La Revue de médecine interne 32 (2011) 560–566

Mise au point

Granulomatose hépatique
Hepatic granulomas
G. Geri , P. Cacoub ∗
Service de médecine interne II, université Pierre-et-Marie-Curie-Paris 6, CNRS, UMR 7087, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris cedex 13, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Les granulomatoses hépatiques, définies par une lésion anatomopathologique, peuvent être liées à un
Disponible sur Internet le 15 septembre groupe hétérogène de pathologies hépatiques et extra-hépatiques. Il existe cinq causes principales de gra-
2010 nulomatose hépatique : la cirrhose biliaire primitive, la tuberculose, la sarcoïdose, les hépatites virales B
et C et certains médicaments. Lorsque ces causes ont été éliminées, et en dehors de toute maladie granu-
Mots clés : lomateuse sous-jacente connue, une démarche diagnostique systématique permet d’envisager d’autres
Hépatite granulomateuse hypothèses plus rares. Devant une hépatite granulomateuse dont le bilan étiologique est négatif, il
Granulome
convient de rester prudent avant de poser le diagnostic d’hépatite granulomateuse idiopathique – qui
Tuberculose: Cirrhose biliaire primitive
Sarcoïdose
reste un diagnostic d’élimination – compte tenu de formes parfois trompeuses de lymphome hépatique.
Hépatites virales Une surveillance simple pour les formes idiopathiques semble être l’attitude la plus raisonnable.
Pathologie iatrogène © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Liver granulomas are histopathologically defined and associated with various liver and non-livers
Liver granulomatosis disorders. There are five main causes of liver granulomatosis: primary biliary cirrhosis, tuberculosis,
Granulomas sarcoidosis, B and C viral hepatitis, and drug related. In the other cases, not associated with an underlying
Tuberculosis systemic granulomatous disease, a systematic diagnostic approach should be used to identify less com-
Primary biliary cirrhosis
mon etiologies. After a careful diagnostic work-up, a long-term follow-up of patients with undetermined
Sarcoidosis
liver granulomatosis is mandatory as it may be a presenting feature of liver lymphoma.
Viral hepatitis
Drug induced hepatitis © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
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1. Introduction ger ou agent minéral). Dans ces cas, le granulome représente un

exemple de réaction d’hypersensibilité retardée à certaines stimu-
La définition du granulome est anatomopathologique et corres- lations antigéniques. Toutefois, dans certains cas comme dans la
pond à un amas de macrophages modifiés (cellules épithélioïdes), sarcoïdose ou les lymphomes, l’agent antigénique n’est pas connu,
apportés sur le site inflammatoire lors de la phase initiale vasculo- posant un véritable problème diagnostique lorsque la maladie de
exsudative et qui peuvent fusionner pour former des cellules fond n’est pas connue. L’interféron gamma et l’interleukine 2 sont
géantes, entouré de cellules inflammatoires, essentiellement des les deux cytokines majeures qui interviennent dans la formation
lymphocytes T et des fibroblastes. Les cellules géantes sont des du granulome [1,2].
cellules multinuclées de grande taille aux noyaux allongés, clairs, La fréquence des granulomes dans les séries anatomopatho-
comportant une chromatine fine et un petit nucléole. Leur enrou- logiques de biopsies hépatiques est d’environ 4 % [3–5], et peut
lement autour de l’agent causal confère au granulome sa forme atteindre 15 % dans des séries plus anciennes [6,7]. On distingue
caractéristique en « bulbe d’oignon ». Le granulome traduit habi- plusieurs types de granulomes [8] :
tuellement une réaction inflammatoire chronique en réponse à
la persistance d’un agent exogène (agent infectieux, corps étran-

• les microgranulomes et lipogranulomes, à la limite du physiolo-

gique et qui ne doivent pas conduire à une enquête étiologique ;
∗ Auteur correspondant. • les granulomes avec anneau de fibrine (fibrin-ring granulomas)
Adresse e-mail : [email protected] (P. Cacoub). centrés sur une vacuole lipidique ;

0248-8663/$ – see front matter © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.revmed.2010.06.017
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• les granulomes épithélioïdes (avec ou sans nécrose) qui ont été paramètres clinicobiologiques et l’examen anatomopathologique
initialement associés à des étiologies particulières : la fièvre Q, la de 103 patients suivis pour une CBP : la présence d’une asthénie
tuberculose et la sarcoïdose. et d’un prurit était corrélée à la sévérité des lésions des canali-
cules biliaires, et associée au taux d’IgM sériques. Le taux des ␥GT
Toutefois, la spécificité de ces aspects est très faible. était lié à l’appauvrissement des voies biliaires intra-hépatiques.
