SUH Atipico

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SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO ATÍPICO (SUHa)

Marta Adragna
Laura Lopez
(Hospital Garrahan)
INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

El SUHa es una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada mortalidad, reconocida en la década de 1970
como una forma diferente a la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y al SUH típico, clásico, por STEC
(Shiga Toxin Escherichia Coli), y que abarca formas primarias ligadas o no a mecanismos genéticos (autosómicos
dominante, recesivo) e idiopáticos o bien adquiridos (formas secundarias).

Se trata de una enfermedad de las denominadas ultra raras. Las enfermedades raras, según Orphan Drug
Regulation 141/2000 son las que afectan a menos de 1 cada 2000 habitantes; mientras que las enfermedades
ultra raras afectan a menos de 1 cada 50000, existiendo poca información respecto a su incidencia y
prevalencia. En EEUU, la incidencia anual aproximada es de 1 o 2 casos cada millón de habitantes2. Un estudio
europeo muestra una incidencia de 0.11 por millón en menores de 18 años, una prevalencia según EMA
(European Medicines Agency) 3 equivalente a 3,3 pacientes por millón de habitantes por año en menores de 18
años, con cifras inferiores en adultos.

Cabe destacar que si bien se menciona que en EEUU la forma atípica corresponde aproximadamente al 10% de
los casos totales de SUH, en nuestro país, al ser la incidencia de SUH por STEC mucho mayor (1-3/100 000 versus
13-14/100 000 en niños menores de 5 años) este porcentaje disminuye ostensiblemente (hasta alrededor del
1%)4.

Si bien puede aparecer a cualquier edad, afecta mayormente a niños y adultos jóvenes, y generalmente se inicia
en la infancia (60%) 5, 6, 7.

Los pacientes con SUHa genético (mas del 60% de los casos) frecuentemente experimentan recaídas incluso
después de la recuperación completa del episodio inicial, pero también el 10- 15% fallecen y 30% progresan a la
enfermedad renal crónica (ERC) luego del mismo6,7,8.

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SUHa y PTT

Durante muchos años, no era muy clara la diferenciación de las entidades SUHa y PTT, debido a la similitud de
las manifestaciones clínicas (la tríada característica consta de anemia hemolítica microangiopática; es decir:
presencia de esquistocitos o crenados, plaquetopenia y compromiso renal de grado variable). Ambas
enfermedades se describían casi como una misma entidad, pero la PTT con mayor compromiso neurológico y el
SUHa con más afectación renal.

Pero no sólo existen diferencias clínicas, sino también epidemiológicas, fisiopatológicas e histológicas. A
continuación las describiremos brevemente.

Desde la epidemiología, la incidencia de PTT es mayor (2 a 15 por millon de habitantes9 vs 0,11 a 2 por millón de
SUHa) con mayor predominio en mujeres y adolescentes/adultos en las formas adquiridas.

Patogénicamente los mecanismos moleculares identificados como causa de hemólisis microangiopática son:

 En la PTT: la regulación defectuosa de la actividad del factor de von Willebrand (vWF) debido a la
deficiencia de la enzima que fragmenta o cliva sus multímeros: ADAMTS13 (A Disintegrin And
Metalloproteinase with aThromboSpondin type 1 motif, member 13). Esto permitiría la aparición de
multímeros inusualmente largos de este factor (ULvWF).
Este déficit de la actividad enzimática promueve la agregación plaquetaria por multímeros del vWF.
Generalmente es adquirido, y en menos del 5% de los casos genético por deficiencia de la misma (Sme.
de Upshaw-Schulman)10, 11.

 En el SUHa, la regulación defectuosa del sistema del complemento debido a mutaciones o


autoanticuerpos (menos del 15% de los casos) de activadores del complemento o reguladores, que
causan microangiopatía trombótica.
Mientras que la deficiencia de ADAMTS13 es la única causa conocida de la trombosis plaquetaria
asociada a vWF en la PTT, la microangiopatía trombótica del SUHa no está solamente asociada a una
regulación defectuosa del complemento ya que puede ser el resultado de otras causas de lesion
endotelial.

No obstante, estudios experimentales en cultivos celulares muestran que las celulas endoteliales que
tiene “anclado” los ULvWF puedrían activar el complemento 12.

Desde la histología, en la PTT, la lesión de los órganos es principalmente isquémica, por oclusión de las luces
capilares por trombos, sin afectación de las paredes capilares9 por lo cual, el recuento de plaquetas es en
general un indicador fiable de la actividad de la enfermedad. En el SUH (ambos tipos) hay lesiones de las
arteriolas y capilares caracterizadas por engrosamiento e inflamación de la pared, desprendimiento de células
endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular con el
consecuente estrechamiento, y oclusión de luz vascular por la presencia de trombos plaquetarios. Existe
además, un aumento de la permeabilidad que determina edema intersticial de órganos como el cerebro y
acumulación de líquido en cavidades virtuales, colaborando a la disfunción de estas estructuras afectadas.

