UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”

DECANATO DE CIENCIAS DE LA SALUD

“DR. PABLO ACOSTA ORTIZ”
PROGRAMA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FUNCIONALES
SECCIÓN DE BIOQUÍMICA

SEMINARIO 1

MIELOMA MULTIPLE

Bachilleres:

Camejo González, Nataly Camejo. C.I:

Diaz Karabin, Genek Yanina. C.I:

Lopez Chirinos, Heisberth José. C.I:

Muñoz Lopez, Helianny Marbelys. C.I:

Pineda Arapé, Andreina Gabriela. C.I:

Romanelli Cordero, María Antonieta. C.I:

Docente:

Dr. Ronald Barreto

Barquisimeto, Mayo 2023

 INTERLEUCINAS

1. Definición

Las interleucinas son un conjunto de citocinas (proteínas que actúan como mensajeros

químicos a corta distancia) de bajo peso molecular que son sintetizadas principalmente por los

leucocitos, cabe destacar que la mayoría de las interleucinas no se producen exclusivamente en

los leucocitos ni comunican esta población de células sanguíneas. Su principal función es

regular los eventos que incumban a estas poblaciones de células del sistema inmunitario como

la activación, diferenciación o proliferación, secreción de anticuerpos, entre otras, pero en

especial estimulan la multiplicación, diferenciación y la respuesta de los linfocitos T y B, y son

el principal medio de comunicación intracelular ante una invasión microbiana.

Las IL alcanzan concentraciones muy pequeñas y actúan de manera local sobre células cercanas

que tienen receptores de membrana para ellas, no obstante, algunas interleucinas pueden pasar

a la sangre circulante y actuar sobre las que están distantes. Se conocen en la actualidad

alrededor de 33 interleucinas, algunas de ellas como las IL-4, IL-10 e IL-11 presentan

esencialmente efectos favorables, mientras que otras como las IL1, IL-6 e IL-8 paralelamente

a su función defensiva pueden también ser nocivos para el organismo.

2. Estructura general de las Interleuquinas.

Las Interleucinas son proteínas solubles de menos de 30 kDa, es decir, son de bajo peso

molecular. Muchas están glucosiladas, por lo que también se dice que son glucoproteínas,

aunque la glucosilación parece contribuir a la estabilidad de la citocina, mas no necesariamente

a la actividad de la misma. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las

hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un

conjunto de cuatro hélices 𝛼 con poca estructura en lámina 𝛽.

3. Clasificación estructural y funcional.

Las IL pueden clasificarse estructuralmente en cuatro grandes grupos:

 a) CONFORMACIÓN EN TRÉBOL (IL1a, ILb, IL18)

Presentan una estructura beta más desplegada caracterizada

por un pliegue b-trébol típico. Estas se van a asociar principalmente

al grupo de receptores que presentan en su dominio extracelular

dominios similares a las inmunoglobulinas (Ig).

b) CONFORMACIÓN EN NUDO DE CISTEÍNA

También conocidos como “rollo de gelatina”. Son láminas

beta muy densas y muy plegadas caracterizados por un ensamblaje

trimérico no covalente. Estas se van a asociar principalmente a los

receptores tipo "Factores de Necrosis Tumoral" (TNF) que son

trímeros que presentan subunidades ricas en volumen de residuos de

cisteína.

c) CONFORMACIÓN EN ASAS ALFA-HÉLICE

Así mismo, vamos a tener dos tipos de IL que presentan una estructura similar y que se

denomina CONFORMACIÓN EN ASAS ALFA-HÉLICE, que pueden ser cuatro asas alfa-

hélices en conformación paralela (de cadenas cortas o largas), o pueden ser cuatro alfa-hélices

en conformación antiparalela.

En el caso de las paralelas, encontramos que el mayor número de IL representan

estructuralmente este grupo, como a su vez los factores estimulantes de colonias (CSF) de

monocitos, granulocitos, o incluso otras moléculas con mayor componente hormonal como la

hormona de crecimiento (GH). En el caso de las antiparalelas tenemos principalmente la más

estudiada que es la IL10 y los Interferones (IFN).

