Dolores Gallardo Rincn, Gonzalo Montalvo Esquivel, Aarn Gonzlez Enciso, David F.

Cant de Len, David Isla Ortz, David E. Muoz Gonzlez, Juan U. Robles Flores, Gilberto Solorza Luna, Daniel Flores Alatriste, Andrea Ortega Rojo, Aida Mota Garca, Flavia Morales Vzquez, M. Lucely Cetina Prez, Jaime Alberto Coronel Martnez y ngel Herrera Gmez
Correspondencia:

Cncer Epitelial de Ovario

David F. Cant de Len

Instituto Nacional de Cancerologa. San Fernando #22. Col. Seccin XVI, Tlalpan. C.P. 14080. Mxico D.F. e-Mail: [email protected]

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En el mundo se diagnostican cerca de 205,000 nuevos casos, de los cuales mueren 125,000 mujeres por ao, los pases que tienen una mayor frecuencia son los europeos, EUA y Canad; seguidos por Mxico, Colombia, Uruguay y Australia; en tercer lugar de frecuencia, se encuentran Brasil y Argentina; es menos comn en los pases africanos y del sur de Asia. En Mxico el cncer de ovario tiene una frecuencia del 4.5% de las neoplasias ginecolgicas (1,2). El CEO constituye 80 a 90% de todos los tumores malignos del ovario, de estos, 5 a 10% de ellos se encuentran dentro de los sndormes hereditarios. El diagnstico suele realizarse posterior a la menopausia, la edad promedio de presentacin es a los 63 aos, 16% se diagnostica entre los 40 y 44 aos. La supervivencia a cinco aos se ha modificado de 37% en 1976 y 41% en 1985 a 53% en el ao 2000, esto como resultado de mejores tcnicas diagnsticas y quirrgicas, as como de quimioterapia ms efectiva (3). Etapas tempranas Sntomas: Suelen ser inespecficos o asintomticos. Signos: Presencia de una tumoracin anexial compleja. Etapas avanzadas Sntomas: Malestar y distensin abdominal (ms comunes), seguidos de sangrado vaginal, sntomas gastrointestinales y urinarios. Signos: Distensin abdominal ocasionado por ascitis, tumor plvico y tumoracin abdominal difusa.(3) Es necesario solicitar: Biometra hemtica, qumica sangunea (de 26 elementos) CA 125, CA 19.9, antgeno carcinoembrionario (ACE).

Introduccin

elevar. Este antgeno se eleva en etapas clnicas tempranas en menos de la mitad de casos y se encuentra elevado en ms de 80% de las etapas avanzadas. Las concentraciones basales de CA 125 pueden ser tiles para decidir si se realiza ciruga de inicio o se proporciona quimioterapia de induccin. Cuando se encuentran valores de 1000 u/ml o superiores la probabilidad de citorreduccin ptima se encuentra en el rango del 50% por tanto se decide primero dar quimioterapia (5). La mayor utilidad de la determinacin del CA 125 es para detectar la recurrencia de la enfermedad y evaluar respuesta a la quimioterapia. El antgeno CA19.9 puede incrementarse en los tumores mucinosos, mientras que el ACE es de utilidad en el estudio de una paciente con una lesin anexial que se considera metastsica. En etapas tempranas el estudio de eleccin es el USG plvico endovaginal y en etapas avanzadas TAC abdomino-plvica contrastada. En casos especficos se puede optar por la resonancia magntica. Adems se deber solicitar: Placa de trax (PA, lateral) y mamografa. En caso de enfermedad no resecable se puede planear una biopsia percutnea guiada por tomografa o ultrasonido con la finalidad de tener un diagnstico y optar por iniciar con quimioterapia (6). La TAC es superior al ultrasonido para evaluar tumoraciones ovricas, as como para la determinacin de sitios metastsicos. En presencia de tumor peritoneal voluminoso, la tomografa predice cuando la ciruga citorreductora puede ser incompleta (6, 7). Algunos criterios de prediccin de no citorreduccin ptima son: enfermedad en el compartimento supraclico, alrededor del bazo y el estmago, fosa de la vescula biliar, enfermedad en la arteria mesentrica superior, presencia de ascitis masiva, implantes del peritoneo parietal y afeccin importante del epipln (Omental Cake).

