Pnds Nmdar

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)
Encéphalites à anticorps anti-NMDAr

Texte du PNDS
Décembre 2021
Centre de Référence des Syndromes neurologiques

paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes
Membre de la
Filière de Santé Maladies Rares du système nerveux central BRAIN-TEAM
PNDS – Encéphalites à anticorps anti-NMDAr
Sommaire
Liste des abréviations ........................................................................................................... 4
Synthèse à destination du médecin traitant ........................................................................ 6
1 Introduction ................................................................................................................... 8
2 Physiopathologie .......................................................................................................... 9
2.1 Mécanismes neurobiologiques 9
2.2 Mécanismes immunologiques 9
2.3 Mécanismes à l’origine de la rupture de tolérance 10
2.3.1 Formes paranéoplasiques 10
2.3.2 Rôles des agents infectieux 10
2.3.3 Facteurs de prédisposition génétiques 10
3 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins ........................................ 11
4 Prise en charge initiale ................................................................................................. 12

4.1 Objectifs 12
4.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 12
4.3 Identification et orientation des patients 12
4.4 Confirmation du diagnostic 13
4.4.1 Tableau clinique 13
4.4.2 Explorations paracliniques 14
4.4.3 Critères diagnostiques de l'encéphalite à anticorps anti-NMDAr 15
4.4.4 Bilan préthérapeutique 16
4.5 Diagnostic différentiel 16
4.5.1 Maladies psychiatriques 16
4.5.2 Encéphalites infectieuses 17
4.5.3 Encéphalopathies métaboliques et/ou toxiques 17
4.5.4 Gliomes 17
4.5.5 Maladies de système à expression neurologique 17
4.6 Annonce du diagnostic et information du patient 17
5 Prise en charge thérapeutique ..................................................................................... 18

5.1 Objectifs 18
5.3 Critères de transfert en réanimation 18
5.4 Traitement symptomatique 18
5.4.1 Traitement de l’atteinte psychiatrique et comportementale 18
5.4.2 Traitement de la catatonie 19
5.4.3 Traitement de l’épilepsie 19
5.4.4 Traitement de la dysautonomie 19
5.4.5 Traitement des complications du décubitus 19
5.5 Traitement étiologique 19
5.5.1 Au stade de la suspicion clinique 20
5.5.2 Au stade du diagnostic confirmé 21
5.6 Rééducation 22
5.7 Autre 23
6 Suivi ............................................................................................................................... 23
6.1 Objectifs 23
Centre de Référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes
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6.3 Prise en charge 24

6.3.1 Evaluation des comorbidités 24
6.3.2 Traquer la rechute 24
6.3.3 Rechercher une tumeur 24
7 Situations particulières ................................................................................................ 24

7.1 Cas particulier de l’enfant 25
7.1.1 Epidémiologie 25
7.1.2 Manifestations cliniques 25
7.1.3 Etiologie 25
7.1.4 Diagnostic différentiel 25
7.1.5 Evolution clinique 26
7.1.6 Traitements symptomatiques 26
7.1.7 Traitements étiologiques 28
7.1.8 Rééducation 30
7.2 Cas particulier de la grossesse 30
8 Accompagnement médico-social ................................................................................ 32

8.1 Informations à communiquer sur les aides nécessaires à l’accompagnement de la personne atteinte
d’encéphalite à anti-NMDAr et des aidants proches 32
8.2 Contacts et autres informations utiles 32
Annexe 1. Liste des participants ..................................................................................... 34
Annexe 2. Coordonnées du(des) centre(s) de référence, de compétence et de(s)

l’association(s) de patients ................................................................................................... 35
Annexe 3. Score NEOS (anti-NMDAr encéphalitis One-Year Fonctional Status) ......... 36
Références bibliographiques ................................................................................................ 37

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Liste des abréviations

ADEM Acute Disseminated Encephalomyelitis
ALD Affection de Longue Durée
AMM Autorisation de Mise sur le Marché
ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
AQP4 Anticorps anti-aquaporine 4
AVC Accident Vasculaire Cérébral
BREF Batterie Rapide d'Efficience Frontale
EA Encéphalites Autoimmunes
EBA Excessive Beta Activity
ECG Electrocardiogramme
EDB Extreme Delta Brush
EEG Electroencéphalogramme
ELO Evaluation du Langage Oral
EPP Electrophorèse des Protéines Plasmatiques
FDG Fluridesixyglucose
FIRES Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome
GRDA Generalized Rhythmic Delta Activity
HAS Haute Autorité de Santé
HLA Human Leucocyte Antigènes
HSV Herpes Simplex Virus
IgIV Immunoglobulines Intraveineuse
IRM Imagerie par Résonnance Magnétique
LCR Liquide Céphalo Rachidien
MOG Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein
mRS modified Rankin Score
NFS Numération Formule Sanguine
NMDA N-Methyl-D-Aspartate
NREM Non-Rapid Eye Movement
MDPH Maisons Départementales de Personnes Handicapées
PANDAS Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome
PCPC Pediactric Cerebral Performance Category
PLED Periodic Lateralized Epileptiform Discharges
PNDS Protocole National de Diagnostic et de Soins
r Récepteur
RTU Recommandation Temporaire d’Utilisation
SNC Système Nerveux Central
SNP Syndrome Neurologique Paranéoplasique
TAP Thoraco-Abdomino-Pelvien
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TEP Tomographie par Emission de Positons

VHB Virus Hépatite B
VHC Virus Hépatite C
VIH Virus Immunodeficience Humaine
VZV Virus Zona Varicelle
.

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Synthèse à destination du médecin traitant

L’encéphalite à anticorps anti N-Méthyl-D-Aspartate récepteur (anti-NMDAr) est une maladie
neurologique auto-immune rare touchant principalement les femmes jeunes et les enfants. Son
incidence, estimée à moins de 0.6 cas pour 1 million d’habitants/an, est probablement sous-
estimée car tous les cas ne sont pas notifiés au Centre de Référence et il est probable qu’une
proportion des patients ne soit pas correctement identifiée. Le Centre de Référence français
recense 40 à 50 nouveaux cas par an.
Cette maladie touche principalement les femmes jeunes et les adolescentes, qui représentent
deux tiers des patients. La présentation clinique est classiquement stéréotypée avec l'apparition
d'un tableau psychotique aigu avec idées délirantes et agitation. L'anamnèse permet parfois
d'identifier des prodromes infectieux et/ou des céphalées dans les jours précédents.
L'évolution se fait ensuite en quelques semaines vers l'apparition de crises d'épilepsie

généralisées, de troubles de mémoire, de dyskinésies oro-faciales et segmentaires, et de signes
dysautonomiques. Une prise en charge en réanimation est souvent nécessaire du fait d'un état de
mal, d'une instabilité végétative ou d'une hypoventilation centrale. Des formes plus frustes sont
possibles, limitées par exemple à une bizarrerie comportementale et à des troubles mnésiques.
Les présentations purement psychiatriques sont rarissimes. Chez l'enfant, la présentation initiale
est un peu différente, avec une prépondérance des crises d’épilepsies focales et des mouvements
anormaux, mais la phase d’état est similaire aux patients adultes. Chez les adultes masculins, la
présentation initiale est en général dominée par les crises temporales internes et moins par les
signes psychiatriques.
Le diagnostic repose sur la mise en évidence des autoanticorps anti-NMDAr dans le liquide
céphalo-rachidien (LCR). Une confirmation par le centre de référence est importante car les tests
commerciaux ont une sensibilité et une spécificité correcte, mais nécessite une habitude
d’interprétation. Il est à noter que des anticorps anti-NMDAr sont retrouvés à titres faibles dans le
sérum chez environ 5 % des sujets sains, sans valeur pathologique et il peut y avoir des patients
négatifs dans le sérum avec une authentique encéphalite à anti-NMDAr. Ce risque de faux positifs
et négatifs par l’analyse du sérum rend l'analyse du LCR indispensable. L’IRM est normale dans
deux tiers des cas, tandis qu'à l'inverse la cytochimie du LCR et l’EEG montrent des anomalies
chez respectivement 80 % et 90 % des patients.
Un tératome est retrouvé chez 40 % des patientes de moins de 45 ans, et chez moins de 10 % des
petites filles de moins de 12 ans. En revanche, chez les patients de plus de 45 ans, qui ne
constituent que 5 % des malades, une tumeur maligne (poumon, sein, testicule, thymus,
lymphome, ou autre) est retrouvée dans environ 20% des cas. Ceci justifie un scanner TAP et un
PET scanner systématiques dans cette population. Si négatif, ce bilan est à recontrôler une fois six
à douze mois plus tard.
La prise en charge médicale initiale nécessite une hospitalisation dans une structure
pluridisciplinaire comportant une unité de réanimation, idéalement d'orientation neurologique.
Le traitement des symptômes psychiatriques doit privilégier les benzodiazépines, qui peuvent
d’ailleurs aider à contrôler les mouvements anormaux et la catatonie. Les neuroleptiques doivent
être évités autant que possible car il existe un risque majoré de syndrome malin aux
neuroleptiques.
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Les traitements immunomodulateurs visent à améliorer le pronostic et à diminuer le risque de

rechute. En première intention, dès la suspicion diagnostique, les échanges plasmatiques, les
immunoglobulines intraveineuses et/ou les corticoïdes peuvent être utilisés. En cas de forme plus
sévère (épilepsie mal contrôlée, troubles cognitifs majeurs, hospitalisation en réanimation), ou
d'aggravation secondaire, le rituximab est préconisé. Le traitement des formes réfractaires au
rituximab n'est pas codifié ; les immunosuppresseurs comme le cyclophophamide, le tocilizumab
ou le bortezomib peuvent être utilisés après discussion collégiale. En cas de tumeur associée, sa
résection doit être réalisée le plus tôt possible et la prise en charge de la tumeur doit être
considérée comme partie intégrante du traitement étiologique de l’encéphalite.
La mortalité est évaluée à 9% à la phase aigüe en raison des complications dysautonomiques et
de décubitus. Cependant dans la majorité des cas, une fois la phase aiguë passée, on observe
une récupération. Celle-ci est retardée et progressive ; les premiers signes d’amélioration sont
visibles avec une médiane de 3 mois après le début des signes, et la médiane de guérison est
d’un an. A deux ans, 80 % des patients ont retrouvé leur état initial. Rarement, il peut persister des
troubles comportementaux avec comportement inadapté, érotomanie, hyperphagie et prise de
poids. L’impact à long terme sur les fonctions cognitives reste en fait mal évalué. Une prise en
charge rééducative intensive est indispensable, dont le but est de minimiser les séquelles
cognitives et orthophoniques, et de favoriser la réinsertion sociale, familiale et professionnelle.
Les rechutes sont possibles, parfois plusieurs années après le premier épisode. Le risque de
rechutes, estimé à 10 à 12 % dans les séries historiques, est diminué par l’usage des
immunosuppresseurs à la phase initiale.
L’efficacité du traitement immunomodulateur doit être réévaluée tous les 3 mois par un bilan
clinique et paraclinique, et poursuivi jusqu'à l'obtention d'une franche amélioration clinique, puis
doit être arrêté. Il n’y a pas d’élément suggérant un bénéfice à poursuivre un traitement
immunosuppresseur ou par corticoïdes au long cours.
Le rôle du médecin traitant est en premier lieu d’orienter le patient vers un service hospitalier de
neurologie devant un tableau clinique neuropsychiatrique évocateur. Dans un second temps, à
l’issue de la phase hospitalière et rééducative, le médecin traitant aura pour rôle de favoriser la
réadaptation du patient dans son environnement familial, social et professionnel, et d’assurer un
suivi régulier afin de s’assurer de l’absence de rechute. Il devra être particulièrement attentif à la
possibilité de troubles cognitifs résiduels interférant avec la reprise des activités scolaires ou
professionnelles.
Contacts et informations utiles

