 Avenue de Grande
Bretagne 31059 TOULOUSE, Tel 05 34 55 85 26
16. CHU de Lille : Dr Alice TAQUET, Service de Médecine Physique et Réadaptation, CHRU de
Lille - Hôpital Jeanne de Flandre, 2 Avenue Oscar Lambret 59000 LILLE, Tel 03 20 44 59 62
7.3 Autres CRMR de la filière AnDDI-Rares
7.3.1 Région Sud-Ouest Occitanie Réunion (Coordonnateur Pr Didier LACOMBE):

7.3.1.1 CRMR coordonnateur:
 CHU de Bordeaux, Pr Didier LACOMBE, CHU de Bordeaux, Service de Génétique Médicale,
Groupe hospitalier Pellegrin, Place Amélie Raba-Léon, 33076 BORDEAUX Cedex – Tel 05 57
82 03 63
7.3.1.2 CRMR constitutifs
 CHU Montpellier, Pr David GENEVIEVE, Service de Génétique Médicale - Hôpital Arnaud de
Villeneuve - 371 Avenue du Doyen Gaston Giraud 34295 MONTPELLIER CEDEX 6, Tel 04 67
33 65 64
 CHU de la Réunion, Dr Beatrice DORAY, Service de Génétique clinique, Hôpital Félix Guyon
Bellepierre, Allée des Topazes, 97400, La Réunion, Tel 02 62 90 64 00
7.3.1.3 CCMR
 CHU Poitiers: Pr Brigitte GILBERT-DUSSARDIER, Service de génétique médicale, CHU de
Poitiers, 2 Rue de la Milétrie - CS 90577, 86000 POITIERS, Tel 05 49 44 39 22

50
 CHU Toulouse: Dr Nicolas CHASSAING, Service de génétique médicale, Pôle de biologie, CHU
de Toulouse - Hôpital Purpan, Place du Docteur Baylac - TSA 40031, 31059 TOULOUSE
CEDEX 9, Tel 05 61 77 90 55
 CHU de la Martinique : Dr Elisabeth SARRAZIN, Unité de neuromyologie. Hôpital P. Zobda-
Quitman, Route de Chateauboeuf. CS 90632. 97261 Fort de France Cedex, Tel : 05 96 75 84
00
 CHU Nîmes: Dr Philippe KHAU VAN KIEN, Unité de génétique médicale et cytogénétique, Pôle
Biologie, CHU de Nîmes - Hôpital Caremeau, Place du Professeur Robert Debré, 30029 NÎMES
CEDEX 9, Tel 04 66 68 41 60
7.3.2 Inter-région Nord-Ouest (Coordonnateur Pr Florence PETIT):

7.3.2.1 CRMR coordonnateur
 CHRU de Lille, Pr Florence PETIT, Pôle de Biologie Pathologie Génétique, Hôpital J de Flandre,
Clinique de Génétique Guy Fontaine, Rue Pierre Decoulx, 59037 Lille Cedex France – Tel 03
20 44 49 11
7.3.2.2 CRMR constitutif
 CHU Amiens, Dr Gilles MORIN, CHU Amiens Picardie, Service de Génétique Clinique et
Oncogénétique Site Sud - Avenue René Laënnec - Salouël - D408 80054 Amiens Cedex 1, Tel
03 22 08 75 80
 CHU Caen, (Pr Nicolas GRUCHY), Service de Génétique Clinique, CHU de Caen - Hôpital
Clémenceau, Avenue Georges Clémenceau 14000 CAEN, Tel 02 31 27 25 69
 CHU Rouen, Dr Alice GOLDENBERG, Service de Génétique clinique, GOLDENBERG, Unité de
Génétique Clinique, CHU Rouen, Tel 02 32 88 87 47
7.3.2.3 CCMR
 CH Le Havre: Dr Valérie LAYET, Unité de génétique, Service de génétique médicale, GH du
Havre - Hôpital Jacques Monod, 29 Avenue Pierre Mendès France - BP 24, 76083 LE HAVRE
CEDEX, Tel 02 32 73 37 90
7.3.3 Région Ouest (Coordonnateur Pr Sylvie ODENT):

 CHU de Rennes, Pr Sylvie ODENT, Service de Génétique Clinique -Hôpital Sud -16, boulevard
de Bulgarie- BP 90347 -35203 Rennes Cedex 2 – Tel 02 99 26 67 44
 CHU Nantes, Dr Bertrand ISIDOR, Service de Génétique clinique, CHU de Nantes - Hôtel Dieu,
1 Place Alexis Ricordeau 44093 NANTES, Tel 02 40 08 32 45
 CHRU Tours, Pr Annick TOUTAIN, Service de génétique médicale, CHRU de Tours, Hôpital
Bretonneau - 2 Boulevard Tonnelle 37044 TOURS CEDEX 9, Tel 02 47 47 47 99
 CHU Angers, Pr Dominique BONNEAU, Service de Génétique Clinique, CHU d’Angers, 4, Rue
Larrey 49933 ANGERS, Tel 02 41 35 38 83
7.3.3.3 CCMR
 CHU Brest: Dr Séverine AUDEBERT-BELLANGER, Département de pédiatrie, CHRU de Brest
- Hôpital Morvan, 2 Avenue Foch, 29609 BREST CEDEX, Tel 02 98 22 34 77
 CH Le Mans: Dr Radka STOEVA, Service de génétique, Centre hospitalier du Mans, 194 Avenue
Rubillard, 72037 LE MANS CEDEX, Tel 02 44 71 01 84