Imagen

Diagnstico y sntomas

Laboratorio

El nivel del antgeno CA 125 es de utilidad para la orientacin en el diagnstico, sin embargo, es importante mencionar que es inespecfico ya que otras patologas tanto benignas como malignas lo pueden 54

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Criterios radiolgicos de irresecabilidad por tomografa: Enfermedad en la raz del mesenterio. Afeccin de la porta hepatis. Afeccin ganglionar retroperitoneral voluminosa por arriba de los vasos renales. La radiografa de trax ayuda a detectar derrame pleural que se presenta en 15% de las pacientes, la enfermedad metastsica pulmonar es muy rara. La mamografa puede realizarse preoperatoriamente para descartar cncer de mama (3). La estadificacin del CEO es quirrgica debiendo ser realizada siempre por un onclogo (8), el objetivo final debe ser lograr la estadificacin y la citorreduccin ptima definindose como la ausencia de enfermedad macroscpica (9, 10), la estadificacin se realiza de acuerdo con la ltima revisin de la FIGO en el ao 2009 tal como se muestra en el Cuadro 1 (11), se estima que solo el 15% de los casos se encuentra como enfermedad localizada a los ovarios, 17% como enfermedad locorregional y 62% presenta enfermedad a distancia (9). El tratamiento inicial en esta neoplasia tanto para fines de diagnstico, estadificacin y tratamiento es la Ciruga Estadificadora Citorreductora, como se ha mencionado previamente debe ser realizada por un especialista en oncologa (8-10) , requiere realizarse: incisin media supra e infraumbilical, inspeccin y palpacin meticulosa de cavidad abdominal, aspirado de lquido de ascitis o lavado peritoneal, proteccin de bordes de incisin, estudio transoperatorio del tumor para determinar la estirpe y hacer diagnstico, omentectoma infraclica, panhisterectoma, biopsia de serosas, linfadenectoma plvica, muestreo ganglionar paraartico y apendicectoma solo en histologa mucinosa o cuando exista afeccin de la misma (9). Las mujeres que desean preservar la fertilidad, deben cumplir con lo siguiente: tumor limitado a un

ovario que sea grado I con cpsula ntegra (en caso de carcinomas invasores) o en tumores limitrofes. La estadificacin quirrgica completa debe ser negativa para enfermedad en ambos casos. El volumen de la enfermedad residual posterior a la laparotoma exploradora y citorreductora influye en la supervivencia; en el momento actual se considera una citorreduccin ptima cuando hay ausencia de enfermedad residual macroscpica posterior a la ciruga (9, 12) en el Instituto Nacional de Cancerologa se considera como citorreduccin ptima cuando existe enfermedad residual menor de 1cm. La ciruga primaria puede ser retrasada en pacientes con cncer de ovario avanzado EC IIIC y EC IV, que se consideran inicialmente irresecables o con pocas poEstadificacin del Cncer de Ovario

Estadificacin

Cuadro 1

Tratamiento Quirrgico

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sibilidades de lograr citorreduccin ptima, en estos casos se proporciona quimioterapia de induccin por tres o cuatro ciclos, para posteriormente evaluar ciruga de intervalo, que tiene como objetivo primario lograr la citorreduccin ptima (CO), pudiendo incluir reseccin visceral y/o tumorectoma ganglionar (13). Los casos no susceptibles a tratamiento quirrgico son: Pacientes con nivel de actividad igual o mayor de 2 (Karnofsky de 70% o menos). Ascitis a tensin (> 5 litros). CA 125 > 1000 u/ml. Fondo de saco de Douglas con datos de afeccin por la neoplasia. Quimioterapia de induccin Reservada para aquellas pacientes no candidatas a laparotoma citorreductora y estadificadora en forma inicial. El esquema a utilizar es el mismo que para adyuvancia, solo que se administran tres/cuatro ciclos. Posterior a esto requerir una evaluacin para ciruga citorreductora y proporcionar dos o tres ciclos ms de quimioterapia (12,14). Quimioterapia Adyuvante El esquema de quimioterapia adyuvante aceptado es: Carboplatino AUC 5-6. Paclitaxel 175 mg/m2 administrado en una infusin de 3 horas. La administracin de la quimioterapia es cada 3 semanas por 6 ciclos ya sea posterior a ciruga o divididos en induccin (3-4 ciclos) y complementaria (2-3 ciclos). Las respuestas clnicas que se alcanzan con un rgimen basado en platino y taxano en pacientes con enfermedad avanzada son de 80%. Se considera qua las pacientes con ciruga estadificacora completa y sin evidencia de enfermedad residual macroscpica con EC IA y IB grados 1 y 2 no requieren quimioterapia adyuvante (10) Terapias Biolgicas Se han presentado resultados preliminares del uso de bevacizumab combinado con carboplatino y pa56

clitaxel en diferentes escenarios (GOG 218 y ICON 7). Aun cuando los datos en supervivencia libre de progresin son favorables, los beneficios relacionados con supervivencia an son inmaduros. (15)

