PRIONES

Integrantes : ESPINOZA PUMACAYO, PATRICIA MALCA VASQUEZ, ANNIE MAMANI CONDORI, DICK MELGAR MUOZ, MARYLIN

INTRODUCCIN
El trmino "prion" es usado para describir el agente infeccioso responsable de varias enfermedades neurodegenerativas encontradas en los mamferos. La palabra en s deriva de "proteinaceous infectious particle", definicin propuesta por Stanley B. Prusiner.

Historia
Las primeras referencias a las enfermedades espongiformes transmisibles se remontan al siglo XVIII, cuando varios ganaderos europeos describieron una enfermedad neurodegenerativa letal que afectaba a las ovejas y a las cabras, mal al que se denomin "tembladera" . El cerebro de estos animales presentaba un aspecto de esponja, de donde proviene el trmino "espongiforme". A principios del siglo XX se describieron los primeros casos de encefalopata espongiforme en el ser humano, y la enfermedad se bautiz con el nombre de enfermedad de CreutzfeldtJakob (CDJ) . Posteriormente se demostr que estas enfermedades eran transmisibles.

1954 :
Prusiner someti los priones a distintos tratamientos para alterar las protenas o los cidos nucleicos, intentando alterar su capacidad infecciosa.

Observ que perdan infectividad si se trataban con fenol (agentes desnaturalizantes de las protenas pero no de los cidos nucleicos), aunque eran resistentes a algunos de los procesos de degradacin proteica (como las enzimas proteasas).
Sin embargo, si los someta a la accin de enzimas que atacaban especficamente a los cidos nucleicos (nucleasas para ADN y ARN), a radiacin UV o a la modificacin con hidroxilamina, las partculas no perdan su infectividad.

 Estos estudios indicaron que los priones eran partculas patgenas de naturaleza proteica y sin cido nucleico.

Prusiner consigui, ms adelante, infectar con el prin de la tembladera PrPSc (que causa el prurito lumbar en ovejas) a ratones, consiguiendo un modo para reproducir, obtener y estudiar los priones posteriormente y ms a fondo.
1982: Stanley Prusiner descubre al agente patgeno, identifica el prin en un hmster, demostrando que se trataba de partculas puramente proteicas sin cido nucleico. 1997: Prusiner recibe el premio Nobel de Medicina por su descubrimiento de los priones.

DEFINICIN
Los priones o protenas prinicas son agregados supramoleculares (glucoprotenas) acelulares, patgenas y transmisibles. Son protenas que se multiplican en la clula hospedadora donde generan graves alteraciones Los priones no son seres vivos, son partculas exclusivamente proteicas sin cido nucleico.

 Su accin patgena consiste en ser una forma modificada de una protena natural existente en el organismo que al entrar en contacto con las protenas originales las induce a adoptar la forma del prin, que suele ser una forma anormal y disfuncional, todo ello en una accin en cadena que acaba por destruir la operatividad de todas las protenas sensibles al prin.

 Se caracterizan por producir enfermedades que afectan el sistema nervioso central (SNC), denominadas encefalopatas espongiformes transmisibles (EET). Estas enfermedades pueden incubarse durante aos o incluso dcadas en humanos, de ah que inicialmente se las conociera como "virus lentos".

ESTRUCTURA
PROTEINA PRIONICA

Potenciales funciones de la PrPC

Actualmente, las funciones biolgicas de PrPC son poco claras. Sin embargo, dado que su secuencia aminoacdica es altamente conservada entre especies, se sugiere que posee especial importancia en procesos fisiolgicos. Como ya se ha mencionado, sta protena liga iones de cobre, lo cual estimula la endocitosis de la PrPC desde la superficie celular de manera rpida e irreversible. Esto indicara la posibilidad de que esta protena funcione como receptor celular de Cu2+, asignndole un papel activo en la homeostasis de este catin implicado en procesos de oxido reduccin

