Machine Translated by Google

Revista Internacional de
Ciencias Moleculares

Revisar

Enzimas del citocromo P450 y metabolismo de fármacos en humanos

1 1 1 1 1
Mingzhe Zhao 1,†, Jingsong Ma 2,†, Mo Li , Yingtian Zhang , Jiang Bixuan , Xianglong Zhao , Cong Huai ,
lu shen 1, na zhang 1, lin él 1 y Shengying Qin 1,*

1
Institutos Bio­X, Laboratorio Clave para la Genética de los Trastornos Neuropsiquiátricos y del Desarrollo
(Ministerio de Educación), Universidad Jiao Tong de Shanghái, Shanghái 200030, China;
[email protected] (MZ); [email protected] (ML); [email protected] (YZ);
[email protected] (BJ); [email protected] (XZ); [email protected] (CH);
[email protected] (LS); [email protected] (Nueva Zelanda); [email protected] (LH)
2
Institutos para la Decodificación de la Vida de Shanghái Pudong, Shanghái 200135, China;
[email protected] *
Correspondencia: [email protected] † Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

Resumen: Las enzimas del citocromo P450 (CYP) humano, como hemoproteínas unidas a la membrana, desempeñan
funciones importantes en la desintoxicación de fármacos, el metabolismo celular y la homeostasis. En los seres humanos,
casi el 80 % del metabolismo oxidativo y aproximadamente el 50 % de la eliminación general de los fármacos clínicos
comunes se pueden atribuir a uno o más de los diversos CYP, de las familias CYP 1–3. Además de los efectos metabólicos
básicos para la eliminación, los CYP también son capaces de afectar las respuestas a los medicamentos al influir en la
acción, la seguridad, la biodisponibilidad y la resistencia a los medicamentos a través del metabolismo, tanto en los órganos
metabólicos como en los sitios locales de acción. Las estructuras de los CYP han proporcionado recientemente nuevos
conocimientos tanto para comprender los mecanismos del metabolismo de los fármacos como para explotar los CYP como objetivos farm
Los polimorfismos genéticos y los cambios epigenéticos en los genes CYP y los factores ambientales pueden
ser responsables de las variaciones interétnicas e interindividuales en la eficacia terapéutica de los fármacos.
Cita: Zhao, M.; Ma, J.; Li, M.; Zhang, Y.; En esta revisión, resumimos y destacamos el conocimiento estructural sobre los CYP y los principales CYP en
Jiang, B.; Zhao, X.; Huai, C.; .; et al. el metabolismo de fármacos. Además, también se revisan los factores genéticos y epigenéticos, así como
varios factores intrínsecos y extrínsecos que contribuyen a la variación interindividual en la respuesta
Citocromo P450 Enzimas y Fármacos farmacológica, para revelar las funciones múltiples e importantes del metabolismo y la eliminación mediados
Metabolismo en humanos. En t. J. Mol.
por CYP en la terapia farmacológica .
ciencia 2021, 22, 12808. https://doi.org/

10.3390/ijms222312808
Palabras clave: citocromo P450; metabolismo de fármacos; polimorfismos genéticos; estructura proteica

Editor académico: Patrick M. Dansette

Recibido: 27 de octubre de 2021

Aceptado: 24 de noviembre de 2021

1. Introducción
Publicado: 26 noviembre 2021 El metabolismo de los fármacos es el proceso de alteración química de sus moléculas después de
ingresar al cuerpo [1]. En general, el metabolismo de los fármacos disminuye sus efectos terapéuticos [2].
Nota del editor: MDPI se mantiene neutral con La mayoría de los centros lipofílicos de los fármacos se convierten en centros hidrofílicos durante la
respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas biotransformación del fármaco, lo que puede aumentar su solubilidad en agua, para permitir su eliminación
publicados y afiliación institucional en la orina o la bilis [3]. Este es un progreso importante para el metabolismo de los fármacos, porque la
aciones. naturaleza lipofílica de los fármacos puede hacer que permanezcan más tiempo en el cuerpo, lo que a
su vez puede provocar toxicidad [ 4,5]. El metabolismo de los fármacos se puede dividir en reacciones
de fase I y fase II [6]. La figura 1 muestra las vías generalizadas conocidas asociadas con el metabolismo
de fármacos catalizado por las enzimas del citocromo P450 (CYP). Las reacciones de fase I introducen
Copyright: © 2021 por los autores. grupos reactivos o polares (­OH, ­COOH, ­NH2, ­SH, etc.) en los fármacos, incluida la oxidación, la
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. reducción y la hidrólisis, donde los fármacos no se pueden excretar de los cuerpos. Los fármacos
Este artículo es un artículo de acceso abierto modificados luego se conjugan con compuestos polares en reacciones de fase II, que son catalizadas
distribuido bajo los términos y por una variedad de enzimas transferasas, como uridina difosfato (UDP)­glucuronosiltransferasas,
condiciones de Creative Commons sulfotransferasas y glutatión S­transferasas [7]. Los fármacos conjugados pueden procesarse más, antes
Licencia de atribución (CC BY) (https:// de ser reconocidos por los transportadores de salida y bombeados fuera de las células. Sin embargo, el
creativecommons.org/licenses/by/ mismo proceso metabólico también puede conducir a la generación de metabolitos reactivos, que son tóxicos para
4.0/).

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808. https://doi.org/10.3390/ijms222312808 https://www.mdpi.com/journal/ijms

Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 2 de 16

el cuerpo humano. Esto se denomina bioactivación de fármacos, que depende específicamente de una
característica estructural importante presente en estos compuestos.

Figura 1. Vías generales del metabolismo de fármacos.

El metabolismo de los fármacos es la descomposición metabólica de los fármacos a través de sistemas

enzimáticos especializados [8]. Los CYP están involucrados en más del 90% de las reacciones enzimáticas informadas [3].
Con respecto al metabolismo de fármacos, las CYP son las enzimas metabolizadoras de fármacos más
conocidas y se expresan principalmente en el hígado [9], pero también están involucrados otros órganos:
riñón, placenta, glándula suprarrenal, tracto gastrointestinal y piel [10]. Entre los 57 CYP humanos
supuestamente funcionales, las isoformas pertenecientes a las familias CYP1, 2 y 3 son las principales
responsables del metabolismo de aproximadamente el 80% de los fármacos clínicos [11]. El metabolismo
del fármaco mediado por CYP no solo convierte los productos lipófilos en productos hidrofílicos para facilitar
la eliminación, sino que también juega un papel fundamental en la determinación de los resultados del
tratamiento, al influir en la acción, la seguridad, la biodisponibilidad y la resistencia del fármaco, a través del
metabolismo tanto en los órganos metabólicos como en los locales. sitios de acción [12]. Los CYP, como
los catalizadores más diversos conocidos en bioquímica, contribuyen a las variaciones interindividuales en
las respuestas a los fármacos, como resultado de variantes genéticas y epigenéticas, así como de factores
ambientales, como el género, la edad, la nutrición, los estados patológicos y los factores fisiopatológicos
[13]. En particular, los CYP pueden ser inhibidos o inducidos por fármacos concomitantes y metabolitos
circulantes, lo que puede influir en los resultados del tratamiento a través de la interacción fármaco­fármaco
(DDI), la interacción fármaco­gen (DGI) y la interacción fármaco­fármaco­gen (DDGI) [14 ]. ].
Vale la pena enfatizar que los CYP son las enzimas metabolizadoras de fármacos más abundantes y
significativas, así como diversas, y desempeñan un papel importante en el metabolismo clínico de los
fármacos [15]. En esta revisión, nos concentramos principalmente en los CYP humanos; Las primeras
investigaciones sobre CYP involucraron necesariamente modelos animales, pero la intención siempre fue
comprender los sistemas humanos en el contexto de las enzimas que catalizan las transformaciones
observadas . Cubrimos las estructuras de los CYP, que se han descubierto continuamente, desde que se
identificó el primero a principios de la década de 1980. La gran cantidad de nueva información estructural
ha sido particularmente útil para comprender mejor la dinámica de CYP y cómo su sitio activo se adapta a
sustratos de diversos tamaños y formas. De particular interés son las respuestas variables de pacientes
individuales a los productos farmacéuticos administrados; por lo tanto, se resumieron sistemáticamente las
variaciones interindividuales del metabolismo de los fármacos resultantes de variantes genéticas y
epigenéticas, así como de factores ambientales. Por último, describimos las implicaciones clínicas y los
beneficios terapéuticos de los CYP. Con los avances en biología molecular y tecnología bioquímica, nuestro
conocimiento de estos procesos metabólicos críticos eventualmente ayudará en el desarrollo de
farmacoterapia individualizada, evitando reacciones farmacológicas adversas dañinas o fallas en el
tratamiento.
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 3 de 16

2. CYP humanos

Los CYP son las principales enzimas implicadas en el metabolismo de los fármacos humanos
(Figura 2). Al observar la fracción de fármacos procesados por las enzimas, los CYP representan ~75
%. El genoma humano codifica al menos 57 CYP, y estos genes están organizados en 18 familias y
43 subfamilias (Tabla 1). Los CYP desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la salud
humana en general, particularmente en lo que respecta al metabolismo de los productos farmacéuticos
( Tabla complementaria S1, consulte Materiales complementarios). De gran interés para los CYP en
el metabolismo de los fármacos es la respuesta variable de los pacientes individuales a los fármacos
administrados [16]. Se sabe que algunos individuos metabolizan los fármacos con relativa rapidez,
mientras que otros metabolizan los mismos fármacos con relativa lentitud [17]. Las diferencias de
metabolismo pueden estar asociadas con la expresión de CYP, particularmente en el hígado y los
intestinos [18]. Se ha sugerido que algunos factores externos, como la dieta, la exposición previa a
otras drogas y el consumo de tabaco y alcohol, influyen en la expresión y la actividad funcional de los
CYP que están estrechamente relacionados con los sustratos endógenos.