Dans une série récente répertoriant 471 biopsies hépatiques, L’hypergammaglobulinémie était corrélée au degré de sévérité de
21 cas (4,5 %) d’hépatites granulomateuses étaient notés [9]. Le l’hépatite et de la nécrose hépatocytaire, ainsi qu’à l’importance de
diagnostic étiologique des hépatites granulomateuses est souvent la fibrose.
difficile car les causes en sont nombreuses et variées : infectieuses, La prévalence des granulomes hépatiques dans la CBP varie de
médicamenteuses, néoplasiques, inflammatoires. L’absence de 30 à 50 % [3–5]. Il s’agit le plus souvent de granulomes de locali-
diagnostic était constatée dans 11 à 36 % des cas dans des séries sation péri-portale, associés aux lésions biliaires caractéristiques.
anciennes [4,5]. Cette fréquence a nettement diminué depuis les Dans la série de Drebber et al. [16], une cholangite granuloma-
années 1980 avec la description de la cirrhose biliaire primitive teuse était constatée dans 51 % des cas de CBP, et dans 40 % des cas
(CBP) et le clonage du virus de l’hépatite C, devenues des causes de syndrome de chevauchement (CBP et hépatite auto-immune).
majeures d’hépatite granulomateuse. Les problèmes diagnostiques La cholangite granulomateuse était associée à un infiltrat lym-
d’une hépatite granulomateuse peuvent se poser schématiquement phocytaire intra-épithélial dans 25 % des cas et à une cholangite
dans deux situations : granulocytaire dans les autres cas. Il s’agissait de petits granulomes
lobulaires bien formés et composés d’histiocytes dans la majorité
• le granulome hépatique est trouvé dans le cadre d’une mala- des cas, constatés dans 23 % des cas de CBP contre 5 % des cas
de syndromes de chevauchement. Les granulomes sont plus sou-
die granulomateuse extra-hépatique connue et dans ce cas la
vent constatés aux stades initiaux de la maladie [18] et semblent
démarche visera surtout à éliminer un processus surajouté,
être associés à un pronostic plus favorable [19]. Dans une étude
notamment infectieux ;
• le granulome hépatique est découvert au cours de l’exploration randomisée en double insu étudiant l’intérêt de l’acide ursodésoxy-
cholique [20], la prévalence des lésions granulomateuses était de
d’anomalies hépatiques « isolées » ; la démarche diagnostique
30 % ; l’acide ursodésoxycholique permettait de faire régresser le
aura alors pour objectif principal de porter le diagnostic de la
nombre de granulomes épithélioïdes portaux ou lobulaires.
maladie causale sous-jacente.

2.2. Sarcoïdose
Sachant le grand nombre des causes possibles, une démarche
raisonnée est indispensable (Fig. 1), basée sur les données épidé- Les perturbations du bilan hépatique sont fréquentes chez
miologiques, l’aspect et la topographie des granulomes, la présence les patients suivis pour une sarcoïdose, de 35 à 50 % selon les
éventuelle d’autres lésions associées sur la biopsie hépatique, et séries [21,22]. L’atteinte hépatique était isolée, sans manifesta-
la recherche de manifestations extra-hépatiques, l’ensemble per- tion médiastino-pulmonaire dans 13 % des 180 cas de la série de
mettant de guider au mieux les explorations complémentaires et Kennedy et al. [22]. L’atteinte hépatique la plus fréquente est
d’augmenter leur rentabilité. l’infiltration granulomateuse [22]. Les granulomes sont en nombre
et taille variables, le plus souvent présents dans les régions portale
2. Les principales causes de granulomatose hépatique et péri-portale [23]. Leur fréquence est extrêmement variable, de
24 à 78 % selon d’anciennes séries [24,25]. Leur localisation por-
2.1. Cirrhose biliaire primitive tale préférentielle rend les manifestations rétentionnelles rares.
Des cas isolés de cholestase ictérique sont rapportés [26]. Dans
La CBP est la cause la plus fréquente d’hépatite granuloma- la série biopsique de Devaney et al. [23] les granulomes hépa-
teuse dans les séries récentes des pays occidentaux [3,4,9]. En tiques non nécrotiques étaient présents dans tous les cas, associés
effet, sa description précise et son diagnostic immunologique à des cellules géantes (72 %). L’infiltration granulomateuse était
aisé datent du début des années 1980. Le diagnostic est porté le notée dans tous les compartiments hépatiques, mais préférentiel-
plus souvent chez une femme d’âge moyen, présentant une cho- lement dans les zones portales et péri-portales. Une composante
lestase biologique (élévation des phosphatases alcalines et des fibreuse était constatée dans certains granulomes, en quantité
␥-glutamyl-tranférases [␥GT]). Le bilan immunologique met en évi- variable. L’infiltration granulomateuse peut être associée dans la
dence la présence d’anticorps antinucléaires et surtout d’anticorps sarcoïdose à tous les autres types de lésions hépatiques, notam-
anti-mitochondrie spécifiques de type M2 [10]. La mise en évidence ment des lésions cholestatiques (58 %) ou des canalicules biliaires
d’anticorps anti-glycoprotéine 210 (gp 210) ou plus récemment (38 %). La présence des granulomes était localement associée
anti-Sp140 [11] est très spécifique du diagnostic [13–15] et consti- à l’appauvrissement en canalicules biliaires, suggérant un rôle
tue un argument fort en faveur du diagnostic en l’absence des de l’inflammation granulomateuse dans la destruction biliaire.
