22/01/2022

Maladies musculaires = Myopathies

Myopathies  Dystrophies musculaires:
Dystrophies musculaires progressives:
DMD & BMD RXp21
LGMD AD, AR
Dystrophinopathies FSH AD
Dr. M.C. CHEKKOUR ED RX
OPMD AD
DMC (CMD) AR
Dystrophie Myotonique de Steinert AD
Certaine myopathies distales
 Myotonies Non Dystrophiques: M. Congénitale & Paramyotonie
congénitale
 Paralysies Périodiques (Hyper & HypoK+)
 Myopathies métaboliques (Mitochondriales, Lipidoses,
Glycogénoses)
 Myopathies congénitale (Structurales)
 Myopathies inflammatoires (Myosites)

Myotonie

 Trouble du tonus musculaire se caractérisant par une

lenteur et une difficulté à la décontraction après une
contraction volontaire
 Anomalie électrique au niveau du sarcolemme
prédisposant la membrane musculaire à une
dépolarisation rapide. Le signe diagnostic clinique
est le signe de la percussion myotonique : après
percussion le muscle continue à se contracter ; le
signe pathognomonique est la raideur musculaire.

Main clinical features

- Only males affected
- Progressive skeletal muscular wasting
- Onset : < age 5
- First symptoms : pelvic (Gower ’s sign)
- Predominant weakness : proximal
- Pseudo-hypertrophy (calves)
- Progression : rapid loss of walking by age 10
- Death before age 20 by respiratory and heart failure
Paraclinical feature
- serum creatine kinase
- EMG : myogenic
- muscle morphology : dystrophic
Genetics
- X-linked
- Female carriers : asymptomatic
(CPK in 2/3 of cases)
Guillaume-Benjamin Duchenne
- De novo mutations in 1/3 of cases
de Boulogne
- Incidence : 1 in 3500 newborn boys

DMD

1
 22/01/2022

C-Term

N-Term

Le complexe de la dystrophine.
La région C-terminale de la dystrophine se lie aux autres protéines du complexe alors que la région
N-terminale se lie à l’actine. La portion centrale forme une tige hélicoïdale élastique. Le complexe
associé à la dystrophine agit comme une charnière trans-sarcolemmale liant le cytosquelette à la
matrice extracellulaire (adaptée de Michele et Campbell 2003) Modèle structural de la dystrophine

Gène Xp21
Grande Pr- du cytosquelette 427kDa (3685 a.a)
 Description en 1868
Participe à l’attachement des myofibrilles au sarcolèmme
 + Fr, + grave des DMx
Mutation du gène → DMD, BMD, Cardiopathie dilatée
 T.RX, 1/3500 naissance
-Mutation avec CCL (Frame shift ) → D. tronquée en C-
 Sexe F peut être touché (F. hétéro CK ↗, discrète →
term pas fixation/membrane) →DMD sévère
Sévère):
Mutation sans CCL → BMD
◦ Inactivation de l’X
-Dél en
◦ Translocation X-autosome
N-Term → Sévère
◦ Σ Turner
C-Term 3ème D → DMD
Large del. 2ème D → Σptômes mineurs

Dystrophine DMD

 Début très précoce anténatal (lésion □ Mx fœtal)

Naiss: pas HypoTonie (≠M.Cong)-CK ↗
 3-5 y: Retard acquist marche (poss), sur pointe pieds
(diff. Courir, sauter, escaliers, chutes fréquentes)
 5-6 y: Déficit ceinture Pelvienne (lordose, Gowers,
marche dandinante), Rétract.Tenon Achille,
Hypertrophie mx (mollet+++…)
 7-10 y: γ ceint. Pelv (chutes frtes, pas relever seul).
Extent Quadriceps, Jamb ant, Peron. Lat. Ceint. Scap DMD Hypertrophic leg muscle

Amyotrophie mx déficients → aROT

CLINIQUE

2
 22/01/2022

 Enzyme sériques: CK ↗ (1ères y 200 х/N, Pic vers 3y)

 10-12 y: Perte marche Immobilisation (atrophie →  EMG: Tracé myopathique BASP
paralysie+ Rétraction, surtout fléchisseurs)  Histo: Aspect Dystrophique: Nécrose – Régénération
Att. Vicieuses irréductibles. (inégalité de calibre, fibres nécrotiques, fibres basophiles
 20 y: Paralysie totale en cours de régénération+ Fibrose [endo et
 Décès/ I.Respiratoire (cyphoscoliose, © décubitus, périmysiale]+ Adipose)
surinfections bronchique) ImmunoHistochimie: Immunomarquage/Dyst ↘↘↘ ou
 Atteinte Cardiaque: très fréquente, Cardiomyopathie =0. Mosaïque mères porteuses.
dilatée, I.cardiaque Western-Blot: Immunoempreinte/é-Φrèse
 Lésion génomique

Examens complémentaires

DMD: Early Pathology

Muscle normal : Muscle fibers
Fibre musculaire Sizes: Varied; Small fibers are rounded or polygonal; Occasional hypertrophic fiber
Vx dans le secteur périmysial Necrosis: Fibers scattered & in small groups
Myopathic groups: Clusters of small necrotic (Black arrow) & regenerating (White arrow)
muscle fibers
Internal nuclei: Occasional
Endomysial connective tissue: Normal to mildly increased
Perimysium: Early replacement by fat

Necrosis

Hématoxyline-éosine-safran

DMD: Later pathology (10 y)

Fiber size: Varied
Endomysial connective tissue: Increased
Fat replacement of muscle: Prominent

