Estudio Farmacologico de Leucophyllum Frutescens

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE HIDALGO
INSTITUTO DE CIENCIAS DE LA SALUD
“Estudio farmacológico de Leucophyllum frutescens y

Plantago lanceolata en modelos de dolor en ratones
CD1”
Tesis que para obtener el grado de:
MAESTRA EN CIENCIAS BIOMÉDICAS Y DE LA SALUD
Presenta:
L.F. MARÍA TERESA VARGAS PICAZO
Director(a) de Tesis
DRA. MINARDA DE LA O ARCINIEGA
Codirectora de Tesis
DRA. CLAUDIA VELÁZQUEZ GONZÁLEZ
San Agustín Tlaxiaca Hgo. a 19 de junio de 2017.

ii
Durante el desarrollo de estos estudios, se contó con una beca de manutención otorgada por
el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT), número de beca 416646. Parte
de este trabajo fue presentado en:
La Feria Internacional de la Salud realizada del 9 al 13 de mayo del 2016, presentando el

póster “Evaluación antinociceptiva de los extractos etanólicos de Leucophyllum frutescens
y Plantago lanceolata en un modelo de dolor en ratones CD1” durante el VI Foro
Internacional de Investigación de la Maestría en Ciencias Biomédicas y de la Salud, en el
Instituto de Ciencias de la Salud, UAEH.
La 12ª Reunión Internacional de Investigación en Productos Naturales, celebrada en la

ciudad de Xalapa, Veracruz, del 18 al 20 de mayo del 2016, presentando el cartel
“Determinación de la actividad antinociceptiva de Leucophyllum frutescens en ratones
CD1, Asociación Mexicana de Investigación en Productos Naturales y la Universidad
Veracruzana. Revista Latinoamericana de Química, Suplemento Especial -2016, Vol 44 p
133, ISNN 0370-5943 edit MIXIM.
El primer Simposio de Investigación en Salud, realizado el día 18 de noviembre de 2016

con la ponencia “Determinación de la actividad antinociceptiva de Leucophyllum frutescens
en ratones CD1”, celebrado en el Instituto de Ciencias de la Salud, UAEH.
La Feria Internacional de la Salud realizada del 10 al 12 de mayo del 2017, presentando la

ponencia “Evaluación antinociceptiva de Leucophyllum frutescens en modelos de dolor en
ratones CD1” durante el VII Foro Internacional de Investigación de la Maestría en Ciencias
Biomédicas y de la Salud, en el Instituto de Ciencias de la Salud, UAEH.
La 13ª Reunión Internacional de Investigación en Productos naturales, celebrada en la

ciudad de Morelia, Michoacán los 17 al 20 de mayo del 2017, presentando el cartel
“Actividad antinociceptiva del extracto y fracciones activas de Leucophyllum frutescens”.
Revista Latinoamericana de Química, Suplemento Especial -2017, Vol. 45, p 239, ISNN
0370-5943 edit. MIXIM.
iii
Dedicatorias
A Dios
Por darme la oportunidad de vivir, por haberme permitido llegar hasta este punto, por
haberme dado salud para lograr mis objetivos, por darme la fuerza y los dones suficientes
para realizar mis sueños, por haber puesto en mi camino a aquellas personas que han sido
mi apoyo y compañía durante este periodo de estudio, me has dado más de lo que pude
imaginar.
A mi familia
Por su ayuda, cariño, compañía y atenciones para conmigo, gracias por estar siempre
juntos.
A mis maestros
Por su gran apoyo y motivación para la culminación de mis estudios profesionales y para la
elaboración de esta tesis, por su tiempo compartido y por impulsar el desarrollo de mi
formación profesional.
A mis amigos
Que nos apoyamos mutuamente en nuestra formación profesional y por compartir los
buenos y malos momentos.
iv
Agradecimientos
A mí esposo Juan Antonio, que ha sido mi compañero, gracias por tu confianza y por
compartir esta responsabilidad en el proyecto de vida que tenemos. Tu confianza en mí ha
sido mi fortaleza, gracias por tu apoyo en mis ausencias, eres parte de este logro.
A mis hijos: Antonio Javier y Teresa Raquel, quienes han sido mi inspiración para seguir
adelante en este camino llamado vida, quiero decirles que los amo con todo mi corazón,
que deseo que siempre sean felices.
A mis padres y hermanas que aunque a la distancia siempre me han mostrado su apoyo.
A mis suegros: Irma y Luis Antonio, por su apoyo constante en mi familia, porque han sido
una fuente constante de bendiciones para mi hogar, muchas gracias por todos sus cuidados.
A mis abuelitos, gracias por ser quienes iniciaron estas hermosas familias, por ser líderes y
fuentes de inspiración para cada uno de quienes formamos parte de ellas.
A mis tí@s y prim@s quienes hemos sido criados en un amor fraterno, gracias por sus
muestras de apoyo y cariño.
A todos los miembros del comité de tesis:
Dra. Mini De la O gracias por su valiosa dirección, por su paciencia y comprensión a lo

largo de estos años, por toda su valiosa experiencia que fue compartida de manera tan
generosa, le agradezco en especial su motivación para seguir en los momentos difíciles.
Dra. Claudia Velázquez muchas gracias por sus aportaciones, por su entusiasmo y
motivación para prepararme cada día mejor.
v
Dra. Mirandeli Bautista, le agradezco todas las facilidades para lograr este objetivo, gracias
por todos sus consejos y recomendaciones que han sido de mucha utilidad en mi formación.
Dra. Raquel Cariño, gracias por sus valiosos consejos y sus recomendaciones siempre los
tendré en cuenta.
Dr. Jesús Manríquez, muchas gracias por todas sus indicaciones, sus recomendaciones han
sido imprescindibles para el desarrollo de este trabajo.
A mis autoridades en la Maestría, Dr. Manuel Sánchez, agradezco su generosa disposición

en este proceso, Dr. Eliezer Zamarripa, gracias por su apoyo.
A mis profesoras y profesores, Dra. Rebeca Guzmán, Dra. Teresita Saucedo, Dra. Gloria
Solano, Dra. Carmen Valadez, Dra. Janeth Izquierdo, Dra. Alejandra Hernández, Dr. Luis
Soria, personas de gran liderazgo y ejemplo tenaz.
Gracias por su interés y motivación constante para mi superación académica, todo este
trabajo ha sido posible gracias a todos ustedes.
vi
ÍNDICE GENERAL
ÍNDICE GENERAL......................................................................................... 1
ÍNDICE DE FIGURAS .................................................................................... 5
ÍNDICE DE TABLAS ...................................................................................... 7
ABREVIATURAS ............................................................................................ 8
RESUMEN ...................................................................................................... 10
ABSTRACT .................................................................................................... 11
I INTRODUCCIÓN ....................................................................................... 12
II ANTECEDENTES ..................................................................................... 16
2.1. Generalidades ............................................................................................................................................16
2.1.1 Definición del dolor en humanos y animales .......................................................................................16
2.1.2. Características del dolor ....................................................................................................................16
2.1.3. Clasificación del dolor. ......................................................................................................................16
2.1.3.1. Dolor nociceptivo ....................................................................................................................... 17
2.1.3.1.1. Somático............................................................................................................................. 18
2.1.3.1.2. Visceral ............................................................................................................................... 18
2.1.3.2. Dolor inflamatorio ...................................................................................................................... 18
2.1.3.3. Dolor neuropático ...................................................................................................................... 20
2.1.4. Anatomía del dolor .............................................................................................................................21
2.1.4.1 Receptores sensoriales ................................................................................................................ 21
2.1.4.2. Fibras nerviosas aferentes ......................................................................................................... 21
2.1.4.2. Nocicepción ................................................................................................................................ 23
2.1.4.3. Nociceptores .............................................................................................................................. 23
2.1.4.3.1. Clasificación de los nociceptores ....................................................................................... 24
2.1.5. Fisiología del dolor ............................................................................................................................24
2.1.5.2. Transducción .............................................................................................................................. 25
2.1.5.2.1. Receptores de superficie celular ........................................................................................ 25
2.1.5.2.2. Canales TRP (Transient Receptor Potential)....................................................................... 26
2.1.5.2.2.1. Estructura primaria de los canales TRP ........................................................................... 27
2.1.5.2.1.2. Los mecanismos de apertura de los canales TRP ............................................................ 28
2.1.5.3. Conducción o Transmisión del dolor .......................................................................................... 29
2.1.5.4. Modulación de la percepción de dolor ....................................................................................... 30
1
2.1.5.5. Percepción del dolor ................................................................................................................... 32
2.2 Antecedentes del problema .........................................................................................................................33

2.2.1 Datos epidemiológicos del dolor .........................................................................................................33
2.2.2. Organismos internacionales para el estudio y tratamiento del dolor ................................................33
2.2.3. Organismos nacionales para el estudio y tratamiento del dolor ........................................................34
2.2.4. Evaluación del dolor...........................................................................................................................35
2.2.4.1. Instrumentos de medición del dolor en humanos ...................................................................... 35
2.2.4.2. Medición del dolor en animales ................................................................................................. 37
2.2.4.3. Modelos animales de dolor ........................................................................................................ 37
2.2.4.3.1. Principios éticos de los modelos animales de dolor........................................................... 38
2.2.4.3.2. Condiciones experimentales para producir el estímulo doloroso ..................................... 39
2.2.4.3.3. Características de los modelos animales de dolor ............................................................. 39
2.2.4.3.4. Test de Hot plate (placa caliente) ...................................................................................... 40
2.2.4.3.5. Modelo Writhing (dolor visceral) ....................................................................................... 41
2.2.5. Farmacoterapia del dolor ...................................................................................................................42
2.2.5.1. Concepto de analgésico ............................................................................................................. 42
2.2.5.2. Objetivo del tratamiento del dolor ............................................................................................. 42
2.2.5.3. Fármacos útiles en el tratamiento del dolor .............................................................................. 43
2.2.5.3.1. Inhibidores de la Ciclooxigenasa ........................................................................................ 43
2.2.5.3.2. Opioides ............................................................................................................................. 46
2.2.5.3.3. Adyuvantes de la analgesia ................................................................................................ 48
2.2.5.3.4. Anestésicos locales ............................................................................................................. 49
2.2.5.3.5. Anticolinérgicos .................................................................................................................. 50
2.2.5.3.6. Relajantes musculares ........................................................................................................ 51
2.2.5.4. Datos epidemiológicos del uso de los fármacos analgésicos ..................................................... 51
2.2.7. Medicina tradicional y complementaria .............................................................................................53
2.2.7.1. Concepto de la medicina tradicional y complementaria. ........................................................... 53
2.2.7.2. Importancia del uso de la Medicina Tradicional y Complementaria .......................................... 53
2.2.7.3. Importancia de las plantas medicinales ..................................................................................... 54
2.2.7.4. Empleo de especies vegetales en el estado de Hidalgo ............................................................. 55
2.2.8. Leucophyllum frutescens.....................................................................................................................57
2.2.8.1. Generalidades de la especie Leucophyllum frutescens .............................................................. 57
2.2.8.1.1. Taxonomía .......................................................................................................................... 57
2.2.8.1.2. Distribución ........................................................................................................................ 58
2.2.8.1.3. Descripción botánica .......................................................................................................... 58
2.2.8.1.4. Uso etnobotánico ............................................................................................................... 58
2.2.8.1.5. Evaluaciones químicas y farmacológicas a la especie Leucophyllum frutescens ............... 59
2.2.9. Plantago lanceolata ............................................................................................................................62
2.2.9.1. Generalidades de la especie Plantago lanceolata...................................................................... 62
2.2.9.1.1. Taxonomía .......................................................................................................................... 63
2.2.9.1.4. Uso etnobotánico ............................................................................................................... 63
2.2.9.1.5. Evaluaciones químicas a la especie Plantago lanceolata ................................................... 64
2.2.9.1.6. Evaluaciones farmacológicas a la especie Plantago lanceolata ......................................... 66
2.2.9.1.6.1. Actividad antiinflamatoria .......................................................................................... 66
2.2.9.1.6.2. Actividad uterotónica ................................................................................................. 69
2.2.9.1.6.3. Evaluación de Toxicidad ............................................................................................. 69
2.2.9.1.6.4. Actividad antioxidante................................................................................................ 71
2.2.9.1.6.5. Actividad inmunomoduladora .................................................................................... 71
2.2.9.1.6.6. Actividad antihelmíntica ............................................................................................. 72
2.2.9.1.6.7. Actividad antiespasmódica ......................................................................................... 72
2.2.9.1.6.8. Actividad antiulcerosa ................................................................................................ 72
2.2.9.1.6.9. Actividad cicatrizante ................................................................................................. 73
2
2.2.9.1.6.10. Actividad antibacteriana .......................................................................................... 73
2.2.9.1.6.11. Actividad antiobesidad ............................................................................................. 74
2.2.10. Acteósido ..........................................................................................................................................74
2.3 Marco Teórico ............................................................................................................................................76
III JUSTIFICACIÓN..................................................................................... 78
IV HIPÓTESIS ............................................................................................... 79
V OBJETIVOS ............................................................................................... 80
5.1. Objetivo General ........................................................................................................................................80
5.2. Objetivos Específicos .................................................................................................................................80
VI MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................ 81

6.1 Tipo de estudio ........................................................................................................................................81
6.2 Tipo de diseño .........................................................................................................................................81
6.3. Material vegetal .........................................................................................................................................82
6.4. Animales de experimentación ...................................................................................................................82
6.4. Técnicas de evaluación antinociceptiva ....................................................................................................83

6.4.1. Modelo Hot plate ................................................................................................................................83
6.4.1.1. Fundamento del modelo Hot plate ............................................................................................ 83
6.3.1.4. Procedimiento del modelo Hot plate ......................................................................................... 85
6.4.2. Modelo Writhing .................................................................................................................................87
6.4.2.1. Fundamento del modelo Writhing ............................................................................................. 87
6.4.2.4. Procedimiento para el modelo Writhing .................................................................................... 88
6.5 Análisis estadístico ..................................................................................................................................89
VII RESULTADOS ........................................................................................ 91

7.1 Efecto antinociceptivo del extracto etanólico de Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata en el
modelo de dolor Hot plate. ...............................................................................................................................91
7.2 Efecto antinociceptivo del extracto etanólico de Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata en el
modelo de dolor Writhing. ................................................................................................................................94
7.3. Efecto antinociceptivo de las fracciones de Leucophyllum frutescens en el modelo de dolor Hot plate 97
7.4. Efecto antinociceptivo de las fracciones de Leucophyllum frutescens en el modelo de dolor Writhing.
.........................................................................................................................................................................100
7.5. Efecto antinociceptivo de las fracciones de Plantago lanceolata en el modelo de dolor Hot plate. .....103
3
7.6. Efecto antinociceptivo de las fracciones de Plantago lanceolata en el modelo de dolor Writhing .......106
7.7. Efecto antinociceptivo de Acteósido (ACT) de Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata en el

modelo de dolor Hot plate ..............................................................................................................................109
7.8 Efecto antinociceptivo de Acteósido (ACT) de Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata en el

modelo de dolor Writhing ...............................................................................................................................112
VIII DISCUSIÓN DE RESULTADOS ...................................................... 114

8.1 Efecto antinociceptivo de L. frutescens ...................................................................................................114
8.2. Efecto antinociceptivo de P. lanceolata ..................................................................................................117
8.3. Efecto antinociceptivo de Acteósido ........................................................................................................118
IX CONCLUSIONES .................................................................................. 122
X RECOMENDACIONES .......................................................................... 123
XI BIBLIOGRAFÍA .................................................................................... 124
XII ANEXOS ................................................................................................ 138

12.1. Formatos ................................................................................................................................................138
12.1.1. Formato para recolección de datos en el modelo Hot Plate ..........................................................138
12.1.2. Formato para recolección de datos en el modelo Writhing............................................................139
12.2. Análisis estadístico en GraphPad Prism v.5 .........................................................................................140

12.2.1. Análisis estadístico de los extractos etanólicos modelo Writhing ..................................................140
12.2.2. Análisis estadístico de las fracciones de L. frutescens modelo Writhing ........................................140
12.2.3. Análisis estadístico de las fracciones de P. lanceolata modelo Writhing .......................................141
12.2.4. Análisis estadístico de Acteósido en modelo Writhing ...................................................................141
12.2.5. Análisis estadístico de los extractos etanólicos en el modelo Hot plate .........................................142
12.2.6. Análisis estadístico de las fracciones de L. frutescens en el modelo Hot plate ..............................142
12.2.7. Análisis estadístico de las fracciones de P. lanceolata en el modelo Hot plate .............................143
12.2.8. Análisis estadístico de Acteósido en el modelo Hot plate ...............................................................143
12.3. Materiales y reactivos utilizados en el modelo Hot plate ......................................................................144

12.3.1. Equipo utilizado en el modelo Hot plate.........................................................................................144
12.4. Materiales y reactivos utilizados en el modelo Writhing ......................................................................144

12.4.1. Equipo utilizado en el modelo Writhing .........................................................................................145
XII GLOSARIO DE TÉRMINOS .............................................................. 146
4
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Fisiología del dolor nociceptivo (1) ...................................................................... 17

Figura 2. Fisiología del dolor inflamatorio (1). .................................................................... 19
Figura 3. Algunos productos químicos liberados por el daño de tejido que estimulan los
nociceptores (19)..................................................................................................................... 20
Figura 4. Fibras nerviosas aferentes (24) ............................................................................. 22
Figura 5. Receptores de superficie celular(31) ..................................................................... 26
Figura 6. Diversidad de nociceptores (31) ............................................................................ 26
Figura 7. Estructura de nociceptores (32) ............................................................................. 28
Figura 8. Mecanismos de apertura de canales TRPV1 (32) .................................................. 29
Figura 9. Tres niveles de modulación de dolor (33) .............................................................. 31
Figura 10. Instrumentos de medición del dolor en humanos: escala numérica, escala visual
analógica y la escala de expresión facial (40) ....................................................................... 36
Figura 11. Escala analgésica de la OMS (18,41) ................................................................... 36
Figura 12. Síntesis de prostaglandinas y tromboxanos(60) .................................................. 44
Figura 13. Mecanismo de acción de AINES y COXIBs (61).................................................. 45
Figura 14. Estructura química de la indometacina (1) (62) .................................................. 46
Figura 15. Mecanismo de receptor-transducción de los opioides (61) ................................. 46
Figura 16. Estructura de tramadol (2) (66) ........................................................................... 47
Figura 17. Mecanismo de acción de algunos adyuvantes de la analgesia (68). .................... 49
Figura 18. Mecanismo de acción de un anestésico local (61) ............................................... 50
Figura 19. Número de especies vegetales utilizadas en el tratamiento del dolor, en el
estado de Hidalgo (76) ........................................................................................................... 55
Figura 20. Leucophyllum frutescens (78) .............................................................................. 57
Figura 21. Estructura de los lignanos tetrahidrofurofurano aislados de Leucophyllum
frutescens. diayangambina (3), epiyangambina (4), diasesartemina (5) y epiashantina (6)
(83)
.......................................................................................................................................... 59
Figura 22. Estructura de leubetanol (7) aislado de Leucophyllum frutescens (80) .............. 60
Figura 23. Estructura de furanolignano: 2´5”-dimetoxisesamina (8), aislado de
Leucophyllum frutescens (86)................................................................................................. 60
Figura 24. Plantago lanceolata (91)...................................................................................... 62
Figura 25. Estructura química de la aucubina (9) (94) ......................................................... 64
Figura 26. Estructura química de catapol (10) aislado de P. lanceolata (94) ..................... 65
Figura 27. Estructura química de asperulósido (11) (94) ..................................................... 65
Figura 28. Estructura química de los mucílagos contenidos en P. lanceolata (12-18) (99) . 65
Figura 29. Estructura química de ácido caféico (19), ácido clorogénico (20) y
plantamajósido (21) aislados de P. lanceolata (94) ............................................................... 66
Figura 30. Estructura química de Acteósido (22) (94) .......................................................... 67
Figura 31. Diseño general del estudio................................................................................. 81
Figura 32. Procedimiento del modelo Hot Plate (46). ........................................................... 86
Figura 33. Procedimiento del modelo Writhing (49) ............................................................. 89
Figura 34. Efecto antinociceptivo del extracto etanólico de L. frutescens y P. lanceolata en
modelo Hot plate en ratones CD1. ....................................................................................... 91
5
Figura 35. ABC del extracto etanólico de L. frutescens y P. lanceolata en modelo Hot plate
en ratones CD1. .................................................................................................................... 92
Figura 36. Efecto antinociceptivo del extracto etanólico de L. frutescens y P. lanceolata en
el modelo Writhing en ratones CD1. .................................................................................... 94
Figura 37. ABC del efecto antinociceptivo de los extracto de L. frutescens y P. lanceolata
en modelo Writhing en ratones CD1. ................................................................................... 95
Figura 38. Efecto antinociceptivo de las fracciones de L. frutescens en modelo Hot plate en
ratones CD1.......................................................................................................................... 97
Figura 39. ABC de las fracciones de L. frutescens en modelo Hot plate en ratones CD1. . 98
Figura 40. Efecto antinociceptivo de las fracciones de L. frutescens en el modelo Writhing
en ratones CD1. .................................................................................................................. 100
Figura 41. ABC del efecto antinociceptivo de las fracciones de L. frutescens en modelo
Writhing en ratones CD1.................................................................................................... 101
Figura 42. Efecto antinociceptivo de las fracciones de Plantago lanceolata en modelo Hot
plate en ratones CD1. ......................................................................................................... 103
Figura 43. ABC de las fracciones de P. lanceolata en modelo Hot plate en ratones CD1.
............................................................................................................................................ 104
Figura 44. Efecto antinociceptivo de las fracciones de P. lanceolata en el modelo Writhing
en ratones CD1. .................................................................................................................. 106
Figura 45. ABC del efecto antinociceptivo de las fracciones de P. lanceolata en modelo
Figura 46. Efecto antinociceptivo de Acteósido (ACT) de L. frutescens y de P. lanceolata
en modelo Hot plate en ratones CD1. ................................................................................ 109
Figura 47. ABC de Acteósido (ACT) de L. frutescens y de P. lanceolata en modelo Hot
plate en ratones CD1. ......................................................................................................... 110
Figura 48. Efecto antinociceptivo de ACT de L. frutescens y de P. lanceolata en modelo
Figura 49. Área Bajo la Curva del efecto antinociceptivo de Acteósido (ACT) de L.
frutescens y de P. lanceolata en modelo Writhing en ratones CD1. .................................. 113
Figura 50. Estructuras de los liganos aislados de L. ambiguum (23-26) (139) ................... 115
Figura 51. Estructuras de kobusina (25) y 2’2 dimetoxisasamina (26) aislados de L.
ambiguum y epiashantina (6) aislado de L. frutescens (83,139) ............................................ 116
6
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Clasificación del dolor. .......................................................................................... 17
Tabla 2. Sustancias químicas que estimulan a los nociceptores. ......................................... 20
Tabla 3. Tipos de receptores sensoriales según el tipo de respuesta ante el estímulo. ....... 21
Tabla 4. Clasificación de los nociceptores. ......................................................................... 24
Tabla 5. Modelos de dolor agudo y crónico validados por el CCPEP. ............................... 40
Tabla 6. Ejemplos de fármacos útiles en el tratamiento del dolor....................................... 43
Tabla 7. Taxonomía de la especie Leucophyllum frutescens ............................................... 58
Tabla 8. Taxonomía de la especie Plantago lanceolata ...................................................... 63
Tabla 9. Efecto antinociceptivo de los extractos etanólicos de L. frutescens y P. lanceolata
en modelo Hot plate en ratones CD1 ................................................................................... 93
Tabla 10. Porcentaje de inhibición de las contracciones abdominales (estiramientos)
producido por los extractos de la especie L. frutescens y P. lanceolata, en dosis de 316 mg /
kg en el modelo Writhing. ..................................................................................................... 96
Tabla 11. Efecto antinociceptivo de las fracciones de L. frutescens administradas en dosis
de 100 mg / kg en modelo Hot plate en ratones CD1 ........................................................... 99
producido por de las fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de la especie L.
frutescens, en dosis de 100 mg / kg en el modelo Writhing ................................................ 102
Tabla 13. Efecto antinociceptivo en porcentaje del efecto máximo posible (EMP), de las
fracciones de P. lanceolata administradas en dosis de 100 mg / kg en modelo Hot plate en
ratones CD1........................................................................................................................ 105
producido por de las fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de la especie P.
lanceolata, en dosis de 100 mg / kg en el modelo Writhing ............................................... 108
Tabla 15. Efecto antinociceptivo en porcentaje de Acteósido (ACT) administrado en dosis
de 10 mg / kg en el modelo Hot plate en ratones CD1 ....................................................... 111
producido por el acteósido (ACT) de L. frutescens y de P. lanceolata, en dosis de 10 mg /
kg en el modelo Writhing .................................................................................................... 113
7
ABREVIATURAS
ABC Área bajo la curva
ACT Acteósido
AINEs Antiinflamatorios no esteroideos
AMETD Asociación Mexicana para el Estudio y Tratamiento del Dolor
AMPA Receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico
AMPc Adenosin monofosfato cíclico
ANOVA Análisis de varianza
ASIC Acid-sensing ion channel
CCPEP Core Curriculum for Professional Education in Pain
CIECUAL Comité Interno Ético para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio
COX Ciclo-oxigenasa
COXIBs Antiinflamatorios selectivos para Ciclooxigenasa 2
DL50 Dosis letal 50
DOF Diario Oficial de la Federación
ECOM Especialidades de consumo de medicamentos
EE Error estándar
EMP Efecto máximo posible
EUA Estados Unidos de América
EVA Escala visual analógica
EFIC-IASP Federación europea de capítulos de la Asociación International para el
estudio del dolor, por sus siglas en inglés
GABA Ácido gamma aminobutírico por sus siglas en inglés
GPCR G proteín-coupled receptor
HPLC High performance liquid chromatography
IASP International Association for the Study of Pain
IL Interleucina
INEGI Instituto Nacional de Estadística Geografía e Informática
iNOS Óxido nítrico sintasa inducible
InsP3 Trifosfato de inositol
ISRS Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
kg Kilogramo
K2P Canales de potasio de 2 poros
mL Mililitro
mRNA Ácido ribonucleico mensajero
MTC Medicina tradicional y complementaria
NA Noradrenalina
NMDA Receptor N-metil-D-aspartato
NOM Norma Oficial Mexicana
OMS Organización Mundial de la Salud
8
PGE2 Prostaglandina E2
PIB Producto interno bruto
RTK Receptor de tirosina cinasa
SNC Sistema nervioso central
THC Thin layer chromatography
TRPM Transient receptor potential menthol
TRPV1 (por sus siglas en inglés) Transient Receptor Potential,Vanilloid 1
VIH/SIDA Virus de inmunodeficiencia humana/Síndrome de inmunodeficiencia
adquirida
5-HT 5- hidroxitriptamina
9
RESUMEN
En México el uso de plantas medicinales es de gran importancia debido a que son el primer
recurso para cuidar la salud, sin embargo son pocas las especies que tienen evidencia
científica de su uso. En el estado de Hidalgo existen las planta Leucophyllum frutescens,
conocida como “cenizo”, usada para tratar el dolor de garganta y reumático y Plantago
lanceolata, conocida como “Llantén menor” es utilizada para aliviar el dolor de muelas y
de garganta. Debido a estos usos tradicionales y a que no existen evidencias científicas que
demuestren su eficacia en el tratamiento del dolor, se evaluó el efecto antinociceptivo de
los extractos etanólicos, las fracciones y el compuesto mayoritario aislado de L. frutescens
y de P. lanceolata a dosis de 316, 100 y 10 mg / kg, respectivamente comparado con
tramadol a una dosis de 100 mg / kg e indometacina a dosis de 10 mg / kg como controles
en ratones machos de la cepa CD1 mediante los modelos Writhing y Hot plate.
Concluyendo que los extractos etanólicos, las fracciones: acuosa, de acetato de etilo y
clorofórmica así como el compuesto mayoritario denominado acteósido aislado de las dos
especies evaluadas mostraron actividad antinociceptiva con diferencia significativa
(p<0.05) con respecto al vehículo (Tween 80) y similar a los fármacos de referencia en los
modelos utilizados.
Palabras clave: Leucophyllum frutescens, Plantago lanceolata, antinocicepción, dolor,