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Esto es porque la fisiopatología del SUHa es más compleja ya que la lesión endotelial inducida por C5b-9
(complejo de ataque a la membrana de la via alterna del complemento) puede exponer los componentes
trombogénicos en la íntima a las proteínas de la coagulación y las plaquetas, lo que llevará a trombosis de
plaquetas-fibrina. La lesión endotelial también puede conducir a estenosis causando hinchazón celular, edema
subendotelial, y la proliferación celular reactiva. Además, el C3a y C5a generado durante la activación del
complemento puede inducir la liberación de histamina a partir de basófilos o mastocitos, con el consecuente el
aumento de la permeabilidad de la microvasculatura con el edema descripto. Por lo tanto, en el SUHa a veces el
cambio del estado mental debido a un edema cerebral o sufrimiento respiratorio, no está asociado
invariablemente con empeoramiento de la trombocitopenia o microangiopatía. Además la lesión endotelial y la
estenosis en las arteriolas glomerulares pueden causar la desregulación de la aparato yuxtaglomerular, dando
lugar a hipertensión arterial (HTA) severa.

Clínicamente, muestran lo clásicamente descripto: mayor frecuencia y gravedad del compromiso renal y
abdominal (dolor, náuseas, vómitos y diarrea), HTA y complicaciones relacionadas a la mayor permeabilidad
vascular (edema/efusiones) en el SUHa y mayor frecuencia de lesiones focales neurológicas en la PTT.

CLASIFICACIÓN Y ETIOLOGÍA

Han surgido a lo largo de los años varias clasificaciones de MAT1, 13, y se han ampliado en la medida que los
avances de las técnicas de biología molecular en el campo genético se han desarrollado. Este desarrollo ha
permitido identificar mutaciones o polimorfismos que se asocian a una desregulación de la vía alterna del
complemento sobre las superficies celulares ya sea porque disminuyan la actividad de las proteínas reguladoras
(factor H e I, MCP, THBD) o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del
sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y
provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura,
se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50% de ellos (5-11) aunque no se
descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del
sistema del complemento (autoanticuerpos) 14,15 odéficits de enzimas celulares (DGKE) 16, etc.

Además, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con la aparición de
SUHa: se trata de causas secundarias o adquiridas. En niños, algunos casos se asocian con aciduria
metilmalónica17, o bien por infección por virus H1N118. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a
fármacos quimioterápicos: mitomicina, cisplatino, bleomicina, gemcitabina. Por ejemplo, el riesgo de desarrollar
aHUS después del uso de mitomicina es de entre el 2% y el10%, aparece luego de 1 año después de iniciado el
tratamiento. El pronóstico es malo, con una mortalidad de hasta el 75% en cuatro meses 19. También aparece en
ciertos procesos neoplásicos como el SUHa asociada al cáncer que complica casi el 6% de los casos de carcinoma
metastático (50% cáncer gástrico).

En los trasplantes puede ocurrir por primera vez (SUHa de novo) o puede aparecer en aquellos cuya enermedad
de base era un SUHa (recurrencia de SUHa postrasplante).

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La forma de novo puede ocurrir en individuos que reciben trasplante renal u otros órganos debido a la
utilización de inhibidores de la calcineurina (5% -15% por ciclosporina y en el 1% de los que recibieron
tacrolimus) o inhibidores de la mTOR (sirolimus, everolimus), valaciclovir o debido a rechazo humoral (C4d-
positivo).20 También se relaciona con otros agentes terapéuticos como inhibidores del factor de crecimiento
vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios (ticlopidina, clopidogrel) o anticonceptivos orales, entre otros,
la hipertensión arterial maligna, trasplante de médula ósea o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso
sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido)21.

El SUHa asociado al embarazo en ocasiones puede desarrollarse como una complicación de la preeclampsia.
Algunas mujeres progresan a una variante con riesgo de vida con trombocitopenia grave, anemia hemolítica
microangiopática, insuficiencia renal y afectación hepática (síndrome HELLP). La remisión completa por lo
general sigue al parto. En el post-parto, el SUHa se manifiesta generalmente en las mujeres dentro de los tres
meses subsiguientes. El pronóstico generalmente es pobre, con un porcentaje entre el 50% y el 60% de
mortalidad; los pacientes que sobreviven quedan con ERC e HTA.

En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a
una clínica heterogénea. Se han descripto que hasta un 25% de los pacientes con SUH por STEC y un 86% de las
pacientes con SUH secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento22,23
pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SUHa. Por lo que
también se plantea si algunos de estos agentes “etiológicos” son realmente la causa o son desencadenantes de
la enfermedad en pacientes con alteraciones genéticas del complemento.

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CLASIFICACION DE LAS MAT (cuadro 1)

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CLÍNICA

El inicio del SUHa varía desde la etapa prenatal hasta la edad adulta (0 a 83 años). El 60% son pacientes
pediátricos (menores de de 18 años) y de éstos, el 70% tienen el primer episodio antes de los 2 años y el 25%
antes de los 6 meses. El 50% de los niños se deben dializar, así como la mayoría de los adultos.

Un evento infeccioso, ya sea infección del tracto respiratorio superior principalmente o diarrea / gastroenteritis,
provoca la aparición de SUHa en al menos la mitad de los pacientes 6, hasta 80% en cohortes pediátricos5.
Curiosamente, la diarrea aparece como prodromo en 23% y 28% de los pacientes de la cohorte pediátrica
francesa5 y la de adultos y pediátricos italiana6, respectivamente, lo que demuestra que la clasificación de SUH
como diarrea positivo (D+) o diarrea negativo (D-) puede ser engañosa. No obstante, en nuestro país el neto
predominio de la enfermedad típica por STEC y la rareza de la forma atípica colaboran con el diagnóstico.
Existen otros factores desencadenantes: varicela 24, Influenza H1N118, 25, 26 y diarrea por STEC 5, 6, 27 que fueron
reportados en pacientes investigados por SUHa debido a un curso fulminante, una incidencia familiar de la
enfermedad o la subsiguiente aparición de recaídas. También el embarazo es un frecuente activador 6,23. Como
ya se mencionó anteriormente, estas observaciones ponen de relieve la dificultad de definir el límite entre SUHa
desencadenado por un evento fortuito y SUHa secundario.