 Centre de Référence des Syndromes Neurologiques Paranéoplasiques et Encéphalites
Auto-immunes : https://www.chu-lyon.fr/fr/centre-de-reference-des-syndromes-
neurologiques-paraneoplasiques-et-encephalites-auto-immunes
 Filière de Santé Maladies Rares du Système Nerveux Central BRAIN-TEAM : http://brain-
team.fr/
 Orphanet : https://orpha.net/, fiche Encéphalite limbique avec anticorps anti-récepteur
NMDA : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=217253
 Association de patients : https://www.antinmdafoundation.org/fr/the-illness/what-is-anti-
nmda-receptor-encephalitis/

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1 Introduction
L’encéphalite à anticorps anti-NMDAr est une maladie auto-immune d'expression
neuropsychiatrique liée à la présence d’anticorps anti-NMDAr (Code ORPHA : 217253).
L’encéphalite à anticorps anti-NMDAr est une maladie rare dont l’incidence est estimée en France
à environ 0.6 cas/million d’habitants/an. Il existe d'importantes variations régionales des taux
d'incidence, suggérant qu'elle est largement sous-diagnostiquée et/ou sous-rapportée. Le Centre
National de Référence français recense en moyenne 40 à 50 nouveaux cas par an, avec un âge
moyen de 22 ans. Plus de 80 % des sujets sont de sexe féminin, et les deux tiers des patients sont
des femmes jeunes ou des adolescentes(1). Vingt pour cent sont des enfants de moins de 12 ans
et seulement 5 % ont plus de 45 ans. La très nette prédominance féminine (81 %) s'estompe dans
la population pédiatrique (61 %) et chez les patients de plus de 45 ans (57 %)(2). La présentation
clinique est similaire dans les différentes ethnies, cependant la fréquence de teratomes associés
semble un peu plus élevée chez les patients d'origine asiatique et afro-américaine que chez les
caucasiens et les hispano-américains(2).
La présentation clinique chez le jeune adulte est classiquement stéréotypée avec
l'apparition d'un tableau psychotique aigu avec idées délirantes et agitation. L'anamnèse permet
parfois d'identifier des prodromes infectieux et/ou des céphalées dans les jours précédents.
L'évolution se fait ensuite en quelques semaines vers l'apparition de crises d'épilepsie
généralisées, de troubles de mémoire, de dyskinésies oro-faciales et segmentaires, et de signes
dysautonomiques. Une prise en charge en réanimation est souvent nécessaire du fait d'un état de
mal, d'une instabilité végétative ou d'une hypoventilation centrale. Des formes plus frustes sont
possibles, limitées par exemple à une bizarrerie comportementale et à des troubles mnésiques.
Les présentations purement psychiatriques sont observées dans moins de 5% de l’ensemble des
cas. Chez l'enfant, la présentation initiale est un peu différente, avec une prépondérance des
crises d’épilepsies focales et des mouvements anormaux, mais la phase d’état est similaire aux
patients adultes. Chez les adultes masculins, la présentation initiale est en général dominée par
les crises temporales internes et moins par les signes psychiatriques.
La mortalité est évaluée à 9% à la phase aigüe en raison des complications
dysautonomiques et de décubitus. Cependant dans la majorité des cas, une fois la phase aiguë
passée, on observe une récupération. Celle-ci est retardée et progressive ; les premiers signes
d’amélioration sont visibles avec une médiane de 3 mois après le début des signes, et la médiane
de guérison est d’un an. Rarement, il peut persister des troubles comportementaux avec
comportement inadapté, érotomanie, hyperphagie et prise de poids. L’impact à long terme sur les
fonctions cognitives reste en fait mal évalué. Une prise en charge rééducative intensive est
indispensable, dont le but est de minimiser les séquelles cognitives et orthophoniques, et de
favoriser la réinsertion sociale, familiale et professionnelle. Les rechutes sont possibles, parfois
plusieurs années après le premier épisode. Le risque de rechutes, estimé à 10 à 12 % dans les
séries historiques, est réduit par l’usage des immunosuppresseurs à la phase initiale.
Il existe deux formes cliniques particulières, rares, qui ne font pas l’objet de ce PNDS : les
formes de chevauchement entre l’encéphalite autoimmune à NMDAR survenant après une
infection virale cérébrale herpétique et les formes survenant chez des patients atteints d’affection
démyélinisante du système nerveux central. Ces formes avec démyélinisation représentent moins
de 5% des encéphalites anti-NMDAR, peuvent être associées à des anticorps anti-AQP4 ou anti-
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MOG et semblent de moins bon pronostic(3). Enfin, les encéphalites auto-immunes post-
herpétiques correspondent à des exacerbations neurologiques à distance d’une encéphalite
herpétique et supposées de mécanisme auto-immun(4). Ces encéphalites post-infectieuses
particulières peuvent s’accompagner d’anticorps anti-NMDAr mais il s’agit sans doute d’une
maladie différente de l’encéphalite anti-NMDAr classique(5).
2 Physiopathologie
2.1 Mécanismes neurobiologiques
L’encéphalite à anti-NMDAr est considérée comme une maladie auto-immune médiée par les auto-
anticorps. Les auto-anticorps ciblent la sous-unité NR1 du récepteur au N-méthyl-D-aspartate
(NMDAr), sur sa portion extra-cellulaire. Il s’agit d’un récepteur membranaire post-synaptique du
système glutamatergique, impliqué dans le phénomène de potentiation à long terme, un
mécanisme majeur de la plasticité synaptique au sein du système nerveux central. De nombreux
travaux expérimentaux basés sur des modèles in vitro ont montré que les anticorps des patients,
en se fixant sur le NMDAR perturbent sa liaison à l'ephrin-B2 récepteur sur le versant post-
synaptique des synapses glutamatergiques. Cette altération perturbe l'adressage à la synapse du
NMDAr et tend à le maintenir dans les régions péri-synaptiques, ce qui provoque son
internalisation. Ainsi chez le rat, l'injection intra-ventriculaire d'anticorps de patients entraîne un
excès de glutamate extracellulaire à l’origine d’une hyperexcitabilité. De plus, l'infusion chronique
de LCR de patients dans les ventricules cérébraux de souris reproduit certains aspects cliniques
de la maladie (troubles de mémoire, perte de l'inhibition pré-pulse considérée comme un
équivalent psychotique, anhédonie), avec sur le plan moléculaire une réduction de l'expression
hippocampique du NMDAR, et sur le plan électrophysiologique une altération de la potentiation à
long terme au sein des hippocampes. Ces effets sont réversibles et s'épuisent une fois que les
animaux ont éliminé les anticorps des patients. L'ensemble de ces travaux montre que la
physiopathologie des encéphalites à anticorps anti-NMDAR repose sur les altérations moléculaires
neuronales directement induites par la fixation des anticorps des patients sur le NMDAr.
2.2 Mécanismes immunologiques

Les mécanismes immunologiques à l’origine de la rupture de tolérance immune et de la production
d’anticorps anti-NMDAr restent mal connus. De rares biopsies cérébrales de patients ont mis en
évidence l’accumulation de lymphocytes B et de plasmocytes dans les espaces péri-vasculaires du
cerveau, où ils pourraient sécréter des anticorps anti-NMDAr, présenter l’antigène NMDAr aux
lymphocytes T, et sécréter des cytokines pro-inflammatoires. Les lymphocytes B semblent peu
infiltrer le parenchyme cérébral, où sont observés surtout des infiltrats dispersés de lymphocytes T
CD4. Les lymphocytes B semblent activement recrutés dans le compartiment intrathécal grâce à la
sécrétion de la chémokine CXCL-13 par la microglie et des monocytes non-résidents présents
dans le parenchyme cérébral. Dans le LCR, on observe une très importante expansion des
cellules B, tandis que les lymphocytes T sont surtout représentés par des CD4 mémoires
exprimant l’interleukine-17A.

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2.3 Mécanismes à l’origine de la rupture de tolérance

L’origine de la rupture de tolérance et du développement d’une immunisation contre le NMDAr, un
antigène du soi, n’est pas élucidée. Différents mécanismes pourraient entrer en jeu, selon qu’il
s’agisse de formes paranéoplasiques ou primitives. Le rôle du terrain génétique, et celui de
facteurs environnementaux comme les infections, sont suspectés.
2.3.1 Formes paranéoplasiques

Environ 40 % des encéphalites à anticorps anti-NMDAr sont associées à un tératome ovarien
contenant un contingent de tissu nerveux, au sein duquel s'exprime le NMDAr(6). De plus, les
tératomes associés aux encéphalites auto-immunes comportent un infiltrat inflammatoire
particulièrement important, composé de cellules B, T et de cellules dendritiques matures, et des
structures lymphoïdes tertiaires, qui n'est pas observé dans les tératomes de patients sans
syndrome neurologique(6). Il existe par ailleurs une très forte production intra-tumorale d’IgG et
d’IgA. Cette importante inflammation intra-tumorale, conjointe à l’expression de tissu nerveux,
pourrait être à l’origine de la rupture de tolérance contre des antigènes neuronaux ; les promoteurs
de cette inflammation ne sont toutefois pas connus.
2.3.2 Rôles des agents infectieux

Les encéphalites à anticorps anti-NMDAr sont fréquemment précédées de prodromes infectieux
tels que fièvre ou syndrome pseudo-grippal. De plus, un lien entre encéphalite auto-immune et
infection du parenchyme cérébral a été bien identifié pour les encéphalites auto-immunes post-
herpétiques(4). Ces observations ont fait suggérer que des agents infectieux peuvent jouer un rôle
dans la rupture de tolérance immune à l'origine de la maladie.
2.3.3 Facteurs de prédisposition génétiques

À ce jour, il n'a pas pu être mis en évidence de facteurs génétiques associés aux encéphalites à
anticorps anti-NMDAr(7). Ces recherches sont rendues difficiles par la rareté de la maladie, qui
empêche la constitution des larges cohortes, mais des études sont en cours dans des consortiums
internationaux.

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3 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins

L’objectif de ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) est d’expliciter aux
professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale actuelle et le
parcours de soins d’un patient atteint d’encéphalite auto-immune avec anticorps anti-NMDA
récepteur. Il a pour but d’optimiser et d’harmoniser la prise en charge et le suivi de la maladie rare
sur l’ensemble du territoire. Il doit également permettre d’identifier les spécialités pharmaceutiques
utilisées dans une indication non prévue dans l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) ainsi
que les spécialités, produits ou prestations nécessaires à la prise en charge des patients mais non
habituellement pris en charge ou remboursés.
Ce PNDS peut servir de référence au médecin traitant (médecin désigné par le patient auprès de
la Caisse d’assurance maladie) en concertation avec le médecin spécialiste notamment au
moment d’établir le protocole de soins conjointement avec le médecin conseil et le patient, dans le
cas d'une demande d'exonération du ticket modérateur au titre d'une affection hors liste.
Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités ou
complications, toutes les particularités thérapeutiques, tous les protocoles de soins hospitaliers,
etc. Il ne peut pas revendiquer l’exhaustivité des conduites de prise en charge possibles, ni se
substituer à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Le protocole décrit
cependant la prise en charge de référence d’un patient atteint d’encéphalite auto-immune avec
anticorps anti-NMDA récepteur. Il doit être mis à jour en fonction des données nouvelles validées.
Le présent PNDS a été élaboré selon la « Méthode d’élaboration d’un protocole national de
diagnostic et de soins pour les maladies rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012
(guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : www.has-sante.fr).
Un document plus détaillé ayant servi de base à l’élaboration du PNDS et comportant notamment
l’analyse des données bibliographiques identifiées (argumentaire scientifique) est disponible sur le
site internet du centre de référence (https://www.chu-lyon.fr/fr/centre-de-reference-des-syndromes-
neurologiques-paraneoplasiques-et-encephalites-auto-immunes) et sur le site internet de la filière
de santé maladies rares BRAIN-TEAM (www.brain-team.fr).