anticorps anti-mitochondries. Ces anticorps constituent égale- D’autres lésions étaient associées : nécrose hépatocytaire (41 %),
ment un outil pronostique [12], prédictif de la survenue d’une anomalies vasculaires à type de dilatations sinusoïdales (20 %),
insuffisance hépatique. La présence concomitante d’anticorps IgM fibrose hépatique (21 %), et cirrhose (6 %). Six pour cent des biopsies
anti-prothrombine est associée à un pronostic plus sévère. La biop- ne présentaient comme lésion spécifique que des granulomes.
sie hépatique n’est plus indispensable au diagnostic, mais peut L’hypertension portale est rare dans la sarcoïdose ; sa prévalence
informer sur le pronostic (quantification de la fibrose hépatique, est estimée à 3 % des sarcoïdoses avec atteinte hépatique [23]. Celle-
cirrhose). Le diagnostic d’un syndrome de chevauchement avec une ci peut avoir plusieurs mécanismes étiopathogéniques. Valla et al.
hépatite auto-immune impose sa réalisation. L’élastométrie per- [27] en ont rapporté 47 cas : 12 cas d’hypertension portale étaient
met un diagnostic fiable de cirrhose et une évaluation correcte la conséquence d’une cirrhose et 35 cas liés à un bloc pré-sinusoïdal
du degré de fibrose dans 95 et 80 % des cas, respectivement [11]. par des granulomes sarcoïdosiques. Le traitement des localisations
L’atteinte anatomopathologique se caractérise par une cholangite hépatiques des sarcoïdoses ne diffère pas du traitement classique
destructrice liée à une atteinte spécifique des canalicules biliaires des sarcoïdoses multiviscérales. La corticothérapie en première
interlobulaires responsable d’une hépatite périportale conduisant à ligne permet le plus souvent une disparition des lésions spécifiques
la cirrhose [16]. Poupon et al. [17] ont étudié la corrélation entre les [22]. Cependant, 40 % des patients de la série de Kennedy et al. ont
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Fig. 1. Démarche diagnostique devant une hépatite granulomateuse.

évolué vers la cirrhose, malgré le traitement. L’association d’une être associée à une stéatose hépatique, une inflammation non
sarcoïdose avec une CBP est rare [28]. spécifique, une fibrose ou des anomalies de la microcirculation
hépatique comme la dilatation sinusoïdale. Dans la série autop-
2.3. Causes infectieuses sique d’Amarapurkar et Agrawal [32], parmi 150 patients atteints
de tuberculose (pulmonaire ou extra-pulmonaire), les granulomes
2.3.1. Tuberculose étaient constatés dans 63 cas (42 %), dont 51 (81 %) étaient consta-
La possibilité d’une tuberculeuse doit rester à l’esprit du clini- tés chez des sujets présentant des tuberculoses extra-pulmonaires.
cien. L’incidence annuelle de la tuberculose en 2005 en France était Les granulomes étaient décrits comme typiques dans 83 % des cas.
de 8,9 cas pour 100 000 habitants mais avec de grandes disparités : Les lésions granulomateuses étaient associées à une présence plus
4,8 pour les patients de nationalité française contre 69,8 pour les fréquente des lésions inflammatoires et stéatosiques ; il n’y avait
patients de nationalité étrangère [29]. Par comparaison, l’incidence pas de différence significative concernant la fibrose.
aux Philippines était de 292 cas pour 100 000 habitants par an Les éléments aidant au diagnostic sur la biopsie hépatique sont
[30]. La tuberculose hépatobiliaire isolée reste une entité rare. l’examen mycobactériologique standard (examen direct après colo-
Chong et al. [31] ont rapporté 14 cas de tuberculose hépatobiliaire ration de Ziehl-Nielsen, culture sur milieu de Löwenstein) et surtout
parmi 1888 cas de tuberculoses, sur une période de dix ans. Parmi la PCR Mycobacterium tuberculosis. La PCR est un outil diagnos-
ces 14 cas, cinq tuberculoses étaient purement hépatobiliaires tique performant, avec une sensibilité de 86 %, une spécificité de
(trois tuberculoses hépatiques isolées et deux tuberculoses biliaires 100 %, une valeur prédictive positive de 100 % et une valeur prédic-
isolées) et neuf associées à d’autres atteintes d’organes. La présen- tive négative de 90 % [33]. Alcantara-Payawal et al. [34] ont étudié
tation n’était pas différente de la présentation classique notamment spécifiquement l’intérêt de la PCR M. tuberculosis dans le diagnos-
par une altération de l’état général fébrile avec ictère dans 40 % tic étiologique des granulomatoses hépatiques : le diagnostic a été
des cas. Le diagnostic anatomopathologique est aisé quand le gra- établi par les méthodes conventionnelles (imagerie, cultures myco-
nulome est typique, composé de cellules géantes épithélioïdes bactériologiques) dans 12 % des cas alors que la PCR permettait un
avec nécrose caséeuse. Cependant, la nécrose caséeuse n’est pré- diagnostic chez 88 % des patients. Dans le sous-groupe de patients
sente que dans un tiers des cas. L’infiltration granulomateuse peut présentant une tuberculose hépatique prouvée, la PCR était positive
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dans tous les cas ; elle était également positive dans 44 % des cas de lomes. L’utilisation de la PCR B. henselae semble intéressante dans
tuberculose hépatique probable. Le Quantiféron® a une sensibilité cette indication, mais non évaluée en routine.