 Para la clasificación funcional, la podemos dividir en 3 funciones:

a) Mediadores en la activación de la respuesta inmunológica innata. Dentro de este grupo

se encuentran la IL1, IL6, IL10, IL12, IL15. Las células que sintetizan estas IL son los

linfocitos T mononucleares, los macrófagos y neutrófilos.

b) Mediadores en la respuesta inmunológica específica. Los linfocitos T ya estimulados

por el antígeno, sintetizan IL2, IL4 e IL5 e incluso también "factor de crecimiento

transformarte beta", "interferón gamma" como también el "TNF" (factor de necrosis

tumoral).

c) Factores estimulantes de células progenitoras a nivel de la médula ósea. Las IL de este

grupo se encargan principalmente de la proliferación, maduración y diferenciación de

todas las células a nivel de la médula ósea, es decir, tienen un componente de estimulación

de crecimiento a nivel hematopoyético. Están principalmente la IL3, IL7 y todos los

"factores estimulantes de colonias" ya sea de la línea de granulocitos o de la línea de

monocitos.

4. Cuadro Comparativo Funciones y Células que Producen las Interleucinas.

INTERLEUCINA CÉLULA FUNCIÓN

PRODUCTORA

INTERLEUCINA-1 Macrófagos Activados Capacidad Pro Inflamatoria

INTERLEUCINA-2 Linfocitos T Activados Promueve la Proliferación de

Células T.

INTERLEUCINA-3 Linfocitos T Estimulación del crecimiento y la

diferenciación de las células

 precursoras hematopoyéticas.

INTERLEUCINA-4 Linfocitos T Activados Activación, proliferación y

diferenciación de los linfocitos B.

INTERLEUCINA-5 Linfocitos T Activados Factor estimulador de la

activación, crecimiento y

diferenciación de los linfocitos B.

INTERLEUCINA-6 Macrófagos, monocitos, Interviene regulando la respuesta

fibroblastos y células inmunológica en la

endoteliales. hematopoyesis.

INTERLEUCINA-7 Células del estroma de la Actúa al estimular el desarrollo de

médula ósea y fibroblastos las células precursoras de los

linfocitos B y T.

INTERLEUCINA-8 Fibroblastos, células Actúa como factor quimiotáctico

endoteliales, monocitos, para los leucocitos,

macrófagos y células fundamentalmente los

dendríticas neutrófilos. Igualmente actúa al

favorecer su desgranulación y

estimula la fagocitosis.

INTERLEUCINA-9 Linfocitos T Induce la proliferación de células

T.

INTERLEUCINA-10 Linfocitos T de tipo Th2 Es la principal citocina

antiinflamatoria, actuación que

ejerce a través de la inhibición de

la síntesis de IL-1, IL-6 y TNF-α

por parte de los macrófagos.

INTERLEUCINA-11 Células del estroma de la Actúa sobre las células

médula ósea y células hematopoyéticas, células

mesenquimáticas hepáticas y células epiteliales

intestinales, mediando sus

 protección y regeneración.

INTERLEUCINA-12 Linfocitos B Actuando sobre linfocitos T de

tipo Th1 induce la síntesis de INF-

γ y IL-2, mientras que también es

capaz de reducir la producción de

IL-4, IL-5 e IL-10 por parte de las

células Th2.

INTERLEUCINA-13 Células T Regula la función de monocitos y

células B.

INTERLEUCINA-14 Células Dendríticas Designa al factor de crecimiento

Foliculares y Células T del de las células B de elevado peso

Centro Germinal molecular.

INTERLEUCINA-15 Macrófagos Proliferación de linfocitos T

citotóxicos.

INTERLEUCINA-16 Células CD8 activadas Promueve la quimiotaxis y la

expresión del receptor de IL’2 y

de HLA-DR.

