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1521-0103/370/3/570–580$35.00 https://doi.org/10.1124/jpet.119.257113
LA REVISTA DE FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA EXPERIMENTAL J Pharmacol Exp Ther 370:570-580, septiembre de 2019
Copyright ª 2019 por la Sociedad Americana de Farmacología y Terapéutica Experimental.

Sección especial sobre tecnologías de administración de

fármacos - Panorama general

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los

sistemas de administración de fármacos

Patrick M. Glassman y Vladimir R. Muzykantov

Departamento de Farmacología de Sistemas y Terapéutica Traslacional, Facultad de Medicina Perelman, Universidad de
Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania
Recibido el 1 de febrero de 2019; aceptado el 26 de febrero de 2019

RESUMEN
El uso de sistemas de liberación de fármacos (SDF) es un mecanismos que controlan la farmacocinética de los fármacos
método atractivo para facilitar la absorción de agentes clásicos y los DDS. En esta revisión, resumimos los
terapéuticos en el lugar de acción deseado, sobre todo cuando mecanismos fisiológicos clave que controlan el
el fármaco libre tiene una farmacocinética/biodistribución comportamiento in vivo de las DDS, los comparamos y
(FC/BD) deficiente o toxicidades significativas fuera del lugar contrastamos con los fármacos clásicos, y describimos
de acción. El éxito de los DDS en la práctica clínica depende estrategias de ingeniería diseñadas para mejorar la PK/BD de
de que se conozca a fondo el comportamiento in vivo del las DDS. Además, describimos enfoques cuantitativos que
portador, lo que, en general, ha sido un objetivo difícil de podrían ser útiles para describir la PK/BD de los DDS, así
alcanzar. Esto se debe, al menos en parte, a las diferencias como los pasos críticos entre la captación tisular y el efecto
significativas en el comportamiento in vivo del portador. farmacológico.

parámetros críticos que afectan al comportamiento in vivo son

Introducció probablemente relevantes para muchos tipos de DDS.
n
La farmacoterapia moderna utiliza una amplia gama de Este trabajo ha sido financiado por el Instituto Nacional del Corazón, los
Pulmones y la Sangre de los Institutos Nacionales de la Salud [Becas
distintas clases de agentes terapéuticos, profilácticos, de R01HL126874, R01HL125462 y T32HL007971].
imagen y de otro tipo, que varían en tamaño y complejidad https://doi.org/10.1124/jpet.119.257113.
desde gases diatómicos, oxígeno y óxido nítrico hasta
fragmentos celulares y las propias células, naturales o
modificadas química o genéticamente. Entre estos extremos,
la terapéutica puede dividirse en pequeños fármacos clásicos
y productos biológicos o bioterapéuticos, como proteínas,
ácidos nucleicos y otras biomoléculas.
Tanto las moléculas pequeñas como los fármacos biológicos
tienen problemas de administración en el organismo del
paciente, desde el lugar de administración hasta el lugar de
acción deseado. En consecuencia, se han ideado diversos
sistemas de administración de fármacos (liposomas,
nanotransportadores, conjuntos de fármacos por afinidad,
e t c . ) para permitir o mejorar la administración de algunos de
estos agentes. Además, en algunos casos, los propios DDS
tienen funciones adicionales e incluso acción terapéutica. En
esta revisión, destacamos los factores críticos que afectan al
comportamiento de los DDS tras su inyección en un
organismo. La mayoría de los trabajos analizados se centran en
los liposomas, ya que éstos han sido los DDS más
ampliamente estudiados hasta la fecha; sin embargo, los
 profundo de la FC (y de los mecanismos subyacentes) en el
Cada tipo de estos agentes -pequeños fármacos,
caso de las DDS. Esto se debe probablemente a varias
biológicos y DDS- presenta ventajas y retos, algunos de los
razones, entre las que se incluyen las limitaciones de los
cuales se exponen en la Tabla 1. Aquí intentamos hacer una
ensayos, las diferencias entre especies en los procesos que
revisión comparativa de los principales parámetros de su
controlan la FC y la menor cantidad de trabajos sobre la FC
comportamiento en el organismo, lo que coloquialmente
de las DDS, especialmente en el ámbito clínico. En esta
denominamos farmacocinética (FC). La FC suele definirse
revisión, analizamos las diferencias en los procesos ADME
simplemente como "lo que el cuerpo hace con el fármaco",
de los fármacos de moléculas pequeñas, los bioterapéuticos
y suele describirse mediante cuatro procesos críticos:
proteicos y los DDS. Además, se discuten en detalle las
absorción, distribución, metabolismo y eliminación, o
características clave de las DDS que pueden sintonizarse
ADME. Las interacciones entre la molécula del fármaco (o
para modular la FC y el análisis de la FC de las DDS.
el sistema de administración del fármaco) y el organismo
controlan las tasas y eficiencias relativas de cada uno de estos
procesos y los compartimentos corporales implicados. Procesos ADME
Aunque estos procesos se comprenden y describen bien en
el caso de los fármacos de moléculas pequeñas y de muchas Un reto en la caracterización del comportamiento in vivo
terapias proteicas, a menudo se carece de un conocimiento de los DDS son las diferencias en los mecanismos que
controlan la PK y la

ABREVIACIONES: ADME, absorción, distribución, metabolismo y eliminación; BD, biodistribución; DDS, sistema de administración de fármacos;
GI, gastrointestinal; ID, dosis inyectada; mAb, anticuerpo monoclonal; PBPK, farmacocinética basada en la fisiología; PD, farmacodinámica;
PEG, polietilenglicol; PK, farmacocinética; RES, sistema reticuloendotelial; TMDD, disposición de fármacos mediada por diana.

570
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 571
TABLA 1
Comparación de las características de fármacos de moléculas pequeñas, proteínas bioterapéuticas y DDS multimoleculares.