Figura 2. Contribución de diferentes enzimas al metabolismo de fármacos. UGT, UDG glucuronosil

transferasa; FMO, monooxigenasa que contiene flavina; NAT, N­acetiltransferasa; MAO, monoamino oxidasa.

Un segundo campo de gran interés biomédico es el papel de los CYP en el metabolismo de los
agentes antitumorales. Se han detectado CYP en tumores, así como en células cancerosas y líneas
celulares [19,20]. Se ha observado que la mayoría de los agentes antitumorales que ejercen eficacia
antitumoral en las células cancerosas son metabolizados por la familia CYP1, CYP2 y CYP3, como
los flavonoides por CYP1b1, el tamoxifeno por CYP2D6, el docetaxel y la ciclofosfamida por
CYP3A4/5, la talidomida por CYP2C9 y CYP2C19. , y paclitaxel por CYP2C8 [21,22]. Por lo tanto, la
expresión de CYP en células tumorales puede desempeñar un papel importante en la terapia
antitumoral. Cabe destacar que se demostró que la expresión de CYP en las células tumorales solía
ser aberrante, en comparación con los tejidos normales adyacentes [23]. La baja expresión y
actividad de los CYP, en parte debido a la reprogramación metabólica y las condiciones de vida
distintivas, puede reducir la activación de los agentes antitumorales en las células tumorales,
mientras que la sobreexpresión de los CYP en las células tumorales puede desvitalizar rápidamente
los sustratos del agente tumoral, lo que puede estar asociado con el tratamiento. resistencia y causar
recidiva tumoral posterior y mal pronóstico [24,25]. En consecuencia, los CYP se han considerado
objetivos e indicadores para la terapia antitumoral debido a su expresión aberrante en las células
tumorales [26,27]. Varios estudios han enfatizado el papel de CYP1B1 en la progresión tumoral y la
resistencia al tratamiento, recomendando CYP1B1 como un nuevo objetivo terapéutico oncológico
[28­30]. Se ha propuesto el desarrollo de varios inhibidores de CYP1B1 para superar la resistencia
al tratamiento en varias líneas de células tumorales y se considera el paradigma terapéutico
predominante para tratar la malignidad [31]. Además, varios otros CYP han surgido como objetivos e indicado
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 4 de 16

cáncer de mama [32] y CYP2W1 para el cáncer de colon [33]. Dirigirse a los CYP en estudios preclínicos y
ensayos clínicos para la quimioprevención y la quimioterapia se ha convertido en una forma eficaz de
mejorar los resultados del tratamiento antitumoral.

Tabla 1. Diversidad y funciones de los CYP humanos.

Familia CYP Funciones primarias subfamilias genes

1 metabolismo de fármacos 3 3

2 fármaco/esteroide
13 dieciséis

metabolismo
3 drogas metabolismo 1 4
ácido araquidónico/
4 5 12
metabolismo de los ácidos
grasos tromboxano
5 1 1
esteroide
sintasa
7 2 2
biosíntesis de
8 ácidos biliares 7α­hidroxilasa; 2 2
biosíntesis de esteroides
11 prostaciclina sintasa 2 3
esteroides
17 1 1
7α­hidroxilasa
19 aromatasa 1 1
función no
20 1 1
determinado
21 biosíntesis de esteroides 1 1
vitamina D
24 1 1
desactivación
del ácido retinoico
26 3 3
biosíntesis de
27 ácidos biliares de hidroxilasa; 3 3
función de activación de
vitamina D3 no
39 1 1
colesterol
determinado
46 1 1
24­hidroxilasa
lanosterol
51 1 1
14α­desmetilasa

3. Estructuras de los CYP

Los CYP son hemoproteínas; que abarca alrededor de 400­500 aminoácidos en sus secuencias
y un único grupo protésico hemo en el sitio activo [34]. Ahora hay 104 únicos
estructuras de CYP que se han depositado en el Protein Data Bank (PDB), y esto
la evidencia acumulada sugiere que los pliegues generales de CYP son bastante conservadores. Miembros
de la familia CYP comparten aproximadamente un 40 % de homología de secuencia; con 55% de identidad de secuencia compartida
entre subfamilias [35]. Hasta la fecha, las proteínas no hemo con pliegues CYP no se han
descubierto, y un pequeño puñado de enzimas, incluido el CYP450nor [36], prostaciclina
sintasa [37] y óxido de aleno sintasa [38], con pliegues CYP no catalizan tradicionales
química CYP. Todos los CYP involucran un centro de hierro hemo en el sitio activo, unido por un
ligando de tiolato de cisteína localizado en un elemento FXXGXXXCXG característico en su amino
secuencia ácida. Las estructuras terciarias compartidas suelen incluir 12 hélices comunes (AL) y
cuatro hojas β comunes. Las estructuras de cuatro CYP se muestran en la Figura 3, aunque el
se mantienen los pliegues generales de cuatro CYP, la posición precisa de los elementos estructurales varía
sustancialmente. Algunos elementos estructurales secundarios clave también se destacan en CYP101
en la Figura 3. Cuanto más cerca del hemo, más conservada está la estructura; especialmente hélices I
y L, que se conectan directamente al hemo. Los elementos más conservados del centro CYPs
en la química de activación de oxígeno hemo­tiolato, como el segmento de protuberancia β que alberga el
ligando cys. Otra región altamente conservada involucrada en la activación de O2 es la porción de
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 5 de 16

hélice I cerca del hemo. Una característica estructural destacada de los CYP es su capacidad para
adaptarse a sustratos de varios tamaños y formas. La mayor parte de nuestra comprensión detallada
de la interacción CYP­sustrato se deriva de CYP altamente específicos que se unen fuertemente a
sus respectivos sustratos. El tamaño y la forma de los distintos sustratos de los CYP son bastante diversos.
Los sustratos generalmente ingresan al sitio activo cerca de la conexión entre las hélices F y G, que es el principal
punto de entrada para los sustratos en muchos CYP. Los cambios estructurales de regiones que incluyen hélices F y
G en CYP pueden ser responsables del requisito de especificidad de sustrato [39]. CYP101 y citocromo P450epoK
representan los dos extremos de tamaño y forma del sustrato. Algunas de las regiones más diferentes al comparar
estas dos enzimas son las hélices F, G y B'. La hélice B' gira 90◦ en el citocromo P450epoK en comparación con
CYP101. Esta reorientación abre los bolsillos de unión del sustrato, dejando espacio para regiones específicas de los
sustratos [40].

Figura 3. Un ejemplo representativo de estructuras CYP conocidas, que ilustra el pliegue

tridimensional común.

Debido a los avances tecnológicos en la expresión y purificación de proteínas, se encontrarán más

estructuras de CYP. Sin embargo, este campo se encuentra ahora en una etapa en la que el descubrimiento
de estructuras supera a los estudios funcionales y biológicos. Ahora se están determinando algunas
estructuras antes de que sepamos mucho sobre sus funciones. La información estructural debe usarse
para guiar los estudios funcionales y biológicos, especialmente en el campo del metabolismo de fármacos.

4. Características de los principales CYP metabolizadores de fármacos

Entre los 57 CYP funcionales, las isoformas pertenecientes a las familias CYP1, CYP2 y CYP3 son
responsables del metabolismo de alrededor del 80% de los fármacos clínicos [11].
Estos incluyen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A4 y CYP3A5; con CYP3A4 y CYP2D6 contribuyendo a más del 50% del metabolismo de
fármacos relacionados con CYP (Figura 4). Con una amplia cobertura del metabolismo oxidativo
en las familias CYP1, CYP2 y CYP3, cada una tiene características únicas. La subfamilia CYP1A
incluye CYP1A1 y CYP1A2. CYP1A1 es distinto de otras isoformas, que se expresan principalmente
en el hígado humano y también tienen expresiones adicionales en otros tejidos en niveles variables [41],
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 6 de 16