 Adems, se ha propuesto que la funcin de PrPC es suavizar las respuestas de las neuronas para evitar el dao que les causara estar activas demasiado tiempo. Es decir, acta como transductor de seales intracelulares para la proteccin de las clulas nerviosas. De este modo, tanto la falta de estas protenas como su funcionamiento incorrecto, causaran la prdida de dicha funcin protectora. Esto ltimo constituira parte del motivo por el cual, en prionopatas, las neuronas de los pacientes mueren. Y con ellas, los propios enfermos . sealizacin en la superficie celular o con mecanismos de adhesin clula-matriz extracelular, debido a su unin a la membrana plasmtica a travs del GPI, anteriormente mencionado.

 La PrPC puede hallarse anclada a las membranas plasmticas celulares, habindose reportado la mayor concentracin en las neuronas, particularmente en las membranas pre y post-sinpticas, lo que sugiere que posee importancia en el funcionamiento de stas Tambin se ha encontrado en las clulas dendrticas, en las uniones neuromusculares, en varios tejidos perifricos y en los leucocitos

posibilidad de que est involucrada en el fenmeno de potenciacin a largo plazo y en procesos fisiolgicos del sueo (Martins et al, 2002). Asimismo, se sabe que PrPC es capaz de unirse a la protena precursora al receptor de laminina (LPR), glicoprotena estructural ms abundante en la membrana basal.

 Sitio de unin a cobre

Estos experimentos indican que la protena prin muestra una mayor afinidad por el ion cprico respecto de los otros cationes evaluados (Hornshaw et al, 1995).

Rol del puente disulfuro en la estabilidad y plegamiento de la PrP:

Numerosos trabajos han estudiado, en forma rigurosa, el efecto del puente disulfuro sobre la conversin PrPC _ PrPSc.

Teoras del cambio conformacional de los priones

La conversin de PrPC en PrPSc resulta ser un evento postraduccional que ocurre una vez que la protena normal PrPC ha alcanzado su localizacin en el dominio extracelular de las membranas neuronales, o inclusive, ms tarde, durante el transporte vesicular de la PrP al interior de la neurona. Debido a la existencia de diversos mecanismos de adquisicin de las EPRs hereditario, espordico e infeccioso- se han propuesto varias teoras que pretenden explicar el cambio conformacional, las cuales se mencionan a continuacin.

 Desestabilizacin de la PrPC debida a mutaciones del gen PRNP Interacciones moleculares entre PrPC y PrPSc

Interacciones moleculares entre PrPC y PrPSc

Esta teora supone dos modelos posibles: En primer lugar, el denominado Modelo de Nucleacin, postula que la isoforma normal PrPC se encuentra en equilibrio conformacional con la isoforma patolgica PrPSc, o bien, con un precursor de sta.
Segundo modelo conocido como Modelo de Plegamiento, plantea que la conversin de la PrPC requiere que sta se encuentre desplegada y que se vuelva a plegar de manera anormal, bajo la influencia de una molcula de. La presencia de la PrPSc que iniciara este proceso estara adjudicada a una infeccin o a la transformacin ocasional de molculas PrPC

Procesos postraduccionales
Existencia de otros fenmenos implicados conformacional y en la agregacin de la PrP. en el cambio

Glicosilacin de la PrPC
El hecho que la PrP contenga tal variedad de complejos oligosacardicos, sugiere que se modifican las propiedades que distinguen entre la PrPC y PrPSc. Sin embargo, clulas tratadas con un inhibidor de la glicosilacin, como la tunicamicina, produjeron especies simples de la PrP no glicosiladas, pero resistentes a proteasas. En este experimento se concluy que la Nglicosilacin no es esencial para la sntesis de la PrP resistente a proteasas. Sin embargo, no hay evidencia de que las molculas de PrPSc no glicosiladas se asocien a la infectividad en las enfermedades por priones