Moléculas pequeñas Proteína DDSs

s
Talla ,5 kDa 10-300 kDa Por encima de 1000 kDa
1 nm 1-10 nm 10-1000 nm
Ventajas Estabilidad Multifuncional
Utilidad Precisión Alta carga de fármacos
Bajo coste Potencia catalizadora Liberación controlada
Control de calidad Actividad natural Regulación de PK/BD
Alta pureza Dirigiéndose a Suministro de ácidos
nucleicos
Vías de administración Dirigiéndose a
Desafíos Coste elevado En cuanto a las proteínas
Efectos no deseados Vías parenterales Sobrecarga RES
Eficacia limitada Cuestiones inmunológicas Reacciones de defensa del
huésped
Mecanismos limitados Entrega precisa Barreras biológicas

biodistribución en comparación con los fármacos de el tracto gastrointestinal (GI) tras la administración oral. En
moléculas pequeñas y los biológicos. Dado que el objetivo de resumen, tras la dosificación, la forma farmacéutica debe
esta revisión no es ofrecer una descripción detallada del desintegrarse y el fármaco tiene que disolverse y penetrar a
ADME de las moléculas pequeñas y los productos biológicos, través de la pared gastrointestinal. La velocidad y el alcance
sino más bien destacar sus diferencias con respecto a los de este proceso pueden variar mucho de un fármaco a otro,
DDS, sólo se ofrece un breve resumen de los mecanismos aunque a menudo se pueden hacer predicciones basadas en
que controlan su comportamiento in vivo (Fig. 1; Tabla 2). las propiedades fisicoquímicas de la molécula del fármaco
Absorción. En el caso de los fármacos administrados por (Palm et al., 1997; Lipinski et al., 2001). No obstante, cabe
vía extravascular, la primera barrera para alcanzar el lugar de señalar que las interacciones con los transportadores
acción es la absorción en el torrente sanguíneo, que puede (Estudante et al., 2013) y las enzimas metabolizadoras de
estar controlada tanto por las propiedades del fármaco como fármacos (Peters et al., 2016) en el tracto gastrointestinal
por el lugar de administración. En el caso de los fármacos pueden modular significativamente el proceso de absorción
de moléculas pequeñas, la absorción se produce con mayor pasiva que se predeciría mediante descriptores moleculares.
frecuencia en
5721. Mecanismos
Fig. Glassmanque ycontrolan el comportamiento de los fármacos de moléculas pequeñas (izquierda), las proteínas terapéuticas (centro) y los sistemas
Muzykantov
de administración de fármacos (derecha) en la sangre (arriba) y en los órganos eliminadores (abajo). FcRn, receptor Fc neonatal.
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 573
CUADRO 2
Comparación de los mecanismos que controlan los procesos farmacocinéticos

Clase de fármaco Absorción Distribución Metabolismo/Eliminación

Pequeñas Permeabilidad de la Unión a proteínas Filtración renal
moléculas pared intestinal plasmáticas
Transporte activo Difusión Transporte activo
Metabolismo de los Transporte activo Metabolismo de los
fármacos fármacos
Biológicos Filtración renal
Flujo linfático Difusión Catabolismo intracelular
Unión FcRn Flujo de fluidos a granel Eliminación mediada por
dianas
Nanopartículas N/A Flujo de fluidos a granel Sistema reticuloendotelial
Eliminación mediada por
dianas
FcRn, receptor Fc neonatal; N/A, no aplicable.