et une spécificité évaluées respectivement à 80 et 90 % pour le diag-
nostic de tuberculose latente [35]. Son utilisation n’a pas été étudiée 2.3.3.2. Parasitoses. Les schistosomiases représentent les infec-
dans les tuberculoses hépatiques ou comme outil diagnostique des tions parasitaires les plus fréquemment responsables de granu-
granulomatoses hépatiques. Une granulomatose hépatique peut lomatose hépatique [44,45]. La lésion caractéristique à la biopsie
donc révéler une tuberculose hépatique, même lorsque les gra- hépatique est le bilharziome, granulome centré par un œuf embo-
nulomes ne sont pas histologiquement typiques. Cependant, il lisé dans une veinule ou un sinusoïde. Le granulome peut comporter
conviendra de rechercher systématiquement d’autres localisations une partie nécrotique ; l’infiltrat cellulaire comporte des histiocytes
de tuberculose par un scanner thoraco-abdominopelvien, afin de et des éosinophiles. La confluence des granulomes peut entraîner
ne pas méconnaître une tuberculose disséminée. Le Quantiféron® une hypertension portale par bloc intra-hépatique. La recherche de
semble être un outil intéressant dans cette démarche diagnos- la phase d’invasion sous la forme d’une réaction cutanée érythéma-
tique. teuse prurigineuse sur les parties du corps immergées dans l’eau
douce, parfois passée inaperçue, doit être recherchée. Les signes
2.3.2. Hépatites virales C et B digestifs et généraux sont plus tardifs. Une hyperéosinophilie asso-
Au cours de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC), des ciée à un séjour en zone d’endémie doit faire évoquer le diagnostic
lésions granulomateuses hépatiques sont décrites dans 1 à 10 % et rechercher les œufs de bilharzie dans les selles ou les urines.
des biopsies hépatiques [36–38]. Leur description ne date que du La sérologie permet une confirmation diagnostique. L’échographie
début des années 1990, date de découverte du virus. Dans la série hépatique est un examen complémentaire désormais indispen-
d’Ozaras et al. [36], 75 % des biopsies présentaient une localisa- sable, tant sur le plan diagnostique objectivant des modifications du
tion portale des granulomes, le plus souvent unique et persistant parenchyme hépatique et de l’arbre portal, que pronostique pour
après traitement antiviral par interféron alpha (malgré une bonne l’évolution vers la cirrhose.
réponse clinico-virologique). Dans un cas, le nombre de granulomes
avait augmenté sous traitement par interféron. Les lésions granu- 2.3.3.3. Brucellose. Anthropozoonose liée à Brucella melitensis, la
lomateuses hépatiques sont constatées plus rarement au cours de contamination est directe par voie cutanéomuqueuse (profes-
l’infection par le virus de l’hépatite B (2 %) [37,39]. La répartition sions exposées : éleveurs, fermiers, vétérinaires) ou indirecte
des granulomes est aléatoire, sans systématisation. Dans la série de par contamination de lait cru ou de fromages artisanaux. La
Tahan et al. [39], cinq biopsies hépatiques retrouvaient une localisa- primo-invasion est caractérisée par une fièvre prolongée avec
tion portale et les cinq autres une localisation lobulaire. La présence adénopathies multiples et hépato-splénomégalie. La survenue de
de granulome n’était pas prédictive de la réponse à l’interféron car localisations secondaires, notamment hépatiques, caractérise la
toutes les biopsies réalisées après traitement (quatre cas) mon- phase secondaire. Le diagnostic est établi par les hémocultures
traient encore des granulomes. lors de la primo-invasion et par la culture des prélèvements
Le cas particulier des sarcoïdoses apparaissant pendant une d’organes atteints. Le séro-diagnostic de Wright et la PCR sont
séquence thérapeutique par interféron alpha pour une hépatite également des aides au diagnostic. L’atteinte hépatique de la bru-
virale peut poser des problèmes diagnostiques difficiles, notam- cellose est constamment granulomateuse, mais peut avoir deux
ment lorsqu’il n’y a pas de granulome extra-hépatique [40]. Une types de présentation clinicobiologique : granulomatose hépatique
série récente rapporte 50 cas de sarcoïdoses survenant chez des généralement asymptomatique [46], ou granulomatose nécrosante
patients traités par interféron alpha pour une hépatite C. Chez pseudo-tumorale, communément appelée brucellome, se présen-
42 de ces patients (84 %), la sarcoïdose est apparue pendant le tant comme un abcès hépatique fébrile d’évolution favorable sous
traitement antiviral, le plus souvent (66 %) au cours des six pre- antibiothérapie adaptée [47]. Les granulomes sont le plus souvent
miers mois du traitement. La prévalence des sarcoïdoses survenant épithélioïdes, nécrotiques et sans cellules géantes [48].
