Mecanismo de daño tisular

Hipersensibilidad
Las mismas reacciones inmunitarias que nos protegen contra
infecciones también pueden infligir mucho daño, no simplemente a un
agente patógeno, sino también a las células y tejidos del huésped.

Clasificación
Gell y Combs, propusieron un esquema de clasificación para distinguir
entre los diversos tipos de hipersensibilidad:
1. Hipersensibilidad Tipo 1
Mediadas por Ac IgE.
Incluye alergias a polen, polvo y ácaros
Citocinas y Quimiocinas
Alteran el microambiente local y llevan al reclutamiento de células
inflamatorias, como neutrófilos y eosinófilos.
Mastocitos, basófilos y eosinófilos secretan interleucinas, entre ellas:
 IL-4
 IL-5
 IL-8
 IL-13
 GM-CSF
Inmunoglobulina E
 TNF-α
2. Hipersensibilidad Tipo 2 Se une a receptores de alta afinidad para IgE (FceR) ubicados en
Se producen por la unión de IgG o IgM a la superficie de células IL-4/IL-13:
mastocitos, basófilos y eosinófilos (GRANULOCITOS)  Induce a la
huésped, que a continuación son destruidas por mecanismos mediados Estimulan una respuesta TH2 y así aumenta la producción de IgE por
por complemento. liberación de MEDIADORES TEMPRANOS (primarios) y TARDIOS
LB
(secundarios) Manifestaciones clínicas

IL-5:
Primarios: Son preformados y almacenados en gránulos de activación
Importancia especial en el reclutamiento y activación de eosinófilos.
celular:
 Histamina
IL-8:
 Proteasas
Actúa como fx quimiotáctico, y atrae más neutrófilos, basófilos y
 Fx quimiotáctico de eosinófilos
diversos subgrupos de células T al sitio de Rpta de hipersensibilidad.
 Fx quimiotáctico de neutrófilos
3. Hipersensibilidad Tipo 3  Heparina
GM-CSF:
Complejos antígeno-anticuerpo depositados sobre células del huésped
Estimulan la producción y activación de células mieloides, entre ellas
inducen fijación de complemento y una Rpta inflamatoria resultante.
granulocitos y macrófagos.

4. Hipersensibilidad Tipo 4
Se producen por activación inapropiada de células T

Secundarios: Son sintetizados después de activación de la célula

blanco:
 Fx activador de plaquetas (PAF)
 Leucotrienos
HIPERSENSIBILIDAD TIPO 1  Prostaglandinas
Fisiopatología de las alergias  Bradicininas
Son iniciadas por la interacción entre un Ac IgE y un antígeno
multivalente. Principales Mediadores primarios
Los individuos sanos solo generan anticuerpos IgE en Rpta a infx Histamina
parasitarias. Sin embargo, algunas personas, denominadas atópicas,  Sus efectos biológicos se observan en cuestión de minutos luego de la
están predispuestas a generar Ac IgE contra antígenos ambientales activación de mastocitos.
Mastocitos
comunes.  Se une a uno de cuatro receptores de histamina diferentes,
designados H1, H2, H3 y H4.

Casi todos los efectos biológicos de la histamina en reacciones

alérgicas están mediados por la unión de la histamina a receptores H1
 Contracción de los músculos lisos intestinal y bronquial
 Permeabilidad aumentada de vénulas
 Secreción aumentada de moco

Eosinófilos

Sensibilización

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Fisiopatología
Involucran destrucción celular mediada por anticuerpos, por clases de
inmunoglobulinas de cadena pesada que no son IgE.
El anticuerpo unido a un antígeno de superficie celular puede inducir
muerte de la célula unida a anticuerpo mediante tres mecanismos:

1. Activación del complemento, con la consecuente creación de

poros en la membrana de la célula extraña
La unión de Histamina a receptores H2 sobre mastocitos y
basófilos suprime la degranulación = RETROALIMENTACION
NEGATIVA

Leucotrienos y prostaglandinas
En una Rpta asmática, la contracción inicial de los músculos lisos
bronquial y traqueal esta mediada al principio por histamina; sin
embargo, en el transcurso de 30 a 60s, los leucotrienos y las
prostaglandinas emiten señales para contracción adicional.

