ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES)

Antiinflamatorios Los AINEs deben guardar estas 4A, pero no todas hacen la misma
Antiplaquetarios función. Debido a que algunos tienen acción inflamatoria otros
Antipiréticos analgésica o antipirético. NO exactamente debe hacer las 4A, pero
hay 1 que no tiene las 44.
Analgésicos
AAS/ Sulfasalazina/ Salicilato
SANOS as
ion

Los 7 grupos son diferentes, pero

farmacodinámico y por eso están

catalogados como Antiinflamatorios ] ) Diclofenaco/ Ketorolaco/
. ACIDO ACÉTICO Etodolaco/ Indometacina/
No Esteroideos. Ett

lot
FENAMATOS A
Tolfenámico

[MTI TN
ÁCIDO PROPIÓNICO
Naproxeno

ÁCIDO ENÓLICO O EEES

COXIBS CASAN

Derivado del ácido propiónico Derivado del ácido pirrolealcanoico Derivado del ácido fenilalcanoico
000H O HA p004 coo
o Aa TN NS ¿ cn
Maa
Ma A »
AS y
O a/a
92 / ha DESCRIPCIÓN: aquí í podemos ver la estructura del 1?
a pa e AINESs sintetizado que es ácido acetilsalicílico por Bayer,
Derivado del ino! Delvedo deprazolona Derivado de ásioforlaaddoo por lo que es conocida como “aspirina” que es su nombre
meza, Ue si 3 en comercial. También, en la imagen se puede observar
¡AS UN SF AY) otros ácidos acetilsalicílico como Ibuprofeno, Diclofenaco,
SI PS : Piroxicam, entre otros.
=> > => Pero todos estos son diferentes porque
== ha A O. OH tienen una estructura distinta por lo que
> A .. a Em » PS van a tener acciones farmacocinéticas
e SO noo Is diferentes, pero comparten el mismo
ns o eS 0 mecanismo de acción. Además, ellos
a no son derivados del colesterol por
0 ende son NO esteroideo son agentes
antiinflamatorios por inhibir a la
ESTRUCTURA DE ÁCIDO ciclooxigenasa (COX).
ACETILSALICILICO
 Soba inflamatoria Stimulus Representative
Á | ¡receptor
NGF TrkA
Bradykinin BK>
Serotonin S-HTa
Mast cell or ATP P2X3
neutrophil H+ ASIC3/VR1
e Lipids PGE2/CB1/VR1
Heat VWVRI/VRL-1
Prossuro DEG/ENac 2

Spinal cord

Proceso que ocurre cuando hay una lesión:

Al haber una lesión tisular va a provocar una cascada o reacción que se llama “Sopa
inflamatoria” porque actúan diferentes mediadores que provocan sensibilización de
los nociceptores haciendo que la señal del dolor, la señal nociceptiva vaya
ascendiendo por estas fibras (flecha naranja) llegando hasta la asta dorsal de la
medula espinal y logre ascender a nivel cortical por el Haz espinotalámico para que
el paciente pueda percibir el dolor y diga que le duele en esa área donde está la
lesión. Pero antes que el perciba que le duele está ocurriendo toda esta reacción
inflamatoria, que se está liberando todas estas sustancias como la bradicinina (es
un péptido con efectos cardiovasculares, similares a los producidos por la
histamina y que desempeña funciones importantes en la inflamación y
nocicepción), serotonina, prostaglandinas, ATP, hidrogeniones, histamina; todo se
libera a la vez.
Este proceso forma parte de la fisiopatología del dolor porque mientras que esto se
está liberando los receptores (nociceptores) se están sensibilizando eso quiere decir
que ellos normalmente responden a un estímulo doloroso (los nociceptores), ellos
se activan abriendo los canales de sodio transmitiéndose la señal de forma
ascendente. Pero cuando los nociceptores se siguen sensibilizando lo que va a
pasar es que la señal dolorosa va a cambiar y ahora ellos se van a sensibilidad a
una menor respuesta (a un estímulo más bajo) que va a desencadenar que la señal
ascienda.
Cuando uno se hace un golpe este se inflame, cuando me toque el área del golpe
me va a doler porque los nociceptores están sensibilizados por esta sustancia,
simplemente ellos están respondiendo a otro estimulo, uno estimulo que no debería
ser doloroso ahora lo es por la respuesta de los nociceptores que están hiperactivos
y están mandando la señal de que cualquier cosa duele.
Ahora ¿Qué puedes hacer para reducir el dolor?
R/: reducir a estos mediadores inflamatorios para que no se sensibilicen a los
nociceptores y el paciente no sienta el dolor. Además, el dolor agudo si yo no lo
trato de manera correcta puede transformarse en un dolor crónico que es cuando el
dolor se terminó (el de la lesión), pero a pesar del transcurso del tiempo aún me
duele el área donde me golpee (ya no tengo lesión) esto se debe porque no se trató
adecuadamente el dolor cuando ocurrió y los receptores se sensibilizaron
cambiando su capacidad de excitabilidad por lo que si me toco el área donde estuvo
la lesión le va a doler al paciente por lo que se le conoce como “dolor crónico por
modulación de loso nociceptores (vías de color)”. Este dolor crónico es muy difícil
de tratar y el que es más fácil de tratar es el dolor agudo.
¿Cómo tratar el dolor agudo?
R/: iniciando con antiinflamatorios no esteroideos si se inicia con una cascada
inflamatoria. Para que se reduzca este proceso inflamatorio. Si tengo más
experiencia con corticoides (+). Sabiendo que los corticoides son antiinflamatorios
esteroides, ya que son derivados del colesterol por lo que su acción va a tener otro
mecanismo, pero también va a evitar la liberación de estos mediadores inflamatorios
de una manera más intensa y efectiva que los mismos AINESs.

e Alodinia > Dolor debido a estímulos que normalmente no son dolorosos.

