Trombofilia

La filia es la facilidad o tendencia y trombo coágulos, entonces la trombofilia es la tendencia

a la producción de coágulos
La trombofilia es la propensión a desarrollar trombosis debido a anormalidades en el sistema
de la coagulación. Los defectos hereditarios en uno o más de los factores de la coagulación
pueden provocar la formación de coágulos potencialmente peligrosos (trombosis).
En el cuadro se observa que debe haber un equilibrio entre los factores procoagulantes y los
factores anticoagulantes o fibriogebes, cuando se rompe este equilibrio o hay sangrado o
trombosis trombofilia.
El término "Estados de Hipercoagulabilidad", se refiere a una amplia serie de condiciones
tanto hereditarias como adquiridas, de las que se sabe o sospecha que están asociadas con
hiperactividad del sistema de coagulación y/o con el desarrollo de eventos
tromboembólicos.
Incluyen cambios transitorios o permanentes de la coagulación relacionados con defectos
genéticos definidos o con la interacción con el ambiente, así como determinadas condiciones
adquiridas que predisponen a la trombosis.
Se conoce como Trombofilia a una especial tendencia del individuo a la trombosis. Hay que
sospechar la trombosis cuando:
- Trombosis atípica
- Edad temprana ( adultos mayores)
- Recurrencia frecuente
- Con historia familiar importante (hermano, mamá, tío, abuela)
- Con localización inusual (trombosis en lugares diferentes a MI, ojo, acv)
- Migratoria o severidad desproporcionada. (pierna izquierda, derecha y severa si llega
a todo el miembro)
Epidemiología
Aproximadamente entre el 5 a 8 % de la población tiene alguna de estas alteraciones de la
coagulación, conocidas colectivamente como trombofilia.
Más de 60,000 personas mueren cada año de tromboembolismo venoso en Estados Unidos.
Además, casi la mitad de los pacientes con coágulos venosos profundos experimentan
consecuencias en la salud a largo plazo.
Se trata de un conjunto de alteraciones heterogéneas en el que se pueden distinguir dos
categorías fundamentales:
- Trombofilias hereditarias (congénitas)
- Trombofilias adquiridas.
Trombofilias Hereditarias: en donde el trastorno clínico parece tener una base genética, es
un estado de hipercoagulabilidad primario.
- Déficit de AT-III
- Déficit de Proteína-C
- Déficit de Proteína-S
- Mutación del factor V:Q506 o V Leiden
- Variante alélica del gen de la Protrombina 20210A.
- Disfibrinogenemia
- Variante Homocigota de la MTHFRC677T
 - Niveles elevados de factor VIII
Trombofilia adquirida: estados de hipercoagulabilidad asociada a circunstancias clínico-
patológicas que condicionan un mayor riesgo trombótico.
- Anticuerpos antifosfolípidos
- Anticoagulante Lúpico
- Hiperhomocisteinemia
- Niveles elevados de factor VIII
- Síndromes mieloproliferativos
- *Neoplasias.
El término trombofilia hereditaria ha sido definido por la OMS y la ISHT como una "
tendencia genéticamente determinada al Tromboembolismo venoso".
Tanto anomalías dominantes en algunos casos como combinaciones de defectos más leves en
otros pueden ser clínicamente aparentes con:
- edad temprana de Inicio,
- recidivas frecuentes o
- historia familiar de trombosis
En el caso de los rasgos leves pueden ser que se pongan de manifiesto mediante investigación
de laboratorio.