HIPOTESIS DE MOLECULAS MIXTAS (HOLOPRIONES)

C. Weissmann, en un trabajo publicado en Nature [49] en agosto de 1991, propone que el agente infeccioso hallado en extractos de tejidos obtenidos de animales enfermos, esta formado por dos componentes que constituyen el Holoprion. Un componente es PrPsc ( el apoprion ), y puede causar enfermedades transmisibles incluso libre de cidos nucleicos. El otro componente ( o coprion ) es un cido nucleico, del cual pueden existir muchas variantes. La conjetura del coprion considera princincipalmente la posibilidad de que ste sea un cido nucleico ( DNA o RNA ), por ser transmisible y mutable. Weissmann sugiere que los cidos nucleicos que constituyen copriones potenciales estn normalmente asociados a PrPsc, pero tambin pueden estar presentes de manera independiente en las clulas de individuos no infectados, y que por tanto no son esenciales para la patognesis ni la propagacin.

Segn el modelo del holoprion, PrPsc sera capaz de propagarse por la conversin de PrPc ( o de precursores nacientes de PrPc ) en copias de si mismo, mediante modificaciones covalentes o cambios conformacionales mediados por PrPsc o por el holoprion. Una vez que el holoprion a penetrado en una clula, su coprion puede ser replicado por polimerasas celulares, proceso que es estimulado por la presencia de PrPsc. El nivel de holopriones en el citoplasma crece a medida que las PrPsc de nueva formacin se van uniendo a los copriones sintetizados por las polimerasas. En la segunda parte de su modelo de propagacin, Weissmann intenta explicar por qu las preparaciones del agente infeccioso son resistentes a nucleasas y a radiaciones ionizantes o no ionizantes.

Afirma que en realidad, el carcter infeccioso y patognico del holoprion radica en PrPsc, de acuerdo con la propuesta de Prusiner y sus colaboradores. Es decir, la destruccin del coprion no elimina el efecto infeccioso de un extracto de tejido contaminado. Si una molcula de PrPsc que ha perdido su coprion original penetra en una clula, puede ( pero no necesariamente ) reclutar un cido nucleico que le sirva como coprion. El holoprion resultante posee propiedades fenotpicas que difieren de las del holoprion original. En 1994, Weissmann publica en Science [50] una actualizacin de su modelo. En esta ocasin sugiere que en las clulas neuronales normales, PrPc es transportada hasta la superficie celular, de donde sera endocitada y probablemente reciclada. Por infeccin de PrPsc, las PrPc seran convertidas en PrPsc en la superficie celular o en el interior de las vesculas de endocitosis. La gran estabilidad de PrPsc se presenta como el determinante de su acmulo en la clula.

Una protena aberrante provoca la enfermedad:

PrPc PrPSc

PrPSc se une a la PrPc que hay en la superficie celular

PrPSc hace que PrPc se transforme en PrPSc y se desprenda de la clula.

A continuacin la clula repone PrPc.

Las neuronas y los fagocitos absorben la PrPSc, difcil de degradar, lo que contribuye a la vacuolizacin del tejido cerebral y destruccin tisular.

PATOGENESIS
Una protena aberrante provoca la enfermedad:

PrPSc se une a la PrPc que hay en la superficie celular y hace que se transforme en PrPSc, se desprenda de la clula y se acumule en las placas mieloides del cerebro. Al ser proteinas del hospedador no se produce respuesta inmunitaria)

A continuacin la clula repone PrPc.

Las neuronas y los fagocitos absorben la PrPSc, difcil de degradar, lo que contribuye a la vacuolizacin del tejido cerebral y destruccin tisular.

Los priones se pueden aislar de distintos tejidos del cerebral pero solamente el cerebro presenta alguna lesin.