H&E stain VvG stain

Necrotic Fibers: Scattered; Varied stages
H&E stain VvG stain

3
 22/01/2022

Mx Normal
Immunofluorescence antidystrophine positive
Dystrophin present near surface of muscle fibers

Duchenne MD:
Immunofluorescence antidystrophine négative
Dystrophin absent from surface of muscle fibers
Immunofluorescence antidystrophine.
Muscle de conductrice DMD symptomatique.
Aspect de mosaïque avec des fibres positives et des fibres négatives (points blancs)

Normal DMD

Western-Blot antidystrophine.
1. Muscle normal (contrôle positif, protéine 400 KD
2. Dystrophie des ceintures, dystrophine normale
Femme 3. DMD (absence de dystrophine, protéine de 400 KD).
Transmettrice DMD BMD

Immunohistochimie

 MRI

Description en 1955 = F. Bénigne DMD

Liée XR, début + tardif et évolution + lente
Gène Xp21 de la dystrophine
Mutation → ρtype + atténué
Incidence: 10 х moindre/DMD
DMD MRI: Adductor magnus involvement
Durée de vie 70%/N → Reproduction → Transmission
maladie

Examens complémentaires BMD

4
 22/01/2022

 Début 12 y [2-20] (DMD a déjà perdu la marche)  ∆θs ρtypiques:

 F.Classique: F. Graves ≈ DMD
Déficit Ceint Pelv, Quadriceps, J.A → 10-30y: Ceint SH F. Discrètes à évolution très lente (marche encore à 60 y)
Hypertrophie: rare Myalgies & Crampes: principale manifest.
Crampes d’effort+ Myalgies frtes Hypertrophie des mollets (ss déficit ḿ)
Vers 30 y : Perte marche Myopathie Héréditaire du Quadriceps
Décès >30y après les 1rs signes Cardiomyopathie dilatée

CLINIQUE

 PEC pluridisciplinaire:
 Kinésithérapie: étirements passifs, orthèses cruro-pédieuses
nocturnes pour réduire les contractures du tendon d'Achille.
Natation: est particulièrement adaptée
 Kinésithéraie respiratoire et VA. BIPAP nocturne: améliore l'insf.
respiratoire restrictive. Ventilation en pression positive biphasique
(Bilevel Positive Airway Pressure)
 CK : 20 х/N vers 20y (F. discrètes 3-10 х/N)  CTC:
 EMG: ≈ DMD (parfois aspect Pseudo-Neurogène) Prolongent la période de marche de 02y ou plus, en moyenne
 B.Mx: ≈ DMD Fcθ sévérité ρtypq, stade évolutif Prednisolone, Prednisone, Deflazacort
ImmunoHistichimie:marquage préservé mais ↘ĩ (de Nécessaire quand le développement moteur de l'enfant commence
façon uniforme, ∆ble en fcθ des fibres) à ralentir (5-7y â). Gérer les complications: surpoids, antiH2,
protection gastrique, ostéoporose, cataracte et glaucome, IEC et
contrôle cardiaque
Vitamin D and calcium supplementation suggested to manage bone
health in patients with DMD
 La chirurgie: corriger la scoliose

Examens complémentaires Traitement

Prednisone
o Doses
 Weekly dosing
 Total dose: 5-10 mg/kg/week starting dose o Effects of treatment
- Dosing schedule: 2.5 to 5 mg/kg/day on Friday &  Walking: Prolonged by 2 to 5 years
Saturday evenings
 Strength: Increased
 Side effects: Fewer than daily prednisone
- Weight gain: Some patients; Less than daily  Falling: Reduced
prednisone  Pulmonary function: Improved
- Cushingoid features: Mild  Most beneficial
- Irritability: On day of dose - While patient still ambulatory
- Growth
- ? When started at early age (3 to 5 years)
o Not prominently impaired
o More growth than with daily prednisone  Scoliosis: May prolong walking long enough to
 Daily dosing reduce likelihood or severity
o Dose: 0.75 mg/kg/day starting dose
o Less optimal benefit: risk ratio than weekly regimen

5
 22/01/2022

Nouvelles pistes thérapeutique:

 Saut d’exon: produire une version de la dystrophine plus courte
que la protéine normale mais fonctionnelle, en « sautant » la  Trials
partie du gène qui porte la mutation à l’origine de la maladie o Gene replacement
◦ Ataluren: AMM conditionnelle (2014). France ATU. enfants o Minidystropphin
>5y ambulants, mutation STOP (13%). Ralentissement de o Microdystrophin
l’évolution de la maladie ainsi que l’amélioration de la marche o Dystrophin expression: Present in muscle fibers
pour certains malades o Clinical: Functional improvement
◦ Drisapersen (Prosensa et GSK). Exon 51 (13% DMD). o Serum CK: Reduced
Efficacité significative à long terme o Utrophin: Up regulation
◦ Prosensa 044 (6%). Φse I et II. Prosensa045 (8%),Φse I et o Myostatin inhibition
II. Prosensa053 (Vyondys) (8%),Φse I et II
 Idébénone (2014): retarde l’atteinte respiratoire Résultats
◦ Eteplirsen (Exondys 51) 30 mg/kg IV 1×/sem (dilué, sur 35- préliminaires
60mn) Approuvé/FDA (Exon 51 skipping). Clinical effects:  Sildenafil: 2014. Étude négative
Slower decline in respiratory & arm function, May not benefit
cardiac function, Amélioration clinique de la fonction motrice
n’a pas été établie.
Traitement Traitement

MERCI