La presentación clínica se caracteriza por un inicio que es generalmente repentino. Los síntomas se presentan en
la mayoría los niños pequeños con una brusca palidez, mal estado general, rechazo del alimento, vómitos,
decaimiento y a veces edema; y en los adultos, por otro lado, con malestar general y fatiga. La HTA es frecuente
y severa, incluso acompañada por encefalopatía y fallo cardíaco.

En el 20% de los casos, puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia
fluctuante y función renal conservada. Pueden remitir y recaer en forma aguda o desarrollar lentamente HTA,
proteinuria que puede inducir síndrome nefrótico y aumento de creatinina. Algunos no tienen compromiso
hematológico, sólo renal: HTA, proteinuria y progresiva pérdida de función.

Las formas fulminantes (5%) presentan fallo multisistémico con manifestaciones en SNC, isquemia cardíaca,
hemorragia pulmonar, pancreatitis, sangrado intestinal y compromiso hepático28. Porque aunque las lesiones en
el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la
afectación de la microvasculatura de otros órganos, lo que explica la aparición frecuente de síntomas
extrarrenales 5,6. Su incidencia es aproximadamente del 20%, generalmente son neurológicas (10%): irritabilidad,
somnoliencia, convulsiones, diplopía, ceguera cortical, hemiparesia o hemiplejía, estupor y coma. La RMN puede
diferenciar las lesiones de MAT de las provocadas por la HTA. Aquellas son visibles en las secuencias de FLAIR y
T2 como hiperintensidades bilaterales y simétricas en ganglios de la base, pedúnculos cerebrales, núcleo
caudado, tálamo, hipocampo, ínsula (Figura 1).

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Bérengère K, et al. (2010) Neurological involvement
in a child with atypical hemolytic uremic syndrome.
Pediatr Nephrol25:2539–2542

RMN cerebro: uremic syndrome Zuber, J. et al. (2012) Use of


eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome
a: dos días después del tercer episodio convulsivo. and C3 glomerulopathies Nat. Rev. Nephrol. 2012

b: hiperseñal bilateral en pedúnculos cerebrales (flechas).


c: hiperseñal bilateral en núcleo caudado (1), putamen (2) y tálamo (3).
d: hiperseñal bilateral en núcleo caudado (1), putamen (2) y tálamo (3).
La lesión cerebral característica de la HTA: leucoencefalopatía posterior reversible, se asocia con hiperintensidad
de la sustancia blanca posterior predominantemente parieto-occipital 29.

Se han descripto también en el 3% de los pacientes, infarto agudo de miocardio que puede provocar muerte
súbita30 y gangrena periférica (5 casos) con amputación de dedos de manos y pies31.

PATOGÉNESIS

Rol del complemento

Desde los años 1970-1980, se había observado que algunos pacientes con SUHa presentaban niveles plasmáticos
de C3 bajos que lo podrían relacionar con el sistema del complemento32.

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En la última década, han sido muy importantes los avances que han demostrado que cuatro proteínas
reguladoras de la vía alterna del complemento (Factor (CFH), la proteína cofactora de membrana (MCP o CD46),
el Factor I (CFI) y la trombomodulina (THBD); y 2 proteínas de la C3 convertasa (C3 y Factor B (CFB), tienen un rol
principal en la patogénesis del SUHa.

Este sistema, que está formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas
celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta
de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica,
de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa esto
quiere decir que escinden o clivan la proteína C3, generando C3b. Esta molécula puede unirse covalentemente a
las superficies responsables de la activación del complemento (bacterias, complejos inmunes). Es alli, en una
superficie extraña tal como una bacteria, que C3b se une a CFB, para formar la C3- convertasa (C3bBb). Esta
produce la escisión o clivaje exponencial de C3 que amplifica la activación del complemento promoviendo la
formación de más C3-convertasas (bucle de amplificación) 33 y por lo tanto la formación de la C5-convertasa
(C3bBb). Esta a su vez, escinde el C5, generando el componente C5b, que participa en el ensamblaje del
complejo de ataque de membrana (MAC) C5b9, que induce la opsonización, la fagocitosis por
polimorfonucleares y macrófagos y la lisis de bacterias. Por otro lado, los productos derivados del clivaje C3a y
C5a también contribuyen reclutando células inflamatorias para eliminar los patógenos.