tejidos de forma más eficaz que las proteínas más grandes,

Por otra parte, en general, los biológicos se absorben mal
debido a una mayor difusión y una mejor permeación a través
tras la absorción oral, por lo que suelen administrarse por
de los poros paracelulares (captación convectiva) (Sarin,
vía intravenosa; sin embargo, en los últimos años se ha
2010). Además, la captación tisular puede aumentar a través
popularizado la dosificación subcutánea de los terpéuticos
de la transcitosis mediada por receptores para proteínas con
proteicos. La absorción desde este espacio suele ser un
alta afinidad por receptores como el receptor de transferrina
proceso lento (de horas a días) debido a la vía a través del
(Friden et al., 1991; Pardridge et al., 1991).
sistema linfático que siguen la mayoría de las proteínas tras
la dosificación subcutánea (Supersaxo et al., 1990; Bittner et
al., 2018). Aunque los determinantes de la eficacia de la
administración subcutánea para los tera- peúticos proteicos
no se conocen tan bien como la absorción oral de moléculas
pequeñas, se aprecia que las propiedades moleculares de la
proteína (por ejemplo, tamaño, carga), la afinidad por el
receptor Fc neonatal (Deng et al., 2012; Zheng et al., 2012;
Richter et al., 2018) y la adición de potenciadores de la
absorción a la formulación (por ejemplo, componentes
tampón, hialuronidasa) pueden influir en la biodisponibilidad
(Fathallah et al., 2015; Bittner et al., 2018).
Por último, en el caso de los DDS, la absorción no suele
tenerse en cuenta, ya que la eficacia de absorción en la
circulación sistémica tras la administración extravascular es
muy baja. Se han realizado muchas investigaciones
preclínicas sobre la administración oral de nanopartículas;
sin embargo, la absorción suele ser baja debido a la escasa
permeabilidad a través de la pared gastrointestinal. Tras la
inyección extravascular (por ejemplo, subcutánea o
intramuscular) de DDS, es probable que la biodisponibilidad
sea muy baja debido a la captación eficaz por parte de las
células inmunitarias residentes en los ganglios linfáticos que
recogen el líquido que drena del lugar de la inyección; sin
embargo, ésta puede ser una vía de administración eficaz
para la administración local (Kaledin et al., 1982).
Distribución. Tras la entrada en la circulación sistémica,
el movimiento de los fármacos entre la sangre y los tejidos
es un factor crítico que controla la eficacia y las toxicidades
asociadas al tratamiento. Al igual que ocurre con la
absorción, la distribución varía ampliamente entre las
distintas clases de fármacos, tanto en cinética como en
mecanismo. La distribución de los fármacos de moléculas
pequeñas, en particular, puede variar de estar confinada al
espacio plasmático a estar distribuida por todo el cuerpo.
Esta variabilidad puede describirse, en parte, mediante
descriptores moleculares y la unión a proteínas plasmáticas
(Poulin y Theil, 2002a,b). La distribución de fármacos de
moléculas pequeñas puede modularse mediante
interacciones con transportadores de captación y/o eflujo
expresados en determinados tejidos (Giacomini et al., 2010).
La eficacia de la distribución de la proteína terapéutica en
los tejidos depende en gran medida del peso molecular de la
proteína, ya que las proteínas más pequeñas entran en los
574 Glassman y Muzykantov
Como la mayoría de los DDS son mucho más grandes
que los poros típicos entre las células endoteliales, la
distribución suele limitarse al espacio vascular (Allen et al., 1989)
en ausencia de patologías específicas o afinidad por los
receptores. Sin embargo, en los tejidos con poros
endoteliales más grandes (por ejemplo, las fenestraciones
del hígado y el bazo), la captación tisular a través del flujo
de fluidos a granel (convección) puede ser favorable. De
forma similar a los productos biológicos, los DDS con
afinidad por receptores que sufren transcitosis pueden tener
una mayor captación tisular en los lugares de expresión de
la diana (Cerletti et al., 2000; Hatakeyama et al., 2004).
Metabolismo/Eliminación. Al igual que en los procesos
anteriores, la eliminación de fármacos del sistema se
produce a través de diferentes mecanismos y a diferentes
velocidades para los distintos tipos de moléculas. En el caso de
las moléculas pequeñas, existen dos vías principales de
eliminación. La eliminación renal está controlada por las
eficiencias relativas de la filtración glomerular, la secreción
activa en la orina y la reabsorción (activa y pasiva) desde los
túbulos (Dave y Morris, 2015). La eliminación metabólica,
que se produce principalmente en el hígado para la mayoría de
los fármacos, depende del reconocimiento de la molécula del
fármaco por una enzima metabolizadora de fármacos (por
ejemplo, el citocromo P450). Tras el metabolismo, el
metabolito puede seguir metabolizándose, eliminarse a través
de los conductos biliares hacia las heces o eliminarse en la
orina.
En el caso de los péptidos y las terapias de proteínas
pequeñas, el aclaramiento renal puede ser significativo
cuando la masa molecular es inferior al umbral de filtración
glomerular (�60 kDa). Sin embargo, en el caso de los pro-
teínas que no se eliminan por la orina, la descomposición
catabólica
puede producirse en todo el organismo, normalmente tras la
absorción en la vía endo-lisosómica. La eficacia de esta
descomposición puede aumentar si una proteína con alta
afinidad por un receptor internalizante se absorbe a través
de endocitosis mediada por receptor en un proceso a
menudo denominado disposición del fármaco mediada por
la diana (TMDD, por sus siglas en inglés) (Levy, 1994;
Mager y Jusko, 2001a). En el caso de las proteínas que
contienen una región Fc [por ejemplo, los anticuerpos
monoclonales (mAbs) y las proteínas de fusión Fc], la
eliminación puede verse atenuada por interacciones con el
receptor Fc neonatal, que protege a las IgG y las albúminas
de la degradación, lo que les permite tener una larga vida
media circulante.
vidas (�3 semanas en humanos) (Ghetie et al., 1996; Israel
et al.,
1996; Junghans y Anderson, 1996).
Para los sistemas de administración de fármacos, la
principal vía de eliminación son los tejidos del sistema
reticuloendotelial (RES), como el hígado, el bazo, la
médula ósea y el pulmón. Estos tejidos contienen grandes
cantidades de células fagocíticas (por ejemplo, macrófagos)
que reconocen las nanopartículas como cuerpos extraños y
las eliminan eficazmente de la circulación. La eficacia de
esta vía puede verse reforzada por la opsonización de la
nanopartícula por proteínas séricas (por ejemplo,
inmunoglobulinas y proteínas del complemento), que
provocan un reconocimiento más eficaz por parte de los
fagocitos (Devine y Marjan, 1997). Por el contrario, este
mecanismo de eliminación puede ralentizarse potenciando
el
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
tiempo de fármacos 575
circulación (Ellens et al., 1982; Dave y Patel,
"sigilo" de las nanopartículas mediante enfoques como la 1986) y mejorar la captación en los tejidos diana (Sun et al.,
conjugación de polietilenglicol (PEG) (Klibanov et al., 1990) 2017; Liu et al., 2018). Además, Chow et al. (1989) han
(véase Parámetros de diseño de los DDS). Al igual que en el demostrado que la saturabilidad del RES no solo conduce a
caso de la proteína terapéutica dirigida, las interacciones la redistribución a otros tejidos, sino que también permite
específicas con los receptores (TMDD) pueden ser una una distribución alterada dentro del hígado, desplazando la
importante vía de eliminación para los DDS dirigidos. captación de las células de Kupffer a los hepatocitos.