medicina tradicional y complementaria.
10
ABSTRACT
In Mexico the use of medicinal plants is of great importance because they are the first
resource for health care, however few species have scientific evidence of their use. In the
state of Hidalgo there are the Leucophyllum frutescens plant, known as "cenizo", used to
treat sore throat and rheumatic and Plantago lanceolata, known as "Llantén menor" is used
to relieve toothache and throat pain. Due to these traditional uses since there is no scientific
evidence to prove its efficacy in the treatment of pain, the antinociceptive effect of
ethanolic extracts, fractions and the isolated major compound of L. frutescens and P.
lanceolata were evaluated at doses of 316, 100 and 10 mg / kg respectively compared to
tramadol at a dose of 100 mg / kg and indomethacin at doses of 10 mg / kg as controls in
male mice of the CD1 strain using the Writhing and Hot plate models.
In conclusion, ethanolic extracts, aqueous, ethyl acetate and chloroform fractions, as well as
the majority compound, called acyteside isolated from the two evaluated species showed
antinociceptive activity with significant difference (p <0.05) respect to the vehicle (Tween
80) and Similar to the reference drugs in the models used.
Key words: Leucophyllum frutescens, Plantago lanceolata, antinociception, pain,

traditional and complementary medicine.
11
I INTRODUCCIÓN
El dolor es considerado un problema de salud pública porque repercute de manera

socioeconómica, además de ser el motivo más frecuente de consulta médica, tiene un
impacto importante en la utilización de los servicios de salud, consumo de analgésicos y se
considera que el costo del dolor en la totalidad (desde diagnóstico, hospitalización,
medicamentos, rehabilitación, días de incapacidad y subsidios por invalidez) supone el
2.5% del producto interno bruto (PIB) de los países industrializados (1,2).
En la sociedad actual se está produciendo un cambio de actitud ante el dolor. En muchas

situaciones, el dolor ya no es un síntoma de alerta, sino algo molesto, frecuente e
inoportuno y evitable con una terapia adecuada en el paciente (3). Los enfermos y
familiares reclaman cada vez con más insistencia, que les alivien el dolor para mantener la
calidad de vida lo más digna posible. El hecho de que el dolor tenga un gran componente
afectivo, hace que cada paciente lo experimente de una forma única. En cualquier caso, y
especialmente cuando es crónico, afecta de manera muy negativa la calidad de vida del
paciente, influyendo en sus relaciones personales y hábitos cotidianos (1,4).
Es por esto que el control o el alivio del dolor han constituido una de las principales
motivaciones para el avance de la medicina a lo largo de la historia (5).
La definición más aceptada de dolor es la que lo considera como: “Una experiencia
sensorial y emocional desagradable asociada a una lesión tisular real o potencial” (1,4–6).
El dolor clínico, puede ser dividido en dos categorías: dolor agudo (de corta duración y sin
componente psicológico) y dolor crónico (duración ilimitada acompañado de un
componente psicológico), siendo las diferencias tan peculiares entre ambos, tanto desde el
punto de vista etiológico, fisiopatológico como terapéutico, que deben ser consideradas
como dos entidades completamente distintas (4).
En México, existen pocos estudios epidemiológicos sobre la incidencia del dolor, sin
embargo se estima que la prevalencia del dolor crónico es entre el 2% y el 40%, lo que
12
significa que 16 millones de mexicanos sufren de este tipo de dolor. Además, se reportó en
el año 2005 que las principales causas de morbi-mortalidad se asocian al dolor (3)
Cifras de los Estados Unidos de América informan que cada año el 15-20 % de la población
total experimenta dolor agudo y existen al menos 116 millones de adultos (más que el
número de adultos afectados por enfermedades cardiacas, diabetes y cáncer) que sufren de
dolor crónico y 34 millones sufren de dolor leve a moderado de tipo no maligno (2,7). Al
tratar el dolor, se evitan un gran número de alteraciones orgánicas y psicológicas, que son
consecuencia de la situación álgica (6).
La población adulta mayor ha incrementado por ende la prevalencia de condiciones

dolorosas como lo son la osteoartritis y el cáncer entre otras, que requieren de tratamiento
eficaz y seguro del dolor. El Instituto Nacional de Estadística Geografía e Informática
(INEGI) ha reportado que las enfermedades cardiacas, la diabetes tipo 2, el cáncer y los
accidentes son la causa principal de mortalidad en la población mexicana, condiciones en
las que generalmente se presenta dolor. Por lo que aproximadamente 2 millones de
mexicanos sufren de dolor crónico (1,3).
El tratamiento actualmente disponible es eficaz, sin embargo va acompañado de efectos

adversos comunes como son los gastrointestinales, alteraciones sanguíneas, erupciones
exantemáticas, visión borrosa, alteraciones hepáticas, somnolencia, vértigo, náuseas,
estreñimiento, entre otros (4).
Por otro lado, generalmente, la primera tentativa en el manejo de dolor es el uso de

remedios caseros, productos herbolarios y auto medicación. La medicina tradicional y
complementaria (MTC), es considerada la suma total de los conocimientos, capacidades y
prácticas basadas en experiencias de diferentes culturas utilizadas para mantener la salud y
es ampliamente utilizada de manera popular (8).
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que el 80% de la población mundial ha

utilizado de manera histórica la MTC para cubrir sus necesidades primarias en salud,
13
prevenir y tratar enfermedades, en particular enfermedades crónicas, ya que la MTC es a
veces la única fuente asequible de atención sanitaria, especialmente para los pacientes de
escasos recursos del mundo. Por lo cual, la OMS desarrolló la primera estrategia global
sobre MTC, cuyo documento fue publicado en el año 2002 para tratar los temas asociados
con la política, la seguridad, la eficacia, la calidad, el acceso y el uso racional de la
medicina tradicional, complementaria y alternativa (8,9).
De manera gradual más países han reconocido la contribución potencial de la MTC a la

salud y el bienestar de las personas. Debido a esto, la OMS actualizó recientemente los
objetivos del programa de medicina tradicional y publicó en el año 2013, la “Estrategia de
la OMS sobre medicina tradicional 2014-2023”, teniendo como objetivos, aprovechar la
contribución potencial de la MTC a la salud, el bienestar y la atención de salud centrada en
las personas; y promover la utilización segura y eficaz de la MTC a través de la
reglamentación y la investigación, así como mediante la incorporación de productos,
profesionales y prácticas en los sistemas de salud, según proceda (8,10).
La medicina tradicional es muy importante ya que es practicada en casi todos los países del
mundo y nuestro país no es la excepción, sin embargo es en parte subestimada por la
atención sanitaria. Por esto que se reconoce la necesidad de elaborar un enfoque coherente
e integral de la atención de salud, que facilite a los gobiernos, los profesionales sanitarios y,
muy especialmente, a los usuarios de los servicios de salud, el acceso a la MTC de manera
segura, respetuosa, asequible y efectiva (8,10,11).
México es el cuarto país en biodiversidad en el mundo con aproximadamente 25,000

especies vegetales, de las cuales se estima que 4,500 poseen atributos medicinales, de éstas
la validación química, farmacológica y biomédica sólo se ha llevado a cabo en un 5% y a
detalle sólo 1% (12).
Es por ello que las especies medicinales constituyen un área de oportunidad para realizar
estudios preclínicos que evalúen la actividad analgésica de los extractos de plantas
utilizadas de manera tradicional como potenciales candidatos de prototipos de fitofármacos.
14
En el presente trabajo se realizó la evaluación del efecto antinociceptivo de las especies
Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata, mediante el uso de dos modelos de dolor
certificados y avalados por el Comité para la Investigación y la Ética de la IASP
(International Association for the Study of Pain) en animales, bajo los lineamientos de las
guías éticas para la experimentación con animales conscientes aprobado por el CIECUAL,
que serán útiles para el estudio y desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos (13,14).
15
II ANTECEDENTES
2.1. Generalidades
2.1.1 Definición del dolor en humanos y animales
El dolor es una percepción que se define según la IASP, como una experiencia sensorial
desagradable asociada a un daño tisular real o potencial. (1,6,15,16).
En la actualidad no podemos conocer las sensaciones de un animal de investigación ya que

obviamente no nos las puede comunicar lo que se hace es estudiar las reacciones de éstos
ante estímulos nocivos de diversa naturaleza, es por ello que Zimmerman adaptó el
concepto de dolor de la IASP, como una “experiencia sensorial aversiva causada por una
lesión real o potencial que produce reacciones motoras y vegetativas progresivas,
desencadena un comportamiento aprendido de evitación y puede modificar
comportamientos específicos de la especie, incluyendo los sociales” (13,14).
2.1.2. Características del dolor
Las principales características del dolor son:
 Es desagradable
 Útil para la supervivencia(1)
 Es una experiencia subjetiva
 La percepción del dolor sin daño real se considera dolor (17,18).
 Hay la existencia de sufrimiento, miedo, ansiedad, estrés (16)
 Posee su propias conductas (llorar, gritar, solicitar ayuda, etc.) (16)
 Tiene dimensiones: duración, intensidad, localización, cualidad y afecto(16).
2.1.3. Clasificación del dolor.
El dolor tiene diferentes formas de clasificarlo, en la tabla 1, se muestran las diferentes

clasificaciones y subclasificaciones del dolor.
16
Tabla 1. Clasificación del dolor.
Clasificación Subclasificación
Duración Agudo o crónico
Patogenia Neuropático, nociceptivo o psicógeno
Localización Somático o visceral
El curso Continuo o irruptivo
Intensidad Leve, moderado o severo
Pronóstico Difícil o fácil pronóstico
Farmacología Sensible, parcial o escaso a opiáceos
Evolución Fisiológico, agudo o crónico
Mecanismo fisiopatológico Nociceptivo (somático o visceral),
inflamatorio o neuropático
Fuente: Armero, 2004; Kopf, 2010; Rodríguez-Blanco, 2005 y Puebla, 2005 (15,17–19).
2.1.3.1. Dolor nociceptivo
De acuerdo con el mecanismo fisiopatológico se distinguen tres tipos de dolor: el dolor

nociceptivo, inflamatorio y el neuropático (15).
El dolor nociceptivo o fisiológico (Figura 1) es el producido por la estimulación breve de

los nociceptores de la piel y otros tejidos en ausencia de daño tisular, se considera una
sensación protectora que es necesaria para la supervivencia y el bienestar del individuo. Es
subclasificado de acuerdo con la localización de la lesión que lo produce en somático y
visceral (15).
Ácido
Figura 1. Fisiología del dolor nociceptivo (1)
17
2.1.3.1.1. Somático
El dolor nociceptivo somático es superficial cuando la lesión causante del dolor se localiza
en la piel o en tejido celular subcutáneo y profundo en el caso de los dolores del sistema
osteo-músculo-articular (16).
2.1.3.1.2. Visceral
El dolor nociceptivo visceral es aquel que tiene su origen en los órganos situados en las
cavidades craneana, torácica o abdominal. Este tipo de dolor es difuso y pobremente
localizado, se refiere a otros lugares diferentes al sitio de origen, y se acompaña de reflejos
motores y vegetativos como náuseas y vómito. No todas las vísceras desencadenan dolor,
por ejemplo, el hígado, el riñón, la mayoría de las vísceras sólidas y el parénquima
pulmonar son insensibles al dolor. El dolor visceral es transmitido por fibras de tipo C y los
mecanismos que excitan los nociceptores viscerales son: isquemia, espasmo o distensión de
una víscera hueca y estímulos químicos específicos (16).
La isquemia genera liberación de catabolitos viscerales, que activan los nociceptores. El

espasmo o la distensión de las paredes viscerales, generan dolor debido a la producción de
isquemia relativa en los tejidos comprometidos. Finalmente, hay diversas sustancias
químicas, ácidas o alcalinas, que pueden ocasionar irritación y verdadera necrosis química
en los tejidos viscerales; como en la irritación ocasionada por el jugo gástrico o pancreático
liberados a la cavidad abdominal en caso de lesiones como la perforación de una úlcera
gástrica o la pancreatitis aguda (16).
2.1.3.2. Dolor inflamatorio
El dolor de tipo inflamatorio, involucra un daño tisular, (heridas, fracturas, desgarros

musculares, etc.) presiones intensas que ocasionan isquemia, quemaduras, frío intenso y
prolongado y lesiones químicas (por sustancias ácidas o alcalinas). Se inicia cuando las
células dañadas activan mediadores químicos formando un “sopa inflamatoria” que activa o
18
modifica las propiedades de la respuesta al estímulo en los nociceptores aferentes. (Figura
2) (1,16).
Figura 2. Fisiología del dolor inflamatorio (1).
En este, el dolor se produce en respuesta a la lesión tisular, al sensibilizarse los

nociceptores locales incluso a estímulos normales, como el tacto. Esta es una forma de
sensibilización periférica, en el cual existe la necesidad de curación que generalmente
desaparece después de que la lesión se resuelve. Este dolor se presenta en patologías como
artritis reumatoide o gota. Es decir el dolor de tipo inflamatorio persiste mientras la
inflamación lo hace (6).
Las sustancias químicas liberadas por el proceso inflamatorio como la bradicinina,

histamina, prostaglandinas, leucotrienos, acetilcolina, serotonina, los iones K+ y la
sustancia P actúan sobre los nociceptores y modulan la transmisión de la sensación
dolorosa. Las enzimas implicadas en la regulación de la síntesis de dichas sustancias
también influyen en la regulación de la sensación dolorosa (Figura 3) (15,16).
19
(19).
Figura 3. Algunos productos químicos liberados por el daño de tejido que estimulan los nociceptores
Las sustancias químicas proinflamatorias que son liberadas al haber daño tisular y al ser
estimulados los nociceptores de manera nociva se mencionan en la tabla 2 (19).
Tabla 2. Sustancias químicas que estimulan a los nociceptores.

Sustancia Fuente
Potasio Células dañadas
Serotonina Plaquetas
Bradicinina Plasma
Histamina Mastocitos
Prostaglandinas Células dañadas
Leucotrienos Células dañadas
Sustancia P Nervios primarios aferentes
Fuente Kopf y Patel, 2010 (19).
2.1.3.3. Dolor neuropático
Este tipo de dolor se produce por el estímulo directo del sistema nervioso central o por la
lesión de vías nerviosas periféricas. Se describe como punzante, quemante, acompañado de
parestesias y disestesias, hiperalgesia, hiperestesia y alodinia. Son ejemplos de dolor
neuropático la plexopatía braquial o lumbosacra postirradiación, la neuropatía periférica
postquimioterapia y/o postradioterapia y la compresión medular (18)
20
2.1.4. Anatomía del dolor
2.1.4.1 Receptores sensoriales
El mecanismo del sistema nervioso para la detección de estímulos nocivos (fuerzas

mecánicas fuertes, temperaturas extremas, privación de oxígeno y exposición a ciertos
productos químicos), es muy importante ya que dispara procesos de supervivencia que
protegen contra el daño tisular accidental como el intencional (19).
La información de nuestro entorno es captada por los receptores sensoriales o sensitivos,

los cuales son estructuras anatómicas capaces de responder ante determinados estímulos
como tacto, sonido, luz, dolor, frío, calor, etc. Codifican la información y característica de
dicho estímulo y la convierten en un potencial eléctrico que se transmite por una vía
periférica hasta los niveles centrales del sistema nervioso (5). Dicha señal se transmite
desde el receptor mediante una serie de neuronas (periféricas hasta niveles altos) y relevos
sinápticos hasta regiones cerebrales específicas denominándose el proceso sensorial (20).
Los receptores sensoriales han sido clasificados con varios criterios, en la tabla 3, se
resumen los tipos de receptores y sus características en función de la respuesta que
presentan ante el estímulo:
Tabla 3. Tipos de receptores sensoriales según el tipo de respuesta ante el estímulo.

Tipo de receptor sensorial Características
Receptores de adaptación Sólo envían señales eléctricas cuando comienza o termina el
rápida estímulo. Si el estímulo es continuo, el receptor deja de responder
(se adapta). Proporciona información sobre los cambios en la
estimulación (tacto).
Receptores de adaptación Envían señales eléctricas mientras persiste el estímulo, son los
lenta involucrados en la nocicepción y en la sensación de posición
corporal.
Fuente: Vilallonga, 2012 (5,20).
2.1.4.2. Fibras nerviosas aferentes
21
Las fibras aferentes que provienen de los receptores periféricos siguen el trayecto de los
nervios hasta penetrar en la médula espinal por el cuerno dorsal. El cuerpo celular de estas
fibras está situado en el ganglio raquídeo de la raíz dorsal. Los axones de los nervios
periféricos fueron clasificados por Erlanger y Gasser como fibras A, B y C, y dentro de las
fibras A se distinguen los subgrupos alfa, beta, gamma y delta. Las fibras A y B son
mielinizadas, las fibras C no tienen vaina de mielina. Las terminaciones nociceptivas se
originan a partir de dos tipos: fibras Aδ y fibras C (5,21,22).
Las fibras Aδ son de diámetro más grande (Figura 4), nervios ligeramente mielinizados
que conducen impulsos nerviosos a una velocidad de 20 m / segundos = 72 km / h. Estas
responden a estímulos térmicos y mecánicos (15,19). Constituyen en la piel un 10 % de las
fibras aferentes sensitivas, relativa a sensaciones localizadas con precisión (15). Su
estimulación provoca una sensación de dolor que es definido como rápido, agudo o
punzante (23).
Figura 4. Fibras nerviosas aferentes (24)
22
Las fibras C no tienen vaina de mielina, constituyen el 70 % de las fibras sensitivas de la
piel, son de diámetro reducido, conducen el impulso nervioso a una velocidad de 2 m /
segundo = 7.2 km / h, son polimodales pues responden a la presión, temperatura (>5ºC y
<45ºC), estímulos químicos (endógenas y exógenas) u otro tipo de estímulos silente
(distensión y estiramiento). El dolor que se experimenta al activarse es lento, retrasasdo,
embotado, sordo, indefinido o duradero. (15,19,25).
2.1.4.2. Nocicepción
El término nocicepción (del latín nocere, “dañar”) se refiere al proceso sensorial y a los
fenómenos biológicos que son por la acción de estímulos nocivos sobre el organismo, antes
de que esa información sea consciente. En la nocicepción se incluye: la actividad de los
nociceptores, la trasmisión de los potenciales de acción, el funcionamiento de las diferentes
sinapsis a lo largo de las vías ascendentes, etc. Debe tenerse presente que no siempre la
nocicepción da lugar a la percepción de dolor (16,19,26,27).
Nocicepción y dolor, son conceptos distintos, es decir una persona con el tejido dañado que
debería producir sensaciones dolorosas puede no mostrar comportamiento indicante de
dolor, la nocicepción lleva al dolor (19).
2.1.4.3. Nociceptores
Los nociceptores son los receptores del dolor, son terminales nerviosas no especializadas,
libres, con poca mielina que convierten una variedad de estímulos nocivos (mecánicos,
térmicos o químicos) en impulsos nerviosos y envían esta información en forma de
potenciales de acción al sistema nervioso central a través de una fibra aferente primaria o
central, es decir que el cerebro interpreta como “sensación de dolor” (19), la existencia de
los nociceptores permite percibir la sensación dolorosa y ser transmitida hasta el sistema
nervioso central (15,19).
23
Están localizados en tejido cutáneo, articulaciones, músculos y en las paredes de las
vísceras. Los nociceptores se caracterizan por tener un umbral de respuesta muy alto, (sólo
se activan con estímulos nocivos) actividad postdescarga (mantenimiento de las respuestas
después de cesar el estímulo) y sensibilización (aumentan su excitabilidad tras una
estimulación continuada) (21,28).
Los cuerpos de las células nerviosas están localizados en los ganglios de la raíz dorsal y
para el nervio trigémino, en el ganglio del trigémino, éstos envían un extremo de fibra de
nervio a la periferia y el otro a la médula espinal o tronco cerebral (19).
2.1.4.3.1. Clasificación de los nociceptores
La clasificación de los nociceptores se basa en el tipo de estímulo que los active, en la tabla
4 se muestra la clasificación y características de los nociceptores:
Tabla 4. Clasificación de los nociceptores.