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4 Prise en charge initiale

4.1 Objectifs
L’objectif de la prise en charge initiale est d’identifier et d’orienter le patient dans la filière de soin.
4.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination)

Devant un tableau clinique évocateur, le médecin traitant, l’urgentiste ou le psychiatre devront
orienter le patient en milieu hospitalier pour établir le diagnostic. Face à des signes de gravité
(crises d’épilepsie récidivantes, dysautonomie, trouble de vigilance, hypoventilation), le patient doit
être adressé vers une unité de soins intensifs. Devant toute suspicion d’encéphalite auto-immune,
il est préférable que les spécialistes qui prendront en charge le patient à son arrivée (réanimateurs,
neurologues, psychiatres…) contactent le centre de référence ou un centre de compétence des
syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes, afin d’envoyer les
prélèvements diagnostiques dans les meilleures conditions et si nécessaire de discuter la prise en
charge. Il faudra surtout bien veiller à la bonne prise en charge des patients présentant des
troubles psychiatriques sévères nécessitant une prise en charge spécialisée et qui pour autant
doivent avoir un bilan organique complet et notamment une ponction lombaire pour permettre le
diagnostic.
4.3 Identification et orientation des patients

La présentation clinique chez l’adulte est stéréotypée, avec dans la majorité des cas un début
psychiatrique consistant en des modifications comportementales, une agitation, et des idées
délirantes, très similaire à une bouffée délirante aiguë. De ce fait, un diagnostic initial erroné de
trouble psychotique aigu conduisant à une hospitalisation en psychiatrie est fréquent. L'évaluation
psychiatrique à la phase initiale est en général difficile en raison de l'intrication avec les troubles de
mémoire et le syndrome dysexécutif. Les anti-psychotiques semblent plus mal tolérés que dans les
psychoses primaires, et la pharmacorésistance et l’intolérance aux neuroleptiques font partie des
signes d'alerte qui doivent orienter vers la possibilité d’une encéphalite auto-immune chez un
patient développant un tableau psychotique de novo(8). Le tableau s'aggrave secondairement, en
moyenne une dizaine de jours après le début des manifestations psychiatriques, par l'apparition
des signes neurologiques(9). Une majorité de patients présentent alors des crises d’épilepsie, qui
peuvent être focalisées à la région temporale interne ou bien généralisées, et aboutir à un état de
mal. Des troubles comportementaux, des troubles du langage, des troubles de la mémoire
antérograde et fréquemment un mutisme complètent le tableau. Des mouvements anormaux sont
également fréquemment retrouvés à ce stade. Il s’agit classiquement de dyskinésies bucco-
faciales, mais des dyskinésies de la distalité des membres sont aussi possibles. Dans les formes
les plus sévères, des troubles de conscience ou une hypoventilation d'origine centrale, nécessitant
le recours à une ventilation mécanique, s’installent ensuite. Une prise en charge en réanimation
est ainsi nécessaire dans 65 à 77 % des cas(2,10). Pour ces formes réanimatoires, les signes
dysautonomiques sont généralement patents, sous la forme d’accès de troubles du rythme
cardiaque, d’instabilité tensionnelle, d’hyperthermie ou d’hypothermie, d’hypersudation,
d’hypersialorrhée ou encore de pseudo-occlusion intestinale.
Lorsque tous les symptômes sont présents, le tableau est quasiment pathognomonique de
l’encéphalite à anticorps anti-NMDAr.

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4.4 Confirmation du diagnostic

La suspicion diagnostique repose sur un tableau clinique et paraclinique compatible, mais le
diagnostic de certitude n’est obtenu que par l’identification d’anticorps anti-NMDAr dans le LCR
des patients. Les anticorps doivent être détectés par deux techniques complémentaires
(immunohistofluorescence et cell-based assay). Ces tests commerciaux ont une sensibilité et une
spécificité correcte mais nécessite une expertise des immunologistes. Une confirmation par le
centre de référence est recommandée étant donné les risques de faux positifs et faux négatifs qui
peuvent être observés dans un laboratoire non spécialisé(11).
4.4.1 Tableau clinique
Il s’agit d’une maladie stéréotypée qui évolue en plusieurs phases.
► Prodromes
Dans plus de 70% des cas, les symptômes initiaux sont précédés par des prodromes d'allures
virales (troubles digestifs, syndrome grippal, céphalées)(9).
► Tableau psychiatrique
Les symptômes psychiatriques sont présents chez 95 % des patients(10) et prédominent
typiquement à la phase initiale. Ils sont variés et non spécifiques, les signes les plus
caractéristiques étant la bizarrerie du contact, et des épisodes d'agitation psychomotrice alternant
avec des phases de catatonie. Dans l’étude de Wang et all, parmi les 103 patients ayant
développé une atteinte psychiatrique, 40 % développaient une agressivité, 26 % une dépression,
14 % une catatonie, 24 % une anxiété, 50 % une psychose, 62 % un épisode maniaque, 26 % une
insomnie et 10 % un comportement suicidaire. Les hallucinations complexes, visuelles et auditives
sont également rapportées(12). Il peut exister un tableau délirant, souvent à thématique mystique
et/ou de persécution, très semblable à une bouffée délirante aiguë. Des comportements auto
agressifs (tentative de suicide, mutilations) et hétéro-agressifs peuvent survenir dans ce contexte.
Les patients sont fréquemment pris en charge en psychiatrie au début de la maladie du fait de
cette présentation psychiatrique floride caractérisant la phase initiale.
► Atteinte cognitive
Les troubles cognitifs sont polymorphes et souvent difficiles à mettre en évidence à la phase
initiale compte tenu de l'intrication avec les symptômes psychiatriques. Ils sont par contre au
premier plan pendant la phase de récupération. L’atteinte cognitive est polymorphe, mais
prédominent des troubles de mémoire antérograde et autobiographique dans 74 % des cas, des
troubles du langage dans 79 % des cas, et des troubles visuo-constructifs et praxiques(10). Les
troubles cognitifs sont les symptômes qui persistent le plus longtemps, et sont une raison
fréquente de désinsertion scolaire ou professionnelle.
► Epilepsie
A la phase initiale, 80 % des patients présentent des crises d’épilepsie. Elles sont isolées dans
19% des cas, itératives dans 30% des cas, et responsables d’un état de mal dans 50 % des cas,
qui est réfractaire pour la moitié d’entre eux(13). Les crises sont généralisées à la phase initiale
chez la plupart des patients, sauf chez l’enfant et chez l’homme adulte, où la maladie débute
préférentiellement par des crises focales temporales internes ou motrices. La présence

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13
d’anomalies à l’EEG est un facteur prédictif de la survenue de crises(14), notamment une activité
delta dans les régions frontotemporales. A la phase d’état, il peut exister une intrication entre
crises généralisées et crises focales, dont la sémiologie est extrêmement polymorphe et reste, à
ce jour, mal caractérisée. Malgré cette fréquente activité épileptique initiale, les crises d'épilepsie
tendent à disparaître dès le début de la phase d'amélioration et dans l'immense majorité des cas
les anti-épileptiques peuvent être arrêtés au bout de quelques mois.
► Mouvements anormaux
Ils sont présents chez 90 % des patients, le plus souvent sous la forme de dyskinésies péri-
buccales ou de dyskinésies segmentaires(15). Il est parfois difficile de les distinguer de crises
d’épilepsie ou d’une complication des neuroleptiques.
La triade dystonie, chorée et stéréotypies est particulièrement évocatrice de l’encéphalite à
anticorps anti-NMDAr(16). Chez l'enfant, les mouvements anormaux peuvent être l'unique
symptôme pendant les premières semaines de la maladie. Ils ne doivent pas être confondus avec
des crises motrices focales qui sont un autre mode de présentation fréquent chez l'enfant.
► Dysautonomie
Des modifications du rythme cardiaque et une hypoventilation centrale sont rapportés chez 40 %
des patients, et menacent le pronostic vital(17). Ils sont une indication de transfert urgent en
réanimation. Les crises végétatives sont fréquentes dans les formes sévères, réalisant des
épisodes paroxystiques associant flushs généralisés, tachycardie sinusale et instabilité
tensionnelle.
4.4.2 Explorations paracliniques
► Liquide céphalo-rachidien (LCR)

Il est inflammatoire chez environ 80 % des patients(2), avec une pléiocytose modérée d’environ,
en moyenne, 19 éléments blancs par mm3 (10)et des bandes oligoclonales à
l'isoélectrofocalisation. La protéinorachie est peu ou pas augmentée. La présence de l’anticorps
anti-NMDAr permet de poser le diagnostic avec certitude.
► Electroencéphalogramme (EEG)
L’électroencéphalogramme (EEG) est pathologique dans 90 % des cas(18). Dans les formes les
plus sévères, en particulier en réanimation, trois patterns d’EEG sont décrits :
 Des rythmes rapides dans la bande de fréquence Beta (14-20Hz) (Excessive Beta Activity
ou EBA) chez 71% des patients
 Des rythme Extreme Delta Brush (EDB) rapportés chez plus de 50% des patients dans
certaines séries. Ils doivent leur nom à leur ressemblance avec le pattern observé chez les
enfants prématurés, connu comme le complexe « béta-delta » et consiste en une
combinaison presque continue d’activité delta et d’activités rapides ou ondes béta
superposées, le plus souvent symétrique et synchrone, généralement observées dans
toutes les régions du cerveau. Il ne varie pas en fonction des cycles sommeil-éveil ni en
fonction de la stimulation ou du niveau d'éveil(19).
 Une activité delta diffuse rythmique (Generalized Rhythmic Delta Activity ou GRDA) chez
50% des patients.