su principal órgano de expresión son los pulmones. A diferencia de la mayoría de los otros CYP que
metabolizan fármacos, CYP1A2 se expresa exclusivamente en el hígado humano. Se informó que
CYP1A1 y CYP1A2 podrían desempeñar funciones importantes en la bioactivación de carcinógenos,
particularmente con aminas aromáticas y heterocíclicas. El trabajo con modelos animales ha
demostrado que los inductores de CYP1A1 pueden ser cocarcinógenos [42]. Por lo tanto, las agencias
reguladoras han tendido a ver desfavorablemente la inducción de CYP1A1 por fármacos potenciales
en modelos animales. Existe cierta evidencia epidemiológica de que la actividad alta de CYP1A2 se
asocia con un mayor riesgo de cáncer de colon, aunque el efecto no se observó en ausencia de una
actividad alta de N­acetiltransferasa y un alto consumo de carne asada [43]. CYP2 es la familia más
grande de CYP, y CYP2D6 y CYP2C9 de la familia CYP2 son los que más contribuyen al metabolismo
de los fármacos. Hay poca o ninguna superposición entre los sustratos catalizados por cada isoforma
CYP2, que tienen sitios activos muy diferentes. CYP2D6 prefiere moléculas básicas, mientras que
CYP2C9 prefiere compuestos con propiedades ligeramente ácidas [44]. Los problemas clínicos
relacionados con CYP2D6 son considerables, debido a la gran variación genética en la población. Un
tema interesante con respecto a CYP2C9 involucra al fármaco ácido tienílico. El compuesto es un
sustrato y un inactivador basado en un mecanismo de CYP2C9. Algunos pacientes tratados con ácido
tienílico desarrollan daño hepático, mientras que algunos pacientes tratados con él también presentan
anticuerpos microsomales hígado­riñón en la sangre. Todas las isoformas de la familia CYP2 se
expresan predominantemente en el hígado humano, excepto CYP2J2, que se informa que es principalmente un
CYP2J2 está asociado con la etiología de varias enfermedades, incluidas la hipoxia, la cardiotoxicidad
y la enfermedad de las arterias coronarias. Los inductores comunes para la mayoría de las isoformas
de la familia CYP2 son la rifampicina y la artemisinina, pero cada isoforma tiene inhibidores bien
aceptados, útiles para estudios selectivos in vitro . La subfamilia CYP3A que metaboliza fármacos
juega un papel importante tanto en el descubrimiento como en el desarrollo de fármacos. La subfamilia
CYP3A (específicamente CYP3A4 y CYP3A5) es responsable del metabolismo de más del 30% de
los fármacos utilizados en la actualidad y es el CYP más abundante en el cuerpo humano [45]. Una
estrategia para mejorar la previsibilidad en el desarrollo de fármacos es el uso de ratones transgénicos
"humanizados" que expresan CYP3A4, que se han desarrollado utilizando diferentes enfoques [46,47].
A diferencia de las isoformas de la familia CYP2, CYP3A4 y CYP3A5 tienen un mayor número de
sustratos superpuestos. CYP3A4 cubre un conjunto muy diverso de estructuras y tiene lipofilia; a
veces puede acomodar dos sustratos a la vez y se ha caracterizado bien por su amplia especificidad de sustrato

Figura 4. Fracción de isoformas específicas de CYP que contribuyen al metabolismo de 248 fármacos.

5. Variación individual del metabolismo de fármacos mediado por CYP

La expresión y la actividad de los CYP pueden variar considerablemente entre individuos y
grupos étnicos. La variabilidad genética en los genes CYP ha recibido un gran énfasis para explicar
las diferencias individuales en las últimas dos décadas [22,48]. Los polimorfismos de los genes CYP
están involucrados en múltiples variantes alélicas, cuyas frecuencias varían entre diferentes
poblaciones [49,50]. Se han recolectado más de 350 CYP funcionalmente polimórficos en
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 7 de 16

la página de inicio del comité de nomenclatura de alelos CYP humanos (fecha de acceso: 15 de septiembre
de 2021; http://www.pharmvar.org/) La versión 5.1.3 se actualizó por última vez el 6 de noviembre de
2021). Las cantidades más altas de variantes alélicas se describen para CYP2D6 (63 alelos), CYP2B6 (28
alelos) y CYP2A6 (22 alelos) [48]. CYP2D6, como la isoforma mutante más común, está involucrada en
el proceso metabólico de casi el 25% de los fármacos clínicos, y sus polimorfismos pueden afectar el
proceso metabólico de alrededor del 50% de estos [51]. La evidencia acumulada indica que las variantes
de pérdida de función y las variantes de ganancia de función son los dos tipos principales de variación
genética en los genes CYP [52]. Las variantes de pérdida de función, que con frecuencia afectan el
empalme y la expresión de los genes CYP, pueden reducir la eliminación y aumentar las concentraciones
plasmáticas del fármaco [53], mientras que las variantes de ganancia de función, que resultan de variantes
del número de copias con un mayor número de copias de genes funcionales , o variantes de promotores
y variantes de aminoácidos con un mayor recambio de sustrato de los genes CYP, pueden mejorar la
eliminación y reducir las concentraciones del fármaco [54].
Ahora se han identificado cuatro tipos de cambios fenotípicos en los CYP, incluidos los metabolizadores
lentos (PM), los metabolizadores intermedios (IM), los metabolizadores rápidos (EM) y los metabolizadores
ultrarrápidos (UM), que se atribuyen a la respuesta farmacológica basada en sobre las variaciones genéticas
en los genes CYP [55]. PM suele sufrir más reacciones adversas a una dosis normal del fármaco, debido a
que es homocigoto para alelos funcionalmente variantes o debido a una deleción completa del gen que causa
una actividad enzimática reducida [56]. IM son heterocigotos para alelos variantes específicos. EM tiene dos
alelos funcionalmente competentes [44]. Los UM con dos o más genes activos en el mismo alelo a menudo
no responden a los fármacos en dosis normales [44]. Por lo tanto, los polimorfismos genéticos en los genes
CYP pueden desempeñar un papel importante en la optimización de los tratamientos farmacológicos con
respecto a la eficacia y la predicción de reacciones adversas [48].

Además de los polimorfismos genéticos, los mecanismos epigenéticos, como la metilación del ADN ,
que pueden regular la expresión de los genes CYP dirigiéndose a la región promotora oa los factores
transcripcionales aguas arriba, también pueden afectar la variabilidad de los CYP [49,57]. La metilación del
ADN puede influir en la expresión de algunos genes CYP, especialmente aquellos implicados en el
metabolismo de compuestos endógenos [57,58]. Se informó que la metilación del ADN en el promotor de los
genes desactivó la expresión del gen CYP al rechazar la unión de algunos factores de transcripción a sus
sitios de unión al ADN [59]. Se han encontrado algunos sitios de metilación funcionales en los genes CYP,
incluidos CYP1A1, CYP1B1, CYP2W1, CYP2C19 y CYP2D6 [60,61].

Los ARN no codificantes, como los miARN, también pueden influir en la variabilidad interindividual
de la expresión de CYP involucrada en varios procesos celulares como la proliferación, la morfogénesis,
la apoptosis y la diferenciación [62]. Se sugirió que la probabilidad de sitios potenciales para la regulación
de miRNA de CYP depende del tamaño de la región 3­UTR; siendo el alcance de la regulación directamente
proporcional a la longitud de la región [63,64]. Además , las variantes genéticas en los sitios de unión
diana del ARNm o en el precursor de miARN también pueden dar lugar a una expresión variable de los
genes CYP.
La variabilidad interindividual del metabolismo de fármacos mediado por CYP también puede verse
afectada por factores ambientales, es decir, factores intrínsecos (edad y estados patológicos) y factores
extrínsecos (nutrición y tabaquismo), así como la comedicación (inducción e inhibición), que pueden ser
importantes para predecir cómo responderá un individuo a un fármaco [48]. Los fármacos que actúan sobre
el sistema nervioso central (SNC) a menudo se dirigen al cerebro humano en la terapia de trastornos del
SNC, como la esquizofrenia, el trastorno depresivo mayor y el trastorno de ansiedad, etc. [65]. La mayoría
de los fármacos que actúan sobre el SNC son metabolizados por CYP, especialmente la familia CYP2 [66].
Algunos CYP de la familia CYP2 suelen cambiar más con la edad [66]. Se demostró que CYP2D6 a menudo
permanece en un nivel bajo al nacer y aumenta gradualmente con la edad hasta alcanzar los niveles más
altos a los 65 años [67]. El CYP2D6 en el hígado generalmente aumenta rápidamente a niveles adultos
después del nacimiento y se mantiene constante con la edad [68]. Los efectos farmacológicos de los fármacos
que actúan sobre el SNC dependen de su disponibilidad y de los niveles alcanzados en el cerebro humano;
la expresión de CYP puede influir en los niveles cerebrales de los fármacos, provocando diferentes resultados
terapéuticos [69]. Además de la edad, los estados patológicos, como otros factores intrínsecos comunes, también puede
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 8 de 16

expresión, lo que puede tener un efecto negativo sobre la capacidad metabólica de los fármacos [70].
Como se mencionó en la Sección 2, los CYP que metabolizan fármacos antitumorales pueden expresarse
de manera aberrante en las células tumorales, debido a su participación en la fisiología y la patología
tumorales, como la sobreexpresión tanto de CYP1B1 en células de cáncer de mama como de CYP2A6 en
cánceres de hígado y pulmón [71– 74]; mientras que la expresión de algunos CYP implicados en el
desarrollo de isquemia hepática, reperfusión y sepsis está disminuida [75]. Los estados de infección e
inflamación también pueden contribuir a la variabilidad interindividual de la respuesta al fármaco, al regular
la expresión y las actividades de los CYP que metabolizan los fármacos [76].
Como se informó, el tabaquismo y la nutrición están asociados con la variación de la actividad de los
CYP [77,78]. Se demostró que los fumadores tenían niveles más altos de CYP2D6, CYP2E1 y CYP2B6 en
comparación con los no fumadores [69,79]. Además de fumar, algunas sustancias químicas dietéticas
pueden regular la actividad catalítica de los CYP. Por ejemplo, un aumento de ácidos grasos insaturados
en los alimentos puede aumentar la expresión de CYP en el hígado [80], y la falta de proteínas, vitamina
C, calcio o magnesio en los alimentos puede reducir la actividad de los CYP en el proceso de metabolización
de algunos fármacos. [81–83]. CYP3A puede ser inducido por algunos vegetales brasicáceos, como nabos
y espinacas, lo que aumenta el efecto de primer paso de la fenacetina [84]. Por el contrario, el jugo de
toronja, que es rico en bioflavonoides y naringina, puede inhibir la CYP3A, lo que reduce el efecto de primer
paso de felodipina, nifedipina, midazolam y ciclosporina [85].