El C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias. Por lo tanto, para evitar que la
activación del complemento lo consuma totalmente e impedir que dañe los tejidos propios, en la superficie de la
célula huésped existen numerosas proteínas reguladoras del proceso: CFH que es una glicoproteína del plasma,
que sirve de cofactor para el CFI, que a su vez es otra proteasa plasmática que escinde e inactiva C3b para
formar iC3b (inactivo) en presencia de cofactores. Estos incluyen al MCP (una glicoproteína no circulante anclada
en todas las membranas celulares excepto las células rojas de la sangre), y THBD, una glicoproteína endotelial
con funciones anticoagulante, antiinflamatoria, y propiedades citoprotectoras pero también reguladora del
sistema complemento34. Además, el CFH compite con el CFB en la unión a C3b lo cual también limita la
formación de la C3-convertasa. Por esto, cuando el CFH se une a la C3b unido en la superficie celular, CFB ya no
puede formar la C3-convertasa. El CFH es la proteína más importante para la regulación de la vía alternativa.

Por lo tanto, estos reguladores al disociar la C3-convertasa e inducir la degradación de C3b a iC3b hacen que, en
condiciones normales, los niveles de C3b se mantengan bajos y cuando se active el complemento, su depósito se
limite a las estructuras responsables de esa activación (agentes externos) (fig. 2)

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Vía alterna del
complemento

Nester CM, Thomas CP (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome: what is it, how
is it diagnosed, and how is it treated? Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. :617-25

Desregulación del complemento

Se ha propuesto que las mutaciones identificadas en los pacientes con SUHa en los genes CFH, MCP, CFI y THBD
inducen un defecto de la protección de las células endoteliales hacia la activación del complemento34-38. En
conjunto, todos los defectos genéticos identificados terminan, en primer lugar, en una generación amplificada
de C3 convertasa y, en segundo lugar, la generación de C5 convertasa y la escisión de C5. Este procesoo se
traduce en un aumento de la liberación de C5a y MAC en la superficie de la célula endotelial, causando daño
celular endotelial adicional con la exposición de la matriz subendotelial y la formación de trombos. Esto produce
el consumo de plaquetas y el daño de los góbulos rojos. Cualquier alteración de las células endoteliales
(inflamación, apoptosis) puede participar activamente a este mecanismo.

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Además, el CFH tiene un papel prominente en la modulación de la estructura y la función de las plaquetas. Se ha
demostrado que mutaciones de su gen tienen una capacidad reducida para unirse a las plaquetas, lo que resulta
en la activación del complemento en la superficie de las mismas, que a su vez provoca la activación, agregación y
liberación de factor tisular expresando microparticulas y participando en la formación de trombos dentro de la
microcirculación39,40.

Por otro lado, asi como las mutaciones en FH, MCP, FI y THBD incapacitan a estas proteínas para realizar su
función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (CFB)41 o C3 resultan en una C3-convertasa
más activa.

Entre un 5 y un 10% de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-
terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH14,42. Su papel en la patogénesis del SHUa no
está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El
título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio de la
enfermedad. También estan relacionados a mutaciones en los genes de las proteínas relacionadas al CFH
llamadas CFHR1, CFHR3y CFHR4, y generalmente están asociadas (CFHR1/CFHR3 y CFHR1/CFHR4)

GENÉTICA

La evidencia muestra que la predisposición al desarrollo de SUHa está ligada a mutaciones o polimorfismos
genéticos en aproximadamente el 60% de los pacientes6, pero este número probablemente aumente en la
medida que los estudios de los mismos avancen.

Esta herencia puede ser autosómica dominante o recesiva, con penetrancia incompleta, lo que hace que a pesar
de contar con la carga genética, pueda haber portadores asintomáticos. En el 10% de todos los SUHa se pueden
encontrar varios integrantes de la familia con mutaciones, tanto en formas autosómicas recesivas (en las que la
enfermedad comienza usualmente en la niñez, con pobre pronóstico, alta mortalidad entre 60-70% y con
episodios de recaídas frecuentes) o dominantes (debut en la adultez, pronostico malo, con incidencia
acumulativa de muerte o ERCT entre el 50 y el 90% de los casos).

Igualmente, en ambos tipos genéticos, a menudo la severidad clínica y el fenotipo de la enfermedad difieren
entre individuos con la misma mutación. Por lo tanto la edad de comienzo, la progression y la evolución de la
enfermedad no puede predecirse.
Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo
y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SUHa y la
realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o
marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes
(polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad 42,43,44. Estas
observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10% de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de
un gen del complemento (digénicas), indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es
determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits)44.

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Genes involucrados:

Edad Riesgo de Riesgo Riesgo de C3 bajo


muerte o ERCT recaída
Gen Frecuencia mínima de <2DS
en 1er en Tx
de comienzo recaidas
episodio o en
(niños) el 1er año
30% nacimiento 50-70% 50% 75-90% 30-50%

CFH 3%-5%

CFH/

CFHR1

MCP Mayor 1 año 0 - 6% 70 - 90% <20% 0-27%


12%
(CD46)