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14
Ces rythmes suivent une apparition chronologique dans l’évolution de la maladie, les EBA
apparaissent en premier en moyenne 10 jours après le début de la maladie suivis par les EDB à
deux semaines environ, puis les GRDA à trois semaines du début. La présence de GRDA est
fortement associée à des mouvements anormaux concomitants(20). Les EDB sont associées à
des crises d’épilepsies et les états de mal épileptiques.
Dans les formes moins sévères, les modifications peuvent se limiter à une simple
désorganisation du tracé, ou à un ralentissement diffus ou focalisé aux régions temporales.
► Imagerie cérébrale
L’IRM cérébrale fait partie des examens indispensables même si elle est normale dans 65 % des
cas(2). En pratique elle permet essentiellement d'écarter des diagnostics différentiels
(encéphalopathie infectieuse, vitaminique, lésion focale, etc.). Elle montre des lésions temporales
internes en hypersignal T2 évocatrices d’encéphalite limbique dans environ un tiers des cas.
La tomodensitométrie par émission de positrons au 14-fluorodeoxyglucose (TEP-FDG), quand elle
est réalisée, peut mettre en évidence un hyper métabolisme fronto temporal et un
hypometabolisme occipito pariétal(21). La valeur diagnostique et pronostique de cet examen n'est
pas documentée.
► Imagerie extra cérébrale

Un tératome ovarien est retrouvé chez environ 40 % des patientes adultes et doit être dépisté chez
les sujets féminins quel que soit leur âge par échographie pelvienne et IRM pelvienne(22). Les
tératomes extra-ovariens (en particulier testiculaires) sont rares. Chez les patients masculins, ainsi
que les patients de plus de 45 ans quel que soit leur sexe, les tumeurs non-ovariennes sont plus
fréquentes. Dans cette population, un bilan néoplasique plus large incluant un scanner TAP est
nécessaire dès la phase initiale, et doit être répété 6 mois plus tard s’il est négatif.
► Bilan neuropsychologique
Dès la phase post-réanimatoire, et le plus tôt possible dans les formes non réanimatories, une
évaluation des fonctions cognitives doit être réalisée, au minimum par des tests standardisés
(Mini-Mental State Examination, test de Dubois, Batterie Rapide d’Efficience Frontale), au mieux
par un bilan cognitif réalisé par un neuropsychologue.
4.4.3 Critères diagnostiques de l'encéphalite à anticorps anti-NMDAr

Ces critères reposent sur un consensus d’experts, et n’ont pas fait l’objet d’une étude de validation
prospective(23).
► Encéphalite à anticorps anti-NMDAr problable
1- Installation rapide (moins de 3 mois) de tous les symptômes
2- ET au moins 4 symptômes parmi les 6 suivants (le diagnostic peut aussi être fait en
présence de seulement trois des symptômes sus-cité si un tératome est présent) :
a. Troubles psychiatriques ou comportemental
b. Troubles phasiques (manque du mot, diminution des fluences verbales, mutisme)
c. Crises d’épilepsie
d. Mouvements anormaux, dyskinésies, rigidité, dystonie, catatonie
e. Atteinte de la vigilance
f. Dysautonomie ou hyperventilation centrale
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3- ET au moins 1 anomalie paraclinique parmi les suivantes : Anomalie de l’EEG évocatrice,

Pléiocytose ou bandes oligoclonales à l’analyse du LCR
4- ET exclusion des autres diagnostics
► Encéphalite à anticorps anti-NMDAr définie
Le diagnostic peut être fait en présence d’au moins un des symptômes cités et d’anticorps anti-
NMDAr confirmés par deux méthodes (immunohistochimie, cell-based binding assay). Il est
recommandé de ne pas se contenter des tests commerciaux disponibles et de faire confirmer le
résultat par un troisième test (sur cellules transfectées, au centre de référence).
4.4.4 Bilan préthérapeutique
Le bilan préthérapeutique est indispensable avant la mise en place d’un traitement

immunosuppresseur. Il comporte :
 NFS et typage lymphocytaire
 Bilogie hépatique et rénale
 EPP et dosage pondéral des Ig
 Serologies VHB, VHC, VIH, VZV
 Quantiferon
 ECG
Puis, dans un deuxième temps :
 Mise à jour des vaccinations selon le schéma vaccinal
 Vaccination contre le pneumocoque (Prevenar 13), puis, au moins deux mois plus tard
Pneumo23.
 Vaccination antigrippale saisonnière
 Vaccination antiCOVID
Cependant, la mise en place du traitement immunomodulateur constitue une urgence relative et ne

doit pas être retardée par la mise à jour du schéma vaccinal.
4.5 Diagnostic différentiel
4.5.1 Maladies psychiatriques
Certains tableaux psychiatriques sévères telles les bouffées délirantes aiguës peuvent être
similaires à la phase initiale de l’encéphalite à anticorps anti-NMDAr(24). Il n’y a bien sûr pas de
signe neurologique associé notamment de crise d’épilepsie, d’atteinte mnésique ou de
dysautonomie, mais ces signes peuvent être discrets au début de l’encéphalite à anti-NMDAr et
masqués par une symptomatologie psychiatrique floride. Devant un tableau psychiatrique, en cas
de doute, de résistance aux neuroleptiques ou de symptômes suggérant une origine organique,
une IRM cérébrale et une ponction lombaire à la recherche d'anticorps anti-NMDAr doivent être
réalisées(25).

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16
4.5.2 Encéphalites infectieuses

L’encéphalite herpétique à herpes simplex virus de type 1 survient à tout âge, mais l'incidence est
plus élevée chez les enfants de moins de 3 ans (primo-infection) ou chez les adultes de plus de 50
ans (récurrence), et se présente comme une encéphalite aiguë nécrosante de focalisation
temporale. Elle est de début rapide (moins de 48 heures), avec une fièvre souvent élevée, des
céphalées, des troubles du caractère, du langage et de la mémoire. Puis, à la phase d'état, une
obnubilation précède le coma, qui peut s'accompagner de convulsions ou de paralysies. L’IRM
montre une atteinte temporo frontale unilatérale ou asymétrique, souvent nécrotique dès 72 h
après le début des symptômes. L’EEG peut montrer des signes de souffrance en regard des
régions temporales, sous la forme de PLEDs (periodic lateralized epileptiform discharges).
L’encéphalite à HHV6 (human herpes virus 6) est une encéphalite survenant chez
l’immunodéprimé, responsable d’un tableau clinique avec atteinte du système limbique et des
lésions IRM d’allure œdémateuse, en hypersignal FLAIR et cortico-sous-corticales.
4.5.3 Encéphalopathies métaboliques et/ou toxiques

Les encéphalopathies métaboliques et toxiques entraînent une souffrance cérébrale diffuse se
traduisant par des troubles neurologiques non focalisés, dont les expressions les plus fréquentes
sont :
 une confusion mentale ou des troubles comportementaux d'allure psychiatrique ;
 des troubles de la vigilance, allant de l'obnubilation au coma profond ;
 des myoclonies et des épisodes comitiaux.
L'apparition de cette symptomatologie se fait de manière aiguë ou subaiguë. La diffusion des

signes cliniques est très évocatrice en soi mais des signes focaux sont parfois observés.
L'électroencéphalogramme montre des anomalies diffuses, dont les plus caractéristiques sont les
ondes lentes triphasiques, à prédominance antérieure. L’IRM est généralement normale, sauf
étiologie spécifique (carences vitaminiques, hypoglycémie…).
4.5.4 Gliomes
Les gliomes temporaux peuvent provoquer une atteinte mnésique associée à des crises
d’épilepsies, pouvant faire évoquer à tort un tableau d’encéphalite limbique(26). L’IRM met en
évidence une lésion temporale en hyper signal FLAIR mais dont les caractéristiques anatomiques,
perfusionelles et spectroscopiques permettent de redresser le diagnostic(27).
4.5.5 Maladies de système à expression neurologique

Les maladies systémiques (vascularites, connectivites) peuvent entraîner des manifestations
neurologiques centrales avec des atteintes psychiatriques. L’atteinte multi-système et les
anomalies biologiques doivent orienter le diagnostic vers une maladie de système.
4.6 Annonce du diagnostic et information du patient

En raison d’un tableau clinique très anxiogène pour les proches et de la gravité initiale de la
maladie, l’annonce du diagnostic d’encéphalite à anticorps anti NMDA nécessite une consultation
d’annonce dédiée.
L’entretien d’annonce doit se dérouler avec le patient, si son état le permet, et ses proches.
Il est important d’aborder les profils évolutifs possibles de la maladie : les formes d’évolution

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17
favorable, qui représentent la majorité des situations, et les formes rares d’évolution défavorable,
ainsi que les différentes modalités thérapeutiques envisageables.
L’intervention d’un médecin connaissant cette pathologie est recommandée pour fournir
ces informations, pour coordonner la prise en charge entre les différents acteurs médicaux
(médecin traitant, neurologue, réanimateur, radiologue, gynécologue, rééducateur fonctionnel ...)
et paramédicaux (infirmier, psychologue, kinésithérapeute, ergothérapeute, orthophoniste,
orthoptiste...) et pour orienter le patient dans sa prise en charge. Le centre de référence (Lyon) et
les différents centres de compétence (Paris, Saint-Etienne) peuvent participer à cette activité de
coordination.
5 Prise en charge thérapeutique

5.1 Objectifs
La prise en charge globale et précoce vise à identifier les critères de transfert en réanimation et à
mettre en place les traitements symptomatiques et étiologiques ainsi que la prise en charge
rééducative. Il faudra veiller à éviter toutes les complications possibles liées notamment aux
troubles psychiatriques, pouvant mettre en danger les patients par auto-agressivité, et au séjour en
réanimation qui est parfois très long (infections nosoconiales, rétractions et calcifications
tendineuses, anoxie prolongée, escarres…).

La prise en charge initiale est pluridisciplinaire. Orienté par le médecin traitant, le psychiatre ou
l’urgentiste, le patient doit être hospitalisé en service de neurologie conventionnelle ou en unité de
soins intensifs, selon la sévérité clinique. Réanimateur et neurologue doivent travailler de concert
pour coordonner la prise en charge symptomatique et étiologique. Les liens avec les psychiatres
doivent souvent être étroit, du fait de la fréquence de l’agitation paroxystique initiale, pour
permettre la mise en sécurité des patients et des personnels tout en permettant les explorations
diagnostiques. Les professionnels paramédicaux participeront à la mise en sécurité du patient.
5.3 Critères de transfert en réanimation

Un transfert systématique en réanimation est indiqué en cas d’état de mal, de dysautonomie
sévère, de signes d'hypoventilation, ou de troubles de la vigilance. Il concerne 65 à 77 % des
patients(2,10). Il faudra être particulièrement attentif au début de la maladie aux risques d’arrêts
cardio-respiratoires brutaux qui peuvent entrainer le décès du patient. La surveillance cardio-
respiratoire continue est essentielle. La durée moyenne de séjour en réanimation est de 55
jours(28). Le risque de décès à la phase aigüe est évalué à 5 % des cas(28). Il est lié soit aux
états de mal épileptiques et à la dysautonomie, soit aux complications du décubitus, soit aux
complications iatrogènes.
5.4 Traitement symptomatique

Le traitement symptomatique est empirique et adapté à la symptomatologie.
5.4.1 Traitement de l’atteinte psychiatrique et comportementale

Les benzodiazépines sont bien tolérées et ont l'avantage d'améliorer en outre les troubles du
sommeil. A l’inverse, les neuroleptiques semblent plus mal tolérés avec un risque accru de

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18
syndrome malin, et moins efficaces, que dans les psychoses primaires(8). Par conséquent,
l'utilisation des neuroleptiques doit être évitée autant que possible. Néanmoins, il ne faut pas
hésiter à les utiliser si les troubles du comportement ne sont pas maitrisables autrement. Le
matériel de la chambre doit être adapté pour éviter tout risque de blessure en cas d’agitation. Une
contention physique est parfois requise pour éviter les chutes.
5.4.2 Traitement de la catatonie

Il est possible d’utiliser des benzodiazépines, par exemple le lorazépam à la dose de 20 à 30 mg
par jour(29). L'électro convulsivothérapie, est exceptionnellement utilisée dans le cadre des
catatonies dysimmunes. Elle semble être bien tolérée et efficace(30).
5.4.3 Traitement de l’épilepsie

On privilégiera les anti-épileptiques d’action rapide, non inducteurs enzymatiques et utilisables par
voie intra veineuse (levetiracetam, lacosamide). De nombreux symptômes non épileptiques
(mouvements anormaux, crises végétatives, stéréotypies) sont souvent difficiles à distinguer
d’authentiques crises d’épilepsie. Il convient d’objectiver autant que possible la comitialité,
notamment par des EEG prolongés, en particulier en réanimation quand se pose la question de
multiplier les lignes d’anti-épileptiques. Il est fondamental de ne pas méprendre des activités EEG
non épileptiques (GRDA en particulier) pour des crises.
5.4.4 Traitement de la dysautonomie