51
 CH Vannes: Dr Florence DEMURGER, Génétique Médicale – Consultation, CHBA Centre
hospitalier Bretagne Atlantique - CH Chubert, 20 boulevard du Général Maurice Guillaudot - BP
70555, 56017 VANNES CEDEX, Tel 02 97 01 42 03
7.3.4 Région Est (Coordonnateur Pr Laurence FAIVRE):

 CHU de Dijon, Pr Laurence FAIVRE, Centre de Génétique, Hôpital d’enfants,14 Rue Paul
Gaffarel 21000 DIJON CEDEX, Tel 03 80 29 53 13
 CHU Nancy, Dr Laëtitia LAMBERT, Service de Génétique Médicale, CHU Nancy - Hôpital
d'Enfants, 10 Rue du Docteur Heydenreich CS 74213 54042 NANCY CEDEX, Tel 03 83 34 43
76
 CHU Strasbourg, Dr Elise SCHAEFFER, Service de Génétique Médicale – CHU de Strasbourg
Hôpital de Hautepierre, 1 Avenue Molière 67098 STRASBOURG CEDEX, Tel 03 88 12 81 20
 CHU Reims, Pr Martine DOCO-FENZY, Service de Génétique - CHRU Hôpital Maison Blanche
- 45 Rue Cognacq-Jay 51092 REIMS CEDEX, Tel 03 26 78 90 03
7.3.4.3 CCMR
 CHU Besançon: (Dr Juliette PIARD), Centre de génétique humaine, Pavillon Saint-Paul, CHRU
de Besançon - Hôpital Saint-Jacques, 2 Place Saint-Jacques, 25030 BESANÇON CEDEX, Tel
03 81 21 81 87
7.3.5 Région Sud-Est (Coordonnateur Pr Patrick EDERY):

 CHU de LYON, Pr Patrick EDERY, Service de génétique - Groupement Hospitalier Est - Hôpital
Femme Mère Enfant- 59 boulevard Pinel – 69 677 BRON - Tel 04 27 85 55 73
 CHU Grenoble, Dr Julien THEVENON, Service de Génétique Clinique, CHU Grenoble site Nord
- Hôpital Couple-Enfant, Quai Yermolof - Cs 10217 38043 GRENOBLE CEDEX 10, Tel 04 76
76 72 85
 CHU Clermont-Ferrand, Dr Christine FRANCANNET- Service de Génétique Médicale CHU de
Clermont-Ferrand - Hôpital d'Estaing, 1 Place Lucie Aubrac 63003 Clermont-Ferrand CEDEX 2,
Tel 04 73 75 06 53
 CHU Marseille, Dr Sabine SIGAUDY-Département de Génétique Médicale - CHU de Marseille -
Hôpital de la Timone AP-HM, 264 Rue Saint-Pierre 13385 MARSEILLE CEDEX 06, Tel 04 91
38 67 49
7.3.5.3 CCMR
 CHU Saint-Etienne: Dr Renaud TOURAINE, Service de génétique clinique, Pôle Couple Mère-
Enfant, CHU de Saint-Etienne - Hôpital Nord, Avenue Albert Raimond, 42270 SAINT-PRIEST-
EN-JAREZ, Tel 04 77 82 91 12
 CH Toulon: Dr Maude GRELET, Service de Génétique Médicale, CHI Toulon La Seyne-sur-Mer
- Hôpital Font-Pré, 1208 Avenue Colonel Picot BP 1412, 83056 TOULON CEDEX, Tel 04 94 14
50 05
7.4 Centres de Références Experts associés issus d’autres Filières de Santé
 CARDIOGENE : Centre de Référence ou de compétences des malformations cardiaques