INTERLEUCINA-17 Células T CD4+ estimuladas Aumenta la expresión de ICAM-1

en fibroblastos y es capaz de

estimular la secreción de IL-6, IL-

8 Y GCSF por parte de las células

epiteliales, células endoteliales y

fibroblastos.

INTERLEUCINA-18 Macrófagos y Monocitos Regulación de la respuesta de tipo

Th1, y disminuye la producción

de IL-10.
 5. Principales rutas de señalización implicadas en la comunicación celular mediada

por IL

La activación de las diferentes Rutas de Señalización mediadas por Interleuquinas,

dependerá del Tipo de Receptor al que se unan estas IL. Entre ellas tenemos que:

 Los Receptores Tipo I y II están acoplados principalmente a las Rutas:

- JAK-STAT.

- PI3K.

- Fosfolipasa C Gamma (PLCʏ).

- Complejo de activación de PKB o Akt (Akt/PKB).

- MAP Quinasas (MAP-K).

 Los Receptores Tipo III o TNF (Receptores de la Muerte) están acoplados a: (En

estos receptores no actúan las Interleuquinas)

- Apoptosis.

- Necroptosis.

- Activación de diferentes genes de Quinasas: JNK, C-FOS y C-JUN.

- Vía proinflamatoria por activación de expresión de genes NFkB.

 Los Receptores Tipo IV similares a Inmunoglobulina, están acoplados a las Rutas:

- IRAK.

- Expresión de los genes NFkB.

- Expresión de los genes AP-1.

- Activación de las MAP-K.

 Los Receptores Acoplados a Proteínas G (RAPGq) activan las vías:

- PLCʏ.

- PKC.

- PKB.

- MAP-K.

- JAK-STAT.
Señalización a partir de Receptores Tipo I y II = Ruta JAK-STAK

Inicialmente hay una interacción con el receptor e inducción del cambio conformacional;

muchas veces el cambio conformacional puede reclutar a otras proteínas, acercar la subunidad

citosólicas o incluso generar modificaciones a nivel del desplazamiento de ciertos elementos

de módulos de interacción, todo eso va a ser inducido por un cambio conformacional que genera

la estimulación en este caso de una citoquina, entonces el receptor dimeriza, se acercan sus

dominios JAK los cuales están de forma constitutivas unidos a las porciones citosólicas del

receptor, JAK es quien ejerce la actividad enzimática porque la proteína o molécula asociada

con capacidad catalítica, va a generar fosforilación del receptor en puntos de fosfotirosinas,

generando lo que se conoce como puntos de anclaje al receptor o a la membrana.

Una vez que se generan esos puntos de fosfotirosina, se recluta STAT la cual por medio de

su dominio de interacción SH2 o PTB interactúa con esos puntos de fosfotirosina y

posteriormente se genera entonces la fosforilación de STAT por medio de JAK. ¿Cuáles van a

ser las dos funciones de JAK? Fosforilar al receptor creando los puntos de fosfotirosina para el

reclutamiento proteico y posteriormente fosforilar a STAT. Una vez que tenemos a STAT

fosaforilada, ésta pierde la afinidad por el receptor, se disocia y aumenta su afinidad por los

puntos de fosfotirosina que estan presentes en un STAT homólogo, por lo tanto va a conformar

un homodímero con otro STAT.

Entonces se genera la disociación del receptor y dimerización de STAT y luego la

translocación del complejo dimérico al núcleo para actuar como un factor de transcripción de

genes.

MIELOMA MULTIPLE

1. Definición.

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células B, es decir, un cáncer de células

plasmáticas, las cuales se diferencian a partir de los Linfocitos B cuando hay infecciones en el

organismo. Las células plasmáticas sanas ayudan a combatir las infecciones mediante la

producción de anticuerpos (también llamados inmunoglobulinas) que reconocen y atacan a

los gérmenes.
 En el Mieloma Múltiple, las células canerosas se acumulan en la médula ósea y se

desplazan a las células sanguíneas sanas. En lugar de producir anticuerpos útiles, las células

cancerosas producen proteínas anormales que pueden provocar complicaciones.