La comparacin de carboplatino AUC 5-6 con paclitaxel 175 mg/m2 o con docetaxel 75 mg/m2 sugiere eficacia equivalente tanto en respuestas objetivas como supervivencia libre de progresin (SVLP), con un incremento discreto en la neuropata en el grupo de pacientes tratadas con paclitaxel ( 16). En un estudio reciente, las dosis densas en terapia de primera lnea de paclitaxel, empleando dosis de 80 mg/m2 semanal ms carboplatino AUC 5-6 cada tres semanas para cncer de ovario avanzado comparado con el esquema tradicional de paclitaxel ms carboplatino cada tres semanas, ha demostrado ventaja con una mediana de SVLP de 28.2 meses vs 17 meses y una supervivencia global (SG) de 72% vs 65% (17). No obstante la citorreduccin ptima y la eficacia del tratamiento adyuvante en etapas avanzadas, entre 30 y 50% de los pacientes presentaran recada en los primeros dos aos (9,18). La quimioterapia intraperitoneal administrada en pacientes con citorreduccin sin residual macroscpico ya sea primaria o de intervalo, puede ser adoptada como opcin vlida de tratamiento, basndonos en el estudio GOG 172 que incluye paclitaxel 135 mg/m2 en 24h da 1, cisplatino 100 mg/m2 IP da 2 y paclitaxel 60 mg/m2 IP da 8, repetido cada tres semanas. Este esquema muestra una supervivencia libre de progresin (SVLP) de 23.8 meses con una supervivencia total (ST) de 65.6 meses cuando se emplea la va intraperitoneal contra una SVLP de 18.3 meses y una ST de 49 meses cuando se emplea la va intravenosa (19). Antes de la infusin de cisplatino intraperitoneal, se requiere prehidratar con al menos 1 L de solucin salina

Otros esquemas de quimioterapia en terapia de primera lnea

Quimioterapia

Quimioterapia intraperitoneal

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intravenosa, asegurando una diuresis de por lo menos 100 ml/h. Tambin es necesaria la hidratacin IV posterior, debindose evitar la deshidratacin secundaria al vmito para evitar el dao renal. Debido a la toxicidad y complicaciones que se pueden presentar con la administracin peritoneal como son: mayor mielosupresin, efectos gastrointestinales y metablicos, peritonitis, infeccin del catter, perforacin intestinal, obstruccin intestinal y del flujo, as como a la complejidad tcnica de su administracin es recomendable su administracin en centros con experiencia (20) Siempre se deben tener en cuenta las siguientes recomendaciones para minimizar las complicaciones: asegurar el cierre de la vagina para evitar prdida de lquido, es preferible iniciar con quimioterapia intravenosa y luego de uno o dos ciclos continuar con la quimioterapia intraperitoneal (QTIP), se aconseja colocar un sistema con reservorio subcutneo conectado a un catter de silicn de una sola luz no fenestrado de calibre ancho (9.6 french), que tienen menor tendencia a obstruirse o a provocar fibrosis y obstruccin intestinal. El frmaco que se emplea se debe disolver en un litro de solucin salina, un segundo litro de solucin salina permite mayor difusin intraperitoneal de la quimioterapia, salvo que la mayor distensin produzca sntomas locales intolerables. Debido a que la administracin intraperitoneal requiere experiencia en la instalacin del catter y manejo del catter, y no est exento de complicaciones, se recomienda que se cuente con un protocolo clnico (21). El estudio de imagen PET-CT o laparoscopa exploradora es til especialmente en estas pacientes cuando no se ha podido demostrar enfermedad por algn otro mtodo de imagen y existe elevacin de marcador tumoral. En caso de enfermedad recurrente, la decisin de proporcionar tratamiento se basa no slo en la elevacin del CA 125, que puede no ser suficiente para dar tratamiento, sino en la demostracin de enfermedad en un estudio de imagen (10).

Por otro lado la presencia de sntomas atribuibles a la enfermedad por s mismo justifica el inicio de tratamiento, los sntomas tienen que ser evaluados en conjunto con la enfermedad medible y el ttulo del CA 125 y no de manera aislada. Ciruga de cito-reduccin secundaria: Es la ciruga que se practica al documentarse enfermedad recurrente o recada. Para ser considerada se debe tomar en cuenta el tiempo a la progresin de la enfermedad, siendo las mejores candidatas a este procedimiento aquellas pacientes que tienen periodo libre de enfermedad mayor o igual a 12 meses. El objetivo debe ser llevar a citorreduccin sin evidencia de enfermedad macroscpica (22). Peritonectomia con quimioterapia ms hipertermia: Se reserva para pacientes en recada, tomando en cuenta la carga tumoral y factibilidad de llevar a citorreduccin ptima, siguiendo los criterios para HIPEC en otras neoplasias (23, 24). Tratamiento con quimioterapia: Est indicada en las pacientes no susceptibles de rescate con ciruga, un aspecto fundamental es el periodo libre de enfermedad consiguindose mejores respuestas de manera proporcional al mayor tiempo transcurrido despus del tratamiento inicial. Se considera enfermedad susceptible de volver a ser tratada con el mismo esquema inicial cuando han transcurrido al menos seis meses del ltimo ciclo de quimioterapia, identificndose a estas pacientes como portadoras de enfermedad sensible a platino. Aquellas pacientes que recaen en un periodo menor de seis meses o que progresan durante el tratamiento se consideran pacientes con enfermedad recurrente refractaria y resistente a platino. (25) El retratamiento con carboplatino-paclitaxel tiene un impacto favorable en la supervivencia, es posible que la terapia secuencial con los mismos frmacos pueda dar un resultado similar al inicial. El carbopla57

