Revista Mexicana de Cardiología

Volumen Número Abril-Junio

Volume 14 Number 2 April-June 2003

Artículo:

Estudio de bioequivalencia entre dos

medicamentos para administración oral
de lisinopril tabletas (Alfaken® y
Prinivil®)en voluntarios sanos

Derechos reservados, Copyright © 2003:

Asociación Nacional de Cardiólogos de México, AC

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 Trabajo de investigación
Volumen 14, Número 2
Abril - Junio 2003
pp 51 - 56

Estudio de bioequivalencia entre dos medicamentos

para administración oral de lisinopril tabletas
(Alfaken® y Prinivil®)* en voluntarios sanos
Juan Ángeles Uribe,** Benjamín Nájera Islas***

RESUMEN ABSTRACT

Se comparó la biodisponibilidad de dos preparaciones orales de lisi- The Bioavailability of two oral preparations of Lisinopril, Alfak-
nopril: Alfaken® y Prinivil®, designada esta última por la Secreta- en ® and Prinivil ®, was assessed and compared in 24 healthy
ría de Salud, como medicamento de referencia (innovador), en cum- male volunteers, being the latter product the one designated by
plimiento a la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA-1-1998 en Mexican Health Authorities as the Reference Drug Product. Both
voluntarios sanos de sexo masculino. De acuerdo a un protocolo que products successfully met the requirements of the Norma Oficial
contempla un diseño doble ciego cruzado y con distribución al azar, Mexicana (Mexican Official Standards) NOM-177-SSA-1-1998.
todos los voluntarios recibieron una dosis única de 20 mg (2 table- Based on a single dose, randomized, two-way crossover design,
tas de 10 mg) de cada una de las preparaciones, por dos periodos, volunteers received a 20-mg dose (two 10-mg tablets) of each
con un intervalo entre ellos de dos semanas (14 días) de lavado, con study drug for two periods with a washout of two weeks (14 days)
objeto de eliminar todo el fármaco ingerido en la primera adminis- between each period in order to eliminate the drug taken in the
tración. Con objeto de poder determinar la curva farmacocinética, previous period. Aimed at withdrawing blood samples in order to
assess the pharmacokinetic profile for the study and reference
tanto del medicamento en estudio como del de referencia, y previa
drug products, a catheter was introduced in the forearm vein.
colocación de un catéter en una vena del antebrazo, se le tomó a
Blood samples were obtained before the drug product adminis-
cada voluntario una muestra de sangre venosa con heparina (tiem-
tration (time zero) and at 0.5, 1, 2, 4, 6, 7, 8, 12, 24, 36, 72, 96,
po 0), antes de la administración oral del medicamento, y después
120, and 144 hours after the dose. Lisinopril plasma concentra-
de su administración, se les tomaron otras muestras en idénticas tion was determined by means of a validated reliable LC-MS an-
condiciones. Las muestras fueron analizadas con un cromatógrafo alytical method. Results showed that the method successfully met
de líquidos de alta resolución con acople de espectrómetro de ma- the accuracy and linearity requirements for lisinopril within a
sas, y un método previamente validado, que demostró su capacidad concentration range between 3 and 280 ng/mL. The Bioavailabil-
para cuantificar al lisinopril, de manera lineal, exacta y precisa en ity parameters were calculated for both products plasma profile
un intervalo de concentraciones de 3 a 280 ng/mL. El análisis esta- data with noncompartimental methods by using statistical soft-
dístico permitió calcular los parámetros farmacocinéticos del ABC0- ware WinNonlin v 3.3. Results obtained for Alfaken® and Prini-
t (1087.4 ± 428.3 y 1120.2 ± 433.1 ng hora/mL), ABC0-∞ (1136.8 ± vil® respectively are the following: AUC0-t (1,087.4 ± 428.3 and
423.6 y 1169.0 ± 433.4 ng hora/mL), Cmax (90.0 ± 43.3 y 90.8 ± 1,120.2 ± 433.1 ng h/mL), AUC0-∞ (1,136.8 ± 423.6 and 1,169.0
36.3 ng/mL), Tmax (7.1 ± 0.63 y 6.6 ± 1.4 horas), t ½ (6.9 ± 1.8 y 6.9 ± 433.4 ng h/mL), C max (90.0 ± 43.3 and 90.8 ± 36.3 ng/mL),
± 1.7 horas), Ke (0.11± 0.02 y 0.11 ± 0.02 1/hora) y TMR 11.9 ± Tmax (7.1 ± 0.63 and 6.6 ± 1.4 h), t½ (6.9 ± 1.8 and 6.9 ± 1.7 h),
1.6 y 11.8 ± 1.7 horas) para Alfaken® y Prinivil® respectivamente, Ke (0.11 ± 0.02 and 0.11 ± 0.02 h-1), MRT (11.9 ± 1.6 and 11.8
que llevaron a la conclusión de que ambos medicamentos, que con- ± 1.7 h).
tienen lisinopril, son bioequivalentes.
Bioequivalent statistics showed that AUC and Cmax log parame-
ters met the bioequivalence criteria of Two one-sided t-test: p <
80% (p ≤ 0.05); p > 125% (p ≤ 0.05), 90% Confidence Interval
(80-125%) and Power (p > 0.80). The comparison of the above re-
sults permitted to attain the conclusion that both products are
bioequivalent.
Palabras clave: Lisinopril, inhibidores ECA, bioequivalencia,
farmacocinéticos.
edigraphic.comKey words: Lisinopril, ACE inhibitors, bioequivalence, pharma-
cokinetics.