Devant toute atteinte végétative, une prise en charge en unité de soins intensifs est indispensable
pour assurer une surveillance continue du patient et permettre une intubation en urgence si
nécessaire. Le traitement de la dysautonomie repose sur des mesures symptomatiques :
 Hypotension orthostatique : expansion volumique, vasopresseurs, bas de contention
 Constipation : émollient fécal
 Rétention urinaire : sondage urinaire
 Hypoventilation : intubation oro-trachéale et ventilation mécanique
5.4.5 Traitement des complications du décubitus

En cas l’alitement prolongé, la maladie thrombo-embolique doit être prévenue par la prescription
d'une héparine de bas poids moléculaire. Chez les patients agités ou ceux ne pouvant boire et
s’alimenter suffisamment, des apports hydriques et caloriques suffisants doivent être assurés, au
besoin par une hydratation et/ou une alimentation parentérale.
5.5 Traitement étiologique

Plusieurs spécialités pharmaceutiques mentionnées dans ce PNDS sont utilisées dans une
indication ou des conditions d’utilisation non prévues dans l’AMM.
Il est rappelé que :
 la prescription de la spécialité est possible1, en l'absence d'alternative médicamenteuse
appropriée, si l'indication (ou les conditions d'utilisation) a(ont) fait l'objet d'une
recommandation temporaire d'utilisation (RTU) ou si le prescripteur juge indispensable, au
regard des données acquises de la science, le recours à cette spécialité pour améliorer ou
stabiliser l'état clinique du patient.
1 Article L. 5121-12-1 du code de la santé publique

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19
Dans ce cas :
o le patient ou sa personne de confiance doit être informé du caractère hors AMM de la
prescription, « de l’absence d’alternative médicamenteuse appropriée, des risques
encourus et des contraintes et bénéfices susceptibles d’être apportés par le
médicament », des conditions de prise en charge par l’assurance maladie ;
o la mention "Prescription hors autorisation de mise sur le marché” doit figurer sur la
prescription ;
o la prescription doit être motivée dans le dossier médical du patient ;
 l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) peut s’appuyer
sur le PNDS pour élaborer une RTU de la spécialité dans l’indication hors AMM, s’il n’existe
pas d’alternative médicamenteuse appropriée2.
Aucun essai randomisé n’a été conduit pour évaluer l’efficacité des traitements
immunomodulateurs dans l’encéphalite auto-immune à anticorps anti-NMDAr. Les études
rétrospectives et les accords d’experts (faible niveau de preuve scientifique, Niveau 4 de l’ANAES)
suggèrent que l’instauration rapide d’un traitement immunomodulateur a un impact positif sur
l’évolution clinique, le pronostic à moyen terme, et le taux de rechute(2,23).
Compte tenu des délais de plusieurs semaines pour obtenir les résultats de la recherche d’auto-
anticorps, la prise en charge thérapeutique doit être débutée dès la suspicion diagnostique si celle-
ci est suffisamment forte (selon les critères établis par Graus et al(23)). Une fois que la positivité
des anticorps confirme le diagnostic, la prise en charge peut être éventuellement renforcée, selon
la situation clinique.
5.5.1 Au stade de la suspicion clinique

Le clinicien doit vérifier que les critères de Graus pour un syndrome d’encéphalite à anticorps anti-
NMDAr sont remplis. Le cas échéant, un traitement immunomodulateur peut alors être introduit. Il
peut associer corticoïdes, immunoglobulines polyvalentes intraveineuses, et/ou plasmaphérèses.
► Résection tératome ou traitement du cancer

La recherche d’un tératome et son exérèse doit être réalisée le plus rapidement possible(9,31). S’il
s’agit d’une tumeur germinale agressive ou d’un autre cancer, le patient devra être traité en
parallèle sur le plan carcinologique. La prise en charge d’une éventuelle tumeur sous-jacente doit
être considérée comme faisant partie du traitement étiologique de l’encéphalite anti-NMDAr.
► Corticostéroïdes
Administrés en bolus intraveineux à la dose de 1g/j sur 5 jours, avec un relais per os à la dose de
1mg/kg/jour, ils sont utilisés pour leur effet anti-inflammatoire. Selon l’évolution, la corticothérapie
peut être maintenue quelques semaines à cette dose avant d’entamer une décroissance
progressive en vue d’un arrêt définitif. Les mesures de prévention des complications de la
corticothérapie doivent être mises en place.
► Immunoglobulines Intraveineuses
Il s’agit d’une indication reconnue par l’ANSM depuis mai 2018. L’indication doit faire l’objet d’une
validation par un centre de compétence. Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont
administrées à la dose de 2g/kg pendant trois à cinq jours.
2 Article L. 5121-12-1 du code de la santé publique.

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20
► Plasmaphérèses
Leur efficacité est suggérée par quelques cas isolés et de petites séries(32,33). En pratique, elles
sont utilisées en cas de contre-indication ou d’intolérance aux IgIV, ou en cas de particulière
sévérité, en réanimation. Le nombre de séances est apprécié en fonction de l’évolution du patient.
Certaines équipes et en particulier chez les enfants pratiquent une méthode d'immunoabsorption
visant à éliminer sélectivement les anticorps anti-NMDAr circulants. Cette méthode est
actuellement évaluée dans le cadre de l’essai clinique promu par l’hôpital Necker.
5.5.2 Au stade du diagnostic confirmé

Dès lors que le diagnostic est certain grâce à la mise en évidence des anticorps anti-NMDAr dans
le LCR, la prise en charge thérapeutique doit être modulée selon le niveau de sévérité clinique.
i- En cas de sévérité modérée

La poursuite d’un traitement de première ligne, associant par exemple corticothérapie orale et
immunoglobulines intraveineuses mensuelles, est possible.
ii- En cas de sévérité importante

Pour tout patient présentant un ou plusieurs des critères de sévérité suivants :
 atteinte cognitive marquée, limitant l’accomplissement des activités habituelles ;
 épilepsie active malgré une monothérapie anti-épileptique,
 Critères de prise en charge en réanimation
 NEOS Score > 2 (Cf annexe 3)(34)
Un traitement immunosuppresseur (dit de « seconde ligne ») est préconisé. On propose du

Rituximab, qui peut être ou non associé à du cyclophosphamide, en cas de sévérité importante et
selon l’appréciation du clinicien référent. Le traitement immunosuppresseur ne doit pas être
forcément poursuivi plus de 6 mois dès lors que l'évolution est favorable. Il faut néanmoins une
récupération complète.
► Rituximab
Le Rituximab est administré par voie intraveineuse, par deux injections d’un gramme à 15 jours
d’intervalle (phase « d’induction »). Une troisième injection à la dose d’un gramme peut être
proposée six mois plus tard (phase « d’entretien ») de préférence après avoir vérifié que les
lymphocytes B CD19+ sont détectables dans le sang périphérique.
Contre-indications :
 Hypersensibilité connue à la substance active ou aux protéines d'origine murine
 Infections sévères, évolutives
 Patients ayant un déficit immunitaire sévère
 Insuffisance cardiaque sévère (New York Heart Association (NYHA) Classe IV) ou maladie
cardiaque sévère non contrôlée
Effets indésirables :
 Trouble cardiaque
 Réaction cutanée
 Infections, risque de Leuco encéphalopathie multiple progressive
 Tumeurs secondaires
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21
Précautions d’emploi :
 Surveillance clinique pendant la perfusion
 Dosage des leucocytes avant chaque perfusion
► Cyclophosphamide
Le cyclophosphamide est administré par voie intraveineuse à la dose d’un gramme, de façon
mensuelle pour une durée de six mois.
Contre-indications :
 Hypersensibilité connue au cyclophosphamide ou à l'un de ses métabolites
 En association avec le vaccin contre la fièvre jaune
 Insuffisance médullaire sévère
 Infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante
 Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, grossesse,
allaitement
Effets indésirables :
 Immunusuppression et infections
 Toxicité rénale et urinaire
 Cardiotoxicité et toxicité pulmonaire
 Tumeurs secondaires associées
 Teratogénocité
Précautions d’emploi :
 Prévention des cystopathies induites par le cyclophosphamide : hyperhydratation
parentérale lorsqu’elle est possible, pouvant être associée à l’administration de Mesna
(AMM)
 Contraception efficace pour les patients des 2 sexes en période d’activité génitale
 Préservation de la fertilité
iii- Pour les tableaux sévères persistant malgré le Rituximab

Il n’y a aucun traitement codifié dans cette situation. Plusieurs molécules peuvent être discutées
(bortezomib, tocilizumab, méthotrexate…) pour lesquelles le recul d’expérience est limité. Parce
que le mode évolutif est souvent très lentement favorable, et que l’impact des différents
immunosuppresseurs n’est pas connu, l’escalade thérapeutique doit être prudente et mesurée. Il
est nécessaire de se laisser au moins deux mois avant de proposer une autre ligne
immunosuppressive. Le dossier du patient doit être discuté avec le centre de référence et de façon
collégiale.
5.6 Rééducation
Plus de 80 % des patients vont retrouver l'ensemble de leurs fonctions neurologiques et cognitives
mais cette récupération est extrêmement lente (18 mois en moyenne)(2). Le bilan et la prise en
charge du handicap du patient doivent avoir lieu tout au long de l’évolution de la maladie. Un
soutien psychologique doit être proposé au patient et à ses proches. Une fois l’état neurologique
stabilisé et les risques de poussées dysautonomiques écartés, un transfert en centre de
rééducation est le plus souvent nécessaire. L’objectif est d’évaluer les déficiences, en particulier
motrices et cognitives, et les limitations d’activité initiales (retentissement en terme d’activités de

Décembre 2021
22
vie quotidienne), puis d’en suivre l’évolution. La prise en charge a également pour objectif d’éviter
les complications secondaires liées à une période d’alitement prolongée et d’évaluer les
compétences préservées sur lesquelles vont s’appuyer les approches rééducatives. Les
propositions pluridisciplinaires vont s’adapter à la fatigabilité initiale et au déconditionnement à
l’effort, en tenant compte des difficultés comportementales parfois encore présentes, aux déficits
cognitifs, et aux éléments d’anxiété (lésionnels et/ou réactionnels). Il s’agit d’une prise en charge
complexe, avec des propositions nécessairement sur mesure, s’ajustant progressivement à
l’évolution.
Dans un second temps, ce sont souvent les aspects cognitifs qui vont être au premier plan
des évaluations et prises en charge, qui doivent là encore être pluridisciplinaires
(neuropsychologue, orthophoniste et ergothérapeute). Outre les aspects rééducatifs orientés à
partir des éléments affectés et préservés, l’enjeu de réadaptation se situe au-delà des 18 mois de
suivi et doit tenir compte du contexte individuel du patient. Il existe en effet très souvent dans cette
population jeune un enjeu scolaire, de formation et/ou professionnel majeur. Les techniques de
réadaptation doivent prendre en compte le niveau scolaire et professionnel antérieur des patients.
5.7 Autre
Les associations de personnes malades sont des partenaires incontournables des centres de
référence ou de compétence. Elles jouent un rôle essentiel dans l’accompagnement des familles
par les informations, les aides et le soutien qu’elles apportent. Elles sont aussi une source
d’informations non négligeable et permettent aux patients et à leur entourage de se sentir moins
seuls en leur offrant la possibilité d’échanger avec d’autres personnes se trouvant dans la même
situation de donner des conseils pratiques pour aider les personnes dans leur vie quotidienne.
Elles concourent à renforcer et aider l’accompagnement du patient en collaboration avec les
centres de référence et de compétence. Elles participent aux projets de recherche et peuvent le
cas échéant financer des projets d’interet majeur pour les patients. Les coordonnées des
associations sont données sytématiquement aux familles mais la décision de rentrer en relation
avec une association reste le choix de la famille ou du patient.
6 Suivi
6.1 Objectifs
Les objectifs principaux du suivi sont d’évaluer les comorbidités médicales et sociales, de pallier
aux déficits, de traquer les rechutes, de surveiller l’apparition d’une tumeur ainsi que
l’accompagnement psychologique du patient.