Nociceptor Características
Mecánico Se activan a partir de la aplicación de presión intensa sobre la piel, deformación
tisular o cambios de la osmolaridad y, por tanto, son receptores con un umbral de
activación elevado. (5).
Térmico Responden ante temperaturas extremas, superiores a 45 ºC o inferiores a 5 ºC.
Polimodales Constituyen el grupo más numeroso. Se activan ante estímulos intensos, de tipo
mecánico, térmico o químico, que causan destrucción tisular.
Fuente: Vilallonga, 2012 y Cantabria, 2014 (5,20).
2.1.5. Fisiología del dolor
Existen múltiples mecanismos que producen dolor: la nocicepción, la sensibilización

periférica, los cambios fenotípicos, la sensibilización central, la excentricidad ectópica, la
reorganización estructural y la disminución de la modulación. La nocicepción es el único
mecanismo que causa dolor nociceptivo y comprende los procesos de transducción,
conducción, transmisión y percepción (29).
24
2.1.5.2. Transducción
El proceso del dolor inicia al activarse los nociceptores periféricos, este primer proceso es
denominado transducción en la cual el estímulo térmico, mecánico o químico nocivo, se
transforma en un impulso eléctrico (potencial de acción). Este proceso esta mediado por
receptores de canales iónicos específicos de los nociceptores (29).
Hasta el momento se desconoce el mecanismo por el que los estímulos inducen la

despolarización de las terminaciones sensitivas pero se piensa que el receptor de la
capsaicina (TRPV1) (Transient Receptor Potential, Vanilloid 1), es el canal que permite el
paso de iones a través de la membrana plasmática al abrirse en respuesta a capsaicina o a
temperaturas mayores de 43ºC, iniciando así el potencial de acción en las neuronas
nociceptoras que puede estar implicado en este proceso (30).
2.1.5.2.1. Receptores de superficie celular
El estímulo nocivo que involucra la liberación de mediadores inflamatorios activa a los

nociceptores actuando directamente sobre uno o más receptores de la superficie celular,
incluyendo receptores de tirosina cinasa (RTK), canales de potasio de dos poros (K2P),
acoplados a proteína G (GPCR), canales TRP (receptor potencial transitorio), canales
iónicos sensibles al ácido (ASIC), como se representa en la figura 5 (31).
25
Daño tisular
Macrófago Mastocitos Plaquetas
Adenosina C. inmunes
Histamina
Bradicinina
Sustancia P
CGRP
Figura 5. Receptores de superficie celular(31)
2.1.5.2.2. Canales TRP (Transient Receptor Potential)
La transducción se lleva a cabo mediante la participación de una familia de canales

llamados TRP (Transient Receptor Potential) o Receptor potencial transitorio en la termo
transducción. En los mamíferos se reconocen 20 canales TRP (Figura 6), con funciones
sensoriales diversas: reconocimiento de la luz y de feromonas, dolor, mecano-sensación,
gusto y termo transducción. En las células cancerígenas están sobre-expresados (32).
Calor Frío
Canal sensible Canal sensible al

al calor TRPV1 Na V 1.8 frío TRPM8
POLIMODAL
Peptidérgico No Peptidérgico
Canal sensible Mecano- Mecano-

al calor TRPV1 transducción transducción
Figura 6. Diversidad de nociceptores (31)
26
Han sido propuestos seis canales: TRPV1, TRPV2, TRPV3 y TRPV4 que son activados por
el calor y TRPM8 y TRPA1 por el frío. Los canales TRP se ubican en la membrana celular,
estos canales poseen permeabilidad no selectiva a cationes monovalentes y al Ca+2
ligeramente mayor para este último catión en relación al Na+ (PCa / PNa ≥10).
Excepcionalmente, los canales TRPM4 y TRPM5 son selectivos a cationes monovalentes,
mientras que los TRPV5 y TRPV6 lo son al Ca2+ Dichos receptores constan de una
terminación nerviosa dotada de canales iónicos especializados, los cuales al ser activados
por estímulos específicos, promueven modificaciones transitorias y graduales en la
permeabilidad de la membrana, que inducen corrientes iónicas despolarizantes o
hiperpolarizantes (32).
Existe diversos nociceptores que expresan transducción específica o no específica. Los

nociceptores aferentes sensibles al calor expresan TRPV1, los sensibles al frío expresan
TRPM8. Los aferentes mecanosensibles expresan una o más mecanotransducciones a
canales aún no identificadas. Estas fibras expresan una serie de canales de sodio (tales
como NaV (1,8 y 1,9) y canales de potasio que modulan la excitabilidad del nociceptor y
contribuyen a la propagación del potencial de acción. Estos subtipos pertenecen a fibras C
(31).
2.1.5.2.2.1. Estructura primaria de los canales TRP
La estructura primaria común de los canales TRP se asemeja a la de los canales de K +. En

general constan de 6 subunidades transmembranales, de las cuales 2 conforman el poro
central (S5 y S6) y las demás constituyen un tetrámero que rodea dicho poro (S1-S4)
(Figura 7) (32).
27
Figura 7. Estructura de nociceptores (32)
La permeabilidad a los cationes está definida en la hélice α, ubicada en el lado extracelular

del poro; adicionalmente, las terminaciones citoplasmáticas de S6 forman una compuerta
menor que regula la entrada de estos iones hacia el canal. Además de la estructura primaria,
los canales TRP poseen dominios diferenciales que han definido su clasificación en
diversas subfamilias (32).
2.1.5.2.1.2. Los mecanismos de apertura de los canales TRP
La activación de un receptor transmembranal induce la producción de trifosfato de inositol

(InsP3) a través de la vía de la fosfolipasa C, lo que genera el vaciamiento de Ca 2+ desde el
retículo endoplasmático (Figura 8).
28
8a
8b
8d 8c
Figura 8. Mecanismos de apertura de canales TRPV1 (32)
InsP3 : inositol trifosfato, PLC: Fosfolipasa C, DAG: Diacilglicerol RE: Retículo Endoplasmático, MC:
Membrana Celular, MD: Mensajero Difusible, TRP: Transient Receptor Potential (32).
En consecuencia se abren los canales TRP de la membrana celular, por medio de 4 posibles
mecanismos: figura 8a, La participación de un mensajero difusible, figura 8b, El acople
directo entre los almacenes y el canal TRP, figura 8c, La fusión de vesículas que contienen
canales TRP y figura 8d, La remoción de la inhibición del Ca2+ (32).
2.1.5.3. Conducción o Transmisión del dolor
El estímulo de la fibra nerviosa da inicio a la conducción o llamado también transmisión,

que es el paso del impulso nervioso desde la fibra o neurona periférica hasta la segunda
neurona que se encuentra en el asta dorsal (posterior) de la médula espinal donde se liberan
neurotransmisores, principalmente glutamato que actúa a nivel local sobre receptores de
tipo AMPA (receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico) y
NMDA (receptor N-metil-D-aspartato) como excitatorio y diferentes neuropéptidos (15).
29
Dependiendo del estímulo y del umbral se continúa la transmisión que es la transferencia
sináptica de dicho impulso nervioso desde la médula espinal a través de las vías
ascendentes a diferentes regiones del SNC, principalmente al tálamo a través de los haces o
tractos espinotalámico, espinorreticular y cervicotalámico. Cabe mencionar que se proyecta
al núcleo amigdalino implicado en el control de las emociones que interviene en el
componente afectivo del dolor. Desde el tálamo, la información nociceptiva es transmitida
a la corteza cerebral, donde reconoce estos impulsos nerviosos y se denomina la percepción
o reconocimiento del dolor (1,28,29).
En resumen, una vez que las señales térmicas y mecánicas son transducidas por el terminal
aferente primario o fibra nerviosa aferente o nociceptor, se inicia la transmisión o
conducción de dicha señal en la cual el potencial de acción recibido activa una variedad de
canales que facilitan el viaje de la señal hasta el cerebro, dependiendo del umbral y
estímulo. Los canales de sodio y potasio controlados por voltaje son críticos para la
generación de potenciales de acción que transmiten señales nociceptivas a las sinapsis en el
cuerno dorsal. Los canales de calcio controlados por voltaje juegan un papel clave en la
liberación de neurotransmisores, principalmente glutamato, desde las terminales centrales o
periféricas de los nociceptores para generar dolor o inflamación neurogénica,
respectivamente (15,31).
2.1.5.4. Modulación de la percepción de dolor
A nivel de la médula espinal se lleva a cabo la modulación en la cual están involucradas las
proyecciones de las fibras periféricas y las descendentes de centros superiores. Es la señal,
donde intervienen neurotransmisores como la sustancia P, serotonina, catecolaminas y
péptidos opiáceos endógenos (15).
Existe una realidad objetiva y una subjetiva frente a un estímulo doloroso que implica la
existencia de un mecanismo en el cuerpo que modula la percepción de dolor. Se piensa que
este mecanismo proporciona la ventaja de la supervivencia aumentada en todas las especies
(19).
30
Las vías del dolor tienen tres niveles de modulación (Figura 9): el nivel periférico, el
medular y el supra segmentario o encefálico (19).
Figura 9. Tres niveles de modulación de dolor (33)
La transducción es modulada por varias sustancias químicas liberadas al haber un daño

celular como: el potasio, las prostaglandinas y los leucotrienos provenientes de las células
dañadas, la serotonina proveniente de las plaquetas, la bradicinina proveniente del plasma,
la histamina proveniente de los mastocitos y la sustancia P proveniente de los nervios
primarios aferentes y que produce vasodilatación e hinchazón. Estos mediadores influyen
en el nivel de actividad nerviosa, de ahí la intensidad de la sensación de dolor (15,19).
Los mecanismos que modulan el dolor son: la inhibición segmentaria, el sistema opiáceo
endógeno y el sistema nervioso inhibitorio descendente (19).
La inhibición segmentaria trata del bloqueo o disminución de la transmisión de la señal

nerviosa proveniete de la periferia por la activación de las fibras grandes mielinizadas como
31
lo son la fibras Aβ, relacionadas a los mecanorreceptores de umbral bajo (tacto) al
estimular un nervio inhibitorio que explica el porqué el frotamiento de un área herida
reduce la sensación del dolor (19).
El sistema opiáceo endógeno es otro mecanismo que modula el dolor, se descubieron con el
opio e involucra la existencia de los receptores para dicha sustancia en las células nerviosas
lo que indicaba que los productos similares eran producidos naturalmente por el organismo.
Son tres grupos de compuestos endógenos (encefalinas, endorfinas y dinorfinas) que al
unirse a sus receptores disminuyen el AMPc, bloquea canales de Ca +2 y genera la salida de
K + con lo cual se hiperpolariza la célula nerviosa (15,19).
El sistema nervioso inhibitorio descendente involucra áreas del tronco cerebral que
controlan la ascensión de la información nociceptiva generada en la periferia, los
neurotransmisores de ésta vía son la serotonina y la noradrenalina (19).
2.1.5.5. Percepción del dolor
La percepción del dolor es la llegada a la corteza cerebral de la señal nerviosa generada en

la periferia por los nociceptores principalmente al tálamo a través de la vía espino-talámica
aunque se ven involucradas otras estructuras como el retículo bulbar, el mesencefálico. En
este proceso es donde se produce el procesamiento definitivo de la sensación dolorosa (15).
El tálamo es el principal discriminador de la señal nerviosa nociceptiva ya que realiza el

análisis del estímulo en relación a su duración, intensidad y localización, en el caso de ser
necesario proyecta a áreas corticales y elabora reacciones motrices y emociones (15,27).
32
2.2 Antecedentes del problema
2.2.1 Datos epidemiológicos del dolor
El tratamiento del dolor es costoso ya que además de requerir tratamiento médico, es un

obstáculo para el tratamiento de otros padecimientos concomitantes y limita la capacidad
para trabajar en la sociedad. En México no se cuenta con datos epidemiológicos, sin
embargo en el 2008, Estados Unidos reportó que cerca de 116 millones de adultos sufren de
dolor crónico, incluyendo dolor en articulaciones o artritis lo cual afecta su calidad de vida
y limita su estado funcional y el gasto anual total en 2010 fue de 560 a 635 billones de
dólares, para los gobiernos federales y estatales el costo de los gastos médicos de dolor es
de 99.000 millones de dólares (6).
En España se informa que el 80-85% de personas mayores de 65 años padecen

enfermedades relacionadas con el dolor, además de que cada médico español asiste a un
promedio de 181 pacientes con dolor al mes (7).
En Latinoamérica el dolor de espalda baja se considera como de alto impacto ya que afecta
a la población económicamente activa, en México entre el 10 al 16% del total de consultas
médicas se deben a este padecimiento. En comparación con el dolor nociceptivo o
inflamatorio los individuos que sufren de dolor neuropático sufren de enfermedades más
severas (34).
En la sociedad actual se está produciendo un cambio de actitud ante el dolor. En muchas

situaciones, el dolor ya no es un síntoma de alerta, sino algo molesto e inoportuno y
evitable con una terapia adecuada en el paciente. Al tratar el dolor, se evitan un gran
número de alteraciones orgánicas y psicológicas, que son consecuencia de la situación
álgica (4).
2.2.2. Organismos internacionales para el estudio y tratamiento del dolor
33
Desde 1973 se fundó la IASP quien ha apoyado de manera constante las investigaciones de
tratamiento de dolor en varios países. La IASP es una Asociación Internacional, no
lucrativa, y multidisciplinaria en el área del dolor. Es la más grande de su tipo, fue fundada
por el iniciador del movimiento de Clínicas del Dolor en el mundo, el Dr. John Bonica.
Está dedicada a promover la investigación en dolor y promover un mejor cuidado de los
pacientes con dolor. Dada sus características su membresía está abierta a científicos,
médicos, dentistas, psicólogos, enfermeras, fisioterapeutas y otros profesionales de la salud
que se encuentren trabajando de forma activa en la investigación en el área del dolor, o bien
que estén interesados en su diagnóstico y tratamiento (26, 27).
La IASP, la Federación Europea de capítulos del IASP (EFIC) y la Organización Mundial

de la Salud (OMS), han aceptado que el tratamiento del dolor es un derecho humano por
ello lo publicó en el año 2004 durante la Primer Campaña Global Contra el Dolor. En la
actualidad muchas personas sufren dolor (sobre todo de países en desarrollo) debido a
varios problemas como la carencia de profesionales de la salud, el abasto y el temor de uso
de medicamentos opiáceos, etc. Sin embargo el conocimiento de la terapia del dolor ofrece
el alivio o mejora de los trastornos dolorosos presentados en padecimientos como el cáncer
y el VIH/SIDA. Además por las limitaciones económicas la OMS ha propuesto que el
futuro se deberá promover el tratamiento paliativo en lugar del curativo (19).
2.2.3. Organismos nacionales para el estudio y tratamiento del dolor
En México se fundó en 1981, la Asociación Mexicana para el Estudio y Tratamiento del

Dolor (AMETD), que es una organización no gubernamental, y sin fines de lucro que se
enfoca, como su nombre lo dice, al estudio y tratamiento de los síndromes dolorosos
agudos o crónicos, y de tipo oncológico o no-oncológico (35).
En 1999 se publicó la NOM-062-ZOO-1999, “Especificaciones técnicas para la

producción, cuidado y uso de los animales de laboratorio”. Esta norma establece las
especificaciones técnicas para la producción, cuidado y uso de los animales de laboratorio
que deben cumplir las personas físicas o morales relacionadas en todos los campos con este
34
tipo de animales y tiene la finalidad de describir los procedimientos empleados para inducir
de manera humanitaria la muerte de los animales (eutanasia) empleados en la investigación
científica, desarrollo tecnológico e innovación, pruebas de laboratorio y enseñanza, con el
propósito de eliminar o disminuir al mínimo el dolor y el estrés previo y durante el
procedimiento; para lograrlo cualquier técnica aplicada debe causar en el animal: rápida
inconsciencia, paro cardiaco y/o respiratorio y pérdida de la función cerebral. Además,
debe reducir al mínimo la perturbación emocional, la incomodidad y/o el sufrimiento
experimentado por la persona que lleve a cabo el procedimiento (37).
En 2014 se publicó en el Diario Oficial de la Federación (DOF), la Norma Oficial

Mexicana: NOM-011-SSA3-2014, Criterios para la atención de enfermos en situación
terminal a través de cuidados paliativos. Esta Norma tiene por objeto, establecer los
criterios y procedimientos mínimos indispensables, que permitan prestar, por medio de
equipos inter y multidisciplinarios de salud, servicios de cuidados paliativos (acciones para
controlar el dolor) a los pacientes que padecen una enfermedad en situación terminal, a fin
de contribuir a proporcionarles bienestar y una calidad de vida digna hasta el momento de
su muerte, lo que involucra la terapia del dolor (38).
2.2.4. Evaluación del dolor
La algiología es la ciencia que se encarga de la búsqueda de métodos que permitan “medir”

con mayor exactitud el grado de dolor percibido por las personas. El dolor es subjetivo ya
que cada persona sabe cuánto le duele por lo que medirlo es una tarea difícil para el
investigador. Sin embargo se han desarrollado instrumentos y métodos para cuantificarlo
(39).
2.2.4.1. Instrumentos de medición del dolor en humanos
Existen instrumentos diseñados para cuantificar el dolor (escalas algésicas), y con esto
valorar la respuesta a un tratamiento determinado. Estos instrumentos miden el dolor
subjetivo y los hay que miden una única dimensión y los hay multidimensionales, sin
35
embargo los más utilizados son los unidimensionales. Entre estos destacan: la escala
numérica, escala visual analógica y la escala de expresión facial (Figura 10) (40).
Figura 10. Instrumentos de medición del dolor en humanos: escala numérica, escala visual analógica y la
escala de expresión facial (40)
La escala analgésica de la OMS es útil para iniciar el tratamiento del dolor y valorar su
eficacia. Se utiliza seguida de la valoración del dolor mediante la escala de cuantificación
del dolor, generalmente se utiliza la escala visual analógica (EVA). Se compone de
peldaños secuenciales según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente (28).
Inicialmente se utilizan los analgésicos del primer escalón (Figura 11), si no hay mejoría
(eficacia terapéutica), se inicia la combinación del segundo escalón y así sucesivamente
(18,40).
Figura 11. Escala analgésica de la OMS (18,41)
36
2.2.4.2. Medición del dolor en animales
Gran parte de la investigación biomédica, está orientada a conocer de la fisiología humana

y animal por medio de observar los sucesos celulares y moleculares y explicar los
fenómenos ocurridos en la salud y en la enfermedad. Algunas características de nuestro
organismo son similares a las de otras especies, por lo que el utilizar animales para
investigar procesos patológicos, desarrollar nuevos fármacos y procedimientos terapéuticos
es de gran ayuda en la investigación (42,43).
Se sabe que todo el conocimiento científico y terapéutico de las enfermedades desarrollado

durante el último siglo ha involucrado el trabajo con animales de laboratorio. Además se
atribuye el rápido crecimiento del conocimiento médico después de 1800 al incremento del
uso de animales de laboratorio. En 1900, al experimentar con animales se obtuvieron una
tercera parte de los avances médicos, lo que ocasionó el surgimiento de movimientos
antiviviseccionistas que buscan el bienestar animal o anticrueldad animal. Por lo que el
desarrollar nuevos modelos animales con el fin de evaluar mecanismos patógenos y
procedimientos diagnósticos y terapéuticos es de suma importancia (42).
2.2.4.3. Modelos animales de dolor
Un modelo de dolor es el procedimiento por el cual se valora la reacción de un animal de

investigación ante un estímulo nocivo de naturaleza variada o situación patológica inducida
que puede ser utilizado en circunstancias fisiológicas o patológicas. En este modelo
valoramos la dimensión somática de la respuesta nociceptiva ante el estímulo y no
valoramos la dimensión afectiva inherente al dolor (13).
El United States National Research Committee on Animal Models for Research on Aging
define el modelo animal de laboratorio como “un modelo animal en el cual la normalidad
biológica y de comportamiento puede ser estudiadas, o en el que se pueden investigar
37
procesos patológicos espontáneos o inducidos y en los cuales el fenómeno en uno o más
aspectos se asemeja al humano o a otros animales” (42).
En ellos se trata de reproducir situaciones clínicas para permitir el estudio de alternativas

terapéuticas útiles en la clínica humana. Dichos modelos deben caracterizarse por tener
utilidad clínica, ser cuantificable, reproducible, tener coherencia interna, estar validado,
cumplir requerimientos éticos (43).
Es necesario recurrir a los modelos experimentales en animales ya que no existe alguna

simulación experimental como alternativa para estudiar la fisiopatología de las
enfermedades. Los modelos para evaluar el dolor se establecen en 1941 con el modelo tail
flick después llega el de placa caliente y posteriormente el de autonomía por sección
nerviosa. Estos modelos valoran el dolor agudo por medio de la observación de la respuesta
clara, los de dolor crónico son considerados más complejos debido a la evaluación de las
conductas “sutiles” como: hiperalgesia y alodinia, (42) es decir existe la dificultad de
reproducir todos los síntomas de la clínica humana (dolor espontáneo) lo que limita dichos
modelos (44).
2.2.4.3.1. Principios éticos de los modelos animales de dolor
En la evaluación del dolor se considera la forma de ocasionar el dolor a los animales de

experimentación, explicándolo con claridad y justificándolo. Con la intención de minimizar
al máximo el sufrimiento del animal y en cumplimiento de las normas específicas de
protección animal establecidas por los comités éticos de investigación animal de cada
institución, se fundamentan en los principios éticos para la investigación en dolor
enunciados por la IASP (13,44).
Dichos principios éticos incluyen principalmente: la existencia de un comité institucional,

la justificación clara de la importancia y el beneficio de la investigación, el empleo de los
mínimos estímulos dolorosos necesarios para los objetivos, el empleo de fármacos
38
analgésicos a menos que interfieran con el objetivo, la duración mas corta posible y con el
número mínimo compatible para la certeza experimental (44).
2.2.4.3.2. Condiciones experimentales para producir el estímulo doloroso
Las principales incluyen: cuantificar la respuesta con poco daño, relacionar la intensidad
del estímulo con la percepción, tener la sensibilidad para detectar analgésicos de baja
potencia, permitir diferenciar dosis graduales, el estímulo debe iniciar rápido, controlar el
tiempo y provocar la experiencia similar a la vida cotidiana (39).
2.2.4.3.3. Características de los modelos animales de dolor
Los modelos de dolor están justificados para el ensayo de nuevos tratamientos