* Alfaken® y Prinivil®, son marcas registradas de Laboratorios Kendrick, SA y Merck Sharp and Dhome de México, SA, respectiva-
mente.
** Centro AF de Estudios Tecnológicos, SA de CV, México D.F.
*** Asociación Mexicana para la Investigación Clínica, AC, Pachuca, Hgo.
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INTRODUCCIÓN Debido a que la biodisponibilidad de lisinopril

por vía oral es de aproximadamente 25% de la dosis
Lisinopril es un fármaco inhibidor de la enzima con- administrada, a que las concentraciones plasmáti-
vertidora de la angiotensina I (ECA), relativamente cas alcanzadas después de una administración oral
inactiva, en angiotensina II, substancia con potente de 10 mg de lisinopril son bajas (entre 1 y 40 µg/L)
acción vasoconstrictora, consiguiendo
:rop odarobale
con ello, redu-
FDP sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
y, a que la mayoría de las metodologías analíticas
cir la presión arterial, principalmente al actuar sobre disponibles no presentan suficiente sensibilidad
el sistema renina-angiotensina-aldosterona,
VC ed AS, cidemihparG al dismi- para una caracterización completa del perfil plas-
nuir la concentración de esta última. Igualmente, me- mático,9,11,16-22 para realizar el estudio de bioequi-
jora los síntomas y signos de la insuficiencia
arap cardiaca, valencia se administró una dosis única de 20 mg (2 ta-
de ahí que se utilice también, en pacientes que no res- bletas de 10 mg), que permite una apropiada detección
ponden
acidémoiB
adecuadamente
arutaretiLal:cihpargideM
tratamiento, conjunta- de lisinopril en las muestras plasmáticas. Dicha dosis
mente con digitálicos y diuréticos.1-5,7,8 no presenta riesgo de un efecto tóxico en voluntarios
El lisinopril es un polvo blanco, cristalino, con sanos, ya que es considerada como posología terapéuti-
peso molecular de 441.52, soluble en agua, escasa- ca en el manejo de la hipertensión arterial y diversos
mente soluble en metanol y prácticamente insoluble estudios farmacológicos y farmacocinéticos han utiliza-
en etanol.2,6 do 20 mg de lisinopril, como una de las dosis más repre-
Químicamente es el dihidrato de 1-[-N2-[(S)-1 sentativas de su posología (de 10 a 80 mg en un
carboxi-3-fenilpropil]-L-lisil L-prolina y su fórmula día).2,9,15-20
empírica es C21H31N3O5 ·2H2O.1,2 Se realizaron pruebas de valoración y uniformi-
El objetivo de este estudio fue determinar la bio- dad de contenido en ambos medicamentos, conforme
equivalencia entre dos medicamentos distintos que a lo descrito en la United States Pharmacopea, utili-
contenían lisinopril a las mismas concentraciones y zándose el método de disolución para lisinopril table-
comprobar si sus patrones farmacocinéticos plasmá- tas descrito en la USP 24 p. 980, el cual se adaptó y
ticos, tienen una semejanza tal que pueda decirse de validó para este propósito. Se verificó que la valora-
ellos que son bioequivalentes. ción de ambos medicamentos no difiriera en más de
5% y que cumplieran con los requisitos de la unifor-
MATERIAL Y MÉTODOS midad de contenido, según lo indicado en la mono-
grafía del medicamento en la USP 24. Los valores
Diseño experimental del porcentaje cuantificado de lisinopril fueron de
101.8 para el medicamento de prueba y de 102.2 para
Se investigó la bioequivalencia que pudiese existir en- el de referencia, comprobándose también la unifor-
tre dos productos que contenían lisinopril, a través de midad de unidad de dosificación, con porcentajes
un estudio de dosis única, por vía oral, bajo condicio- cuantificados promedio de 99.9 para el medicamento
nes de ayuno, cruzado (2 x 2), con dos tratamientos, de referencia y 101.5 para el de prueba. Además, se