Así entonces, el tejido blando que se verá afectado principalmente será la MO y que con

el avance de la enfermedad otros tejidos como riñones y huesos también se ven afectados.

2. Interleucinas que participan en su formación.

En general, sabemos que las Interleucinas son citoquinas que actúan como señalizadores

celulares. Ahora bien, tenemos que cuando ocurren ciertos errores de transcripción, estas se

pueden ver alteradas y ocasionar diversas enfermedades. En el caso del MM, las Interleucinas

que participan en su formación son dos: IL-6 (induce crecimiento de las células plasmáticas y

estimula el desarrollo de los osteoclastos) e IL-1 (potente inductor de osteoclastos, de la

reabsorción ósea y de la hipercalcemia), siendo la de mayor importancia y de estudio la IL-6,

que es en donde nos vamos a enfocar.

Así entonces, IL-6 es un factor regulador de la diferenciación derivado de las células T o

precursoras hematopoyéticas, que apoya el crecimiento de las células B y se conoce como un

factor multifuncional. Sin embargo, en MM la adhesión de las Células Plasmáticas Tumorales

a las células productoras de IL-6 potencia la producción y secreción de esta citocina por medio

de la vía NF-κB elevando los niveles de esta dentro del microambiente de la Médula Ósea. Se

ha demostrado que la IL-6 interviene en diferentes procesos tumorales como la migración, la

diferenciación, el crecimiento tumoral, la apoptosis y la angiogénesis en el MM. Algunas

citocinas presentes en el microambiente de la MO como IL-1 y otras, elevan la secreción de IL-

6 que posteriormente induce la producción de Factor de Crecimiento Endotelial Vascular

(VEGF). Esta última aumenta de manera directa la secreción de IL-6, generando de esta forma

un bucle entre las dos citocinas favoreciendo así la angiogénesis tumoral.

Las CPT también expresan receptores transmembranales de IL-6 que al unirse a esta

citocina se desencadena la activación de las 3 vías de señalización MEK/MAPK, JAK/STAT y

PI3K/Akt produciendo diferentes efectos (proliferación, supervivencia y resistencia a

fármacos).
3. Células involucradas en el desarrollo de la enfermedad.

LINFOCITOS B Y PLASMOCITOS:

Existen dos tipos principales de linfocitos: linfocitos T y linfocitos B. Cuando las

células B responden a una infección, estas maduran y se convierten en células plasmáticas o

plasmocitos.

Las células plasmáticas en el MM producen una proteína anormal (anticuerpo) que se

conoce por varios nombres diferentes, entre los que se incluyen inmunoglobulina monoclonal,

proteína monoclonal (proteína M), pico M o paraproteína.y además impiden la formación de

anticuerpos por las otras células plasmáticas normales, que se destruyen.

OSTEOCLASTOS Y OSTEOBLASTOS:

En el mieloma múltiple, las células malignas o células del mieloma producen una

sustancia que puede activar los osteoclastos, que son células responsables de la degradación y

reabsorción del hueso. La activación excesiva de los osteoclastos puede llevar a lesiones óseas

y debilitar el hueso. Además, algunas investigaciones sugieren que las células del mieloma

también pueden inhibir la acción de los osteoblastos, que son células responsables de la

formación de hueso nuevo.

CELULAS ESTROMALES:

En el mieloma múltiple, las células estromales de la médula ósea contribuyen al

crecimiento y la supervivencia del tumor. Las células estromales del microambiente tumoral

proporcionan factores de crecimiento, adhesión y angiogénesis a las células malignas del

mieloma, lo que les permite crecer y propagarse.

Las células estromales también pueden producir moléculas proinflamatorias que

contribuyen a la progresión del cáncer y la resistencia a los tratamientos.

