FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA DE TENCONOLA MDICA

DEPTO. DE CIENCIAS BSICAS BIOMDICAS Y MICROBIOLOGA

Taller:
Penicilinas

Inte
grantes: Michael Avendao V.

Leandro Vargas A.

Prof
esora: TM. Mg. Cs Paulina Abaca.
Talca, 31 Marzo 2014
 Historia

El descubrimiento de este antibitico fue realizado por el bacterilogo

Alexander Fleming en el ao 1928. Era otoo de 1928 estaba trabajando con
unas variantes de staphylococcus en el Hospital St. Mary de Londres tras
regresar de sus vacaciones, observo que sus placas estaban contaminadas con
hongos, cuando estaba desechando las placas recibi la visita de un
compaero, y al ensearle lo que estaba haciendo noto que alrededor de un
hongo se denotaba un halo transparente en el cual no crecan bacterias por lo
que concluyo que el hongo difunda un compuesto que inhiba el crecimiento
bacteriano. El hongo que estaba en las placas fue aislado por Charles Tom y
confirma con sus trabajos que la especie corresponda a Penicillium notatum.
Como la sustancia txica que produca el hongo corresponda a Penicillium
notatum Fleming lo denomina como penicilina. Dentro de los trabajos de
purificacin del hongo se obtiene un filtrado que se encontraba libre de clulas
el cual fue inyectado en conejos de estudio pudiendo comprobar as la carencia
de toxicidad de la sustancia producida por el hongo(1).

A pesar del descubrimiento realizado por Fleming, aos despus deja de

lado la investigacin. Y los primeros intentos de uso de la penicilina en la
medicina es realizada por un patlogo ingls en el ao 1930, Cecil George
Paine, patlogo que fue un antiguo alumno de Fleming, su intent lo realiz
para tratar la sicosis enfermedad generada por bacterias del gnero
Staphylococcus. Intento del cual sali sin xito, sin embargo a finales de los
aos 30 tuvo xito al aplicar la penicilina en neonatos para poder tratar la
oftalma neonatal. Este avanc logro despertar inters en Howard Walter Florey
que haba trabajado en lisozimas con Fleming. Florey despus de varios aos
trabajando en la purificacin de la penicilina logra la purificacin en el ao
1939. En el ao 1940 Florey prueba la penicilina purificada en ratones
infectados por Streptococcus, se utilizaron 8 ratones infectados con 110.000
estreptococos cada uno. Luego, a dos se le administraron 10 mg de penicilina
por va subcutnea; a otros dos, cinco dosis de 5 mg, distribuidas cada 2 horas;
quedando cuatro como controles sin tratamiento. La solucin de penicilina,
probablemente no contena ms de 4 unidades por mg. Todos los ratones
tratados sobrevivieron varios das ms que los no tratados, en tanto que uno
de los con cinco dosis vivi ms de seis semanas. Despus de los primeros
ocho ratones, Florey sigui con otros 50, de los cuales murieron todos los
controles y sobrevivieron al S. pyogenes todos los tratados. La prueba de fuego
fue inocular ratones con S. aureus: los 24 controles fallecieron en 12-48 horas y
de los 24 tratados slo tres.
Primeros ensayos clnicos

Albert Alexander, un contador de Oxfordshire sera el primer hombre en recibir

una inyeccin de penicilina en 1941. Otra versin dice que Mary, la esposa de
Florey, movida tanto por amor a su marido como amor a la ciencia, inici con
C.M. Fletcher los estudios clnicos, contra la indiferencia de sus colegas, en el
invierno del mismo ao 1941, tratando a un polica de 43 aos. ste se hizo
una herida bucal y desarroll una septicemia por S. aureus y S. pyogenes, con
abscesos en la cara, cuero cabelludo, brazos, huesos del crneo y pulmn. Se
trat con sulfapiridina pero, aparte de presentar por ella un exantema alrgico,
no hubo mayor respuesta y el proceso sigui adelante. Entonces Mary Florey y
Fletcher le pusieron una va venosa y le administraron penicilina disuelta en
suero fisiolgico a goteo lento, con lo cual hubo una mejora visible a las 24
horas. De la orina del enfermo recuper Chain la penicilina, que se sigui
administrando hasta el quinto da, en que cay la fiebre pero se acab el
medicamento: de ah en adelante el paciente empeor y falleci.