METODOS DE INACTIVACION DE LOS PRIONES

PROPIEDADES SINGULARES
Resisten los mtodos de inactivacin y destruccin de cidos nuclicos (UV, psoralenos, nucleasas, etc)

Sensibles a la desnaturalizacin de protenas (urea, HClGdn, etc)

ENFERMEDADES PRINICAS

ENFERMEDADES PRIONICAS

Las enfermedades causadas por priones son un grupo de enfermedades neurodegenerativas, de curso fatal, que afectan a los animales y a los humanos. El descubrimiento de que una de estas enfermedades por priones, la encefalopata espongiforme bovina (BSE), conocida vulgarmente como enfermedad de la vaca loca es transmisible a los humanos, denominada enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD)

ENFERMEDADES PRINICAS

E. Prinicas en animales

E. Prinicas en humanos

ENCEFALOPATAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES

ENCEFALOPATAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES

Las encefalopatas espongiformes transmisibles constituyen un grupo de enfermedades neurodegenerativas que afectan a los animales o al hombre. Estn asociadas a la presencia en el tejido nervioso de agregados insolubles constituidos por una isoforma anmala de una protena denominada prin.
Se produce por un cambio conformacional en una molcula (prin). Las protenas modificadas pierden su actividad biolgica, desencadenndose la muerte de las neuronas por apoptosis. Los cambios conformacionales de los priones que derivan en enfermedad pueden deberse a la existencia de mutaciones que disminuyan la estabilidad de las formas celulares.

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB (ECJ)

Es un raro trastorno del cerebro, degenerativo e invariablemente mortal. Afecta 1/1 millny a unas 200 personas en los Estados Unidos

Esta enfermedad aparece generalmente en etapas ms avanzadas de la vida y mantiene una trayectoria rpida. Tpicamente, los sntomas comienzan aproximadamente a la edad de 60 aos y un 90 por ciento de los pacientes mueren dentro de un ao.

QU OCASIONA LA ENFERMEDAD?

Los priones existen tanto en forma normal, como en forma infecciosa, que ocasiona la enfermedad, ya que adquiere una configuracin plegada diferente a la de la protena normal.
Una vez que aparecen, las protenas de los priones anormales se unen y forman fibras o acumulaciones llamadas placas que pueden verse al microscopio. Las fibras y las placas amiloides pueden comenzar a acumularse aos antes de que empiecen a aparecer los sntomas de las ECJ.

VARIANTES
Hay tres clases principales de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ):

ECJ hereditaria
Este es el tipo ms comn de ECJ, manifestndose en, al menos, un 85% de los casos La etiologa es desconocida. Su alcance es mundial, siendo ocasionada a veces por una mutacin sin sentido del gen de la protena prinica (PRNP).

ECJ adquirida
Antecedente familiar de la enfermedad o pruebas positivas de mutacin gentica asociada con el gen productor del prin.

ECJ espordica

Exposicin directa al prin, mediante contacto con tejidos cerebrales o del sistema nervioso infectados. Se ha probado el contagio Representa entre el 5 y el 10% de mediante ciertos los casos. procedimientos mdicos, El fenotipo clnico es semejante estando tambin expuestos al observado en el ECJ los veterinarios que han espordico, aunque esta forma tenido contacto con vacas u suele presentarse a edades ms ovinos enfermos. Son menos tempranas. de 1%

Forma iatrognica

Ocurre al contacto directo o indirecto con el tejido cerebral y el lquido de la mdula espinal de los pacientes infectados.
En casos muy raros la ECJ se ha propagado a otras personas a raz de injertos de duramadre, crneas trasplantadas, implantacin de electrodos inadecuadamente esterilizados en el cerebro e inyecciones de hormona somatotropa contaminada obtenida de glndulas pituitarias humanas tomadas de cadveres.

