FASES DEL DESARROLLO DE UN

FÁRMACO
Listados de los posibles estudios de farmacocinética
y biofarmaceútica

• Estudios de balance de masas con el fármaco marcados con

radioisótopos.
• Estudios de farmacocinética de dosis única y múltiple.
• Biodisponibilidad absoluta del fármaco.
• Proporcionalidad entre distintas dosis.
• Estudios para evaluar el efecto de comida en la absorción y
biodisponibilidad del fármaco.
• Estudios de bioequivalencia por distintas razones o
propósitos.
• Pruebas de la metodología de disolución.

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 Listados de los posibles estudios de
Farmacología Clínica

• Metabolismo del fármaco.

• Perfil de farmacocinética en un grupo de población designado
(voluntarios y/o pacientes) .
• Estudios en grupos de población especiales:
– Edad, Genero, Raza, etc.
– Interacción con otros fármacos.
– Efecto de otras condiciones de salud, e.j., insuficiencia renal y/o
hepática.
• Establecer una posible correlación entre PK y PD.

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Etapa pre-clínica

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 Desarrollo Pre-Clínico

• Estudios in-vitro:
– mecanismo acción,
– farmacología molecular,
– farmacodinámica intracelular,
– procesos de resistencia,
– desarrollo de un método analítico, y
– marcadores de efecto o farmacodinámicos.
• Estudios in-vivo en animales:
– 3 distintas especies,
– perfil y relación entre la farmacocinética y farmacodinámica,
– comparación de distintas rutas de administración y formulaciones,
– perfil toxicológico (agudo y crónico), y
– estimación de la dosis mas “segura” para humanos en Fase I (1/10
LD10 de ratones o 1/3 LD10 de perros).

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 Propósito de los estudios Pre-clínicos

Validación de concepto
• Modelo animal debe
– ser lo mas “similar”posible a humanos (e.j., perros, monos, ratas, etc.),
– ser reproducible,
– ser predecible,
– ser selectivo y sensitivo a la enfermedad.

• El modelo animal es:

– costoso como método de rutina para las investigaciones iniciales,
– no son fisiológicamente representativos de humanos, y
– no se puede imitar las condiciones o la enfermedad para la cual el
fármaco se está desarrollando.

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 Data Pre-Clínica

Concentración en el plasma de Midazolam Concentración del efecto al EEG en

(círculos) y su efecto al EEG en relación al la misma rata. Gráfica de los datos
tiempo. Gráfica representa los datos de una usando el modelo
farmacodinámico
rata individual después de un dosis IV de Emax Sigmoide.
10 mg/kg administrada en 5 minutos.

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 Data Pre-Clínica

Concentración del efecto al EEG en cuatro distintas ratas, las cuales recibieron 2.5
mg/kg de Flunitrazepam (diamantes, ), 5 mg/kg de Midazolam (círculos, ), 10
mg/kg de Oxazepam (triángulos, ) o 20 mg/kg de Clobazam (cuadros, ). Las
líneas representan los datos siguiendo el modelo Emax Sigmoideo.

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PK/PD en el desarrollo de fármacos

Gráfica demostrando la declinación en la intensidad del efecto

farmacológico con respecto al tiempo después de un dosis única.

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Etapa Fase I

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 ¿De que consta la Fase I?

• Primera vez que el fármaco es dado a humanos,

• Se obtiene el perfil farmacocinético en humanos [¿Que le hizo
el cuerpo al fármaco?],
– ¿Cual es el t1/2?
– ¿Sufre el fármaco de efecto de primer-paso (“First-pass”)?
– ¿Cual es el perfil y lugar de absorción?
• Se obtiene el perfil farmacodinámico en humanos [¿Que le
hizo el fármaco al cuerpo?],
– ¿Cual es el mecanismo de acción?
– ¿Cual es la mejor dosis y régimen de dosis?
• Hay efectos de comida?
• ¿Cuales son los efectos secundarios o adversos?

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PK/PD en el desarrollo de fármacos - Fase I

 Fase I
 Define la seguridad y tolerancia del fármaco
para su uso en humanos.
 Tolerancia en la escalación de dosis única.
 Tolerancia en la escalación de dosis múltiples.
 Efecto y Respuesta a altas dosis del fármaco
 Relación entre Concentración - Respuesta
 Relación entre Concentración - Toxicidad

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Etapa Fase II

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PK/PD en el desarrollo de fármacos - Fase II

 Fase II
 Evidencia preliminar de la efectividad del
fármaco en pacientes.
 Amplitud de dosis y concentraciones para los
estudios en Fase III.
 Diseño para los estudios de Fase III basado en la
interpretación de los datos e información de
variabilidad en la relación PK/PD.

