Artículo especial

Rev Hematol Mex. 2019 abril-junio;20(2):79-85.

Trombofilias hereditarias: el perfil de pruebas

necesarias*
Hereditary thrombophilias: The profile of necessary tests.
Ángel Gabriel Vargas-Ruiz

* Presentado en el Simposio del LX

Congreso Nacional de Hematología,
Resumen 24-28 de abril de 2019. Chihuahua,
Chihuahua, México.
La trombofilia es la alteración de la coagulación, congénita o adquirida, que aumenta Internista y hematólogo. Departa-
el riesgo de tener trombosis o de recurrir en ella. En este artículo se revisan las trombo- mento de Hematología y Oncología,
filias genéticas de importancia y las recomendaciones actuales para su búsqueda por Instituto Nacional de Ciencias Médicas
estudio de laboratorio. Se discute, además, sobre las pruebas de trombofilia congénita y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad
que actualmente no se recomienda realizar y sobre las pruebas que buscan condiciones de México.
protrombóticas adquiridas que siempre es necesario solicitar. Por último, se discute la
utilidad actual de la búsqueda de trombofilia para determinar la duración adecuada Recibido: 19 de marzo 2019
de la anticoagulación. Aceptado: 25 de marzo 2019
PALABRAS CLAVE: Trombofilia; mutación; proteína C; factor V Leiden; protrombina;
anticuerpos antifosfolipídicos; Agkistrodon. Correspondencia
Ángel Gabriel Vargas Ruiz
Abstract contacto@angelvargashematologo.
com
Thrombophilia is a congenital or acquired disorder of coagulation that increases the
thrombosis risk. In this article we review the genetic thrombophilia and the current
Este artículo debe citarse como
laboratory recommendations for the thrombophilia evaluation. We also review the non-
Vargas-Ruiz AG. Trombofilias here-
recommended tests of congenital thrombophilia and the obligatory test about acquired
ditarias: el perfil de pruebas nece-
prothrombotic conditions. Finally, we review the current utility of thrombophilia test
sarias. Hematol Méx. 2019 abril-
in order to determine the optimal anticoagulation duration.
junio;20(2):79-85.
KEYWORDS: Thrombophilia; Mutation; Protein C; Factor V Leiden; Prothrombin; https://doi.org/10.24245/rhematol.
Antiphospholipid antibodies; Agkistrodon. v20i2.3096

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ANTECEDENTES Si se diagnosticara a estas mujeres con alguna

