Bases moleculares de los tumores odontogénicos

benignos: revisión de la literatura en el contexto

de la última clasificación de la
Organización Mundial de la Salud
Molecular bases of benign odontogenic tumors: a review of the
literature in the context of the latest classification of the World

Bases moleculares dos tumores odontogênicos benignos: revisão da

literatura no contexto da última classificação da Organização Mundial
da Saúde
Felipe Martins Silveira1, 0000-0001-9834-5194
Vanesa Pereira-Prado1, 0000-0001-7747-6718
Ronell Bologna-Molina1, 0000-0001-9755-4779

DOI: 10.22592/ode2022n39e315

Resumen
Los tumores odontogénicos (TOs) son un grupo heterogéneo de lesiones que incluyen hamar-
tomas hasta neoplasias benignas o malignas. El presente estudio tuvo como objetivo revisar la
literatura sobre los aspectos moleculares y genéticos de algunos TOs benignos. A partir de los
estudios revisados, se apoya la idea de que las causas genéticas pueden tener un papel impor-
tante en la etiología y en la patogénesis de algunos TOs. Sin embargo, las investigaciones sobre
el tema aún no permiten concluir de manera sólida los mecanismos definitivos involucrados
en el desarrollo y en la progresión de los TOs. Se sugiere el desarrollo de más estudios molecu-
lares y genéticos que evalúen muestras significativas de TOs para establecer su etiopatogenia,
facilitar su proceso diagnóstico y enriquecer su abordaje terapéutico.

Palabras clave: Tumores odontogénicos, Patología molecular.

1
Área de Patología Molecular Estomatológica, Facultad de Odontología, Universidad de la República (UDELAR), Montevideo, Uruguay.
[email protected]

Fecha recibido: 05/11/2021 - Fecha aceptado: 15/03/2022.

Odontoestomatología. 2022, 24 1
 Abstract Resumo
Odontogenic tumors (OTs) are a heteroge- Os tumores odontogênicos (TOs) são um gru-
neous group of lesions that range from hamar- po heterogêneo de lesões que variam desde
tomas to benign or malignant neoplasms. The hamartomas até neoplasias benignas ou ma-
present study aimed to review the literature lignas. O presente estudo teve como objetivo
regarding the molecular and genetic aspects revisar a literatura sobre os aspectos molecu-
from some benign OTs. Based on the review lares e genéticos de alguns TOs benignos. A
of the included studies, it is supported that partir dos estudos revisados, apoia-se que as
genetic background may play an important causas genéticas podem desempenhar um pa-
role in the etiology and pathogenesis of OTs. pel importante na etiologia e patogênese de
However, the body of evidence on the subject alguns TOs. No entanto, as pesquisas sobre o
still does not allow to conclude the definitive assunto ainda não permitem uma conclusão
mechanisms involved in the development and sólida sobre os mecanismos definitivos envol-
progression of OTs. It is suggested the deve- vidos no desenvolvimento e progressão dos
lopment of further molecular and genetic TOs. Sugere-se o desenvolvimento de mais
studies evaluating significant samples of OTs estudos moleculares e genéticos para avaliar
to establish its etiopathogenesis, facilitate its amostras significativas de TOs para estabele-
diagnostic process and enrich the therapeutic cer sua etiopatogenia, facilitar seu processo
approaches. diagnóstico e enriquecer sua abordagem te-
rapêutica.

Keywords: Odontogenic tumors, Molecular Palavras-chave: Tumores odontogênicos,

pathology. Patologia molecular.

Introducción (OMS) publicó su clasificación en ediciones pre-

vias (años 1992 y 2005) siendo revisada y actua-
Los tumores odontogénicos (TOs) son entida-
lizada en su última publicación correspondiente
des patológicas raras que se originan de tejidos
al año 2017(2). Durante las diferentes etapas de
odontogénicos o de sus remanentes presentes en
estudio de los TOs, se ha intentado simplificar la
los huesos gnáticos (1). Los TOs representan un
clasificación de este heterogéneo grupo de lesio-
grupo heterogéneo de patologías que van desde
nes basándose principalmente en su histogéne-
lesiones hamartomatosas hasta neoplasias be-
sis(3).
nignas y malignas, con comportamientos clínicos
Debido a los avances en los estudios inmunohis-
e histopatológicos muy heterogéneos (2,3). Estas
toquímicos, en los conocimientos sobre biología
lesiones presentan datos epidemiológicos va-
molecular y genética, así como en el seguimien-
riables según la región geográfica y la población
to clínico y epidemiológico de los TOs, la OMS
estudiada, con una prevalencia reportada de me-
en 2017 introdujo modificaciones en su clasifi-
nos del 1% entre todos los tumores que afectan
cación con el objetivo de descartar subtipos de
la región de cabeza y cuello. La clasificación de
lesiones que carecían de relevancia clínica(4). Se-
los TOs es un tema muy debatido en el escenario
gún esta última publicación se diferencian TOs
científico. La Organización Mundial de la Salud
benignos y malignos. Según su origen, los TOs

Odontoestomatología. 2022, 24 2
 benignos se subdividieron en epiteliales, mixtos los conocimientos sobre su posible etiopatoge-
(epiteliales y mesenquimáticos) y mesenquimá- nia(6). Se han reportado mutaciones específicas
ticos, significativamente más frecuentes que las frecuentes en lesiones odontogénicas específicas
lesiones odontogénicas malignas(4,5). Los TOs que tendrían importancia clínica(7-9). Sin embar-
malignos se clasifican en carcinomas, sarcomas y go, la etiopatogenia de este grupo heterogéneo
carcinosarcoma oodntogénicos, que se originan de lesiones no está completamente establecida
de novo o de una lesión odontogénica benigna en la actualidad. En este contexto, el objetivo de
previa(4). Esta clasificación es dinámica ya que se esta revisión narrativa de la literatura fue esta-
van incorporando nuevas entidades y eliminan- blecer los aspectos clínico-patológicos y revisar
do otras, con los avances del conocimiento sobre los principales hallazgos de la patología molecu-
los TOs (Tabla 1). lar de los TOs, en el contexto de la última clasifi-
Nuevos estudios han investigado las bases mo- cación propuesta por la OMS en 2017.
leculares y genéticas de los Tos, enriqueciendo

Tabla 1: Clasificación de los tumores odontogénicos benignos según la Organización Mundial de la

Salud (2017).