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 PK/PD en el desarrollo de fármacos

 Fase II y III
– Estudios de PK que incluyan aspectos para la
evaluación de PD.
– Estudios de PD deben incluir elementos de PK.
Diseño Paralelo de dosis

Diseño de Escalación de dosis

Diseño Controlado aleatorio de dosis

Diseño Controlado aleatorio de concentraciones

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 Transición entre Fases II y III

• Reunión entre la compañía y la agencia regulatoria

para presentar y discutir los datos sobre:
– Seguridad crónica y aguda del fármaco en
humanos,
– Formulación/es del fármaco,
– PK/PD, proceso metabólico,
– Dosis y Régimen de dosis, y
– Identificación de grupos de población.

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Etapa Fase III

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 PK/PD en el desarrollo de fármacos

 Fase III
– Data e información conclusiva para la seguridad y
eficacia del fármaco en un numero alto de pacientes.
Detectar efectos adversos no frecuentes.

– Grupos de población especiales.

Presencia de múltiples enfermedades.

Uso simultaneo de múltiples fármacos.

Edad, Genero, Raza, Peso, etc.

– Evaluación rutinaria de la concentración del fármaco

en el plasma en un grupo amplio y representativo.

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 Ejemplo No. 1 de un estudio PK/PD
Evaluación clínica de la eficacia y seguridad de “Noberastine”
 Es un antagonista de H1 para alergias de temporada
(rinitis).
 Diseño: Estudio de dosis y respuesta controlado con
placebo.
 Número de pacientes: 250 de ambos géneros y todas las
edades.
 Aleatorio, Ciego doble y con cuatro grupos en paralelo.
 Dosis: 10 mg, 20 mg, 30 mg y un placebo.
 Dosificación de una vez al día por tres semanas.

19
Ejemplo No. 1 de un estudio PK/PD

20
 Ejemplo No. 1 de un estudio PK/PD
Comparación en el porcentaje de inhibición (Medio ±SD) de ronchas e
inflamación después de administrar placebo o Noberastine en el estado
estacionario [“steady-state” (Css)].

Dosis diaria Placebo Noberastine

10 mg 20 mg 30 mg

% Inhibición 3.9+8.4 27.1+14.6 28.6+9.9 31.8+11.3

de inflamación
% Inhibición 5.0+15.9 53.5+13.6 67.0+14.9 73.0+10.9
de ronchas
Css --- 1.0+1.1 1.6+1.1 2.2+1.3

21
Ejemplo No. 1 de un estudio PK/PD
Inhibición de ronchas (weal) e inflamación (flare) basado en la respuesta a dosis
de Noberastine de hasta 40 mg/día:

22
 Ejemplo No. 1 de un estudio PK/PD
Conclusiones:
 Una relación entre dosis y respuesta no fue
identificada.
 La amplitud de respuestas entre las distintas dosis de
Noberastine fue mas del 10%.
 Entre los distintos grupos que recibieron Noberastine
no demostraron eficacia con suficiente poder
estadístico o de importancia clínica significativa.

23
Tamización de la población

24
Comparación de dosis-respuesta entre el promedio
de la población vs. individuos específicos

25
Comparación del estimado de vida
entre dos grupos de tratamiento

26
 Estimado de vida después del primer
episodio de Anemia y Neutropenia

Hemoglobina <5 mmol/l (80 gm/l) Neutropenia <0.75 x 109/l

27
 Ejemplo No. 2 de un estudio PK/PD

 Evaluación clínica de la eficacia y seguridad de un nuevo

fármaco para el bloqueo del receptor “Alpha Adrenergico”.
 Pacientes: 374 de ambos géneros
 Aleatorio, Multi-centro, Ciego doble y con grupos en
paralelo
 Dosis: 0.4 mg y 0.8 mg
 Dosificación: Una vez diaria por 13 semanas

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 Ejemplo No. 2 de un estudio PK/PD

% Change in AUA symptom score

% Change in AUA symptom score versus dose.

60

50
10%
40 20%
30%
30
40%
20 50%
60%
10 70%
80%
0
90%
0 0.2 0.4 0.6 0.8
Dose (mg)

Porcentaje de cambio en la escala AUA de síntomas vs dosis

(AUA = American Urological Association)
29
 Ejemplo No. 2 de un estudio PK/PD

Peak Urinary Flow Rate Versus Dose

% Change in peak flow

40
35 10%
30 20%
25 30%
20 40%
15 50%
10
60%
5
0 70%
0 0.2 0.4 0.6 0.8 80%
90%
Dose (mg)

Punto máximo de la producción de orina vs dosis

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Etapa Fase IV

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Ejemplo de grupos de población con aspectos únicos

“En un estudio de farmacocinética usando una dosis única de

20 mg de omeprazole, se observo un aumento en el AUC de
aproximadamente cuatro veces en voluntarios asiáticos en
comparación a voluntarios caucásicos. Se concluyó que se
debe de considerar necesario un ajuste de dosis para efecto
crónico en el tratamiento de inflamación del esófago en
pacientes con insuficiencia hepática y asiáticos.”

Información presentada fue descubierta durante la Fase I y II.

32
GRACIAS