CFI 5 - 10% nacimiento 50% 10 - 30% 45-80% 20-30%

CFB 1-4% 1 mes 50% 3/3 no en 100% 100%


ERCT
C3 5% 7 meses 60% 50% 40-70% 70/80%

THBD 3 - 5% 6 meses (raro 50% 30% 1 50%


en adultos paciente
27% de los
DGKE
< 1año

CFHR3, 7 a 11 años 30 - 40% 40 - 60% Sí con 40-60%


CFHR1 altos
5 - 10% títulos
CFHR1,
CFHR4

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Herencia digénica
Alrededor del 3% de los pacientes con SUHa tienen mutaciones en 2 o algunos 3 de los siguientes genes:
 CFH y MCP 8,45
 MCP y CFI 8,44,45
 CFH y CFI o CFH y THBD,CFI y C3 o CFH y CFI,CFI y C3, CFH y C3, o MCP y C3 o
 CFI y CFB, o CFH , MCP y CFI 6,45, 50
Además, algunos individuos afectados combinan deleciones del CFHR1con mutaciones en otros factores (CFH,
CFI,C3 o MCP) 46.
Algunas correlaciones entre genotipo y fenotipo
El fenotipo del SUHa varía desde leve (con recuperación completa de la función renal) a severa (ERCT o muerte).
Aunque la correlación entre genotipo/fenotipo no siempre es fuerte, algunos reportes revelan que el curso y
pronóstico de la enfermedad está influenciada por los genes en los que ocurren las mutaciones 5,6,8.
CFH: En la actualidad, más de 100 mutaciones diferentes de CFH se han identificado en adultos y niños con SUHa
esporádico o familiar. Es la anomalía genética más frecuente. El SUHa se presenta en la infancia temprana en el
70% de los afectados, independientemente del patrón hereditario, y se caracteriza por un alto índice de
recurrencias, con alta morbimortalidad luego del episodio inicial o las recaídas.

Los individuos homocigóticos tienen muy bajas concentraciones plasmáticas C3 y CFH. Pero la mayoría de las
mutaciones son heterocigotos con niveles de C3 bajos mientras que el nivel CFH es normal y viceversa 6, 28.

CD46: Se han identificado mas de 40 mutaciones diferentes en MCP en pacientes con SHU atípico36, 47, 48, 49. La
mayoría de las mutaciones son heterocigotos. En general, los pacientes presentan una disminución en la
expresión de MCP en los leucocitos periféricos (granulocitos o monocitos), aunque a veces la expresión de MCP
puede ser normal y la proteína disfuncional. Es de destacar que se observó una disminución transitoria en la fase
aguda de cualquier tipo de SUH, por lo tanto esto no es estrictamente sinónimo de SUHa, a menos que la
disminución persista después de la resolución de este período (datos no publicados de V. Frémeaux-Bacchi). Los
niveles de C3 son a menudo normales. Las mutaciones MCP son más frecuentes en niños que en adultos6; la fase
aguda en general es más ligera que los asociados a CFH y el 80% experimentan regresión completa del cuadro.
Las recurrencias son frecuentes pero tienen poco efecto en el largo plazo ya que entre el 60 y 70% no requieren
diálisis a pesar de múltiples recurrencias. Sin embargo, un pequeño número pierden la función renal
definitivamente en el primer episodio.

CFI: Alrededor de 40 mutaciones en CFI han sido reportados36, 41,48. Los niveles de C3 pueden estar disminuidos
mientras que el nivel de CFI es normal o viceversa 6, 28, 50, 51. El 30% llevan al menos un factor de riesgo adicional
conocido como aHUS 50. El comienzo es en la niñez en el 50% de los afectados, de los cuales el 58% desarrollan
ERCT a lo largo del tiempo.

CFB: Las mutaciones asociadas a CFB son infrecuentes41,52. Estas mutaciones determinan una excesiva función,
un "super-B", que se une a C3b masivamente e induce un aumento de la estabilidad y la actividad de la
convertasa C3, resistente a la descomposición por CFH, con una gran formación de C5b-9 y deposición de

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fragmentos de C3 en las superficies de células endoteliales, por ello exhiben una permanente activación de la vía
alternativa con muy bajo C3. Los niveles plasmáticos de CFB pueden ser normales o bajos.
C3: Las mutaciones heterocigotas en C3 fueron descritos por primera vez en 2008 en 13 pacientes de 11
familias53. La mayoría inducen un defecto de la capacidad de C3 para unirse a proteína reguladora MCP con
ganancia indirecta de la función, que conducen a un aumento de la capacidad para unirse a CFB (C3b) y formar
gran cantidad de C3 convertasa. Los niveles plasmáticos de C3 son bajos entre el 70 y el 80% de pacientes. Se
presentan en un 50% en la infancia y el 60% desarrollan ERCT a lo largo del tiempo.

THBD: Las mutaciones en la trombomodulina se demostraron recientemente en 13 pacientes de la cohorte


italiana6, 54. In vitro, se une al C3b y al CFH regulando negativamente el complemento mediante la aceleración de
la inactivación del C3b mediada por el CFI en presencia de los cofactores CFH. Las células que expresan THBD
mutantes tienen una capacidad reducida de degradar C3b y para generar el inhibidor de la fibrinólisis activable
por trombina que escinde C3a y C5a. Los niveles de C3 están disminuidos en la mitad de los pacientes. Se
presentan en un 90% en la infancia y en el 50% progresan a ERCT.

DGKE: Los pacientes con mutaciones de la DGKE han sido reportados entre los menores de 1 año 16. Los
afectados presentan hipertension arterial persistente, hematuria y proteinuria (a veces en rango nefrótico) y
desarrollan ERC en la segunda década de la vida. Los episodios de recurrencia se han reportado antes de los 5
años de edad. No se evidencian anormalidades del complemento aunque se han descripto mutaciones
combinadas con THBD y C355
En las mutaciones combinadas, los hallazgos sugieren que las variantes genéticas de
CFH, MCP, CFI, and C3 podrían tener un efecto aditivo en el fenotipo del SUHa dado que las proteínas
codificadas por estos factores interactúan entre ellas para controlar la activación del complemento en las células
huésped.
Autoanticuerpos anti-CFH

La disfunción adquirida de CFH debido a anticuerpos anti-CFH fue descrita por primera vez en 2005 14. El anti-
CFH se une a CFH SCR19 y 20, y por lo tanto inhiben la unión del CFH a C3b y a las superficies celulares 42, 56,57. El
90% de los pacientes con anti-CFH-anticuerpos tienen una completa deficiencia de CFHR1 y CFHR3.