farmacológicos para el alivio del dolor (13).
De los innumerables modelos de dolor agudo y crónico, los únicos validados por el Core
Curriculum for Professional Education in Pain (CCPEP) de la IASP, son los que pretenden
reproducir en relación a los tipos de dolor clínico, más importantes desde un punto de vista
fisiopatológico (dolor nociceptivo, inflamatorio o neuropático) y cronológico (dolor fásico,
tónico y crónico). En la tabla 5, se enumeran los modelos de dolor agudo y crónico
validados por el CCPEP y se describen según su tipo fisiológico y cronológico (45).
39
Tabla 5. Modelos de dolor agudo y crónico validados por el CCPEP.
Modelo animal Tipo fisiopatológico Tipo cronológico
Tail-flick test Somatogénico Tónico
Hot-plate test Somatogénico Tónico
Estimulación pulpa dental Somatogénico Tónico
Test del formol Somatogénico Tónico-fásico
Modelos de artritis Somatogénico Crónico
Distensión de vísceras huecas Visceral Tónico-fásico
Inyección intraperitoneal de Visceral Tónico-fásico
sustancias algógenas
Comprensión/constricción de Neuropático Crónico
estructuras nerviosas
Sección completa/parcial de Neuropático Crónico
estructuras nerviosas
Fuente: González-Darder, 2000 (45).
2.2.4.3.4. Test de Hot plate (placa caliente)
El modelo Hot plate fue desarrollado por Woolfe y McDonald en 1944 (44), describe la
respuesta nociceptiva de los ratones mediante el comportamiento de retirada (periodo de
latencia) ante el estímulo térmico. La latencia de retiro se cuantifica como un máximo de 20
segundos para evitar el daño tisular. Este modelo permite evaluar la actividad analgésica de
sustancias similares a los opiáceos mediante la aplicación de un estímulo térmico ya que
evalúa la analgesia a nivel central abarcando mecanismos neurogénicos y centrales de la
nocicepción (46). Es empleado para evaluar el efecto analgésico ante un estímulo agudo,
ligado al reflejo supraespinal, que involucra receptores opioides µ1 y µ2 (46).
Es un test en el cual se deja libre al animal sobre una placa que se calienta progresivamente
(hot-plate), se basa en el principio de que el roedor, colocado sobre una superficie caliente
(50 ±1 ⁰C), demostrará los efectos de la estimulación, primero lamiendo sus patas y,
posteriormente, tratará de escapar dando saltos como intento claro de escapar de la
situación, momento en el que se enfría la placa. Se mide la latencia desde el inicio del
calentamiento hasta la respuesta motora, dejando también un tiempo máximo de
calentamiento (44). Las sustancias que cambian el umbral nociceptivo o lo aumentan
40
ocasionan mayor periodo de latencia (efecto analgésico). Las sustancias que lo disminuyen
ocasionan hiperalgesia (47,48).
2.2.4.3.5. Modelo Writhing (dolor visceral)
En el modelo Writhing fue desarrollado por Carrol et al., en 1958 (49), se produce algesia
mediante administración parenteral de ácido acético, un estímulo nocivo de tipo químico.
La respuesta nociceptiva al ácido acético ocasiona inflamación aguda mediante la
estimulación directa de las fibras aferentes nociceptivas a través de la disminución del pH o
la síntesis de sustancias pro-inflamatorias como lo son el ácido araquidónico,
lipooxigenasa, bradicinina, sustancia P, IL-1β, IL-8, TNF-α, el metabolismo mediante la
COX o la consecutiva síntesis de prostaglandinas (Eα y F2α) en el fluido peritoneal (tejido
periférico), esto induce que el animal presente estiramientos o constricciones (50,51). La
actividad nociceptiva del ácido acético se ha relacionado a que los macrófagos y los
mastocitos peritoneales liberan citocinas, incluyendo el factor de necrosis tumoral α, la
Interleucina β1 y la 8 (52). La liberación de estas sustancias contribuyen la
permeabilización de la barrera hemato-encefálica (53).
Mediante este modelo se puede estimar el efecto analgésico en nociceptores periféricos en

dolor de tipo visceral (dolor agudo, tónico-fásico), inducido por el estímulo químico. El
dolor tónico-fásico está asociado con varios mediadores de la inflamación como la
histamina, prostaglandinas, cininas, óxido nítrico y citocinas entre otros (49).
Se refiere al estímulo nociceptivo de estructuras viscerales, es decir, a los órganos internos,

que se contraponen a las estructuras somáticas (piel, músculos, articulaciones, hueso y
tejido conectivo). Hay una serie de estructuras que se encuentran en el límite entre el campo
somático y visceral, como son las cavidades oral y nasal, faringe, inicio de la uretra y de la
vagina y el canal anal. El dolor visceral recoge características muy diferentes del dolor
somático, ya que es sordo, mal delimitado, con características descriptivas específicas, se
asocia a hiperalgesia cutánea y es muchas veces referido (45).
41
Dentro de este punto se pueden considerar diferentes tipos de estímulos nociceptivos, como
la estimulación eléctrica de nervios aislados o de vísceras, isquemia aguda de la víscera, así
como diferentes tipos de agresiones mecánicas o químicas (45).
Entre los diversos modelos existen los tipo tónico o sostenido (formalina orofacial,
contracción abdominal inducida por ácido acético) y de tipo fásico o intermitente
(movimiento de la cola, ensayo de plancha caliente) (54).
2.2.5. Farmacoterapia del dolor
2.2.5.1. Concepto de analgésico
El término “analgésico”, según la OMS se refiere a los medicamentos que alivian o reducen
el dolor. (55). Son los fármacos capaces de aliviar el dolor sin alterar significativamente el
estado de conciencia (56).
En la bibliografía se describe que estas clases de fármacos poseen una historia sólida de
investigación, desarrollo y uso clínico (57).
2.2.5.2. Objetivo del tratamiento del dolor
El tratamiento del dolor se inicia desde el año 3500 a. C., cuando el uso de los extractos del
opio se consideraba la mejor forma de manejar el dolor. Sin embargo, con la experiencia de
utilizarlos se observó que generan efectos adversos comunes e importantes como la
tolerancia, dependencia (58).
El tratamiento ideal para el dolor de cualquier tipo está basado en controlar los factores
etiológicos, mediante el uso de procedimientos farmacológicos (empleo de fármacos
analgésicos) y no farmacológicos (bloqueo nervioso, relajación) (59).
42
2.2.5.3. Fármacos útiles en el tratamiento del dolor
El alivio del dolor es un principio básico y fundamental. Depende de la comprensión de los

elementos anatómicos, fisiológicos bioquímicos y psicológicos a ésta experiencia sensorial
Ante la experiencia de dolor lo ideal es eliminar su causa, esto en ciertas ocasiones es
posible pero en otras no, pero cuando el dolor es tan grave que es esencial el uso de
analgésicos. El estado de analgesia es la insensibilidad o disminución de la sensación de
dolor (56).
En la tabla 6, se mencionan algunos de los fármacos útiles en el tratamiento del dolor (56).
Tabla 6. Ejemplos de fármacos útiles en el tratamiento del dolor

Clasificación Fármaco
Ácido acetilsalicílico
Inhibidores de la COX1 Naproxeno
Acetaminofén
Indometacina
Inhibidores de la COX2 Celecoxib
Morfina
Opioides agonistas Meperidina
Tramadol
Opioides agonistas-antagonistas Nalbufina
Opioides antagonistas Naloxona
Adyuvantes de la analgesia Carbamazepina
Gabapentina
Pregabalina
Fluoxetina
Fenitonína
Nortriptilina
Anestésicos locales Lidocaína
Anticolinérgicos Atropina
Butilhisocina
Relajantes musculares Metocarbamol
Fuente: Rodríguez-Campos-Vidrio, 2007 (56).
2.2.5.3.1. Inhibidores de la Ciclooxigenasa
43
Llamados también antiinflamatorios no esteroideos (AINES), cuyo prototipo es el ácido
acetilsalicílico. Constituído por numerosos miembros, como lo es la indometacina, utilizada
en esta investigación como control positivo (56).
Estos analgésicos son considerados periféricos pues su sitio de acción principal es donde se
genera el estímulo doloroso y sus propiedades farmacológicas dependen de su capacidad
para inhibir la enzima Ciclooxigenasa (COX) y en consecuencia la síntesis de
prostaglandinas y tromboxanos (Figura 12) (56).
La inhibición de su síntesis impide el efecto sensibilizante y la sensación de dolor. Todos

los fármacos de este grupo tienen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias
pero existen diferencias entre ellos (56).
Figura 12. Síntesis de prostaglandinas y tromboxanos(60)
44
Existen dos isoformas de esta enzima (Figura 13), (COX1 y COX2), la primera tiene una
función homeostática y la segunda es inducida durante la inflamación. La mayor parte de
los fármacos de este grupo inhiben ambas isoenzimas pero se han desarrollado algunos con
acción selectiva sobre la COX2 como el celecoxib. Sus reacciones adversas más
importantes y frecuentes son gastrointestinales pero la administración crónica o en dosis
altas, son irritación de la mucosa gástrica, propensión a ulceraciones gástricas e intestinales
y sangrado gastrointestinal (hemorragia masiva ocasional) (56).
Figura 13. Mecanismo de acción de AINES y COXIBs (61)
Además estos fármacos no se recomiendan en pacientes con antecedentes de úlcera péptica,

hemorragia gastrointestinal, trastornos de coagulación y en niños que sufran algún proceso
viral pues el ácido acetilsalicílico puede inducir un síndrome de Reye (56).
La indometacina (1) pertenece a este grupo de analgésicos, es un derivado del ácido

indolacético, cuya estructura se muestra en la figura 14 (62).
45
Figura 14. Estructura química de la indometacina (1) (62)
2.2.5.3.2. Opioides
Por sus acciones sobre los receptores endorfinérgicos (opioides) se clasifican en agonistas
(morfina), en agonistas-antagonistas (nalbufina) y antagonistas (naloxona) (56).
Se les considera como analgésicos de acción central (Figura 15), su sitio de acción es el
sistema nervioso central producen analgesia porque reducen o modifican el componente
afectivo o emocional de la experiencia dolorosa. Sus efectos centrales incluyen: sedación,
somnolencia, dificultad para concentrarse, mejoría en el estado de ánimo, euforia,
disminución de la motilidad gástrica, estreñimiento, náusea y vómito. Su efecto analgésico
depende de su unión a los sitios específicos de la membrana neuronal (receptores mu,
kappa, delta).
Figura 15. Mecanismo de receptor-transducción de los opioides (61)
46
El alivio del dolor por este tipo de fármacos es relativamente selectivo, ya que no se afectan
otras modalidades sensoriales. Son los analgésicos más poderosos disponibles y son de
elección en pacientes con dolor grave. También cuentan con propiedades antitusígenas y
son depresores poderosos del centro respiratorio (56).
Las reacciones adversas más frecuentes son estreñimiento, náuseas, somnolencia, prurito,
mareo y vómitos. El 80% de los pacientes que consumen opioides experimentan al menos
un efecto adverso (63).
Sin embargo su administración a largo plazo puede conducir a tolerancia (necesidad de

aumentar progresivamente la dosis para lograr el mismo efecto analgésico) y al desarrollo
de dependencia física (manifestaciones de carencia cuando se suspende su administración)
(6). La depresión respiratoria es el problema más frecuente y grave de su uso por lo que
puede presentarse en pacientes con insuficiencia respiratoria, enfermedad cardiaca, cirugía
torácica y en mayores de 70 años (56).
A pesar de su eficacia probada, este tipo de fármacos producen efectos secundarios no

deseados que limitan su uso prolongado pero a la fecha son los fármacos de elección para el
tratamiento de dolor moderado a severo (64).
El clorhidrato de tramadol (2) (Figura 16), es un opioide sintético derivado del

aminocyclohexanol, analgésico de acción central (26,65).
Figura 16. Estructura de tramadol (2) (66)
47
El tramadol es una sustancia farmacológica única que actúa de dos formas:
1. Como agonista de los receptores opiáceos, efecto leve sobre los receptores mu.
2. Como activador de la inhibición espinal monoaminérgica del dolor, es decir inhibe
la recaptación de serotonina y noradrenalina por lo que modula las vías descendentes del
dolor (65,67).
Estos dos mecanismos de acción son complementarios. Se une moderadamente a los

receptores μ1 y μ2, inhibe a la noradrenalina (NA), inhibe la recaptación de serotonina (5-
hydroxitryptamina); además de potencializar la inhibición de las vías descendentes del
dolor (65,67).
2.2.5.3.3. Adyuvantes de la analgesia
Útiles en ciertos tipos de dolor, como el neuropático, entre estos se encuentran: algunos
agonistas adrenérgicos alfa (clonidina), antidepresivos tricíclicos (nortriptilina,
amitriptilina), anticonvulsivos (carbamazepina, gabapentina, pregabalina) y ansiolíticos
(diazepam) (56).
Dentro de este grupo destacan los anticonvulsivos, como la carbamazepina cuya acción
parece guardar relación con su capacidad de activar los receptores del ácido gamma
aminobutírico (GABA) (Figura 17), unidos a los canales de cloro e inducir la activación de
este sistema inhibitorio. La fenitoína, que aumenta el umbral del dolor y acorta la duración
de los ataques porque inhibe la trasmisión sináptica y las descargas neuronales (56).
48
Figura 17. Mecanismo de acción de algunos adyuvantes de la analgesia (68).
Además de los antidepresivos tricíclicos, pues inhiben la recaptura del mediador sináptico.
Tienen la capacidad de alterar las concentraciones tisulares de monoaminas
(norepinefrina/serotonina) o por interacción directa con sistemas endorfinérgicos. Estos
fármacos son útiles en el alivio del dolor neuropático: neuralgia del trigémino, neuropatía
diabética, neuralgia pos herpética y migraña (56).
2.2.5.3.4. Anestésicos locales
El lugar de acción es el cerebro, el mecanismo exacto es desconocido pero puede estar

relacionado con la solubilidad en lípidos y la activación de los receptores GABA A
(aumento del flujo de la entrada de Cl -, hiperpolarización de las neuronas). Como actúan

sobre la membrana neuronal y reducen temporalmente la permeabilidad a iones sodio, por
lo que impiden la generación y la conducción del impulso nervioso (Figura 18) (61).
49
Figura 18. Mecanismo de acción de un anestésico local (61)
El bloqueo de la conducción nerviosa aparece antes en las fibras propioceptivas y

nociceptivas que en las táctiles y motoras por lo que a nivel clínico ocurre en ese orden,
pérdida de la sensación de dolor, temperatura, tacto, propioceptiva y tono del músculo
esquelético. Estos fármacos tienen propiedades antiarrítmicas por lo que no deben
administrarse en casos de bloqueo cardiaco, bradicardia sinusal, insuficiencia cardiaca,
hemorragia grave, hipotensión grave y estado de choque. Además pueden manifestarse
reacciones anafilácticas. Estas reacciones adversas dependen de la dosis administrada (56).
2.2.5.3.5. Anticolinérgicos
Antiespasmódicos de musculo liso (atropínicos), como atropina, butilhisocina, dicilomina

que compiten con la acetilcolina por los mismos sitios de enlace a nivel de los receptores
colinérgicos muscarínicos y antagonizan de manera selectiva sus efectos. Por estas acciones
anticolinérgicas disminuyen el tono y motilidad del músculo liso intestinal y gástrico e
inhiben parcialmente, la actividad motora de uréteres y musculo liso de la vejiga. Por ello
se les utiliza como tratamiento sintomático de dolor visceral que se desarrolla por espasmo
o distensión de músculo liso. Las reacciones adversas corresponden a sus propiedades
anticolinérgicas sistémicas: resequedad en nariz, boca, faringe y bronquios, taquicardia,
estreñimiento, visión borrosa, midriasis, fotofobia, piel reseca caliente y enrojecida,
dificultad para orinar, cefalea, dolor en ojos por aumento de la presión intraocular (56).
50
2.2.5.3.6. Relajantes musculares
Relajantes de musculo estriado como el metocarbamol, baclofén, carisoprodol y

orfenadrina que relajan el músculo esquelético por acción sobre el sistema nervioso central,
donde reducen la transmisión de los impulsos nerviosos de la médula espinal al músculo
estriado. Algunos de ellos con propiedades anticolinérgicas y analgésicas que contribuyen
al efecto de relajante muscular. Alivian el dolor por contracción de los músculos dorsales y
el asociado con la esclerosis múltiple y lesiones de la médula espinal. Tienen reacciones
adversa del tipo anticolinérgica como: resequedad de boca, visión borrosa, taquicardia,
retención o urgencia urinaria, aumento de la tensión intraocular, estreñimiento, debilidad,
náuseas, vómito, cefalea, excitación, irritabilidad, dificultad para dormir y temblor (56)
2.2.5.4. Datos epidemiológicos del uso de los fármacos analgésicos
Los fármacos opioides y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son ampliamente

utilizados en clínicas para el tratamiento del dolor (64). Los AINE son muy eficaces para el
tratamiento de dolor moderado, pero su uso está limitado debido a irritación
gastrointestinal. Entre los AINE, metamizol es una buena alternativa debido a su alta
eficacia y buena tolerabilidad gástrica y es ampliamente utilizado en América Latina,
Alemania y otros países europeos (64).
Los anestésicos locales actualmente disponibles son seguros si se emplean con precaución,
teniendo en cuenta las características farmacológicas y la individualización del caso del
paciente en el momento de elegir el fármaco, la dosis y la ruta de administración. Se puede
presentar toxicidad local y sistémica como reacciones alérgicas que amenazan la vida y por
ello, es necesario el monitoreo durante su uso para el reconocimiento temprano y la
instauración de medidas terapéuticas y de soporte oportunas (69).
51
En 2013 se publicó que según cifras obtenidas de la base de datos ECOM (Especialidades
de consumo de medicamentos) del Ministerio de Salud en España, el consumo de opioides
aumentó en 14 veces desde 1992 al 2006 (63).
En el 2007, se reportó que de agosto a noviembre los tipos de medicamentos más vendidos
con o sin prescripción en las farmacias de Ciudad Juárez, México fueron los analgésicos
(incluyendo de todo tipo) con un valor de 92 de un total de 468 medicamentos (70).
En un estudio sobre la prescripción y el consumo de medicamentos orales dispensados en

dosis unitarias en un Hospital de tercer nivel, se concluyó que los analgésicos son el tipo de
medicamento más prescrito y consumido representado por el 35.43%, entre los años 2007-
2011 en dicho hospital (71).
52
2.2.7. Medicina tradicional y complementaria
2.2.7.1. Concepto de la medicina tradicional y complementaria.
Según la Organización Mundial de la Salud, la Medicina tradicional, es la suma total de los

conocimientos, capacidades y prácticas basados en las teorías, creencias y experiencias
propias de diferentes culturas, bien sean explicables o no, utilizadas para mantener la salud
y prevenir, diagnosticar, mejorar o tratar enfermedades físicas y mentales (8).
La Medicina complementaria, o “Medicina alternativa” alude a un amplio conjunto de

prácticas de atención de salud que no forman parte de la tradición ni de la medicina
convencional de un país dado ni están totalmente integradas en el sistema de salud
predominante. En algunos países, esos términos se utilizan indistintamente para referirse a
la medicina tradicional (8).
El término Medicina tradicional y complementaria (MTC), fusiona los términos “medicina

tradicional” y “medicina complementaria”, y abarca productos, prácticas y profesionales
(8).
2.2.7.2. Importancia del uso de la Medicina Tradicional y Complementaria
De acuerdo con estadísticas de la OMS, las plantas son utilizadas por 80% de la población
mundial para satisfacer o complementar sus necesidades médicas. Se estima que
anualmente en todo el mundo se facturan 60 000 millones de dólares por concepto de
comercialización de medicinas de patente elaboradas con plantas medicinales (72).
La OMS reconoce que no existe un marco jurídico internacional que regule el acceso a las
plantas mismas y su uso racional, ni la seguridad, eficacia y calidad de sus principios
activos, pues a pesar de que persiste un arraigado uso de la medicina tradicional, su
aplicación ha superado fronteras ancestrales de países y culturas (72).
53
2.2.7.3. Importancia de las plantas medicinales
Las especies vegetales han sido de gran importancia para el desarrollo del hombre en
nuestro planeta ya que su conocimiento ha permitido mejorar sus condiciones de vida.
Desde tiempos remotos se han utilizado como remedios naturales de enfermedades ya que
éstas producen sustancias con efectos farmacológicos, de las cuales se han generado nuevos
medicamentos (73).
La OMS define a las plantas medicinales como cualquier especie vegetal que contiene
sustancias que pueden ser empleadas para propósitos terapéuticos o cuyos principios
activos pueden servir de precursores para la síntesis de nuevos fármacos. Este conocimiento
popular está basado en la eficacia, es decir, se acepta y adopta lo que se ve que sirve, lo
demás cae en desuso; sin embargo, un problema de la medicina tradicional es la dificultad
de llevar un control sobre la dosis y la calidad del producto, lo cual puede propiciar riesgos
y daños a la salud (12).
México cuenta con gran riqueza biológica, diversidad de ecosistemas y variabilidad

genética debido a su topografía y variaciones climáticas. En particular, posee una gran
variedad de plantas útiles para el hombre: plantas que producen medicinas, combustibles,
vestimenta, refugio, o satisfacen necesidades culturales. México ocupa el cuarto lugar entre
los países considerados con megadiversidad biológica y posee cerca del 10 por ciento del
total de las especies conocidas, con un gran número de endemismos. En el ámbito mundial,
con respecto al número de especies de plantas, ocupa el quinto lugar, y se estiman en
alrededor de 7,000 las especies con algún tipo de uso (12).
Se han identificado y registrado 4,500 especies con atributos medicinales (16% de la flora
total mundial y aproximadamente, a 12.5% del total de la riqueza florística del país); entre
3,500 a 4,000 son empleadas por la población mexicana; 3,600 se recolectan de forma
silvestre; 1,500 son utilizadas regularmente sin procesar; 370 se cultivan en el huerto
familiar o de manera comercial; y 35 especies se encuentran amenazadas por factores
externos. La validación química, farmacológica y biomédica sólo se ha llevado a cabo en
54
un 5% de las especies; solo 1% se ha estudiado de forma detallada esto marca un campo de
estudio importante (12,72,74,75).
Rescatar el conocimiento empírico sobre plantas medicinales es de gran importancia para

los pueblos indígenas y el público en general. Si bien los estudios fitoquímicos de estos
vegetales son continuos, los avances logrados en la última década son pocos (74).
2.2.7.4. Empleo de especies vegetales en el estado de Hidalgo
Actualmente en el estado de Hidalgo, se continúa con el empleo de especies vegetales para

el tratamiento del dolor. En la figura 19, se muestra el número de especies vegetales
utilizadas en nuestro estado para tratar diferentes tipos de dolor en cuanto a su localización
(76).
Figura 19. Número de especies vegetales utilizadas en el tratamiento del dolor, en el estado de Hidalgo (76)
55
Se cuenta con aproximadamente 100 especies utilizadas para tratar diferentes afectaciones
del dolor entre las cuales tenemos: 35 especies utilizadas en el dolor de estómago, 6 en el
dolor de dientes, 4 en dolor de oídos, 2 para el dolor de vesícula biliar, 2 en el dolor de
riñón, 2 en el dolor de garganta, 2 para el dolor de corazón, 5 para el dolor de pulmón, 6
para el dolor de cabeza, 6 para el dolor muscular, 3 para el dolor de pecho, 2 para el dolor
de cerebro, 9 para el dolor de cintura, 2 para el dolor de huesos, 4 dolor articular y 3 en
general para el dolor (76).
56
2.2.8. Leucophyllum frutescens
2.2.8.1. Generalidades de la especie Leucophyllum frutescens
2.2.8.1.1. Taxonomía
Leucophyllum frutescens, (Figura 20), conocida como “cenizo” pertenece a la familia