de estas trombofilias, deben evitar los anticon-
La trombofilia es la alteración de la coagulación, ceptivos hormonales y recibir tromboprofilaxis
congénita o adquirida, que aumenta el riesgo en el embarazo.
de trombosis o de recurrir en ella.1 En la actua-
lidad se reconoce que el riesgo de recurrencia Deficiencia de antitrombina
depende principalmente de los factores de riesgo
asociados con la manifestación del evento inicial Es una trombofilia muy poco prevalente (0.02-
de trombosis (la trombosis idiopática tiene ries- 0.2%); sin embargo, es una de las trombofilias
go de recurrencia de hasta 30%, las trombosis genéticas más potentes porque eleva hasta 16
asociadas con causas médicas, 10-15% y las veces el riesgo de tener una trombosis venosa
trombosis asociadas con eventos quirúrgicos de primera vez y hasta 3.6 veces el riesgo de
recuren en < 3%).2 La anticoagulación se re- recurrencia.5
comienda en forma indefinida para tratar las
trombosis idiopáticas y sólo durante tres a seis La antitrombina es un inhibidor de serinprotea-
meses para tratar las trombosis asociadas con sas (serpina) que inhibe a la trombina, al factor
eventos quirúrgicos. No esta claro cuánto tiempo Xa y a otros factores, como el IXa, XIa y XIIa.
anticoagular a los pacientes con trombosis por Su actividad inhibitoria se acelera 1000 veces
causas médicas.3 Además, las enfermedades en presencia de heparina. La deficiencia de
protrombóticas adquiridas (como el síndrome de antitrombina se hereda de forma autosómica
los anticuerpos antifosfolipídico) también elevan dominante y se clasifica en dos tipos, el tipo 1
sustancialmente el riesgo de recurrencia y pue- que es una deficiencia en cantidad (pacientes
den determinar la anticoagulación indefinida. heterocigotos) y el tipo 2 es una deficiencia en
el funcionamiento de la antitrombina, ya sea por
La búsqueda de trombofilia genética es reco- mutación en el asa de centro reactivo (el sitio
mendable sólo para los pacientes con trombosis donde se une la trombina), en el sitio donde se
en los que por factores clínicos no está claro une la heparina o en ambos. La deficiencia de
cuánto tiempo es conveniente anticoagular, por antitrombina se relaciona con trombosis venosas
ejemplo, los pacientes con trombosis asociadas en cualquier sitio, incluso los sitios inusuales y
con causas médicas (hospitalización por causa con resistencia a la heparina.6
médica, administración de hormonales, viajes en
avión mayores de 6 horas, embarazo y puerperio, Deficiencia de proteína C y de proteína S
etc.).4 También puede ser útil para los pacientes
con trombosis idiopática en los que se planea el Son trombofilias muy raras, con prevalencia de
retiro de la anticoagulación. La única condición 0.14 a 0.5% y confieren riesgo de trombosis ve-
en la que podría recomendarse la búsqueda de nosa de incluso 7.5 veces mayor para un primer
trombofilia genética en individuos que nunca evento y 2.9 veces para trombosis recurrente,
han tenido trombosis es en el caso de mujeres aunque el riesgo de deficiencia de proteína  S
en edad reproductiva, que tengan a su padre o parece ser menor.5 Suelen relacionarse, además,
su madre afectados por trombofilia de riesgo con trombosis en sitios inusuales y con necrosis
alto, como deficiencia de antitrombina, muta- cutánea inducida por cumarínicos.
ción homocigota para el factor V Leiden o para
mutación del gen de la protrombina, o bien, he- El sistema de la proteína C tiene como finalidad
terocigoto compuesto para ambas mutaciones.4 inhibir a los cofactores solubles de la coagula-

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ción, el factor V y el factor VIII y es iniciado por el la mutación en el estado heterocigoto, lo que