Los pacientes con anticuerpos anti-CFH también pueden tener mutaciones 6, 46: de los 13 pacientes con
anticuerpos anti-CFH, 5 tenían mutaciones en CFH, CFI, MCP o C3 46. La concentración plasmática de C3 es baja
en 40 a 60% de pacientes con anticuerpos anti-CFH 6,15. Generalmente se presenta en niños.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

El SUHa relacionado a anormalidades del complemento debe diferenciarse de otras formas de SUHa y PTT. La
edad de comienzo, la historia familiar, la presentación y el contexto clínico son generalmente sugerentes en
niños, no así en adultos.

 En neonatos y menores de 6 meses, el primer diagnóstico son las enfermedades del complemento,
debiéndose descartar el secundario a neumococo por su importancia terapéutica, ya que las PTT
hereditarias y la aciduria metilmalónica son excepcionales.

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 En niños entre 6 meses y 5 años, predomina el SUH típico (también debe descartarse infección por
neumococo) y luego las asociadas a complemento.
 En los preadolescentes y adolescentes mayormente presentan anomalías del complemento,
predominantemente déficit de MCP y anticuerpos anti CHF, también es la edad de aparición de la PTT
adquirida (mediadas por anticuerpos anti ADAMTS 13).
 En adultos, los SUHa secundarios o PTT inmunológica son las causas más comunes (Lupus Eritematoso
sistémico, sme. Antifosfolipídico, embarazo, etc).

En el SUH TIPICO es característica la diarrea en más del 90% de los casos, aunque puede estar ausente. Se debe
recordar que si bien la edad media es aproximadamente de 24 meses, puede aparecer en niños mayores e
incluso adolescentes.

La confirmación etiológica se realiza mediante coprocultivo, búsqueda de verotoxima libre en materia fecal o
anticuerpos anti verotoxina. No presenta recaídas ni recurrencias en el trasplante renal. Recuperación en más
del 90% de los pacientes20.

Por otro lado, la PTT clínicamente está más extensamente distribuída, afectando con mayor frecuencia el
sistema nervioso central, con pocos casos de insuficiencia renal. El 80% es desencadenado por deficit de
actividad o por anticuerpos anti ADAMTS13. El diagnóstico se confirma con el dosaje de la actividad de la
enzima (menos del 10%). De ser así, deberán realizarse pruebas para detectar la deficiencia cuantitativa del
mismo o bien la presencia de anticuerpos anti-ADAMTS13. La actividad de ADAMTS13 y la presencia de
inhibidores se deben medir en la fase aguda de la enfermedad (sin trasfusiones previas, antes de comenzar
plasmaféresis o infusiones de plasma). Cuando el paciente se encuentre en remisión, la actividad debe ser
medida nuevamente. Si la actividad es persistentemente baja en ausencia de inhibidores, es probable
deficiencia hereditaria. La baja actividad de ADAMTS13 debida a una anormalidad genética no excluye la
coexistencia de mutaciones CFH. Además puede realizarse la detección de la mutación asociada en los casos
primarios (herencia autosómica recesiva).

Enfermedad por depósitos densos (DDD) o Glomérulonefritis membranoproliferativa tipo II: esta ocurre en
niños entre 5 y 15 años, manifestándose con hematuria, proteinuria, hematuria y proteinuria, síndrome nefrítico
agudo o síndrome nefrótico. Está asociada con la activación de la vía alterna del complemento causada por el
factor nefrítico C3 (C3Nef), un anticuerpo IgG que estabiliza la C3 convertasa (C3bBb). El diagnóstico, además de
la sospecha clínica y de laboratorio, incluye la anatomía patológica (biopsia renal). La mitad de los afectados
evolucionan a ERC en 10 años. Puede estar asociada a hallazgos como lipodistrofia parcial, diabetes mellitus tipo
1 y enfermedad celíaca. En su patogénesis han sido implicados mutaciones en CFH y C3 y se han reportado
afectados con déficit de CFH.
Alteraciones del metabolismo de la cobalamina: La cobalamina C esta causada por la mutación de la proteína
MMACHC, se caracteriza por un anormal metabolismo de la vitamina B12, manifestado por acidosis metabolica,
aciduria metilmalonica, homocistinuria, anormalidades hematológicas, en ocasiones, SUHa. Se han reportado
asociaciones de aciduria metilmalónica con mutaciones de MCP y CFH58, 59.

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El diagnóstico se realiza por la determinación de aminoácidos en plasma o suero: hiperhomocisteinemia,
hipometioninemia; y de ácidos orgánicos en orina: aciduria metilmalónica. Se puede también estudiar la
mutación en MMACHC (autosomica recesiva).

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS

Luego de haber descartado otras causas, y ante la sospecha de enfermedad del complemento, para confirmar o
establecer el diagnóstico se debe analizar:

 C3 y C4 en plasma o suero (cualquier laboratorio).