L’encéphalite à anticorps anti NMDAr nécessite une prise en charge spécialisée en collaboration
avec le médecin traitant.
La surveillance implique :
 Les centres de référence ou de compétence
 Des consultations spécialisées (neurologues, neuropsychologues, orthophonistes,
réeducateurs, gynécologues)
 Des consultations avec le médecin traitant

Décembre 2021
23
 Une éventuelle prise en charge par des kinésithérapeutes, diététiciennes, psychologues et

assistantes sociales
6.3 Prise en charge
6.3.1 Evaluation des comorbidités

Le médecin traitant sera le mieux placé pour évaluer le retentissement de la maladie dans le
quotidien du patient. Un suivi initial mensuel permettra de préciser la qualité de la réinsertion
familiale, sociale et professionnelle.
Le neurologue et le rééducateur fonctionnel suivront l’évolution cognitive par un suivi trimestriel et
orienteront le patient vers le neuropsychologue, l’orthophoniste et les ergothérapeutes en fonction
de ses conclusions cliniques.
Concernant le devenir cognitif, des données sur de petites séries de patients suggèrent que
des troubles cognitifs pourraient persister à bas bruit chez certains patients malgré une guérison
apparente. Par exemple, il a été décrit un déficit cognitif au long cours impactant sur la vie sociale
et professionnelle de 9 patients adultes, initialement jugés guéris(35). De même, une autre étude
de 5 patients adultes rapporte une dysfonction exécutive et des troubles de la mémoire verbale
épisodique, au diagnostic et après un an de suivi(36). Enfin, une revue de la littérature regroupant
109 patients montre une dégradation de la vitesse de traitement, de la mémoire épisodique et du
fonctionnement exécutif, à une fréquence significativement plus élevée lorsque l'immunothérapie a
été retardée(37).
Une fois la guérison complète obtenue avec une réinsertion socio-professionnelle satisfaisante, le
suivi peut être espacé tous les ans. Après cinq ans sans rechute, le suivi clinique peut être assuré
par le médecin traitant. Il n’y a pas de contre-indication à une grossesse. Une équipe de
neurologie doit rester référente du patient et être disponible en cas de suspicion de rechute.
6.3.2 Traquer la rechute

Le risque de rechute a été évalué entre 10 et 12% des patients et des rechutes ont été rapportées
jusqu’à plus de 20 ans après le diagnostic initial. La surveillance clinique à vie est donc
nécessaire, par des consultations annuelles. Il faut noter que ce taux de rechute a été évalué
avant que la mise en place précoce des immunothérapies ne soit généralisée ; des données
rétrospectives suggèrent que le taux de rechute chez les patients traités dans les premières
semaines serait moindre(2).
6.3.3 Rechercher une tumeur

Chez les jeunes femmes sans tératome à la prise en charge initiale, la recherche d'un tératome
ovarien par une IRM pelvienne est conseillée dans l’année suivant l'encéphalite. Pour les hommes
et les patientes de plus de 45 ans, un scanner TAP est préconisé à 6 mois du diagnostic, puis la
surveillance est uniquement clinique, une fois par an.
7 Situations particulières

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24
7.1 Cas particulier de l’enfant
7.1.1 Epidémiologie
L´encéphalite à anticorps anti-NMDAr est la plus fréquente parmi les encéphalites autoimmunes
avec des anticorps anti-neuronaux en France et environ 40% des patients ont moins de 18
ans(1,2). La medianne d´âge est 13-14 ans, mais les enfants de tout âge peuvent en être affectés,
le plus jeune décrit ayant 8 mois(15,38,39). Une légère prédominance féminine a aussi été
rapportée chez l’enfant, mais qui diminue avec l´âge (80% <18 ans, 60% <12 ans)(2,15,39).
7.1.2 Manifestations cliniques
On retrouve dans près de 50 % des cas, une phase initiale avec prodromes tels qu’un syndrome
pseudo-grippal : fièvre, rhinorrhée, toux, céphalée, vomissement(15,38,39).
Les premières manifestations des encéphalites à anti-NMDAR chez l’enfant sont différentes de
celles observées chez les adultes, spécialement pour les enfants les plus jeunes (<12 ans). Les
jeunes filles adolescentes ont des tableaux proches des adultes. Chez les enfants de moins de 12
ans, les crises épileptiques et les mouvements anormaux (dystonie, dyskinésie buccofaciale,
choréoathétose) predominent au début de la maladie (60-70%), tandis que des symptomes
psychiatriques (altérations comportementaux, hallucinations, psychose) et cognitives ont été décrit
dans 30-40% des patients et surviennent après quelques jours. Dans le mois qui suit les premiers
symptômes, le tableau clinique se complète pour avoir des troubles similaires à ce qui peut être
observé chez l’adulte notamment les symptômes psychiatriques (>90%) ou cognitifs (>90%), des
troubles du langage (>90%), des crises épileptiques (80%), des troubles de la vigilance (60%), et
des altération du cycle veille sommeil (60%). Néanmoins, à la phase d’état, les enfants de moins
de 12 ans présentent toujours plus souvent des mouvements anormaux (80%) et plus rarement
des dysautonomies (20%) alors que ces dyautonomies sont observées chez 60% des adolescents.
Dans environ 50% des cas, les patients pédiatriques nécessitent une hospitalisation en
réanimation. Cette fréquence est inférieure à ce qui est observé chez les adultes, probablement
liée au fait que l´hypoventilation centrale est également plus rare chez les enfants (10 à 30%
seulement)(2,15,38,39).
7.1.3 Etiologie
Chez les enfants et adolescents, une tumeur est beaucoup plus rarement retrouvée. Il s´agit
exclusivement de tératomes ovariens chez les filles dont la fréquence varie avec l´âge, (6% chez
les filles de moins de 12 ans et jusqu`à 18 % chez les adolescentes de 12 à 18 ans(2,38).
7.1.4 Diagnostic différentiel
Chez l’enfant, les diagnostics différentiels qui doivent être éliminés en priorité sont :
 L’intoxication aux drogues et stupéfiants pouvant mimer des troubles de la conscience
associés à des troubles neuropsychiatriques. Le diagnostic se fait sur l’anamnèse et la
réversibilité des symptômes.
 L’encéphalite d’origine infectieuse souvent mais pas toujours associée à une méningite et
identifiable par l’analyse du LCR (Enterovirus, virus HHV-6 parechovirus, arbovirus). Le

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diagnostic d’encéphalite herpétique peut être un diagnostic associé et non différentiel et

nécessite la plus grande prudence.
 Tumeur cérébrale, plus fréquemment à type de gliome, identifiable par biopsie.
 Le Neurolupus, rare chez l’enfant, il peut être un diagnostic confondant lié aux troubles
psycho-cognitifs associés. Le diagnostic est clinico-biologique reposant sur les symptômes
dysimmunitaires associés.
 Le PANDAS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome) avec des symptômes
prédominants sur les mouvements anormaux et la découverte d’une infection
streptococcique.
 L’ADEM (Acute disseminated encephalomyelitis) se différenciant par une atteinte de la
substance blanche de l'encéphale.
 Les syndromes à la frontière du diagnostic d’encéphalite auto-immune avec épilepsie

prédominante sont l’encéphalite de Rassmussen et le syndrome FIRES (febrile infection-
related epilepsy syndrome).
 les encéphalites à anticorps anti-GFAP qui peuvent aussi parfois mimer ou être associé à
des anticorps anti-NMDAR
 les encéphalites à anticorps anti-MOG fréquents chez l’enfant et qui peuvent se présenter
avec un tableau encéphalitique.
7.1.5 Evolution clinique

Dans les données actuelles de la littérature, l’évolution clinique à long terme des patients ayant
présenté une encéphalite à anti-NDMAr reste encore peu décrite. Chez l’enfant, une première
étude sur 20 patients montre que 85 % des patients avaient une récupération clinique complète et
seulement 10 % avaient des séquelles dites sévères évaluées par le score PCPC ou Pediatric
Cerebral Performance Category évoluant d’un état neurologique normal (PCPC 1) à un état
végétatif voire à une mort encéphalique (PCPC 4 ou 5)(38). Une étude française plus récente
comprenant 81 patients retrouve des séquelles motrices chez 11 % des patients évalués par un
score de Rankin modifié > 2 à plus de deux ans du diagnostic (Flet-Berliac et al. soumis).
Concernant le devenir cognitif, une première étude portant sur 28 patients, montre des troubles de
l’attention chez environ deux tiers des patients et des troubles de la mémoire à long terme chez 20
% des patients après un délai de suivi moyen de 31 mois. De plus, 28 % des patients présentent
également des difficultés scolaires au long cours(40). Une étude plus récente de 81 patients (Flet-
Berliac et al. Soumis), retrouve des séquelles cognitives significatives chez 45 % des patients
après deux ans du diagnostic. On retrouve notamment des troubles de l’attention chez 53 % des
patients et des troubles de la mémoire chez 20 % des patients. On retrouve également des
difficultés scolaires marquées par un besoin d’aide personnalisée ou collective, ou une
réorientation scolaire chez 70 % des patients.
7.1.6 Traitements symptomatiques
Une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire. L’équipe prenant en charge le patient doit
connaître la maladie. Plusieurs spécialistes seront sollicités selon la phase de la prise en charge :
neuropédiatre, réanimateur, psychiatre, cardiologue, spécialiste de médecine physique et
rééducation, nutritionniste. Durant l’évolution, l’apparition de troubles sévères de la conscience
avec nécessité de protection des voies aériennes, de signes de dysautonomie (hypoventilation,
d’arythmie cardiaque, instabilité hémodynamique) ou d’état de mal dystonique ou hyperkinétique
Décembre 2021
26
doit faire indiquer une prise en charge en soins intensifs ou en réanimation avec des soins
spécifiques adaptés. Une trachéotomie (en cas de ventilation prolongée) ou une gastrostomie
peuvent parfois être nécessaires.
► Traitement des crises d’épilepsie

Les benzodiazépines en particulier le midazolam, le clobazam ou le clonazépam sont utilisés
pour leur effet anticonvulsivant. Ils sont aussi rapportés comme utiles dans le traitement des états
d’agitation, des perturbations du cycle veille/sommeil, et des mouvements anormaux. Ils ont une
bonne tolérance en général. Des effets secondaires à type de hypersialorrhée, sédation et
dépression respiratoire sont possibles et nécessitent le plus souvent une adaptation des doses
plus qu’un arrêt de traitement. D’autres anticonvulsivants ont été rapportés dans la littérature :
phénobarbital, valproate de sodium phénytoïne et carbamazépine. Certains sont utilisés pour
leurs actions sur d’autres symptômes que les crises d’épilepsie (lutte contre les états d’agitation
pour le phénobarbital / régulateur de l’humeur pour le valproate de sodium/ effet sur les
mouvements anormaux pour la carbamazépine/ Phénobarbital/ Valproate de sodium). Certains ont
eu des effets secondaires (agitation, thrombopénie, sédation) nécessitant parfois une adaptation
des doses journalières.
► Traitement des mouvements anormaux : dystonies

Les médications habituellement utilisées dans les mouvements anormaux comme la levodopa ou
les anticholinergiques centraux (trihexyphenidyle) peuvent être utilisés mais sont rapportés
comme peu efficaces et nécessitent une surveillance rapprochée en présence de syndrome
dysautonomique.
► Traitement des états d’agitation extrême