Los CYP suelen incluir tanto sitios activos como sitios alostéricos, donde las moléculas del fármaco
pueden unirse selectivamente como inductores o inhibidores [86]. Se informó que la inducción o inhibición
de CYP es un mecanismo importante que subyace a la DDI [87,88]. El proceso específico de este
mecanismo es complicado, porque las ocupaciones múltiples y los enlaces de varios pasos hacen que los
CYP sean susceptibles de ser inducidos o inhibidos [89]. Los metabolitos intermedios también pueden
inducir o inhibir los CYP e impactar en el metabolismo de los fármacos catalizados por los mismos CYP
[90]. Además, las variantes genéticas que afectan la expresión y actividad de CYP pueden tener un impacto
en DDI a través de DDGI, con un efecto acumulativo tanto en DDI como en DGI [91,92].

La inducción de CYP es un proceso que es relativamente común entre los CYP involucrados en la
oxidación de productos químicos xenobióticos (Tabla complementaria S1) [93]. Se trata principalmente de
regulación transcripcional , y principalmente como resultado de la regulación epigenética, aunque también
se han informado mecanismos no transcripcionales , como la estabilización enzimática, la estabilización
del ARNm o la inhibición de la degradación de proteínas [94]. Se sabe que varios sistemas principales
están involucrados en la inducción de CYP. El sistema del receptor de hidrocarburos de arilo (AhR)
involucra las proteínas tanaportadoras nucleares AhR y AhR, que regulan CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 y
CYP2S1. Además, también se han identificado tres "receptores huérfanos" distintos, que pertenecen a los
receptores nucleares. Estos incluyen el receptor X nuclear previo al juego (PXR), que activa los genes
CYP3A en respuesta a diversos productos químicos, incluidos los esteroides sintéticos y naturales [95]; el
receptor de androstano constitutivo (CAR), que media la inducción de genes CYP2B por fenobarbital [96];
y el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), que media la inducción de las hidroxilasas
de ácidos grasos de la familia CYP4A [97].
CAR y PXR son los principales receptores nucleares relacionados con la inducción de CYP y son activados
por fármacos clínicos [98]. Después de la activación directa de los inductores, estos receptores nucleares
ingresarán al núcleo para unirse con los elementos de respuesta en el ADN, con la sinergia de los
coactivadores reclutados que afectan la estructura de la cromatina y finalmente contribuyen al aumento de
la transcripción del gen objetivo [98]. Además, los CYP pueden activarse indirectamente mediante
inductores como el fenobarbital, que puede activar el CAR al inhibir el receptor del factor de crecimiento
epidérmico [99].
La inhibición de CYP es generalmente más común que la inducción (Tabla complementaria S1).
Se considera un mecanismo principal para la DDI basada en el metabolismo y, por lo general, implica la
competencia con otro fármaco por el mismo sitio de unión a CYP [88,100]. La inhibición de CYP puede
dañar la biotransformación o la eliminación de todos los fármacos utilizados clínicamente, lo que provoca
niveles plasmáticos más altos del fármaco y afecta aún más las respuestas terapéuticas y aumenta las
posibilidades de reacciones adversas a los fármacos [88,100]. Como se indicó, la inhibición de CYP puede clasificars
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 9 de 16

se divide en dos tipos básicos: inhibición reversible e inhibición irreversible [101]. La inhibición
reversible incluye la inhibición competitiva, la inhibición no competitiva y la inhibición no
competitiva [94]. La inhibición competitiva es una forma de control enzimático en la que una
molécula inhibidora, de estructura muy similar al sustrato normal de una enzima, se une
reversiblemente al sitio activo, reduciendo así la cantidad de enzima disponible [102].
(Figura 5a). La inhibición competitiva se produce cuando dos fármacos compiten por el
mismo CYP, independientemente de si son sustratos de ese CYP [103]. Algunos inhibidores
de CYP3A4 que actúan mediante este mecanismo de inhibición incluyen el agente antifúngico
azol ketoconazol. La inhibición no competitiva es un efecto inhibitorio sobre una función
metabólica, como la de los CYP, y no se basa en la competencia por el sitio de unión de los
sustratos naturales, sino en un efecto diferente sobre la molécula, cuya función está siendo inhibida . 1
(Figura 5b). La inhibición no competitiva se une solo al complejo enzima­sustrato. De hecho, la
inhibición competitiva es más común, mientras que la inhibición no competitiva es relativamente
rara [105]. La inhibición no competitiva es un tipo de inhibición enzimática en la que el compuesto
inhibidor no compite con el sustrato natural por el sitio activo de la enzima, sino que inhibe la
reacción al combinarse con el complejo enzima­sustrato, así como con la enzima libre [106] . ]
(Figura 5c). Muchos fármacos son inhibidores no competitivos de los CYP, como el omeprazol,
el lansoprazol y la cimetidina. La diferencia clave entre la inhibición competitiva y la inhibición
no competitiva es que, en la inhibición competitiva, la unión de un inhibidor evita la unión de la
molécula objetivo con el sitio activo de la enzima , mientras que en la inhibición no competitiva,
un inhibidor reduce la actividad de una enzima. La inhibición irreversible es el segundo tipo de
inhibición de CYP, en el que el inhibidor se une a la enzima mediante un fuerte enlace covalente
e inhibe la actividad de la enzima. La inhibición irreversible generalmente es causada por
metabolitos intermedios que pueden restaurarse con una nueva síntesis, lo que hace que la
inhibición irreversible sea más severa [107]. Hay tres tipos de inhibidores irreversibles, incluidos
los reactivos específicos de grupo, los análogos de sustrato y los inhibidores suicidas. Tanto la
inhibición reversible como la inhibición irreversible pueden cambiar la actividad catalítica de los
CYP. La diferencia clave entre la inhibición reversible y la irreversible es que es posible revertir
la inhibición reversible, mientras que no es posible revertir la inhibición irreversible. La inhibición
de CYP tiene el mismo efecto que una deficiencia genética (atenuación del metabolismo del
fármaco, lo que conduce a una mayor respuesta farmacológica), pero esto puede ser aún más
problemático debido a los cambios temporales. Por ejemplo, algunos fármacos clínicos pueden
producir una respuesta retardada y la farmacocinética de un sustrato puede variar con el tiempo.
En consecuencia , la inhibición de CYP es un asunto práctico importante para el descubrimiento
y desarrollo de fármacos y en la práctica clínica.
Se han informado concentraciones variables de fármacos en plasma en DDI cuando un
fármaco determinado inducía o inhibía una vía metabólica de CYP, y la variación genética
alteraba la otra vía [108]. Esta superposición entre DDI y DGI se conoce como DDGI, que
puede considerarse como un efecto combinado de una variante genética con el fármaco
perpetrador en las vías metabólicas de múltiples fármacos [92,109]. El efecto de DDGI debe
considerarse cuando se prescribe un fármaco perpetrador a un paciente estabilizado con un
fármaco víctima o cuando se administra un fármaco víctima a un paciente al que se le ha
recetado un fármaco perpetrador [110]. Sin embargo, ha habido estudios publicados limitados
e investigación insuficiente sobre la prevalencia y los modelos de evaluación de DDGI clínica.
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 10 de 16

Figura 5. Tipos de inhibición reversible.

6. Implicaciones clínicas y beneficios terapéuticos La

inducción e inhibición de CYP, que pueden mediar en la DDI y la bioactivación de xenobióticos,
es profunda y clínicamente importante [111]. La inducción de CYP de varios fármacos originales
activos puede aumentar el metabolismo y la eliminación de los fármacos; disminuyendo así su efecto
terapéutico. La inhibición de CYP puede dar como resultado la acumulación del fármaco o la
disminución del metabolismo del fármaco, lo que lleva a una posible toxicidad clínica o mejora de los
efectos farmacológicos [112].
Las variantes de los genes CYP tienen un gran impacto en la variabilidad individual de la
respuesta a los fármacos y los resultados terapéuticos [113]. Las pruebas de genotipado y fenotipado
para CYP se realizan cada vez más en la práctica clínica para identificar a los pacientes que están en
riesgo de ineficacia o toxicidad por fármacos y para implementar tratamientos individuales. El fenotipo
de metabolizador ultrarrápido se asocia con una eficacia terapéutica deficiente de los fármacos, y el
fenotipo de metabolizador lento es responsable de la toxicidad de los fármacos [114,115]. La
dosificación de fármacos basada en la farmacogenética podría ser muy útil si estudios sólidos
sugirieran que el beneficio de la genotipificación preventiva se asoció con mejores resultados. Por
ejemplo, se recomiendan reducciones de dosis en metabolizadores lentos de CYP2C19, para evitar
el riesgo de efectos adversos. Samer y sus colegas publicaron una guía de consenso para la
recomendación de dosis, basada en las pruebas de farmacogenómica de CYP [113]. El Consorcio de
Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC) ha publicado varias pautas que permiten traducir
los resultados de las pruebas genéticas en decisiones procesables de prescripción de medicamentos [116–118
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 11 de 16

7. Conclusiones y Perspectivas Futuras

Aunque la investigación sobre los CYP en el metabolismo de los fármacos se ha realizado durante
varias décadas, todavía existen muchas preguntas y desafíos. Con los avances tecnológicos en la
expresión y purificación de proteínas, así como el aumento de las bases de datos del genoma, las
estructuras cristalinas de los CYP se resuelven continuamente. Los enfoques de inteligencia artificial (IA)
se están aplicando a la predicción de las estructuras 3D de las proteínas. Aunque estos enfoques aún no
son lo suficientemente precisos como para ser ampliamente utilizados en el diseño de fármacos, están
comenzando a ser útiles para descifrar las funciones de las proteínas. Los polimorfismos genéticos que
contribuyen a la variación de los fenotipos CYP entre humanos pueden explicar en parte las diferencias
interindividuales en la respuesta a los fármacos. El uso potencial de los polimorfismos de CYP en el
desarrollo de la medicina personalizada es uno de los desafíos más importantes que tenemos por
delante. Los mecanismos epigenéticos, como la metilación del ADN y el miARN, juegan un papel
importante en la regulación de la expresión y función del gen CYP. Hay campo para estudios adicionales
para explorar la influencia de la regulación epigenética en las variaciones interétnicas e interindividuales
en las respuestas a las drogas. Los modelos farmacocinéticos de base fisiológica se han propuesto como
herramientas excelentes para explorar los DDGI potenciales de los fármacos. Además, la farmacogenética
de los DDI y los DDGI se debe considerar en profundidad en el futuro.