 Dosaje en suero de Factor H y Factor I (por ELISA), Factor B (por nefelometría) en laboratorios
especializados, y previo a plasmaféresis o infusión de plasma.
 Expresión de MCP en leucocitos poli o mononucleares en sangre periférica (por FACS). Puede ser luego
de iniciada la terapéutica con plasma.
 Análisis molecular de las mutaciones genéticas para Factor H, MCP, Factor I, C3, CFH/CFH1, THBD y
Factor B (en ese orden).
 En menores de 1 año, particularmente si tiene historia familiar de consanguinidad o evidencia de
herencia autosómica recesiva, secuenciar gen de DGKE primero.
 Si se encuentra una sola mutación en CFH, MCP, CFI o C3, se deberá secuenciar cada gen para
determinar si hay otra mutación presente en un segundo gen.
 Búsqueda de auto anticuerpos anti CFH por ELISA en todos los afectados ya sea o no que se hayan
identificado mutaciones dado que ellos pueden encontrarse en ambas circunstancias.
RECOMENDACIONES PARA LAS TERAPIAS DE SOPORTE EN PACIENTES CON SUH ATÍPICO

Los avances en tratamientos dialíticos y en los cuidados intensivos han contribuido a la disminución de la
mortalidad por esta enfermedad, especialmente en niños pequeños. En la práctica, cualquier paciente con
sospecha de SUHa necesita ser transferido a un centro de alta complejidad que cuente con nefrología pediátrica
y cuidados intensivos, y donde el manejo de la insuficiencia renal aguda y la hipertensión, las diferentes técnicas
de diálisis y la plasmaféresis (PF) sean una práctica diaria.

Es importante destacar que las trasfusiones de plaquetas están contraindicadas puesto que pueden empeorar
el curso clínico. Deben quedar limitadas para los pacientes con sangrado activo (excepcional) o cuando deba
realizarse un procedimiento quirúrgico con alto riesgo de sangrado (recuento de plaquetas menor a 30
000/mm3).

En los niños con SUH asociado a neumococo los productos sanguíneos deben ser lavados, y se debe evitar la
infusión de plasma para prevenir la administración de anticuerpos anti-T-antígeno adicionales.

Debe asegurarse un acceso vascular venoso central para la diálisis y/o tratamiento con plasma. La elección del
acceso (femoral, subclavia o yugular interna) depende del tamaño del paciente y la práctica local. La colocación
percutánea del catéter doble lumen debe que ser realizado por un médico entrenado.

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Es de suma importancia en estos pacientes el cuidado de las venas periféricas y centrales (evitar canalizaciones)
ya que pueden necesitar un acceso vascular a largo plazo para hemodiálisis o PF.

Los médicos tratantes deben estar atentos a los signos infecciosos para tratarlos tempranamente puesto que
pueden precipitar las recaídas. Además, los pacientes deben tener completo el esquema de vacunación para la
edad e indicar vacunas especiales fuera de calendario (como por ejemplo el meningococo).

Los tratamientos para las diversas formas de SUH / PTT se describen en forma conjunta, puesto que la mayoría
de los tratamientos iniciales son similares para las diferentes enfermedades. Puesto que el pronóstico suele ser
grave, la alta sospecha diagnóstica para indicar precozmente el tratamiento de sostén puede mejorar el
pronóstico.

El pobre pronóstico renal podría estar relacionado con el retraso en el diagnóstico y en el inicio del
tratamiento5,6.

En el SUHa, la terapia de plasma es el tratamiento de primera línea, a pesar de que dicho tratamiento se apoya
en la opinión de expertos, más que por los ensayos clínicos aleatorizados 60,61,62.

Plasmaferesis (PF): Basado en la opinión de expertos, la plasmaféresis ha sido el tratamiento de primera


elección en el SUHa hasta el año 2010 60-63.

El tratamiento actual de SUH atípico incluye la terapia de plasma (PFC) y plasmaféresis con reemplazo de plasma
(PF). En el año 2009 el Grupo de Estudio Europeo de SUH se elaboró una guía para el diagnóstico y el
tratamiento inicial de los pacientes con SUHa.

El grupo propone investigar alteraciones en la regulación del complemento en aquellos pacientes que presenten
criterios clínicos de Síndrome Urémico Hemolítico sin antecedentes de diarrea, sin evidencia de infección
invasiva por S. pneumoniae, menores de 6 meses y/o con antecedentes personales o familiares de SUH.
Sugieren iniciar la PF empíricamente dentro de las 24 h del diagnóstico de sospecha de Síndrome Urémico
Hemolítico Atípico. También sugieren que, dado que al menos el 50% de los pacientes con SUH atípico tienen
alguna forma de desregulación del complemento, la PF debería iniciarse empíricamente a la espera de las
pruebas de laboratorio confirmatorias.

Recomiendan PF diaria durante 5 días; descender a cinco sesiones por semana durante 2 semanas y luego tres
sesiones por semana durante 2 semanas. Sugieren infusiones de PFC frente a la sospecha de deficiencia
hereditaria ADAMTS13, sospecha clínica de deficiencia de cobalamina C y si el médico considera que los riesgos
de la PF son mayores que el beneficio en un paciente con compromiso renal leve 60,64,65,66.

