S1888400813000615

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Rev Lab Clin.

2013;6(4):172---175

Revista del Laboratorio Clínico

www.elsevier.es/LabClin

NOTA TÉCNICA

Elevación del antígeno carbohidratado 19-9 (CA 19-9)


en un paciente con síntomas inespecíficos
Alberto Pérez Hernández a,∗ , Marta García de Burgos a , Cristina Sanz-Aranguez Felipe a
y María Concepción Salvatierra Cuenca b

a
Servicio de Análisis Clínicos, Complejo Asistencial de Segovia, Segovia, España
b
Sección de Digestivo, Complejo Asistencial de Segovia, Segovia, España

Recibido el 7 de diciembre de 2012; aceptado el 1 de mayo de 2013


Disponible en Internet el 23 de noviembre de 2013

PALABRAS CLAVE Resumen El CA 19-9 es uno de los marcadores tumorales (MT) más inespecíficos. El incremento
Antígeno de este marcador puede estar influido por diversas circunstancias, por lo que un resultado ele-
carbohidratado; vado debe ser interpretado siempre considerando el contexto clínico. Se presenta el caso clínico
CA 19-9; de un varón de 79 años con síntomas digestivos inespecíficos y con una elevación de CA 19-9
Interferencia; sin ninguna otra prueba complementaria con valores alterados, por lo que desde el laboratorio
Falso positivo; se realizó un estudio de interferencias para determinar la verosimilitud de este resultado.
Lectina El objetivo de este trabajo es resaltar el papel que desempeña el laboratorio clínico en la
interpretación de los MT en el diagnóstico del cáncer.
© 2012 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) elevation in a patient with non-specific
Carbohydrate symptoms
antigen;
CA 19-9; Abstract CA 19-9 is one of the most non-specific tumour markers (TM). It may be increased
Interference; in different conditions, and thus a high result must be interpreted in a clinical context. In
False positive; this article the case is presented of a 79 year-old man who had non-specific gastrointestinal
Lectin symptoms and an elevation of CA 19-9, with no other alterations in the complementary tests.
Because of this, the laboratory carried out a complete interference study. The objective of the
present work is to emphasise the role of the clinical laboratory in the interpretation of the TM
in cancer diagnosis.
© 2012 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción

Autor para correspondencia.


∗ Un marcador tumoral (MT) es toda sustancia producida o
Correos electrónicos: aperezhe@saludcastillayleon.es, inducida por la célula tumoral, cuya detección sea de interés
aperezhdez@hotmail.es (A. Pérez Hernández). en el diagnóstico, pronóstico precoz de recidiva, evaluación

1888-4008/$ – see front matter © 2012 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.labcli.2013.05.002
Elevación del CA 19-9 en un paciente con síntomas inespecíficos 173