Son unas 1000 veces más eficaces para mediar broncoconstricción que
la histamina, y son también estimuladores potentes de la permeabilidad 2. Destrucción celular por citotoxicidad mediada por células
vascular y de la secreción de moco dependiente de anticuerpos (ADDC), en la cual células
citotóxicas que portan receptores Fc se unen a la región Fc de
anticuerpos sobre células blanco y promueven la muerte de las
células

Reacción
 2. TIPO IVb: Fase tardía de las rptas inmunes mediadas por linfocitos Son los inmunocomplejos, los autoanticuerpos circulantes y los
TH2 (mismo mecanismo de Tipo I) linfocitos T autorreactivos
Aumento de IL5, produce inflamación eosinofílica en los tejidos:  Tienden a cronicidad, progresión y a perpetuarse a sí mismas
(Rinitis alérgica, Anafilaxia, Asma, Dermatitis atópica) “Propagación del epítopo”
3. TIPO IVc: Propios LTCD4 y LTCD8 causan daño por sus acciones Anomalías inmunitarias
citotóxicas. Principalmente en queratinocitos y hepatocitos La autoinmunidad se debe a algunas combinaciones de tres
Necrólisis epidérmica toxica por fármacos aberraciones inmunitarias principales:

4. TIPO IVd: Los linfocitos producen la quimiocina CXCL8 que atrae 1. Tolerancia defectuosa
3. Opsonización, lo cual permite que las células fagocíticas con neutrófilos y GM-CSF que evita su apoptosis. Fallo de los mecanismos de autotolerancia en los LT o B 
receptores Fc o C3b se unan a la célula cubierta con anticuerpos Desequilibrio entre la activación y el control del linfocito
y la fagociten Enfermedades causadas por hipersensibilidad tipo IV  Defectos en selección negativa
TUBERCULOSIS  Número y funciones defectuosas del LT
Si los microbios se localizan en una pequeña zona (alveolos), la reacción  Defectos en la apoptosis
produce nódulos de tejido inflamatorio llamados granulomas  Función inadecuada de los receptores inhibidores
 Los macrófagos activados sufren cambios en respuesta a las señales
citocínicas persistentes
 Adoptan una forma epiteliode, y a veces se fusionan para formar
células gigantes multinucleadas
 Liberan concentraciones altas de enzimas líticas, que destruyen
tejido circundante
HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
Fisiopatología

2. Presentación anómala de antígenos propios

Mayor expresión y persistencia de antígenos propios
Cambios estructurales en antígenos
Reacción Antígeno-Anticuerpo genera normalmente un  Presentación de EPITOPOS que no se muestran normalmente
INMUNOCOMPLEJO  Posteriormente, sigue el reconocimiento por  Falta de tolerancia y desarrollo de respuesta inmunitaria
fagocitos  Destrucción y lisis mediada por complemento 3. Inflamación