Il est important de prendre en charge les états d’agitation extrême souvent associés à des
mouvements dystoniques voire des états de mal dystoniques car ils peuvent amener à des
complications importantes : rhabdomyolyse, déshydratation et parfois insuffisance rénale sur
nécrose tubulaire aigue. Il est recommandé une bonne hydratation et un bon apport calorique.
Il est décrit l’utilisation d’Opiacés à faible dose (fentanyl). Si le patient est réfractaire sont
proposés dans certaines publications le Dexmedetomidine (en association) ou propofol. Ses
drogues doivent être utilisées en services adaptés type soins intensifs ou réanimation.
► Traitement des troubles de l’humeur

La littérature rapporte l’utilisation de valproate de sodium / la gapapentine / le lithium voire la
clonidine qui peut avoir un bon effet chez de nombreux patients en plus de son effet sédatif.
► Traitement des troubles du sommeil

La clonidine (nécessité de surveillance tensionnelle), les benzodiazépines, la mélatonine sont
souvent proposés.
► Catatonie
L’utilisation de benzodiazépine peut être une bonne alternative. Il faut noter que les anti-
psychotiques (notamment rispéridone ou halopéridol) ont été rapportés à plusieurs reprises
comme mal tolérés (majoration des dystonies, syndrome malin aux neuroleptiques).
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7.1.7 Traitements étiologiques
1) Traitements de 1ère ligne à débuter dès la suspicion clinique

Le traitement de la phase aiguë est variable et dépend de l’installation et la gravité des symptômes
cliniques. Aucun des traitements de première ligne n’a montré une supériorité de l’un vis-à-vis de
l’autre et dépend de l’habitude de chaque équipe. Plusieurs méta-analyses ont été réalisées à la
fois chez l’adulte et l’enfant, et dans celles réalisées chez l’enfant, il semblerait que la récupération
complète et/ou satisfaisante a été obtenue quand les corticoïdes étaient associés avec des
plasmaphérèses(41) et quand les plasmaphérèses ont été débutées rapidement(42,43). Une autre
étude chez 19 enfants comparant l’effet des IgIV avec ou sans corticoides semblaient montrer que
les IgIV avec ou sans corticoides sembleraient améliorer le score de Rankin modifié de façon
significatif à 6 et 12 mois chez les enfants(44). De ce fait, bien que les corticoïdes restent le
traitement de première intention (méthyl prednisolone : 30 mg/kg / jour maximum 1000 mg / jour
pendant 5 jours), leur efficacité lorsqu’ils sont utilisés seuls ne semble pas être démontrée. Dans
notre cohorte, seuls 3 enfants ont répondu uniquement aux corticoides à haute dose (Flet Berliac
et al, soumis). Lorsqu’une absence d’amélioration ou une dégradation clinique est observée au
bout d’une semaine d’utilisation des corticoides et/ou dès la confirmation diagnostic, des IgIV (2 g/
kg réparti entre 2 et 5 jours) ou des échanges plasmatiques (entre 5 et 10 cycles) doivent être
débutés en fonction de la gravité clinique. Des séances d’immunoadsorption peuvent être aussi
proposées quand le centre expert en a la possibilité mais leur supériorité par rapport aux
plasmaphérèses n’a pas été démontrée à ce jour. En l’absence d’amélioration des combinaisons
de thérapeutiques immunologiques au bout d’une semaine, le passage rapide à un traitement de
2ème ligne est suggéré.
2) Traitement de 2ème ligne
Le traitement de 2ème ligne est rapidement mis en place afin d’améliorer à la fois la phase initiale
de la maladie mais aussi afin de réduire le risque de récidive(2,45). Plusieurs traitements sont
proposés et les plus fréquents sont le rituximab et le cyclophosphamide. D’autres thérapeutiques
telles que les injections intrathéchales de methotrexate-depomedrol ont aussi été utilisées avec
une certaine efficacité chez l’enfant bien que leur utilisation soit moindre par rapport aux 2
précédentes(46). Des thérapeutiques telles que le bortezomib ou le tocilizumab peuvent être
maintenant utilisées en 3ème ligne après discussion auprès des centres de référence chez l’enfant.
► Rituximab
Plusieurs études rétrospectives ont suggéré l’efficacité du Rituximab à la phase initiale, surtout si il
est utilisé de façon précoce, sur le pronostic fonctionnel mais aussi sur la réduction du risque de
récidive(2,39,45,47,48). Il existe plusieurs schémas thérapeutiques et celui utilisé le plus
fréquemment consiste en 2 perfusions à 15 jours d’intervalle de 375mg/m2 à J1 et J15. Des
immunoglobulines post-injection en supplémentation peut être proposé à 1g/kg pendant 2 jours IV
après la 2ème dose et de façon mensuelle si l’enfant est en hypogammaglobulinémie. Une
antibioprophylaxie par Bactrim peut être discutée chez les patients à « haut risque » (plusieurs
immunosuppresseurs associés (notamment cyclophosphamide), hypogammaglobulinémie…).
► Cyclophosphamide
Initialement, le cyclophasmide est une chimiothérapie qui est maintenant utilisée dans les
pathologies systémiques ou neurologiques dysimmunitaires. Il peut être proposé une cure

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mensuelle 750 mg/m2 mensuelle pendant au minimum 6 mois avec une évaluation clinique à 3
mois. Ce traitement est de moins en moins utilisé chez l’enfant mais peut être une alternative dans
certaines formes résistantes.
► Methotrexate-depomedrol intrathécal
Chez les enfants ayant une forme particulièrement sévère et réfractaire, l’injection intrathéchale de
dépomédrol-methotrexate peut être une alternative en troisième ligne(46,49,50). La dose du
methotrexate utilisée est 8 mg pour les moins de 1 an, 10 mg pour les 1 à 3 ans et 12 mg pour les
plus de 3 ans. Le dépomedrol est de 20 mg quel que soit l’âge de l’enfant. Le methotrexate est
injecté en premier suivi de depomedrol 3-5 min plus tard. Ce traitement est poursuivi pendant 6
mois de façon mensuelle.
3) Nouveaux médicaments émergents
D’autres thérapeutiques sont de plus en plus mises en avant au vu de leur utilisation fréquente
dans de nouvelles indications dans les pathologies neuro-immunes. Parmi elle, le bortézomib(51)
ou tocilizumab peuvent être des alternatives intéressantes après discussion auprès des centres de
référence. Néanmoins, la tolérance et la sécurité de l’emploi de ces médicaments doivent être
surveillées de près.
4) Traitement immunosuppresseur au long cours

Chez l’enfant, les traitements immuno-suppresseurs au long cours ne semblent pas être
nécessaires sauf pour les enfants présentant des récidives. Dans ce cas, le rituximab est proposé
tous les 6 mois pendant au minimum 2 ans.
5) Traitement d’une éventuelle tumeur

La présence d’une tumeur associée aux encéphalites anti-NMDAr est extrêmement rare chez
l’enfant. Néanmoins, l’exérèse chirurgicale de la tumeur (tératome ou autre) doit être réalisée au
plus tôt le cas échéant.

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29
7.1.8 Rééducation
Un programme de rééducation doit être démarré précocement(52). La prise en charge précoce
comporte kinésithérapie, psychomotricité, et intégrations « sensorielles » spécifiques. La plupart
des patients atteints d’encéphalite à la phase de plateau étant non marchants, le but de la
rééducation neuromotrice est de préserver l’état orthopédique et musculaire. La kinésithérapie
motrice active vise à prévenir l’atrophie musculaire. La kinésitherapie passive vise à lutter contre
les rétractions musculo-tendineuses. Les changements de posture en cas d’immobilisation ont
pour but de garder ou rétablir un schéma corporel d’ensemble et de lutter contre les escarres. Les
massages peuvent avoir un rôle relaxant. La kinésithérapie est aussi souvent prescrite en phase
plus tardive pour aider à la verticalisation, pour développer les transferts et la marche, et la
préserver quand elle est obtenue.
La psychomotricité permet de compléter le travail de contrôle postural et des changements de
position (allongé, assis, debout), la dissociation et l’utilisation des membres dystoniques. Le travail
avec un psychologue permet de compléter cet accompagnement et peut être préconisé pour les
aidants.
La rééducation de l’oralité se fait par l’orthophonie et la prise en charge diététique. La texture des
repas est adaptée aux faibles capacités temporaires de mastication. L’orthophonie a pour but de
lutter contre les fausses-routes et débuter progressivement un programme de rééducation. Une
prise en charge médicale du reflux gastro-œsophagien est primordiale compte tenu de son
éventuel retentissement sur l’oralité. Une évaluation de l’état nutritionnel et des ingesta (par un
diététicien) sont nécessaires et de façon régulière permettant une prise en charge individuelle
précoce et préventive. Le régime doit être d’emblée enrichi en calcium en prévention de la fragilité
osseuse.
Les troubles du comportement tels que cris et agressivité associés aux mouvements anormaux
sont couramment observés et des thérapies comportementales relaxantes sont indiquées alors
que les médicaments psychotropes (neuroleptiques) peuvent être aggravants(8). Des évaluations
du sommeil (agenda de sommeil +/- actimétrie) et des polysomnographies, lorsqu’elles sont
nécessaires, permettent une prise en charge individuelle adaptée pour lutter contre l’inversion du
nycthémère.
7.2 Cas particulier de la grossesse

Une trentaine de cas d’encéphalites anti-NMDAr survenues au cours de la grossesse ont été
rapportés(53). La majorité des patientes développent la maladie au cours du premier trimestre de
grossesse. Les symptômes présentés, la sévérité clinique, et la proportion de tératomes paraissent
similaires aux données chez les femmes jeunes non enceintes.
Le risque principal de cette situation clinique est celui d’une souffrance fœtale aiguë liée aux
symptômes neurologiques (dysautonomie, épilepsie) de la mère. L’enjeu de la prise en charge est
donc d’assurer la protection du fœtus tout en prenant en charge le traitement symptomatique et
étiologique de l’encéphalite anti-NMDAr. Dans ce contexte, une hospitalisation dans un service de
grossesse pathologique est requise tant que persistent des symptômes à risque pour le fœtus
(crises, instabilité tensionnelle essentiellement).
La séquence thérapeutique est la même que chez les patientes non enceintes. Les traitements
immunomodulateurs dit « de première ligne » (corticoïdes, immunoglobulines intraveineuses) sont
bien tolérés pendant la grossesse(54,55). La résection d’un tératome ovarien, s’il est retrouvé, doit
être réalisée sans délai(2). En cas de forme sévère, l’utilisation de rituximab est également
Décembre 2021
30
envisageable pour contrôler l’atteinte neurologique, avec un profil de tolérance acceptable pour la
mère comme pour l’enfant à naître(53).
Il n’y a pas d'indication de césarienne, en dehors d’une situation de souffrance fœtale aiguë.
L’évolution est favorable dans la majorité des cas rapportés, mais une prématurité est observée
dans environ la moitié des grossesses.
Sur le plan fœtal, le risque de troubles neurodéveloppementaux liés au passage transplacentaire
des IgG anti-NMDAr jusqu'au système nerveux du fœtus a été soulevé mais n’a pas été
documenté. Des travaux expérimentaux utilisant des modèles murins ont obtenu des résultats
contradictoires, et leur extrapolation à l’humain est discutable. En pratique, la majeure partie des
nouveaux-nés ont un développement normal. Il a été observé un seul cas de dysplasie corticale, et
un cas d’encéphalopathie œdémateuse sévère à la naissance, mais le lien avec l’encéphalite anti-
NMDAr n’a pas été établi. En outre, quelques enfants ont présenté des troubles neurologiques
et/ou respiratoires transitoires à la naissance, probablement en lien avec les traitements sédatifs
administrés aux mères. En conséquence, il n'y a pas de surveillance pédiatrique si les enfants ont
un examen normal à la naissance ; d'autre part, l'antécédent d’encéphalite à anticorps anti-NMDAr
n'est pas une contre-indication à la grossesse, même s'il persiste des anticorps anti-NMDAr
sériques détectables.