Scrophulariaceae la cual cuenta con 200-300 géneros y alrededor de 4900 especies
(57,64,77).
Figura 20. Leucophyllum frutescens (78)
En la tabla 7, se menciona la taxonomía de la especie, el nombre también fue derivado de

las especies europeas de Scrophularia, fueron utilizadas para tratar la “scrofula” o escrófula
(proceso infeccioso que afecta los ganglios linfáticos cervicales), una forma de tuberculosis
transportada en la leche de las vacas infectadas. También se utilizaron para tratar las
hemorroides, que se conocían como “higos”, por lo que se les conoce como la familia
figwort (higo) (79).
57
Tabla 7. Taxonomía de la especie Leucophyllum frutescens
Reino Plantae
División Magnoliophyta
Clase Magnoiopsida
Subclase Asteridae
Orden Scrophulariales
Familia Scrophulariaceae
Tribu Leucophylleae
Género Leucophyllum
Especie L. frutescens
Fuente: (Berland) I.M.Johnston, 1924 (57).
2.2.8.1.2. Distribución
Leucophyllum frutescens (Berl) IM Johnst, es conocida como “cenizo”, esta especie es

originaria de Texas, Nuevo México, al norte de México en los estados de Coahuila y Nuevo
León, crece desde estos lugares y hasta la parte central de nuestro país en el estado de
Hidalgo. También es cultivada en la Florida y el sureste de Asia, en zonas áridas y
semiáridas. Crece no muy alto y tiene muchas ramas. Hojas grises. Las flores crecen como
campana, con un tamaño de 25 mm, y de color lila. Tres veces florece al año, crece junto a
gatuno y chaparro prieto (57,80,81).
2.2.8.1.3. Descripción botánica
Tiene forma de arbusto semi-redondo, caducifolio, mide entre 0.9 a 2.5m de altura, sus
hojas son alternadas, pubescentes y ovaladas o elípticas color azul-gris o lilas y florece tres
veces al año (57,77). En la familia Scrophulariaceae se comprenden de 200-300 géneros y
de 4000-5000 especies (57,64,77).
2.2.8.1.4. Uso etnobotánico
58
En México de manera tradicional se utiliza para tratar infecciones pulmonares
(tuberculosis), en procesos febriles, tos, asma, diarrea, disentería, desórdenes del hígado y
dolor reumático. También se utiliza para tratar la vesícula (11,57,64,77,81).
En la página de la Biblioteca digital de la medicina tradicional mexicana emitida por la

Universidad Nacional Autónoma de México menciona que el uso medicinal de esta especie
es para la gripa, “para la tos que no para”, tomada como té y dándose baños con ella. Esto
sucede cuando empieza el frío, sale líquido de nariz y ojos, hay dolor de garganta, cabeza y
calentura”(82).
2.2.8.1.5. Evaluaciones químicas y farmacológicas a la especie Leucophyllum frutescens
En 1999, Rimando et al., realizaron el aislamiento de cuatro lignanos (epiyangambina (3);

diayangambina (4); diasesartemina (5) y epiasantina (6)) (Figura 21) y concluyeron que
epiyangambina tiene actividad fitotóxica con Agrostoloneracv pennrose y Lactucativa
sativa L. en microensayo. Epiyangambina fue el más fitotóxico para L. sativa, que muestra
una fuerte actividad inhibitoria a 110 mM. Los compuestos mostraron actividad
antimitótica a una concentración de 500 mM en raíces de cebolla (57,83).
Figura 21. Estructura de los lignanos tetrahidrofurofurano aislados de Leucophyllum frutescens.

diayangambina (3), epiyangambina (4), diasesartemina (5) y epiashantina (6) (83)
59
En 2007, Alanís-Garza et al., realizaron un screening de actividad antifúngica de plantas del
noreste de México y obtuvieron que el extracto hidro-alcohólico de L. frutescens sí mostró
la actividad antifúgica, contra Histoplasma capsulatum en concentración de 250 µg/mL
(84).
En 2007, Balderas-Rentería et al., demostraron que el extracto metanólico de L. frutescens

tiene efecto hepatoprotector en el daño ocasionado por tetracloruro de carbono (CCl4) en
ratas Wistar albinas a una dosis administrada de 100-200 mg / kg (81).
En 2007, Molina-Salinas et al., aislaron del extracto metanólico de la raíz de L. frutescens

leubetanol (7) (Figura 22), un diterpeno de tipo serrulatano con actividad a cepas
multirresistentes y exhibió actividad antituberculosa a una concentración mínima
inhibitoria 6.25-12.5 µg/mL (77).
Figura 22. Estructura de leubetanol (7) aislado de Leucophyllum frutescens (80)
En 2012, Alanís-Garza et al., encontraron que en una de las fracciones aisladas del extracto
hexánico de la raíz de L. frutescens se aisló un furanolignano (Figura 23), que tiene
actividad moderada contra M. tuberculosis a una CMI de 63 µg/mL (85).
Figura 23. Estructura de furanolignano: 2´5”-dimetoxisesamina (8), aislado de Leucophyllum frutescens (86).
60
En 2013, Vega-Menchaca et al., demostraron la actividad antimicrobiana del extracto
metanólico crudo de Leucophyllum frutescens Var. (Berl) (“cenizo”) contra la cepa
Staphylococcus aureus a tres concentraciones 1000, 500 y 250 µg/mL con una CMI de
25.4 µg/mL y su citotoxicidad en el ensayo de Artemia salina el extracto presentó toxicidad
con una DL50 de 196.37 μg/mL y resultó activa sobre líneas celulares VERO encontrándose
una IC50 de 58.0 µg/mL (57).
En 2013, Lu et al., realizaron la síntesis total y la confirmación estructural del compuesto

antibacteriano leubethanol a partir de L. frutescens. En la figura 22 se observa la estructura
química de leubetanol (7) (80).
En 2015, Francisco J et al., cuantificaron los fenoles totales y reportaron la actividad

antioxidante del extracto metanólico de L. frutescens (planta silvestre y tejido in vitro). El
contenido de fenoles y la capacidad antioxidante fue mayor en el extracto proveniente de la
planta silvestre. Mostrando una actividad antioxidante por su contenido de fenoles totales
con 120.22 y 78.78 µg/mL de equivalentes de ácido gálico, DPPH (1,1-difenil-2-
picrilhidrazil) con CE50 de 213.96 y 283.27 µg/mL y ABTS (2,2-azinobis-[3
etilbenzotiazolin-6-sulfónico]) con 97.58 y 108.27 µg/mL de equivalentes de Trolox. (87).
61
2.2.9. Plantago lanceolata
2.2.9.1. Generalidades de la especie Plantago lanceolata
Plantago lanceolata (Figura 24), pertenece a la Familia Plantaginaceae su nombre común

es “llantén menor” o lanceolado, cuenta con aproximadamente 275 especies, pertenecen a
las plantas medicinales más utilizadas en todo el mundo (88,89).
Es una planta perenne que alcanza entre 20 y 50 cm de altura. Sus hojas están dispuestas en
una roseta basal, son paralelinervias y presentan una forma linear-lanceolada que pueden
ser de hasta 20 cm de largo. Sus flores son pequeñas, de color marrón claro, y forman
espigas cilíndricas sobre largos pedúnculos acanalados más altos que las hojas (90).
El llantén menor o lanceolado se encuentra distribuido por toda Europa y Asia septentrional
y en México se ha registrado en Baja California, Chihuahua, Coahuila, Distrito Federal,
Durango, Estado de Hidalgo, Estado de México, Michoacán, Morelos, Nuevo León,
Querétaro y San Luis Potosí (76,90).
Figura 24. Plantago lanceolata (91)
62
2.2.9.1.1. Taxonomía
En la tabla 8, se menciona la taxonomía de la especie Plantago lanceolata.
Tabla 8. Taxonomía de la especie Plantago lanceolata

Reino Plantae
División Magnoliophyta
Clase Fanerógama Magnoliophyta
Subclase Magnoliopsida
Orden Plantaginales
Familia Plantaginaceae
Género Plantago
Especie Plantago lanceolata L.

Fuente: Menéndez Valderrey, 2006 (92).
2.2.9.1.4. Uso etnobotánico
Plantago lanceolata, es utilizada de manera tradicional en el tratamiento de resfriados

comunes, infecciones del sistema respiratorio, para calmar y suprimir la tos, como antiviral,
antimicrobiano, anti-inflamatorio o antioxidante, cicatrizante y para aliviar el dolor de
garganta y de muelas (93).
Los estudios etnofarmacológicos han confirmado el uso tradicional de las especies de

Plantago para el tratamiento de las infecciones de la piel, los trastornos digestivos,
respiratorios, reproductivos y circulatorios, la aplicación contra tumores, el alivio del dolor
de garganta y de muelas (93) y la reducción de la fiebre (94).
Las hojas del llantén menor se usan en afecciones de vías respiratorias altas, tales como
catarros y en procesos inflamatorios de la mucosa bucofaríngea. Dicha acción se ha
relacionado con el efecto emoliente de los mucílagos y las propiedades astringentes de los
63
taninos. También son usadas para aliviar afecciones inflamatorias de la piel (90,92). Se
emplean en maceración, en forma de extractos fluidos y jarabes, así como el zumo de la
planta fresca. La dosis media recomendada por la Comisión Evaluadora del Ministerio de
Sanidad alemán es de 3-6 g de droga al día o la cantidad equivalente de sus preparados. Las
hojas frescas trituradas o su macerado en forma de cataplasma se usan, en algunos países,
contra úlceras varicosas, llagas, picaduras de insectos, etc., mientras que la decocción de las
hojas se emplea contra afecciones inflamatorias del intestino (90).
Mediante análisis fitoquímicos de las especies de Plantago, se ha observado la presencia de

una serie de constituyentes químicos como alcaloides, terpenoides, vitamina C, derivados
del ácido caféico, cumarinas, grasas y aceites, compuestos fenólicos (flavonoides, taninos),
iridoides, mucílagos, polisacáridos, esteroles y compuestos volátiles (88,95–97).
Los principales componentes fitoquímicos de importancia clínica potencial son compuestos

fenólicos, predominantemente flavonoides y derivados de ácido hidroxicinámico (96).
2.2.9.1.5. Evaluaciones químicas a la especie Plantago lanceolata
Los componentes principales de la hoja del llantén menor son los iridoides heterosídicos. El
mayoritario es la aucubina (9) (Figura 25) (0.3-2.5%), que va acompañada de catapol (10)
(Figura 26) (0.3-1.1%) y asperulósido (11) (Figura 27) (94).
Figura 25. Estructura química de la aucubina (9) (94)
64
(94)
Figura 26. Estructura química de catapol (10) aislado de P. lanceolata
Figura 27. Estructura química de asperulósido (11) (94)
Figura 28. Estructura química de los mucílagos contenidos en P. lanceolata (12-18) (99)
En 1985, Bräutigam et al., caracterizaron el mucilago (Figura 28) de la fracción

polisacárida cruda soluble en agua de las hojas de P. lanceolata y reportaron que estaba
compuesta de: L-arabinosa (20%), D-galactosa (28%), D-glucosa (6%), D-manosa (2%), L-
ramnosa ), Ácido D-galacturónico (31%), ácido D-glucurónico (7%) y cantidades menores
65
de L-fructosa y D-xilosa (98). Se conoció que contiene un 6% de mucílagos con estructura
de arabinogalactanos, ramnogalacturonanos, glucomananos y pectinas: ácido galacturónico
(12), galactosa (13), arabinosa (14), ácido glucorónico (15), glucosa (16), manosa (17) y
ramnosa (18) (94,98,99).
En 1995, Murai et al., aislaron cinco feniletanoides contenidos en P. lanceolata: acteósido,

cistanósido, lavandulifoliósido, platamajósido e isoacteósido. Se conoce que contiene
ácidos fenoles, como el ácido p-hidroxibenzoico; ácido protocatético; ácido gentísico; ácido
caféico (19), y derivados de este último: ésteres cafeilquínicos: ácido clorogénico (20),
plantamajósido (21) (Figura 29), acteósido (= verbascósido) (90,100).
Figura 29. Estructura química de ácido caféico (19), ácido clorogénico (20) y plantamajósido (21) aislados de
P. lanceolata (94)
Otros componentes son taninos, cumarinas, flavonoides y sales minerales con elevados
porcentajes de zinc y potasio (90).
2.2.9.1.6. Evaluaciones farmacológicas a la especie Plantago lanceolata
2.2.9.1.6.1. Actividad antiinflamatoria
66
Los constituyentes que han mostrado actividad antiinflamatoria, particularmente atribuida a
los iridoides heterosídicos: aucubina (9) (Figura 25) y los derivados del ácido caféico (19-
21), como el plantamajósido y el acteósido (22) (Figura 30) (90).
Figura 30. Estructura química de Acteósido (22) (94)
Este último ha demostrado también actividad antioxidante. Los extractos acuosos

preparados en frío, extractos fluidos y el zumo de la planta fresca han mostrado actividad
antibacteriana, mientras que los preparados en caliente no han mostrado esa actividad. Ésta
se atribuye al aglicón de la aucubina, denominado aucubigenina, liberado por una α-
glucosidasa. Durante la infusión o decocción, esta enzima se destruye por efecto de la
temperatura, impidiéndose la hidrólisis de la aucubina y la liberación del principio activo
(90).
En 1981, Shipochliev et al., evaluaron la actividad antiinflamatoria de 6 extractos vegetales

liofilizados de diferentes plantas, en ratas albinas Wistar induciendo la inflamación
mediante la inyección simultánea de carragenina y prostaglandina E1. El extracto
liofilizado de Plantago lanceolata L fue útil para suprimir tanto el efecto inflamatorio
como la infiltración de leucocitos (101).
En 1995 Murai et al., evaluaron la actividad antiinflamatoria de los cinco feniletanoides de

P. lanceolata, en edema de oreja en ratón utilizando ácido araquidónico. Los feniletanoides
acteósido y platamajósido mostraron actividad antiinflamatorio al ser aplicados de manera
tópica (30 µl) en la oreja derecha del ratón 30 minutos antes del ácido araquidónico (20 µl)
(102).
67
En el año 2003, Herold et al., investigaron in vitro si el extracto hidroalcohólico
normalizado de las hojas de P. lanceolata pueden suprimir en sistemas libres de células las
actividades de 5-lipoxigenasa y COX-2 que son enzimas clave en la formación de
eicosanoides pro-inflamatorios del ácido araquidónico. Plantago lanceolata mostró una
eficacia significativa con respecto a la inhibición de la actividad dosis-dependiente de la
COX-2 (103).
En 2005, Vigo et al., investigaron el efecto del extracto de P. lanceolata sobre la

producción de óxido nítrico (NO) y prostaglandina E2, NO sintasa (NOS) tipo II,
ciclooxigenasa-1 (COX-1 y COX-2), expresión de RNAm en el murino, línea celular de
macrófagos J774A.1. Encontraron que los extractos de Plantago lanceolata inhibieron la
producción de NO en una forma dependiente de la concentración en esta línea celular, sin
efectos citotóxicos evidentes. El extracto de P. lanceolata en todas las dosis utilizadas
mostró una importante eliminación de los radicales no liberados por el donante. Se ha
demostrado que el pretratamiento con estos extractos inhibe significativamente NOS
inducible (iNOS) y la producción de mRNA en esta línea celular, sin afectar la expresión de
mRNA de COX-1. Los niveles de mRNA de COX-2 y los niveles de PGE2 inducidos por
lipopolisacárido / interferón no se modificaron tras el pretratamiento con los extractos. Por
lo tanto, estos investigadores sugieren que las propiedades anti-inflamatorias de Plantago
lanceolata puede reflejar la disminución de la producción de NO, posiblemente debido a
los efectos inhibitorios (104).
En 2007 Hausmann et al., evaluaron el efecto de acteósido en el tratamiento de la colitis en

ratones Balb / c. Se utilizó sulfato de dextrano sodio (DSS) para inducir la colitis y se
trataron con acteósido (120, 600 mg /Ratón / día) se realizó por vía intraperitoneal. Se
determinaron las longitudes de colon. El tejido colónico se evaluó histológicamente
(puntuación máxima 8) por un investigador cegado. Las células T aisladas de los ganglios
linfáticos mesentéricos (MLN) fueron estimulado con anticuerpo anti-CD3 en presencia de
interleucina IL2 (Concentración final 10 U / mL). Después de la incubación durante 24 h,
IL-1b, IL-6, IL-12. Factor de necrosis tumoral (TNF) -a e interferón (IFN) -g en
sobrenadantes fueron analizados mediante el sistema de detección de citoquinas beadlyte®.
Las marcas de tejido colónico revelaron que la aplicación de acteósido mejoró
68
significativamente la puntuación biológica. En la colitis aguda, la histología fue de 3,2 con
acteósido frente a 5,2 con solución salina tamponada con fosfato (PBS) (P <0, 02). En la
colitis crónica, tanto 120 mg (3.2 frente a 5.2) como 600 mg de acteósido (3.0 frente a 5.2)
mejoraron significativamente la colitis (ambos P <0, 02) (105).
2.2.9.1.6.2. Actividad uterotónica
En 1981, el mismo año Shipochliev observó un aumento en el tono uterino al utilizar una
preparación del extracto acuoso crudo (infusión) de P. lanceolata a una concentración de 1-
2 mg / mL en una preparación de cuello uterino aislado de conejo y cobayo (106).
2.2.9.1.6.3. Evaluación de Toxicidad
En 1996, Romay et al., evaluaron la toxicidad subcrónica bucal del extracto fluido de P.
lanceolata en la especie Mongolian gerbil (Meriones unguiculatus) machos, de 60 g de
peso su objetivo principal fue observar si dicho extracto producía algún daño de las
estructuras bucales y el resto del tracto digestivo, al aplicarse en la boca de forma tópica
dos veces diarias durante 15 días. La administración no produjo alteraciones
histopatológicas en la mucosa ni en el resto del tracto digestivo por deglución secundaria
(107).
En 1996, Ramos-Ruíz et al., evaluaron las propiedades mutagéncias de los extractos acuoso
y etanólico de varias especies medicinales, entre ellas P. lanceolata mediante el empleo de
un ensayo con placas con Aspergillus nidulans D3, que permitió la detección de la
segregación somática como resultado del cruzamiento mitótico, mal segregación
cromosómica o efectos clastogénicos que permitió la detección visual directa de
segregantes. Como resultado, la especie P. lanceolata no mostró efecto genotóxico (108).
En el año 2000, Vizoso Parra et al., evaluaron la genotoxicidad de los extractos fluidos de
Plantago lanceolata L. (llantén menor) mediante 2 ensayos: segregación mitótica en
Aspergillus nidulans D-30 y la inducción de micronúcleos en médula ósea de ratón. En el
69
ensayo de segregación mitótica se evaluó con el extracto fluido con 5 y 6 concentraciones
en un rango de 0,6 a 4,76 y 0,016 a 0,652 mg de sólidos totales/mL respectivamente. En el
ensayo de inducción de micronúcleos se probaron dosis de 1,875; 3,750 y 6,000 g / kg peso
corporal (pc). En ninguno de los ensayos realizados se detectó la ocurrencia de efectos
citotóxicos y genotóxicos (109).
En el año 2000 Aktay et al., evaluaron siete plantas que se usan en la medicina popular
turca para detectar posibles efectos hepatoprotectores, entre ellas P. lanceolata. Los tallos,
brácteas y receptáculos de Cynara scolymus se utilizaron como fármacos naturales de
referencia. Se evaluó el efecto del extracto etanólico de P. lanceolata (500 mg / kg)
utilizando el modelo de hepatotoxicidad inducida por tetracloruro de carbono en ratas
macho Sprague-Dawley (150-180g), observándose ligera hepatoprotección en la medición
de malonaldehído en plasma sin embargo no mostró hepatoprotección a nivel tisular (110).
En el mismo año Asero et al., caracterizaron los alérgenos para el polen de P. lanceolata e
investigaron su reactividad cruzada. Utilizaron los sueros de cuatro pacientes
monosensibles al polen de Plantago y de ocho pacientes con alergia al polen de hierba que
ocasiona reactividad de la piel en la prueba “Skin prick test” (SPT) y se sometieron a
análisis de inmunotransferencia con ambos. Se reconocieron tres alérgenos para P.
lanceolata (111). En el año 2001, Calabozo et al., realizan la prueba de ELISA basados en
anticuerpos monoclonales para cuantificar el alérgeno de P. lanceolata (Pla 1) y evaluar su
correlación del contenido de éste con la actividad biológica y concluyen que dicho alérgeno
es útil para estandarizar extractos de dicha especie destinada al uso clínico (112).
En 2006 Meyer et al., evaluaron la toxicidad del extracto acuoso y metanólico de P.

lanceolata contra el nemátodo de nudos de raíz Meloidogyne incognita, los microbios
beneficiosos Enterobacter cloacae, Pseudomonas fluorescens y Trichoderma virens y los
hongos fitopatógenos Fusarium oxysporum f. Sp. Gladiolos, Phytophthora capsici, Pythium
ultimum y Rhizoctonia solani. Los tratamientos incluyeron concentraciones de extracto de
25%, 50%, 75% y 100%, y controles de agua. Los extractos fueron tóxicos para los huevos,
etapa juvenil (J2) y demás etapas de la vida. No fue tóxico para ninguna de las bacterias o
hongos en nuestros ensayos (113).
70
2.2.9.1.6.4. Actividad antioxidante
En el mismo año los mismos investigadores evaluaron el posible mecanismo del efecto
antioxidante del extracto hidroalcohólico de las hojas de P. lanceolata estandarizadas a
sustancias mucilaginosas. Se midió la propiedad antioxidante usando un ensayo
colorimétrico y el potencial de barrido de radicales libres por medio de neutrófilos
polimorfonucleares humanos activados (PMNs). Se observó un estado oxidante menor y la
capacidad de atrapar radicales libres (114).
En 2005 Gálvez et al., evaluaron la actividad antioxidante del extracto metanólico de cinco
especies de Plantago, entre ellas P. lanceolata, se caracterizaron por la prueba de barrido
de DPPH y la Inhibición de la peroxidación lipídica inducida por Fe2 +
/ ascorbato en
liposomas de cerebro bovino. P. lanceolata fue una de las más activas en el ensayo de
inhibición de peroxidación lipídica, además investigaron la composición de los extractos
por diferentes técnicas colorimétricas. Se encontró una alta correlación entre la potencia de
barrido y el contenido total de fenol y fenilpropanoide de los extractos, pero no entre la
potencia de peroxidación lipídica y la composición del extracto (115).
En 2007 Hausmann et al., obtuvieron que el acetato de feniletanoide aislado de Plantago

lanceolata L. demostró tener un potencial antioxidante (105).
2.2.9.1.6.5. Actividad inmunomoduladora
En 2003 Ebringenova et al., aislaron polisacáridos crudos por extracción con agua de las
hojas de P. lanceolata éstos fueron fraccionados y purificados mediante diversas técnicas.
Los polisacáridos solubles en agua obtenidos se examinaron en cuanto a sus actividades
inmunomoduladoras usando las pruebas mitogénicas y comitogénicas de timocitos de rata
in vitro. Los resultados indican que a pesar de las diferencias considerables en la
composición química y las propiedades estructurales, los polisacáridos probados exhibieron
propiedades inmunomoduladoras significativas (116).
71
2.2.9.1.6.6. Actividad antihelmíntica
En 2006, Kozan et al., evaluaron la actividad antihelmíntica in vivo de los extractos acuoso
y etanólico de las hojas de P. lanceolata a dosis de 100 mg / kg vía oral, mostrando
actividad antihelmíntica significativa contra los gusanos, Syphacia obvelata y Aspiculuris
tetraptera, en ratones macho Swiss albino (20-25g) (117).
2.2.9.1.6.7. Actividad antiespasmódica
En 2007, Fleer y Verspohl determinaron la actividad antiespasmódica del extracto etanólico

de las partes aéreas de Plantago lanceolata L. en íleon y tráquea aislados del cobayo.
También se investigaron los constituyentes aislados. El extracto de P. lanceolata inhibió las
contracciones del íleon de cobaya que fueron inducidas por diversos agonistas tales como
acetilcolina (ACh), histamina, potasio y iones de bario. Además, se inhibieron las
contracciones de la tráquea inducidas por iones de bario. Los compuestos luteolina,
acteósido, plantamajósido y catapol inhibieron las contracciones inducidas por ACh del íleo
de cobaya. La luteolina y el acteósido redujeron las contracciones inducidas por bario de la
tráquea del cobayo. Dos compuestos recientemente aislados no mostraron actividad
antiespasmódica: luteolina-30,7-diglucurónido y b-hidroxi-acteósido (118).
2.2.9.1.6.8. Actividad antiulcerosa
En 2011, Melese et al., evaluaron el efecto del extracto de P. lanceolata sobre la secreción
gástrica y la citoprotección utilizando diferentes modelos de úlcera gástrica, incluyendo
úlcera gástrica crónica inducida por ácido acético, úlcera gástrica inducida por
indometacina, úlcera duodenal inducida por cisteína. El extracto acuoso se administró a 200
mg / kg y 400 mg / kg y 140 mg / kg y 280 mg / kg para ratones y ratas, respectivamente, y
comparado con el vehículo o el estándar, ranitidina (50 o 70 mg / kg) o Misoprostol (280 \
mu g / kg). Además, la actividad del mucílago (172 mg / kg) también se evaluó en úlcera
72
gástrica crónica inducida por ácido acético. La administración se realizó oralmente excepto
en la ligadura de píloro, donde se usó la vía intraduodenal. En todos los casos, las dosis más
altas del extracto proporcionaron una mejor protección, indicando un efecto dosis-
dependiente (119).
2.2.9.1.6.9. Actividad cicatrizante
En el 2012, Reza Farahpour et al., realizaron un estudio para evaluar los efectos de la
aplicación tópica del extracto de Plantago lanceolata L. (Plantaginaceae) sobre la
cicatrización de heridas y la histología de la herida cicatrizada. Se realizó en ratas Wistar
(190-210 g) a las que se les extirpó un área de herida uniforme de 7 mm de diámetro con
punzón circular desde la nuca del cuello dorsal de todas las ratas. Los grupos de animales
se trataron tópicamente con 0,75 y 1,5% de P. lanceolata y dos controles.
Macroscópicamente, la herida cubierta con el extracto de P. lanceolata sanó
significativamente más rápido que los tratados con el placebo y los grupos de control (120).
2.2.9.1.6.10. Actividad antibacteriana
En el mismo año, Al Jumaily et al., extrajeron y purificaron taninos por TLC y HPLC de P.
lanceolata y a una concentración de 150 mg / mL mostraron actividad antibacteriana in
vitro e in vivo sobre E. coli (121).
En 2016, Ferrazzano et al., investigaron los efectos antimicrobianos in vitro e in vivo del té
de Plantago lanceolata (de flores y hojas) sobre bacterias cariogénicas e identificar sus
principales constituyentes. Mediante la determinación de la concentración mínima
inhibitoria (CIM) y la concentración mínima bactericida (MBC) contra las bacterias
cariogénicas. Posteriormente, se realizó un estudio clínico aleatorio controlado. El grupo A
fue instruido para utilizar un enjuague bucal de P. lanceolata, y el grupo B recibió un
enjuague bucal placebo durante siete días. Se analizó la colonización salivar por
estreptococos y lactobacilos antes y en el cuarto y séptimo día del tratamiento. Finalmente,
se analizó el contenido polifenólico y fenólico del té de P. Lanceolata. El té de P.
73
lanceolata mostró buena actividad antimicrobiana in vitro. La prueba in vivo mostró que los
sujetos del grupo A presentaron una disminución significativa en los estreptococos en
comparación con el grupo B. El análisis fitoquímico reveló que flavonoides, cumarinas,
lípidos, ácidos cinámicos, lignanos y compuestos fenólicos están presentes en las infusiones
de P. lanceolata. El extracto de P. lanceolata podría representar un agente anticariógeno
natural a través de un efecto antimicrobiano y podría ser útil como medida auxiliar para
controlar la proliferación de la flora cariogénica (95).
2.2.9.1.6.11. Actividad antiobesidad
En el 2013, Yoshida et al., administraron las hojas secas y molidas finamente de P.

