LN Cap 1.6

1.6.
Síntesis, degradación y recambio

de las proteínas
Ángel Gil Hernández Fermín Sánchez de Medina Contreras

Capítulo 1.6.
Síntesis, degradación y recambio de las proteínas
1. Introducción
2. Biosíntesis de proteínas
2.1. Flujo de la información genética
2.2. El código genético
2.3. Activación de los aminoácidos y formación de los aminoacil-tRNA
2.4. Etapas de la síntesis de proteínas
2.4.1. Iniciación
2.4.2. Elongación
2.4.3. Terminación
3. Síntesis de proteínas por los polisomas y tráfico intracelular

proteico
3.1. Biosíntesis y tráfico de proteínas sintetizadas en los polisomas libres
3.1.1. Síntesis y transporte de proteínas mitocondriales
3.1.2. Transporte nuclear de proteínas
3.1.3. Transporte de proteínas a los peroxisomas
3.2. Síntesis y tráfico de proteínas en el retículo endoplásmico
3.2.1. Síntesis de proteínas en polisomas asociados al retículo endoplásmico
3.2.2. Inserción de proteínas en el retículo endoplásmico
3.2.3. N-glicosilación de proteínas en el retículo endoplásmico y en el aparato
de Golgi
3.3. Transporte vesicular de proteínas e inserción de proteínas en las membranas
celulares
4. Plegamiento de las proteínas

4.1. Proteínas auxiliares
4.1.1. Chaperonas
4.1.2. Proteína disulfuro isomerasa
4.1.3. Peptidil prolina isomerasa
4.2. Enfermedades producidas por el plegamiento incorrecto de las proteínas
5. Degradación de proteínas
5.1. Proteasoma
5.2. Ubiquitinación
5.3. Significado fisiológico del sistema ubiquitina-proteasoma
5.4. Regulación del sistema ubiquitina-proteasoma
5.5. Localización del sistema ubiquitina-proteasoma
5.6. Alteraciones patológicas relacionadas con el sistema ubiquitina-proteasoma
5.7. Otros sistemas proteolíticos
6. Control de calidad de la conformación espacial de las proteínas
7. Recambio proteico
7.1. Dinámica de las proteínas
7.2. Métodos de medida del recambio proteico
7.3. Recambio proteico y adaptación
7.4. Regulación del recambio proteico
8. Resumen
9. Bibliografía
10. Enlaces web
Objetivos
n Conocer el flujo de la información genética y las biomoléculas implicadas.