. Hiperpatía > Síndrome doloroso caracterizado por una reacción anormalmente
dolorosa a estímulos, especialmente a estímulos repetidos.
. Hiperalgesia >Respuesta incrementada a estímulos normalmente dolorosos.
e. Parestesia — Es un trastorno de la sensibilidad de tipo irritativo que se
manifiesta con sensaciones anormales sin estímulo previo, como el hormigueo.
Esta sensación suele darse en los brazos, manos, dedos, piernas y pies, aunque
puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. Es como hormigueo porque los
receptores han cambiado y por ende debo utilizar otros fármacos diferentes a
los AINEs u otro grupo de estos.
e Siel AINEs no ha podido resolver el dolor, debo buscar otras soluciones ya que
el dolor puede ser por una acción emocional, de ser así por más que yo le
administre AINEs no le va a ayudar, por lo que yo tengo que lograr un efecto a
nivel emocional usando antidepresivos tricíclicos como la Amitriptilina o se puede
usar un anticonvulsivante como la Gabapentina para modular las vías del dolor.

NOTA: Los corticoides no afectan la flora gástrica, pero además de ser

antiinflamatorios son inmunomoduladores por eso son peligrosos porque cuando se
utilizan afectan la respuesta inmunológica del paciente, afectando la respuesta de
los neutrófilos que están defendiendo por si hay alguna infección bacteriana
protegiendo al paciente. PERO al utilizar corticoides puedo hacer que evite que los
neutrófilos defiendan al cuerpo y por ende el paciente va a quedar expuesto a
infecciones.
 tres MM Í
UN Ácido araquidónico esterificado | ||. |||!
mm en los fosfolípidos de la membrana /) [If Mf /
EICOSANOIDES

Tromboxanos
Diversos estímulos físicos,
químicos, inflamatorios y mitógenos ="")> Leucotrienos
Ácidos epoxieicosatrienoicos Isoprostanos
Prostaglandinas
9 8 6. 5 1
as
Citocromo
eson Prostaciclina
OS
20
11012 14 15 19 . .
Comunicación Celular Compleja:
o
Lipooxigenasas
e
Ciclooxigenasas
median eventos de. inflamación y
(LOX) (COX) respuesta inmune.

HETE Prostaglandinas
Leucotrienos Prostaciclina Prostanoides
Lipoxinas Tromboxano

Recordando que son diferentes estructuras químicas que comparten el mismo

mecanismo de acción. Cuando ocurre una lesión, los fosfolípidos de membrana que
están formados de ácido araquidónico. Por acción de la fosfolipasa A2 va a hacer
que los fosfolípidos de membrana se transformen en acido araquidónico ahora este
acido se va a transformar por medio de otras enzimas lo que va a dar como resultado
que se trasforme en prostanoides como la “ciclooxigenasa (COX)” y
“lipooxigenasa (LOX)”.
De la COX tenemos a la Prostaglandina, Prostaciclina y Tromboxano que son
mediadores inflamatorios. Que son los que yo evito que se formen cuando yo le
administro a un paciente un AINEs, hace que se bloque la COX y de esa forma evito
que se forme prostaglandina, prostaciclina y tromboxano. Yo debo saber que la
misma vía que transforma el ácido araquidónico, además de producir estos
prostanoides también puede irse por la vía de la LOX.
La vía de la LOX va a producir leucotrienos y lipoxinas. Entonces, donde yo bloquee
a la vía de la COX va a haber mayor sustrato (recordando que está la lesión), mayor
ácido araquidónico para que se vaya a la vía de las LOX por lo que va a aumentar
la síntesis de lipoxinas y leucotrienos. Estas 2 ultimas son agentes que tiene que
ver con el asma, por lo que son agentes estimulantes del asma produciendo cuadros
de broncoespasmo o broncoconstricción y también pueden producir reacciones
inflamatorias a nivel cutáneo, pero no es reacción alérgica, sino que es un efecto
del fármaco.
Los eicosanoides, su función es mediar la comunicación celular compleja, lo que
ellos están haciendo es estimular a los nociceptores (recordando que tiene función
 protectora). Además, otra función de los eicosanoides es que va a estimular la
migración de neutrófilos (células inflamatorias) que son células de defensa porque
cuando ocurrió la lesión probablemente se produjo una infección por lo que se
necesita a los neutrófilos y linfocitos para que defiendan al cuerpo. En otras
palabras, la función de los eicosanoides es la quimio-atracción de células blancas y
favorecer el proceso de sensibilización para que la persona sepa que duele.
COX-1 COX-2

C-terminal
conteniendo
C-terminal ÁCIDO ARAQUIDÓNICO > PROSTANOIDES
conteniendo
sitios activos
sitios activos

sá Zo La COX-2 tiene un bolsillo (circulo naranja) que

$9 diminuta . . LL. .
Canal hidrofóbico
> es donde encaja los inhibidores selectivos de la
der
COX-2 que es una molécula grande y se va a unir
en un punto llamado “arginina 513” y es allí
donde inhibe la COX-2.
Arginina

!
en el 120 En la COX-1 no existe el bolsillo, por tal motivo
N-terminal
N-terminal los inhibidores selectivos de la COX-2 no pueden
Arginina
bolsillo hidrofílico
en el 120 unirse allí (circulo celeste) y por eso no tienen
acción sobre COX-1, solo inhiben a COX-2.