Factores fisiológicos que afectan a la

farmacocinética del DDS
Para describir mecánicamente el comportamiento in vivo de
cualquier fármaco (o vehículo farmacológico), es fundamental
comprender cómo la fisiología puede controlar la dispo- sición.
En esta sección, ofrecemos una visión general de alto nivel de
los procesos fisiológicos que contribuyen al ADME de los
DDS.
Sistema cardiovascular. Tras la inyección sistémica, los
fármacos están inmediatamente presentes en el torrente
sanguíneo. Aunque a menudo se describe como un espacio
simple y bien mezclado en las representaciones cuantitativas
de la farmacocinética, el sistema cardiovascular es, en
realidad, un espacio dinámico que afecta significativamente
a la FC. Casi inmediatamente después de la inyección, los
nanomateriales suelen recubrirse con una capa de proteínas
plasmáticas en un proceso denominado opsonización o
formación de corona proteica. Aunque el determinante
exacto de la corona proteica es muy complejo y
probablemente específico de una nanopartícula, una especie
y un individuo determinados, suele incluir proteínas del
complemento e inmunoglobulinas, que conducen a una
eliminación más eficaz de la partícula por las células
inmunitarias (Devine y Marjan, 1997; Yan et al., 2005).
Además del recubrimiento de las nanopartículas por
proteínas, existe la posibilidad de que se produzcan
interacciones dinámicas entre las partículas y las células
sanguíneas (por ejemplo, eritrocitos, plaquetas, leucocitos).
Aunque no es un área que se haya estudiado ampliamente, se
ha utilizado la citometría de flujo para demostrar la rápida
asociación de liposomas con eritrocitos y plaquetas en
ratones tras una inyección intravenosa (Constantinescu et
al., 2003).
La agregación de las DDS (o su gran tamaño inicial,
normalmente de 200-300 nm) provoca un rápido
atrapamiento mecánico y mediado por la carga en la
microvasculatura y los compartimentos de limpieza. Esto
puede impedir el suministro (Shuvaev et al., 2011b) o permitir
una acumulación más bien fortuita en la vasculatura de los
órganos de interés (Myerson et al., 2016).
Sistema reticuloendotelial. Desde los primeros estudios
sobre la disposición in vivo de los liposomas, se ha observado
que el hígado absorbe rápidamente las partículas inyectadas
(Gregoriadis y Ryman, 1971, 1972). El mecanismo de esta
eficaz vía de eliminación en el hígado y otros tejidos de la
RES (por ejemplo, bazo, médula ósea, pulmón) es la
captación fagocítica de partículas por células accesibles
desde el espacio vascular (por ejemplo, células de Kupffer
hepáticas). Esta vía de eliminación es satu- rable a dosis de
0,1-10 mg de lípido, y se ha demostrado que la saturación de
los órganos RES primarios con dosis crecientes de liposomas
provoca una disminución de la captación en el hígado y un
desplazamiento de la captación al bazo (dosis más bajas) y
al pulmón (dosis más altas) (Abra y Hunt, 1981; Souhami et
al., 1981). De hecho, se ha investigado el bloqueo previo del
RES con liposomas vacíos como estrategia para mejorar el
576 Glassman y Muzykantov
enfoques para modular el comportamiento in vivo de las DDS,
Propiedades del epítopo diana. La captación de los DDS con diversos grados de éxito. En esta sección, destacamos
en el lugar deseado se consigue a menudo mediante una algunas de las estrategias más estudiadas para el diseño de
orientación activa o aprovechando las alteraciones DDS, centrándonos principalmente en los liposomas como
patológicas del tejido diana que conducen a una modelo de DDS.
distribución ventajosa en el lugar de la lesión. Por ejemplo, Parámetros de diseño "clásicos". Desde los primeros días
en condiciones como la inflamación y los tumores sólidos, de la investigación con liposomas, se ha apreciado que la
aumenta la filtración vascular, lo que puede conducir a una modulación de las propiedades de los liposomas puede
mejor absorción en los tejidos diana a través del flujo de provocar alteraciones en el aclaramiento sanguíneo (Juliano
fluidos a granel. En el caso de los tumores sólidos, muchos y Stamp, 1975). Un parámetro que
estudios han utilizado este efecto de permeabilidad y
retención mejoradas en modelos de ratón para obtener la
administración del fármaco en el tumor (Maeda et al., 2013);
sin embargo, cabe señalar que la magnitud del efecto de
permeabilidad y retención mejoradas es probablemente
muy variable y puede no existir en todos los tumores
(Wilhelm et al., 2016).
En el caso de la orientación activa, la selección del epítopo
diana puede ser fundamental para obtener una administración
óptima en el lugar deseado. Aunque muchas dianas
aumentan de forma selectiva en las patologías, es probable
que se sigan expresando en los tejidos sanos. La expresión
relativa de la diana en los tejidos enfermos y sanos es un
parámetro crítico que define la orientación del fármaco
(Scherpereel et al., 2002; Shuvaev et al., 2011b).
Además, un parámetro crítico en la orientación activa es
la accesibilidad de la diana, ya que esto dará lugar a
concentraciones drásticamente diferentes del ligando de
orientación disponible para interactuar con la diana. Por
ejemplo, para una diana expresada constitutivamente en la
superficie del endotelio vascular, toda la concentración del
ligando de afinidad en el torrente sanguíneo será capaz de
unirse; sin embargo, si la diana está localizada en un sitio
extravascular, entonces la concentración relevante será la
que se haya extravasado al tejido. Esta concentración será
probablemente varias veces inferior a la concentración en
el torrente sanguíneo debido a la escasa captación de
partículas en los tejidos, y el paso limitante en la
orientación puede ser la captación tisular en lugar de la
unión a la diana (Chacko et al., 2011; Howard et al., 2014).
Por último, tras la unión de la DDS a las moléculas
diana, es posible que el complejo DDS-diana se internalice.
En algunos casos, las características de las DDS inducen la
internalización aunque la DDS esté anclada a un receptor
celular que normalmente no participa en la internalización
(Muzykantov, 2013; Han et al., 2015). En general, la
internalización de las DDS es deseable, ya que la mayoría
de las DDS liberan fármacos dentro del espacio endo-
lisosomal. Sin embargo, para la administración crónica de
DDS, la internalización del complejo puede conducir a una
reducción de la diana disponible en dosis posteriores, lo que
lleva a una disminución de la focalización y la eficacia en dosis
posteriores. Aunque este principio no se ha demostrado hasta
la fecha en el caso de las nanomedicinas, sí se ha hecho en
el de los mAbs (Meijer et al., 2002).