lanceolata a ratones C57BL / 6 J machos de cinco semanas de edad junto con dieta rica en
grasas, por 28 días y durante este periodo se pesaron a los animales cada 7 días. Al término
de este tiempo se analizaron los sueros y se pesó la grasa corporal. Esto sugiere que la dieta
con P. lanceolata ejerce efectos antiobesidad estimulando el metabolismo a través de la
grasa visceral, activando la lipólisis, acelerando la oxidación y supresión de los ácidos
grasos (122).
2.2.10. Acteósido
El acteósido (22) ACT (Figura 30), es un feniletanoide, derivado hidrosoluble de los

fenilpropanoides. Estos compuestos se caracterizan por una fracción hidroxifeniletil
vinculado a una β-glucopiranosa (galactosa, ramnosa o xilosa) a través de un enlace
glucosídico (123). Estudios farmacológicos demuestran que ACT posee actividad
antiinflamatoria, antimicrobiana, anticarcerígena (citotóxico), antioxidante,
neuroprotectora, hepatoprotectora e inmunomoduladora (modula la producción de óxido
nítrico) (124–128). En 2016, Martínez-Meza et al., determinaron la DL50 del acteósido por
el método de Lorke en ratas Wistar y concluyeron que es superior a 5000 mg / kg (129).
74
Es un componente considerado de polaridad media por lo que estará mayormente presente
en la fracción acuosa y la de acetato de etilo y muy poco en la clorofórmica. Además se
sabe que el acteósido (22) modula la producción de óxido nítrico (128).
75
2.3 Marco Teórico
El dolor es un problema de salud pública ya que es universal, costoso, es el síntoma más

frecuente de diversas patologías y en muchas ocasiones aunque no sea intenso o grave, el
hecho de estar presente, incapacita a la persona en su vida productiva. Por esto el alivio o
tratamiento del dolor nos permite aumentar la calidad de vida en las personas con
patologías leves a graves y evitar las alteraciones orgánicas y psicológicas presentes en la
situación dolorosa.
Existen muchos tipos de analgésicos que a pesar de ser económicos y muchas veces
accesibles, todos coinciden en ocasionar reacciones adversas frecuentes y graves que se
presentan con el uso crónico y dependientes de la dosis. Actualmente existen muchas
organizaciones nacionales e internacionales que apoyan la investigación en el tema del
dolor como la IASP, OMS, EFIC, AMETD etc. Entre éstas, la OMS promueve el
tratamiento paliativo como parte fundamental de estas enfermedades dolorosas de tipo
crónico, ya que el número de pacientes con estas enfermedades va en aumento.
Mediante la algiología se buscan métodos que permitan medir el dolor, ya sea en humanos
(en cuanto a la subjetividad del tema) y en animales (mediante los modelos establecidos)
para establecer mecanismos fisiopatológicos y su tratamiento.
El uso de especies vegetales para curar nuestros padecimientos es muy antiguo y barato y
además vigente ya que sigue utilizándose solo que aún hace falta avalar de manera
científica el conocimiento sobre plantes medicinales.
La especie Leucophyllum frutescens que pertenece a las Scrophulariaceae y es conocida

como “cenizo”, es utilizada en nuestro estado para aliviar el dolor de garganta y del dolor
reumático. Se ha validado su actividad antifúngica contra Histoplasma capsulatum, su
actividad hepatoprotectora ante tetracloruro de carbono y su actividad antituberculosa, su
actividad antituberculosa en la fracción que contenía leubethanol, del cual se ha realizado la
síntesis total y su confimación estructural. Del leubetanol se ha evaluado su actividad
antibacteriana.
76
La especie Plantago lanceolata perteneciente a la familia de las Plantaginaceae es
conocida como “llantén menor”, es utilizada en nuestro estado para el alivio del dolor.
Actualmente cuenta con diversos estudios que describen sus componentes principales
como: aucubina, catapol y asperulósido, mucílagos, pectinas, ácidos fenoles, derivados:
ésteres cafeilquínicos (ácido clorogénico), acteósido (verbascósido o plantamajósido) y
otros componentes: taninos, cumarinas, flavonoides y sales minerales (zinc y potasio). Se le
ha evaluado su actividad astringente, antiinflamatoria, antioxidante, antibacteriana,
uterotónica, genotóxica, hepatoprotectora, alergénica, antioxidante, mitogénica,
antihelmíntica, nematotóxica, antiespasmódica, antiulcerosa, antiobesidad y
antimicrobiana.
De acuerdo con lo antes descrito las especies P. lanceolata y L. frutescens no cuentan con
estudio farmacológico que avale su uso para el tratamiento del dolor.
En el presente trabajo se utilizaron dos modelos de dolor nociceptivo validados y aprobados

por el Comité institucional de ética para el cuidado y uso de animales de laboratorio
(CIECUAL), para evaluar el efecto antinociceptivo de P. lanceolata y L. frutescens. El
dolor agudo en animales, se valoró mediante la observación de la respuesta clara y bajo la
normatividad ética vigente.
El modelo Hot plate evalúa el dolor a nivel de sistema nervioso central, observando la
conducta del animal de experimentación que es sometido a un estímulo térmico, midiendo
el periodo de latencia. El modelo Writhing evalúa el dolor visceral (periférico) sometiendo
al animal a un estímulo de tipo químico (administración intraperitoneal de ácido acético) y
registrando el número de estiramientos de tipo cólico que presenta el animal en un periodo
de tiempo.
77
III JUSTIFICACIÓN
El dolor es común en todos los humanos, es la principal causa para buscar asistencia
médica pues la mayoría de las enfermedades se acompañan de éste. Es considerado un
problema físico, psicológico y social que afecta el desarrollo, la productividad y calidad
vida del paciente y su tratamiento ineficaz tiene como consecuencia el sufrimiento.
Además, se sabe que los medicamentos para tratar el dolor son de gran consumo, se ha
reportado que más de 30 millones de personas consumen a diario este tipo de
medicamentos, sin embargo, éstos exhiben un patrón similar de efectos adversos, sobre
todo con el uso prolongado, tales como úlcera gástrica, hepatotoxicidad, nefrotoxidad,
hipotensión, taquicardia, entre otras. Lo cual justifica la búsqueda de alternativas naturales
que no tengan estas desventajas.
Los productos naturales son considerados históricamente como la fuente continua de

fármacos o precursores de modificaciones semi-sintéticas. Actualmente el uso de la
medicina tradicional y complementaria se considera una herramienta útil en el tratamiento
de diferentes enfermedades. La investigación preclínica por medio de la experimentación
farmacológica en animales ha permitido demostrar que los metabolitos secundarios de
plantas medicinales cuentan con actividad farmacológica, por lo que es necesario realizar la
evaluación de especies vegetales utilizadas para el tratamiento del dolor en la medicina
tradicional y con esto tener un aval científico de su eficacia.
Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata son especies endémicas del Estado de

Hidalgo y se utilizan en la medicina tradicional para el alivio del dolor, sin embargo, no
existen evidencias científicas sobre su eficacia antinociceptiva y no hay estudios
farmacológicos que demuestren su actividad analgésica.
Con el presente trabajo se contribuye en la generación de conocimiento sobre la actividad

antinociceptiva de estas especies en el dolor nociceptivo (somático y visceral) y de esta
manera avalar su uso etnobotánico.
78
IV HIPÓTESIS
H0: Las partes aéreas de las especies Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata son
utilizadas en la medicina tradicional para el tratamiento del dolor, por lo que tendrán
compuestos que presenten actividad antinociceptiva en modelos de dolor.
H1: Las partes aéreas de las especies Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata no
tendrán compuestos que presenten actividad antinociceptiva en modelos de dolor.
79
V OBJETIVOS
5.1. Objetivo General
Evaluar el efecto farmacológico de Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata en

diferentes modelos de dolor en ratones CD 1.
5.2. Objetivos Específicos
• Determinar el efecto antinociceptivo del extracto etanólico de la especie

Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata en los modelos de dolor Writhing y Hot
plate.
• Determinar el efecto antinociceptivo de las fracciones de la especie Leucophyllum

frutescens y Plantago lanceolata en los modelos de dolor Writhing y Hot plate.
• Determinar el efecto antinociceptivo del compuesto mayoritario de la especie

Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata en los modelos de dolor Writhing y Hot
plate.
80
VI MATERIAL Y MÉTODOS
6.1 Tipo de estudio
Tipo de estudio experimental.
6.2 Tipo de diseño
El presente trabajo de investigación es cuantitativo, explicativo y transversal.
Para cubrir con los objetivos específicos se realizó el siguiente diseño experimental (Figura
31):
Ratones CD1 machos

30 ±5 g
n=7
Tiempo de Número de
latencia Modelo Hot Plate Modelo Writhing
estiramientos
(seg) (Estímulo térmico) (Estímulo
Cada 5 min
0, 15, 30, químico)
por 30 min.
60, 90 y
Control
negativo:
Tween 80 1%
Control positivo: 10mL/kg Control positivo:
Tramadol Indometacina
100mg/kg 10 mg/kg
 Extracto crudo de las especies Leucophyllum frutescens y

Plantago lanceolata (dosis 316mg/kg)
 Fracciones: acuosa, clorofórmica y de acetato de etilo de
Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata (dosis 100
mg/kg)
 Compuesto mayoritario (dosis 10 mg/kg)
Figura 31. Diseño general del estudio
81
En la figura 31 se observa el diseño general del estudio, se utilizaron ratones de la cepa
CD1, machos, adultos jóvenes, 30-35 g (n=7). Se emplearon dos modelos de evaluación de
dolor nociceptivo: Hot Plate para dolor somático y Writhing para dolor de tipo visceral
mediante un estímulo térmico y químico, respectivamente. En el Hot Plate, se utilizó como
control positivo al tramadol y en el modelo Writhing la indometacina, en ambos el control
negativo fue el vehículo: Tween 80 al 1%, en el cual se disolvieron los extractos y sus
fracciones. La evaluación se interpretó mediante el conteo del número de estiramientos para
el modelo Writhing y la medición del periodo de latencia en segundos para el modelo Hot
Plate.
6.3. Material vegetal
Se utilizaron el extracto etanólico, la fracción acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de

las especies L. frutescens y P. lanceolata, los cuales fueron preparados y proporcionados
por la Dra. Claudia Velázquez González, Profesora e Investigadora del Área Académica de
Farmacia de la UAEH. Estas especies vegetales fueron identificadas por el M. en C.
Manuel González Ledesma, Profesor e Investigador del Centro de Investigaciones
Biológicas de la UAEH. Los números de voucher son DVM01 para L. frutescens y CVG01
para P. lanceolata. El estudio bio-dirigido llevó al aislamiento de Acteósido (ACT)
considerado compuesto mayoritario en las dos especies, el cual también fue evaluado.
6.4. Animales de experimentación
En este trabajo se utilizaron ratones de la cepa CD-1, machos, con un peso 30-35 g. Dichos
ratones fueron producidos en el Bioterio del Instituto de Ciencias de la Salud de la
Universidad Autónoma del estado de Hidalgo, permanecieron en condiciones estándar de
ciclo luz/oscuridad de 12 horas, a una temperatura de 22 °C y un control de humedad
relativa del 45%, con alimento y agua ad libitum. Los ratones se dejaron en privación de
alimento por 12 horas previos al experimento. El empleo de éstos se realizó siguiendo los
lineamientos de la NOM-062-ZOO-1999, la cual menciona las especificaciones técnicas
82
para la producción, cuidado y uso de animales de laboratorio de la Secretaría de agricultura,
ganadería, desarrollo rural, pesca y alimentación. También bajo los lineamientos
establecidos en las Guías éticas para la investigación de dolor experimental en animales
conscientes de la IASP. El número de animales utilizados se llevó al mínimo y al termino
de los experimentos fueron sacrificados usando la cámara de eutanasia mediante la
administración inhalatoria de dióxido de carbono (n=7) (64).
6.4. Técnicas de evaluación antinociceptiva
A continuación se describen los dos modelos de dolor nociceptivo que se utilizaron para
realizar la evaluación antinociceptiva de los extractos, las fracciones y el compuesto
mayoritario de las dos especies: el método de “Hot plate” (placa caliente) y el de
“Writhing” (contorsión o estiramiento).
6.4.1. Modelo Hot plate
6.4.1.1. Fundamento del modelo Hot plate
El modelo Hot plate (placa caliente), fue descrito por Woolfe y McDonald en 1944 para
describir el proceso de respuesta nociceptiva (comportamiento de retirada), ante estímulo
nocivo térmico en las patas de un roedor (44,46).
Este modelo, se emplea para evaluar el efecto analgésico, basándose en la medición de la

respuesta del animal al estímulo térmico que está ligado al reflejo supraespinal. Se tiene un
periodo de corte a los 20 segundos para evitar algún daño en la pata del animal de
experimentación (46,130).
La prueba consiste en observar la conducta del animal durante el estímulo térmico y se

considera la respuesta cuando éste se lame o sacude las patas (delanteras o traseras),
muestra el síndrome de “retirada” o salta. Se registra dicha respuesta a los 0, 15, 30, 60, 90
83
y 120 minutos después del tratamiento. Este modelo tiene la ventaja de no restringir al
animal (46,131).
Se calculó la actividad antinociceptiva como el efecto máximo posible (EMP) como

porcentaje usando la siguiente fórmula (132):
(Latencia post-fármaco) – (Latencia del vehículo)

EMP (%) = * 100
(Tiempo de corte)- (Latencia del vehículo)]
Evalúa fármacos que actúan centralmente como los opioides, por lo que se utiliza
principalmente morfina como fármaco de referencia. En este trabajo se utilizó tramadol
como control positivo, que actúa por dos mecanismos: como agonista de los receptores
opiáceos µ (mu) e inhibiendo la recaptación de serotonina y noradrenalina a nivel espinal,
modulando las vías descendentes del dolor (65,67). El tramadol, al ser un fármaco de
naturaleza opioide mimetiza los efectos de los neurotransmisores endógenos (endorfinas y
encefalinas) modulando la transmisión de la señal del dolor que se recibe. Activa el
receptor µ acoplado a proteína Gi situado en las neuronas presinápticas y postsinápticas a lo
largo de la transmisión del dolor, aumentando el flujo de salida de K+, hiperpolariza a las
neuronas y reduce su sensibilidad a estímulos dolorosos y la inhibición de la entrada de
Ca+, disminuyendo la liberación de neurotransmisores en las neuronas de la vía de
transmisión del dolor (61). La activación del receptor µ además de desarrollar analgesia,
también genera depresión respiratoria, miosis, reducción de la motilidad gastrointestinal y
sensación de bienestar y placer (euforia) (133).
El estímulo térmico activa las fibras sensoriales (Aδ y C) de alto umbral que inervan la piel.
Estos axones transducen temperaturas mayores de 45 °C, que producen comportamiento de
escape cuando se aplican a la piel, con la frecuencia de descarga proporcional a la
intensidad del estímulo al que está expuesta. Con base en un enfoque electro-fisiológico in
vivo, se ha propuesto que el incremento de la temperatura activa las fibras C mientras que el
calentamiento rápido activa las fibras Aδ (21). Este tipo de tráfico aferente activa las
neuronas del asta dorsal hasta los sitios supraspinales donde sirven para activar neuronas en
84
la médula, mesencéfalo y tálamo (134). Lo anterior explica la respuesta de los ratones
cuando son expuestos en la superficie caliente en el modelo Hot plate, mostrando la
conducta de retiro de las extremidades por el estímulo térmico.
6.3.1.4. Procedimiento del modelo Hot plate
Los ratones se mantienen en un cuarto de aislamiento con un ciclo luz-oscuridad de 12 h,

temperatura de 22⁰C, humedad relativa del 45% y agua y alimento ad libitum; para su
adaptación por un periodo de 7 días, en el séptimo día por la noche se dejan en ayuno de
alimento por 12 horas (previo a iniciar el experimento).
Se preparan las soluciones a utilizar (vehículo, control positivo, extractos a evaluar). Los
ratones se pesan y marcan para evitar errores de tratamiento.
Se enciende el Hot/Cold Plate y se le programa para que caliente a temperatura de 50 ±1

⁰C.
Los ratones colocados de manera individual sobre la placa caliente con la temperatura
ajustada (50 ±1 ⁰C) y se activa el cronómetro del equipo (botón de inicio). Se registra el
tiempo transcurrido hasta el primer signo de nocicepción, sacudida o lamida de la pata,
retroceso o salto para evitar el calor, se detiene el cronómetro y retira inmediatamente el
animal de la placa caliente.
Este procedimiento se repite con cada uno de los ratones, para registrar el periodo de
latencia de retiro basal. Luego son administrados con cada tratamiento según el grupo al
que pertenece, esto corresponde al tiempo cero. Pasados 15 minutos después de la
administración se somete de manera individual a cada ratón al estímulo térmico y se
registra el periodo de latencia de retiro. Esto se repite a diferentes tiempos: 30, 60, 90 y 120
minutos (Figura 32).
85
Se mantiene un periodo de corte de 20 segundos para evitar provocar daño en las patas del
ratón. El tiempo medido (en segundos) se utiliza como variable dependiente del efecto (46).
Figura 32. Procedimiento del modelo Hot Plate (46).
86
6.4.2. Modelo Writhing
6.4.2.1. Fundamento del modelo Writhing
El modelo Writhing, (contorsión, estiramiento o retorcimiento), fue desarrollado en los

años 50´s por Carroll y Lim en 1958, Koster y sus colaboradores en 1959, Siegmund y
otros en 1957 y Vander Wende y Margolin en 1956. Tiene como fundamento el estimar el
efecto antinociceptivo periférico en el dolor de tipo visceral, inducido químicamente (49).
La prueba consiste en la inyección intraperitoneal de un irritante químico (ácido acético 0.6
%), seguido por el recuento de las “contorsiones o estiramientos” en un periodo de tiempo
(30 minutos), este estiramiento es la contracción característica de los músculos abdominales
y va acompañada por un movimiento extensor de las extremidades posteriores (49).
Es decir, el animal de experimentación muestra contracciones del estómago, alargamiento

del cuerpo. La actividad antinociceptiva se calcula como el porcentaje de inhibición de la
contorsión abdominal. Este modelo se ha utilizado como una herramienta de cribado para
evaluar la actividad antinociceptiva central y periférica (131).
La metodología ha variado con el uso de endotelina, bradiquinina, adenosina 5’-trifosfato,

acetilcolina, sulfato de magnesio, solución salina hipertónica, y radio-contraste iodado
como irritantes intraperitoneales; sin embargo, los agentes más comúnmente empleados
para la prueba de Writhing (estiramiento o contorsión), han sido fenilquinona y ácido
acético (49).
Este modelo se lleva a cabo típicamente en roedores no anestesiados usando una inyección
intraperitoneal de una dosis fija (1 mL / kg de ratón) de ácido acético diluido (0,6 a 0.9%
v/v) o fenilquinona (0,1 a 0,3%). Las respuestas se han cuantificado como respuestas de
todo o nada, pero más comúnmente el número de contorsiones o estiramientos se cuenta en
intervalos de 5 min durante 30 a 60 min (49).
87
La actividad antinociceptiva se calculó como el porcentaje de inhibición de las
contracciones abdominales (estiramientos) producido por cualquier tratamiento en los
grupos mediante la fórmula siguiente (131):
(C-T / C) X 100
Donde:
C= Número de contracciones abdominales en el grupo tratado con vehículo (135).
T= Número de contracciones abdominales en el grupo a evaluar (135).
Este modelo se caracteriza por tener alta sensibilidad a fármacos sedantes, relajantes
musculares y antiinflamatorios no esteroideos (50). Por esta razón se utilizó indometacina
como control positivo, el cual actúa inhibiendo la actividad de la enzima ciclooxigenasa
(COX1 y COX2) que bloquea la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos a partir del
ácido araquidónico en tejidos periféricos. A nivel central impide la sensibilización de las
neuronas medulares y supramedulares, permitiendo la modulación (inhibición) central del
dolor, por lo que reduce marcadamente el componente analgésico e inflamatorio (60).
6.4.2.4. Procedimiento para el modelo Writhing
Los ratones se mantienen en un cuarto de aislamiento con un ciclo luz-oscuridad de 12 hr.,

temperatura de 22 ⁰C, humedad relativa del 45% y agua y alimento ad libitum, (Figura 33);
para su adaptación por un periodo de 7 días, en el séptimo día por la noche se dejan en
ayuno de alimento por 12 horas (previo a iniciar el experimento).
Se preparan las soluciones a utilizar (vehículo, control positivo, extractos a evaluar). Los
ratones se pesan y marcan para evitar errores de tratamiento. Se administra el tratamiento a
evaluar y pasados 30 minutos, se aplica el estímulo de tipo químico mediante la inyección
intraperitoneal de ácido acético al 0.6% V/V para inducir el dolor (49).
Se colocan los ratones de manera individual en las cajas de vidrio, se observan y contabiliza
el número de estiramientos abdominales durante 30 minutos (49).
88
Figura 33. Procedimiento del modelo Writhing (49)
6.5 Análisis estadístico
El análisis estadístico de los datos obtenidos se realizó mediante el paquete estadístico