congénitales complexes M3C. URL :https://www.carpedemm3c.com/liens-utiles/fili%C3%A8re-
maladies-rares-cardiogen
52
 DéfiScience : Centres de référence ou de compétences des déficiences intellectuelles de causes
rares. URL : https://www.defiscience.fr/
 FIMARAD : Centre de Compétences des Maladies Rares de la peau et des muqueuses d’origine
génétique (MAGEC). URL :https://fimarad.org/le-centre-de-reference-des-maladies-rares-de-la-
peau-et-des-muqueuses-dorigine-genetique-nord-magec
 SENSGENE : Centre de Référence CARGO « affections ophtalmologiques d'origine
génétique ». URL : https://www.sensgene.com/
 TêteCou : Centre de Référence ou de compétences des Maladies Rares Orales et Dentaires O-
RARES. URL: https://www.o-rares.com
 FIMARAD : Centre de Compétences des Maladies Rares de la peau et des muqueuses d’origine
génétique (MAGEC). URL : https://fimarad.org/le-centre-de-reference-des-maladies-rares-de-
la-peau-et-des-muqueuses-dorigine-genetique-nord-magec/
 FIRENDO : Centre de Référence Maladies Endocriniennes de la Croissance et du
Développement. URL : http://www.firendo.fr/accueil-filiere-firendo/
 MaRIH : Centre De Référence des Aplasies Médullaires Acquises Et Constitutionnelles. URL :
https://marih.fr/la-filiere
 MHEMO : Centre de Référence des Maladies Hémorragiques Constitutionnelles. URL
https://mhemo.fr/
7.5 Associations
 Association française du syndrome de Costello et cardio-facio-cutané

48, rue Chouiney – 33170 Gradignan, France
Tél : 05 56 89 17 49,
Site : http://afs-costello-cfc.asso.fr
Contact : [email protected]
 Association Noonan France

31 rue de la Vanne - 92120 Montrouge, France
Tél : 0616833159,
Contact : [email protected]
Site : http://www.assonoonan.fr
 UNAPEI
Fédération d’associations française de représentation et de défense des intérêts des personnes
handicapées mentales et de leurs familles
Site : http://www.unapei.org/
7.6 Autres ressources
 Fondation CFC International : https://www.cfcsyndrome.org/

https://www.cfcsyndrome.org/resources-for-families
 Orphanet abstract : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=fr&Expert=648
 Alliance Maladies Rares Alliance maladies rares : https://www.alliance-maladies-rares.org
 Maladies Rares Info Service : https://www.maladiesraresinfo.org/
 Association Grandir : https://www.grandir.asso.fr/
 Tous à l’Ecole : http://www.tousalecole.fr/content/noonan-syndrome-de
53
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Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)

Centre de référence Anomalies du développement et syndromes

Centre de référence Anomalies du développement et syndromes malformatif d’Ile de France/Sept. 2021

SYNTHESE A DESTINATION DU MEDECIN TRAITANT 7

PREAMBULE : OBJECTIFS GENERAUX DU PNDS 9

1.1 CADRE CLINIQUE DES RASOPATHIES 9

2 DIAGNOSTIC ET EVALUATION INITIALE 21

3 PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE 25

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6 ANNEXE 2. LISTE DES PARTICIPANTS 46

8.1 BIBLIO 2016-2021 (VOIR ANALYSE DANS L’ARGUMENTAIRE) 54

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Un document complémentaire comportant en particulier les sources bibliographiques identifiées

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1.2 Le syndrome de Noonan

1.2.1 Caractéristiques dysmorphiques

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1.2.2 Etat nutritionnel et croissance

1.2.3 Puberté et fertilité

1.2.6 Pathologies artérielles

1.2.7 Pathologie lymphatique

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1.2.9 Vision et audition

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1.2.11 Anomalies buccodentaires

1.2.15 Syndrome myélodysplasique-myéloprolifératif

Centre de référence Anomalies du développement et syndromes malformatif d’Ile de France/Sept. 2021

1.2.16 Risque tumoral

1.2.17 Autres manifestations cliniques

1.3 Les syndromes variants du syndrome de Noonan

1.3.1 Le syndrome de Noonan avec lentigines multiples

1.3.2 Le syndrome Noonan-like avec cheveux anagènes caducs

1.3.3 Le syndrome CBL

1.4 Le syndrome cardio-facio-cutané

Ce syndrome ressemble beaucoup au syndrome de Noonan, dont il partage la plupart des

1.4.1 Caractéristiques dysmorphiques

1.4.2 Croissance et nutrition

1.4.3 Cardiologie et pathologie vasculaire

1.4.4 Neurologie et développement

1.4.5 Vision et audition

1.4.8 Anomalies buccodentaires

1.4.9 Hématologie, immunologie et coagulation

1.4.10 Risque tumoral

1.5 Un diagnostic différentiel clinique difficile

1.5.1 Distinguer le syndrome CFC du syndrome de Noonan

1.5.2 Le syndrome de Costello

1.5.3 La neurofibromatose de type 1

1.5.4 Le syndrome de Turner

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1.6 Génétique et hérédité

Le syndrome de Noonan, ses trois variants et le syndrome cardio-facio-cutané se transmettent le

1.7 Synoptique des 3 principales RASopathies

Tableau 1: cardiomyopathie hypertrophique : cardiomyopathie hypertrophique – SVP : sténose valvulaire

Syndrome Noonan Cardio-facio-cutané Costello

Retard psychomoteur 15-35% léger > 90%, sévère > 90%

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