4. Tipos de comunicación celular que median dichos fenómenos

AUTOCRINA:

En el mieloma múltiple, las células plasmáticas malignas producen una gran cantidad

de citocinas, como el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor estimulador de colonias de

granulocitos y macrofagos y la interleucina-6 (IL-6), que pueden actuar de manera autocrina y

estimular aún más la proliferación de las células cancerosas.

PARACRINA:

Las células del mieloma secretan varias moléculas de señalización como proteínas de

choque térmico, citocinas proinflamatorias, moléculas de adhesión y factores de crecimiento

como la interleucina-6 (IL-6), que influyen en el comportamiento de las células del

microambiente óseo y promueven la proliferación y la supervivencia de las células del mieloma

por comunicación paracrina.

ENDOCRINA:

Las células del mieloma liberan varias citoquinas, como la interleucina-6 (IL-6), que van

a estimular la producción de factores de crecimiento por las células estromales, como el factor

de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor estimulador de colonias de

granulocitos y macrófagos (GM-CSF), entre otros. En el mieloma múltiple estos factores de

crecimiento se liberan en el torrente sanguíneo y pueden estimular a las células tumorales que

presentan el receptor apropiado, lo que promueve el crecimiento y supervivencia de estas

células.

YUXTACRINA:

En cuanto al papel de la comunicación celular yuxtacrina en el mieloma múltiple, se sabe

que las células del mieloma interactúan con las células estromales de la médula ósea y que esta

interacción es importante para la supervivencia y proliferación de las células del mieloma.

5. Otros ligandos que participan en las cascadas de señalización del Mieloma Múltiple.

 Interacción del plasmocito tumoral con las células del estroma de la medula ósea:

En esta interacción los ligandos principales que participan con sus respectivos receptores son:

*LFA-1 (antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos), y MUC-1 (mucina 1), cuyo

receptor es ICAM-1.

*VLA-4 (integrina α4β1) cuyo receptor es VCAM-1

 Su función va a ser estimular la vía del NF- κB, lo cual tiene como consecuencia la secreción

de IL-6 por parte de las células del estroma de la MO que de manera paracrina induce la

proliferación del Plasmocito Tumoral.

 Interacción del plasmocito tumoral con la célula endotelial:

Los ligandos y receptores que participan son:

*VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular) cuyo receptor es VEGF-R2.

*FGF-2 (Factor de crecimiento de fibroblastos 2) cuyo receptor es FGF-2R-2.

*ANG-2 (Angiopoyetina 2) cuyo receptor es TIE-2.

La función de estos en el MM radica en que elevan las concentraciones de HGF (Factor de

crecimiento de hepatocitos) regulando positivamente la angiogénesis manteniendo y

nutriendo entonces a las CPT.

 Interaccion del plasmocito tumoral con el osteoblasto:

En este caso, observamos.

*IL-3 e IL-7 se unen a moléculas de adhesión que actúan como receptores (VLA-4 y VCAM-

1). Su función va a ser inhibir la señal de transcripción del RUNX-2 (Factor de transcripción

2 relacionado con el RUNT) evitando la maduración de los osteoblastos.

*TRAIL (Ligando Inductor de apoptosis relacionado con TNF), cuyo receptor en este caso

será la Osteoprotegerina (OPG), y su función será inhibir la apoptosis de las CPT.

6. Rutas de Señalización implicados en la formación de Mieloma Múltiple.

Vía de señalización de catenina Wnt/β y DKK1

La vía de señalización WNT está involucrada en la patogénesis de la enfermedad ósea

osteolítica en MM. Se conoce que la proteína WNT puede unirse a los receptores LRP5, LPR6

y FDZ los cuales forman un heterodímero, y que van a reclutar y forforilar a Dishevelled (DVL)

para que esta proteína reclute entonces al complejo proteico que degrada a la catenina beta. De

esta manera, se induce cascada abajo la translocación de la β-catenina (que queda libre en el

citosol) del citoplasma hacía el núcleo donde activa diferentes factores de transcripción como

TCF/LEF, PYGO y BCL9 que resulta en la diferenciación de Osteoblastos y la formación ósea.