COX-1: existe en intensidad en los riñones y en el tracto

COX-1 gastrointestinal (TGI). Tiene una acción constitutiva lo que
significa que debe mantener la producción de una sustancia
CONSTITUTIVA (riñón y para hacer una acción fisiológica, por lo que transforma el
TGI: protección epitelio ácido araquidónico en prostanoide a nivel del tracto TGI
gástrico, flujo renal, porque esta acción va a proteger a la mucosa gástrica
agregación plaquetaria porque va a 7 la producción de moco, f producción de
bicarbonato y de esa manera va a actuar como citoprotector
migración de neutrófilos.
de la mucosa gástrica.

Además, la COX-1 va a producir los prostanoides principalmente el tromboxano

A2 que va a favorecer la agregación plaquetaria y favorece la vasoconstricción
cuando está en exceso el tromboxano A2 (ver modulo 3) lo que provoca que el
paciente le dé un infarto (cuadros cardiovasculares, secundarios al uso de AINEs).
Cuando ocurre una lesión vascular las plaquetas tienen COX-1 que produce
tromboxano A2 para empezar a agregarse y formar la hemostasia primaria o el
tapón plaquetario. El flujo renal es importante porque se produce prostaglandinas
12 y la E2 que van a mantener el flujo sanguíneo renal produciendo vasodilatación
del vaso arteriolar aferente para mantener el flujo sanguíneo renal y de esa forma
mantener la tasa de filtración glomerular y estas prostaglandinas pueden ser un
antiagregante. Entonces cuando yo inhibo a la COX-1 con cualquier AINEs pues
yo voy a evitar que se produzca estos efectos protectores afectando al TGI, la
filtración renal y la migración de neutrófilos.
 COX-2: ella es inducible lo que quiere decir que cuando
ocurre una inflamación, entonces ella se expresa o se
activa. Se encuentra a nivel de los monocitos, COX-2
macrófagos, células endoteliales condrocitos, .
sinoviocitos, estómago, riñón, pulmón, SNC). Al principio | INDUCIBLE (monocitos,
cuando se descubrió se pensó que ella era la que macrófagos, células endoteliales,
controlaba las acciones inflamatorias (dolor) por lo que condrocitos, sinoviocitos,
pensaban inhibir esta para no producir los efectos
estómago, riñón, pulmón, SNC).
adversos de la COX-1, evitando los mediadores de la
inflamación en los lugares ya mencionados y por eso se
sintetizaron los inhibidores selectivos de la COX-2.
Cox-3: se encuentra a nivel de la corteza cerebral y corazón. Pero se
piensa que es la misma forma que la COX-1 solo que tiene otras
cox-3 características diferentes. La COX-3 va a regular a nivel cortical, nivel
ISOFORMA DE cerebral y nivel hipotalámico; produciendo prostaglandinas E2 esta va a
hacer que se modifique el centro termorregulador del hipotálamo. En
CcOX-1
otras palabras, cuando ella se produce hace que yo mantenga el calor
(expresada en (que se almacene). Por ende, se dice que los AINEs que bloquean a la
corteza cerebral COX-3 pueden bloquear la producción de prostaglandinas E2 y de esa
y corazón) forma hacer acciones que sean antitérmicas o antipiréticas porque van a
evitar que el hipotálamo se regule y de esa forma va a hacer que se
favorezca la perdida de calor.

cYP ——_—> Ao o COOH Ataque radical

EET A o LU AAA
.

Ácido araquidónico Isoprostanos

HETE <<
Lipoxinas Ciclooxigenasa
Leucotrienos
(véase figura 37-2)
Ácido acetilsalicílico y otros

Inhibidores 5-LOX,
XA
SY
OSA
A
T
TOA TU CODA
sS%z
<OXA1
I
| NSAID, p. ej.. ¡buprofeno
Inhibidores selectivos
p. ej.. ziHeutón PGG, DOH COX-2, p. ej.. coxibs
| peroxidasa