efecto de la trombina sobre la trombomodulina aumenta el riesgo de tener trombosis venosa de
del endotelio sano que rodea al área de lesión. primera vez en 2 a 4 veces. Los homocigotos tie-
La proteína C activada (PCa) por el complejo nen riesgo incluso 10-11 veces más alto de tener
trombina-trombomodulina es la serinproteasa trombosis de primera vez. Los individuos que
que inhibe a los factores VIIIa y Va. son heterocigotos para factor V Leiden y a la vez
también para mutación del gen de la protrom-
La proteína S es un factor dependiente de vi- bina se denominan heterocigotos compuestos
tamina K que funciona como cofactor de la y tienen riesgo de trombosis venosa de primera
proteína C activada. El 70% de la proteína S vez 3-4 veces más alto. La mutación del factor V
está unida a la proteína de unión a C4 (C4BP, un Leiden no incrementa el riesgo de recurrencia.10
regulador del complemento) y el 30 % restante Se considera una trombofilia de riesgo bajo, en
se encuentra libre y disponible para funcionar el estado heterocigoto, 90% de los individuos
como cofactor de la proteína C activada. portadores nunca tendrán trombosis en su vida.
La trombosis venosa afecta fundamentalmente el
La deficiencia de proteína C y la de proteína Sse sistema venoso profundo, pero puede afectar el
heredan en forma autosómica dominante. Los territorio pulmonar, el territorio venoso cerebral
pacientes homocigotos tienen la deficiencia más o el esplácnico.
grave y en la edad neonatal manifiestan púrpura
fulminante. Los adultos suelen ser heterocigotos
Mutación del gen de la protrombina
y la deficiencia puede ser de tipo 1 (cuantitativa)
o tipo 2 (déficit funcional). En el caso de la defi-
Es una mutación que no afecta a la molécula
ciencia de proteína S existe, además, un tipo 3
de protrombina, afecta la transcripción de ARN
caracterizado por deficiencia sólo de la fracción
libre de proteína S.7 mensajero para la protrombina, incrementando
30% las concentraciones de protrombina en
Mutación del factor V Leiden
plasma. La mutación ocurre en la región 3’ no
codificante, en la posición 20210, donde una
adenina es sustituida por una guanina.11 Es una
Se trata de un factor V de la coagulación que
muestra un cambo en el aminoácido de la po- mutación frecuente en la raza blanca europea, en
sición 506, la arginina normal es sustituida por donde llega a afectar entre 2 y 4% de la población.
una glutamina. La proteína C activada, al no En otras razas y lugares es poco frecuente. Los
encontrar a la arginina en la posición 506, tiene individuos heterocigotos representan 95% de los
que buscar otros sitios de corte, lo que hace que que tienen la mutación y esto incrementa el riesgo
el factor Va sea inactivado en forma lenta y per- de trombosis venosa por 3. Sólo los homocigotos
mite la generación de trombina más prolongada. tienen riesgo 6 a 7 veces mayor. Los heterocigo-
Esta inactivación lenta se debe a que el factor V tos compuestos que comparten esta mutación y
de Leiden muestra resistencia a la inactivación la del factor V Leiden tienen riesgo 3 a 4 veces
por la proteína C activada.8 Es una trombofilia mayor. No es una mutación que incremente el
genética frecuente, que afecta sobre todo a la riesgo de recurrencia y se considera, al igual que
raza blanca. En Europa llega a manifestarse en la mutación del factor V Leiden, una trombofilia
4 a 5% de la población. En México no es fre- de riesgo bajo, que expone fundamentalmente
cuente, afecta a menor de 1% de la población en a trombosis venosa profunda, trombosis portal y
general.9 El 95% de quienes la padecen tienen trombosis venosa cerebral.12