au cours de l’hépatite C a été estimée à un à deux cas pour
1000 contre 0,01 à 0,4 cas pour 1000 pour les formes spontanées, 2.3.3.4. Infections digestives. Lors des infections digestives inva-
avec plus d’atteintes cutanées (56 contre 22 %) et moins d’atteintes sives, notamment salmonelloses [49] et yersinioses [50], certains
médiastino-pulmonaires (76 contre 90 %). L’évolution est habituel- auteurs ont rapporté des cas de granulomes hépatiques sur les biop-
lement favorable après arrêt de l’interféron alpha, parfois avec sies réalisées pour des anomalies du bilan hépatique. Le contexte
l’aide d’une corticothérapie générale. permet généralement le diagnostic devant une diarrhée glairo-
sanglante avec fièvre et altération de l’état général. Cependant,
2.3.3. Autres infections le diagnostic différentiel avec une entérocolopathie inflammatoire
Le contexte clinique et l’origine géographique et ethnique du est parfois impossible initialement, d’autant que les entéropathies
patient sont des éléments indispensables au raisonnement devant inflammatoires chroniques sont également pourvoyeuses de gra-
une granulomatose hépatique dont le diagnostic n’est pas établi. nulomes hépatiques [51].

2.3.3.1. Maladie des griffes du chat. L’atteinte hépatique granulo- 2.3.3.5. Fièvre Q. La fièvre Q est une zoonose ubiquitaire causée par
mateuse de la maladie des griffes du chat (Bartonella henselae) une bactérie intracellulaire appelée Coxiella burnetii. Le Q de fièvre
est rare, représentant moins de 1 % des cas rapportés par Inglis et Q signifie query pour question, soulignant les doutes des descrip-
Tonge [41]. Cette localisation nécessite un épisode bactériémique, teurs initiaux de la maladie quant à son origine [52]. La transmission
et survient quel que soit le statut immunitaire du patient [42]. Une est liée à l’inhalation d’aérosols contaminés par Coxiella burnetii
notion de morsure de chat compliquée d’inflammation locale et et concerne essentiellement les professionnels en contact avec le
l’existence d’une adénopathie dans le territoire de drainage sont bétail. Après une période d’incubation de trois semaines environ,
des éléments très évocateurs du diagnostic. Cependant, des cas de la forme aiguë, symptomatique dans 40 % des cas, se manifeste
granulomatose hépatique liée à B. henselae sans autre signe évo- par un syndrome grippal éventuellement associé à une pneumopa-
cateur ont été rapportés [43]. Dans la série de Marsilia et al. [43] thie [53]. Des perturbations asymptomatiques du bilan hépatique
les granulomes étaient nécrosants, le plus souvent fibrosants, par- sont fréquentes lors de cette phase, mais une véritable dysfonction
fois hyalinisants. Des anomalies de la microcirculation (dilatations hépatique peut se voir [54]. L’hépatite granulomateuse s’observe
sinusoïdales, péliose) étaient constatées à proximité des granu- dans la forme chronique de la maladie. Cependant, elle reste rare :
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dans la série de Raoult et al. [53], parmi 313 patients avec fièvre Q miques. Dans la maladie de Horton, les lésions granulomateuses
chronique, huit (2,6 %) présentaient une hépatite chronique, dont sont fréquentes et peuvent être circonscrites par un anneau
cinq avec une biopsie hépatique montrant des granulomes dans de fibrine [74]. Des granulomes sont également constatés au
deux cas. Le diagnostic repose sur la sérologie et la PCR (sang et cours de la maladie de Wegener [75] et de la maladie de
prélèvement biopsique). La PCR a une spécificité de 100 % mais est Churg et Strauss [76]. Cette constatation anatomopathologique
surtout intéressante dans la forme aiguë, sa sensibilité n’étant que ne modifie pas l’attitude thérapeutique. Il n’y a pas de cas
de 5 % lorsque la sérologie est positive [55]. Le traitement de la rapportés de vascularite systémique diagnostiquée devant une
forme chronique repose sur l’association de la doxycycline et de granulomatose hépatique isolée. De rares cas d’hépatites gra-
l’hydroxychloroquine [56,57] pour une durée de 18 mois à trois ans. nulomateuses ont été décrits au cours du lupus systémique
[77].