2723 A TA A CO OH DS <ooH
A OA ATA AE >
( o] SS
Y - 7 COOH PGH, bn oÁÉ es.

ce nO A Ta. mPGE L-PGD mm

On 2 <PGE H-PGD S Í_ AA
: [
PGF HO on oH
o
O LL
A
So
y Y HA, A AZ AO
HO o
A OA A TA COOHA o
SS ¡QA A on

TP |] | EP, EP> | EPSLIV, e, f | EPA | | FPas |] | DP, DP2/CRTH>

Plaquetas, Cerebro, riñón, Útero, vías Mastocitos, Endotelio,
músculo músculo liso: respiratorias, cerebro, vía riñón,
liso wascular, plaquetas músculo liso respiratoria plaquetas,
wascular, wascular, ojo cerebro
macrófagos,
riñón
DESCRIPCIÓN: El ácido araquidónico será transformado por la acción de la
ciclooxigenasa en tromboxano A y, prostaglandina E (m o 0), la F, la D (Lo H) y la
|. Estos se unen a sus receptores específicos, hay diferentes receptores específicos.
Si yo uso un inhibidos de Cox1 lo que yo hago es bloquear la acción de la
ciclooxigenasa generándose así lipoxinas y leucotrienos. Si yo inhibo a la cox2 la
cox1 sigue haciendo su trabajo generando mediadores inflamatorios, el principal
mediador inflamatorio de la cox1 es el tromboxanoA2 y el de la cox2 es la
prostaciclina o prostaglandinal2 (este es vasodilatador). Entonces ya sabemos
que, aunque se bloque la cox2 (PG|) la cox1 sigue actuando, generando TxA que
produce un desequilibrio que es vasoconstrictor arterogenético (producción de
placas) aumentando el riesgo de eventos cardiovasculares por tal motivo los cox no
están indicados en pacientes con problemas cardiovasculares (mueren-compromiso
renal por falta de flujo sanguíneo al igual que se genera lesión renal). Con la cox2
hay que saber que potencia el efecto vasoconstrictor renal y riesgo cardiovascular,
pero eso no quiere decir que la cox 1 no la genero si no que es menor el riesgo. En
conclusión, los no selectivos generan un menor riesgo qque los selectivos.
eptore
Le

mf
e. Gs: están acoplados los IP, EP2, 1 q 0 a an

EP4 y DP1. =>

e Gq: TP, EP1 y FP. sE 1ón Rho %ca:

e Gi: EP3 y DP2. Efectos biológicos

cAMP

“aden
ciclasa
S ¿

Ligandos Proteína G; segundo Fenotipos principales en ratones

Lic ios j con bloqueo génico
DP, PGD, G:¿ TCAMP Asma alérgica

DP,, CRTH2 PGD, 15d-PGJ, G; TCa?*, LcAMP fáres a SS

EP, PGE, PGk Ge; TCa?*, LCarcinogénesis del colon
EP» PGE, G¿ TcAmP Trastornos de la ovulación y la fecundación
Hipertensión natriosensible
EP 1, 0,0, 1v,v, We, f PGE, G; LcAMP, TCa?*, Resistenciaa los pirógenos
G5 TcAmP. inflamación cutánea aguda
Ga; PLC, TCa”*,
EP4 PGE, G:¿ TCAMP Masa y densidad óseas en ratones añosos
TRespuesta inflamatoria/inmunitaria de
intestinos

LCarcinogénesis del colon

Persistencia del conducto arterioso
FPae PGF 20 isoPs Ga; TPLC, TCa”*, Deficiencia en las fases del parto

1. PGL PGE G¿ TCAMP TRespuesta trombótica

TRespuesta a lesión vascular
TAteroesclerosis
TFibrosis cardiaca
Hipertensión sensible al sodio
inflamación articular
Tra TXA> isoPs E Sz o Tca”,, TTiempo de hemorragia
Respuesta a lesión vascular
JAteroesclerosis
TSupervivencia después de colocar un
aloinjerto de corazón
Bu, LIB, Gr G; TCa”*, LCAmP RA ERA de la respuesta
BL LTB, 12(5)-HETE Guy Gi Gr2, Ca”, Se desconoce

12(R)-HETE
CysLT, LTD, LTC¿/LTE, Go; TPLC, TCa*, ESO nea y eS A
TRespuesta inmunitaria y fibrótica de
pulmones
CysLTz LTC¿ATD, LTE, Go; TPLC, Ta”, Respuesta inflamatoria y fibrótica de
pulmones
 DESCRIPCIÓN: Podemos ver que la prostaglandina E2 esta acoplada a los
receptores principalmente el EP2 y el EP3 (acoplado a Gi va a disminuir el AMPc y
a nivel hormonal reduce la resistencia de los pirógenos).

. Inflamación/ Musculo Liso

Cardiovascular Plaquetas Inmunidad 4 OÍ :A Renal SNC

Factores agresivos. .NSAIDS constrict blood

Acido gástrico flow into the glomerulus
Popsina via the afferent arteriole
ANNE (efecto tópico) and reduce GFR
Helicobacter pylori