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8 Accompagnement médico-social
L’accompagnement médico-social va avoir une importance majeure dans la réinsertion sociale et
professionnelle des patients. Les patients pourront bénéficier d’aides aussi bien en cas de
handicap neurologique persistant que de troubles transitoires. Les Maisons departementales des
personnes handicapées (MDPH) ont été créées par la loi n°2005-102 du 11 fevrier 2005. Dans
chaque département, les MDPH accueillent, informent, accompagnent et conseillent les personnes
handicapées et leurs proches, leur attribuent des droits.
8.1 Informations à communiquer sur les aides nécessaires à l’accompagnement

de la personne atteinte d’encéphalite à anti-NMDAr et des aidants proches
L’encéphalite à anti-NMDAr fait partie des ALD 30 : « forme graves des affections neurologiques et
musculaires ».
A ce titre, les patients peuvent bénéficier :

 Les aides à la vie quotidienne (aides techniques, humaines, animalières, séjours de répit…)
 Les aides à l’insertion scolaire ou professionnelle (aménagements structurels, matériels
et/ou horaires, aides humaines…)
 Les aides financières ou allocations, prise en charge des soins ou des déplacements…
 Le soutien social (soutien psychologique, activités de loisirs…)
 Les nécessités de formation ou d’information pour les aidants proches, pour comprendre la
maladie, comment vivre avec (aides aux parents/à la fratrie/au reste de la famille)
notamment dans le cadre d’ateliers d’Education Thérapeutique.
Pour ce faire, les patients pourront se faire aider soit de leur assistante sociale de secteur, soit de
l’assistante sociale du service dans lequel il bénéficie de sa réeducation dans le but de remplir des
dossiers destinés à l’évaluation du handicap ou de la perte d'autonomie de la personne atteinte de
la maladie rare :
 Certificat médical du dossier MDPH
Il est préférable de réserver une consultation dédiée pour remplir le certificat médical et lors d’une
première demande, qu’il soit rempli par le médecin du centre de référence ou de compétence.
 Formulaire de demande à la MDPH/MDA
Il est important d’attirer l’attention sur l’importance de remplir la partie B du formulaire (Vie
quotidienne) mais aussi sur la façon de le remplir pour optimiser la compréhension et l’évaluation
de la situation, des besoins, des projets et des attentes de la personne atteinte d’encéphalite à
anti-NMDAr par les équipes de la MDPH/MDA.
Cas particulier pour les personnes au-delà de 60 ans :

Les personnes au-delà de 60 ans dépendent en principe du système APA. Cependant, il est
important de vérifier si la personne peut prouver que la maladie a débuté avant 60 ans, car dans
ce cas, elle pourrait prétendre aux prestations des MDPH/MDA apparentées au système AAH qui
sont plus avantageuses que le système APA.
8.2 Contacts et autres informations utiles
Accès aux guides et formulaires :

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sur le site BRAIN-TEAM : http://brain-team.fr/ms-doc/

sur le site de la CNSA : https://www.cnsa.fr/documentation/formulaires
Lien sur le site de l’association de patients.

https://www.antinmdafoundation.org/fr/the-illness/what-is-anti-nmda-receptor-encephalitis/
Vous pouvez renvoyer vers le site BRAIN-TEAM pour d’autres types d’information
http://brain-team.fr/

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33
Annexe 1. Liste des participants

Ce travail a été coordonné par le Pr Jérôme HONNORAT, Centre de Référence des Syndromes
Neurologiques Paranéoplasiques et Encéphalites Auto-immunes
Ont participé à l’élaboration du PNDS :
Rédacteurs
Dr Laure THOMAS, neurologue, Centre de Référence des Syndromes Neurologiques

Paranéoplasiques et Encéphalites Auto-immunes, Hospices Civils de Lyon
Dr Bastien JOUBERT, neurologue, Centre de Référence des Syndromes Neurologiques
Paranéoplasiques et Encéphalites Auto-immunes, Hospices Civils de Lyon
Pr Sophie JACQUIN COURTOIS, Médecine physique et de Réadaptation, Centre de rééducation
Henry Gabriel, Hospices Civils de Lyon
Dr Frédéric DAILLER, Réanimation neurologique, Hospices Civils de Lyon
Pr Kumaran DEIVA, Neuropédiatre, Centre de Référence des Maladies Inflammatoires Rares du
Cerveau et de la Moelle (MIRCEM), AP-HP, CHU Kremlin Bicêtre
Dr Frédéric VILLEGA, Neuropédiatre, Centre de Compétence des Maladies Inflammatoires Rares
du Cerveau et de la Moelle, CHU Bordeaux
Dr Anne LEPINE, Neuropédiatre, Centre de Compétence des Maladies Inflammatoires Rares du
Cerveau et de la Moelle, AP-HM, CHU Timone
Groupe de travail multidisciplinaire
Dr Clotilde COURTAIS, médecin généraliste, Maison de santé pluridisciplinaire Mermoz, Lyon

Dr Aurélie FLAMANS KLEIN, pédiatre, Lyon
Mme Nesrin SHAHEEN, responsable de l’association canadienne des encéphalites à anti corps
anti-NMDAr
Pr Jean Christophe ANTOINE, responsable centre de compétence de St Etienne
Dr Dimitri PSIMARAS, responsable centre de compétence de Paris
Géraldine PICARD, attachée de recherche clinique du centre de référence, Lyon
Déclarations d’intérêt
Tous les participants à l’élaboration du PNDS ont rempli une déclaration d’intérêt.
Les déclarations d’intérêt ont été analysées et prises en compte, en vue d’éviter les conflits
d’intérêts, conformément au guide HAS « Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des
conflits d’intérêts » (HAS, 2010).

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Annexe 2. Coordonnées du(des) centre(s) de

référence, de compétence et de(s) l’association(s) de
patients
CRMR Syndromes Neurologiques Paranéoplasiques et Encéphalites

Auto-immunes
Le centre de référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites
auto-immunes est membre de la filière de santé maladies rares BRAIN-TEAM. Il est composé
d’un centre de référence et de 2 centres de compétences.
Centres de référence
Site coordonnateur
Lyon – Responsable : Pr Jérôme HONNORAT

Service de Neuro-Oncologie, Hospices Civils de Lyon, site Pierre Wertheimer
59 boulevard Pinel, 69500 Bron
Tél : 04 72 35 78 06
Centres de compétences
Paris 13ème – Responsable : Pr Dimitri PSIMARAS

Service de Neurologie, AP-HP, Hôpital Universitaire Pitié-Salpêtrière, Division Mazarin
47-83 boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris
Tél : 01 42 16 03 81
Saint-Etienne – Responsable : Pr Jean Christophe ANTOINE

Service de Neurologie, CHU de Saint-Etienne, Hôpital Nord,
Boulevard Pasteur, 42270 Saint-Priest-en-Jarez
Tél : 04 77 12 78 05
CRMR Maladies Inflammatoires Rares du Cerveau et de la Moelle

Site coordonnateur
Le Kremlin Bicêtre – Responsable : Pr Kumaran DEIVA

Service de neuropédiatrie, Hôpital Bicêtre, AP-HP – Paris Saclay
78 av. du Général Leclerc, 94270 Le Kremlin Bicêtre
Tél : 01 45 21 31 58 – Email : [email protected]

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Annexe 3. Score NEOS (anti-NMDAr encéphalitis One-

Year Fonctional Status)
Mis au point en 2019 par l’équipe de Joseph Dalmau et Balu(34), ce score prédit à 1 an le statut
fonctionnel des patients atteints d’encéphalites à anti-NMDAr. Ce score permet d’estimer
l’évolution clinique d’un patient et peut permettre d’identifier les patients pour lesquels une
intensification thérapeutique est nécessaire. Un score inférieur ou égal à 1 est associé à un bon
pronostic neurologique à un an. A l’inverse, un score élevé (4 ou 5) est lié à une probabilité plus
importante d’observer des fonctions neurologiques altérées.
Caractéristiques des patients Points score NEOS

Admission en réanimation 1
Pas d’amélioration Clinique après 4 semaines de traitement 1
Aucun traitement débuté 4 semaines après le début des symptômes 1
IRM anormale 1
>20 globules blancs dans le LCR 1

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36
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Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)

Encéphalites à anticorps anti-NMDAr

Centre de Référence des Syndromes neurologiques

Liste des abréviations ........................................................................................................... 4

Synthèse à destination du médecin traitant ........................................................................ 6

3 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins ........................................ 11

4 Prise en charge initiale ................................................................................................. 12

5 Prise en charge thérapeutique ..................................................................................... 18

6.3 Prise en charge 24

7 Situations particulières ................................................................................................ 24

8 Accompagnement médico-social ................................................................................ 32

Annexe 1. Liste des participants ..................................................................................... 34

Annexe 2. Coordonnées du(des) centre(s) de référence, de compétence et de(s)

Annexe 3. Score NEOS (anti-NMDAr encéphalitis One-Year Fonctional Status) ......... 36

Références bibliographiques ................................................................................................ 37

Centre de Référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes

Liste des abréviations

TEP Tomographie par Emission de Positons

Centre de Référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes

Synthèse à destination du médecin traitant

L'évolution se fait ensuite en quelques semaines vers l'apparition de crises d'épilepsie

Les traitements immunomodulateurs visent à améliorer le pronostic et à diminuer le risque de

Contacts et informations utiles

Centre de Référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes

2.2 Mécanismes immunologiques

Centre de Référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes

2.3 Mécanismes à l’origine de la rupture de tolérance

2.3.1 Formes paranéoplasiques

2.3.2 Rôles des agents infectieux

2.3.3 Facteurs de prédisposition génétiques

Centre de Référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes

3 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins

Centre de Référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes

4 Prise en charge initiale

4.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination)

4.3 Identification et orientation des patients

Centre de Référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes

4.4 Confirmation du diagnostic

4.4.1 Tableau clinique

Il s’agit d’une maladie stéréotypée qui évolue en plusieurs phases.

Centre de Référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes

4.4.2 Explorations paracliniques

► Liquide céphalo-rachidien (LCR)

Centre de Référence des syndromes neurologiques paranéoplasiques et encéphalites auto-immunes

► Imagerie extra cérébrale

4.4.3 Critères diagnostiques de l'encéphalite à anticorps anti-NMDAr

1- Installation rapide (moins de 3 mois) de tous les symptômes

3- ET au moins 1 anomalie paraclinique parmi les suivantes : Anomalie de l’EEG évocatrice,

4- ET exclusion des autres diagnostics

► Encéphalite à anticorps anti-NMDAr définie

4.4.4 Bilan préthérapeutique

Le bilan préthérapeutique est indispensable avant la mise en place d’un traitement

Cependant, la mise en place du traitement immunomodulateur constitue une urgence relative et ne

4.5 Diagnostic différentiel

4.5.1 Maladies psychiatriques

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4.5.2 Encéphalites infectieuses

4.5.3 Encéphalopathies métaboliques et/ou toxiques

L'apparition de cette symptomatologie se fait de manière aiguë ou subaiguë. La diffusion des