dos periodos, dos secuencias, con asignación al azar compararon los perfiles de disolución usando las
de las secuencias y con un periodo de lavado de dos condiciones descritas en la USP 24 y comparándolas
semanas (14 días) entre cada dosis, para conseguir la de acuerdo a lo indicado en la Norma Oficial Mexica-
total eliminación del producto, en 24 sujetos volunta- na NOM-177-SSA1-1998,10 haciéndose la detección y
rios sanos, adultos y de sexo masculino. cuantificación del fármaco con un equipo de croma-
El material de prueba consistió en tabletas de Al- tografía de líquidos de alta resolución con un detec-
faken® de 10 mg, fabricadas por Laboratorios Ken- tor UV .
drick, SA, con número de lote 010201, y fecha de ca- Además de las tomas de muestras biológicas, se
ducidad de febrero del 2003 proporcionadas por el midió la presión arterial en posición sentada, la fre-
laboratorio productor en su envase comercial y, cuencia del pulso, la frecuencia respiratoria y la tem-
como medicamento de referencia, innovador, desig- peratura oral, en la hora previa a la administración
nado por la Secretaría de Salud, se utilizaron table-
tas de Prinivil® de 10 mg fabricadas por Merck
edigraphic.com del medicamento y después de 1.5, 2.5, 4.5, 6.5, 8.5,
12.5, 24.5, 36.5, 48.5, 72.5, 96.5, 120.5 y 144.5 horas
Sharp and Dohme de México SA de CV, del lote de administrada la dosis.
883HA y fecha de caducidad del 7 de diciembre del Con objeto de poder determinar la curva farmacoci-
2002, adquiridas por el Centro AF de Estudios Tec- nética del medicamento a evaluar, tanto del innova-
nológicos, SA (CAFET), en plaza. dor como del que se encontraba en estudio, a cada vo-
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luntario, con 10 horas de ayuno como mínimo, antes gravemente enfermos dentro de los 60 días previos
de la administración oral de 20 mg de lisinopril como al inicio del estudio; que hubieran recibido un medi-
dosis única (hora 0), se les tomó, previa colocación de camento de investigación dentro de los 30 días pre-
un catéter, una muestra de 10 mL de sangre venosa vios al inicio del estudio; que hubiesen donado o per-
en tubos conteniendo heparina como anticoagulante, dido 450 mL o más de sangre dentro de los 60 días
así como en las muestras obtenidas durante las pri- previos al inicio del estudio;13 que hubieran fumado
meras 12 horas, es decir, a las 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, tabaco, o que hayan tomado bebidas o alimentos que
7.0, 8.0 y 12.0, mientras que el resto de las muestras contengan xantinas (café, té, cocoa, chocolate, mate,
obtenidas a las 24.0, 36.0, 48.0, 60.0, 72.0, 96.0, refrescos de cola, etc...) o consumido alimentos asa-
120.00 y 144.0 horas, se extrajeron por venopunción. dos al carbón dentro de las 48 horas previas a la ad-
ministración de la dosis14 y sujetos con historia re-
Selección de sujetos ciente de abuso de drogas, incluyendo alcohol.
Después de que cada candidato aceptó participar y
Se invitó a participar entre la población general, a firmó el consentimiento informado, por asignación
sujetos de sexo masculino, voluntarios, entre 18 y 55 aleatoria utilizando una tabla de números aleatorios,
años de edad, que gozaran de buena salud, con base se les dieron sus correspondientes números en el es-
a los resultados de una historia clínica completa, así tudio, dándoles las instrucciones a seguir en lo refe-
como a estudios de laboratorio, radiografías de tórax rente a la alimentación, hasta el día de su ingreso.
y electrocardiograma de 12 derivaciones. Dieciséis horas antes de la administración del me-
El peso corporal tenía que ser proporcional a su es- dicamento (inicio del estudio), los voluntarios fueron