Orígen epitelial Orígen mixto Orígen mesenquimal

Ameloblastoma Fibroma ameloblástico Fibroma odontogénico
Ameloblastoma, tipo uniquístico Tumor odontogénico primordial Mixoma odontogénico
Ameloblastoma, tipo perifério / extraóseo Odontoma complejo Cementoblastoma
Ameloblastoma metastásico Odontoma compuesto Fibroma cemento-osificante
Tumor odontogénico escamoso Tumor dentinogénico de células
fantasma
Tumor odontogénico epitelial calificante
Tumor odontogénico adenomatoide

Métodos encontradas en las bases de datos. Los artículos

se seleccionaron por conveniencia y de forma
Se consultaron las bases de datos electrónicas:
aleatoria mediante títulos y resúmenes, organi-
PubMed, Web of Science, Embase y Scopus con-
zándolos por tema según el tipo de TO estudiado.
siderando los estudios más importantes de la
Los criterios de elección de los artículos se ba-
literatura científica sobre el tema propuesto. El
saron en investigaciones moleculares de los TOs.
proceso de selección de estudios se realizó con-
Cada artículo fue incluido en el grupo respectivo
siderando los estudios previamente publicados
según el tipo de TO para su análisis posterior y
en la literatura sobre los TOs hasta agosto de
extracción de los datos principales.
2020 (sin fecha de inicio preestablecida). Para
la búsqueda se emplearon las siguientes pala- Revisión de la literatura y dis-
bras clave: “odontogenic tumors” en una prime- cusión
ra etapa; “odontogenic tumors” AND “review”
Principales aspectos moleculares y genéticos
en una segunda etapa y “odontogenic tumors”
de los tumores odontogénicos
AND “molecular” en la última etapa. Además, se
incorporaron en la búsqueda los términos espe- En distintos estudios se proponen cambios mo-
cíficos de cada tipo de TO. Finalmente, se revi- leculares y genéticos potencialmente involucra-
saron las referencias secundarias identificadas dos en el desarrollo y progresión de los TOs (3,6).
en la bibliografía de las publicaciones primarias Cambios en oncogenes y en genes supresores de
tumores pueden desempeñar un papel en la etio-

Odontoestomatología. 2022, 24 3
patogenia de los TOs (10). En esta sección, se pre- de neoplasias son los siguientes: p53 (el gen al-
sentan algunas evidencias clásicas y recientes de terado con mayor frecuencia en tumores y con
los aspectos moleculares y genéticos de los TOs, un papel importante en la respuesta al daño ge-
destacando la participación de oncogenes, genes nómico), retinoblastoma (Rb), WT-1, adenoma-
supresores de tumores, genes reparadores del tous polyposis coli (APC) y el patched (PTC) (6).
ADN, factores de crecimiento, reguladores del En estudios previos se demostró el aumento de
ciclo celular, factores apoptóticos, reguladores la inmunoexpresión de p53 en TOs benignos y
del desarrollo dentario, moléculas de adhesión malignos (13-16). El gen APC y su producto se han
celular, proteínas de degradación de la matriz relacionado con la vía de señalización Wnt y con
extracelular, factores angiogénicos y citocinas la inhibición de la proliferación celular. En este
osteolíticas. contexto, un estudio demostró que la reactividad
Los oncogenes promueven eventos de transfor- inmunohistoquímica de APC fue menor en casos
mación neoplásica mediante la activación de am- de ameloblastomas en comparación con gérme-
plificación genética, mutación o translocación, y nes dentarios (17).
los productos de estos genes funcionan como fac- Los genes de reparación del ADN, como MSH2
tores de crecimiento y receptores de factores de y MHL1, actúan ajustando los posibles errores
crecimiento, como, por ejemplo, el receptor del relacionados con la replicación y reparación del
factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el fac- ADN. En el estudio inmunohistoquímico de Cas-
tor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor trilli et al. (18), las proteínas hMSH2 y hMLH1 se
de crecimiento derivado de trombocitos (PDGF), expresaban en células neoplásicas del amelo-
el HER-2 y los transductores de señales (Ras) blastoma, lo que sugiere que el desarrollo / pro-
(6,10)
. Estos factores participan en eventos relacio- gresión de este tumor no dependería de defectos
nados con la proliferación y la diferenciación. En en el sistema de mantenimiento del ADN.
el contexto de los TOs, los productos codificados Los factores de crecimiento tienen un papel en
por el oncogen Ras, p21Ras, por ejemplo, están el control de la proliferación y diferenciación. En
involucrados en la transducción de estímulos ex- este sentido, disfunciones en diferentes factores
ternos inducidos por factores de crecimiento y de crecimiento pueden resultar en condiciones
pueden expresarse más en TOs en comparación patológicas. Según estudios previos, algunos de
con tejidos de desarrollo odontogénico norma- los factores de crecimiento posiblemente im-
les. Además, ratones modificados genéticamen- plicados en el origen de los TOs son el factor de
te que presentaban los oncogenes Myc y H-Ras, crecimiento transformante alfa (TGF-α), el EGFR
posiblemente involucrados en eventos de proli- y el TGF-β.12 Kumamoto et al. (51) demostraron
feración celular, presentaron una alta incidencia expresión positiva por inmunohistoquímica del
de Tos (11,12). Los resultados citados podrían suge- factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y del
rir una posible relación entre los oncogenes y la TGF-β y sus receptores en gérmenes dentarios
etiopatogenia / comportamiento biológico de los y en TOs de origen epitelial, sugiriendo posible
TOs. acción de estos factores de crecimiento en célu-
Los genes supresores de tumores funcionan re- las epiteliales. Además, al observar expresiones
duciendo la probabilidad de que ciertas células alteradas de estos factores de crecimiento en los
se vuelvan cancerosas. Cuando estos genes se TOs epiteliales, los autores también concluyen su
inactivan, generalmente por mutación genética, posible influencia en la diferenciación de las cé-
su mecanismo de acción se desregula y pueden lulas epiteliales neoplásicas odontogénicas. Ya-
desarrollarse tumores. Ejemplos de genes su- mada et al. (52) demostraron que el factor de cre-
presores de tumores implicados en el desarrollo cimiento TGF-β1 y la intereucina-1α producidos