terapéutica o control evolutivo del paciente con cáncer1 . Sin elevación de CA 19-9 en el que se sospechaba una interfe-
embargo, estos marcadores no son específicos de las neopla- rencia analítica.
sias, pudiendo encontrarse concentraciones apreciables en
un gran número de situaciones fisiológicas o en enfermeda-
des no malignas. Por este motivo, es importante destacar Caso clínico
que los cambios que se deben considerar en un determinado
MT son fundamentalmente cuantitativos, es decir, la señal Paciente varón de 79 años sin antecedentes personales de
de alarma debe aparecer cuando existen incrementos anor- interés salvo tratamiento crónico con propranolol por tem-
males en las concentraciones del mismo2,3 . En caso de duda, blor esencial y con tamsulosina por hipertrofia benigna de
se recomienda repetir la determinación cuando haya pasado próstata, remitido a la consulta de digestivo por presentar
un periodo superior a la vida media del MT (generalmente una clínica de dispepsia y meteorismo de larga evolución,
15 días). Se considera que hay cambio en el valor del mar- que se acompaña últimamente de distensión abdominal y
cador cuando se producen 2 incrementos consecutivos del una leve pérdida de peso.
20%. Se realiza un estudio general de laboratorio en el con-
El CA 19-9 en el suero se encuentra en forma de mucina texto de un síndrome constitucional en el que se solicita
con masa molecular elevada (200-1.000 kDa). Los métodos una analítica de bioquímica general, hemograma completo
disponibles utilizan un anticuerpo (1116-NS-19-9) que reco- y marcadores tumorales: CEA y CA 19-9 (ADVIA Centaur®
noce un determinante antigénico mucínico formado por un XP, Siemens) con los siguientes resultados: CEA: 1,40 ng/ml
gangliósido que es un derivado siálico del antígeno del grupo (<5 ng/ml); CA 19-9: 697 U/ml (<37 U/ml), el resto de los
Lewis a (5-10% de la población son Lewis a negativo y, por lo resultados analíticos se encontraban dentro de los intervalos
tanto, no producirá CA 19-9). de referencia, incluyendo las pruebas de función hepática
El CA 19-9 se eleva en los pacientes con cáncer de pán- y renal. Desde el laboratorio se recomienda descartar neo-
creas por encima de un valor normal de 37 U/ml con una plasia pancreática y, en todo caso, repetir determinación de
sensibilidad del 70-85%. La principal fuente de falsos positi- marcadores tumorales, por lo que al paciente se le realiza
vos son las hepatopatías, sobre todo si cursan con ictericia, una TAC de tórax, abdomen y pelvis con resultados dentro
y las pancreatitis donde pueden detectarse valores eleva- de la normalidad.
dos, incluso superiores a 1.000 U/ml. La insuficiencia renal Un mes después se obtiene un resultado de CA 19-9 de
puede provocar discretos incrementos habitualmente infe- 975 U/ml, el valor del MT había aumentado un 29% (ele-
riores a 150 U/ml. También se eleva moderadamente en vación mayor que el 10% de coeficiente de variación (CV)
algunos pacientes con derrame, quistes mucinosos o bron- interensayo de nuestro laboratorio) con respecto al valor
quiectasias. anterior. Considerando que ese aumento no se asociaba a
Excluyendo los falsos positivos, el CA 19-9 se encuentra ningún otro dato alterado (de laboratorio ni de imagen), se
elevado en otras neoplasias como en el cáncer de ovario recomienda el envío de una tercera muestra para descartar
(adenocarcinomas mucinosos) y en las neoplasias broncopul- un incremento progresivo de dicho marcador.
monares (principalmente en adenocarcinomas y carcinomas Tres semanas después, en una nueva muestra se obtiene
indiferenciados de células grandes). En todos estos casos las un valor de CA 19-9 de 845 U/ml que no se consideró
concentraciones medianas del CA 19-9 son inferiores a significativamente diferente respecto al obtenido con ante-
las que se registran en el cáncer de páncreas4 . rioridad.
El problema principal en el cáncer de páncreas es que Ante estos resultados, el laboratorio informa finalmente
suele presentar una sintomatología muy inespecífica, siendo de que probablemente se trate de un aumento de CA 19-
esta la causa de su diagnóstico tardío y mal pronóstico (solo 9 no patológico. Aun así, y para descartar totalmente la
el 20% de los casos se diagnostican en estadios localiza- existencia de enfermedad neoplásica e intentar deducir las
dos de la enfermedad)5 . Asimismo, no suelen encontrarse causas de ese incremento tan importante del MT, se procede
valores elevados de CA 19-9 hasta estadios avanzados de la a realizar un estudio de interferencias analíticas8---15 (tabla
enfermedad. 1).
El síntoma más habitual en el cáncer de páncreas es el Para dicho estudio se realiza una nueva determina-
dolor abdominal epigástrico. La pérdida de peso también es ción del CA 19-9 en el paciente 3 semanas después, con
frecuente, relacionándose con la insuficiencia pancreática una nueva muestra y con un valor del CA 19-9 de 1.011
exocrina y con el síndrome metabólico secundario. U/ml.
En el laboratorio, todos los ensayos utilizan el mismo La prueba de linealidad, la prueba de diluciones seria-
anticuerpo para medir el CA 19-9. La variación de los resul- das, la precipitación con polietilenglicol 6.000 (PEG 6.000),
tados entre las diferentes plataformas puede ser debida a el estudio de anticuerpos heterófilos y la cuantificación de
las diferencias en el diseño o en la utilización de diferentes anticuerpos antianimal fueron negativos. En el proteino-
calibradores de la técnica6,16 . Además, debemos conside- grama no se observaron paraproteínas, que son sustancias
rar que los fluidos biológicos utilizados para análisis tienen potencialmente interferentes9 (tabla 1).
una matriz compleja con compuestos endógenos y exó- Se realizó la medición del CA 19-9 en otras plataformas
genos que pueden interferir con la medición exacta del analíticas, con los siguientes resultados; Architect® Abbott:
analito7 . 763 U/ml, Liaison® Diasorin: 247 U/ml y Modular E-170®
El objetivo de este trabajo es resaltar el papel que Roche: 337 U/ml. En dichas plataformas el CA 19-9 fue ele-
desempeña el laboratorio clínico en la interpretación de los vado (valor de normalidad en suero hasta 37 U/ml) pero
MT en el diagnóstico del cáncer. Como ejemplo de ello, se con diferencias en el valor numérico debido posiblemente
presenta el caso clínico de un paciente que presentaba una a la falta de estandarización de los diferentes métodos
174 A. Pérez Hernández et al