El establecimiento de este complejo de factores de transcripción provoca la transcripción de

varios genes, como Myc (familia de genes reguladores y protooncogenes que codifican factores

de transcripción), CCND1 (gen que codifica la ciclina D1, la cual actúa como subunidad

reguladora de un complejo formado con Cdk4 o Cdk6 y su actividad es necesaria para la

transición G1/S del ciclo celular) y AURKA (que codifica a las serina/treonina quinasas 6,

quienes están implicadas en procesos importantes durante la mitosis y la meiosis cuya función

adecuada es integral para la proliferación celular saludable).

Ahora bien, la inhibición de esta vía es mediada por factores como la esclerostina, sFRP y

DKK1 reprimiendo la osteoblastogénesis. Así entonces, DKK1 es un antagonista de la vía WNT,

este se une de forma competitiva a los receptores LRP5/LRP6 que inhibe la vía canónica WNT

y resulta en la ubiquitinación de la β-catenina para la posterior degradación proteasomal. DKK1

también desregula indirectamente la producción de RANKL (ligando del receptor activador del

factor nuclear) y Osteoprotegerina debido a que esta es mediada por la vía WNT en los

Osteoblastos lo que resulta en la modificación RANKL/OPG a favor de la primera estimulando

la osteoclastogénesis.

En conclusión, Los antagonistas de Wnt participan indirectamente en el crecimiento

tumoral al reducir la diferenciación de los osteoblastos, debido a que los precursores de

osteoblastos secretan niveles más altos de factores de crecimiento, lo que sugiere que la

inhibición de la diferenciación de osteoblastos está involucrada en la tumorigénesis. El

deterioro de la diferenciación de osteoblastos también forma lesiones osteolíticas debido a un

antagonista de Wnt.

Papel de la señalización PTEN-PI3K/AKT

La vía PTEN-PI3K/AKT se conoce como una vía molecular importante en la progresión y

el desarrollo de células malignas. Esta vía está altamente activada en las células cancerosas; por

lo tanto, está involucrado en la resistencia a los medicamentos, el crecimiento, la supervivencia,

la invasión y la migración de las células cancerosas.

La vía PI3K/AKT comienza con la activación de PI3K a través de tres vías diferentes, dos

de las cuales son estimuladas por la activación de uno de los receptores de tirosina quinasa a

través de un factor de crecimiento extracelular, que provoca la dimerización y fosforilación de

los monómeros del receptor. Diferentes proteínas tienden a unirse al dominio fosforilado del

receptor, que funciona como un sitio de unión y activación para la PI3K. Además, PI3K puede

activarse uniéndose directamente a uno de los receptores de tirosina quinasa.

La PI3K activa se mueve dentro de la membrana celular y se une al PIP2. PI3K fosforila

PIP2 a PIP3, que luego activa la quinasa AKT. AKT juega un papel fundamental en la

regulación a la baja de la apoptosis, ya que activa la formación o traducción de proteínas e

inhibe la unión de las proteínas BAX a la membrana mitocondrial para prevenir la apoptosis.

En el MM, se observa mutación en PTEN (gen supresor del cáncer), proteína de señal vital

en la vía PI3K/AKT que funciona en la desfosforilación PIP3. Entonces, sin la regulación de

esta vía, PIP3 es un producto de PI3K que se acumula cuando se sobreactiva PI3K.

Papel de la señalización JAK/STAT y los supresores de la señalización de citoquinas

(SOCS)

La vía del transductor de señal de quinasa asociada a Janus y del activador de la

transcripción (JAK-STAT) es una cascada de señalización principal que controla la expresión

de genes mediante la transferencia de señales extracelulares al núcleo.