GraphPad Prism 5. Los resultados se analizaron mediante el análisis de varianza: ANOVA,
seguido de un análisis de comparación con la prueba de Tukey. Los resultados se expresan
como la media ± el error estándar (EE) de n=7 animales por grupo. El área bajo la curva
89
(ABC) representa el efecto antinociceptivo neto, se calculó por el método de los mínimos
cuadrados y un nivel de significancia de p ≤ 0.05.
90
VII RESULTADOS
7.1 Efecto antinociceptivo del extracto etanólico de Leucophyllum frutescens y Plantago

lanceolata en el modelo de dolor Hot plate.
En el modelo Hot plate se mide el periodo de latencia (seg), es decir el tiempo que el
animal de experimentación tarda en mostrar la conducta nociceptiva, las sustancias que lo
aumentan son consideradas analgésicas (47,48). La evaluación antinociceptiva en los
ratones CD1 se realizó a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos tomados a partir de la
administración intragástrica de los extractos etanólicos de las especies L. frutescens y P.
lanceolata.
En la figura 34 se observa el curso temporal del efecto antinociceptivo después de la

administración intragástrica del extracto etanólico a una dosis de 316mg / kg, de cada una
de las especies evaluadas comparadas con el vehículo y el fármaco de referencia. Las
curvas representan la media ±EE de la latencia de retiro en segundos de cada tratamiento
(n=7).
Figura 34. Efecto antinociceptivo del extracto etanólico de L. frutescens y P. lanceolata en modelo Hot plate
en ratones CD1.
91
Efecto de la administración intragástrica del extracto etanólico de L. frutescens y de P. lanceolata, comparado
con el vehículo (Tween 80 1%) y con Tramadol en el modelo Hot plate en ratones CD1. Los resultados se
expresan en promedio ± EE del periodo de latencia de 7 ratones.
En la siguiente figura se representa el efecto antinociceptivo en área bajo la curva (ABC),

contra el tratamiento. Los extractos etanólicos de las dos especies fueron administrados a
una dosis de 316mg / kg en el modelo Hot plate en los ratones CD1. Destacando que los
dos extractos etanólicos muestran actividad antinociceptiva y una diferencia significativa
contra el vehículo. El extracto de L. frutescens muestra diferencia significativa contra el
Tramadol. El extracto etanólico de la especie P. lanceolata muestra un efecto máximo
posible (EMP) de 32.43% y L. frutescens del 19.9%. Este resultado indica que dichos
extractos tienen actividad antinociceptiva. Las barras indican la media ± EE, n=7. *p<0.05
y ***p <0.001 Vs Veh, + p<0.05 Vs Tramadol ANOVA de una vía, seguida de prueba de
comparación múltiple de Tukey.
Figura 35. ABC del extracto etanólico de L. frutescens y P. lanceolata en modelo Hot plate en ratones CD1.
La gráfica representa la curva dosis-respuesta en área bajo la curva del efecto antinociceptivo de los extractos
etanólicos de L. frutescens y P. lanceolata, en el modelo de dolor Hot plate comparado con el vehículo
92
(Tween 80 al 1%) y tramadol. Las barras indican la media ± EE, n=7. *p<0.05 y ***p <0.001 Vs Veh, +
p<0.05 Vs Tramadol, ANOVA de una vía, seguida de Tukey.
El efecto antinociceptivo para cada tratamiento fue calculado como porcentaje y se muestra
en la tabla 9.
Tabla 9. Efecto antinociceptivo de los extractos etanólicos de L. frutescens y P. lanceolata

en modelo Hot plate en ratones CD1
Tratamiento Periodo de latencia (seg) % Efecto
±EE máximo
posible
(EMP)
Vehículo 6.96 ±0.31 0
Extracto etanólico L. frutescens 9.56 ±0.52 19.9
Extracto etanólico P. lanceolata 11.19 ±0.49 32.43
Tramadol 12.72 ±0.62 44.1
93
7.2 Efecto antinociceptivo del extracto etanólico de Leucophyllum frutescens y Plantago
lanceolata en el modelo de dolor Writhing.
En el modelo Writhing se evalúa el efecto analgésico mediante el recuento de los

estiramientos, la sustancia tendrá efecto antinociceptivo mientras menos contorsiones o
estiramientos presente en el curso temporal de 30 minutos (49,131). En la figura 36, se
muestra el efecto antinociceptivo del extracto etanólico de las especies L. frutescens y P.
lanceolata a dosis de 316mg / kg administrados por vía intragástrica a ratones CD1. Se
observa una actividad antinociceptiva de los dos extractos, de 96.8% para L. frutescens y de
113.45% con P. lanceolata a la mostrada por Indometacina a dosis de 10mg / kg.
Figura 36. Efecto antinociceptivo del extracto etanólico de L. frutescens y P. lanceolata en el modelo
Writhing en ratones CD1.
Efecto de la administración intragástrica del extracto etanólico de L. frutescens y de P. lanceolata, comparado

con el vehículo (Tween 80 1%) e Indometacina, tras la administración intraperitoneal de ácido acético al 0.6
%, en el curso temporal de 30 minutos. Los datos representan la media ± EE, n=7.
En la siguiente figura se representa el efecto antinociceptivo en área bajo la curva contra el

tratamiento con los extractos etanólicos de las dos especies evaluadas. Estos fueron
administrados a una dosis de 316mg / kg en el modelo Writhing en ratones CD1. Los dos
94
extractos muestran diferencia significativa con respecto al vehículo (Tween 80 al 1%). Las
barras indican la media ± EE, n=7. ***p<0.001.
Figura 37. ABC del efecto antinociceptivo de los extracto de L. frutescens y P. lanceolata en modelo
Writhing en ratones CD1.
La gráfica representa la curva dosis-respuesta en área bajo la curva del efecto antinociceptivo de los extractos
etanólicos de L. frutescens y P. lanceolata, en el modelo de dolor visceral inducido por ácido acético al 0.6 %,
comparado con el vehículo (Tween 80 al 1%) e indometacina. Las barras indican la media ± EE, n=7.
***p<0.001 vs Veh, ANOVA de una vía, seguida de prueba de Tukey.
En la tabla 10, se muestra el porcentaje de inhibición de las contracciones abdominales

producido por la administración intragástrica de los diferentes tratamientos: el vehículo
(control negativo) a una dosis de 10mL / kg, los extractos etanólicos de las especies
evaluadas en dosis de 316mg / kg y del control positivo que fue Indometacina en dosis de
10 mg / kg.
95
producido por los extractos de la especie L. frutescens y P. lanceolata, en dosis de 316 mg /
kg en el modelo Writhing.
Tratamiento Número de % de
estiramientos inhibición
±EE
Vehículo 966 ±1.63 0
Extracto etanólico L. 326 ±1.05 66.25
frutescens
Extracto etanólico P. 216 ±0.91 77.64
lanceolata
Indometacina 305 ±0.79 68.43
96
7.3. Efecto antinociceptivo de las fracciones de Leucophyllum frutescens en el modelo de
dolor Hot plate
En la figura 38 se observa el curso temporal del efecto antinociceptivo después de la

administración intragástrica de las fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de
la especie L. frutescens a una dosis de 100 mg / kg, de cada una de las especies evaluadas
comparadas con el control negativo y el fármaco de referencia. La fracción acuosa de L.
frutescens mostró un mayor periodo de latencia, es decir un efecto máximo posible (EMP)
de 47.54%, la fracción de acetato un 40.41% y la de cloroformo del 43.86%. Las curvas
representan la media ±EE de la latencia de retiro en segundos de cada tratamiento (n=7).
Figura 38. Efecto antinociceptivo de las fracciones de L. frutescens en modelo Hot plate en ratones CD1.
Efecto de la administración intragástrica de las fracciones acuosa (Ac), acetato de etilo (AcOEt) y
clorofórmica (CHCl3) de L. frutescens, comparado con el vehículo (Tween 80 1%) y Tramadol. Los
resultados se expresan en promedio ± EE del periodo de latencia (n=7).
97
En la figura 39 se representa el efecto antinociceptivo en ABC contra el tratamiento. Las
fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de la especie L. frutescens fueron
administradas a una dosis de 100mg / kg en el modelo Hot plate en ratones CD1. Las tres
fracciones de L. frutescens mostraron diferencia significativa con respecto al vehículo
(Tween 80 al 1%).Las barras indican la media ± EE, n=7. ***p<0.001 Vs Veh, ANOVA de
una vía, seguida de prueba de comparación múltiple de Tukey.
Figura 39. ABC de las fracciones de L. frutescens en modelo Hot plate en ratones CD1.
La gráfica representa la curva dosis-respuesta en área bajo la curva del efecto antinociceptivo de las
fracciones de L. frutescens, en el modelo de dolor Hot plate comparado con el control vehículo (Tween 80 al
1%) y tramadol. Las barras indican la media ± EE, n=7. ***p<0.01 Vs Veh, ANOVA de una vía, seguida de
Tukey.
El efecto antinociceptivo para cada tratamiento fue calculado como porcentaje y se muestra
en la tabla 11.
98
Tabla 11. Efecto antinociceptivo de las fracciones de L. frutescens administradas en dosis
de 100 mg / kg en modelo Hot plate en ratones CD1
Tratamiento Periodo de latencia (seg) % Efecto
±EE máximo
posible
(EMP)
Vehículo 6.96 ±0.31 0
Fracción acuosa de la especie L. 13.16 ±0.64 47.54
frutescens
Fracción acetato de etilo de la 12.23 ±0.48 40.41
especie L. frutescens
Fracción clorofórmica de la 12.68 ±0.62 43.86
especie L. frutescens
Tramadol 12.72 ±0.62 44.1
99
7.4. Efecto antinociceptivo de las fracciones de Leucophyllum frutescens en el modelo de
dolor Writhing.
En la siguiente figura, se muestra el efecto antinociceptivo de las fracciones acuosa, de

acetato de etilo y clorofórmica de L. frutescens a dosis de 100mg / kg administrados por vía
intragástrica a ratones CD1. Las tres fracciones administradas mostraron una actividad
antinociceptiva del 84.8% para la acuosa, 84.3% para la de acetato de etilo y 86.3% para la
clorofórmica en comparación con la Indometacina.
Figura 40. Efecto antinociceptivo de las fracciones de L. frutescens en el modelo Writhing en ratones CD1.
Efecto de la administración intragástrica del extracto de las fracciones acuosa, de acetato de etilo y
clorofórmica de L. frutescens, comparado con el vehículo (Tween 80 1%) e Indometacina, tras la
administración de ácido acético al 0.6 %, en el curso temporal de 30 minutos. Los datos representan la media
± EE, n=7.
En la figura 41 se muestra el efecto antinociceptivo en ABC contra el tratamiento de las

fracciones de la especie L. frutescens administradas a una dosis de 100 mg / kg en el
100
modelo Writhing en ratones CD1. Las tres fracciones muestran diferencia significativa con
respecto al vehículo (Tween 80 al 1%). Las barras indican la media ± EE, n=7. ***p<0.001.
Figura 41. ABC del efecto antinociceptivo de las fracciones de L. frutescens en modelo Writhing en ratones
CD1.
fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de L. frutescens, en el modelo de dolor visceral inducido
por ácido acético al 0.6 %, comparado con el grupo control vehículo (Tween 80 al 1%) e indometacina. Las
barras indican la media ± EE, n=7. ***p<0.001 Vs Veh, ANOVA de una vía, seguida de prueba de Tukey.
En la tabla 12 se expone la media del número de estiramientos observados con la

administración de las fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de la especie L.
frutescens y su porcentaje de inhibición.
101
producido por de las fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de la especie L.
frutescens, en dosis de 100 mg / kg en el modelo Writhing
±EE
Fracción acuosa de la especie L. 405 ±1.04 58.08
frutescens
Fracción acetato de etilo de la especie L. 408 ±0.89 57.77
frutescens
Fracción clorofórmica de la especie L. 395 ±0.77 59.11
frutescens
102
7.5. Efecto antinociceptivo de las fracciones de Plantago lanceolata en el modelo de dolor
Hot plate.
En la figura 42, se observa el curso temporal del efecto antinociceptivo después de la

administración intragástrica de la fracción acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de
P.lanceolata por vía intragástrica, a una dosis de 100 mg / kg comparadas con el control
negativo y el fármaco de referencia. Las fracciones acuosa y de acetato de etilo de la
especie P. lanceolata mostraron un efecto máximo posible del 33.74% y 32.82% y la
fracción clorofórmica de 23.31%. Las curvas representan la media ±EE de la latencia de
retiro en segundos de cada tratamiento (n=7).
Figura 42. Efecto antinociceptivo de las fracciones de Plantago lanceolata en modelo Hot plate en ratones
CD1.
Efecto de la administración intragástrica de las fracciones acuosa (Ac), acetato de etilo (AcOEt) y
clorofórmica (CHCl3) de Plantago lanceolata comparado con el vehículo (Tween 80 1%) y Tramadol. Los
resultados se expresan en promedio ± EE del periodo de latencia (n=7).
En la figura 43 se observa el efecto antinociceptivo en ABC contra el tratamiento. Las

fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de la especie P. lanceolata fueron
103
administradas a una dosis de 100mg / kg en el modelo de Hot plate en ratones CD1. Las
fracciones acuosa y de acetato de etilo, muestran diferencia significativa con respecto al
vehículo (Tween 80 al 1%). Las barras indican la media ± EE del periodo de latencia (n=7).
* p<0.05 y ** p<0.01 Vs Veh, ANOVA de una vía, seguida de prueba de comparación
múltiple de Tukey.
Figura 43. ABC de las fracciones de P. lanceolata en modelo Hot plate en ratones CD1.
fracciones de P. lanceolata, en el modelo de dolor Hot plate comparado con el vehículo (Tween 80 al 1%) y
tramadol. Las barras indican la media ± EE, n=7. *p<0.05, ** p<0.01 y p<0.001 Vs Veh, ANOVA de una vía,
seguida de prueba de Tukey.
En la tabla 13 se observa el efecto antinociceptivo para cada tratamiento expresado en

porcentaje para las fracciones de P. lanceolata (acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica),
de los datos obtenidos en el modelo Hot plate administradas en dosis de 100mg / kg en
ratones CD1.
104
Tabla 13. Efecto antinociceptivo en porcentaje del efecto máximo posible (EMP), de las
fracciones de P. lanceolata administradas en dosis de 100 mg / kg en modelo Hot plate en
ratones CD1
Tratamiento Periodo de latencia % Efecto
(seg) máximo posible
±EE (EMP)
Vehículo 6.96 ±0.31 0
Fracción acuosa de la especie P. 11.36 ±0.65 33.74
lanceolata
Fracción acetato de etilo de la 11.24 ±0.99 32.82
especie P. lanceolata
Fracción clorofórmica de la 10 ±0.60 23.31
especie P. lanceolata
Tramadol 12.72 ±0.62 44.1
105
7.6. Efecto antinociceptivo de las fracciones de Plantago lanceolata en el modelo de dolor
Writhing
En la figura 44, se muestra el efecto antinociceptivo de las fracciones acuosa, de acetato de

etilo y clorofórmica de P. lanceolata a dosis de 100mg / kg administrados por vía
intragástrica a ratones CD1. Las tres fracciones administradas mostraron una actividad
antinociceptiva en comparación con la Indometacina, la fracción acuosa del 87.4%, la der
acetato de etilo del 64.9% y la de cloroformo del 37.6%. Las barras indican la media ±EE,
n=7. ***p<0.001.
Figura 44. Efecto antinociceptivo de las fracciones de P. lanceolata en el modelo Writhing en ratones CD1.
Efecto de la administración intragástrica de las fracciones acuosa, de acetato de etilo y

clorofórmica de P. lanceolata comparadas con el vehículo (Tween 80 1%) e Indometacina,
previo a la administración intraperitoneal de ácido acético al 0.6 %, en el curso temporal de
30 minutos. Los datos representan la media ± EE, n=7.
En la figura 45 se observa el efecto antinociceptivo en ABC contra el tratamiento con las

fracciones de la especie P. lanceolata administradas a una dosis de 100mg / kg en el
106
modelo Writhing en ratones CD1. Las fracciones acuosa y de acetato de etilo muestran
diferencia significativa con respecto al vehículo (Tween 80 al 1%). Las barras indican la
media ±EE, n=7. ***p<0.001.
Figura 45. ABC del efecto antinociceptivo de las fracciones de P. lanceolata en modelo Writhing en ratones
CD1.
La gráfica representa la curva dosis-respuesta en área bajo la curva del efecto

antinociceptivo de las fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de P. lanceolata
en el modelo de dolor visceral inducido por ácido acético al 0.6 %, comparado con el
vehículo (Tween 80 al 1%) e indometacina. Las barras indican la media ± EE, n=7.
***p<0.001 Vs Veh y +++ p<0.001 Vs Indo. ANOVA de una vía, seguida de prueba de
Tukey.
En la tabla 14 se expone el número de estiramientos observados con la administración de

las fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de la especie P. lanceolata y su
porcentaje de inhibición.
107
producido por de las fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica de la especie P.
lanceolata, en dosis de 100 mg / kg en el modelo Writhing
±EE
Fracción acuosa de la especie 388 ±0.81 59.83
Plantago lanceolata
Fracción acetato de etilo de la 537 ±1.14 44.41
especie Plantago lanceolata
Fracción clorofórmica de la 717 ±1.28 25.77
especie Plantago lanceolata
108
7.7. Efecto antinociceptivo de Acteósido (ACT) de Leucophyllum frutescens y Plantago
lanceolata en el modelo de dolor Hot plate
En la figura 46, se observa el curso temporal del efecto antinociceptivo resultado de la

administración de Acteósido (ACT), de las especies L. frutescens y P.lanceolata por vía
intragástrica y a dosis de 10 mg / kg. Las mediciones se realizaron a diferentes tiempos
(t0=administración del compuesto), a los 0, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. El compuesto
mayoritario tuvo un efecto máximo posible (EMP) de 28.45%.
Figura 46. Efecto antinociceptivo de Acteósido (ACT) de L. frutescens y de P. lanceolata en modelo Hot
plate en ratones CD1.
Efecto de la administración intragástrica de Acteósido (ACT) de L. frutescens y de P.

lanceolata comparado con el vehículo (Tween 80 1%) y Tramadol. Los resultados se
expresan en promedio ± EE del periodo de latencia (n=7).
109
En la figura 47 se observa el efecto antinociceptivo en ABC contra el tratamiento. El
compuesto mayoritario (ACT) de la especie L. frutescens y de P. lanceolata a una dosis de
10 mg / kg en el modelo de Hot plate en ratones CD1. El compuesto mayoritario mostró
diferencia significativa con respecto al vehículo (Tween 80 al 1%). Las barras indican la
media ± EE del periodo de latencia (n=7). * p<0.05 Vs Veh, ANOVA de una vía, seguida
de prueba de comparación múltiple de Tukey.
Figura 47. ABC de Acteósido (ACT) de L. frutescens y de P. lanceolata en modelo Hot plate en ratones
CD1.
La gráfica representa la curva dosis-respuesta en área bajo la curva del efecto

antinociceptivo de Acteósido (ACT) de L. frutescens y de P. lanceolata, en el modelo de
dolor Hot plate comparado con el vehículo (Tween 80 al 1%) y tramadol. Las barras
indican la media ± EE, n=7. *p<0.05 y ***p <0.001 Vs Veh, ANOVA de una vía, seguida
de prueba de Tukey.
En la tabla 15 se muestra el efecto antinociceptivo para el compuesto mayoritario de las dos

especies (ACT), administrado a una dosis de 10 mg / kg de los datos obtenidos en el
modelo Hot plate en ratones CD1
110
Tabla 15. Efecto antinociceptivo en porcentaje de Acteósido (ACT) administrado en dosis
de 10 mg / kg en el modelo Hot plate en ratones CD1
Tratamiento Periodo de latencia % Efecto
(seg)
±EE
Vehículo 6.96 ±0.31 0
Acteósido 10.67 ±0.50 28.45
Tramadol 12.72 ±0.62 44.1
111
7.8 Efecto antinociceptivo de Acteósido (ACT) de Leucophyllum frutescens y Plantago
lanceolata en el modelo de dolor Writhing
En la figura 48, se muestra el efecto antinociceptivo resultado de la administración de ACT

de las especies L. frutescens y P.lanceolata por vía intragástrica a dosis de 10 mg / kg a
ratones CD1. El compuesto mayoritario tuvo un 81.39% de actividad comparado con la
Indometacina.
Figura 48. Efecto antinociceptivo de ACT de L. frutescens y de P. lanceolata en modelo Writhing en ratones
CD1.
Efecto de la administración intragástrica de Acteósido (ACT) de L. frutescens y de P. lanceolata, comparado

con el vehículo (Tween 80 1%) e Indometacina, previo a la administración de ácido acético al 0.6 %, en el
curso temporal de 30 minutos. Los datos representan la media ± EE, n=7.
En la figura 49 se observa el efecto antinociceptivo en ABC del tratamiento con el

compuesto mayoritario (ACT) de la especie L. frutescens y de P. lanceolata a una dosis de
10 mg / kg en el modelo Writhing en ratones CD1. El compuesto mayoritario (ACT)
mostró diferencia significativa con respecto al vehículo (Tween 80 al 1%). Las barras
indican la media ± EE del número de estiramientos (n=7). ** p<0.01 Vs Veh, ANOVA de
una vía, seguida de prueba de comparación múltiple de Tukey.
112
Figura 49. Área Bajo la Curva del efecto antinociceptivo de Acteósido (ACT) de L. frutescens y de P.
lanceolata en modelo Writhing en ratones CD1.
La gráfica representa la curva dosis-respuesta en área bajo la curva del efecto antinociceptivo de acteósido
(ACT) de la especie L. frutescens y de P. lanceolata, en dosis de 10 mg / kg, en el modelo de dolor visceral
inducido por ácido acético al 0.6 %, comparado con el grupo control vehículo (Tween 80 al 1%) e
indometacina en dosis 10 mg / kg. Las barras indican la media ± EE, n=7. **p<0.01 Vs Veh, ANOVA de una
vía, seguida de prueba de Tukey.
En la tabla 16 se expone el número de estiramientos observados con la administración de

Acteósido (ACT) de L. frutescens y de P. lanceolata y su porcentaje de inhibición.