Materiales complementarios: Los siguientes están disponibles en línea en https://www.mdpi.com/article/10 .3390/ijms222312808/s1.

Contribuciones de los autores: SQ y LH realizaron el diseño original de los bocetos y revisaron el manuscrito. MZ y JM prepararon
el borrador original y todas las figuras. ML revisó el manuscrito.
YZ y BJ fueron responsables de la Tabla 1 y la Tabla S1. XZ buscó y seleccionó los artículos.
CH, LS y NZ realizaron la edición de idiomas y el formateo de referencias. Todos los autores han leído y aceptado la versión
publicada del manuscrito.

Financiamiento: Esta investigación fue financiada por subvenciones del Fondo de Innovación de Ciencia y Tecnología de Shanghái
(20DZ2202000, 21002411100), Fundación Nacional de Ciencias de la Naturaleza de China (81773818, 81273596, 30900799,
81671326), Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave (2016YFC0905000, 2016YFC0 905002 , 2016YFC1200200,
2016YFC0906400), proyecto 111, Programa Shanghai Pujiang (17PJD020), Laboratorio clave de trastornos psicóticos de Shanghai
(13dz2260500).

Declaración de disponibilidad de datos: No aplicable.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

Referencias
1. Patel, R.; Barker, J.; ElShaer, A. Excipientes farmacéuticos y metabolismo de fármacos: una mini revisión. En t. J. Mol. ciencia 2020, 21, 8224.
[Referencia cruzada]

2. Tao, G.; Huang, J.; Moorthy, B.; Wang, C.; Hu, M.; Gao, S.; Ghose, R. Papel potencial de las enzimas metabolizadoras de fármacos en la toxicidad gastrointestinal y la
hepatotoxicidad inducidas por la quimioterapia. Opinión de experto. Metab de drogas Toxicol. 2020, 16, 1109–1124. [Referencia cruzada]
3. Rendic, S.; Guengerich, FP Encuesta de oxidorreductasas humanas y enzimas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo de xenobióticos y químicos naturales.
química Res. Toxicol. 2015, 28, 38–42. [Referencia cruzada]
4. Coelho, MM; Fernández, C.; Remião, F.; Tiritan, ME Enantioselectividad en farmacocinética y toxicidad de fármacos: Farmacológico
pertinencia y métodos analíticos. Moléculas 2021, 26, 3113. [Referencia cruzada]
5. Rendic, SP Metabolismo e interacciones de la ivermectina con las enzimas del citocromo P450 humano y los transportadores de fármacos, posibles
efectos adversos y tóxicos. Arco. Toxicol. 2021, 95, 1535–1546. [Referencia cruzada]
6. Jancova, P.; Anzenbacher, P.; Anzenbacherova, E. Enzimas metabolizadoras de fármacos de fase II. biomedicina Papilla. Medicina. fac. Universidad palabrería
República Checa de Olomouc. 2010, 154, 103–116. [Referencia cruzada] [PubMed]
7. Testa, B.; Pedretti, A.; Vistoli, G. Reacciones y enzimas en el metabolismo de fármacos y otros xenobióticos. Descubrimiento de drogas Hoy 2012, 17, 549–560.
[Referencia cruzada] [PubMed]
8. De Groot, MJ Diseño de mejores fármacos: predicción del metabolismo del citocromo P450. Descubrimiento de drogas Hoy 2006, 11, 601–606. [Referencia cruzada]
[PubMed]
9. Almazroo, OA; Mía, MK; Venkataramanan, R. Metabolismo de fármacos en el hígado. clin. enfermedad del hígado 2017, 21, 1–20. [Referencia cruzada]
[PubMed]
10. Danielson, PB La superfamilia del citocromo P450: bioquímica, evolución y metabolismo de fármacos en humanos. actual Metab de drogas
2002, 3, 561–597. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 12 de 16

11. Ingelman­Sundberg, M. Fármacos humanos que metabolizan las enzimas del citocromo P450: Propiedades y polimorfismos. Naunyn Schmiede
arco de berg. Farmacol. 2004, 369, 89–104. [Referencia cruzada]
12. Zahoor, I.; Rui, B.; Kan, J.; Datta, I.; Giri, S. Un potencial emergente de la metabolómica en la esclerosis múltiple: una
descripción general. Mol celular. Ciencias de la vida 2021, 78, 3181–3203. [Referencia cruzada] [PubMed]
13. Eichelbaum, M.; Ingelman­Sundberg, M.; Evans, WE Farmacogenómica y tratamiento farmacológico individualizado. año Rev.Med.
2006, 57, 119–137. [Referencia cruzada] [PubMed]
14. Lin, JH; Lu, AY Variabilidad interindividual en la inhibición e inducción de las enzimas del citocromo P450. año Rev. Pharmacol.
Toxicol. 2001, 41, 535–567. [Referencia cruzada] [PubMed]
15. Arranz, MJ; Salazar, J.; Hernández, MH Farmacogenética de los antipsicóticos: utilidad clínica e implementación. Comportamiento Cerebro
Res. 2021, 401, 113058. [Referencia cruzada] [PubMed]
16. Sathyanarayanan, G.; Hapala, M.; Sikanen, T. Análisis digital habilitado por microfluidos de la variación individual en el citocromo hepático
Actividad P450. Anal. química 2020, 92, 14693–14701. [Referencia cruzada] [PubMed]
[CrossRef] [PubMed] 17. Puszkiel, A.; Arellano, C.; Vachoux, C.; Everard, A.; Le Morvan, V.; Boyer, JC; Roberto, J.; Delmas, C.; Dalenc, F.; Debled, M.; et al.
Cuantificación basada en modelos del impacto de polimorfismos genéticos y medicamentos concomitantes en la farmacocinética del tamoxifeno y seis metabolitos en el
cáncer de mama. clin. Farmacol. El r. 2021, 109, 1244–1255. [Referencia cruzada] [PubMed]
18. Liu, J.; Lu, YF; Corton, JC; Klaassen, CD Expresión de transcripciones de isoenzimas del citocromo P450 y actividades en hígados humanos.
Xenobiotica 2021, 51, 279–286. [Referencia cruzada]
19. Stipp, MC; Acco, A. Participación de las enzimas del citocromo P450 en la inflamación y el cáncer: una revisión. Quimioterapia contra el cáncer.
Farmacol. 2021, 87, 295–309. [Referencia cruzada]
20. Burlaka, VS; Burlaka, AA Contenido de citocromo P450 en tumores primarios y metástasis hepáticas de pacientes con metástasis
cáncer colonrectal. Exp. oncol. 2020, 42, 1–3.
21. Krkoška, M.; Svobodová, J.; Kabátková, M.; Pletal, O.; Hyršlová Vaculová, A.; Nekvindova, J.; Vondráˇcek, J. La desregulación de las vías de señalización que controlan la
supervivencia y proliferación celular en las células cancerosas altera la inducción de las enzimas de la familia 1 del citocromo P450 . Toxicología 2021, 461, 152897.
[CrossRef]
22. Van Schaik, farmacogenética RH CYP450 para personalizar la terapia del cáncer. Resistencia a las drogas. Actualización 2008, 11, 77–98. [Referencia cruzada]
[PubMed]
23. Barros­Oliveira, MDC; Costa­Silva, RD; Dos Santos, AR; Pereira, RO; Soares­Júnior, JM; Silva, BBD Influencia de los niveles de expresión
del gen CYP19A1 en mujeres con cáncer de mama: una revisión sistemática de la literatura. Clínicas 2021, 76, e2846. [Referencia cruzada]
[PubMed]
24. Guo, Z.; Johnson, V.; Barrera, J.; Porras, M.; Hinojosa, D.; Hernández, I.; McGarrah, P.; Potter, DA Apuntando a las mitocondrias de células cancerosas dependientes del
citocromo P450: CYP asociados con el cáncer y dónde encontrarlos. Metástasis del cáncer Rev. 2018, 37, 409–423. [Referencia cruzada] [PubMed]

25. Verma, H.; Singh Bahía, M.; Choudhary, S.; Kumar Singh, P.; Silakari, O. Quimiorresistencia asociada a enzimas metabolizadoras de fármacos
y estrategias para superarlo. Metab de drogas Rev. 2019, 51, 196–223. [Referencia cruzada]
26. Wang, Q.; Sol, M.; Li, D.; Li, C.; Luo, C.; Wang, Z.; Zhang, W.; Yang, Z.; Feng, Y.; Wang, S.; et al. Terapia de cáncer fotodinámica automejorada mediada por enzimas del
citocromo P450 de co­nanoensamblaje entre clopidogrel y fotosensibilizador. Theranostics 2020, 10, 5550–5564. [Referencia cruzada]