Odontoestomatología. 2022, 24 4
por quistes odontogénicos y por TOs inducen la con el TNF (TRAIL) en tumores y quistes odonto-
osteoclastogénesis al inducir la expresión del génicos, demostrando que desequilibrios en las
ligando de receptor activador para el factor nu- vías apoptóticas pueden desempeñar un papel
clear kappa-B (RANKL) en el componente estro- en el desarrollo de los TOs. El p53 puede actuar
mal. Estas son evidencias que pueden reforzar en la inducción apoptótica en casos de daño ge-
la posibilidad de la participación de diferentes nético irreversible. Tenório et al. (27) investigaron
factores de crecimiento en el comportamiento la expresión de ésta y otras proteínas regula-
biológico de los TOs. doras de la apoptosis y del ciclo celular (Bcl-2,
Los reguladores del ciclo celular están relaciona- Bax) en lesiones epiteliales odontogénicas, de-
dos con eventos de proliferación celular y, cuan- mostrando diferentes patrones de expresión en
do están desregulados, pueden involucrarse en diferentes lesiones y su posible relación con sus
el desarrollo de tumores. La actividad prolife- comportamientos biológicos.
rativa de los TOs se ha evidenciado por diferen- Diferentes reguladores del desarrollo dental, que
tes marcadores de proliferación y ciclo celular, determinan tanto el posicionamiento y la forma
como, por ejemplo, el antígeno nuclear de célu- (Msx-1 y -2, Dlx-2, Barx-2) como la morfogénesis
las en proliferación (PCNA), Ki-67 y el ADN to- y citodiferenciación dentaria (Sonic hedgehog
poisomerasa IIα (21-24). Shahela et al. (24) evaluaron [SHH], proteínas morfogenéticas óseas [BMP],
la cinética celular de quistes dentígeros, quistes Wnt), también pueden aparecer involucrados
radiculares, queratoquistes odontogénicos y en la patogenia de los TOs (6,28). En el estudio de
ameloblastomas para investigar las diferencias Zhang et al. (29), la vía de señalización SHH, que
entre estas lesiones odontogénicas a través de tiene un papel en el desarrollo de los dientes, y
la expresión inmunohistoquímica del antígeno su receptor PTC, SMO y el factor de transcripción
del ciclo celular PCNA. El estudio demostró que GLI1 se localizaran predominantemente en el
el queratoquiste odontogénico presentó los va- componente epitelial de diferentes tipos de TOs,
lores más altos de expresión de la proteína en lo que sugiere su posible participación en la pro-
comparación con otros los quistes odontogéni- liferación epitelial de TOs. Aún en este contexto,
cos evaluados. Además, el ameloblastoma fue Santos et al.(30) sugirieron la participación de las
la lesión con mayores valores de expresión de proteínas Regγ, Wnt-1 y β-catenina en la patoge-
PCNA entre todas las lesiones, lo que demuestra nia de lesiones odontogénicas epiteliales benig-
la posible relación entre los marcadores del ciclo nas. Finalmente, otros factores potencialmente
celular y los diferentes patrones de crecimiento involucrados en el desarrollo y progresión de
de las lesiones odontogénicas. los TOs son las moléculas de adhesión celular,
Otro punto estudiado en la patología molecular las proteínas de degradación de la matriz extra-
de las neoplasias odontogénicas son los factores celular, los factores angiogénicos y las citocinas
apoptóticos. La apoptosis puede estar regulada osteolíticas (6). Carreón-Burciaga et al. (31) demos-
por el factor de necrosis tumoral (TNF), el Bcl- traron diferencias en la expresión de las molécu-
2 y la proteína inhibidora de la apoptosis (IAP), las de adhesión celular E-Cadherin y Syndecan-1
por ejemplo. Se han observado células apoptó- en diferentes tipos de ameloblastomas, asocia-
ticas en algunos tipos de TOs, lo que sugiere un das al tamaño y recidiva tumoral, sugiriendo
papel de la apoptosis en la oncogénesis y en la una posible relación entre la expresión de estas
diferenciación celular del epitelio odontogénico moléculas de adhesión celular y el potencial de
(25)
. Mascitti et al. (26) evaluaron la expresión de agresividad de estos tumores. Kumamoto y Ooya
la proteína p73 (relacionada con la apoptosis) y (32)
demostraron que la BMP y moléculas asocia-
el del ligando inductor de apoptosis relacionado das pueden desempeñar un papel en la citodi-