Sin embargo, en algunos casos la presencia de grandes números y

redes de inmunocomplejos puede llevar a reacciones de
hipersensibilidad tipo III que dañan tejido, ahí donde viene los
depósitos de inmunocomplejos
Bases genéticas de la autoinmunidad
Deposito de inmunocomplejos La mayoría de las enfermedades autoinmunes tienen rasgos poligénicos
En ciertas circunstancias, los inmunocomplejos son eliminados de complejos, en los que los sujetos afectados heredan múltiples
manera ineficiente y pueden depositarse en los vasos sanguíneos o en polimorfismos génicos que contribuyen a la propensión de la
tejidos. enfermedad
Este deposito puede deberse a los siguientes factores
 Afinidad alta por tejidos particulares Asociación de alelos del MHC
 Entramados extensos de inmunocomplejos  Las asociaciones más fuertes son los genes del MHC
 Antígenos altamente cargados  La más potente de tales asociaciones se da entre la espondilitis
 Sistema fagocítico alterado anquilosante y el alelo B27 de la clase I del HLA (probabilidad 100
Fijación y activación del complemento C3a y C5a Atracción y veces mayor)
activación de neutrófilos y macrófagos Secreción de quimiocinas y
citocinas, prostaglandinas y proteasas proinflamatorias Da lugar a Polimorfismos de genes diferentes al HLA
síntomas como la fiebre, exantemas, dolor articular, adenopatías y  Combinaciones de múltiples polimorfismos génicos heredados con
proteinuria factores ambientales induce a anomalías inmunitarias que llevan a la
Autoinmunidad
autoinmunidad
Enfermedades relacionadas A principios del siglo XX, Paul Ehrlich se percató de que el sistema
 Diferentes polimorfismos pueden proteger contra el desarrollo de la
Enfermedad Antígeno implicado inmunitario podía fallar. En lugar de reaccionar solo contra antígenos
enfermedad o aumentar la incidencia de la enfermedad
extraños, podía atacar células del huésped. Este estado, lo denominó
LES ADN, nucleoproteínas, etc.
horror autotoxicus.
Panarteritis nudosa Antígeno VHB Genes asociados a enfermedades autoinmunes
Esta respuesta alterada es la causa de ENFERMEDADES
Glomerulonefritis Antígeno de la pared celular del Se asocia a la artritis reumatoide, diabetes tipo 1,
AUTOINMUNES
postestreptocócica estreptococo PTPN-22 tiroiditis autoinmune y otras enfermedades
Enfermedad del suero Varias proteínas autoinmunes
¿Qué altera en la autoinmunidad?
Los mecanismos para proteger a un individuo contra esta clase de Polimorfismos de este gen se asocian a la
GLOMERULONEFRITIS POSTESTREPTOCÓCICA NOD-2 enfermedad de Crohn, un tipo de enfermedad
ataque inmunitario contra lo propio se denominan TOLERANCIA
La presencia de inmunocomplejos conduce a la activación de la vía inflamatoria intestinal
INMUNOLÓGICA  Esta comprende la eliminación de células
alternativa del complemento  Infiltración de los leucocitos y la Insulina Se asocia con DM1
inmunitarias que pueden reaccionar contra antígenos propios
proliferación de las células mesangiales en el glomérulo altera la Se asocian a la esclerosis múltiple, diabetes tipo 1 y
perfusión capilar y la TFG  La reducción de la TFG puede provocar CD25
Hay dos situaciones fundamentales: otras enfermedades
insuficiencia renal (oliguria o anuria), desequilibrio ácido-base,
anomalías electrolíticas, sobrecarga de volumen, edema e HTA Tolerancia frente a lo propio FRACASA
Mimetismo molecular y reacción cruzada
Activación de linfocitos autorreactivos En el binomio Infección-Enfermedad inmune, la hipótesis del MM
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV (Mimetismo Molecular) plantea que durante la infección, los linfocitos
Fisiopatología Factores contribuyentes T, que reconocen tanto al antígeno microbiano como al propio
También llamada de tipo retardado  La propensión genética puede romper los mecanismos de tolerancia relacionado y/o mimetizado se activarían y producirían una reacción
Es la única categoría de hipersensibilidad que está puramente mediada  Desencadenantes ambientales (infecciones o lesión tisular local): autoinmune mediante Reacción Cruzada Inmune (RCI)
por células más que por anticuerpos. promueven la llegada de linfocitos autorreactivos
Los linfocitos T dañan a los tejidos porque desencadenan la
inflamación o matan directamente a las células diana

Mecanismo de lesión
La lesión tisular se debe a los productos de los neutrófilos y
macrófagos reclutados y activados, como las enzimas lisosómicas, las
especies reactivas de oxígeno, el óxido nítrico y citocinas
proinflamatorias

Características generales
 Sistemáticas o específicas de un órgano
Depende de la distribución de los autoantígenos que se reconozcan
Subtipos  Inmunocomplejos circulantes: LES
 LT vs antígenos de distribución tisular restringida
1.TIPO IVa: Involucran la activación de Linfocitos TH1 (producen altas
cantidades de INFγ, principal citoquina activadora de macrófagos)

 Mecanismos efectores de lesión tisular