2.4. Médicaments
2.5.3. Les maladies digestives
La prévalence des hépatites granulomateuses médicamenteuses Considérées comme une cause classique de granulomes hépa-
est de l’ordre de 10 % [4,5,58]. La fonction de détoxification du tiques, les maladies inflammatoires chroniques du tube digestif
foie en fait un organe privilégié comme cible des réactions médi- (MICI) apparaissent dans la réalité comme une cause exception-
camenteuses d’hypersensibilité [59]. Les granulomes sont le plus nelle de granulome. Wewer et al. [78] rapportent une série de
souvent diffus, non nécrotiques, localisés à proximité des canali- 521 patients suivis pour une MICI, dont 396 rectocolites hémor-
cules biliaires ou dans le parenchyme hépatique [60]. Ils ne sont ragiques et 125 maladies de Crohn : respectivement 10 et 20 %
pas centrés sur les canalicules biliaires ou associés à une cholangite des patients présentaient des anomalies significatives du bilan
comme dans la CBP. Ils peuvent être associés à d’autres types his- hépatique. La biopsie hépatique faite dans huit cas (cinq cas de
tologiques de toxicité hépatique : cytolyse, cholestase ou stéatose. rectocolite et trois cas de maladie de Crohn) ne retrouvait un granu-
La liste des médicaments pouvant provoquer une hépatite gra- lome que chez un patient suivi depuis dix ans pour une maladie de
nulomateuse est longue (in Kleiner DE pour des données récentes et Crohn symptomatique. Inversement, la prévalence des MICI décou-
complètes [8]). Les médicaments les plus fréquemment impliqués vertes après la mise en évidence d’une granulomatose hépatique
sont : l’allopurinol [61–63], la carbamazépine [64], la phénylbu- est rapportée dans 0 à 1,8 % des cas [4,5]. Il ne semble donc pas
tazone [65] et l’amoxicilline-acide clavulanique [66]. L’interféron logique de proposer un dépistage systématique endoscopique des
alpha utilisé dans le traitement des hépatites virales B et C MICI devant une granulomatose hépatique isolée, sans symptoma-
est un médicament également reconnu comme causal. Dans un tologie digestive associée.
contexte d’infection par le VHB ou le VHC, le diagnostic étiolo- La maladie cœliaque est une cause rare de granulomatose hépa-
gique d’une granulomatose hépatique n’est pas aisé : infection par tique. Parmi 132 patients suivis pour une maladie cœliaque, 62
le VHC/VHB, sarcoïdose induite, toxicité médicamenteuse propre. (47 %) présentaient un bilan hépatique anormal [79]. Une granu-
La BCG-thérapie utilisée en instillations pour le traitement des néo- lomatose hépatique était notée sur 4 % des 25 biopsies hépatiques,
plasies vésicales peut aussi induire des granulomatoses hépatiques associée à un infiltrat mononucléé des canalicules biliaires (20 %),
et extra hépatiques [67,68]. une atteinte du parenchyme hépatique (38 %), une stéatose (28 %)
et une destruction des canalicules biliaires (36 %).
2.5. Les causes plus rares de granulomatose hépatique La maladie de Whipple peut, sans aucun autre signe associé, se
révéler par une granulomatose hépatique. Plusieurs cas ont été rap-
2.5.1. Les granulomatoses systémiques portés [80,81], avec des granulomes épithélioïdes non nécrotiques,
Le foie est une localisation fréquente au cours des granuloma- pouvant contenir des fragments bacillaires visibles en microsco-
toses systémiques. Winkelstein et al. [69] ont rapporté 368 patients pie électronique [82]. Le diagnostic est accessible par les PCR sur
suivis pour une granulomatose systémique chronique dont 27 % la salive et les selles : la positivité des deux examens bénéficie
présentaient des granulomes hépatiques. Les granulomes hépa- d’une valeur prédictive positive de 95 % et la négativité d’une
tiques étaient plus fréquents dans la forme autosomique récessive valeur prédictive négative de 98 % [83]. Cependant, la sensibilité
que dans la forme récessive liée à l’X. Les déficits immuns communs de cette stratégie pour les formes localisées (comme les atteintes
variables sont également pourvoyeurs de granulomes hépatiques. hépatiques granulomateuses isolées) n’est que de 54 % [83]. Une
La présence d’une localisation hépatique dans les granulomatoses coloration par le PAS doit également être réalisée sur le fragment
chroniques est un facteur prédictif de mortalité lié à la surve- hépatique.