El primer xito vino con el prximo paciente, un nio de 15 aos con una
infeccin postoperatoria donde haba fracasado la sulfa: le dieron toda la
penicilina recuperada de la orina de los anteriores y san en cinco das. Por
desgracia, para conseguir la penicilina necesaria para un tratamiento se
requera un mes de trabajo y la guerra no permita hacer mucho en Londres por
aquella poca, de manera que hubo un lapso de espera hasta lograr el cuarto
paciente, otro nio de 14 aos con osteomielitis estafilocccica y fracaso de
sulfatiazol: tras 90 horas de penicilina, el Staphylococcus se rindi y el nio se
recuper(1).
 Estructura Qumica

Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos qumicos con una

estructura qumica peculiar que le confiere una actividad caracterstica contra
un grupo determinado de bacterias. La estructura qumica esencial de la
penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945. La
mayora de las penicilinas poseen como ncleo qumico el anillo 6-
aminopenicilnico y difieren entre s segn la cadena lateral anclada a su grupo
amino. Este ncleo 6-aminopenicilnico o ncleo penam consta, a su vez, de un
anillo tiazolidnico (un anillo aminofenlico de los tiazoles) enlazado a un anillo
-lactmico; este ltimo, aparentemente esencial para la actividad
antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas
tipo -lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.

Adems del nitrgeno y el azufre del anillo tiazolidnico y -lactmico, la

penicilina tiene las siguientes agrupaciones:

Un grupo carboxilo en la posicin 2.

Un radical 2-metil en la posicin 3.

Un grupo amino en la posicin 6, con distintos derivados del grupo acilo como
posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas caractersticas
de las diferentes penicilinas.

Figura 1: Estructura qumica

de la penicilina, en donde se
destaca el anillo -lactmico
(1) y el anillo tiazolidnico (2).
 Mecanismo de accin

Su mecanismo de accin se caracteriza por su capacidad de inhibir la

sntesis del peptidoglicn de la pared bacteriana.
Todos los betalactmicos tienen un mecanismo de accin similar. Aunque
ste no es completamente conocido, incluye:
a) La inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana, que es esencial
para la vida de la bacteria.
b) La activacin de sistemas auto lticos endgenos.
Para ejercer su accin los betalactmicos tienen que unirse mediante su
anillo betalactmico a unas enzimas bacterianas transpeptidasas localizadas
en la membrana celular. Estas enzimas tambin se denominan PBP (protenas
fijadoras de penicilina) y son el sitio de accin para las penicilinas con lo que se
bloquea la sntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared
bacteriana.

Figura 2: Mecanismo de accin de las penicilinas.

La accin de las PBP es la transpeptidacin de los puentes peptdicos que

unen las cadenas de N-acetilglucosamina y ac. N-acetilmurmico del
peptidoglicn. En consecuencia, al inhibir la accin de las transpeptidasas se
forma una pared celular defectuosa que no puede mantener el equilibro
osmtico, lo que provoca la entrada de agua desde el exterior, llevando a la
lisis celular.
La afinidad de la penicilina deriva en la presencia de distintas PBPs en las
bacterias ya que por ejemplo S. aureus tiene 4 tipos de estas en su pared
celular y E. coli posee al menos siete de estas. En E. coli las PBP de alto peso
molecular (PBP 1 y 1B)(2) son las transpeptidasas responsables de la sntesis
del peptidoglicano. Y las dems PBP son las responsables del mantenimiento
de la forma de la bacteria y de la formacin del tabique durante la divisin
celular. Por lo tanto al inhibir la accin de las transpeptidasas de la bacteria se
produce la formacin de esferoplastos y con ellos la lisis inmediata de la
bacteria, no as si se inhibe la accin de otras PBP que causara una lisis
retardada o la produccin de formas bacteriana largas y filamentosas.
Como resultado final de la accin bactericida de las penicilinas se produce:
a) La inhibicin de la sntesis de la pared
b) La activacin de enzimas bacterianas autolticas capaces de destruir la
pared bacteriana ya sintetizada.
c) La accin del medio externo a la clula bacteriana sobre una clula con
su pared bacteriana alterada por los dos mecanismos anteriores.

Figura 3: Efectos penicilinas sobre las bacterias

Su eficacia teraputica se relaciona especialmente con el tiempo que

permanecen en cantidades suficientes por encima del nivel teraputico (rea
bactericida bajo la curva), teniendo menos importancia el pico srico
alcanzado.
El efecto post-antibitico (EPA), que es la persistencia de la supresin del
crecimiento bacteriano despus de la exposicin del microorganismo al agente
antimicrobiano, es de pocas horas frente a los cocos Gram positivos y menor
para los bacilos Gram negativos. La brevedad del EPA y la corta vida media de
muchos de los antibiticos de esta familia, hacen que gran parte de los
betalactmicos deban administrarse en infusin continua o con intervalos
breves.
 Clasificacin de las penicilinas

Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales que son generadas sin
intervencin biotecnolgica y biosintesinticas las que se producen mediante
adicin de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor
empleado durante su produccin.

