Anti Mico Ticos
Anti Mico Ticos
Anti Mico Ticos
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA
FARMACOS
ANTIMICOTICOS
Octubre, 2013
MICOSIS
CLASIFICACION:
Superficiales
Neutropenia
Ciruga reciente
Uso de glucocorticoides
Falla renal / Hemodilisis
Diabetes
Quimioterapia en pacientes oncolgicos
Transplante de rganos
Terapia antibacteriana de amplio espectro
Uso de dispositivos invasivos
SIDA
Vejez
ESTRUCTURA DE LA PARED Y
MEMBRANA CELULAR MICOTICA
Espacio extracelular
Pared
celular
-(1,3)-D-Glucano
Membrana
celular
-(1,3)-D glucano
sintasa
Ergosterol
Citoplasma
Imagen tomada de: Cataln M, Montejo JC. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica.
Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.
FARMACOS ANTIMICOTICOS
CLASIFICACION
Frmacos para infecciones sistmicas (orales y parenterales):
Anfotericina B
Flucitosina
Azoles
Equinocandinas
Frmacos para infecciones mucocutneas de accin sistmica
(orales):
Griseofulvina
Terbinafina
Frmacos para infecciones mucocutneas de uso tpico:
Nistatina
Azoles tpicos
Alaninas tpicas
Otros
FARMACOS ANTIMICOTICOS
SITIOS DE ACCION
FUNCIONES DE LA MEMBRANA
ANFOTERICINA B
NISTATINA
SINTESIS DE ERGOSTEROL
KETOCONAZOL
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
VORICONAZOL
POSACONAZOL
TERBINAFINA
SINTESIS DE
APARED CELULAR
CASPOFUNGINA
MICAFUNGINA
ANIDULAFUNGINA
SINTESIS DE
ACIDOS NUCLEICOS
FLUCITOSINA
Imagen tomada de: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 TH Edition.
FARMACOS ANTIMICOTICOS
SITIOS DE ACCION
Clula mictica
Membrana
celular
FARMACOS ANTIMICOTICOS
MECANISMOS DE ACCION
CLASE /
ANTIMICOTICO
SITIO DE
ACCION
Equinocandinas:
Caspofungina
Micafungina
Pared celular
Inhibe la sntesis de
glucano, destruye la
estructura de la pared
celular causando lisis
fngica
Potente actividad
antifngica de amplio
espectro. Potencial efecto
aditivo en terapias
combinadas
Azoles:
Ketoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Membrana
celular
Actividad, de potencia y
espectro, variable
Polienos:
Anfotericina B
Nistatina
Membrana
celular
Se une al ergosterol y
forma poros, causando
muerte celular
Potente actividad
antifngica de amplio
espectro
Espectro restringuido.
Actividad antifngica
sumatoria con
anfotericina B.
Anidulafungina
Flucitosina
Ncleo
ACTIVIDAD
IMPLICACIONES
CLINICAS
Tomado de: Diomedi A. Nuevos antifngicos: Las equinocandinas. Rev Chil Infect 2004; 21 (2): 89-101
FARMACOS ANTIMICOTICOS
MECANISMOS DE ACCION
Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
FARMACOS ANTIMICOTICOS
CRONOLOGIA
Luis Ostrosky-Zeichner L, Casadevall A, Galgiani J, Odds F & Rex J. (2010). An insight into the antifungal pipeline: selected
new molecules and beyond. Nature Reviews Drug Discovery; 9:719-727
ANFOTERICIN
AB
ANFOTERICINA B
FARMACOCINETICA
Pobre absorcin oral (5%), uso por va EV, raqudea y en forma tpica
Metabolismo heptico
ANFOTERICINA B
VIAS DE ADMINISTRACION
ENDOVENOSA:
INTRATECAL
LOCAL
ANFOTERICINA B
ESPECTRO
Candida sp
C. neoformans
B. dermatitidis
H. capsulatum
S. schenckii
C. immitis
P. braziliensis
Aspergilus sp
ZIGOMICETOS
ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS
ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS
TIPO
MUY COMUNES
Generales
Fiebre, escalofros
malestar, prdida de peso.
Gastrointestinales
COMUNES
INFRECUENTES
Sofocos
Gastroenteritis hemorrgica,
melena
Respiratoria
SNC
Cefalea
Musculoesqueltica
Artralgias, mialgias
Dermatolgica
Flebitis, tromboflebitis
Cardiovascular
Hematolgica
Anemia normoctica,
normocrmica
Renal
Agranulocitosis, leucopenia,
leucocitos, trombocitopenia,
eosinofilia
Cataln M, Montejo JC. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.