n Comprender el código genético y conocer sus características.
n Conocer la reacción de activación de los aminoácidos en la biosíntesis de proteínas.
n Distinguir las diferentes etapas de la traducción.
n Conocer los principales acontecimientos en la iniciación, elongación y terminación de la síntesis proteica.
n Comprender las principales características de las señales que permiten a las proteínas alcanzar sus lugares de
destino en la célula.
n Conocer los aspectos fundamentales de la glicosilación de las proteínas.
n Comprender el concepto de chaperona y sus tipos.
n Identificar las funciones del sistema ubiquitina-proteasoma en la degradación proteica.
n Comprender el concepto de recambio proteico.
1. Introducción
E
l recambio proteico es una característica general de todos los seres vivos. Las
proteínas están formándose y degradándose continuamente. De esta forma se
facilitan los procesos de diferenciación y desarrollo y se puede hacer frente
a situaciones patológicas diversas. Los tejidos pueden responder a las demandas
ambientales alterando las proporciones de síntesis y degradación proteica y cam-
biando el espectro de proteínas sintetizadas.
La biosíntesis de proteínas se realiza de acuerdo con la información genética
contenida en el DNA a través de la formación de los RNA mensajeros. Las células
disponen de la maquinaria necesaria para traducir la información contenida en la
secuencia del RNA mensajero a la secuencia de la proteína correspondiente. El
proceso de la síntesis de proteínas es extraordinariamente complejo y requiere la
colaboración de varios orgánulos celulares, de multitud de proteínas y de varios
tipos de RNA. Además, se requiere un importante gasto energético.
Un aspecto muy interesante de la biosíntesis proteica lo constituye el tráfico de
las proteínas recién sintetizadas hasta su ubicación celular definitiva, especialmente
cuando se trata de proteínas de secreción y membrana. Por otra parte, se está
prestando en la actualidad una gran atención al fenómeno del plegamiento de las
proteínas, proceso que les permite adquirir su estructura espacial característica por
la que pueden ejercer sus funciones. Si la proteína no adquiere esta estructura espa-
cial no sólo no será útil para la célula, sino que originará la formación de agregados
tóxicos implicados en diversas enfermedades de gran trascendencia.
La biosíntesis de proteínas está sometida a un proceso de regulación muy
elaborado, que se produce especialmente sobre la etapa de la transcripción. Sin
embargo, la vida media de una proteína no depende solamente de la velocidad de
su síntesis, sino también del ritmo de su degradación. El principal mecanismo para
degradar las proteínas de manera específica es el constituido por el sistema ubi-
quitina-proteasoma. Este sistema está implicado en la regulación de la vida media
de multitud de proteínas de funciones fisiológicas muy diversas. Además, se ocupa
de la degradación de las proteínas plegadas incorrectamente, previniendo así sus
efectos tóxicos.
En este Capítulo se desarrollarán los temas que se acaban de describir y se hará
un especial énfasis en el significado del recambio proteico, su interés nutricional y la
regulación de dicho proceso por la biodisponibilidad de los aminoácidos.
181
Capítulo 1.6. Síntesis, degradación y recambio de las proteínas
2. Biosíntesis de proteínas hasta la secuencia de aminoácidos de una proteína.

La síntesis de proteínas en el citoplasma de la cé-
2.1. Flujo de la lula, proceso denominado traducción, es posible
información genética por la interacción del mRNA con los ribosomas,
partículas de naturaleza ribonucleoproteica, cons-
La información genética contenida en la secuen- tituidas por RNA ribosómico (rRNA) y por varias
cia de nucleótidos del DNA se transcribe en el nú- proteínas. Además de los ribosomas, se dispone de
cleo en una secuencia específica de nucleótidos de una serie de moléculas adaptadoras denominadas
una molécula de RNA. La secuencia del RNA trans- RNA de transferencia (tRNA) que son capaces de
crito es complementaria de la secuencia de nucleó- adaptarse mediante apareamiento de bases al mR-
tidos de la cadena de DNA que sirve de molde, de NA y que llevan unido un aminoácido específico,
acuerdo con la regla de apareamiento de bases de manera que a cada triplete de bases en el mR-
(A-U, G-C,T-A y C-G). Existen varios tipos de RNA NA se adapta un tRNA particular con un aminoá-
y todos intervienen en la síntesis de proteínas. cido característico (Figura 2).
Aunque en los organismos procariotas existe co-
rrespondencia lineal entre la secuencia de un gen, el
RNA mensajero (mRNA) transcrito y el producto 2.2. El código genético
traducido, es decir, la proteína, la situación es mucho
más compleja en los seres eucarióticos y, particular- Las letras A, G, T y C, que se corresponden con
mente, en el ser humano. En éste existen unos trans- los nucleótidos de la adenina, guanina, timina y ci-
critos primarios precursores del mRNA maduro tosina, respectivamente, y se encuentran en el
llamados hnRNA (RNA heterogéneo nuclear), cons- DNA, se organizan en un código de palabras de
tituidos a partir de las regiones codificantes de los ge- tres letras denominadas codones, y al conjunto
nes, denominadas exones, y otras regiones denomi- de ellas se le llama código genético. Éste per-
nadas intrones que separan a los exones. El hnRNA mite explicar la forma en que las proteínas defec-
se procesa dentro del núcleo de la célula y los intro- tuosas pueden ser la causa de numerosas enferme-
nes, que frecuentemente suponen una longitud ma- dades, así como su importancia en el diagnóstico
yor que los exones, son elimi-
nados mediante un proceso
de corte y empalme llevado
a cabo por unas partículas ri-
bonucleoproteicas llamadas
espliceosomas. El mRNA
maduro, constituido por va-
rios exones es transporta-
do al citoplasma y traducido
hasta dar una proteína (Fi-
gura 1). No obstante, la po-
sibilidad de empalme alterna-
tivo de los exones es la causa
de que a partir de un mismo
gen se puedan obtener varios
mRNA, constituidos por dife-
rentes exones, y por tanto va-
rias proteínas.
Las células disponen de
la maquinaria necesaria para
traducir la información de
manera precisa y eficiente
desde la secuencia del mRNA Figura 1. Estructura de un gen eucariótico y flujo de la información genética.
182
Á. Gil Hernández | F. Sánchez de Medina Contreras
como señales de termina-