nue d’une hypertension portale [70]. Cette hypertension portale
sans cirrhose est multifactorielle : présence d’hyperplasie nodu- 2.5.4. Les lymphomes
laire régénérative (en association aux granulomes dans 4,6 % d’une Une granulomatose hépatique peut révéler un lymphome [84],
série de 194 biopsies d’hépatites granulomateuses [70]), survenue localisé au foie ou diffus. La présentation peut être banale, faisant
répétée d’abcès hépatiques chez ces patients immunodéprimés, suspecter une granulomatose hépatique idiopathique, notamment
granulomes eux-mêmes réalisant un bloc pré-sinusoïdal. Dans une lorsqu’il n’existe aucun syndrome tumoral (adénopathies périphé-
série de 26 patients [71], trois biopsies hépatiques sur dix mon- riques, splénomégalie) ou anomalie de l’hémogramme. Aderka
traient des granulomes. Ceux-ci avaient la même morphologie et al. [85] ont rapporté trois cas de lymphomes (deux mala-
que les granulomes sarcoïdosiques. Leur présence était associée dies de Hodgkin et un lymphome non hodgkinien) se présentant
à un pronostic défavorable [72,73]. La constatation de granu- comme une fièvre au long cours avec granulomatose hépatique
lomes hépatiques sans cause évidente chez un patient présentant et aucun point d’appel clinique ou biologique. Ces trois patients
des épisodes infectieux à répétition, surtout s’ils sont associés à ont reçu une corticothérapie systémique ayant fait régresser
une hypogammaglobulinémie, doit faire évoquer ces diagnostics, complètement les symptômes qui sont réapparus trois mois plus
la biopsie hépatique pouvant être un outil diagnostique ren- tard avec des signes hématologiques francs permettant le diagnos-
table. tic d’hémopathie lymphoïde. Ces observations permettent d’attirer
l’attention sur la possibilité d’une pathologie lymphomateuse révé-
2.5.2. Les vascularites et connectivites lée uniquement par une granulomatose hépatique « isolée », et sur la
L’atteinte granulomateuse hépatique est fréquente et le nécessité de ne pas considérer d’emblée les granulomatoses hépa-
plus souvent asymptomatique au cours des vascularites systé- tiques sans étiologie évidente comme idiopathique (notamment en
 G. Geri, P. Cacoub / La Revue de médecine interne 32 (2011) 560–566 565

évitant un traitement par corticoïdes non concluant, voire dange- [3] Drebber U, Kasper HU, Ratering J, Wedemeyer I, Schirmacher P, Dienes
reux). HP, et al. Hepatic granulomas: histological and molecular pathological
approach to differential diagnosis–a study of 442 cases. Liver Int 2008;28:
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2.5.5. Le cas des greffés hépatiques [4] Gaya DR, Thorburn D, Oien KA, Morris AJ, Stanley AJ. Hepatic granulomas: a
Dans la série de Ferrel et al. [86] reprenant 563 patients gref- 10 year single centre experience. J Clin Pathol 2003;56:850–3.
[5] McCluggage WG, Sloan JM. Hepatic granulomas in Northern Ireland: a thirteen
fés hépatiques, 42 biopsies (7,5 %) présentaient des granulomes. Il year review. Histopathology 1994;25:219–28.
existait dans 32 cas des granulomes épithélioïdes ; 20 biopsies pré- [6] Guckian JC, Perry JE. Granulomatous hepatitis. An analysis of 63 cases and
sentaient plusieurs types de granulomes. Les granulomes étaient review of the literature. Ann Intern Med 1966;65:1081–100.
[7] Mir-Madjlessi SH, Farmer RG, Hawk WA. Granulomatous hepatitis. A review of
principalement parenchymateux et le plus souvent associés à une 50 cases. Am J Gastroenterol 1973;60:122–34.
nécrose hépatocytaire. Dans sept cas, les granulomes étaient la [8] Kleiner DE. Granulomas in the liver. Semin Diagn Pathol 2006;23:161–9.
seule lésion anatomopathologique constatée. Les étiologies retrou- [9] Martin-Blondel G, Camara B, Selves J, Robic MA, Thebault S, Bonnet D, et al.
Étiologies et évolution des hépatites granulomateuses : étude rétrospective de
vées étaient le rejet aigu cellulaire de greffe, une rechute de CBP et 21 cas consécutifs. Rev Med Interne 2010;31:97–106.
une hépatite virale (rechute VHC ou VHB, hépatite à CMV). [10] Agmon-Levin N, Shapira Y, Selmi C, Barzilai O, Ram M, Szyper-Kravitz M, et al. A
comprehensive evaluation of serum autoantibodies in primary biliary cirrhosis.
J Autoimmun 2010;34:55–8.
2.5.6. L’hépatite granulomateuse d’étiologie indéterminée [11] Granito A, Yang WH, Muratori L, Lim MJ, Nakajima A, Ferri S, et al. PML nuclear
Au terme d’un bilan exhaustif, la fréquence des hépatites granu- body component Sp140 is a novel autoantigen in primary biliary cirrhosis. Am
lomateuses d’étiologie indéterminée varie de 10 à 36 % [3–5]. Dans J Gastroenterol 2010;105:125–31.