Tabla 1 Estudio de interferencias analíticas


Prueba de linealidad Se valora en paralelo el comportamiento del analito en la muestra sospechosa
con el mismo analito en una muestra no sospechosa
Diluciones seriadas Eliminar el posible efecto Hook o gancho
Medición por otro método analítico Nos permite conocer si la interferencia es propia del método o de un analizador
en concreto
Precipitación con PEG 6000 Precipita las proteínas en función de su solubilidad. Útil para descartar la
presencia de una forma macro de la proteína o paraproteínas interferentes
Estudio de anticuerpo heterófilos Repetición de la prueba después de la adición de un agente bloqueante comercial
(Heterophilic Blocking Tubes® )
Cuantificación de anticuerpos antianimal Los más conocidos y frecuentes son los anticuerpos antimurinos
Proteinograma sérico Para descartar la presencia de paraproteínas potencialmente interferentes. La
interferencia es de tipo analítico debido a la precipitación, incremento de la
viscosidad o interferencia química
Inhibición con lectinas La especificidad que muestra la lectina de trigo sobre los residuos de ácido siálico
hace que se una al CA 19-9 impidiendo que el anticuerpo monoclonal de captura
reconozca su epítopo. Si no existe interferencia los resultados deberían disminuir
en todos los casos

de medida del MT, lo que significa una exactitud dife- por lo que se observa una diferencia clara entre el com-
rente en todos ellos aunque utilicen el mismo anticuerpo portamiento del CA 19-9 en nuestro paciente y las muestras
de captura16 . comparadas10,15 .
Finalmente, se realizó el estudio de la inhibición con lec-
tina (fig. 1). Si no existe interferencia, los valores de CA 19-9
Discusión
deberán disminuir después del tratamiento con lectina de
trigo. Para el estudio se utilizaron 2 muestras control pro-
Es relativamente frecuente el hallazgo ocasional de valo-
venientes de pacientes con enfermedad tumoral conocida y
res elevados de algún marcador tumoral en pacientes
con valores de CA 19-9 similares a la del paciente en estu-
sin evidencia de enfermedad neoplásica. No obstante, en
dio (855 U/ml y 610 U/ml respectivamente) y 2 controles
estos casos los valores encontrados no suelen ser eleva-
comerciales con valores de 422 U/ml y 153 U/ml. En nues-
dos. Un valor de CA 19-9 cercano a 1.000 U/ml, excluyendo
tro caso, se observó que tras el tratamiento con lectina de
colestasis hepática y pancreatitis, suele indicar con una pro-
trigo se obtenía un porcentaje de recuperación inferior al
babilidad del 95% la existencia de una neoplasia. En estos
25% en el caso de los controles comerciales, de un 40% apro-
casos, cuando las pruebas complementarias (radiológicas y
ximadamente en los muestras control y una recuperación
de laboratorio) no apoyan la sospecha diagnóstica, se suele
prácticamente del 90% en el caso de la muestra en estudio,
recomendar realizar mediciones seriadas para descartar o
confirmar el incremento progresivo de los valores del marca-
dor. La ausencia de un incremento progresivo de los valores
1.200
S in lectina en el tiempo, teniendo en cuenta que se realizaron en total
1.000 C on lectina 4 determinaciones con un tiempo total entre la primera y la
última de 4 meses, en un paciente sin tratamiento, indica
CA 19-9 U/ml

800
con una alta probabilidad la ausencia de una enfermedad
600 neoplásica asociada (fig. 2)1---4 .
400

200 1200

975 1011
0 1000
Paciente Muestra Muestra Control Control 845
en estudio control 1 control 2 comercial alto comercial
800
CA 19-9 U/ml

medio
697
Figura 1 Estudio de inhibición con lectina de trigo. 600

La muestra control 1 (855 U/ml) y la muestra control 2 (610 400


U/ml) se corresponden con muestras de pacientes con cáncer
de páncreas conocido y niveles de CA 19-9 similares al paciente 200
en estudio. Los controles comerciales alto y medio correspon-
0
den al nivel 3 (422 U/ml) y 2 (153 U/ml) respectivamente de nov-10 dic-10 ene-11 feb-11 mar-11
Lyphochek® Tumor Marker Plus de Bio-Rad.
En la gráfica se observa que, en el caso de la muestra del Figura 2 Seguimiento de los valores de CA 19-9 en el paciente.
paciente en estudio, no existe una disminución clara en la con- Se observa una evolución en sierra característica de aumentos
centración de CA 19-9 después del tratamiento con lectina. no patológicos de los marcadores tumorales.
Elevación del CA 19-9 en un paciente con síntomas inespecíficos 175