Datos históricos
El hecho de que la trombosis venosa pudiera ser un rasgo hereditario no fue completamente
conocido hasta 1965, año en que se describe la primera familia con déficit de AT-III, en la
que se demostró un defecto genético y trombosis. Posteriormente se describieron el déficit de
proteína C (1982) y S (1983)
Recientemente se han descrito una serie de nuevos parámetros que podrían explicar solos o
en combinación con los anteriores un cierto número de casos de trombofilia hasta el momento
inexplicables
En 1993 se descubre la Resistencia a la Proteína C activada y en 1994 su base genética la
mutación R506Q en el factor V de la coagulación (FV Leiden) sustitución de una Arg506 por
consistente en una Gin, lo que hace a este factor V resistente a la inactivación por la Proteína
C Activada, aumentando así la trombina y creándose un estado de hipercoagulabilidad.
Su prevalencia es la mayor de entre todos los estados trombofílicos descritos hasta el
momento tanto entre la población general como en la población con trombosis (3-6 y 20%
respectivamente)
En 1994 se relaciona la Hiperhomocisteinemia leve- moderada con trombosis. La
homocisteína es un aminoácido intermediario en el metabolismo de la metionina, su
elevación plasmática >15 umol/i por alteración de cualquiera de sus vías metabólicas ya sea
genética (déficit heterocigoto de cistationina-B sintetasa) o una mutación en el gen de la
enzima metilentetrahidrofolato reductasa-C677TMTHFR que en forma homocigoto
condiciona una variante termolábil de la misma, o adquirida (déficit de vitamina B12, B6 o
ácido fólico) Incrementa el riesgo de trombosis.
En 1995 se describió una relación entre los valores elevados de factor VIII coagulante y
trombosis de forma que valores mayores a 150% se asocian a un aumento del riesgo
trombótico
En 1996 se describió la Mutación G20210A en el factor II, lo que condiciona un aumento de
los niveles plasmáticos de protrombina y un aumento del riesgo trombótico. Su prevalencia
entre la población es de 1-2% y del 6% entre la población con trombosis
Trombofilia adquirida se puede definir como un estado de hipercoagulabilidad asociado con
un incremento del riesgo trombótico.
Existen diversas causas siendo la más común el Síndrome Antifosfolipídico (Sindrome de
Hughes), se puede considerar como la asociación de al menos un rasgo clínico, en presencia
de un anticuerpo antifosfolípido.
Aunque inicialmente estos anticuerpos se describieron en pacientes con Lupus, se han
observado en asociación con un gran número de enfermedades autoinmunes, infecciosas,
neoplásicas y hematológicas. Sin embargo, en el 50% de los casos no se detecta una
enfermedad de base que lo explique y en ese caso se lo considera como "Primario".
Entre las restantes causas mencionadas se encuentran la Hiperhomocisteinemia adquirida
que como ya hemos mencionado se debería a déficit de vitamina B12, B6, o ácido fólico; los
Síndromes mieloproliferativos pues se asocian con frecuencia a eventos trombóticos
(principalmente Trombocitemia Esencial) y por último las neoplasias.

¿En quienes estudiar trombofilia?

No se suelen realizar pruebas para una anormalidad de la coagulación en pacientes en los que
la trombosis tiene otra causa de forma obvia. Por ejemplo: Si la trombosis es debida a la
inmovilización tras una intervención quirúrgica reciente, es improbable que se encuentre una
causa subyacente.
No obstante, a medida que aumenta el conocimiento sobre esta afección, se están haciendo
pruebas a porciones más amplias de la población.
Y a la inversa, aunque la misma trombosis puede darse en cualquier personas, la existencia de
episodios repetidos (dos o más) y no provocado de trombosis y lugares y tipos no habituales
(p. ej. El Síndrome de Budd-Chiari) podría indicar una alteración de la coagulación. Cada vez
más se indican las pruebas de trombofilia en casos de pérdida repetida del embarazo.
Evaluación del estado protrombótico (a que paciente? ¿Cuándo? ¿Cómo?)
La pregunta que merece plantearse es ¿Debe ser estudiado todo paciente que ha tenido un
episodio trombótico agudo? La identificación de trombofilia se realiza fundamentalmente
para tomar conductas profilácticas y/o terapéuticas importantes ante situaciones
predisponentes en aquellos portadores de la alteración (pacientes o familiares)

Pacientes que deben ser considerados para un estudio de trombofilia:

- Historia familiar de Tromboembolismo venoso
- Trombosis idiopática recurrente
- Edad temprana del primer episodio
- Trombosis después de situaciones predisponentes leves
- Asociación de trombosis venosa y arterial
- Asociación de trombosis con pérdida fetal recurrente
- Trombosis en sitios inusuales
- *Necrosis de piel inducida por anticoagulantes orales
- Púrpura fulminante del neonate
Una vez conocido el defecto, si es congénito se aconseja el estudio familiar para confirmar el
origen genético de la alteración y además para identificar los portadores sanos de la alteración
y hacer correcta profilaxis en los mismos.
Tiene sentido entonces la realización del estudio familiar, cuando la conducta terapéutica a
tomar con el paciente puede modificarse o si tiene miembros de la familia jóvenes
asintomáticos en los que conviene tomar medidas profilácticas ante la exposición a factores
de riesgo como son el embarazo, puerperio, la toma de anticonceptivos orales, cirugía etc
Dado que hasta el momento no existe ninguna evidencia de que el tratamiento del evento
agudo deba ser distinto en los portadores de algún estado trombofílico, este estudio no reviste
el carácter de urgente y no debe realizarse en el momento agudo de la enfermedad. Solo se
justifica el dopaje de AT-III ante una falla en la respuesta al tratamiento con heparina
Por último, cualquier dato positivo obtenido debe ser confirmado con una nueva muestra
tomada alejada en el tiempo para poder diagnosticar una deficiencia o alteración y abordar los
estudios familiares en los casos en que se considera necesario
Cuadro - Los factores de trombofilia son como una escalera, un solo factor no es suficiente
para su desarrollo, al tercer factor ya alcanza el umbral clínico y al cuarto factor lo supera y
desarrolla una trombosis.
Preguntas dirigidas Historia familiar de trombosis
- Trombosis recurrente
- Trombosis a una edad joven, antes de los 50 años
- Trombosis idiopática (sin factores precipitantes identificados)
- Trombosis en sitios inhabituales cerebral mesentérico, portal, venas hepáticas

Síntomas
Asintomático en la mayoría de los casos. No obstante, algunas desarrollan un coágulo de
sangre, o trombosis. Con frecuencia, los coágulos sanguíneos se forman en las venas de la
parte inferior de la pierna y producen edema, enrojecimiento, dolor y malestar.
Este trastorno, llamado trombosis venosa profunda, suele diagnosticarse mediante métodos
de diagnóstico por Imágenes: ecografía doppler.
Los ángulos suelen tratarse con medicamentos anticoagulantes.
Los coágulos pueden poner en peligro la vida de la persona si se rompen y se desplazan por el
torrente sanguíneo hasta los órganos vitales. Cuando un coágulo desprendido bloquea los
vasos sanguíneos pulmonares se produce una embolia pulmonar, la cual puede causar disnea
y serias complicaciones y, en algunos casos, la muerte. Si un trombo se localiza en un vaso
sanguíneo del cerebral o cardiaco, se produce un accidente cerebrovascular o un infarto de
miocardio
Los coágulos tienen más probabilidades de desarrollarse cuando una persona con una
trombofilia tiene otros factores de riesgo, como:
- Antecedentes familiares de tromboembolias venosas en uno de los padres, un
hermano o un hijo.
- Estar embarazada o en el período posterior al parto (hasta seis semanas después del
nacimiento)
- Necesidad de inmovilización (debido a una fractura ósea, por ejemplo) o cirugía.
Clasificación
Según el territorio afecto (más común)
- Arterial
- Venosa
- Combinada.
Crowther & Kelton (2003) proponen clasificar la anormalidad por la deficiencia molecular
- Tipo1 (grave) las deficiencias de inhibidores (proteína S o antitrombina)
- Tipo II (menos grave) la elevación en los factores de la coagulación (factor VIII)

Según Etiología
- Adquirida
- Congénita

Tipos de trombofilia
Tipos comunes:
- Factor V tipo Leyden (El 5% de la población es heterocigota para el FVL)
- Mutación de la Protrombina (G20210A, 5'UTR).
- Niveles altos de homocisteína debidos a una mutación en la metilen tetrahidrofolato
reductasa (MTHFR) o a una deficiencia de vitaminas (vitaminas B6, B12 y ácido
fólico).
- Anticuerpos antifosfolípido (Anticuerpos anticardiolipina y/o Anticoagulante lúpico)
- Enfermedad renal (pérdida renal de antitrombina)
Formas raras:
- Alteraciones del Plasminógeno y la fibrinolisis
- Hemoglobinuria nocturna paroxística
- Deficiencia de proteína C
- Deficiencia de proteína S
- Deficiencia de la Antitrombina III