Moe a3
| protector
sico; pHneuo| dela mucosa |

1. ACE inhibitor dilates

the efferent arteriole,
andreduces GFR 2. Diuretics reduce
plasma volume
and GFR

e Anivel cardiovascular la cox genera el TxA2, es vasoconstrictor y agregante

además de eso genera PG l2 y E2, son vasodilatadora y antiagregantes. Si
yo inhibo a cox genero un desbalance que genera TxA2 = vasoconstricción
y agregamiento plaquetario, se va a aumentar el riesgo cardiovascular (no
todos lo AINEs lo generan algunos se utilizan para lo contrario).
e Plaquetario presentan cox1 al inhibir la cox 1 no hay síntesis de Tx A2
generándose un efecto antiagregante de las plaquetas. Esta acción
protectora lo generan el ácido acetil salicílico (inhibe de forma irreversible
a la cox 1 y la plaqueta no se agrega por este efecto antiarteroesclerótico) y
el naproxeno (inhibe de forma reversible igual que la anteriory tiene una Vm
más larga es más utilizado porque no genera tantos efectos adversos como
la anterior que genera gastrolesión por su dosis alta para que pueda genera
los efectos anti-inflamación porque a dosis menores solo inhibe la cox1).
e Inflamatorio porque va a reducir que se generen mediadores inflamatorios.
e A nivel del musculo liso al inhibir la ciclooxigenasa se produce leucotrieno
que tiene un efecto de broncoconstricción.
e Anivel del tacto Gl principalmente la prostaglandina 12 actúa a nivel de los
receptores de la mucosa gástrica favoreciendo la producción de moco
gástrico y bicarbonato protegiendo a la mucosa si yo inhibo a la
prostaglandina 12 con la acción de un AINEs se quita el efecto protector
dejando que el ácido lesione la mucosa gástrica por la falta de moco.
e A nivel renal se necesita la producción de las prostaglandinas 12 y E2 en
forma constitutiva para mantener la vasodilatación de la arteriola que llega a
este nivel y pueda mantiene el flujo sanguíneo renal y se dé una normal tasa
 de filtración glomerular si yo uso un AINES bloqueo la acción generando un
efecto vasoconstrictor y no se da el flujo sanguíneo dándose una lesión renal.
e A nivel del sistema nerviosos central en el hipotálamo afecta el centro
termorregulador cambiando el punto de control de la temperatura, el paciente
eleva su temperatura, pero hipotálamo no le deja percibir la hipertermia.

Se agrupan en dos según se mecanismo:

e. No selectivo: tanto a la cox 1 como a la 2.

o Salicilatos
o Ácido Acético
o Fenamatos
o Ácido Propiónico
. Selectivos: que únicamente tiene acción hacia la cox 2
o Coxibs

Grafica del medio:

e Ketorolaco tiene acción preferencia de cox 1 y tienen acción de la mucosa
gástrica y renal. Generan mucha gastritis.
. Naproxeno acción no selectiva, menos efecto gástrico.
e Paracetamol acción no selectiva (cox3)
e Los Coxibs que son el celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib y
lumiracoxib, estos son selectivos de la Cox2, pero además de estos está el
meloxicam, diclofenaco y etodolaco que son no selectivos, pero
preferencialmente hacia inhibir al cox2. Teniendo más Tx2A dando riesgo
cardiovascular y renal.
Grafica de la derecha: smc quimica (escala arbitrarias (escala logan € tz plasmático
(esca logormico
. El naproxeno Ácido acetilsalicílico fe) Ketorolaco Diclofenaco
tiene un vm Salicilato de sodio Flurbiprofeno Ketoprofeno
Diflunisal Ketoprofeno Fenoprofeno
la rg a in h Í b ¡e nd O Fetorolaco e) Indometacina Paracetamol
Indometacina o) Tolmetina Indometacina
la COX 1 Toimetna o Ácido acetilsalicílico] Ácido acetilsalicílico
Nabumetona o) Nabumetona Meclofenamato
p rote cto r Sulindaco 0) Fenoprofeno Ibuprofeno
- Etodolaco . Meclofenamato Ketorolaco
cardiaco Y — Diciofenaco Sulindaco Tolmetina
7 . Lumiracoxib Naproxeno Flurbiprofeno
gástrico. Flurbiprofeno Piroxicam Salicilato de sodio
z Ketoprofeno Ibuprofeno Sulindaco
Fármaco de renoproteno Paracetamol Etodolaco
“.z Naproxeno Salicilato de sodio Valdecoxib
elección — para iuprteno Difunisas Celecoxb
Meclofenamato Meloxicam Diflunisal
estos pacientes coo. Diclofenaco Rofecoxib
Waldecoxib Celecoxib Etoricoxib
con problemas : Rofecoxib Valdecoxib Lumiracoxib

e El meloxicaM Y room eco Meloxicam

: Etoricoxib Etodolaco Naproxeno

i i i Meloxicam Etoricoxib Nabumetona

piroxicam tiene icono Lumiracoxio Proxicam
un
.
Vm. larga
. .
Más
selectivos
no
Selectivos
más
selectivos
Breve
th
10h Prolongado
60h

inhibiendo Negro: INSAID NSAID eslectivos COX de COX-2

Rojo: Inhibidores de COX-2 de COX-2
Cox2.
 e Diclofenaco tiene una vida media corta e inhibe a la cox de forma no
selectiva por esto se usa muchas dosis por su vida corta.

. Absorción
o Rápida (oral).
o Alimentos puede retrasar absorción y disponibilidad.
. Distribución
o UPP (extensa: 95-99%): Se unen preferiblemente a la Albúmina, por
tanto, pueden competir con otros fármacos que se unan a esta y
desplazarlos. Si tengo un paciente desnutrido con hipoalbuminemia,
en esta ocasión la mayor parte del fármaco va a estar en forma libre y
va a estar farmacológicamente activa.
o Amplia distribución (articulaciones, SNC). Y atraviesa la BHE.
. Metabolismo
o Hepático.
o Variabilidad genética.
o Primer paso hepático
e Eliminación
o Renal Normalmente
o Vidas medias variables.
= Ibuprofeno, Diclofenaco y Paracetamol (1-4h).
= Piroxicam (50h).
= Naproxeno (9-25h).