Parámetros de diseño DDS

Para alcanzar el lugar de acción deseado, las DDS deben
eludir los principales mecanismos de eliminación (por
ejemplo, la captación de RES) y sortear las barreras de
distribución para llegar al lugar de acción deseado. El uso de
las DDS se remonta a casi 50 años atrás, a las primeras
publicaciones en las que se utilizaban liposomas como
vehículos de administración (Gregoriadis et al., 1971). A lo
largo de este casi medio siglo, se ha propuesto una miríada de
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
nanopartículas en la biodistribución y la farmacocinética,577
fármacos que
que se ha estudiado en detalle para los liposomas es el efecto se remontan a la observación de que las filomicelas largas, en
del tamaño. Liu et al. (1992) realizaron una caracterización forma de gusano, tienen un tiempo de circulación más
detallada de la FC y la biodistribución de los liposomas y prolongado que los portadores esféricos (Geng et al., 2007;
descubrieron que las concentraciones sanguíneas máximas y Shuvaev et al., 2011a). Del mismo modo, se ha demostrado
las concentraciones hepáticas mínimas se observaban en los en el caso de las nanopartículas de sílice mesoporosa (Huang
liposomas con un tamaño comprendido entre 100 y 200 nm. et al., 2011) y de las nanopartículas de oro (Arnida et al., 2011)
Se ha planteado la hipótesis de que este "punto dulce" del que una configuración alargada (en forma de varilla) conduce
tamaño de los liposomas se debe a la eficiente extravasación a una mayor circulación sanguínea y a una menor captación
de los liposomas pequeños (diámetro ,100 nm). de RES. En el caso de las filomicelas, se sugirió que sus
somas en el hígado, permitiendo la captación por los propiedades hidrodinámicas les permitían alinearse mejor con
hepatocitos, y la rápida eliminación de los liposomas el flujo sanguíneo y permanecer en circulación (Geng et al.,
grandes (diámetro �500 nm) por las células de Kupffer y
los macrófagos esplénicos (Rahman et al., 1982). En 2007). Aunque no son exhaustivos, estos ejemplos ponen de
Además del tamaño, la carga de los liposomas también ha relieve
sido objeto de numerosas investigaciones por su impacto en
la FC y la distribución. En sus primeros trabajos, Juliano y
Stamp (1975) observaron que los liposomas catiónicos se
eliminaban más rápidamente que los liposomas aniónicos o
neutros. Litzinger et al. (1996) demostraron que los
liposomas catiónicos se absorbían rápidamente en el hígado
[60% de la dosis inyectada (DI) a los 5 minutos],
principalmente en las células de Kupffer. Sin embargo, al
igual que ocurre con el tamaño, se ha planteado la hipótesis
de que existe un "punto dulce" para los liposomas
catiónicos.
carga. En ratas, se demostró que los liposomas con un
potencial zeta de ∼15 mV tenían una PK mejorada en
relación con aquellos con potenciales zeta de 25 a 110 mV y
.125 mV. Estos resultados
La hipótesis es que se deben a interacciones electrostáticas
equilibradas con los eritrocitos (que favorecen la circulación)
y las células de Kupffer (que favorecen la eliminación) (Aoki
et al., 1997).
Debido a la observación de que los liposomas eran
eliminados principalmente por las células del sistema
inmunitario innato, se propusieron varios enfoques para crear
liposomas "furtivos" con capacidades naturales para eludir la
captación por las células fagocíticas. Uno de los primeros métodos
propuestos para ampliar la circulación de los liposomas
consistió en imitar la superficie externa de una partícula que
circula naturalmente durante mucho tiempo, los eritrocitos,
mediante la inclusión de esfingomielina y gangliósido (GM1 )
en el liposoma. Este enfoque condujo a grandes aumentos en
la captación sanguínea y tumoral, con disminuciones
significativas en el aclaramiento de RES (Gabizon y
Papahadjopoulos, 1988; Allen et al., 1989).
A principios de la década de 1990, varios grupos observaron
que la modificación de los lípidos con PEG permitía eludir
de forma similar el aclaramiento RES y prolongar el tiempo
de circulación (Klibanov et al., 1990; Allen et al., 1991).
Este enfoque, denominado PEGilación, se utilizó en el
desarrollo del primer producto liposomal aprobado, la
doxorrubicina liposomal (Doxil). Sin embargo, se ha
observado que tras inyecciones repetidas de liposomas
PEGilados, el aclaramiento y la captación de RES
aumentaban significativamente (Dams et al., 2000), lo que
se demostró que se debía a la formación de una respuesta de
anticuerpos contra el PEG (Ishida et al., 2006; Wang et al.,
2007).
Parámetros de diseño "modernos". En los últimos a ñ o s ,
a medida que este campo ha ido adquiriendo un control más
estricto sobre la capacidad de manipular nanomateriales de
forma reproducible, se han utilizado características de diseño
más intrincadas para alterar la farmacocinética de las DDS.
En los últimos 15 años, se han realizado varias
investigaciones sobre el impacto de la forma de las
578 Glassman y Muzykantov
conducir a un aumento de la eliminación inmunomediada
el potencial de la ingeniería de la forma de las nanopartículas (Koning et al., 2001). La eliminación de liposomas con una
para modular las interacciones con los órganos de alta densidad de fragmentos Fc se inhibió en ratones
depuración y prolongar la circulación. mediante la inyección de un mAb anti-receptor Fc, lo que
Con el creciente interés por las nanopartículas demuestra el papel potencial del receptor Fc en la FC de los
poliméricas, ha aumentado la capacidad de ajustar no solo inmunoliposomas (Aragnol y Leserman, 1986). Mediante el
el tamaño y la forma, sino también las propiedades uso de fragmentos de anticuerpos que no contienen un
mecánicas, creando nanopartículas "blandas" y "duras". fragmento Fc, se obtuvo una entrega mejorada de la carga
Anselmo et al. (2015) utilizaron hidrogeles poliméricos de nanopartículas al tumor en linfoma (Cheng y Allen,
para demostrar que el aumento de la flexibilidad de las 2008) y cáncer de mama (Cheng y Allen, 2008).
nanopartículas prolongaba el tiempo de circulación en
ratones y disminuía la captación en varios tipos de células
(macrófagos, endoteliales, tumorales). Del mismo modo,
Guo et al. (2018) demostraron que al sintonizar la
elasticidad de los nanolipogeles, se podía controlar la
captación en el tumor y los órganos RES. Nuestro grupo
también ha demostrado que los nanogeles de lisozima y
dextrano eran altamente deformables y permitían dirigirse a
objetivos caveolares que, de otro modo, serían inaccesibles
para partículas rígidas de tamaño similar (Myerson et al.,
2018), lo que demuestra el impacto que la flexibilidad de las
partículas podría tener no solo en la farmacocinética, sino
también en la orientación activa.
Parámetros de diseño de los DDS dirigidos. En lugar de
confiar únicamente en la captación pasiva para guiar la
administración de los DDS a los lugares previstos, se ha
estudiado ampliamente la orientación activa mediante
mAbs, fragmentos de anticuerpos, péptidos y moléculas
pequeñas. Mediante el recubrimiento de la superficie de
una partícula con un ligando diana, se puede conseguir una
afinidad y avidez muy elevadas por los epítopos diana. Es
posible que, modulando las propiedades del ligando diana,
se pueda controlar el grado de captación en el lugar de
acción deseado.
El enfoque más sencillo para modular las propiedades de
orientación sería modificar la densidad de recubrimiento
del ligando de orientación en la nanopartícula. En el
escenario más sencillo, se esperaría que al maximizar la
densidad de recubrimiento, se mejoraría la orientación al
sitio deseado, lo que parece ser cierto en ciertos casos
(Calderón et al., 2011). Sin embargo, el aumento de la
densidad del ligando diana también podría conducir a la
entrega a sitios menos deseables (por ejemplo, fuera del
objetivo) o a la reducción de la sensibilidad a los cambios
en la expresión de la diana (Zern et al., 2013).
Además, en el escenario específico en el que el resultado
deseado es la transcitosis mediada por el receptor, se ha
demostrado que las nanopartículas de alta avidez tienen una
transcitosis reducida debido a la escasa liberación de la
superficie endotelial tras la exocitosis (Wiley et al., 2013).
En general, debe tenerse precaución al ajustar la avidez de
las nanopartículas, y deben realizarse experimentos in vivo
para evaluar el impacto de los cambios en la avidez sobre la
orientación.
Al seleccionar los ligandos diana, también debe tenerse
en cuenta el impacto potencial de las propiedades del
ligando sobre la farmacocinética y la biodistribución.
Clásicamente, los mAbs se han utilizado para dirigir
nanopartículas, pero con los recientes avances en biología
molecular, se ha mejorado la capacidad de fabricar
fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, unión a antígeno
de framento (Fab), fragmento variable de cadena única,
etc.) que pueden conjugarse con la superficie de las parti-
clulas. Al acoplar mAbs de longitud completa a la superficie
de las nanopartículas, existe la posibilidad de una
exposición significativa de los fragmentos Fc, lo que puede
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
directa del fármacos 579y
nivel de isótopos en muestras de sangre extraídas
modelos de cáncer (Duan et al., 2018), que se hipotetizó que especímenes de tejido postmortem es posiblemente el enfoque
se debía a una disminución del aclaramiento dependiente de más fiable para los estudios de PK (Danilov et al., 1991;
Fc. Muzykantov et al., 1991, 1996, 1999; Shuvaev et al., 2011a;
Pan et al., 2013). Permite un análisis preciso y cuantitativo de
Diseño de estudios in vivo los parámetros clave de la FC, la orientación y la
biodistribución, incluido el porcentaje de ID (%ID) en los
Es necesaria una caracterización cuantitativamente tejidos, la relación de localización (o relación entre el %ID por
precisa, objetiva y metodológicamente fiable del gramo de tejido y el de la sangre) y el índice de
comportamiento del portador in vivo [tanto PK como inmunoespecificidad (o relación entre el %ID por gramo de
biodistribución (BD)]. La PK/BD inespecífica influye en la tejido y el de la sangre).
DDS de muchas maneras y, en última instancia, puede
anular un mecanismo de diana propuesto. Sin el
conocimiento de la PK/farmacodinámica (PD), los datos
obtenidos a partir de modelos animales tienen un valor de
traducción limitado, ya que la falta de conocimiento de estos
parámetros puede conducir a una interpretación errónea del
mecanismo o mecanismos de administración y efecto. Por lo
tanto, es fundamental definir las contribuciones relativas del
mecanismo de orientación diseñado y de otros factores en la
administración y los efectos de los DDS.
La interacción con los componentes de la sangre puede
conducir a la absorción por las células sanguíneas,
agregación, opsonización, degradación u otras alteraciones
de los DDS, que pueden alterar la PK/PD de forma diferente
en organismos normales y enfermos. Además, los fármacos y
los componentes biológicamente activos de la DDS pueden
afectar a la PK/PD. Para tener en cuenta todas estas
situaciones, deben ensayarse in vivo las siguientes
formulaciones:
1. portadores dirigidos frente a no dirigidos (recubiertos
por un ligando inactivo); los caracteres prístinos no
son un grupo de comparación adecuado, ya que
pueden tener un tamaño, una carga y unas
propiedades de superficie diferentes;
2. animales ingenuos frente a modelo(s) animal(es) de
enfermedad; y
3. DDS vacíos frente a DDS cargados de fármacos.
Las metodologías disponibles para estudiar la FC varían,
y ningún método es suficiente para abordar todas las
posibles cuestiones relacionadas con el comportamiento in
vivo. Mediante el rastreo de DDS etiquetados con sondas
ópticas, es factible la localización dentro del tejido a nivel
microscópico postmortem y macroscópico en tiempo real en
sitios suficientemente transparentes (Pollinger et al., 2013).
Sin embargo, los métodos ópticos son subjetivos, de
rendimiento relativamente bajo y difíciles de analizar
cuantitativamente.
El uso de enfoques de obtención de imágenes
moleculares, como la tomografía por emisión de positrones,
la to- mografía computarizada por emisión monofotónica y
la resonancia magnética, es insuficiente para analizar la
localización subtisular, pero estas tecnologías clínicamente
útiles permiten obtener imágenes en tiempo real de
componentes de DDS marcados con isótopos (Danilov et al.,
1989; Rossin et al., 2008; Brinkhuis et al., 2012; Zern et al.,
2013) a nivel macroscópico, con capacidad para la
aproximación cuantitativa de la intensidad de una señal de
una región de interés (parcialmente subjetiva).
El etiquetado de un DDS puede alterar las características
PK/PD y provocar artefactos debidos a la disociación del
componente etiquetado del DDS. Para mitigar esto, lo ideal
sería que tanto la carga del fármaco como el portador (pero no
la fracción diana) se rastrearan de forma estable mediante
etiquetas conjugadas (Simone et al., 2012). La medición
580 Glassman y Muzykantov
mamario; sin embargo, con el gran número de estudios de
de localización para las formulaciones dirigidas frente a las liposomas dirigidos, esta estructura de modelo podría ser
no dirigidas) (Muzykantov et al., 1995, 1996). potencialmente útil para aquellos que buscan caracterizar
Es crítico que los datos PK/BD sean normalizados a la los parámetros específicos de la diana sin necesidad de
dosis inyectada de DDS. Utilizar la concentración en la construir un modelo basado en la fisiología.
primera extracción de sangre porque el 100%ID no es
aceptable, una fracción significativa de DDS puede ser
eliminada en cuestión de segundos. Esto puede dar lugar a
artefactos en las concentraciones sanguíneas y tisulares al
analizar los datos PK/BD (Fig. 2).
Un enfoque útil para aumentar el rendimiento de los
estudios PK/BD sería inyectar en el mismo animal una
mezcla de formulaciones dirigidas y no dirigidas marcadas
con isótopos diferentes. Esto puede ayudar a minimizar la
variabilidad individual y reducir significativamente los
esfuerzos. Sin embargo, hay que tener cuidado de no
administrar una dosis acumulativa de DDS que pueda
provocar la saturación de los procesos de eliminación no
específicos (por ejemplo, la captación de RES).