Odontoestomatología. 2022, 24 5
ferenciación del epitelio odontogénico normal en el codón 600 en el 46% de los casos de una
y neoplásico a través de la interacción epitelio/ muestra de ameloblastomas. Sorprendentemen-
mesénquima. Kumamoto y Ooya(33) demostraron te, las mutaciones SMO exhibieron una marcada
que se puede considerar el factor de crecimiento preponderancia en los ameloblastomas maxila-
endotelial vascular (VEGF) como una molécula res, mientras que las mutaciones BRAF exhibie-
importante en la regulación de la angiogénesis ron un patrón inverso, con mayor frecuencia en
en TOs epiteliales y que su sobreexpresión pue- los casos mandibulares. Diferentes estudios han
de asociarse con cambios neoplásicos o malig- demostrado la presencia de esta mutación en
nos en células epiteliales odontogénicas. Sá et al. casos de ameloblastomas. En el estudio de Freg-
(34)
sugirieron una posible participación de IL-α, nani et al. (40), los autores evaluaron si la expre-
TNF-α e IL-10 en la patogénesis de tumores y sión de BRAF-V600E estaría asociada con una
quistes odontogénicos, demostrando una mayor presentación clínica más agresiva o con algún
expresión inmunohistoquímica de factores os- patrón molecular en ameloblastomas. Se realizó
teolíticos en tumores con comportamiento bioló- un gran panel inmunohistoquímico (citoquera-
gico más agresivo. Andrade et al.(35) demostraron tinas [CK], EGFR, PTHrP, syndecan-1, Ki-67, p53
la expresión de los reguladores del metabolismo y BRAF-V600E) en 73 casos de ameloblastomas
óseo RANK, RANKL y osteoprotegerina (OPG) en y se recogieron varios parámetros clínico-pato-
diferentes tipos de TOs, lo que sugiere su posible lógicos para evaluar posibles asociaciones. Esta
asociación con los eventos de resorción ósea lo- investigación demostró positividad de BRAF-
cal de estos tumores. En resumen, innumerables V600E en 34 casos (46%), estadísticamente aso-
evidencias científicas sugieren diferentes aspec- ciado con las expresiones de CK8, CK16, PTHrP
tos moleculares, genéticos y epigenéticos poten- y p53, con la ocurrencia de recurrencias, con el
cialmente implicados en la etiopatogenia de los aspecto radiográfico multilocular y con rotura
TOs. A continuación, presentamos los resultados de la cortical ósea. Además, los análisis univa-
de los análisis moleculares en algunos tipos es- riados mostraron que los casos positivos para
pecíficos de TOs benignos. BRAF se asociaron con tasas más bajas de super-
Ameloblastoma vivencia sin enfermedad. Así, el estudio sugirió
asociaciones de positividad de BRAF-V600E con
Recientemente, se han demostrado asociacio-
parámetros relacionados con mayor agresividad
nes de mutaciones responsables de la desregu-
clínica en ameloblastomas. Lapthanasupkul et
lación de diferentes funciones celulares en la
al.(41) también evaluaron la frecuencia de mu-
vía de la proteína quinasa activada por mitóge-
taciones de BRAF-V600E en ameloblastomas
nos (MAPK), especialmente en el oncogen B-Raf
convencionales y uniquísticos en un grupo de
(BRAF), en aproximadamente el 60% de los ca-
pacientes tailandeses. Se seleccionaron casos
sos de ameloblastomas, en la proteína activadora
de ameloblastomas con información clínicopa-
de BRAF llamada RAS, que incluye KRAS, NRAS y
tológica para la evaluación inmunohistoquímica
HRAS; y en el receptor del factor de crecimiento
del anticuerpo anti-BRAF-V600E. Los autores
fibroblástico 2 (FGRF2) que activa la vía de se-
demostraron positividad de BRAF-V600E en el
ñalización MAPK (Figura 1) (36-38). Otros estudios
72.5% de los casos de ameloblastomas conven-
también han investigado la propuesta de aso-
cionales evaluados, sin asociación con ninguno
ciaciones probables entre cambios en los genes
de los parámetros clínico-patológicos evaluados.
para reparar el daño del ADN con el desarrollo
En las muestras de ameloblastomas uniquísticos
de ameloblastomas (39). Sweeney et al. (8) identifi-
se observó positividad en el 95.5% de los casos.
caron mutaciones en el gen BRAF que resultaron
A través de la alta positividad de BRAF-V600E en
en la sustitución de ácido glutámico por valina

Odontoestomatología. 2022, 24 6
los casos evaluados, los autores sugieren la po- vivencia libre de enfermedad(36), lo que demues-
sibilidad de futuras terapias dirigidas a BRAF en tra la importancia de realizar más estudios con
el manejo de ameloblastomas mutados. Por otro un número significativo de casos de ameloblas-
lado, otros estudios también han demostrado tomas para dilucidar mejor los aspectos molecu-
asociaciones entre los ameloblastomas positivos lares de la lesión.
para BRAF-V600E con una mayor tasa de super-

Figura 1: Esquema de la ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos / quinasas reguladas
por señales extracelulares (MAPK / ERK) que presenta algunas de las mutaciones observadas en el
ameloblastoma.

En un estudio sobre eventos moleculares en tras de dientes humanos en desarrollo. Además,

ameloblastomas, Amaral-Silva et al. (42) evalua- las expresiones de hMSH2 y hMSH3 mostraron
ron el patrón de expresión de proteínas respon- una asociación significativa con la mutación
sables de la identificación y corrección del daño BRAF-V600E y los casos con expresión simultá-
del ADN (hMSH2, hMSH3 y hMSH6) en tejidos nea de las proteínas estudiadas se asociaron con
odontogénicos humanos en desarrollo, en ame- recurrencia, sin embargo sin asociación con la
loblastomas y en carcinomas ameloblásticos. Los predicción de supervivencia libre de enferme-
autores intentaron identificar si la expresión de dad. Con estos resultados, el estudio demostró
estas proteínas podría estar asociada a factores que las proteínas evaluadas se expresaban me-
pronósticos en los ameloblastomas. Para eso, se nos en los ameloblastomas y se asociaban a ca-
organizaron las muestras para evaluar la expre- sos de recidiva, pero sin capacidad para predecir
sión de las proteínas y se evaluaron simultánea- la supervivencia libre de enfermedad. A partir de
mente otros 73 casos de ameloblastomas con este último estudio se puede inferir una relación
tissue microarray conteniendo información clí- entre los cambios en las proteínas responsables
nico-patológica y la presencia de mutaciones en de identificar y corregir el daño del ADN con el
el BRAF-V600E. Las proteínas hMSH2 y hMSH6 desarrollo de ameloblastomas, lo que refuerza la
se expresaron significativamente menos en los necesidad de más estudios sobre el tema y de-
ameloblastomas en comparación con las mues- muestra que existen controversias en la defini-