SINTOMAS

Cambios en la marcha (caminar, locomocin) Alucinaciones Falta de coordinacin (por ejemplo, tropezones y cadas) Rigidez muscular Cambios de personalidad Confusin o desorientacin profunda Delirio o demencia de rpido desarrollo Somnolencia Problemas del habla

ENFERMEDAD DE GERSTMANNSTRAUSSLER-SCHEINKER

La enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker es mucho menos frecuente que la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

2 casos por cien millones de habitantes

. La clnica suele iniciar entre la tercera y sexta dcada de la vida en forma de un cuadro atxico de inicio insidioso y curso progresivo al que se aade de forma tarda un deterioro cognoscitivo. Se ha descrito una hipo o arreflexia y mioclonias. La duracin de la enfermedad es mas larga que en la ECJ oscilando entre 1 y 10 aos.

EXPRESIN DE PrP

El tipo de placa ms caracterstica es la denominada multicntrica, consiste en una gran masa de amiloide-PrP rodeada de pequeos depsitos amiloides; sta es muy numerosa en el cerebelo tanto en la capa granular como en la molecular, debido a que el cerebelo suele estar severamente afectado; aunque tambin puede estar presente en la sustancia blanca cerebelar, corteza cerebral y ganglios basales, con una localizacin de las lesiones variable, dependiendo de la mutacin que exprese el individuo

SINTOMAS
Se caracteriza por la prdida o la ausencia de ciertas capacidades sensoriales:

Afasia (trastorno, defecto o prdida de la facultad de expresin hablada, escrita o mmica) nominal Apraxia (incapacidad para ejecutar actos motores voluntarios aprendidos, a pesar de que exista la capacidad fsica y la voluntad de hacerlo, es decir: se entiende la orden y existe una buena disposicin de realizar el movimiento) Alexia (ceguera adquirida para las palabras), Incapacidad para la copia de dibujos, Incapacidad para la ejecucin de rompecabezas y para hacer una distincin entre el lado derecho y el izquierdo del propio cuerpo.

INSOMNIO FAMILIAR FATAL

La enfermedad se transmite de forma dominante estableciendose que es debida a una mutacin en el codon 178 de la proteina PrP consistente en la sustitucin de un acido asprtico por una asparagina. La misma mutacin es asociada a un subtipo de ECJ familiar, sin embargo la diferencia entre ambas entidades radica en un polimorfismo metionina/valina en el codon 129. Se caracteriza por producir una degeneracin del sistema nervioso, a nivel del tlamo, que se manifiesta por insomnio intratable e irreversible, de instauracin progresiva, con consecuente alteracin severa del ritmo circadiano, estado mental, ataxia, hipertermia, trastornos vegetativos, sudoracin, miosis y trastornos esfinterianos. A lo largo del tiempo se agrava el estado confusional y las alucinaciones inducidas por la falta de sueo, para finalmente llegar al coma y provocar la muerte aproximadamente a los nueve meses.

ENFERMEDAD KURU

El Kuru, descrito en la poblacin de las tribus Fore en Papua, Nueva Guinea, se relacion con los rituales de canibalismo practicados por aquellas poblaciones. El principal factor de riesgo para el desarrollo del kuru es el consumo de tejido cerebral humano que puede contener partculas infectadas. La enfermedad, de predominio en mujeres jvenes y nios, se caracteriza por la instauracin de un sndrome cerebeloso progresivo con temblor y disartria. La afectacin cognoscitiva descrita es moderada, instaurndose en fases avanzadas. La duracin de la enfermedad es, por lo general, menor de un ao.

EXPRESIN DE PrP

Aproximadamente el 70% de los casos expresa placas de amiloide PrP de tipo Kuru cuya morfologa es la de un ncleo compacto del que emergen fibrillas radiales presentando un halo claro alrededor; localizadas en el cerebelo, principalmente en la capa granular aunque tambin se detectan entre las clulas de Purkinje y en la capa molecular

SINTOMAS

Problemas de coordinacin, que finalmente se vuelven severos Dificultad para caminar (ataxia cerebelar) Dificultad para deglutir Temblores y espasmos musculares