Descripciones cuantitativas de la
farmacocinética del DDS
E n f o q u e s "no mecanicistas". Para una simple
comparación de la cinética sanguínea de las formulaciones DDS,
a menudo son suficientes enfoques simples, no basados en
mecanismos. El más simple de ellos, denominado análisis no
compartimental, simplemente utiliza valores que pueden
extraerse de la curva de concentración frente al tiempo para
caracterizar la FC de los fármacos (Fig. 3A). Los
parámetros comunes que se obtienen del análisis no
compartimental incluyen la semivida terminal (t1/2 ), el
volumen de distribución (Vss , Vd ), el aclaramiento, el área
bajo la curva y el tiempo medio de residencia. Este enfoque
es útil para obtener estimaciones de los parámetros
relacionados con la exposición al fármaco y su distribución.
Para obtener una descripción más detallada de la curva de
concentración frente al tiempo, se pueden utilizar modelos
mamilares simples (Fig. 3B). En resumen, estos modelos
vinculan compartimentos que representan volúmenes en
equilibrio rápido y lento con el torrente sanguíneo a través
de términos de aclaramiento distribucional (CLD ) y
asumen que toda la eliminación ocurre desde el
compartimento central (en equilibrio rápido con la sangre).
Estos modelos pueden utilizarse con cinéticas de
eliminación lineales o no lineales (saturables). Aunque se
han propuesto muchos modelos para liposomas, muchos de
ellos se utilizan para describir la cinética de la carga
cargada y libre en contraposición a la partícula (Harashima
et al., 1999; Hempel et al., 2003; Fetterly et al., 2008). Sin
embargo, hay varios ejemplos de modelos propuestos para
describir la FC de la partícula en roedores (Kume et al.,
1991; Palatini et al., 1991; Decker et al., 2013), lo que
sugiere la utilidad potencial de modelos simples y
mamíferos para describir la FC de los DDS.
Modelización basada en mecanismos. Para realizar
extrapolaciones significativas a partir de análisis de
modelos, debe incluirse en el modelo cierto grado de
mecanicismo. Los modelos TMDD sencillos desarrollados
mediante la inclusión de parámetros relacionados con la
unión, expresión y recambio de la diana en una estructura
de modelo mamario son un enfoque común utilizado para
describir la FC no lineal de terapias dirigidas (por ejemplo,
mAbs) (Mager y Jusko, 2001a). Hasta la fecha, no se ha
descrito el uso de modelos TMDD para DDS en un modelo
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 581