tatura con un ± 10% del peso ideal y de acuerdo a la internados en la Unidad de la Asociación Mexicana
determinación del índice de masa corporal (Quetelet). para la Investigación Clínica, AC (AMIC) en Pachu-
Los valores de laboratorio no podían estar fuera ca, Hgo., y durante 96 horas después de su adminis-
del ± 10% del intervalo normal y sus signos vitales tración, con dos retornos ambulatorios a las 120 y
deberían estar comprendidos, para la presión diastó- 144 horas después de la administración del fármaco,
lica, entre 60 y 90 mmHg, con una frecuencia del pudiendo ingerir únicamente las bebidas autorizadas
pulso entre 55 y 100 latidos por minuto. y comer los alimentos programados, siendo la inges-
Así mismo, los sujetos tenían que haber sido com- ta de agua ad libitum en el periodo de confinamiento
pletamente informados de los posibles riesgos y be- predosis, previo al inicio del ayuno.
neficios de su participación y haber aceptado volun- Asignado el número correspondiente, a cada volun-
tariamente y por escrito, su inclusión en el estudio, tario, se canalizó una vena de la flexura del codo y de
mediante la firma de su consentimiento informado, acuerdo al protocolo, se obtuvo la muestra de sangre
debiendo contar además, con disponibilidad para hora 0 (predosis) y posteriormente se administraron
participar durante la totalidad del estudio, si bien dos tabletas de 10 mg, tanto del medicamento innova-
podían abandonar éste si así lo decidiesen. dor como del de prueba a los voluntarios, de acuerdo a
Se excluyeron del estudio los sujetos con historia la tabla de asignaciones de tratamiento, procediéndo-
de hipersensibilidad al medicamento en estudio o a se a la toma de muestras a los tiempos marcados por
cualquier otro inhibidor de la ECA; con antecedentes el protocolo, así como el régimen alimenticio y de in-
de padecimientos cardiovasculares, renales, hepáti- gesta de líquidos.
cos, metabólicos, gastrointestinales, neurológicos, Durante todo el tiempo de duración de este perio-
endocrinos, hematopoyéticos o cualquier tipo de ane- do se vigiló la aparición de cualquier síntoma presen-
mia, enfermedad mental u otras anormalidades or- te en los voluntarios que pudiera hacer sospechar la
gánicas; sujetos que requerían algún otro medica- presencia de un evento adverso, anotándose en la co-
mento, además del que se estudia, o que hubieran rrespondiente forma de reporte adverso.
sido expuestos a agentes conocidos como inductores Para el periodo de lavado-eliminación del fármaco
o inhibidores de sistemas enzimáticos hepáticos o en que los voluntarios estuvieron fuera de la unidad
que hubiesen tomado medicamentos potencialmente edigraphic.com
tóxicos dentro de los 30 días previos al inicio del es-
(14 días), se les proporcionó a cada uno de ellos una
hoja de indicaciones generales que además incluía
tudio; que tomaron cualquier medicamento, dentro indicaciones específicas de alimentación y sobre el
de los 14 días o 7 vidas medias (el que fuese más lar- no uso de medicamentos.
go) previos al inicio del estudio; sujetos que fueron El segundo periodo de la prueba se llevó a cabo si-
hospitalizados por cualquier razón o que estuvieron guiendo las mismas actividades y logística que en el
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primer periodo, donde los sujetos recibieron el medi- so de extracción y análisis cromatográfico, fue desa-
camento de prueba o referencia de acuerdo a la asig- rrollado por el Centro AF de Estudios Tecnológicos,
nación de tratamientos. Todos los voluntarios reci- SA y validado según la NOM-177-SSA1-1998, utili-