[12] Itoh S, Ichida T, Yoshida T, Hayakawa A, Uchida M, Tashiro-Itoh T, et al. Autoan-
des séries plus anciennes, cette fréquence pouvait atteindre 50 %
tibodies against a 210 kDa glycoprotein of the nuclear pore complex as a
[87], mais il s’agissait de patients vus entre 1976 et 1985 pour les- prognostic marker in patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol
quels le diagnostic d’infection par le VHC, voire de CBP, ne pouvait Hepatol 1998;13:257–65.
[13] Worman HJ, Courvalin JC. Antinuclear antibodies specific for primary biliary
être fait.
cirrhosis. Autoimmun Rev 2003;2:211–7.
Dans la série de Gaya et al. [4], parmi les 63 biopsies hépatiques [14] Nakamura M, Shimizu-Yoshida Y, Takii Y, Komori A, Yokoyama T, Ueki T, et al.
présentant des granulomes, sept seulement (11,1 %) restaient Antibody titer to gp210-C terminal peptide as a clinical parameter for monito-
d’étiologie indéterminée. Leur pronostic était bon, aucun patient ring primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2005;42:386–92.
[15] Nakamura M, Kondo H, Mori T, Komori A, Matsuyama M, Ito M, et al.
ne développant d’altération ou de défaillance hépatique après Anti-gp210 and anti-centromere antibodies are different risk factors for the
un suivi de dix ans. Dans plusieurs observations de granuloma- progression of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2007;45:118–27.
tose hépatique idiopathique, une corticothérapie systémique a [16] Drebber U, Mueller JJ, Klein E, Kasper HU, Schulze F, Schardt K, et al. Liver
biopsy in primary biliary cirrhosis: clinicopathological data and stage. Pathol
permis une disparition complète des lésions, avec un pronostic Int 2009;59:546–54.
excellent [88,89]. Certains auteurs ont rapporté des cas de corti- [17] Poupon R, Chazouilleres O, Balkau B, Poupon RE. Clinical and biochemical
corésistance nécessitant l’emploi d’immunosuppresseurs comme expression of the histopathological lesions of primary biliary cirrhosis. UDCA-
PBC Group. J Hepatol 1999;30:408–12.
le cyclophosphamide [90]. L’introduction d’un traitement antitu- [18] Portmann B, Popper H, Neuberger J, Williams R. Sequential and diagnostic fea-
berculeux d’épreuve peut également être une stratégie valable tures in primary biliary cirrhosis based on serial histologic study in 209 patients.
dans ce type de situation. Une étude de pratiques réalisée en Gastroenterology 1985;88:1777–90.
[19] Lee RG, Epstein O, Jauregui H, Sherlock S, Scheuer PJ. Granulomas in primary
France [91] avait montré l’utilisation d’un traitement antituber-
biliary cirrhosis: a prognostic feature. Gastroenterology 1981;81:983–6.
culeux d’épreuve dans 50 % des cas d’hépatite granulomateuse [20] Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopatholo-
idiopathique. Une corticothérapie systémique était utilisée dans gical study of primary biliary cirrhosis and the effect of ursodeoxycholic acid
treatment on histology progression. Hepatology 1999;29:1007–12.
19 % des cas, à une dose de 0,4 à 1 mg/kg par jour. Cette straté-
[21] Ebert EC, Kierson M, Hagspiel KD. Gastrointestinal and hepatic manifestations
gie n’a pas été validée par des études prospectives mais il semble of sarcoidosis. Am J Gastroenterol 2008;103:3184–92, quiz 93.
intéressant de proposer un traitement antituberculeux d’épreuve [22] Kennedy PT, Zakaria N, Modawi SB, Papadopoulou AM, Murray-Lyon I, du Bois
en présence d’arguments indirects pour une tuberculose comme RM, et al. Natural history of hepatic sarcoidosis and its response to treatment.
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l’origine ethnique, les conditions sociales et la présence de signes [23] Devaney K, Goodman ZD, Epstein MS, Zimmerman HJ, Ishak KG. Hepa-
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permettant d’éliminer les causes les plus fréquentes avant [27] Valla D, Pessegueiro-Miranda H, Degott C, Lebrec D, Rueff B, Benhamou JP.
d’envisager les causes plus rares par des explorations ciblées. Les Hepatic sarcoidosis with portal hypertension. A report of seven cases with a
review of the literature. Q J Med 1987;63:531–44.
granulomatoses hépatiques restant d’étiologie indéterminée repré- [28] Kishor S, Turner ML, Borg BB, Kleiner DE, Cowen EW. Cutaneous sarcoidosis and
sentent encore 10 à 30 % de l’ensemble des granulomatoses. Leur primary biliary cirrhosis: a chance association or related diseases? J Am Acad
pronostic semble favorable, mais elles nécessitent une surveillance Dermatol 2008;58:326–35.
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