Priones CLL

MODULO INTERACCION HOMBRE
ENTORNO
AGENTES BIOLOGICOS- PRIONES
PROFA:
LEO. CECILIA LOPEZ LOPEZ
DEFINICIÓN
• Se denomina prion a la forma alterada de una proteína celular

funcional (PrPC en mamíferos) que ha podido perder su función
normal pero que ha adquirido la capacidad de transformar la forma
normal en patológica.
• Los priones son el único ejemplo conocido de patógenos infecciosos

que están desprovistos de ácidos nucléicos en contradicción con el
dogma central
• En humanos, la enfermedad se manifiesta como demencia

progresiva, mientras que en animales suele manifestarse como
ataxias.
PRIONES
DESCRIPCIÓN
• Es una proteína de 27 a 30 kD a la que se
denominó proteína priónica [PrP].
• La forma normal de esta proteína se encuentra

codificada por un gen ubicado en el cromosoma
20.
• El producto logrado es una proteína celular

[PrPc] proteasa sensible acumulada
especialmente en la membrana neuronal y en
las sinapsis que tiene entre 33 y 35 kD.
DESCRIPCIÓN
• Es posible distinguir entonces dos formas
de la PrP, una presente en organismos
sanos y otra presente en organismos
afectados, esta última se asimila a la
llamada proteína priónica scrapie [PrPsc]
o proteína priónica proteinasa K
resistente,
• De la PrPc ya hay fragmentos incluidos en

el PDB (Protein Data Bank) y en este
momento se investigan fármacos que
pudieran impedir la conversión de [PrPc]
en [PrPsc]. La proteína priónica celular
[PrPc] es una proteína proteasa sensible
constituida por una sola cadena peptídica;
CARACTERISTICAS
• El agente priónico transmisible de las ESET es no convencional,
entiéndase no ceñido al conocimiento biológico actual,
• Carece de ADN y ARN, y por ello es resistente a la inactivación por
procedimientos que modifican los ácidos nucléicos
• Es sensibles a los métodos disponibles para degradar proteínas,
• tiene largos periodos de incubación, no produce respuesta
inmunológica ni inflamatoria,
• no tiene estructuras visibles al microscopio electrónico
• presenta extrema resistencia a la radiación ultravioleta, rayos X y al
formaldehído;
• La resistencia física y química de este agente infeccioso tan inusual
ha contribuido a que se desarrollen casos iatrogénicos. Es justo
anotar que estas calidades del agente infeccioso,
Hallazgo
• La búsqueda de la entidad molecular constitutiva
de este agente reveló como componente
mayoritario, si no es que único, una proteína: PrPSc,
proteína del prion de scrapie, y la ausencia de un
ácido nucleído específico (Prusiner 1982, 1991).
• Existe un grupo de enfermedades causadas por

anormalidades en el procesamiento de las
proteínas
Antecedentes
• .
• En la década 1950-1960 D. Carleton Gajdusek y Vincent Zigas
comenzaron al estudiar en Nueva Guinea una enfermedad fatal
del sistema nervioso que se conoce con el nombre de Kuru
• Gajdusek y Zigas observaron que el Kuru no correspondía a

ningún modelo genético conocido y con la colaboración del
antropólogo R. Glasse pensaron que el canibalismo ritual
practicado por los Fore podría ser la causa de la transmisión de
esta enfermedad, lo cual resultó cierto porque el Kuru
prácticamente desapareció tras tres décadas de abolidos estos
hábitos.
Antecedentes
Se identificó que el Kuru tenía características
comunes con:
El Scrapie y que había semejanza entre estas dos
entidades y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ),
una demencia de progresión rápida, no limitada
geográficamente, descrita a principios del siglo XX,
Las tres aparentemente causadas por infecciones
virales lentas con largos períodos de incubación
medibles en años y un avance irreversible de los
síntomas.
Conversión de [PrPc] en [PrPsc
• ES claro que las moléculas mutantes no
provienen de la transcripción génica tan
pronto es sintetizada porque se
esperaría que las personas que poseen
mutación génica desarrollaran la
enfermedad en la infancia
• Se sospecha que la mutación de la

proteína resulta de la susceptibilidad de
plegarse de alfa hélice a la hoja beta
plegada. Según la teoría de Prusiner de
la sustitución de un aminoácido por
otro en los bordes de las hélices la
estructura protéica se desestabiliza
aumentando la posibilidad de que se
cambie su conformación plegándose
sobre si misma
• Para justificar la conversión de [PrPc] en [PrPsc] se han

propuesto diversas hipótesis. Según la teoría pura del prión de
Prusiner habría una interacción directa entre una molécula de
[PrPc] y una de [PrPsc]; la [PrPsc] induciría la conversión de
[PrPc] en una segunda molécula de [PrPsc], copia idéntica de
la primera, así [PrPsc]+[PrPc]= nueva [PrPsc](efecto dominó
multiplicador).
• También se ha propuesto que la modificación estructural

podría ser el resultado de un proceso de polimerización en
cadena, iniciado por la [PrPsc] inoculada que actuaría como
cristal iniciador.
Otros Investigadores apoyan la intervención de proteínas
chaperonas, las cuales modificarían el plegamiento de [PrPc] o
de su precursor; la [PrPsc] incluso podría ser la chaperona de
[PrPc]. Queda claro que el punto fundamental para resolver
sería impedir que la [PrPc] haga su transformación a [PrPsc],
logro que aun parece lejano.
LAS PROTEÍNAS CHAPERONAS son un conjunto de proteínas