Me] SOARES

ET TT
. Gastrointestinal Dolor abdominal, sangrado, estreñimiento, diarrea, dispepsia, disfagia, eructos,? estenosis esofágica/ulceración, esofagi
Ketorolaco, Indometacina, AAS tis, flatulencia, gastritis, hematemesis,? melena,P náuseas, odinofagia, perforación, pirosis, estomatitis, úlceras, vómitos,
xerostomía”
Plaquetas Activación de la inhibida? propensión a > del riesgo de ia? di ión de las pla-
quetas,” trombocitopenia?
Renal Azotemia,? cistitis? disuria,P ia, hi ia, nefritis i icial, síndrome ótico,? oliguria,? poliuria,? insufi-
Coxibs, Indometacina, AINEs ciencia renal, necrosis papilar renal, proteinuria, retención de sal y agua, hipertensión, empeoramiento de la función renal
en pacientes cardiacos/cirróticos, | efectividad de antihipertensivos y diuréticos, hipercaliemia,? | excreción de urato
(especialmente con ácido acetilsalicílico)
'ardiovascular Edema)? insuficiencia cardiaca," hipertensión, MI* palpitaciones,” cierre prematuro del conducto arterioso, taquicardia
sinusal,” accidente cerebrovascular,” trombosis,* vasculitis?
Neurológico La anorexia? ansiedad,” meningitis aséptica, confusión, depresión, marcos, somnolencia? dolor de cabeza, insomnio?
malestar general,? parestesias, tinnitus, convulsiones? síncope? vértigo!
Reproductivo Prolongación de la gestación, inhibición del trabajo de parto, retraso de la ovulación
D E Ss P L A Z AM | E NT O D E Hipersensibilidad — | Reacciones anafilactoides, angioedema, broncoespasmo grave, urticaria, rubor, hipotensión, choque
Hematológico Anemia, agranulocitosis, anemia aplásica,? anemia hemolítica,” leucopenia?
OTROS FÁRMACOS DE | Tepaico nea
UNIÓN A ALBÚMINA mae et
z , Dermatológico Diaforesis,? dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad,? prurito, púrpura,” erupción, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis

Respiratorio Disnea,? hiperventilación (salicilatos)

Otro Alopecia,” visión borrosa,” conjuntivitis,” epistaxis,” fiebre,” pérdida de la audición,” pancreatitis,” parestesias, alteracio-

DESCRIPCIÓN: EA
En esta tabla se intenta identificar algunos efectos adversos de los AINEs, como ya
les dije a nivel renal va a producir azotemia, disuria, hematuria y puede producir
muchos de estos cuadros donde el paciente desarrolla una lesión renal. A nivel
cardiovascular va a producir insuficiencia cardiaca, hipertensión. A nivel
 neurológico puede producir cuadros de ansiedad, a nivel del sistema
reproductivo, si se ha visto que los AINEs pueden prolongar el inicio de la labor de
parto, es más se usa para prolongar la labor de parto y hay ocasiones donde los
pacientes están tomando AINEs y están embarazadas, el parto inicia después de lo
normal, esto es justamente por la acción antiinflamatoria que producen estos
fármacos. Los AINES pueden producir hipersensibilidad y es común que produzcan
cuadros de reacciones Anafilactoides por el aumento de la producción de
leucotrienos porque la vía se va hacia la lipoxigenasa. El efecto más común es el
efecto gastro agresivo, por ejemplo, el Ketorolaco que tiene acción preferencial
COX1; la indometacina y el AAS, por esa razón no se suele dar a dosis
antiinflamatorias sino a dosis cardioprotectores ya que no produce efecto gastro
agresivo, excepto en pacientes susceptibles. En los efectos a nivel renal va a estar
Coxibs, Indometacina, AINEs ácidos (diclofenaco).

SALICILATOS

Ácido Acetilsalicílico: cio ARAQUIDÓNICO

e Ácido Salicílico (Construetiva) cor / Nora anauciono

EAN
+ Salicilamina aseconeicción
Wasoconstricción
Proliferación GML
A Proteasas
Citocinas
Endotoxinas
F. crecimiento
PGI,
e Ácido Alicíclico Endotelio vascular | PGL | Endotelio vasc |
Protección Mucosa Gl PGE, E. cizallamiento INFLAMACIÓN |
Ácido Acetilsalicílico £ Acetilsalicilato + H* Vasculatura renal A
Biodisponibilidad 45-50% de la dosis inicial luego
| Broncodilatación PGE,
de absorción intestinal y primer paso hepático | Función renal PGD,

Ácido Acetilsalicílico £> Ácido Salicílico + grupo acetilo

Fig. 1 - Representación esquemática de los efectos relacionados a la activación de la COX-1 y COX-2. COX - ciclo-
Á | y oxigenase; PG - prostaglandina; TX - tromboxano; ¡AM - infarto agudo de miocardio.
Esterasas Inhibición COX
Inhiben a la COX1 a nivel plaquetario y es la
a a principal razón por la que la usamos.
ido Salicíl licilato + H* =2, . . z

Distribución en élorganísmo Producen muchas lesiones gastrolesivas.

Biotransformación hepática: Salicilato

+ Glicina > Salicilurato Algo característico es que producen inhibición

| irreversible de la COX.