ción de la cadena polipep-
tídica; es decir, determinan
cuándo debe terminar la
incorporación de los ami-
noácidos a una proteína.
Los restantes 61 codones
especifican los 20 aminoá-
cidos. Por ello, al código
genético se le denomina
“degenerado” o “redun-
dante”, ya que más de un
triplete codifica para un
mismo aminoácido. Algu-
nos aminoácidos, como la
serina, son codificados por
hasta seis codones dife-
rentes. Sin embargo, otros
aminoácidos, como la me-
Figura 2. Estructura de un aminoacil-tRNA. tionina y el triptófano, son
especificados por un co-
dón único. En general, el
y en el tratamiento de estas patologías. Además, el último nucleótido de un codón es menos importan-
código genético permite interpretar la patofisiolo- te que los dos anteriores para determinar el aminoá-
gía de muchas infecciones, especialmente virales, ya cido que debe incorporarse a la cadena polipeptídica.
que estos patógenos alteran la síntesis proteica de No obstante, salvo raras excepciones, cada codón só-
las células hospedadoras.Asimismo, muchos antibió- lo especifica un aminoácido, es decir, el código genéti-
ticos son efectivos porque alteran selectivamente la co es preciso y carece de ambigüedad.
síntesis proteíca de las bacterias invasoras, pero no La precisión del código genético puede explicar-
la síntesis de las células eucarióticas. Por otra parte, se porque los codones del mRNA son reconoci-
permite explicar por qué los nutrientes, directa o in- dos por unas regiones de los tRNA denominadas
directamente, pueden influenciar la expresión géni- anticodones, constituidas también por tres nu-
ca (ver Capítulos 1.7 y 1.31). cleótidos, que se aparean a los codones siguiendo
Para la síntesis proteica se necesitan 20 aminoá- las reglas de la complementariedad de bases (Fi-
cidos diferentes. Por consiguiente, se necesitan al gura 2). Para cada codón del mRNA sólo existe
menos 20 codones distintos en el código genético. un tRNA específico que lleva el anticodón comple-
Como existen cuatro nucleótidos diferentes, si los mentario y, por tanto, cada tRNA lleva un aminoá-
codones estuviesen constituidos por agrupaciones cido determinado.
de dos letras sólo se obtendrían 16 codones (42 Sin embargo, algunos tRNA pueden utilizar su
combinaciones de repetición de cuatro letras to- anticodón para reconocer más de un codón. En de-
madas de dos en dos), mientras que la agrupación finitiva, con muy pocas excepciones, dado un co-
de dichas letras tomadas de tres en tres, es decir, dón específico, sólo se incorpora un aminoácido
tripletes de nucleótidos, dan lugar a un código de determinado, aunque, dado un aminoácido, se pue-
64 codones específicos (43). Efectivamente, es co- de utilizar más de un codón.
nocido y aceptado universalmente que el código La lectura del código genético se realiza sin que
genético está formado por codones o “palabras” exista solapamiento de los codones. Además, una
constituidas por tres nucleótidos (Tabla 1). vez que comienza la lectura en un codón específico,
De entre las 64 posibilidades o codones posibles, el mensaje se lee de forma continua sin que exis-