presentes en todas las células, muchas de las cuales son proteínas
de choque térmico, cuya función es la de ayudar al plegamiento de
otras proteínas recién formadas en la síntesis de proteínas
PRIMERA EVIDENCIA CLARA
• 1974 comunican la primera observación de

transmisión de la demencia de Creutzfeldt –
Jakob de humano a humano a través de un
injerto de córnea
ENFERMEDADES HUMANAS DE ETIOLOGÍA PRIÓNICA
ENFERMEDAD PATOGENIA
infección a través de rituales de

Kuru canibalismo
infección por agentes contaminados:

Enf. de Creutzfeldt-Jakob electrodos, hormona de crecimiento,
introgénico cómea, duramadro.
Enf. de Creutzfeldt-Jakob
Infección por priones bovinos
nueva variante
Enf. de Creutzfeldt-Jakob
familiar Mutación del gen PrP (E200K)
Enf. de Creutzfeldt-Jakob Mutación somática o conversión
esporádica espontánea PrPc a PrPsc
Mutación del gen PrP (codo 102,. 105,
Enf. Gerstmann Straussler-Scheinker 145, 117)
Insomnio familiar Mutación del gen PrP (D178N, M129)
Mutación somática o conversión
Insomnio fatal esporádico
espontánea PrPc a PrPsc
ENFERMEDAD HUESPED PATOGENIA
Scrapie (tembladera del cordero) Ovejas Infección de Ovejas

susceptibles genéticamente.
Encefalopatia Ganado vacuno Infección carnea o
Espongiforme comida contaminada
Bovina por priones.
("vacas locas")
Encefalopatía transmisible del Ciervo, venado, Desconocido

visión alce
Encefalopatía espongiforme felina Gatos Infección con carne
de vaca
contaminada.
Encefalopatía de ungulados Gran kudu nyala, Infección con carne o
exóticos oryx comida contaminada
por príones.
DENOMINACIONES RECIBIDAS POR ESTE
GRUPO DE ENFERMEDADES
1. Encefalopatías espongiformes,
2. Enfermedades virales lentas,
3. Demencias transmisibles,
4. Amiloidosis viral del sistema nervioso,
5. Enfermedades priónicas.
PRIÓN PUEDE SER RESPONSABLE DEL PARKINSON
ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES
TRANSMISIBLES (TSE)
• Enfermedades
neurodegenerativas letales
de mamíferos
• Lesión espongiótica
(degradación de materia
gris, pérdida neuronal,
vacuolización, proliferación
e hipertrofia de astrocitos,
amiloides)
AMILOIDES
Color naranja en tinción Birrefringencia verde en
con rojo congo al tinción con rojo congo al
microscopio óptico microscopio de luz polarizada
EL DESCUBRIMIENTO DE LA PROTEÍNA DEL PRIÓN:
PrPSc
N Sc
Fraccionamiento y proteolísis
limitada con Proteinasa K (PK)
y posterior electroforesis
N N+PK Sc Sc+PK
PrP 27 – 30
Sólo proteína
LETALIDAD: ¿ PrPC ? ¿ PrPSc ?
¿Se deben a una pérdida de función de PrPC ?
Ratones PrPC-/- : Control de los ritmos de actividad y del sueño

Función sináptica alterada
Menor supervivencia celular en medios oxidantes
Resistencia a las infecciones de priones eliminación
del agente en 48h)
¿Se deben a una ganancia de función de PrPSc?
Neurografting: La infección local no se extiende y pierde

toxicidad
¿Se deben al proceso de conversión ?
Ha de ser descifrada una relación entre proteínas

compleja
Lo que ayer creía todo el
mundo y lo que Ud. cree hoy,
no lo creerán mañana más
que los necios"
Sir Francis Crick

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AGENTES BIOLOGICOS- PRIONES

• Se denomina prion a la forma alterada de una proteína celular

• Los priones son el único ejemplo conocido de patógenos infecciosos

• En humanos, la enfermedad se manifiesta como demencia

• La forma normal de esta proteína se encuentra

• El producto logrado es una proteína celular

• De la PrPc ya hay fragmentos incluidos en

• Existe un grupo de enfermedades causadas por

• Gajdusek y Zigas observaron que el Kuru no correspondía a

• Se sospecha que la mutación de la

• Para justificar la conversión de [PrPc] en [PrPsc] se han

• También se ha propuesto que la modificación estructural

LAS PROTEÍNAS CHAPERONAS son un conjunto de proteínas

• 1974 comunican la primera observación de

infección a través de rituales de

infección por agentes contaminados:

Scrapie (tembladera del cordero) Ovejas Infección de Ovejas

Encefalopatía transmisible del Ciervo, venado, Desconocido

¿Se deben a una pérdida de función de PrPC ?

Ratones PrPC-/- : Control de los ritmos de actividad y del sueño

Neurografting: La infección local no se extiende y pierde

¿Se deben al proceso de conversión ?

Ha de ser descifrada una relación entre proteínas

Sir Francis Crick

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