Fig. 2. Farmacocinética aparente para una DDS teórica con una semivida terminal de 6 horas al normalizar con la dosis inyectada (azul) y la concentración
en sangre 1 (naranja), 5 (gris) o 10 (amarillo) minutos tras la inyección para una DDS con el 50% de la dosis inyectada eliminada en 1 (A), 5 (B), 10 (C) o
30 (D) minutos.

varias revisiones que describen la utilidad potencial de

Un enfoque más elegante, y posiblemente predictivo, para
PBPK en nanomedicina; sin embargo, hay relativamente
describir el comportamiento in vivo de los DDS sería construir
pocas
modelos farmacocinéticos que incluyeran cierto grado de
relevancia fisiológica. Un ejemplo de ello, el modelado
farmacocinético semifisiológico, añade un tejido de interés a un
modelo mamario (Fig. 3B). Este tejido se describe utilizando
volúmenes y velocidades de flujo fisiológicamente relevantes y
se utiliza para describir la concentración tisular frente al perfil
temporal de un fármaco. Este enfoque se utilizó anteriormente
para describir la PK sanguínea, hepática y tumoral de liposomas
radiomarcados detectados mediante imágenes de tomografía
por emisión de positrones (Qin et al., 2010) y, más
recientemente, para describir los procesos que controlan la
exposición tumoral a fármacos encapsulados en nanopartículas
(Benchimol et al., 2019). Además, recientemente utilizamos un
modelo semifisiológico para describir la farmacocinética de
nanotransportadores dirigidos vascularmente en un modelo de
ratón de síndrome de dificultad respiratoria aguda. Gracias a
este modelo, pudimos predecir la distribución heterogénea de
los nanotransportadores en el pulmón y respaldar hipótesis
experimentales sobre los mecanismos que controlan la
distribución pulmonar (Brenner et al., 2017).
El "patrón oro" para la predicción del comportamiento de
los fármacos en un entorno in vivo es el modelo
farmacocinético de base fisiológica (PBPK) completo, que se
ha aplicado ampliamente tanto para moléculas pequeñas
(Jones et al., 2015; Sager et al., 2015) como para biológicos
(Wong y Chow, 2017; Glassman y Balthasar, 2019). En
resumen, estos modelos incluyen todos los tejidos del
cuerpo y se parametrizan con valores fisiológicamente
relevantes (por ejemplo, flujo sanguíneo, volumen tisular,
expresión de receptores, etc.). Hasta la fecha, ha habido
582 Glassman y Muzykantov
ejemplos de aplicaciones de este enfoque (Li et al., 2010,
2017; Yang et al., 2010; Moss y Siccardi, 2014; Yuan et al.,
2019). Kagan et al. (2014) fueron de los primeros en
demostrar el uso de PBPK para DDS. En su artículo,
consideraron la PK sanguínea y tisular de AmBisome
(anfotericina liposomal) en ratones, ratas y humanos y, en
última instancia, utilizaron su modelo para predecir la PK
clínica de AmBisome en un régimen de dosis múltiples. Las
características clave de su modelo incluían 1) modelado de
doble nivel del fármaco encapsulado y liberado, 2)
consideración de la captación saturable por las células
fagocíticas del RES y 3) escalado interespecies para predecir
el comportamiento clínico del fármaco liposomal (Kagan et
al., 2014). Más recientemente, Carlander et al. (2016)
propusieron una extensión del modelo desarrollado por Li et al.
(2014) para nanopartículas de poliacrilamida PEGilada para
considerar varios tipos de nanomateriales (poliacrilamida, oro,
TiO2 ). En este modelo, los autores consideraron la captación
saturable por las células fagocíticas en todos los tejidos del
cuerpo, proporcionando potencialmente una plataforma que
podría utilizarse para describir la redistribución de
nanopartículas desde el hígado y el bazo a dosis que saturarían
el aclaramiento RES (Carlander et al., 2016). Sería deseable un
mayor desarrollo de modelos PBPK que incorporen
determinantes críticos de la disposición de las DDS para la
predicción del comportamiento de las DDS en patologías o
para la optimización de los regímenes de dosificación.