Los profesionales del laboratorio no pueden detectar en: http//www.nccn.org/professional/physician gls/PDF/


fácilmente los errores causados por las sustancias inter- pancreatic.pdf
ferentes, por eso, muchas de ellas pasan desapercibidas. 4. Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Systematic review of car-
En nuestro caso, la única prueba que nos ha ayudado a bohydrate antigen (CA 19-9) as a bioquemical marker in the
identificar la interferencia analítica es el estudio de la inhi- diagnostic of pancreatic cancer. EJSO. 2007;33:266---70.
5. Iglesias-García J, Lariño Noia J, Domínguez Muñoz JE. Pro-
bición con lectina, que se interpretó como un aumento en
grama de Formación Médica Continuada Acreditado. Medicine.
la determinación del CA 19-9 sin la presencia de esta molé- 2012;vol. 11:473---80.
cula en el suero del paciente, pudiendo ser varias las causas 6. Sturgeon CM, Seth J. Why do inmuassays for tumor markers
según la literatura consultada: existencia en la muestra de give differing results? A view from the UK National External
una proteína de pequeño tamaño con epítopo similar al del Quality Assessment Schemes. Eur J Clin Chem Clin Biochem.
CA 19-9, presencia de un anticuerpo desconocido en el suero 1996;34:755---9.
del paciente con capacidad de unión al 1116-NS-19-9, pre- 7. Kroll MH, Elin RJ. Interference with clinical laboratory analyses.
sencia de algún derivado del CA 19-9 como el disialil-Lewis Clin Chem. 1994;40 11 Pt 1:1996---2005.
a o que exista alguna interferencia exógena (fármacos, 8. Ismail AA. Interference from endogenous antibodies in auto-
infusiones. . .)8,12,17-19 . mated immunoassays: What laboratorians need to know. J Clin
Pathol. 2009;62:673---8.
9. Yang Y, Howanitz PJ, Howanitz JH, Gorfajn H, Wong K. Para-
Conclusiones proteins are a common cause of interferences with automated
chemistry methods. Arch Pathol Lab Med. 2008;132:217---23.
La función del laboratorio clínico no es necesariamente lle- 10. Monaghan PJ, Leonard MB, Neithercut WD, Raraty MG, Sodi R.
gar a identificar las causas de las posibles interferencias False positive carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) results due
to a low-molecular weight interference in an apparently healthy
analíticas, pero lo que sí es verdaderamente importante es
male. Clin Chim Acta. 2009;406:41---4.
que se informe al médico de la posible existencia de un
11. Davidson DF, Watson DJ. Macroenzyme detection by pol-
resultado falsamente elevado. yethylene glycol precipitation. Ann Clin Biochem. 2003;40 Pt
En nuestro estudio no llegamos a demostrar la causa 5:514---20.
exacta del aumento del CA 19-9 en el paciente, pero sí infor- 12. Kaplan IV, Levinson SS. When is a heterophile antibody not a
mamos al clínico con toda seguridad de que dicho aumento heterophile antibody? When it is an antibody against a specific
del MT no era patológico. Se realizó un informe dirigido immunogen. Clin Chem. 1999;45:616---8.
al Servicio de Digestivo, detallando el estudio de interfe- 13. Kricka LJ. Human anti-animal antibody interferences in immu-
rencias realizado e incluyendo todas las posibles causas de nological assays. Clin Chem. 1999;45:942---56.
aumento del CA 19-9, que fue bien recibido por el clínico 14. King RI, Florkowski CM. How paraproteins can affect labora-
responsable. tory assays: Spurious results and biological effects. Pathology.
2010;42:397---401.
Finalmente, el paciente fue dado de alta del Servicio de
15. Yodoshi M, Oyama T, Masaki K, Kahehi K, Hayakawa T, Suzuki S.
Digestivo y sigue realizando revisiones periódicas en otros Affinity entrapment of oligosaccharides and glycopeptides using
servicios de nuestro hospital. free lectin solution. Anal Sci. 2011;27:395.
16. Jones RG, Barth JH, Mitchell H. Tumour markers: Same marker,
Bibliografía different assay, different result. Clin Oncol. 1999;11:221---2.
17. Howaizi M, Abboura M, Krespine C, Sbai-Idrissi M-S, Marty O,
Djabbari-Sobhani M. A new cause for CA 19-9 elevation: Heavy
1. Molina R, Bosch X, Auge JM, Filella X, Escudero JM, Molina V,
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