Odontoestomatología. 2022, 24 7
ción de los aspectos moleculares de los TOs. En menor densidad microvascular se asoció con
este contexto, en otro importante estudio desa- el uso de terapia conservadora en los casos de
rrollado por Bologna-Molina et al. (43) se evalua- los ameloblastomas evaluados. Finalmente, la
ron las expresiones inmunohistoquímicas de las expresión de COX-2 se asoció significativamen-
proteínas reparadoras del ADN hMLH1 y hMSH2 te con una menor tasa de supervivencia libre
y del Ki-67 en ameloblastomas y gérmenes den- de enfermedad a los 5 años, pero sin asociación
tarios. El estudio incluyó 40 ameloblastomas con una mayor densidad microvascular. Estos
convencionales, 40 ameloblastomas uniquísticos son ejemplos de diferentes estudios moleculares
y cinco gérmenes dentarios. En este estudio, los sobre ameloblastomas que muestran resultados
ameloblastomas uniquísticos mostraron mayor que sugieren diferentes propuestas moleculares
expresión de hMLH1 y hMSH2 en comparación potencialmente implicadas en su etiopatogenia.
con los convencionales y la expresión de Ki-67 La evaluación de cambios genéticos en amelo-
fue inversamente proporcional a la expresión blastomas también ha demostrado resultados
de proteínas reparadoras del ADN. Además, la importantes relacionados con un papel potencial
expresión de HMLH1, hMSH2 y Ki-67 fue signi- en la patogenia de este tipo de TO. Diferentes
ficativamente mayor en los gérmenes dentarios desregulaciones moleculares y genéticas pueden
en comparación con los ameloblastomas del es- afectar el desarrollo y la transformación oncogé-
tudio. El trabajo concluyó que las expresiones nica del epitelio odontogénico en ameloblastoma
de las proteínas reparadoras del ADN y Ki-67 (45)
. Numerosas vías de transducción de señales
pueden correlacionarse con el comportamiento están estrechamente asociadas con la aparición,
biológico de los ameloblastomas y con los meca- el desarrollo y el pronóstico del ameloblastoma.
nismos fisiológicos de gérmenes dentarios. La MAPK transduce señales intracelulares y se
Considerando la importancia de la angiogénesis informa que contribuye significativamente a la
en el mantenimiento de tumores y en el creci- patogénesis de los ameloblastomas y media la
miento de neoplasias humanas, Montezuma et al. activación de BRAF V600E (46). En este contexto
(44)
evaluaron si la expresión de ciclooxigenasa-2 de investigación de alteraciones genéticas im-
(COX-2), molécula asociada a un aumento del nú- plicadas en la etiopatogenia de los ameloblasto-
mero de vasos sanguíneos en procesos patológi- mas, algunos estudios también han evaluado la
cos, se relaciona con la densidad microvascular influencia del gen homólogo de fosfatasa y ten-
y con la agresividad tumoral de los ameloblas- sina (PTEN), que controla la migración y proli-
tomas. Los autores utilizaron técnicas inmuno- feración celular y monitoriza el nivel de Akt, en
histoquímicas con COX-2 y CD34 en 63 casos de la patogenia del ameloblastoma. Narayan et al.
ameloblastomas con información clínico-pato- (47)
investigaron cambios genéticos en el exón 5
lógica recogida de las historias clínicas de pa- del gen PTEN en pacientes con ameloblastomas
cientes atendidos en un servicio odontológico. extrayendo el material genético de biopsias in-
La expresión BRAF-V600E de los casos se obtu- cluidas en parafina de 20 ameloblastomas con-
vo de un estudio previo del mismo grupo de in- vencionales y 10 gérmenes dentarios. De los 20
vestigación. De los casos evaluados, 28 (44.4%) ameloblastomas, 5 mostraron alteraciones gené-
fueron positivos para COX-2 con una densidad ticas. De estos, 3 (15%) mostraron mutación si-
microvascular media de 2,2 vasos / mm2. Des- lenciosa, uno (5%) mostró cambio en la secuen-
pués de análisis estadísticos específicos, se ob- cia de aminoácidos de valina a ácido glutámico
servaron asociaciones de expresión inmunohis- y uno (5%) demostró una desintegración del
toquímica de COX-2 con casos de recurrencia ARNm. Este estudio mostró un 25% de frecuen-
y con expresión de BRAF-V600E. Además, una cia de mutaciones somáticas en la región exónica