27. Paolini, M.; Poul, L.; Darmon, A.; Germán, M.; Pottier, A.; Levy, L.; Vibert, E. Una nueva oportunidad para los nanomedicamentos: Inhibidores del citocromo P450 micelar
para mejorar la eficacia de los fármacos en un modelo de terapia contra el cáncer. Nanomedicina 2017, 13, 1715–1723. [Referencia cruzada]
28. Wang, Y.; él, X.; Li, C.; Puede.; Xue, W.; Centro.; Wang, J.; Zhang, T.; Zhang, F. Carvedilol sirve como un nuevo inhibidor de CYP1B1, un enfoque sistemático de reutilización
de fármacos a través de la detección virtual basada en estructuras y la verificación experimental. EUR. J.Med.
química 2020, 193, 112235. [Referencia cruzada]
Hiraki , M.; Arichi, N.; Yasumoto, H.; Hirata, H.; Yamamura, S.; Shahryari, V.; .; et al.
CYP1B1 promueve la tumorigénesis a través de la expresión alterada de los genes CDC20 y DAPK1 en el carcinoma de células renales. BMC Cancer 2015, 15, 942.
[Referencia cruzada]
30. Mu, W.; Hu, C.; Zhang, H.; Qu, Z.; Cen, J.; Qiu, Z.; Li, C.; Ren, H.; Li, Y.; él, X.; et al. miR­27b actúa sinérgicamente con medicamentos contra el cáncer a través de la
activación de p53 y la supresión de CYP1B1. Resolución celular 2015, 25, 477–495. [Referencia cruzada]
31. Dutour, R.; Poirier, D. Inhibidores del citocromo P450 (CYP) 1B1. EUR. J.Med. química 2017, 135, 296–306. [Referencia cruzada]
32. Karkhanis, A.; Hong, Y.; Chan, ECY Inhibición e inactivación de CYP2J2 humano: implicaciones en la fisiopatología cardíaca y
oportunidades en la terapia del cáncer. Bioquímica Farmacol. 2017, 135, 12–21. [Referencia cruzada] [PubMed]
33. Karlgren, M.; Ingelman­Sundberg, M. Expresión específica de tumor de CYP2W1: su potencial como diana farmacológica en la terapia contra el cáncer.
Opinión de experto. El r. Objetivos 2007, 11, 61–67. [Referencia cruzada] [PubMed]
34. Colina, H.; Rder, A.; Williams, R. La naturaleza química y la reactividad del citocromo P­450. en Bioquímica; Springer: Berlín/Heidelberg, Alemania, 1970.

35. Nelson, RD; Koymans, L.; Kamataki, T.; Stegeman, JJ; Feyereisen, R.; hombre de cera, DJ; Waterman, MR; Gotoh, O.; Coon, MJ; Estabrook, RW; et al. Superfamilia P450:
actualización de nuevas secuencias, mapeo de genes, números de acceso y nomenclatura.
Farmacogenética 1996, 6, 1–42. [Referencia cruzada] [PubMed]
36. Shimizu, H.; Parque, SY; Shiro, Y.; Adachi, S. Estructura de rayos X de la óxido nítrico reductasa (citocromo P450nor) a resolución atómica.
Acta Crystallogr. D Biol. cristalogr. 2002, 58, 81–89. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 13 de 16

37. Li, L.; Chang, Z.; Pan, Z.; Fu, ZQ; Wang, X. Modos de unión a hemo y acceso al sustrato para el citocromo P450 CYP74A revelado por estructuras cristalinas de aleno óxido sintasa. proc.
nacional Academia ciencia EE. UU. 2008, 105, 13883–13888. [Referencia cruzada]
38. Brash, AR Aspectos mecanísticos de las óxido de aleno sintasas CYP74 y las enzimas del citocromo P450 relacionadas. Fitoquímica 2009, 70,
1522­1531. [Referencia cruzada]
39. Cryle, MJ; Schlichting, I. Los conocimientos estructurales de un complejo de proteína transportadora P450 revelan cómo se logra la especificidad en el
Complejo P450(BioI) ACP. proc. nacional Academia ciencia EE. UU. 2008, 105, 15696–15701. [Referencia cruzada]
40. Nagano, S.; Li, H.; Shimizu, H.; Nishida, C.; Ogura, H.; Ortiz de Montellano, PR; Poulos, TL Estructuras cristalinas de epotilona D unida, epotilona B unida y formas libres de sustrato de
citocromo P450epoK. J. Biol. química 2003, 278, 44886–44893. [Referencia cruzada]
41. Shimada, T.; Yamazaki, H.; Mimura, M.; Wakamiya, N.; Ueng, YF; Guengerich, FP; Inui, Y. Caracterización de las enzimas microsomales del citocromo P450 involucradas en la oxidación
de sustancias químicas xenobióticas en el hígado fetal humano y los pulmones de adultos. Metab de drogas
Disponible. 1996, 24, 515–522.
42. Conney, AH Inducción de enzimas microsomales por sustancias químicas extrañas y carcinogénesis por hidrocarburos aromáticos policíclicos: G.
Conferencia en memoria de HA Clowes. Cáncer Res. 1982, 42, 4875–4917.

43. Lang, NP; Mayordomo, MA; Massengill, J.; Lawson, M.; Stotts, RC; Hauer­Jensen, M.; Kadlubar, FF Los fenotipos metabólicos rápidos para la acetiltransferasa y el citocromo P4501A2 y
la supuesta exposición a las aminas heterocíclicas transmitidas por los alimentos aumentan el riesgo de cáncer colorrectal o pólipos. Epidemiología del cáncer. Biomarca. Anterior
1994, 3, 675–682.
44. Zanger, UM; Schwab, M. Enzimas del citocromo P450 en el metabolismo de fármacos: regulación de la expresión génica, actividades enzimáticas y
impacto de la variación genética. Farmacol. El r. 2013, 138, 103–141. [Referencia cruzada] [PubMed]
45. Kawakami, H.; Ohtsuki, S.; Kamie, J.; Suzuki, T.; Abe, T.; Terasaki, T. Cuantificación absoluta simultánea de 11 isoformas de citocromo P450 en microsomas hepáticos humanos mediante
espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida con selección de péptido diana in silico. J. Pharm. ciencia 2011, 100, 341–352. [Referencia cruzada]

46. Gonzalez, FJ Citocromo P450 ratones humanizados. Tararear. genoma 2004, 1, 300–306. [Referencia cruzada] [PubMed]
47. Hasegawa, M.; Kapelyukh, Y.; Tahara, H.; Seibler, J.; Rodé, A.; Krueger, S.; Lee, DN; Lobo, CR; Scheer, N. Predicción cuantitativa de la interacción fármaco­fármaco mediada por el
receptor X de pregnano humano y el citocromo P450 3A4 en una nueva línea múltiple de ratones humanizados. mol. Farmacol. 2011, 80, 518–528. [Referencia cruzada] [PubMed]

48. Ingelman­Sundberg, M.; Sim, Carolina del Sur; Gómez, A.; Rodriguez­Antona, C. Influencia de los polimorfismos del citocromo P450 en las terapias farmacológicas: aspectos
farmacogenéticos, farmacoepigenéticos y clínicos. Farmacol. El r. 2007, 116, 496–526. [Referencia cruzada]
49. Ingelman­Sundberg, M. Farmacogenética del citocromo P450 y sus aplicaciones en la farmacoterapia: pasado, presente y futuro.
Tendencias Pharmacol. ciencia 2004, 25, 193–200. [Referencia cruzada]

50. Sadee, W.; Wang, D.; Pap, AC; Pinsonneault, JK; Smith, RM; Moyer, RA; Johnson, AD Farmacogenómica del mundo del ARN: polimorfismos de ARN estructural en la farmacoterapia. clin.
Farmacol. El r. 2011, 89, 355–365. [Referencia cruzada]
51. Ingelman­Sundberg, M. Polimorfismos genéticos del citocromo P450 2D6 (CYP2D6): consecuencias clínicas, aspectos evolutivos y diversidad funcional. Farmacia J. 2005, 5, 6–13.
[Referencia cruzada]
52. Hassani Idrissi, H.; Hmimech, W.; Khorb, NE; Akoudad, H.; Habbal, R.; Nadifi, S. Un efecto sinérgico entre los alelos de pérdida de función CYP2C19*2, CYP2C19*3 y ganancia de función
CYP2C19*17 está asociado con la resistencia al clopidogrel entre los pacientes con síndrome coronario agudo marroquí. Resolución BMC. Notas 2018, 11, 46. [Referencia cruzada]

53. Marrón, SA; Pereira, N. Impacto farmacogenómico de la variación de CYP2C19 en la terapia con clopidogrel en enfermedades cardiovasculares de precisión
medicamento. J. Pers. Con. 2018, 8, 8. [Referencia cruzada]
54. Johansson, I.; Ingelman­Sundberg, M. CNV de genes humanos y su implicación en la farmacogenética. Cytogenet. Genoma Res.
2008, 123, 195–204. [Referencia cruzada]

55. Riaz, S.; Muhammad Din, S.; Usman Tareen, M.; Tariq, F.; Latif, Y.; Siddiqi, S.; Sultán, A.; Mansoor, A. polimorfismo genético de
CYP2C19 en población pakistaní. Irán. J. Pharm. Res. 2019, 18, 1097–1102. [PubMed]
56. Foster, A.; Mobley, E.; Wang, Z. Manejo del dolor complicado en un metabolizador lento CYP450 2D6. Práctica del dolor. 2007, 7, 352–356.
[Referencia cruzada] [PubMed]

57. Tang, X.; Chen, S. Regulación epigenética de las enzimas del citocromo P450 e implicación clínica. actual Metab de drogas 2015, 16, 86–96.
[Referencia cruzada] [PubMed]

58. Ingelman­Sundberg, M.; Gomez, A. Pasado, presente y futuro de la farmacoepigenómica. Farmacogenómica 2010, 11, 625–627.
[Referencia cruzada] [PubMed]

59. Tokizane, T.; Shiina, H.; Igawa, M.; Enokida, H.; Urakami, S.; Kawakami, T.; Ogishima, T.; Okino, ST; Li, LC; Tanaka, Y.; et al. El citocromo P450 1B1 está sobreexpresado y regulado por
hipometilación en el cáncer de próstata. clin. Cáncer Res. 2005, 11, 5793–5801. [Referencia cruzada] [PubMed]

60. Parque, HJ; Choi, YJ; Kim, JW; Chun, SA; Im, yo.; Yoon, S.; Han, YM; Canción, CW; Kim, H. Diferencias en la regulación epigenética de los genes del citocromo P450 entre los hepatocitos
derivados de células madre embrionarias humanas y los hepatocitos primarios. PLoS ONE 2015, 10, e0132992.