1. Penicilinas naturales
a. Bencilpenicilina: Ms conocida como penicilina G, es el estndar de las
penicilinas. Por lo general se administra por va parenteral, porque tiende a
perder estabilidad con el jugo gstrico del estmago. Debido a que se
administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del
medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina.
Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia
antibacteriana.
Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fcil administracin, su
excelente penetracin en los tejidos y su ndice teraputico favorable. En
contraste, las desventajas son su degradacin por el cido gstrico, su
destruccin por las -lactamasas bacterianas y su asociacin con el desarrollo
de reacciones adversas en cerca del 10% de los pacientes.
i. Usos
Celulitis
endocarditis bacteriana
gonorrea, meningitis
neumona por aspiracin
absceso pulmonar
sfilis
sepsis en nios.

Figura 4: Estructura qumica de la Bencilpenicilina

b) Bencilpenicilina procana o tambin llamada penicilina G procana, es una
combinacin de la penicilina G con un anestsico local, la procana. Esta
combinacin tiene como fin reducir el dolor asociado con el gran volumen de
inyeccin intramuscular de penicilina. Tras la administracin de una inyeccin
intramuscular, el frmaco se absorbe lentamente en la circulacin y
se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que
sus concentraciones sean bajas pero prolongadas.
La penicilina procanica se indica para todas las infecciones locales graves
por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos,
sfilis, ntrax , otitis media aguda purulenta(3), mastoiditis aguda, amigdalitis
aguda por estreptococo hemoltico del grupo A, neumona neumoccica(4) y
gonorrea. Las indicaciones especficas de la procana penicilina incluyen:
Sfilis
Infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su
tratamiento oral
Celulitis
Erisipela
Aos atrs se utilizaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin
embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce -
lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se
ha reemplazado por ceftriaxona. Tambin se usaba para el tratamiento de
la neumona neumoccica no complicada, pero el surgimiento del S.
pneumoniae penicilino-resistente en algunos pases ha limitado su uso.

c) Bencilpenicilina benzatnica o tambin llamada penicilina G

benzatnica (DCI), es una combinacin con benzatina que se absorbe
lentamente en la circulacin sangunea despus de una inyeccin
intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opcin
cuando se requiere una concentracin baja de bencilpenicilina, permitiendo
una accin prolongada del antibitico por ms de 2-4 semanas por cada
inyeccin. La administracin de penicilina G benzatnica puede presentar
ocasionalmente una reaccin alrgica anafilctica en pacientes hipersensibles.
La penicilina G sdica es administrada en casos de difteria, de infecciones del
aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones producidas
por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis(5).
Los usos especficos de la bencilpenicilina benzatnica incluyen:
Profilaxis de la fiebre reumtica
Sfilis en fase temprana o latente.
d) Fenoximetilpenicilina o penicilina V Comnmente llamada penicilina V, es
la nica penicilina activa por va oral. Tiene una actividad menor que la
bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar
concentraciones elevadas en los tejidos.
Con la penicilina oral V, el espectro es prcticamente igual al de la penicilina
G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos
no productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo gstrico,
alcanzndose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en
tejidos y plasma sanguneo. La absorcin no est influida por las comidas. Las
indicaciones especficas para la penicilina V incluyen: infecciones causadas por
Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis(6), la faringitis e infecciones de
la piel), profilaxis de la fiebre reumtica y gingivitis moderada o severa .
La penicilina V es la primera opcin en el tratamiento de
infecciones odontolgicas.

Figura 5: Penicilina V o fenoximetilpenicilina.

 2. Penicilinas semisintticas
Las penicilinas semisintticas son aquellas generadas mediante el
aislamiento de un intermediario estable durante una produccin microbiolgica
industrial (fermentacin en biorreactores) continuada por la modificacin
qumica o enzimtica del compuesto aislado. Se dividen segn su accin
antibacteriana en cinco grupos: resistentes a -lactamasas, aminopenicilinas,
antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a -lactamasas (Gram
negativas).

a. Resistentes a -lactamasas
Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de -
lactamasas, como el Staphylococcus aureus. Tambin presentan actividad,
aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a
enterococos.
La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la
farmacutica Beecham en 1959. Cuando se desarroll, era especialmente
activa contra Gram positivos productores de -lactamasas
como Staphylococcus aureus(7), si bien el desarrollo de resistencia por parte
de estos ltimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide
actualmente su uso clnico.Posteriormente aparecieron la oxacilina y
la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para uso oral, la cloxacilina y
la dicloxacilina.