Odontoestomatología. 2022, 24 8
5 del gen PTEN, lo que puede indicar un posible para evaluar la relación de estas tres proteínas
papel en la patogenia del ameloblastoma. Se ob- importantes en el desarrollo de neoplasias. Se
serva, por tanto, que los estudios genéticos tam- realizaron técnicas inmunohistoquímicas para
bién han demostrado posibles vías implicadas en FAK, paxillin y PI3K en 45 ameloblastomas, 7
la patogenia de los ameloblastomas. TOs adenomatoides y 2 gérmenes dentarios hu-
manos en desarrollo. Se observó una expresión
Tumor odontogénico adenomatoide
débil de FAK en los casos de TOs adenomatoides
En una revisión de Reichart et al.(48), sobre el y variable expresion en los ameloblastomas (de
perfil inmunohistoquímico de los TOs adenoma- débil a intenso). La expresión de paxillin y PI3K
toides, los autores demostraron que existe un fue relativamente similar en los dos tipos de tu-
amplio panel investigado en este tipo de lesión mores evaluados. En los gérmenes dentarios,
reportado en varios estudios. En cuanto a la etio- FAK y paxillin marcaron fuertemente todos los
logía de los TOs adenomatoides, los autores men- componentes del órgano del esmalte, mientras
cionan que la lesión parece derivar de la lámina que PI3K marcó fuertemente el epitelio interno
dentaria o sus remanentes. Además, la actualiza- del órgano del esmalte. Los autores concluyeron
ción del patrón inmunohistoquímico realizada que la expresión inmunohistoquímica de estas
en esta revisión pareció ser suficiente para ex- proteínas en los gérmenes dentarios indicaría
plicar que los TOs adenomatoides corresponden un papel importante en la odontogénesis. En
más a un trastorno del crecimiento de naturale- cuanto a los tumores, el estudio demostró la dé-
za hamartomatosa que una neoplasia en sí. Esta bil marcación de FAK en los TOs adenomatoides
conclusión se basó en los siguientes puntos prin- en comparación con la marcación intensa de esta
cipales enumerados en el estudio: (1) los perfiles proteína en algunos ameloblastomas, sugiriendo
de expresión inmunohistoquímica de CKs y de al- que esta diferencia molecular estaría potencial-
gunos tipos de integrinas están relacionados con mente involucrada en los diferentes patrones de
la invasión en los ameloblastomas, pero no en los comportamiento biológico de estos dos tipos de
TOs adenomatoides; (2) se observa una alta ex- lesiones: el comportamiento más indolente de
presión de la proteína p53 en ameloblastomas, los TOs adenomatoides en comparación con un
pero no en TOs adenomatoides; (3) los niveles perfil más agresivo en los ameloblastomas. Esta
más altos de expresión inmunohistoquímica del relación puede estar justificada por la asociación
marcador de proliferación MDM2 que se mues- entre FAK y agresividad tumoral, invasión local y
tran en los ameloblastomas no son similares en metástasis en diferentes estudios de neoplasias
los TOs adenomatoides; (4) las bajas tasas de in- malignas(50,51). Sin embargo, este estudio evaluó
munoexpresión de marcadores de proliferación patrones de expresiones inmunohistoquímicas
(Ki-67) y antiapoptóticos (Bcl-2) observados en en muestras específicas de las lesiones. Se nece-
TOs adenomatoides; (5) los niveles más altos de sitan más estudios que evalúen otras muestras
metalotioneína observados en ameloblastomas de este tipo de TO para obtener más conclusio-
en comparación con TOs adenomatoides, lo que nes sobre estos resultados. Como se ha obser-
confiere menos riesgo y potencial de recurrencia vado, la patogenia de los TOs adenomatoides no
en estos últimos; (6) los bajos niveles de metalo- está completamente establecida. Algunos estu-
proteinasas de matriz (MMP) en los TOs adeno- dios han reportado una posible alteración gené-
matoides, lo que corresponde a un patrón menor tica involucrada en el desarrollo de TOs adeno-
de agresividad local en este tipo de lesión. matoides, especialmente en el gen KRAS (52). La
Bello et al.(49) investigaron el patrón de expre- proteína codificada por el gen KRAS se relacio-
sión inmunohistoquímica de FAK, paxillin y PI3K na con la cascada de transducción del EGFR y
en ameloblastomas y en TOs adenomatoides

Odontoestomatología. 2022, 24 9
su mutación se demostró en diferentes tipos de et al.(55) evaluaron la expresión inmunohistoquí-
neoplasias (53). En este contexto, en el estudio de mica de estas proteínas en TOs adenomatoides,
Bologna-Molina et al. (54) se evaluó la frecuencia TOs epiteliales calcificantes, odontomas, amelo-
de la mutación KRAS y su asociación con la pre- blastomas, quistes odontogénicos calcificantes,
sencia de la vía de señalización MAPK / ERK en fibromas ameloblásticos, mixomas, fibromas
TOs adenomatoides. En este estudio, se recogió odontogénicos y epitelio reducido del órgano
el material genético de 9 casos de TOs adenoma- del esmalte. Considerando la heterogeneidad de
toides. Además, las mutaciones genéticas relacio- los TOs y la naturaleza pluripotente de los teji-
nadas con 50 genes asociados con el desarrollo dos odontogénicos involucrados en el desarrollo
de neoplasias se evaluaron mediante secuencia- de estas lesiones, los resultados de este estudio
ción de nueva generación en un caso; en los ocho para TOs epiteliales calcificantes demostraron
casos restantes, se evaluaron mutaciones en la la expresión inmunohistoquímica de sustancias
familia RAS (Luminex assay). Por último, en to- amiloides y parte de las células neoplásicas para
dos los casos se realizaron técnicas inmunohis- la proteína odontogénica asociada con amelo-
toquímicas para KRAS, CRAF, BRAF, EGFR, ERK, blastos. La expresión inmunohistoquímica de
MEK y BRAFV600E. El estudio demostró una amelotina estuvo restringida al citoplasma ce-
mutación del gen KRAS en el codón 12, pero no lular de algunas de las células neoplásicas y el
en el tejido estromal de las lesiones. Se detecta- marcador de ameloblastina fue positivo en uno
ron mutaciones KRAS G12V y KRAS G12R en dos de los tumores y en algunas células neoplásicas.
y cuatro casos, respectivamente. En cuanto a las Finalmente, se observó expresión de amelogeni-
técnicas inmunohistoquímicas, todos los casos na alrededor de algunas estructuras calcificadas.
fueron positivos para EGFR, KRAS, BRAF y CRAF, Teniendo en cuenta los patrones de expresión
un caso fue negativo para ERK y otro caso fue inmunohistoquímica de la proteína odontogéni-
negativo para MEK y ERK. A partir de estos re- ca asociada a los ameloblastos en otros estudios,
sultados, el estudio concluyó que la vía de seña- Crivellini et al.(55) sugieren que la expresión de
lización MAPK / ERK activada acompañada por esta proteína en TOs epiteliales calcificantes se
la mutación del gen KRAS en el codón 12 puede debe a la estimulación de la formación mineral
representar un factor patogénico involucrado en que se produce en este tipo de TO. Además, los
el desarrollo de los TOs adenomatoides. Existen autores comentan que el TO epitelial calcifican-
diferentes estudios que evalúan los mecanismos te probablemente se origina en líneas celulares
potencialmente implicados en la etiopatogenia ameloblásticas porque la afinidad de la proteína
de los TOs adenomatoides. Sin embargo, la com- odontogénica asociada a los ameloblastos con la
prensión molecular de esta lesión aún necesita estructura mineralizada solo se da en epitelios
más evidencia científica. odontogénicos que contienen este tipo celular.
Entre las conclusiones del estudio sobre las teo-
Tumor odontogénico epitelial calcificante
rías histopatogenéticas basadas en la expresión
Algunos estudios han evaluado la participación de las proteínas evaluadas, los autores informan
de proteínas de la matriz expresadas durante que el epitelio de los TOs epiteliales calcifican-
la formación del esmalte dentario (enamelina, tes, así como los TOs adenomatoides y los odon-
amelogenina, amelotina, ameloblastina y proteí- tomas, mostraron actividad secretora especiali-
na odontogénica asociada con ameloblastos) en zada inherente a los ameloblastos, diferente al
neoplasias odontogénicas. La expresión de estas observado en ameloblastomas, fibromas ame-
proteínas puede representar marcadores impor- loblásticos y fibromas odontogénicos. En este
tantes para comprender las diferencias funcio- mismo escenario, el estudio de Perdigão et al. (56)
nales entre los diferentes tipos de TOs. Crivellini