Excreción Renal: 75% Salicilurato, 10% Salicilato

No están prescritos en pacientes pediátricos ya
que pueden producir el Sindrome de Reye.
 DERIVADO DE PARAAMINOFENOL
AA Paracetamol:
ES Biotransformación y eliminación de los metabolitos formados
e 4 cH,
Fostolípidos . ÑN
A al Ll % o

Inactivación
por glutatión

O Sulfato

Paracetamol:
Aumenta Punto De Ajuste Del Centro Termorregulador (Hipotálamo).
Hay una disputa sobre si el paracetamol es o no un AINEs, ya que el no produce
acción antiinflamatoria porque este tiene que llegar al tejido inflamado y el tejido
inflamado es acido porque se ha liberado una gran cantidad de hidrogeniones y el
paracetamol debe llegar allí para producir esa acción antiinflamatoria. Y el
paracetamol no hace efectos en medios ácidos y por tal motivo no tiene acciones
antiinflamatorias, pero si tiene acción antipirética y analgésica y tampoco tiene
acción antiplaquetaria.
El paracetamol si inhibe la COX3 a nivel hipotalámico que tiene que ver con el
aumento del punto de ajuste de la termorregulación y lo único que necesita para ser
un AINES es si comparte el mecanismo de acción de estos AINES así que

¿El paracetamol es seguro?

Resp/ es una pregunta muy difícil, ya que es seguro y no es seguro y esto depende de la dosis y del
tipo de pacientes. Ya que el paracetamol se metaboliza a nivel hepático principalmente por acción de
conjugación principalmente con ácido glucurónico 60% y va a producir un metabolito que se elimina
a nivel renal, pero en un poco producción a dosis correcta, el sistema de la conjugación se satura y
va a pasar al proceso de N-hidroxilación a nivel hepático y esta va a producir un metabolito que se
llama NAPQI (N acetil para quenoneimina) y este metabolito produce lesión hepática,
desnaturalizando proteínas hepáticas, pero existe el glutatión hepático y esta se une rápidamente con
la NAPQI evitando que se desnaturalicen las proteínas hepáticas y de esa manera se eliminan juntos.
Cuando aumento la dosis de paracetamol a más de 4g por día entonces la vía de la conjugación se
satura y se va a aumentar la metabolización a N-hidroxilación y por tal motivo va a aumentar la
producción de NAPQI y va a aumentar a un punto en que el glutatión hepático no va a ser suficiente
para eliminarlo, entonces va a producir afección hepática.
El paracetamol es un fármaco que produce lesión hepática y hay que tener cuidado con su uso.
En pacientes alcohólicos donde el hígado esta cirrótico no se va a producir suficiente glutatión y va a
aumentar el riesgo de lesión hepática.
técnicamente es un AINES. Hay que evaluar si el paciente es alérgico a todos los
AINEs o solo a un grupo especifico. Pacientes con lesión hepática y dengue si
puede tomar acetaminofén, pero no puede exceder las dosis de 4g por día. La
hepatotoxicidad debe producirse de forma crónica para que se dé una lesión
hepática irreversible.

DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO

DICLOFENACO 'a
e Acción COX-2 (similar a selectivos) a ¿——— células liberan
pesar de ser un grupo no selectivo, Ácido A
tiene una acción preferencial a COX2 a ar mens
+ Efecto primer paso hepático (50%). riñones y plaquetas AINE
nado o
* Acumulación líquido sinovial.
a Smercios

INDOMETACINA ds Prostaglandinas Presta blanainas0l OS

e Potente inhibidor no selectivo COX.

Efecto vasoconstrictor directo. ubala astios valio
. 35-50% (EA: TGI, Pancreatitis, SNC) Daño mucosa Asia úrico Disminución de dolor,
+ Se usa para el cierre del ducto gástrica ASIA fiebre, inflamación
arterioso persistente.
SULINDACO ¿Por qué se usa diclofenaco bastante?
+. Profármaco. Menos potente que | Resp/ por la acumulación en el líquido sinovial,
Indometacina. también en pacientes con artritis reumatoidea. Y
e EA: 20% (Gl), 10%(SNO). puede aumentar el riesgo en pacientes con
KETOROLACO eventos cardiovasculares por su acción en COX 2.
NOTA: El efecto de la prostaglandina E2 a nivel central (en el centro termorregulador)
produce reajuste (aumento) del punto térmico; el paciente aumenta la producción y
conservación de calor. Y siente fiebre. El paracetamol inhibe no selectivamente COX 1
y 2; pero no es efectiva en el tejido inflamado debido a que no actúa en áreas que tiene
altas concentraciones de peróxidos (como las inflamadas).

. Analgésico potente, moderado antiinflamatorio.

e EA: Gl (13%), Cefalea (17%), Somnolencia (6%).
e Tiene un efecto gastrointestinal bastante intenso.