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Pruebas de laboratorio para el diagnóstico de proteína S libre, misma que, si se encuentra por
trombofilia genética debajo de 30 UI/dL, es indicador de deficiencia
con riesgo de trombosis.15,16
Para el diagnóstico de la deficiencia de antitrom-
bina se recomienda realizar la determinación La determinación funcional de proteína C, pro-
funcional, ésta se realiza midiendo la trombina teína S o antitrombina no debe ser medida en
o el factor Xa residuales después de enfrentar el evento agudo de trombosis, porque en este
la antitrombina del paciente con un exceso de momento sus concentraciones suelen ser bajas.
heparina y trombina o factor Xa. La actividad Antes de dar por hecho que una disminución
residual se mide mediante un sustrato cromogé- de la actividad de antitrombina, proteína C o
nico. Si la actividad de antitrombina resulta baja,
proteína C es de origen genético, deben des-
entonces debe procederse a medir mediante un
cartarse afecciones adquiridas que reduzcan
inmunoensayo la antitrombina antigénica, esto
sus concentraciones, como la cirrosis, el sín-
para distinguir entre tipos 1 y 2 de deficiencia.13
drome nefrótico, las enteropatías perdedoras de
proteínas, las quemaduras graves (que reducen
Para el diagnóstico de la deficiencia de proteí-
antitrombina), la administración de L-asparagina-
na C se recomienda realizar la determinación
sa (que reduce antitrombina), la administración
funcional mediante un ensayo en el que el vene-
de cumarínicos o la deficiencia de vitamina K
no de la víbora Agkistrodon contortix (serpiente
(que reducen proteína C y proteína S sin afectar
con cabeza de cobre) activa a la proteína C
las concentraciones de antitrombina). La in-
cuando es agregado al plasma del paciente y la
madurez hepática del periodo neonatal puede
función de esta proteína C activada es medida a
ocasionar reducción de las concentraciones de
través de su acción sobre un sustrato cromogé-
estas proteínas, en particular la proteína C y
nico. La actividad normal es de 70-140% y los
la proteína S. La administración de heparinas
pacientes con deficiencia de proteína  C están
(incluidas las de bajo peso molecular) pueden
por debajo de estos valores. Si la actividad de la
proteína C resulta baja, entonces debe proceder- reducir las concentraciones de antitrombina.
se a medir el antígeno de proteína C mediante La administración de anticoagulantes orales de
un inmunoensayo, esto para distinguir entre los acción directa (nuevos anticoagulantes) puede
tipos 1 y 2.14 falsamente dar concentraciones normales de pro-
teína S y antitrombina cuando en realidad exista
Para el diagnóstico de la deficiencia de pro- deficiencia. La administración de anticoncepti-
teína S puede solicitarse la determinación vos orales y el embarazo normal disminuyen las
funcional, que es una prueba cogulométrica concentraciones de proteína S.16
que determina el grado de prolongación del
TTPa después de agregar al plasma del paciente La mutación del factor V Leiden se diagnostica
proteína C activada. Si la proteína C es funcional, mediante prueba genética a través de PCR. Los
el TTPa prolongara; sin embargo, ésta es una pacientes con esta mutación tienen incapacidad
prueba muy imperfecta, con alta tasa de falsas para prolongar su TTPa al añadir in vitro a su plas-
deficiencias (por ejemplo, los pacientes con ma proteína C activada y esto se conoce como
mutación del factor V de Leiden y los sujetos con prueba de resistencia a la proteína C activada; sin
elevación de factor VIII al no prolongar o acortar embargo, al ser una prueba coagulométrica, po-
el TTPa aparentan tener deficiencia de proteína dría resultar positiva en ausencia de la mutación
S). Debido a estos problemas con el ensayo, al- del factor V Leiden en pacientes con aumento de
gunos expertos sugieren medir en forma inicial la factor VIII (como en los estados inflamatorios),

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Vargas-Ruiz AG. Trombofilias hereditarias

por la administración de cualquier anticoagulan- quier anticoagulante, en particular heparinas de