ANFOTERICINA B
ABCD
PREPARADOS
1.
2.
3.
4.
L-AMB
MEJOR TOLERANCIA
MENOS
NEFROTOXICIDAD
ABCL
ANFOTERICINA B
ABCD
PREPARADOS
EFICACIA
Formulaciones lipdicas AMB-deoxicolato
NEFROTOXICIDAD
L-AMB ABLC ABCD << AMB-deoxicolato
L-AMB
ABLC
ANFOTERICINA B
PRECAUCIONES:
Monitoreo de: creatinina, K+, Mg++ (interdiario), hematologa completa (semanal).
Administrar, si no est contraindicado, una carga de Na antes y durante el
tratamiento.
No utilizar en pacientes con ms de 2 factores de riesgo para nefrotoxicidad
(hombre, uso de diurticos, uso concomitante de otras drogas nefrotxicas,
patologa renal de base)
INTERACCIONES:
FLUCITOSINA
FLUCITOSINA
MECANISMO DE ACCION: Inhibe la sntesis de ADN y la divisin celular
ESPECTRO: Cryptococcus, Cndida, agentes de cromoblastomicosis
FARMACOCINTICA:
Buena absorcin oral, disminuye con las comidas y anticidos
Poca unin a protenas, amplia distribucin, penetra SNC 80%
T1/2: 3-6 horas
Excrecin renal, 80% sin cambios (ajustar dosis en IR)
EFECTOS ADVERSOS:
Depresin de MO (anemia, leucopenia, trombocitopenia)
Gastrointestinales.
Hepatotoxicidad.
Teratognica.
USOS: Meningitis criptococccica o la causada por Candida (conjuntamente con
Anfotericina B, efecto sinrgico)
EQUINOCANDIN
AS
EQUINOCANDINAS
MECANISMO DE ACCION
EQUINOCANDINAS
FARMACOCINETICA
VARIABLE
CASPOFUNGINA
ANIDULAFUNGINA
MICAFUNGINA
Administracin
IV
IV
IV
9-11
24
13-18
Heptico
Hemtico
Heptico
96%
80%
90-99%
Heces y bilis
Baja (?)
<0.1%
Baja (?)
Metabolismo
Unin a protenas
Excrecin
Concentracin en
LCR
EQUINOCANDINAS
ESPECTRO
ALTA ACTIVIDAD
C. albicans
C. glabrata
C. tropicalis
C. krusei
C. kefyr
P. Jiroveci *
ACTIVIDAD
ADECUADA
C. parapsilosis
C. guilliermondi
A. fumigatus
A. flavus
A. terreus
C. lusitaniae
BAJA ACTIVIDAD
INACTIVAS
C. immitis
B. dermatitidis
Scedosporium spp
Paecilomyces variotii
H. capsulatum
Zygomicetos
C. neoformans
Fusarium spp
Trichosporon spp
Alta actividad: CIM muy bajas con accin fungicida y buena accin in vivo.
Actividad adecuada: CIM bajas, pero sin accin fungicida en la mayora de los casos.
Baja actividad: accin detectable, que pudiera tener potencial teraputico (en algunos casos combinados con otros antifngicos).
Inactivas: sin accin intrnseca.
* solo activas frente a formas qusticas, probablemente solo til en profilaxis.
Diomedi A. Nuevos antifngicos: Las equinocandinas. Rev Chil Infect 2004; 21 (2): 89-101
EQUINOCANDINAS
POSIBLE SINERGIA CON ANFOTERICINA B
USOS:
Candidiasis esofgica resistente a fluconazol.
Aspergilosis invasiva refractaria a voriconazol o anfotericina.
EFECTOS ADVERSOS:
Generales: Cefalea, fiebre, escalofros
GI: nuseas, vmitos, diarrea
Hgado: enzimas hepticas, fosfatasa alcalina, y bilirrubina
Otros: Flebitis y tromboflebitis, hemlisis (anemia), rash, prurito.
Embriotxicas en animales.