Figura 6: Estructura de la meticilina.

 b. Aminopenicilinas
Su espectro de accin es muy grande, pero son sensibles a las -lactamasas.
Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vas altas por
estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas
de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias
(como Escherichia coli y diversas infecciones generada por Salmonella
spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.

Figura 7: Estructura qumica de la ampicilina

La ampicilina se desarroll en los laboratorios Beecham. El ao 1959 se

descubri que el epmero D (-) de la aminopenicilina con un grupo fenil era el
ms activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina
es absorbida, se une parcialmente a protenas plasmticas (15 a 25%) y es
biodisponible en un 40%. Se excreta principalmente por el rin.

La pivampicilina es un ster metilado de la ampicilina, administrada en

forma de pro-droga, lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento,
dada su mayor liposolubilidad. En medicina es indicado para el tratamiento de
pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vas areas
inferiores, como la neumona y la bronquitis.

La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia

para potenciar la resistencia a las -lactamasas, se presenta acompaada de
cido clavulnico. Es indicada para el tratamiento de un gran nmero de
infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario,
sistema nervioso, as como en estomatologa y durante la erradicacin
de Helicobacter pylori en casos de lcera pptica.

c. Carboxipenicilinas
Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas
cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por
Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por
sustitucin del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y
posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar
la ticarcilina.

Presentan el mismo espectro de accin que las aminopenicilinas, pero

ampliado con Pseudomonas y B. fragilis.

La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de

infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas
aeruginosa, incluyendo casos de neumona, infecciones de los
huesos, estmago, piel, articulaciones, sangre, ginecolgicas y de las vas
urinarias. La combinacin de un aminoglucsido con carbenicilina o ticarcilina
ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas.
Como estrategia para potenciar la resistencia a las -lactamasas, se presenta
acompaada de cido clavulnico.

Actualmente, la carbenicilina ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual

tiene menos efectos adversos y es ms eficaz frente a Pseudomonas

aeruginosa.

Figura 8: Estructura qumica de la ticarcilina.

d. Ureidopenicilinas
Se crearon derivadas de la molcula de ampicilina para ampliar an ms el
espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las
ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes
concentraciones tisulares, incluyendo el lquido cefalorraqudeo en pacientes
con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento
de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, estn asociadas
a hipopotasemia, hipernatremia y disfuncin plaquetaria. En este grupo de
penicilinas estn la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.
 e. Amidinopenicilinas
Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocceas
Gram positivos, debido a su estructura qumica, la 6-amidinopenicilina.

El mecilinam acta muy bien frente a enterobacterias. La causa de su xito

ante los Gram negativos se debe a la produccin de esferoplastos por su
afinidad a la PBP2 y a su efecto sinrgico junto a otros -lactmicos. Sin
embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a bacterias productoras de
-lactamasas ni ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su utilizacin
est indicada en el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, as como
tambin en la fiebre tifoidea y la salmonelosis septicmica.

El pivmecilinam es el ster del mecilinam y es indicada en los mismos casos,

aunque presenta una ventaja en cuanto a la administracin. A diferencia de la
anterior amidinopenicilina, sta se puede administrar por va oral,
hidrolizndose despus a mecilinam.

Figuro 9: Estructura qumica de mecilinam

f. Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

El representante del grupo es la temocilina, el cual slo es til frente a
enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias
Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su accin.

Figura 10: Estructura qumica de temocilina

 Usos en la Clnicos

En un comienzo, luego que se comenz a comercializar la penicilina

natural en la dcada de 1940, la mayora de las bacterias eran sensibles a ella,
incluso el Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, no se le dio un buen uso y
se comenz a abusar de esta sustancia y muchas bacterias se han vuelto
resistentes, no obstante todava existen algunas cepas que son sensibles frente
a este antibitico(8), entre ellas se encuentran:

Streptococcus sp,

Staphylococcus sp,

Neisseria sp,

Clostridium sp,

Listeria monocytogenes,

Haemophilus sp,

Bacteroides sp,

Escherichia coli,

Proteus mirabilis,

Klebsiella

Enterobacter.