bieron tanto el medicamento de prueba como el de zándose como substancia patrón, un estándar de lisi-
referencia. Al término de cada periodo, se hizo una nopril.
evaluación clínica completa y se buscó la aparición La validación se realizó antes de iniciar el análisis de
de síntomas que hicieran sospechar la presencia de la muestra, en los parámetros de especificidad, lineali-
algún evento adverso de presentación tardía. dad, límite de detección y cuantificación, precisión y
Las muestras de sangre, colectadas en tubos que exactitud, estabilidad en función del tiempo, en fun-
contenían heparina, se mantuvieron en refrigeración ción de ciclos de congelación y descongelación e in-
(2 a 8°C) durante un máximo de 60 minutos antes de fluencia de hemólisis y demás parámetros exigidos por
centrifugarlas. Una vez centrifugadas, se depositó el la NOM-177-SSA1-1998, demostrándose que el método
plasma obtenido en un criotubo, almacenándose in- fue capaz de cuantificar el lisinopril de manera lineal,
mediatamente a –40°C ± 5°C. exacta y precisa en un intervalo de concentración de 3
Las muestras congeladas se empacaron con bióxi- a 280 ng/mL.
do de carbono sólido (hielo seco), aproximadamente El análisis del contenido de lisinopril para los dos
a una temperatura de –60°C dentro de un contene- medicamentos en estudio y realizado para demostrar
dor térmico, el cual tenía un sensor de temperatura que la diferencia de contenido entre el medicamento
para el registro de la misma durante su transporte a de referencia y el de prueba no fuese mayor al 5%, se
las instalaciones del Centro AF de Estudios Tecnoló- hizo de acuerdo a la USP 24, dando un porcentaje
gicos, SA (CAFET), en México, DF. cuantificado para Prinivil® de 102.2 y para el medi-
Llegadas las muestras a CAFET, se procedió a la camento de prueba de 101.8, y una uniformidad de
inspección de las mismas y de los registros de tempe- dosis con un parámetro cuantificado promedio de
ratura durante la transportación, verificándose en 99.9 para Prinivil® y 101.5 para el medicamento de
las etiquetas, todo lo referente a número, integridad prueba, valores que están comprendidos dentro del
e identificación de las muestras, transfiriéndose de intervalo que permite la norma.
inmediato a un ultracongelador a –40°C ± 5°C para La administración de lisinopril a la dosis de 20
su almacenamiento. mg, no produjo alteraciones en los signos vitales
cuantificados durante los dos periodos del estudio.
CUANTIFICACIÓN PLASMÁTICA El personal médico encargado de la coordinación,
DE LISINOPRIL llevó a cabo interrogatorios a los voluntarios sobre
cualquier síntoma y, se les dieron instrucciones
Análisis farmacocinético para que durante el periodo de lavado se reporta-
ran, vía telefónica o personalmente en caso de pre-
Terminada la fase analítica de cromatografía de lí- sentar alguna sintomatología, 23,24 situación ésta
quidos con acople a espectrómetro de masa, se abrió que no ocurrió.
la clave para descodificar los tratamientos y se orde- Se presentaron como eventos adversos, diarrea,
naron los datos por el número del participante en el faringitis, cefalea, tos, epistaxis, resfriado común y
estudio y por el medicamento, para obtener los pará- prúrigo por insecto en 13 voluntarios, con intensidad
metros a evaluar: ABC0-∞ (área bajo la curva desde el leve en 9 voluntarios y moderada en 4 (2 faringitis, 1
tiempo 0 extrapolada al infinito), ABC0-t (área bajo cefalea y 1 prúrigo por insectos). Sólo en 3 ocasiones
la curva desde el tiempo 0 hasta el tiempo de la últi- se consideró como probable su relación con los medi-
ma determinación, 144 h), Cmax (concentración plas- camentos en estudio (cefaleas) y en una, como posi-