Otros estados que favorecen la trombofilia

- Diabetes
- Hipertensión
- Dislipidemia
- Obesidad
- Embarazo
- Multiparidad
- Sedentarismo
- Postquirúrgico (encamamiento chamical
- Enfermedad renal
- Virus: HIV, CMV, etc
- Enf reumatológicas (autoinmunes)
- Neoplasias Medicamentos: quimioterapia, EPO...
- Traumatismos
- Tto anticonceptivo
- Drogas
Diagnóstico
Entre las pruebas para la trombofilia están:
- Tiempo de protrombina e INR, PP
- Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada TTPA
- Tiempo de trombina
- Niveles de fibrinógeno
- Título de anticuerpos antifosfolípido
- IgG-e igM-anticardiolipina
Anticoagulantes del lupus
- Resistencia a la proteína C Activada
- Búsqueda del factor V Leiden
- Mutaciones en la protrombina.
- Muchos laboratorios continúan fabricando nuevos test. dependiendo de las normas y
políticas locales
La finalidad del diagnóstico de estos estados es identificar con precisión el defecto concreta
en los sujetos afectados, tanto en aquellos que han desarrollado síntomas trombóticos, como
los que permanecen asintomáticos
A diferencia de los que sucede en el estudio de las coagulopatías congénitas que cursan con
hemorragia, no existe para los estados trombofílicos heredados ninguna prueba standard y
global de hemostasia que permita su identificación, siendo necesaria la realización de
diversos tests analíticos, lo que obliga a una correcta selección de los pacientes.
Ya que los factores riesgo congénitos son recientemente descritos, no existen estudios lo
suficientemente confiables que evalúen la aproximación óptima y costo-efectiva de los test de
screening.
La evaluación por laboratorio del estado de trombofilia comienza con exámenes generales
como lo es un hemograma y pruebas de coagulación, pues pueden constituir las primeras
pistas de un estado de trombofilia, por ejemplo: un hemograma sugerente de una enfermedad
mieloproliferativa, o un TTPA prolongado sin uso de heparina que sugiere la presencia del
anticoagulante lúpico.
Exámenes más específicos de hipercoagulabilidad no debieran idealmente realizarse en el
período agudo de trombosis, ya que se espera que disminuyan sus niveles por consumo ni
cuando está bajo tratamiento anticoagulante.
En particular, la heparina reduce los niveles de antitrombina III o mimetiza la presencia de
anticoagulante lúpico y la warfarina disminuye los niveles de proteína C y S. Es
recomendable la suspensión por varias semanas de cualquier tipo de anticoagulación antes de
realizar el estudio
Si no es posible discontinuar la terapia por el alto riesgo de recurrencia, es posible realizar
algunos test mientras continúa la terapia.
Si el paciente está ingiriendo anticoagulante oral, se puede determinar los exámenes en
búsqueda de déficit de antitrombina III, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas.
Si se va a medir proteína C y S, es necesario suspender la warfarina, traspasarlo a heparina,
teniendo en cuenta que la vida media de la warfarina es de 36 horas y requiere de 1 semana
para que desaparezca su efecto.

En cuanto al timing del estudio:

Inicio:
- Resistencia APC
- Antifosfolípidos
- Mutación protrombina 20210
- Niveles homocisteína
- Factor VIII
Diferido evento agudo:
- Actividad antitrombina
- Actividad proteína C
- Actividad proteína S.
Para los pacientes que desarrollan trombosis antes de los 45-50 años y aquellos con historia
familiar de enfermedad tromboembólica, pareciera ser razonable ordenar exámenes en busca
de alguno de estos trastornos:
- Deficiencia de antitrombina III,
- Proteína C y S, Factor V de Leiden,
- Mutación gen protrombina hiperhomocisteinemia.
Y para aquellos que presentan su primer episodio de trombosis y sin antecedentes familiares,
no sería imprescindible la búsqueda de déficit de antitrombina III, proteína Cy S, dado que
más del 80% de los que presentan esta deficiencia experimentan trombosis antes de los 50
años.