61. Tsuchiya, N.; Inoué, T.; Narita, S.; Kumazawa, T.; Saito, M.; Obara, T.; Tsuruta, H.; Horikawa, Y.; Yuasa, T.; Satoh, S.; et al. Polimorfismos genéticos relacionados con medicamentos que
afectan las reacciones adversas al metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino en pacientes con cáncer urotelial. J. Urol. 2008, 180, 2389–2395. [Referencia cruzada]

62. Singh, D.; Kashyap, A.; Pandey, RV; Saini, KS Nuevos avances en la investigación del citocromo P450. Descubrimiento de drogas Hoy 2011, 16,
793–799. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 14 de 16

63. Tsuchiya, Y.; Nakajima, M.; Takagi, S.; Tania, T.; Yokoi, T. MicroRNA regula la expresión del citocromo P450 1B1 humano.
Cáncer Res. 2006, 66, 9090–9098. [Referencia cruzada]
64. Takamizawa, J.; Konishi, H.; Yanagisawa, K.; Tomida, S.; Osada, H.; Endoh, H.; Harano, T.; Yatabe, Y.; Nagino, M.; Nimura, Y.; et al. Reducción de la expresión de los microARN
let­7 en cánceres de pulmón humanos en asociación con una supervivencia postoperatoria más corta.
Cáncer Res. 2004, 64, 3753–3756. [Referencia cruzada]
65. Navarro­Mabarak, C.; Camacho­Carranza, R.; Espinosa­Aguirre, JJ El citocromo P450 en el sistema nervioso central como diana terapéutica en enfermedades neurodegenerativas.
Metab de drogas Rev. 2018, 50, 95–108. [Referencia cruzada] [PubMed]
66. Miksys, S.; Tyndale, RF Citocromo P450­mediado por el metabolismo de fármacos en el cerebro. J. Psiquiatría Neurosci. 2013, 38, 152–163.
[Referencia cruzada]

67. Mann, A.; Miksys, SL; Gaedigk, A.; Kish, SJ; Puré, DC; Tyndale, RF La enzima neuroprotectora CYP2D6 aumenta en el cerebro con la edad y es menor en pacientes con
enfermedad de Parkinson. Neurobiol. Envejecimiento 2012, 33, 2160–2171. [Referencia cruzada]
68. Parkinson, A.; Mudra, RD; Johnson, C.; Dwyer, A.; Carroll, KM Los efectos del género, la edad, el origen étnico y la cirrosis hepática sobre la actividad enzimática del citocromo
P450 en microsomas hepáticos humanos y la inducibilidad en hepatocitos humanos cultivados. Toxicol. aplicación
Farmacol. 2004, 199, 193–209. [Referencia cruzada] [PubMed]
69. Mc Millan, DM; Tyndale, RF El metabolismo de fármacos mediado por CYP en el cerebro afecta la respuesta a los fármacos. Farmacol. El r. 2018, 184,
189–200. [Referencia cruzada]

70. Banerjee, BD; Kumar, R.; Thamineni, KL; Sha, H.; Thakur, GK; Sharma, T. Efecto de la exposición ambiental y pharmacoge
nomics en el metabolismo de la droga. actual Metab de drogas 2019, 20, 1103–1113. [Referencia cruzada] [PubMed]
71. Sneha, S.; Panadero, Carolina del Sur; Verde, A.; Storm, S.; Aiyappa, R.; Martín, S.; Pors, K. Expresión intratumoral del citocromo P450 en el cáncer de mama: Impacto en el
tratamiento estándar y nuevos esfuerzos para desarrollar terapias selectivas de tumores. Biomedicinas 2021, 9, 290.
[Referencia cruzada]

72. McFadyen, MC; McLeod, HL; Jackson FC; Melvin, WT; Doehmer, J.; Murray, GI Citocromo P450 Expresión de la proteína CYP1B1: Un nuevo mecanismo de resistencia a los
fármacos contra el cáncer. Bioquímica Farmacol. 2001, 62, 207–212. [Referencia cruzada]
73. Raunio, H.; Juvonen, R.; Pasanen, M.; Pelkonen, O.; Pääkkö, P.; Soini, Y. Expresión del citocromo P4502A6 (CYP2A6) en humanos
carcinoma hepatocelular. Hepatología 1998, 27, 427–432. [Referencia cruzada] [PubMed]
74. Matsuda, Y., Yamakawa, K., Saoo, K., Hosokawa, K., Yokohira, M., ., et al.
La sobreexpresión de CYP2A6 en cánceres de pulmón humanos se correlaciona con un alto estado maligno. oncol. Rep. 2007, 18, 53–57. [Referencia cruzada]
75. Guo, Y.; Centro.; Xie, Y.; Billar, TR; Sperry, JL; Huang, M.; Xie, W. Regulación de enzimas metabolizadoras de fármacos por locales y
lesiones hepáticas sistémicas. Opinión de experto. Metab de drogas Toxicol. 2016, 12, 245–251. [Referencia cruzada]
76. Morgan, et al.; Skubic, C.; Lee, CM; Cokan, KB; Rozman, D. Regulación de la actividad y expresión de la enzima citocromo P450 por óxido nítrico en el contexto de la enfermedad
inflamatoria. Metab de drogas Rev. 2020, 52, 455–471. [Referencia cruzada] [PubMed]
77. El­Boraie, A.; Tyndale, RF El papel de la farmacogenética en el tabaquismo. clin. Farmacol. El r. 2021, 110, 599–606. [Referencia cruzada]
[PubMed]
78. Zarezadeh, M.; Saedisomeolia, A.; Shekarabi, M.; Khorshidi, M.; Emmami, MR; Müller, DJ El efecto de la obesidad, los macronutrientes, el ayuno y el estado nutricional en los
citocromos P450 que metabolizan fármacos: una revisión sistemática de la evidencia actual sobre estudios en humanos. EUR. J. Nutr. 2021, 60, 2905–2921. [Referencia
cruzada]
79. Miksys, S.; Lerman, C.; Escudos, PG; Puré, DC; Tyndale, RF Tabaquismo, alcoholismo y polimorfismos genéticos alteran CYP2B6
niveles en el cerebro humano. Neurofarmacología 2003, 45, 122–132. [Referencia cruzada]
80. Sarparast, M.; Dattmore, D.; Alan, J.; Lee, KSS Citocromo P450 metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados y neurodegenera
ción Nutrientes 2020, 12, 3523. [Referencia cruzada]
81. Hayashi, T.; Harada, N. Regulación dual postraduccional de la aromatasa del citocromo P450 a nivel catalítico y proteico por
fosforilación/desfosforilación. FEBRERO J. 2014, 281, 4830–4840. [Referencia cruzada]
82. Saito, M.; Okutomi, T.; Shimizu, M.; Matsumoto, Y.; Yamazaki, H.; Hoka, S. Las actividades de las isoformas 3A y 2C del citocromo P450 de rata aumentan in vivo con el sulfato de
magnesio, como lo demuestra la oxidación mejorada de la bupivacaína y la testosterona en los microsomas hepáticos. Metab de drogas farmacocinética. 2006, 21, 201–207.
[Referencia cruzada] [PubMed]
83. van Heeswijk, RP; Cooper, CL; Foster, BC; Chauhan, BM; Shirazi, F.; Seguín, I.; Phillips, EJ; Mills, E. Efecto de dosis altas
vitamina C sobre la actividad del citocromo hepático P450 3A4. Farmacoterapia 2005, 25, 1725–1728. [Referencia cruzada]
84. Chun, YJ; Shimada, T.; Waterman, MR; Guengerich, FP Comprensión de los sistemas de transporte de electrones del citocromo de Streptomyces
P450. Bioquímica Soc. Trans. 2006, 34, 1183–1185. [Referencia cruzada] [PubMed]
85. Chen, M.; Zhou, SY; Fabriaga, E.; Zhang, PH; Zhou, Q. Interacciones entre alimentos y medicamentos precipitadas por jugos de frutas que no sean toronja
jugo: una revisión de actualización. J. Alimentos Medicamentos Anal. 2018, 26, S61–S71. [Referencia cruzada]
86. Guengerich, FP; Waterman, MR; Egli, M. Conocimientos estructurales recientes sobre la función del citocromo P450. Tendencias Pharmacol. ciencia 2016,
37, 625–640. [Referencia cruzada] [PubMed]
87. Shen, C.; Meng, Q. Predicción de interacciones fármaco­fármaco mediadas por el citocromo 450 por hepatocitos cultivados tridimensionales.
Mini rev. Con. química 2012, 12, 1028–1036. [Referencia cruzada]
88. Kumar, S.; Sharma, R.; Roychowdhury, A. Modulación de la inhibición del citocromo­P450 (CYP) en el descubrimiento de fármacos: un medicamento
perspectiva de la química. actual Medicina. química 2012, 19, 3605–3621. [Referencia cruzada]
89. Wienkers, LC; Heath, TG Predicción de interacciones farmacológicas in vivo a partir de datos de descubrimiento de fármacos in vitro . Nat. Rev. Descubrimiento de Drogas. 2005, 4,
825–833. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 15 de 16