Odontoestomatología. 2022, 24 10
evaluó el gen de la ameloblastina en diferentes mostrando que no hubo casos con mutaciones
tipos de TOs. La proteína expresada por este gen genéticas patogénicas. Se detectaron variaciones
está relacionada con la diferenciación y proli- en KDR, TP53, PIK3CA, KIT y JAK3. Así, los auto-
feración de células odontogénicas. Los autores res concluyeron que los mixomas odontogénicos
realizaron la secuenciación de las regiones co- no parecen presentar mutaciones genéticas que
dificantes de este gen en un caso de TO epitelial ocurren comúnmente en neoplasias malignas o
calcificante, dos casos de quistes odontogénicos pueden manifestarse en una baja proporción de
calcificantes y un caso de fibroma ameloblástico, casos. Los casos de mixomas odontogénicos pue-
demostrando que la secuenciación genética solo den presentar mutaciones en otros genes que
se alteró en el caso de TO epitelial calcificante. no fueron evaluados en este último estudio o las
Así, los autores sugirieron que esta alteración ge- variaciones presentadas pueden tener un papel
nética puede ser relevante en la patogénesis de patogénico específico en este tipo de lesión.
este tipo de TO. Considerando que los mixomas odontogénicos
Sousa et al.(57) evaluaron mutaciones en onco- pueden presentar diferenciación miofibroblás-
genes y en genes supresores de tumores en TOs tica y áreas mixoides similares a miofibromas
epiteliales calcificantes. En este estudio, se se- intraóseos, Siqueira et al. (60) compararon casos
cuenciaron 50 genes comúnmente mutados en de mixomas odontogénicos con miofibromas.
neoplasias en nueve TOs epiteliales calcificantes Estudios recientes han demostrado mutaciones
mediante secuenciación de nueva generación. El del gen PDGFRB en casos únicos y múltiples de
estudio mostró que solo un caso de las lesiones miofibromas. Así, los autores secuenciaron los
evaluadas albergaba mutaciones en los genes exones 12 y 14 del gen PDGFRB en 15 casos de
supresores PTEN y CDKN2A y en los oncogenes mixomas odontogénicos. El estudio demostró
JAK3 y MET. Debido a que ocurrió en un solo tu- un patrón normal del gen secuenciado en todas
mor, los autores sugieren que estos cambios pro- las muestras de mixomas odontogénicos, lo que
bablemente no se relacionen con la aparición de sugiere que el gen PDGFRB no parece tener un
mutaciones en TOs epiteliales calcificantes. En papel en la patogenia de este tipo de TO.
otro estudio, que también evaluó el perfil gené- Además, los autores concluyen que esto pue-
tico del TO epitelial calcificante, Peacock et al. (58) de ser un marcador diferencial entre mixomas
demostraron, mediante técnicas inmunohisto- odontogénicos y miofibromas.
químicas y secuenciación de material genético, Los mixomas odontogénicos pueden presentar
cambios en el gen PTCH1. PTH1 es un gen supre- agresividad local y alta tasa de recurrencia. El fe-
sor de tumores cuya mutación está relacionada nómeno de la osteoclastogénesis es importante
con algunos síndromes y con el desarrollo es- en términos de crecimiento tumoral de neopla-
porádico de algunas neoplasias. Los autores su- sias y en este contexto el estudio de González-Gal-
gieren que esta alteración genética puede estar ván et al. (61) evaluó el patrón de expresión inmu-
implicada en la patogenia del TO epitelial calci- nohistoquímica de las proteínas relacionadas
ficante. con eventos osteolíticos OPG, RANK y RANK-L en
mixomas odontogénicos. El estudio incluyó 18
Mixoma odontogénico
casos de mixomas odontogénicos, 4 pequeños y
Santos et al.(59) evaluaron posibles mutaciones
14 grandes, y 18 folículos dentarios. Los autores
genéticas en mixomas odontogénicos mediante
demostraron diferencias significativas en la ex-
la evaluación de 50 genes comúnmente mutados
presión de RANK en mixomas odontogénicos en
en casos de neoplasias. Los autores evaluaron
comparación con los folículos dentarios y en la
nueve muestras de mixoma odontogénico me-
comparación entre lesiones pequeñas y grandes.
diante secuenciación de nueva generación, de-