La plasmaféresis debe realizarse junto con reposición de plasma fresco congelado. El intercambio de plasmático
elimina los cofactores del complemento: CFH, CFI, CFB y C3 mutados, además de los anticuerpos anti-factor H.
La infusión de plasma fresco congelado normaliza los niveles de CFH, TPI, CFB y C3. La PF evita la
hiperproteinemia y la sobrecarga de volumen que pueden llevar a la insuficiencia cardiaca cuando se infunden
grandes cantidades de PFC60-62.

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Eculizumab: es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la proteína C5 del complemento, se ha utilizado
para tratar a los pacientes con mutaciones en la regulación del complemento y después del trasplante para
prevenir la recurrencia de SUH. El eculizumab inhibe la activación de los componentes terminales del
complemento al bloquear eficazmente la escisión de la proteína del complemento C5 a C5b, evitando la
formación del complejo de ataque de membrana C5b-9 y por lo tanto, la lisis celular (fig. 3) .

Zuber, J. et al. (2012) Use of


eculizumab for atypical haemolytic
uraemic syndrome and C3
glomerulopathies Nat. Rev. Nephrol.
2012

El eculizumab parece ser efectivo en el 85% de los pacientes con SUHa, tanto en los plasma resistentes como en
los plasmas dependientes67. También ha demostrado ser efectivo tanto en pacientes con y sin mutaciones
determinadas. Al igual que con la plasmaféresis la protección de la función renal es mayor cuanto más
precozmente se inicie el tratamiento. Incluso se ha observado mejoría de la función renal, suspensión o
disminución de drogas antihipertensivas al pasar del tratamiento con PF a la utilización el eculizumab (datos del
autor aún sin publicar).

Los principales efectos secundarios de eculizumab incluyen infección potencialmente mortal con Neisseria
meningitidis y reacciones durante la infusión.

El tratamiento con eculizumab debería iniciarse luego de descartar la posibilidad de SUH típico y de la deficiencia
de ADAMTS 13.

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Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociada a las enfermedades heredadas o deficiencias adquiridas en el
sistema regulador del complemento, sugerimos el inicio empírico y temprano de PF o PFC en con SUH no
asociado a toxina Shiga ni a neumococo. Puesto que el análisis de las mutaciones genéticas puede llevar varios
meses sugerimos el uso de eculizumab en aquellos pacientes con características clínicas y moleculares de un
trastorno hereditario, particularmente si presentan antecedentes familiares positivos (no simultáneo) de SUH,
SHU recurrente o hipocomplementemia en la presentación y en aquellos resistentes al tratamiento con PFC o
PF.

RECOMENDACIONES PARA EL TRASPLANTE

Mientras que el trasplante renal puede realizarse con seguridad en pacientes con SUH típico, en general el
trasplante renal en SUHa se asocia con aproximadamente el 50% de recidiva68.

La tasa de recidiva varía en función de la anomalía genética. Los pacientes con mutaciones del CFH o del CFI
tienen malos resultados de trasplante, con pérdida del injerto. En contraste, los pacientes con mutaciones MCP
generalmente tienen resultados favorables dado que en ellos, la proteína faltante está presente en las células
del riñón trasplantado. Sin embargo, las recaídas se describen también en pacientes con mutaciones de MCP.
Estas recaídas pueden atribuirse o bien a microquimerismo endotelial o a mutaciones asociadas del CFH o del
CFI69,70.

Hay pocos informes de los resultados de trasplantes renales en pacientes con mutaciones de C3. En estos
informes la incidencia de recaída parece ser alta41,70. También se ha descrito una elevada tasa de recurrencia en
pacientes con anticuerpos anti-factor H: estos pacientes pueden beneficiarse con PF y rituximab
inmediatamente antes del trasplante15,72.

El trasplante renal de un donante vivo relacionado se encuentra fuertemente contraindicado. El riesgo de una
mutación genética familiar es alto, independientemente del estudio genético. Los resultados de dicho examen
son a menudo sesgados por la insuficiencia de la detección y la penetrancia incompleta de varias mutaciones.
Además del riesgo de recaída en el receptor, se ha informado el desarrollo de SUHa en donantes
asintomáticos73. Varios estudios han sugerido que los inhibidores de la calcineurina, que tienen toxicidad
endotelial, deben ser evitados. Sin embargo, los inhibidores de mTOR también pueden ser tóxicos para el
endotelio, a través de la baja regulación de crecimiento endotelial vascular factor (VEGF) 74,75.

El SUHa pueden reaparecer después del trasplante renal; varios estudios sugieren que la terapia de plasma en el
momento de la recidiva a menudo falla para rescatar la función renal y evitar la pérdida del injerto69,76. Varias
observaciones confirman los beneficios de la terapia preventiva con plasma antes de la cirugía y su
mantenimiento intenso durante los primeros meses después del trasplante.

Hasta el comienzo de la presente década la terapia con plasma era considerada con el “gold standard” en el
tratamiento del SUHa, en la remoción de proteínas afuncionantes de la cadena del complemento o de
anticuerpos anti factor H, en la reposición de factores faltantes (apoyadas tanto en las guías europeas y como en
las del Reino Unido). Con respecto al eculizumab, los autores de dichas guías están a la espera de los ensayos
específicos pediátricos prospectivos con este tratamiento para evaluar los beneficios y riesgos y de su uso77.

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