te o cuando existe un inhibidor lúpico.17 bajo peso molecular o anticoagulantes de acción
directa, como rivaroxabán o apixabán, porque
La mutación del gen de la protrombina también esto ocasiona resultados falsos positivos.16,17
se diagnostica mediante prueba genética por
PCR. Aunque esta mutación incrementa las En los casos de trombosis venosas en sitios inusua-
concentraciones de protrombina, no es útil medir les (vena porta-mesentérica, venas suprahepáticas
la actividad de protrombina para diagnosticar la y senos venosos cerebrales) es recomendable aña-
mutación, porque no hay un nivel de corte entre dir a la búsqueda de afecciones protrombóticas la
las concentraciones normales y las concentra- mutación de JAK-2 (en busca de policitemia vera
ciones que la mutación ocasiona.17 o trombocitosis esencial subclínicas) y la búsque-
da por citometría de clonas de hemoglobinuria
Otras pruebas recomendadas en el estudio de paroxística nocturna.17
trombofilia
Aunque no se considera un estudio de trombo-
La trombofilia genética es rara; son mucho más filia, el seguimiento del dímero D después de
frecuentes las afecciones adquiridas relacionadas suspender la anticoagulación puede ser útil para
con trombosis y entre éstas destaca el síndrome predecir recurrencias.18
de anticuerpos antifosfolipídicos. Este síndro-
me se considera la trombofilia adquirida más Pruebas de trombofilia no recomendadas
frecuente incrementando el riesgo de trombosis
de primera vez en 2 a 10 veces y el de trombosis Se trata de pruebas con utilidad mínima, dudosa
recurrente de 2 a 3 veces; es decir, tiene un efecto o nula, por tanto, no recomendadas actual-
protrombótico más poderoso que la mayor parte mente:16,19,20
de las trombofilias genéticas. Por ello, en todo pa-
ciente con trombosis se recomienda la búsqueda
Actividad del factor VIII. Las concentraciones
del síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos
aumentadas del factor VIII incrementan el riesgo
mediante la determinación de anticuerpos anti-
de trombosis; sin embargo, no existe un nivel de
cardiolipina IgG e IgM, anticuerpos anti-β2GI IgG
corte que defina en dónde comienza el riesgo
e IgM y anticoagulante lúpico. Si alguna de estas
aumentado, aunque algunos autores sugieren
pruebas resulta positiva, debe confirmarse que
250 UI/dL. Además, las concentraciones de
continúa positiva tras 12 semanas de la prueba
inicial, porque se han descrito pruebas positivas este factor incrementan en forma reactiva ante
transitorias en relación con fármacos, infecciones, inflamación, infección, cirugía, traumatismo,
inflamación o incluso en individuos sanos. De embarazo etc., y las personas con grupo sanguí-
cualquier manera, el síndrome requiere, además neo O tienen menor factor VIII que otros grupos
de la positividad de las pruebas de laboratorio, sanguíneos. Todo esto vuelve difícil la interpre-
la existencia de trombosis (arterial o venosa) o de tación de estas concentraciones.21,22
morbilidad gestacional (abortos, pérdidas fetales,
preeclampsia, etc.). Los pacientes con el riesgo Polimorfismos de la Metilen tetrahidrofolato re-
trombótico más alto son los que tienen positivos ductasa (MTFHR). La mutación de esta enzima
los tres exámenes de laboratorio (triples positivos) interfiere con el ciclo de la remetilación de la
o los sujetos con anticoagulante lúpico positivo. homocisteína y genera hiperhomocistinemia. El
Debe tenerse precaución de realizar la prueba de aumento de homocisteína en algunos estudios
anticoagulante lúpico fuera del efecto de cual- se ha visto que incrementa en forma marginal

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el riesgo de recurrencia de la trombosis, siendo citan en búsqueda de alteraciones genéticas

un factor de riesgo muy débil.23 Sin embargo, que predisponen a trombosis. Debe concebirse
las concentraciones de homocisteína pueden como la evaluación de las condiciones clínicas,
aumentar por otras muchas causas adquiridas, antecedente familiar, antecedentes personales,
como fármacos, síndrome metabólico, anemia enfermedades concomitantes y afecciones ge-
megaloblástica, insuficiencia renal, etc.19,20,24 néticas del paciente. La finalidad del estudio
debe ser identificar los factores predictores de
Síndrome de la plaqueta pegajosa. Presunta recurrencia y determinar la duración adecuada
enfermedad definida por hiperagregabilidad de la anticoagulación.
plaquetaria en respuesta a muy bajas con-
centraciones de ADP, adrenalina o ambas en REFERENCIAS
la agregometría de luz.25 No existe una base
genética demostrada para este síndrome y tam- 1. Lim MY, Moll S. Thrombophilia. Vasc Med 2015;20(2):193-6.

poco existen estudios clínicos controlados con 2. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, et al. Risk of recurrence after
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suficiente poder estadístico que demuestren el provoked by a transient risk factor: a systematic review.
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existen muchas condiciones adquiridas asocia- 3. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy
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ción de una guanina (G4), la represión se pierde 4):103-10.
y las concentraciones de PAI-1 incrementan 8. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in
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para G4/G5 del PAI-1 y 15% son homocigotos 9. Lacayo-Leñero D, Hernández-Hernández D, Valencia-
Martínez A, Barrales-Benítez O, Vargas-Ruiz AG. Primary
para G4, lo que incrementa levemente el riesgo thrombophilia in Mexico: a single tertiary referral hospital
de trombosis, comportándose como un factor de experience. Blood Coagul. Fibrinolysis 2016;27(8):920-
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