Enfermedad recurrente

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tino se administra como monoterapia en pacientes con un nivel de desempeo de 2 o ms (10). Otros frmacos que son activos en cncer de ovario recurrente son: la gemcitabina y la doxorrubicina liposomal combinados con carboplatino para pacientes con enfermedad recurrente sensible a platino, con diferentes perfiles de toxicidad y eficacia similar, pueden ser una eleccin cuando el uso de paclitaxel es una limitante por la presencia de neurotoxicidad (26). Tambin el topotecan ha sido combinado con carboplatino en estudios fase II en poblacin recurrente tanto sensible y resistente, demostrando ser un frmaco activo (27). Para pacientes que no responden al retratamiento con carboplatino o paclitaxel o que desarrollan resistencia a estos frmacos, se puede emplear manejo con monoterapia basada en frmacos del tipo del topotecan, etopsido oral, gemcitabina, doxorrubicina liposomal y vinorelbina con respuestas esperadas menores (20 a 30%) mismas que son de corta duracin (10). La respuesta a terapia hormonal con agentes progestacionales y antiestrgenos ha sido del 10 al 15% (28). El uso de radioterapia en CEO es debatible y puede considerarse en pacientes no candidatas a ciruga con enfermedad en la cpula vaginal que presentan sangrado. Pacientes con respuesta completa (10): Seguimiento cada 2-4 meses por 2 aos, posteriormente cada 3-6 meses por 3 aos y anualmente despus del 5to ao de seguimiento. En cada visita se recomienda realizar: Interrogatorio dirigido en bsqueda de sntomas de recada. Exploracin fsica completa y exploracin plvica incluyendo exploracin recto-vaginal. CA125 srico es el biomarcador ms utilizado durante la vigilancia de pacientes con COE y el nivel srico de CA125 es independiente de la etapa al diagnstico para todas las pacientes. 58

Otros marcadores tumorales que se hayan elevado al diagnstico (antgeno carcinoembrionario y/o CA 19-9 en estirpes mucinosas). Solo ante la sospecha de recada y de acuerdo a los sntomas, se recomienda realizar: Estudios de laboratorio (Biometra hemtica completa, pruebas de funcionamiento heptico, qumica sangunea). Telerradiografa de trax. Tomografa computada (TC) de trax abdomen pelvis, resonancia magntica (RNM) o tomografa por emisin de positrones (PET) con tomografa computada (PET-CT). Consejo gentico en caso de no contar con l. 1. Sankaranarayanan R, Ferlay J. Worldwide burden of gynaecological cancer: the size of the problem. Best Prac Res Clin Obstret Gynaecol. 2005; 20:207-225 2. Registro Histopatolgico de Neoplasias Malignas. 2003. Compendio de cncer. Mxico, D.F. 3. Goff BA, Mandel L, Muntz HG, Melancon CH. Ovarian cancer diagnosis. Cancer. 2000; 89(10):2068-2075 4. Cannistra SA. 2004. Cancer of the ovary. N Engl J Med 351:2519-2529 5. Martnez-Sad H, Rincn DG, Montes de Oca MM, Ruiz GC, Ponce JL, Lpez-Graniel CM. Predictive factors for irresectability in advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2004;14(3):423-430 6. Spencer JA. A multidisciplinary approach to ovarian cancer at diagnosis. Br J Radiol. 2005;78: S94-S102 7. Gemer O, Gdalevich M, Ravid M, Piura B, Rabinovich A, Gasper T, Khashper A, Voldarsky M, Linov L, Ben Shachar I, Anteby EY, Lavie O. A multicenter validation of computerized tomography models as predictors of non- optimal primary cytoreduction of advanced epithelial ovarian cancer. Eur J Surg Oncol. 2009;35(10):1109-1112 8. Earle CC, Schrag D, Neville BA, Yabroff KR, Topor M, Fahey A, Trimble EL, Bodurka DC, Bristow RE, Carney M, Warren JL. Effect of surgeon specialty on processes of care and outcomes for ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst. 2006;98(3):172-180

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