Odontoestomatología. 2022, 24 11
Los marcadores RANK-L y OPG no mostraron di- 5 y 14. Azzi et al. (64) realizaron una revisión sis-
ferencias estadísticamente significativas. Sin em- temática de la literatura para actualizar los da-
bargo los autores mencionan que hubo un patrón tos sobre TOs primordiales. En este trabajo se
de mayor expresión de estos marcadores en los identificaron 18 casos de TOs primordiales. La
casos grandes de mixomas odontogénicos. Con- edad media observada fue de 11.58 años, con
cluyeron que la activación de RANK / RANK-L / casos que oscilaron entre 2 y 19 años y se obser-
OPG estaría involucrada en el mecanismo de re- vó una ligera preferencia por el sexo masculino
gulación osteolítica y crecimiento tumoral en ca- (61.11%). Las características clínicas más comu-
sos de mixomas odontogénicos. En este contexto, nes fueron la presencia de aumento de volumen
los cambios en esta vía de señalización podrían asintomático en la parte posterior de la mandí-
estar involucrados en el mecanismo más agresi- bula. El aspecto radiográfico más común fue el
vo de invasión ósea que ocurre en algunos casos de lesiones radiolúcidas uni o multiloculares
de mixomas odontogénicos. Bologna-Molina et bien definidas y la mayoría de los casos fueron
al. (62) evaluaron el patrón de expresión inmuno- tratados mediante enucleación quirúrgica. En
histoquímica del VEGF y de la proteína ORM-1, este contexto, Bologna-Molina et al. (65) realiza-
cuyas concentraciones están relacionadas con ron un extenso estudio inmunohistoquímico en
trastorno de la homeostasis y con el crecimien- cuatro casos de TOs primordiales para investigar
to tumoral, en 33 casos de mixomas odontogé- su posible histogénesis y comportamiento bio-
nicos y en 3 gérmenes dentarios. Se realizaron lógico. El estudio demostró que el componente
técnicas inmunohistoquímicas para evaluar las epitelial que recubre la superficie de los tumores
proteínas en células tumorales, células endote- resultó positivo para CKs 14 y 19. La expresión
liales y matriz extracelular de los casos. El estu- de los anticuerpos amelogenina, glut-1, MOC-31,
dio demostró que más de la mitad de los casos caveolina-1, PITX2, p53, Bax, Bcl-2, survinina y
no presentaron inmunoexpresión de VEGF en la PTEN mostró variaciones focales. El componen-
matriz extracelular y que la expresión de ORM-1 te mesenquimático fue positivo para vimentina,
fue intensa en los endoteliocitos y células tumo- syndecan-1, PITX2, CD105, CD34, ciclina D1,
rales y positiva en la matriz extracelular de los Bax, Bcl-2, survinina y p53. PTEN y CD90 fueron
mixomas odontogénicos, variando de moderado moderadamente positivos. BRAF V600E y calre-
a intenso en todos los casos. Con estos resulta- tinina fueron negativos en las cuatro muestras.
dos, los autores sugieren que la expresión de Ki-67 y MCM-7 se expresaron en menos del 5%
VEGF y ORM-1 puede estar asociada a los meca- de las células tumorales. El estudio concluyó que
nismos de angiogénesis y viscosidad estructural los TOs primordiales son tumores benignos cuya
que influyen en el crecimiento tumoral de mixo- histogénesis involucra actividades epiteliales y
mas odontogénico. mesenquimáticas.
Para investigar la patogenia de los TOs primor-
Tumor odontogénico primordial
diales, Mikami et al. (66) evaluaron 6 casos me-
Mosqueda-Taylor et al.(63) describieron 6 casos diante el análisis de ADN y transcriptoma por
de tumores odontogénicos primordiales. El es- secuenciación de nueva generación. Además,
tudio inmunohistoquímico de las lesiones mos- se realizaron estudios inmunohistoquímicos de
tró que las células tumorales mesenquimáticas amelogenina, ameloblastina y dentina sialofos-
marcaron positivamente para vimentina y nega- foproteína. La evaluación de los resultados no
tivamente para α-actina de músculo liso, desmi- demostró mutaciones genéticas en ningún gen
na, S100 y CD34. La expresión de Ki-67 fue baja relacionado con la odontogénesis o con el de-
y el componente epitelial fuertemente positivo sarrollo de neoplasias. Se expresaron genes que
para las inmunoexpresiones de AE1/3 y de CKs

Odontoestomatología. 2022, 24 12
codifican proteínas del esmalte (Amelx, Ambn y progresión de las lesiones odontogénicas. Sin
y Enam) y dentina (Col1a1, Dspp, Nes y Dmp1). embargo, en base a los diferentes resultados
Genes asociados con la dentinogénesis (Bglap, mostrados en los múltiples estudios presenta-
Ibsp y Nfic) se expresaron de forma débil o fue- dos, se observa que las definiciones etiológicas
ron negativos, lo que sugiere una inhibición de la sobre los TOs siguen siendo un desafío. Esta va-
formación de dentina en los TOs primordiales. Se riabilidad de resultados puede estar justificada
detectaron expresiones de amelogenina, amelo- por la característica de heterogeneidad observa-
blastina y dentina sialofosfoproteína. Este estu- da en el grupo de los TOs. Por tanto, se sugiere
dio concluyó que la patogenia del TO primordial el desarrollo de más estudios moleculares y ge-
puede considerarse genéticamente diferente a néticos que evalúen muestras significativas de
los otros tipos de Tos y se sugiere que la inhibi- TOs para consolidar el conocimiento en el cam-
ción de la formación de esmalte y dentina puede po de la etiopatogenia de las lesiones odontogé-
estar relacionada con defectos en el proceso de nicas. Un mayor conocimiento de la etiología y
dentinogénesis. de la patogenia de las neoplasias odontogénicas
Conclusiones puede, en última instancia, facilitar su proceso
diagnóstico y enriquecer su manejo terapéutico.
Varios puntos controvertidos relacionados con Adicionalmente, una mejor comprensión de los
la clasificación, la etiopatogenia y los aspectos mecanismos moleculares subyacentes ayudará a
moleculares de los TOs son constantemente dis- predecir el curso de los tumores odontogénicos
cutidos en el escenario científico. En la presente y conducirá al desarrollo de nuevas aplicaciones
revisión de la literatura, se enumeran diferentes terapéuticas, como el tratamiento molecular di-
alteraciones moleculares, genéticas y epigenéti- rigido y la terapia adaptada al paciente, para los
cas potencialmente implicadas en el desarrollo tumores odontogénicos.

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Odontoestomatología. 2022, 24 17
 Declaración de Conflictos de interés:
Los autores no presentan conflicto de interés en la publicación del artículo.

Nota contribución de autoría:

1.Concepción y diseño del estudio
2.Adquisición de datos
3.Análisis de datos
4.Discusión de los resultados
5.Redacción del manuscrito
6.Aprobación de la versión final del manuscrito.

FMS ha contribuído en 1, 2, 3,4, 5, 6

VPP ha contribuído en 1, 3, 5, 6
RBM ha contribuído en 1, 3, 5, 6

Nota de aceptación:
This article has been accepted by the Odontoestomatología Editorial Committee.

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