90. Trieu, L.; Murray, M. Complejo intermedio de metabolitos e inhibición de CYP3A microsomal en hígado de rata por diltiazem.
Xenobiotica 2000, 30, 131–140. [Referencia cruzada]
91. Turk, D.; Hanke, N.; Lobo, S.; Frechen, S.; Eissing, T.; Wendl, T.; Schwab, M.; Lehr, T. Modelos farmacocinéticos de base fisiológica para la predicción de interacciones complejas de
fármaco­fármaco­gen de CYP2C8 y (SLCO1B1): una red de modelado de gemfibrozilo, repaglinida, pioglitazona, rifampicina, claritromicina e itraconazol. clin. farmacocinética. 2019,
58, 1595–1607. [Referencia cruzada]
92. Verbeurgt, P.; Mamiya, T.; Oesterheld, J. ¿Qué tan comunes son las interacciones entre fármacos y genes? Prevalencia en una muestra de 1143 pacientes
con genotipado CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Farmacogenómica 2014, 15, 655–665. [Referencia cruzada]
93. Tompkins, LM; Wallace, AD Mecanismos de inducción del citocromo P450. J. Bioquímica. mol. Toxicol. 2007, 21, 176–181. [Referencia cruzada]
94. Pelkonen, O.; Turpeinen, M.; Hakkola, J.; Honkakoski, P.; Hukkanen, J.; Raunio, H. Inhibición e inducción del citocromo humano
Enzimas P450: Estado actual. Arco. Toxicol. 2008, 82, 667–715. [Referencia cruzada]
95. Smutny, T.; Maní, S.; Pavek, P. Modificaciones postraduccionales y postranscripcionales del receptor X de pregnano (PXR) en la regulación
de la superfamilia del citocromo P450. actual Metab de drogas 2013, 14, 1059–1069. [Referencia cruzada] [PubMed]
96. Elcombe, CR; Peffer, RC; Lobo, DC; Bailey, J.; Barras, R.; Campana, D.; Cattley, RC; Ferguson, SS; Geter, D.; Goetz, A.; et al. Modo de acción y análisis de relevancia humana para la
toxicidad hepática mediada por receptores nucleares: un estudio de caso con fenobarbital como activador modelo de receptor de androstano constitutivo (CAR). crítico Rev. Toxicol.
2014, 44, 64–82. [Referencia cruzada] [PubMed]
97. Kawajiri, K.; Fujii­Kuriyama, Y. Regulación del gen del citocromo P450 y funciones fisiológicas mediadas por el hidrocarburo arílico
receptor. Arco. Bioquímica Biografía. 2007, 464, 207–212. [Referencia cruzada] [PubMed]
98. Handschin, C.; Meyer, UA Inducción del metabolismo de fármacos: El papel de los receptores nucleares. Farmacol. Rev. 2003, 55, 649–673.
[Referencia cruzada] [PubMed]

99. Mutoh, S.; Sobhany, M.; Moore, R.; Perera, L.; Pedersen, L.; Sueyoshi, T.; Negishi, M. El fenobarbital activa indirectamente el receptor de androstano activo constitutivo (CAR) mediante
la inhibición de la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico. ciencia Señal. 2013, 6, ra31. [Referencia cruzada]

100. Kalra, BS Isoformas de la enzima citocromo P450 y sus implicaciones terapéuticas: una actualización. Indio J. Med. ciencia 2007, 61, 102–116.
[Referencia cruzada]

101. McGinnity, DF; Riley, RJ Predicción de la farmacocinética de fármacos en humanos a partir de estudios de metabolismo in vitro . Bioquímica Soc. Trans.
2001, 29, 135–139. [Referencia cruzada]
102. Pelley, JW 4—Enzymes and energetics. En Bioquímica de Revisión Integrada de Elsevier, 2ª ed.; Pelley, JW, Ed.; WB Saunders:
Filadelfia, Pensilvania, EE. UU., 2012; páginas. 29­37.
103. Olkola, KT; Aranko, K.; Luurila, H.; Hiller, A.; Saarnivaara, L.; Himberg, JJ; Neuvonen, PJ Una interacción potencialmente peligrosa
entre eritromicina y midazolam. clin. Farmacol. El r. 1993, 53, 298–305. [Referencia cruzada]
104 Palmer, T.; Bonner, PL 8—Inhibición enzimática. En Enzimas, 2ª ed.; Palmer, T., Bonner, PL, editores; Editorial Woodhead: Sawston,
Reino Unido, 2011; págs. 126–152.

105. Lin, JH; Lu, AY Inhibición e inducción del citocromo P450 y sus implicaciones clínicas. clin. farmacocinética. 1998, 35,
361–390. [Referencia cruzada]

106. Aldred, EM; Buck, C.; Vall, K. Capítulo 19—Farmacodinámica: cómo las drogas provocan un efecto fisiológico. en Farmacología; Aldred,
EM, Buck, C., Vall, K., Eds.; Churchill Livingstone: Edimburgo, Reino Unido, 2009; págs. 137–143.
107. Zhou, S.; Yung Chan, S.; Cher Goh, B.; Chan, E.; Duan, W.; Huang, M.; McLeod, HL Inhibición del citocromo basada en el mecanismo
P450 3A4 por fármacos terapéuticos. clin. farmacocinética. 2005, 44, 279–304. [Referencia cruzada] [PubMed]
108. Tannenbaum, C.; Sheehan, NL Comprensión y prevención de las interacciones fármaco­fármaco y fármaco­gen. Experto Rev. Clin. Farmacol.
2014, 7, 533–544. [Referencia cruzada] [PubMed]
109. Malki, MA; Pearson, ER Interacciones fármaco­fármaco­gen y reacciones adversas a medicamentos. Farmacia J. 2020, 20, 355–366. [Referencia cruzada]
[PubMed]
110. Storelli, F.; Samer, C.; Reny, JL; Desmeules, J.; Daali, Y. Interacciones complejas de fármaco­fármaco­gen­enfermedad que involucran citocromos P450: revisión sistemática de
informes de casos publicados y perspectivas clínicas. clin. farmacocinética. 2018, 57, 1267–1293. [Referencia cruzada]
[PubMed]
111. Hakkola, J.; Hukkanen, J.; Turpeinen, M.; Pelkonen, O. Inhibición e inducción de enzimas CYP en humanos: una actualización. Arco.
Toxicol. 2020, 94, 3671–3722. [Referencia cruzada]
112. Manikandan, P.; Nagini, S. Estructura, función y significado clínico del citocromo P450: una revisión. actual Objetivos farmacológicos 2018, 19,
38–54. [Referencia cruzada]

113. Samer, CF; Lorenzini, KI; Rollason, V.; Daali, Y.; Desmeules, JA Aplicaciones de las pruebas de CYP450 en el ámbito clínico. mol.
Diagnóstico El r. 2013, 17, 165–184. [Referencia cruzada]
114. Brousseau, DC; McCarver, DG; Drendel, AL; Divakaran, K.; Panepinto, JA El efecto de los polimorfismos CYP2D6 en el
respuesta al tratamiento del dolor para la crisis de dolor de células falciformes pediátricas. J. Pediatría. 2007, 150, 623–626. [Referencia cruzada]
115. Stamer, UM; Lehnen, K.; Höthker, F.; Bayerer, B.; Lobo, S.; Hoeft, A.; Stuber, F. Impacto del genotipo CYP2D6 en la analgesia postoperatoria con tramadol. Dolor 2003, 105, 231­238.
[Referencia cruzada]
116. Lima, JJ; Tomás, CD; Barbarino, J.; Desta, Z.; Van Dryest, SL; El Rouby, N.; Johnson, JA; Cavallari, LH; Shakhnovich, V.; Thacker, DL; et al. Directrices del consorcio de implementación
de farmacogenética clínica (CPIC) para la dosificación de inhibidores de la bomba de protones y CYP2C19 . clin. Farmacol. El r. 2021, 109, 1417–1423. [Referencia cruzada] [PubMed]
Machine Translated by Google

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 12808 16 de 16

117. Karnes, JH; Rettie, AE; Somogyi, AA; Huddart, R.; Fohner, AE; Formea, CM; Ta Michael Lee, M.; Llerena, A.; Remolino­Carrillo, M.; Klein,
TE; et al. Directrices del consorcio de implementación de farmacogenética clínica (CPIC) para los genotipos CYP2C9 y HLA­B y la
dosificación de fenitoína: actualización de 2020. clin. Farmacol. El r. 2021, 109, 302–309. [Referencia cruzada] [PubMed]
118. Caudle, KE; Sangkuhl, K.; Remolino­Carrillo, M.; Swen, JJ; Haidar, CE; Klein, TE; Gammal, RS; Relling, MV; Scott, SA; Hertz, DL; et al.
Estandarización de la traducción del genotipo CYP2D6 a fenotipo: recomendaciones de consenso del consorcio de implementación de
farmacogenética clínica y el grupo de trabajo de farmacogenética holandés. clin. Traducir ciencia 2020, 13, 116–124.
[Referencia cruzada]