AZOLES:
IMIDAZOLES TRIAZOLES
AZOLES
CLASIFICACION
IMIDAZOLES:
Ketoconazol
Miconazol
Clotrimazol
TRIAZOLES:
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
AZOLES
MECANISMO DE ACCION
Producen acumulacin
de perxido de
hidrgeno
lesin de organelos
intracelulares
AZOLES
FARMACOCINETICA
KETOCONAZOL
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
VORICONAZOL
POSACONAZOL
Oral y tpico
Oral y endovenoso
Oral y endovenoso
Oral y endovenoso
Oral
Biodisponibilidad
oral 75%
Biodisponibilidad oral
>90%
Biodisponibilidad oral
>70%
Buena absorcin
oral ( comidas)
Soluble en pH cido
Su absorcin no se
afecta por el pH, ni por
las comidas
Alta unin a
protenas
plasmticas (99%)
Moderada unin a
protenas plasmtica
(56%)
Alta unin a
protenas
plasmticas (98%)
No penetra SNC
Concentracin en
LCR (<10%)
PENETRA SNC
Concentracin en LCR
(>70%)
No penetra SNC
Concentracin en LCR
(<1%)
PENETRA SNC
No determinado
Metabolismo
heptico extenso
Pobremente
metabolizado
Metabolismo heptico
(metabolito activo)
Amplio metabolismo
heptico (AJUSTE EN IH)
Metabolismo
heptico
Excrecin biliar
(65%)
Excrecin biliar
(60-70%)
Vida media: 6 h
KETOCONAZOL
Candida
C. neoformans
B. dermatitidis
H. capsulatum
C. immitis
P. braziliensis
Epidermophytum
Trichophytum
Microsporum
FLUCONAZOL
Candida
C. albicans
C. glabrata
C. lusitaniae
C. parapsilosis
C. tropicalis
+++
+/+++
+++
++
C. neoformans *
B. dermatitidis
H. capsulatum
C. Immitis
P. braziliensis
Epidermophytum
Trichophytum
Microsporum
Sporothrix schenki
ITRACONAZOL
Candida
C. albicans
C. glabrata
C. lusitaniae
C. parapsilosis
C. tropicalis
+ C. Krusei
+++
+/+++
+++
+
+/-
C. neoformans
B. dermatitidis
H. capsulatum
C. immitis
P. braziliensis
Epidermophytum
Trichophytum
Microsporum
Malassezia furfur
Sporothrix schenki
+ Aspergillus **
+ Pseudallescheria
boydii
+ Fusarium
ESPECTRO
POSACONAZOL
VORICONAZOL
Candida
C. albicans
C. glabrata
C. lusitaniae
C. parapsilosis
C. tropicalis
+ C. Krusei
+++
+++
+++
+++
++
+++
C. neoformans
B. dermatitidis
H. capsulatum
C. immitis
P. braziliensis
Epidermophytum
Trichophytum
Microsporum
+ Aspergillus **
+ Pseudallescheria
boydii
+ Fusarium
+ Penicillium marneffei
+ Agentes de
cromoblastomicosis
* Mantenimiento, para la prevencin de recurrencias de meningitis criptococccica en pacientes con SIDA.
** Itraconazol fungisttico, Voriconazol fungicida.
Similar al
Itraconazol
+ Zygomicetos
AZOLES
EFECTOS ADVERSOS
ORGANO
SISTEMA
KETOCONAZOL
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
Sistema
digestivo
Nuseas y vmitos
(<10%), dolor
abdominal, anorexia
Nuseas y vmitos
(<5%), diarrea,
dolor abdominal
Nuseas y vmitos
(<10%), anorexia,
dolor abdominal
Nuseas y vmitos
Diarrea, dolor
abdominal
Piel
Exantema, prurito
Exantema, prurito
Exantema, prurito
Exantema
Alteraciones
hematolgicas
Hgado
transaminasas
(2-10%)
Hepatitis
Sistema
endocrino
Insuficiencia
adrenal, inhibicin
de la sntesis de
testosterona
Otros
Fiebre, cefalea,
fotofobia,
hemorragia uterina,
Teratognico
transaminasas
(1-5%)
Hepatitis (rara)
transaminasas
(1-5%)
Hepatitis (rara)
VORICONAZOL
POSACONAZOL
Nuseas, vmitos,
diarrea, dolor
abdominal
Anemia, neutropenia
trombocitopenia
Neutropenia,
trombocitopenia
transaminasas
Hepatitis, colestasis,
fallo heptico
fulminante (raro)
transaminasas
Colestasis y falla
heptica (raro)
Cefalea, mareos.
Alargamiento del QT,
alteraciones
visuales
transitorias
Teratognico
Cefalea,
somnolencia,
hipotensin,
aumento QT,
Teratognico
Hipokalemia,
hipertensin,
edema,
impotencia (raro)
Cefalea, alopecia
Teratognico
Cefalea, vrtigo,
neuropata,
flebitis,
inotropismo (-),
TG. Teratognico
AZOLES
INTERACCIONES
Azanza JR, Garca E, Sdaba B. Farmacologa de los azoles. Rev Iberoam Micol 2007; 24:
223-227.