mática máxima), Tmax (tiempo en alcanzar dicha ble (epistaxis).
concentración), así como t½ (tiempo de vida media Hubo un evento adverso serio sin relación con el
de eliminación), Ke (constante de eliminación) y medicamento administrado. Se trató de un sujeto
TMR (tiempo medio de residencia). edigraphic.com masculino, de 24 años de edad, que no manifestó sus
antecedentes epilépticos durante el interrogatorio de
RESULTADOS inclusión, dejando de tomar su tratamiento y presen-
tando una crisis convulsiva de intensidad severa, de
El método analítico utilizado para la cuantificación un minuto de duración, que cedió con 8 mg de diaze-
plasmática en la muestra de lisinopril, para el proce- pam administrados por vía endovenosa y 200 mg de
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Cuadro I. Parámetros farmacocinéticos. Promedio aritmético ± Tegretol® (carbamazepina) cada 24 horas, siendo re-
Desviación estándar. Coeficiente de variación (%) N tirado del estudio, reportándose este evento adverso
al patrocinador, la Comisión Interinstitucional de
Parámetro farmacocinético Prinivil ®(A) Alfaken ®(B) Revisión (CIR) y al Centro Nacional de Farmacovigi-
lancia de la SSA.
ABC0 – ∞ 1169.0 ± 433.4 1136.8 ± 423.6 A partir de los datos de concentración plasmática
(ng hora/mL) 37.1 37.3 de lisinopril y los tiempos reales de toma de mues-
24 23* tras, se calcularon diversos parámetros farmacociné-
ABC0-t 1120.2 ± 433.1 1087.4 ± 428.3 ticos bajo un modelo no compartimental, por medio
(ng hora/mL) 38.7 39.4 del software WinNonlin® versión 3.3, cuyos resulta-
24 23 dos se muestran en el cuadro I y figura 1.
Cmáx 90.8 ± 36.3 90.0 ± 43.3 El análisis estadístico12 se realizó por medio del
(ng/mL) 0.62 4.0 software WinNonLin® y SAS®.
24 23 Las conclusiones que se desprenden del análisis
Tmáx 6.6 ± 1.4 7.1 ± 0.63 estadístico son:
(hora) 21.4 8.8
24 23 • No se observaron sujetos, con valores extremos en
t½ 6.9 ± 1.7 6.9 ± 1.8 los parámetros farmacocinéticos de ABC y Cmax.
(hora) 25.1 26.0 • Con base en el ANADEVA del diseño cruzado 2 x
24 23 2, se observa que no hay efecto significativo en pe-
Ke 0.11 ± 0.02 0.11 ± 0.02 riodo, secuencia ni formulación (medicamento).
(1/hora) 22.6 18.8 • Los intervalos de confianza al 90% (IC 90%) obte-
24 23 nidos para el cociente de los parámetros de ABC y
TMR 11.9 ± 1.6 11.8 ± 1.7
Cmax, se encuentran entre el 80 y 125% y la po-
tencia obtenida es mayor a 0.8.
(hora) 13.7 14.6
• Las hipótesis nulas de la prueba t doble unilateral
24 23
de Schuirmann que indican bioinequivalencia, son
* El sujeto 7 fue removido en el segundo periodo, que correspondió al
rechazadas con un nivel de significancia de 0.05.
medicamento B. • Se observa semejanza del efecto farmacodinámico
El análisis estadístico12 se realizó por medio del software WinNonLin® y SAS®. de lisinopril entre ambos medicamentos.

100.0

90.0

80.0

70.0
Concentración

60.0
(ng/mL)

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0
edigraphic.com
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Tiempo (horas)
Figura 1. Perfil plasmático promedio +
®
Medicamento A: Prinivil Medicamento B: Alfaken® error estándar de lisinopril.
Lote No. 883HA (n=24) Lote No. 010201 (n=23) (Dosis administrada 20 mg)
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Por todo ello y en base a la consideración anterior- 15. Saenz-Campos D, Bayes MC, Masana E, Martin S, Barbanoj
mente mencionada, se concluye que ambos medica- M, Jane F. Sex related pharmacokinetic and pharmacodyna-
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mentos, que contienen lisinopril, el innovador y el de col 1996; 18(8): 533-8.
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