producido por el acteósido (ACT) de L. frutescens y de P. lanceolata, en dosis de 10 mg /
kg en el modelo Writhing
±EE
Acteósido 428±1.34 55.69
113
VIII DISCUSIÓN DE RESULTADOS
8.1 Efecto antinociceptivo de L. frutescens
Leucophyllum frutescens, perteneciente a la familia Scrophulariaceae de la cual solo se han

estudiado químicamente la tercera parte de los 220 géneros existentes, encontrando la
presencia de iridoides (136), fenilpropanoides (137), flavonoides (138) con actividad
antiinflamatoria y de terpenos a los que se les atribuye actividad analgésica y
antiinflamatoria (132).
El extracto etanólico de la especie L. frutescens presentó actividad antinociceptiva

significativa (p < 0.05) en el modelo Hot plate y de p < 0.001 en el modelo Writhing con
respecto al vehículo. Al evaluar las fracciones acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica
provenientes del extracto etanólico de esta especie en los dos modelos, se observó que el
efecto antinociceptivo se incrementó en el modelo Hot plate con una diferencia
significativa de P < 0.001 en las tres fracciones con respecto al vehículo, mientras que en el
modelo Writhing el efecto de estas las fracciones se mantiene igual al extracto total.
Las tres fracciones de la especie L. frutescens mostraron mayor actividad antinociceptiva en

el modelo Hot plate, lo que sugiere que esta especie alivia el dolor agudo ocasionado por un
estímulo térmico (mayor de 45°C), debido a los compuestos activos existentes en esta
planta los cuales inhiben el dolor de tipo nociceptivo causado por el estímulo térmico a
nivel de los receptores periféricos, fibras Aδ y C (21).
El hecho de fraccionar los extractos mejoró la actividad antinociceptiva en el modelo Hot

plate. Dicho efecto se puede atribuir tanto a la presencia de compuestos polares como no
polares. Esto constituye un primer reporte del efecto antinociceptivo de la especie L.
frutescens en ambos modelos de dolor.
114
Con respecto a esto último, se ha reportado que de la especie L. ambiguum, conocida como
“chamizo” se han aislado cuatro lignanos (Figura 50): 2’-metoxiobusina (23), 2’-metoxi-
4’’–hidroxidemetoxoxobusina (24), kobusina (25) y 2’,2’’dimetoxisasamina (26), que
interactúan con calmodulina (139) proteína de unión al calcio que regula más de 100
enzimas que participan en numerosas procesos fisiológicos como la inflamación (140). De
éstos lignanos los compuestos con la mayor actividad inhibitoria fueron kobusina (25) y
2’,2’’dimetoxisasamina (26) en comparación con clorpromazina que fue el fármaco de
referencia (139).
R1 R2
23 CH3 OCH3
24 H OCH3
25 CH3 H
26
Figura 50. Estructuras de los liganos aislados de L. ambiguum (23-26) (139)
Estos lignanos inhiben la activación de la enzima Fosfodiesterasa cAMP dependiente de

calmodulina (139). Se sabe que una forma de obtener analgesia es mediante la interrupción
de la transmisión del mensaje doloroso en cualquier punto, los opiáceos y los anestésicos
locales son utilizados con este fin, sin embargo su uso no es generalizado por sus efectos
colaterales. Se conoce que las sustancias capaces de bloquear la entrada de calcio a las
115
neuronas espinales (como los bloqueadores de receptores para aminoácidos excitadores de
tipo NMDA (N-metil-D-aspartato), poseen actividad analgésica (141). Rimando et al.,
aislaron lignanos: epiyangambina (3); diayangambina (4); diasesartemina (5) y epiashantina
(6) de L. frutescens (Figura 21) (83), por lo que al ser del mismo género y poseer lignanos
es posible que tenga la misma actividad sobre la fosfodiesterasa cAMP, lo que pudiera
explicar el efecto antinociceptivo mostrado en las tres fracciones de esta especie (81).
25
26
6
Figura 51. Estructuras de kobusina (25) y 2’2 dimetoxisasamina (26) aislados de L. ambiguum y epiashantina
(6) aislado de L. frutescens (83,139)
En un análisis de la estereoquímica de las estructuras activa (25) y (26) se puede apreciar

que conservan la misma configuración espacial, siendo (26) más activa que (25) se entiende
que los O-metilos en el anillo aromático incrementan la actividad, por su parte la estructura
(6) aislada de L. frutescens no conserva la estereoquímica en su totalidad pero si en la
116
mayor parte de la estructura por lo que pudiera ser responsable de la actividad en las
fracciones no polares.
Los resultados obtenidos en este trabajo apoyan la hipótesis de la participación la especie L.

frutescens en la inhibición del número de los estiramientos que indica el efecto
antinociceptivo periférico mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas ya que el
mecanismo nociceptivo de estiramiento o contorsión abdominal inducido por ácido acético
implica el proceso o liberación de metabolitos del ácido araquidónico vía ciclooxigenasa
(COX) y biosíntesis de prostaglandinas.
8.2. Efecto antinociceptivo de P. lanceolata
La evaluación del extracto etanólico de P. lanceolata en los modelos Writhing y Hot plate
presentó un efecto antinociceptivo significativo comparado con el vehículo (P < 0.001) y
similar los fármacos de referencia indometacina y tramadol, respectivamente. Al evaluar las
fracciones se observó que la fracción acuosa fue la que presentó actividad antinociceptiva
con diferencias significativas para Writhing (p < 0.001) y en el modelo Hot plate (p < 0.01),
lo que sugiere que la presencia de compuestos de tipo polar pudieran ser los responsables
del efecto. La fracción de acetato de etilo mostró una actividad antinociceptiva menor que
la fracción acuosa, pero diferencia significativa contra el vehículo (p < 0.05) para una
mayor significancia en Hot plate y (p< 0.001). Sin embargo, la fracción clorofórmica no
tuvo efecto significativo con respecto al vehículo en ambos modelos, la cual sugiere que
esta fracción menos polar no presenta principios activos con actividad antinociceptiva y que
éstos pudieran estar presentes en las fracciones acuosa y de acetato de etilo.
P. lanceolata se ha reportado útil para el alivio del dolor (94). En los análisis fitoquímicos
de las especies de Plantago se ha observado la presencia de grasas y aceites (88) además de
terpenoides (142), derivados del ácido caféico (19) (143), cumarinas (144), flavonoides
(138), iridoides (136) estos últimos han reportado tener actividad antiinflamatoria,
alcaloides y ácido ascórbico a los que se les atribuye actividad analgésica (145).
117
P. lanceolata es utilizada de manera tradicional como antiinflamatorio, se ha descrito que
los componentes principales son iridoides heterosídicos: aucubina (9) (Figura 25), catapol
(10) (Figura 26) y asperulósido (11) (Figura 27), mucílagos (Figura 28), ácidos fenoles y
derivados del ácido caféico (19) (Figura 29) como el acteósido (22) (Figura 30). Además
posee compuestos fenólicos, predominantemente flavonoides y derivados del ácido
hidroxicinámico. Los constituyentes que han mostrado actividad antiinflamatoria, son los
iridoides heterosídicos (aucubina) y los derivados del ácido caféico, como el
plantamajósido (21) (Figura 29) y el acteósido (22) (Figura 30) (90,96). Se conoce que el
extracto hidroalcohólico de las hojas de Plantago lanceolata inhiben la actividad de la
COX-2 por lo que se explica el efecto antinociceptivo observado (103).
La especie P. lanceolata mostró mayor actividad en el modelo Writhing, por lo que se

sugiere que alivia el dolor agudo tónico-fásico que incluye el componente inflamatorio a
nivel de fibras aferentes sensitivas C, ya que éstas se activan en el dolor lento sordo,
indefinido o duradero como el dolor visceral (19,25).
Estos resultados apoyan la hipótesis de la participación la especie P. lanceolata en la

inhibición del número de los estiramientos abdominales, que indica el efecto
antinociceptivo periférico mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, ya que el
mecanismo nociceptivo de estiramiento o contorsión abdominal inducido por ácido acético
implica el proceso o liberación de metabolitos del ácido araquidónico vía ciclooxigenasa
(COX) y biosíntesis de prostaglandinas. Además, estos resultados constituyen un primer
reporte de efecto antinociceptivo de la especie P. lanceolata en ambos modelos de dolor.
8.3. Efecto antinociceptivo de Acteósido
El estudio fitoquímico de las dos especies condujo al aislamiento de acteósido como

compuesto mayoritario, que fue aislado de la fracción acuosa y una menor parte en la
fracción de acetato de etilo.
118
El acteósido (22) (Figura 30) mostró actividad antinociceptiva reportada en los dos
modelos utilizados, por lo que el efecto de las dos especies se debe en parte a su presencia.
En el modelo Hot plate el efecto antinociceptivo de la especie P. lanceolata puede deberse

en mayor parte a acteósido, ya que éste fue aislado de la fracción acuosa y acetato de etilo
siendo dichas fracciones las que muestran el mayor efecto.
En el modelo Writhing se conoce que la sensación de dolor en los estiramientos inducidos

por ácido acético se obtiene mediante la generación de respuesta inflamatoria localizada,
por lo que se infiere que el efecto antinociceptivo de la especie pudiera ser debido
principalmente a la presencia de fenilpropanoides (acteósido o verbascósido) y estaría
sinergizado por la presencia de iridoides como: asperulósido, aucubina y catapol,
flavonoides como luteolina-7-O-β-glucósido que se ha reportado como el principal
flavonoide aislado del género, aunque su actividad analgésica no ha sido evaluada (146).
Sin embargo la luteolina ha presentado actividad antiinflamatoria por lo que pudiera
contribuir con el efecto observado (147). Además de terpenos (que han sido aislados en
especies de la misma familia) como el ácido ursólico que se encuentra en las
Plantagináceas y se ha reportado inhibe la ciclooxigenasa I y II (94,148), con actividad
antiinflamatoria al inhibir la liberación de mediadores inflamatorios (149).
El acteósido ACT es un feniletanoide, derivado hidrosoluble de los fenilpropanoides. Estos

compuestos se caracterizan por una fracción hidroxifeniletil vinculado a una β-
glucopiranosa (galactosa, ramnosa o xilosa) a través de un enlace glucosídico. Actualmente
es considerado un principio antinociceptivo ya que Nakamura et al., lo evaluaron en el
modelo writhing administrándolo por vía subcutánea obtuvieron la inhibición del 40% de
los estiramientos a una dosis de 300 mg / kg y tras la administración intravenosa de 23 , 41
y 63 % (p<0.001) a dosis de 2, 10 y 50 mg / kg lo que avala el resultado obtenido en este
estudio que fue de 55.6 % (p<0.01) a una dosis de 10 mg / kg por vía oral comparado con
indometacina a una dosis de 100 mg / kg (123). Estudios farmacológicos demuestran que
ACT posee actividad antiinflamatoria, antimicrobiana, anticarcerígena (citotóxico),
119
antioxidante, neuroprotectora, hepatoprotectora e inmunomoduladora (modula la
producción de óxido nítrico) (124–128).
Es un componente considerado de polaridad media por lo que estará mayormente presente

en la fracción acuosa y la de acetato de etilo y muy poco en la clorofórmica. Además se
sabe que el acteósido modula la producción de óxido nítrico (128) el cual está implicado en
el dolor tónico como mediador de la inflamación por lo que puede deberse a esta regulación
el efecto antinociceptivo de las dos especies en el modelo Writhing.
El acteósido (verbascósido) es un constituyente característico de plantas Scrophulariales,

como L. frutescens (150) y ha sido aislado también de Plantago laceolata por lo que ambas
especies lo contienen (151).
La actividad antinociceptiva del acteósido concuerda con lo publicado por Isacchi et al., en
el año 2011. Este grupo mostró que la administración aguda de acteósido en dosis de 100
mg / kg i. p. y 300-600 mg / kg oral revierten la hiperalgesia mecánica en animales con
daño neuropático (126).
Y con lo publicado por Amin et al., quienes examinaron los efectos de acteósido en ratas
con lesión crónica de constricción (ICC). A dichas ratas se les administró acteósido a dosis
de 50, 100 y 200 mg / kg, i.p, a partir del día de la cirugía durante 14 días. Se evaluaron
niveles medulares de apoptosis, marcadores de glía y de estrés oxidativo y se observó que
el acteósido atenuó significativamente los cambios de comportamiento asociados con la
neuropatía (152).
En resumen, nuestros datos sugieren que las especies L. frutescens y P. lanceolata poseen
actividad farmacológica antinociceptiva a nivel de nociceptores periféricos fibras Aδ
(nocicepción térmica y química) y C (polimodal), ya que el periodo de latencia y el número
de estiramientos observado en ratones CD1 disminuyen significativamente con respecto al
control.
120
Por los datos obtenidos, se valida el uso de estas especies para el tratamiento del dolor
agudo ligado al reflejo supraespinal que activa las fibras Aδ y C la piel. Además en el
tratamiento del dolor agudo de tipo inflamatorio por inhibir la liberación de sustancias pro-
inflamatorias. Este trabajo constituye el primer estudio en el cual se realiza la evaluación
antinociceptiva para las especies Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata.
Los resultados obtenidos en este trabajo demuestran que las dos especies evaluadas
modulan la respuesta nociceptiva inducida tanto por el estímulo térmico como por el
estímulo químico.
121
IX CONCLUSIONES
 El extracto etanólico, las fracciones: acuosa, de acetato de etilo y clorofórmica así

como el compuesto mayoritario denominado acteósido aislado de Leucophyllum
frutescens y de Plantago lanceolata mostraron actividad antinociceptiva en los
modelos Hot plate y Writhing.
 Los resultados obtenidos de la evaluación antinociceptiva son los primeros

realizados a las especies Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata, por lo que
contribuyen al conocimiento farmacológico de las plantas medicinales del estado de
Hidalgo.
122
X RECOMENDACIONES
Debido a que las especies L. frutescens y P. lanceolata mostraron actividad antinociceptiva

en los modelos Hot plate y Writhing se sugiere realizar la evaluación mediante modelos
animales de dolor inflamatorio: prueba de formalina, edema inducido por carragenina (CA)
y modelo de edema auricular inducido por una aplicación de 13-acetato de 12-O-
tetradecanoilforbol (TPA).
Por la actividad mostrada por las especies L. frutescens y P. lanceolata en los dos modelos
Hot plate y Writhing se recomienda realizar el estudio fitoquímico de las fracciones para la
obtención de los compuestos puros.
Se recomienda realizar el estudio farmacológico para determinar el posible mecanismo de

acción que pudiera tener el compuesto mayoritario denominado acteósido, aislado en las
especies L. frutescens y P. lanceolata. Mediante el empleo de dos experimentos: evaluando
la inflamación in vitro con una línea celular inducida por lipopolisacárido y amigdalina e in
vivo con el modelo de artritis inducida con carragenina en ratones y medir los marcadores
moleculares de dolor e inflamación: c-FOS, TNF alfa e IL-1β.
123
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35.
137
XII ANEXOS
12.1. Formatos
12.1.1. Formato para recolección de datos en el modelo Hot Plate
138
12.1.2. Formato para recolección de datos en el modelo Writhing
139
12.2. Análisis estadístico en GraphPad Prism v.5
12.2.1. Análisis estadístico de los extractos etanólicos modelo Writhing
12.2.2. Análisis estadístico de las fracciones de L. frutescens modelo Writhing
140
12.2.3. Análisis estadístico de las fracciones de P. lanceolata modelo Writhing
12.2.4. Análisis estadístico de Acteósido en modelo Writhing
141
12.2.5. Análisis estadístico de los extractos etanólicos en el modelo Hot plate
12.2.6. Análisis estadístico de las fracciones de L. frutescens en el modelo Hot plate
142
12.2.7. Análisis estadístico de las fracciones de P. lanceolata en el modelo Hot plate
12.2.8. Análisis estadístico de Acteósido en el modelo Hot plate
143
12.3. Materiales y reactivos utilizados en el modelo Hot plate
Extracto etanólico de Leucophyllum frutescens
Extracto etanólico de Plantago lanceolata
Fracción acuosa de Leucophyllum frutescens
Fracción acuosa de Plantago lanceolata
Fracción clorofórmica de Leucophyllum frutescens
Fracción clorofórmica de Plantago lanceolata
Fracción de acetato de etilo de Leucophyllum frutescens
Fracción de acetato de etilo de Plantago lanceolata
Compuesto mayoritario de las dos especies
Solución de Tween 80 al 1% (polisorbato 80, monooleato de sorbitán polioxietilénico 80)
Tramadol solución 100 mg/1mL “Tradol” Laboratorio Grünenthal caja con frasco y
dosificador con 30 mL.
12.3.1. Equipo utilizado en el modelo Hot plate
1 Balanza analítica Marca Adventurer

1 Balanza granataria digital
1 Hot/Cold Plate, marca Ugo Basile® modelo 35100 (2-66 °C) Hecho en Italia
1 Micropipeta 20-200 µL marca Eppendorf
1 Agitador Vortex Genie II. Marca: Scientific Industries, modelo: G560
12.4. Materiales y reactivos utilizados en el modelo Writhing
Ácido acético en solución al 0.6 % v/v (Sigma-Aldrich Chemical Co., USA)

Extracto etanólico de Leucophyllum frutescens
Extracto etanólico de Plantago lanceolata
Fracción acuosa de Leucophyllum frutescens
Fracción acuosa de Plantago lanceolata
Fracción clorofórmica de Leucophyllum frutescens
Fracción clorofórmica de Plantago lanceolata
Fracción de acetato de etilo de Leucophyllum frutescens
144
Fracción de acetato de etilo de Plantago lanceolata
Compuesto mayoritario de las dos especies
Solución de Tween 80 al 1% (polisorbato 80 N.F., monooleato de sorbitán
polioxietilénico 80)
Solución salina 0.9% NaCl Marca PiSA
Solución de Indometacina 10mg / kg Sigma Aldrich #I8282-5G
12.4.1. Equipo utilizado en el modelo Writhing
1 Balanza analítica Marca Adventurer

1 Balanza granataria digital
1 Micropipeta 20-200 µL marca Eppendorf
1 Agitador Vortex Genie II. Marca: Scientific Industries, modelo: G560
1 Cronómetro modelo 308 marca LABOR
145
XII GLOSARIO DE TÉRMINOS
Aferente “Que lleva”

Agonista Molécula que tiene características fisicoquímicas y estereoquímica
que confieren actividad por un receptor ocasionando un efecto
biológico
Alodinia Dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor
Antagonista Tiene actividad por el receptor pero no lo activan, no se tiene el
efecto biológico
Antinociceptiva Cualquier sustancia que inhibe la nocicepción o sensación del dolor.
Ciclooxigenasa Enzima que permite al organismo producir prostaglandinas a partir
del ácido araquidónico
Clastogénico Son agentes físicos o químicos capaces de inducir roturas
cromosómicas
Disestesias Perversión de la sensibilidad que se observa especialmente en el
histerismo
Distensión Causar una tensión violenta en un tejido
Dolor Sensación molesta y aflictiva de una parte del cuerpo por causa
interior o exterior
Fásico Que consta de fases o de duración corta
Ganglio Centro nervioso constituido por una masa de neuronas intercalada en
el trayecto de los nervios. Son los relevos de información.
Glutamato Neurotransmisor excitatorio de la corteza cerebral humana.
Hiperalgesia Respuesta aumentada a un estímulo que es normalmente doloroso
Hiperestesia Sensibilidad excesiva y dolorosa.
Histerismo Estado pasajero de excitación nerviosa producido a consecuencia de
una situación anómala.
Macrófago Son células del sistema inmunitario que se localizan en los tejidos.
Mastocito Son células del tejido conjuntivo. Se originan en las células madre de
la médula ósea, actuando en la mediación de procesos inflamatorios
y alérgicos.
Mielina Sustancia que envuelve y protege los axones de ciertas células
nerviosas y cuya función principal es la de aumentar la velocidad de
transmisión del impulso nervioso.
Mordaz Que corroe o tiene actividad corrosiva.
Neutrófilo Son leucocitos de tipo granulocito también denominados
polimorfonucleares (PMN). Se encuentran en el torrente sanguíneo.
Parestesia Sensación o conjunto de sensaciones anormales, y especialmente
hormigueo, adormecimiento o ardor que experimentan en la piel
ciertos enfermos del sistema nervioso o circulatorio.
Patológica Que denota enfermedad
Potencial eléctrico Es el intercambio de iones a través de la membrana celular.
o de acción
Receptor Molécula de una célula que responden al ligando o estímulo.
Sensorial Perteneciente o relativo a la sensibilidad o a los órganos de los
sentidos.
146
Sinapsis Conexión entre el axón de una neurona y la dendrita de otra cercana
mediante neurotransmisores.
Somatogénico Que tiene origen en neuronas sensitivas y que se expresa de manera
clara y visible. Fácil localización.
Tisular Perteneciente o relativo a los tejidos de los organismos.
Tónico Un tipo cronológico que involucra la duración del estímulo nocivo,
se refiere a un estímulo agudo (una sola ocasión)
TRPV1, receptor El receptor hace referencia al fenotipo de las moscas D.
melanogaster donde se identificó al primer miembro de esta familia
de canales, y Vanilloid se refiere a la familia de moléculas
vainilloides, a la cual pertenecen la capsaicina y la vainillina,
responsable del sabor y olor de la vainilla
Umbral Valor mínimo de una magnitud a partir del cual se produce un efecto
determinado.
147
148

Estudio Farmacologico de Leucophyllum Frutescens

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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE HIDALGO

INSTITUTO DE CIENCIAS DE LA SALUD

“Estudio farmacológico de Leucophyllum frutescens y

Tesis que para obtener el grado de:

MAESTRA EN CIENCIAS BIOMÉDICAS Y DE LA SALUD

San Agustín Tlaxiaca Hgo. a 19 de junio de 2017.

La Feria Internacional de la Salud realizada del 9 al 13 de mayo del 2016, presentando el

La 12ª Reunión Internacional de Investigación en Productos Naturales, celebrada en la

El primer Simposio de Investigación en Salud, realizado el día 18 de noviembre de 2016

La Feria Internacional de la Salud realizada del 10 al 12 de mayo del 2017, presentando la

La 13ª Reunión Internacional de Investigación en Productos naturales, celebrada en la

A todos los miembros del comité de tesis:

Dra. Mini De la O gracias por su valiosa dirección, por su paciencia y comprensión a lo

A mis autoridades en la Maestría, Dr. Manuel Sánchez, agradezco su generosa disposición

ÍNDICE DE FIGURAS .................................................................................... 5

ÍNDICE DE TABLAS ...................................................................................... 7

2.2 Antecedentes del problema .........................................................................................................................33

2.3 Marco Teórico ............................................................................................................................................76

5.2. Objetivos Específicos .................................................................................................................................80

VI MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................ 81

6.2 Tipo de diseño .........................................................................................................................................81

6.3. Material vegetal .........................................................................................................................................82

6.4. Animales de experimentación ...................................................................................................................82

6.4. Técnicas de evaluación antinociceptiva ....................................................................................................83

6.5 Análisis estadístico ..................................................................................................................................89

VII RESULTADOS ........................................................................................ 91

7.7. Efecto antinociceptivo de Acteósido (ACT) de Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata en el

7.8 Efecto antinociceptivo de Acteósido (ACT) de Leucophyllum frutescens y Plantago lanceolata en el

VIII DISCUSIÓN DE RESULTADOS ...................................................... 114

8.2. Efecto antinociceptivo de P. lanceolata ..................................................................................................117

8.3. Efecto antinociceptivo de Acteósido ........................................................................................................118

IX CONCLUSIONES .................................................................................. 122

X RECOMENDACIONES .......................................................................... 123

XI BIBLIOGRAFÍA .................................................................................... 124

XII ANEXOS ................................................................................................ 138

12.2. Análisis estadístico en GraphPad Prism v.5 .........................................................................................140

12.3. Materiales y reactivos utilizados en el modelo Hot plate ......................................................................144

12.4. Materiales y reactivos utilizados en el modelo Writhing ......................................................................144

XII GLOSARIO DE TÉRMINOS .............................................................. 146

Figura 1. Fisiología del dolor nociceptivo (1) ...................................................................... 17

Palabras clave: Leucophyllum frutescens, Plantago lanceolata, antinocicepción, dolor,

Key words: Leucophyllum frutescens, Plantago lanceolata, antinociception, pain,

El dolor es considerado un problema de salud pública porque repercute de manera

En la sociedad actual se está produciendo un cambio de actitud ante el dolor. En muchas

La población adulta mayor ha incrementado por ende la prevalencia de condiciones

El tratamiento actualmente disponible es eficaz, sin embargo va acompañado de efectos

Por otro lado, generalmente, la primera tentativa en el manejo de dolor es el uso de

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que el 80% de la población mundial ha

De manera gradual más países han reconocido la contribución potencial de la MTC a la

México es el cuarto país en biodiversidad en el mundo con aproximadamente 25,000

2.1.1 Definición del dolor en humanos y animales

En la actualidad no podemos conocer las sensaciones de un animal de investigación ya que

2.1.2. Características del dolor

Las principales características del dolor son:

2.1.3. Clasificación del dolor.

El dolor tiene diferentes formas de clasificarlo, en la tabla 1, se muestran las diferentes

2.1.3.1. Dolor nociceptivo

De acuerdo con el mecanismo fisiopatológico se distinguen tres tipos de dolor: el dolor

El dolor nociceptivo o fisiológico (Figura 1) es el producido por la estimulación breve de