Farmacodinámica del DDS

Más allá de la mera comprensión de lo que el cuerpo
hace al DDS (por ejemplo, farmacocinética), es igual de
importante caracterizar lo que el DDS hace al cuerpo (por
ejemplo, farmacodinámica).
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 583

Fig. 3. Análisis de datos farmacocinéticos. (A) Concentración de la muestra frente a la curva de tiempo que muestra los cálculos para seleccionar los
parámetros derivados utilizando el análisis no compartimental. (B) Estructura del modelo farmacocinético para un modelo mamario simple de dos
compartimentos (gris) y un modelo semifisiológico (azul).
+ gris). AUC: área bajo la curva; CL: aclaramiento.

paso crítico en la farmacodinámica de los fármacos cargados

En general, se trata de un proceso menos conocido; sin
en DDS es la liberación
embargo, al delinear los pasos clave necesarios para pasar
de la captación en los tejidos al efecto terapéutico, se puede
apreciar la complejidad de los mecanismos subyacentes y,
potencialmente, obtener información sobre la cinética de
cada paso individual (Fig. 4).
Tras la captación en el tejido de interés, el viaje de un DDS
(y su carga) no está completo. Aunque la mera comprensión de
las concentraciones tisulares totales, o de las concentraciones
en una región tisular patológicamente alterada, puede ser
suficiente para generar una relación dosis-respuesta, es
probable que la concentración farmacológicamente relevante
se encuentre en un subconjunto de ese espacio. Para la mayoría
de las DDS, el lugar de acción se encuentra dentro del espacio
intracelular de una célula diana (por ejemplo, una célula
tumoral). Por lo tanto, tras la extravasación en el tejido diana,
los primeros procesos críticos son la unión a (generalmente
rápida para partículas altamente ávidas) y la internalización por
las células diana (dependiente del epítopo diana). Para que l a
carga terapéutica llegue a su destino intracelular, el fármaco
debe liberarse del DDS por vía endo-lisosomal, a menudo
mediante la descomposición de la partícula, lo que permite que
la carga se difunda a su orgánulo diana y provoque un efecto
farmacológico.
A partir de este esquema simplificado de procesamiento y
liberación de fármacos en DDS, se hace evidente que un
584 Glassman y Muzykantov
de la partícula. En la mayoría de los sistemas de
administración, la liberación del fármaco es lenta en la
circulación y rápida en el interior de las células diana. En
general, la liberación en ráfaga desde la partícula dentro del
espacio endo-lisosómico es ideal para moléculas que son
estables dentro de este duro entorno, mientras que para
macromoléculas (por ejemplo, proteínas y ácidos
nucleicos), sería deseable la liberación en el citoplasma.
Para afinar la liberación dentro de los compartimentos
intracelulares, se han propuesto varias estrategias,
incluyendo 1) la incorporación de lípidos sensibles al pH
en la bicapa, que desestabilizan el liposoma a pH ácido y/o
inducen la fusión con la membrana endosomal (Connor y
Huang, 1985, 1986; Straubinger et al., 1985); 2)
incorporación de péptidos de escape endosomal (Parente et
al., 1988; Mandal y Lee, 2002; Kakimoto et al., 2009) o
lípidos (Du et al., 2014; Sabnis et al., 2018) en la
nanopartícula para facilitar la liberación citoplasmática; o 3)
dependencia de la descomposición natural del liposoma en
el duro entorno lisosomal. Cada uno de estos métodos
puede proporcionar diferentes cinéticas y eficiencias de
liberación de la carga terapéutica en la célula, lo que puede
conducir a cinéticas diferenciales del efecto farmacológico.
En general, estos pasos de transducción entre la entrega a
las células diana y el efecto farmacológico están ocultos en
una "caja negra" debido a la escasa comprensión de la cinética
de cada uno de ellos.
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 585

Fig. 4. Pasos de transducción entre la llegada de la DDS al sistema y el efecto farmacológico. Extravasación a través de los poros endoteliales al
intersticio tisular (1a), captación transendotelial en el intersticio (1b), difusión en el espacio intersticial (2), unión al epítopo diana (3),
internalización en endosomas y clasificación subcelular (4), y liberación del fármaco en la célula que permite la actividad farmacológica (5).

tamaño de la vesícula. Biochim Biophys Acta 666:493-503.

paso individual. Con este nivel de conocimiento, el mejor Allen TM, Hansen C, Martin F, Redemann C y Yau-Young A (1991) Liposomes
containing synthetic lipid derivatives of poly(ethylene glycol) show prolonged cir-
escenario para describir la farmacodinámica sería vincular culation half-lives in vivo. Biochim Biophys Acta 1066:29-36.
una concentración tisular diana total estimada o unida al
receptor con un resultado terapéutico utilizando un modelo
de transducción de señales (Sun y Jusko, 1998; Mager y
Jusko, 2001b; Lobo y Balthasar, 2002). Sin embargo, para
abrir esta "caja negra" de compartimentos de transducción,
los recientes avances en modelos
farmacocinéticos/farmacodinámicos celulares podrían
reutilizarse en nanomedicina, aprovechando los datos de
procesamiento celular in vitro para predecir los efectos in
vivo tras la unión del receptor. En particular, los modelos
desarrollados para los conjugados anticuerpo-fármaco
podrían ser de especial utilidad, ya que consideran procesos
similares a los que se requerirían para los DDS basados en
nanopartículas (Cilliers et al., 2016; Singh et al., 2016; Singh
y Shah, 2017).

Conclusione
s
El uso satisfactorio de los sistemas de administración de
fármacos en medicina clínica se ha visto obstaculizado por el
escaso conocimiento de los mecanismos que controlan la
farmacocinética y la biodistribución, así como la cinética de
cada uno de estos procesos. En esta revisión, ofrecemos una
visión general de las diferencias críticas en los procesos
ADME de los fármacos de moléculas pequeñas, las terapias
proteicas y los DDS, centrándonos en los mecanismos
fisiológicos relevantes para los DDS. Al comprender la
interacción entre el organismo y el DDS, se pueden aplicar
estrategias de ingeniería al portador del fármaco para modular
la eficacia de varios procesos de ADME. Los estudios PK/BD
bien diseñados para DDS, junto con los enfoques cuantitativos
para describir la PK, pueden ser útiles para predecir el efecto
farmacológico (farmacodinámica) y, en última instancia,
permitir el diseño de mejores sistemas de administración de
fármacos.

Autoría Contribuciones
Escribió o contribuyó a la redacción del manuscrito: Glassman,
Muzykantov.

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