La penicilina G benzatnica intramuscular se indica para el tratamiento

de infecciones causadas por microorganismos sensibles a la bencilpenicilina
que sean susceptibles a las concentraciones sricas bajas y muy prolongadas
comunes de esta presentacin farmacutica. El tratamiento debe ser guiado
por los estudios bacteriolgicos (incluyendo pruebas de sensibilidad) y por la
respuesta clnica(9).
Las infecciones leves a moderadas de las vas respiratorias altas, por ejemplo,
faringitis provocada por Streptococcus sensibles(10), enfermedades venreas
como la sfilis(11) y el pian. Todas stas generalmente responden a la dosis
adecuada de Penicilina G Benzatnica.

Adems se usa como tratamiento profilctico frente a la fiebre

reumtica. Dicha profilaxis con este antibitico ha demostrado ser eficaz, ya
que ha disminuido el nmero de casos reportados. Tambin ha sido utilizada
como tratamiento profilctico de seguimiento en la cardiopata reumtica y
glomerulonefritis aguda.

La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a

trmino o no, como medida profilctica cuando se sospecha en ellas un alto
riesgo de infeccin por el Streptococcus del grupo B.

La penicilina V potsica se indica para tratar ciertas formas de neumona

bacteriana, la escarlatina, y las infecciones en odos, piel y garganta. Tambin
se usa para prevenir la fiebre reumtica recurrente y la corea infecciosa. En
forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de
los huesos, estmago, articulaciones, sangre, meningitis y de las vlvulas del
corazn.

El tratamiento inicial de una bacteriemia que ocasiona fiebre alta,

confusin, estupor y muerte en apenas 12 horas, se lleva a cabo con la
administracin de penicilinas semisintticas como la nafcilina o la metacilina
intravenosas, en el caso que el paciente no sea alrgico o la infeccin fue
causada por bacterias sensibles.

La borreliosis es una enfermedad transmitida por las garrapatas, puede

causar sntomas neurolgicos o cardiacos, por varias semanas o meses en el
caso que no se realice un tratamiento adecuado, tambin puede ser tratada
con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en nios. En los estadios
avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.

Tambin se puede utilizar para el tratamiento frente a la enfermedad

provocada por las neurotoxinas del Clostridium tetani, el cual afecta al sistema
nerviosos provocando fuertes contracciones musculares. En estos casos las
penicilinas deben administrarse en altas dosis.
 Resistencia a las penicilinas

La resistencia bacteriana es un fenmeno creciente caracterizado por

una refractariedad parcial o total de los microorganismos al efecto del
antibitico generado principalmente por el uso indiscriminado e irracional de
stos y no slo por la presin evolutiva que se ejerce en el uso teraputico.

Desde el principio de la era antibitica los fenmenos de resistencia a

estas sustancias han sido descritos. Cabe destacar la importancia inicial de
cepas de Staphylococcus aureus capaces de degradar la penicilina y la
posterior aparicin de esta misma bacteria con resistencia a la meticilina.
Inicialmente el problema fue resuelto con el descubrimiento o sntesis de
nuevas sustancias que eran capaces de controlar las bacterias con este
fenmeno, y aparecen medicamentos como los aminoglucsidos, macrlidos,
glicopptidos, entre otros. Sin embargo, esto no es suficiente y cada vez
aparecen nuevos mecanismos que son difciles de controlar por estos
medicamentos. Se ha encontrado que la prevalencia de organismos patgenos
humanos resistentes a los antibiticos es cada vez mayor, pero el
descubrimiento y desarrollo de nuevos antibiticos que controlen stos es
mucho ms lento.

Las infecciones causadas por bacterias multirresistentes causan una

amplia morbilidad y mortalidad. Asimismo causan un mayor costo por mayor
estancia hospitalaria y complicaciones. Se calcula que el costo anual en los
Estados Unidos por la resistencia antibitica es entre 100 millones y 30 billones
de dlares.

Entre los diversos factores que han contribuido al incremento

significativo de la expectativa de vida durante el siglo pasado se encuentra sin
duda el control de numerosas enfermedades infecciosas gracias a
intervenciones como vacunas y antibiticos especficamente. La resistencia
bacteriana es un fenmeno creciente con implicaciones sociales y econmicas
enormes dadas por el incremento de morbilidad y mortalidad, aumento de los
costos de los tratamientos y de las largas estancias hospitalarias generadas.