AZOLES
INTERACCIONES
FARMACOS ANTIMICOTICOS
DIMORFICOS
MOHOS
LEVADURAS
ESPECTRO
Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
FARMACOS
ANTIMICOTICOS
AJUSTE DE DOSIS
FARMACO
ANTIMICOTICO
TIPO DE DISFUNCION
HEPATICA
RENAL
AMB-D
Ninguna
Ninguna
ABCD
Ninguna
Ninguna
ABCL
Ninguna
Ninguna
AMB-L
Ninguna
Ninguna
FLUCONAZOL
Ninguna
Disminuir la dosis
ITRACONAZOL
Ninguna
VORICONAZOL
Disminuir la dosis en
insuficiencia leve y moderada
POSACONAZOL
Ninguna
Ninguna
ANISULAFUNGINA
Ninguna
Ninguna
Disminuir la dosis en
insuficiencia moderada
Ninguna
MICAFUNGINA
Ninguna
Ninguna
FLUCITOSINA
Ninguna
Disminuir la dosis
CASPOFUNGINA
Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839
FARMACOS
ANTIMICOTICOS
TOXICIDAD
FARMACO
ANTIMICOTICO
TIPO DE TOXICIDAD
HEPATICA
RENAL
HEMATICA
RELACIONADA
CON LA INFUSION
ELECTROLITOS
( K y Mg)
AMB-D
++
++++
+++
+++
ABCD
++
+++
+++
++
ABCL
++
+++
+++
++
AMB-L
++
++
++
++
FLUCONAZOL
NR
NR
ITRACONAZOL
NR
VORICONAZOL
NR
POSACONAZOL
NR
NA
NR
ANIDULAFUNGINA
NR
CASPOFUNGINA
MICAFUNGINA
NR
FLUCITOSINA
++
+++
NA
Tomado de: Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839
FARMACOS
ANTIMICOTICOS
TOXICIDAD
Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
GRISEOFULVIN
A
TERBINAFINA
GRISEOFULVINA
TERBINAFINA
MECANISMO
DE ACCION
CINETICA
Va oral y tpica
Baja biodisponibilidad (amplio
metabolismo de 1er paso)
Se deposita en piel, uas y grasa.
Excrecin renal
ESPECTRO
Dermatofitos (fungisttico)
Dermatofitos (fungicida)
Candida
EFECTOS
ADVERSOS
Cefalea (15%).
GI, cefalea, exantema
GI, hematolgicos, renales, cutneos.
Efecto tipo disulfiram.
Carcinognico y teratognico en
animales
ANTIMICOTICOS
TOPICOS
ANTIMICOTICOS DE USO
TOPICO
Nistatina: Macrlido polieno, igual que Anfotericina B. Uso tpico, no
se absorbe. Activa contra cndida: indicada en aftas bucofaringeas,
candidiasis vaginal e intertriginosas. Suspensin oral, crema vaginal,
ungento. EA: Raros porque no se absorbe.
TRATAMIENTO DE LAS
MICOSIS PROFUNDAS
Micosis profunda
Aspergilosis invasiva
Inmunodeprimidos
No inmunodeprimidos
Blastomicosis
Rpido avance (SNC)
Insidiosa fuera de
SNC
Coccidioidomicosis
Rpido avance
Insidiosa
Menngea
Frmaco
Micosis profunda
Frmaco
Mucormicosis
Anfotericina B
Esporotricosis
Cutnea
Extracutnea
Itraconazol
Anfotericina, Itraconazol
Voriconazol,
Anfotericina B
Voriconazol,
Anfotericina, Itraconazol
Anfotericina B
Itraconazol
Anfotericina B
Itraconazol, fluconazol
Fluconazol Anfotericina
(intratecal)
Histoplasmosis
Pulmonar crnica
Diseminada
Rpido avance o SNC
Insidiosa fuera de SNC
Mantenimiento en
SIDA
Pseudallescheriasis
Itraconazol
Anfotericina
Itraconazol
Itraconazol
Criptococosis
SIDA inicial
Mantenimiento en
SIDA
Anfotericina
Flucitosina
Fluconazol
Candidiasis
Invasiva o esofgica
Anfotericina, Fluconazol,
Caspofungina
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 TH Edition. 2011.
Voriconazol
Itraconazol
TRATAMIENTO DE LAS
MICOSIS SUPERFICIALES
Micosis
superficial
Candidiasis
Vulvovaginal
Frmaco
Bucofarngea
Tpico: nistatina
Cutnea
Dermatofitosis
nistatina,