En las células de mieloma y las líneas de células de mieloma, se ha observado que STAT3

es quien está activo, pero permanece inactivo en las células plasmáticas obtenidas de individuos

sanos. La IL-6 es un estimulador de STAT3 en el mieloma. Cuando la IL-6 se une a su receptor

(IL-6R), provoca la activación de tirosina quinasas que pertenecen a la familia de proteínas

JAK. STAT3 juega un papel importante en la supervivencia, proliferación y quimiorresistencia

de las células MM. Debido a la función de la IL-6 como factor proliferativo en las células del

MM, su inhibición se consideró una estrategia terapéutica para el MM.

SOCS (reguladores de la JAK/STAT)

SOCS 1 y 3 son inhibidores predominantemente efectivos de la vía JAK/STAT. Entonces,

las señales de citoquinas son inhibidas por la proteína SOCS de diferentes maneras, como por

ejemplo, Bloquear el reclutamiento de STAT al receptor de citoquinas enmascarando los sitios

de unión del receptor de STAT; o que son Proteínas diana para la degradación por el proteasoma
a través de la ubiquitinación. Según la literatura, la expresión de SOCS1 disminuye en

numerosos tipos de cáncer, como el MM.

7. Mencionar 2 medicamentos según su mecanismo de acción biológico para el

tratamiento del Mieloma Múltiple.

a) Bortezomib

Bortezomib es un inhibidor del proteasoma, diseñado específicamente para inhibir la

actividad quimotripsina del proteasoma 26S. El proteasoma 26S es un complejo proteico de

gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. Se emplea para combatir el mieloma

múltiple, que causa 10% de los cánceres hematológicos. Bortezomib pertenece a un nuevo

grupo de medicamentos contra el mieloma múltiple, los inhibidores del proteasoma.

La inhibición del proteasoma 26S evita esta proteolisis dirigida y afecta a múltiples

cascadas de señalización intracelulares, lo que origina, en última instancia, la muerte de la

célula neoplásica.

La inhibición del proteasoma mediada por el bortezomib afecta de varias maneras a las

células neoplásicas, mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la

progresión del ciclo celular y la activación nuclear del factor nuclear kappa B (NF-kB).

El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos

aspectos de la tumorogenia, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la

angiogenia, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, el bortezomib

altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la

médula ósea.

b) Dexametasona

Los glucocorticoides son hormonas naturales que previenen o suprimen las respuestas

inmunes e inflamatorias.

La mayoría de los efectos producidos por los glucocorticoides se deben a la unión inicial

del esteroide a los receptores de glucocorticoides intracelulares, seguida de la translocación al

núcleo y cambios en la transcripción de genes. En su estado libre de esteroides (no unido), los

receptores de glucocorticoides (GR) intracelulares están unidos a proteínas estabilizadoras que

incluyen la proteína de choque térmico 90 (Hsp90) y la inmunofilina. La forma no unida del

receptor no es capaz de afectar la transcripción génica. La unión del esteroide inicia un cambio

conformacional que da como resultado un intercambio de proteínas chaperonas, lo que permite

la unión del complejo esteroide-GR a la vía de tráfico de la proteína dineína. Esto da como

resultado la translocación del complejo esteroide-GR del citoplasma al núcleo. Una vez en el

núcleo, el complejo esteroide-GR se dimeriza y se une a los elementos de respuesta a

glucocorticoides (GRE) asociados con la región reguladora de los genes sensibles a

glucocorticoides. La unión del dímero glucocorticoide-GR reprime o estimula la transcripción

de genes sensibles, lo que da como resultado cambios en la síntesis de ARNm, seguidos de

cambios en la síntesis de proteínas.

A su vez, las lipocortinas controlan la biosíntesis de una serie de potentes mediadores de

la inflamación como son las prostaglandinas y los leukotrienos. La dexametasona también actúa

inhibiendo algunas citocinas (interleucina-1, interleucina-12, interleucina-18, factor de necrosis

tumoral, interferón-gamma y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos).

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