DERIVADOS DE ÁCIDO PROPIÓNICO

* Ibuprofeno Ellos tienen menos efectos gastro lesivos. Para
(Característico) 9 "
Naproxeno la gastritis está indicado el ibuprofeno y el
K E f naproxeno. Pero igual pueden producir efectos
eropro eno gastrointestinales, pero en frecuencia más baja.
e Oxaprozina
IBUPROFENO
. No asociado a aumento del infarto agudo de miocardio. Por esa razón
está indicado para pacientes que hayan sufrido un lAM, porque además
no va a producir la inhibición de la COX por una vida media larga, es una
acción casi irreversible.
 e Rápida absorción (VO), Metabolismo Hepático (90%). Vm (2h). Excreción
(renal). Cruza barrera placentaria.
+ Menos efectos Gl (5-15%)
NAPROXENO
. Absorción completa (vo). Lenta (rectal). Vm (9-25h). Metabolismo
hepático. Cruza placenta y leche materna.
e No asociado a aumento de infarto miocardio.
e Inhibidor No Selectivo Reversible COX.
FENAMATOS (ÁCIDO ANTRANÍLICO)
+. ÁCIDO MEFENÁMICO, PROCESO INFLAMATORIO

+ ÁCIDO FLUFENÁMICO,
N FOSFOLIPIDOS
+ MECLOFENAMATO
Hoy en días no se usan, sin ventajas frente a ACIDO ARAQUIDONICO
AINEs típicos. Genera elevación reversible de
ENZIMA
eN | — ia
transaminasas (5%). Presenta cuadros poco y E PROSTAGLANDINAS
frecuentes de Anemia Hemolítica Autoinmune
(grave-poco frecuente). -

DERIVADOS DEL ÁCIDO ENÓLICO

e. OXICAM
o Piroxicam (no selectivo COX, inactivación de neutrófilos) Vm (50h).
Reacciones cutáneas graves.
o Meloxicam (preferencial COX-2), Eficacia similar AAS. Vm (15-20h).
tiene una acción preferencial por la COX 2 y se podría pensar que
tiene efectos sobre pacientes con riesgos gástricos.
Son fármacos con vida media larga, que pueden producir inactivación del neutrófilo
y además pueden producir erupciones maculopapulares diseminadas.

e. PIRAZOLONAS
o Metamizol/ Dipirona
o Riesgo de Agranulocitosis
No está indicado en USA, porque presenta riesgos de producir agranulocitosis y
pueden producir infecciones bacterianas. Pero en Panamá se usan con mucha
frecuencia para muchas cosas, pero no se han reportado la agranulocitosis.
Es muy común que usemos estos medicamentos cuando un paciente llega con dolor
al cuarto de urgencias y es lo que tenemos a mano.
Hay estudios que dicen que la Dipirona en pacientes embarazadas pueden producir
linfomas.

SELECTIVOS COX-2
La estructura de COX2 tiene un bolsillo donde
se une la molécula de COX que es una
molécula grande y entra al bolsillo para unirse
al punto de la Arginina 513. Esta misma
molécula no puede entrar a la COX1 para
inhibirla.

En cambio, los inhibidores no selectivos son

moléculas más pequeñas que pueden entrar a
la COX 1 y COX 2 y en ese lugar pueden inhibir
a ambos.

Van a producir efectos analgésicos,

antiinflamatorios y antipiréticos, evitando los efectos de la inhibición de COX 1 van
a mantener la protección a nivel
Arachidonic Acid
gastrointestinal y evita el riesgo de

a
sangrado. Pa O

Se produce aumento de la toxicidad tINSAID

renal, ya que estoy inhibiendo a la coxibs

COX2 y evitando se produzca PG y

nmsanted side-effeciz Therapeutic effects
estoy favoreciendo que se produzca Gastrointestinal “Analgesic
TXA2 Y Sl PRODUZCO txa2 estoy “Bleeding *Antipyretic
favoreciendo la vasoconstricción “Renal toxicity (dGFRIRDF) “Anti-inflammatory
*“+«brisk of colon cancer
renal y de esa forma voy a reducir el
flujo sanguíneo renal y la TFG.
Unmanted side-effectz
“Renal toxicity
e CELECOXIB es el más usado (sodium retention, FT blood
pressure, l GFRIRBF)
e. ETORICOXIB “Thrombotic risk (d PGIS
e. ROFECOXIB/ VALDECOXIB/
LUMIRACOXIB

Son sumamente efectivos como analgésicos.

¡AM, ACV, HIPERTENSIÓN

¿Mecanismo de Acción del Ibuprofeno?

Resp/ los antiinflamatorios evitan el dolor, reducen la sensibilización de las vías
dolorosas, porque evitan la cascada inflamatoria, en pacientes que tienen artritis
hay una cascada inflamatoria constante a nivel de las articulaciones y si uso un
AINES estoy reduciendo la inflamación en esas articulaciones y si hago esto
también reduzco el dolor.
Hay que recordar que los corticoides producen osteoporosis y por tal motivo no
indicaría esto a pacientes con artritis.
¿Si uso diclofenaco por vía tópica, puedo ver sus efectos a nivel cardiaco?
Resp/ si yo uso estas sustancias por vía tópica, los efectos que voy a ver son solo
a nivel tópico, el fármaco no va a difundir a nivel sistémico y no debería aumentar el
riesgo de efecto cardiaco.
Diferencia entre diclofenaco sódico y potásico
Resp/ la única diferencia es el lugar donde se absorben, y por tal motivo el inicio de
acción es diferente ya que uno se absorbe más rápido que el otro, ambos causan
efectos a nivel cardiaco
¿Podría usar ibuprofeno en pacientes con hipertensión?
Resp/ podría yo usarlos, pero prefiero más el naproxeno