Varios son los factores que han contribuido a su aparicin:

La presin selectiva ejercida al prescribir formal o libremente

medicamentos para uso teraputico en humanos o animales.
La utilizacin generalizada de antimicrobianos en pacientes
inmunocomprometidos y en la unidad de cuidados intensivos.
El uso de dosis o duracin inadecuada de la terapia antimicrobiana.
 El desconocimiento de los perfiles de sensibilidad de los diferentes
grmenes teniendo en cuenta la flora local de cada institucin o
comunidad.

Mecanismos de resistencia

El fenmeno de resistencia tiene un sustrato gentico intrnseco o adquirido

que se expresa fenotpicamente por mecanismos bioqumicos. De esta manera
puede observarse la resistencia desde el ambiente biolgico y otro el
bioqumico.

Se conoce como resistencia natural a los mecanismos permanentes

determinados genticamente, no correlacionables con el incremento de dosis
del antibitico. Un ejemplo de esto es la resistencia de la Pseudomonas
aeruginosa a las bencilpenicilinas y al trimetoprim sulfametoxazol; bacilos
Gram negativos aerbicos a clindamicina.

La resistencia adquirida aparece por cambios puntuales en el DNA

(mutacin) o por la adquisicin de ste (plsmidos, trasposones, integrones).

En el primero se dan casos tales como la transformacin de una

Betalactamasa en una Betalactamasa de espectro extendido o como en el caso
de mutaciones de los genes que codifican las porinas con el consecuente
bloqueo del ingreso del antibitico al interior del microorganismo(12-14).

Existen otras denominaciones de resistencia como son:

Resistencia relativa o intermedia: ocurre un incremento gradual de la MIC

(concentracin inhibitoria mnima) a travs del tiempo. Para obtener un efecto
teraputico es necesario alcanzar niveles sricos y tisulares adecuados. La
susceptibilidad o resistencia del germen es en este caso dependiente de
concentracin.
Resistencia absoluta: sucede un incremento sbito en la MIC de un cultivo
durante o despus de la terapia. Es inefectivo el incremento de la dosis clnica
usual. Ejemplo de ello es la Pseudomonas spp. resistente a gentamicina y el
Streptococcus pneumoniae(15) altamente resistente a penicilina y uso de
levofloxacina.
Seudorresistencia: ocurre una resistencia in vitro pero una gran efectividad
in vivo.

Desde el punto de vista molecular y bioqumico existen bsicamente tres

mecanismos por medio de los cuales una bacteria puede hacerse resistente al
efecto del antibitico, a saber:
 Inactivacin del antibitico: Se realiza mediante la produccin de enzimas
que hidrolizan el antibitico. Son ejemplos de esta la produccin de B-
lactamasa, B-lactamasa de amplio espectro, eritromicina estereasa y enzimas
modificadoras de aminoglucsidos, cloramfenicol, lincosamidas y
estreptograminas.

La penicilina, un -lactmico, acta inhibiendo la enzima D-alanil D-alanin

carboxipeptidasa (PBPS) encargada de la sntesis de la pared. La -lactamasa
es una enzima producida por algunas bacterias y es responsable por la
resistencia que stas exhiben ante la accin de antibiticos betalactmicos
estos antibiticos tienen un anillo betalactmico. Estas -lactamasas rompen el
anillo, desactivando las propiedades antimicrobianas de la molcula. Las
betalactamasas por lo general son producidas por bacterias Gram positivas en
forma secretada.

Es el mecanismo de resistencia a los -lactmicos ms importantes en las

enterobacterias y otros bacilos gramnegativos. Las -lactamasas pueden ser
cromosmicas o plasmdicas.

Alteracin del sitio blanco del antibitico: en este mecanismo de

resistencia bacteriana se modifican algunos sitios especficos de la anatoma
celular, como pared celular, subunidad 50s, 30S ribosomales, etc. De esta
manera el antibitico no puede reconocer el sitio donde acta, por lo tanto, es
incapaz de ejercer su efecto.

Cambios en las PBP median resistencia a los antibiticos betalactmicos.

Los cambios pueden ser en la afinidad por el antibitico o por cambios en la
cantidad de PBPs producidas por las bacterias.

Barreras de permeabilidad: La clula bacteriana es capaz de impedir que un

antibitico alcance una concentracin adecuada en el sitio de accin evitando
su entrada al medio intracelular o promoviendo la salida de este hacia el medio
extracelular mediante un mecanismo activo de eflujo del antibitico.
 Bibliografa

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