no todos especifican aminoácidos. Tres de ellos, co- tan puntuaciones entre los codones. Así, una vez
nocidos como codones sin sentido, se utilizan que comienza la lectura en un codón determina-
183
Tabla 1. CÓDIGO GENÉTICOa
Primer nucleótido Segundo nucleótido Tercer nucleótido
U C A G
U Phe Ser Tyr Cys U
Phe Ser Tyr Cys C
Leu Ser Parada Paradab A
Leu Ser Parada Trp G
C Leu Pro His Arg U
Leu Pro His Arg C
Leu Pro Gln Arg A
Leu Pro Gln Arg G
A Ile Thr Asn Ser U
Ile Thr Asn Ser C
Ileb Thr Lys Argb A
Met Thr Lys Argb G
G Val Ala Asp Gly U
Val Ala Asp Gly C
Val Ala Glu Gly A
Val Ala Glu Gly G
a
Los términos primer, segundo y tercer nucleótido hacen referencia a los nucleótidos individuales de un codón. U: uridín
nucleótido; C: citidín nucleótido; A: adenín nucleótido; G: guanín nucleótido.
AUG, que codifica para metionina, actúa como codón iniciador en todas las células de los mamíferos y codifica también
para las metioninas internas dentro de una proteína.
UAA, UAG y UGA son los codones sin sentido o de terminación de la cadena polipeptídica.
Phe: fenilalanina; Leu: leucina; Ile: isoleucina; Met: metionina; Val: valina; Ser: serina; Pro: prolina; Thr: treonina; Ala:
alanina; Tyr: tirosina; Parada: terminación o parada de la cadena polipeptídica; His: histidina; Gln: glutamina; Asn:
asparragina; Lys: lisina; Asp: aspártico; Glu: glutámico; Cys: cisteína; Trp: triptófano; Arg: arginina; Gly: glicina.
b
En las mitocondrias de los mamíferos, AUA codifica para Met, UGA para Trp, y AGA y AGG sirven como codones de
terminación.
do, el mensaje se lee como una secuencia continua drias sólo necesitan 22 tRNA diferentes para leer
de tripletes de nucleótidos hasta que se alcanza un su código genético, mientras que la traducción en el
codón de parada o terminación. citoplasma requiere 31 especies distintas de tRNA.
El código genético es universal, es el mismo des- El apareamiento de la base del tercer nucleó-
de el más pequeño microorganismo hasta la especie tido de un codón con la correspondiente del an-
humana. No obstante, existen algunos tRNA en las ticodón no es tan estricto como el apareamiento
mitocondrias de los seres superiores, las cuales con- de las dos primeras bases. Esto es lo que se cono-
tienen su propia maquinaria de traducción separada ce con el nombre de balanceo y explica la dege-
e independiente del resto de la célula, que lee cua- neración del código genético. Por ejemplo, los tres
tro codones de forma diferente a los tRNA presen- codones que codifican para la glicina (GGU, GGC
tes en el citoplasma de las mismas células. Así, en las y GGA) pueden unirse a un mismo anticodón for-
mitocondrias el codón AUA traduce metionina, y el mado por CCI, siendo I la base inosina, una de las
UGA, triptófano. Además, los codones AGA y AGG bases peculiares de los tRNA que no aparecen en
se comportan como codones de parada en las mito- otros ácidos nucleicos.
condrias, mientras que en el citoplasma se leen co- Las características fundamentales del código ge-
mo arginina (Tabla 1). Por otra parte, las mitocon- nético se resumen en la Tabla 2.
184
2.3. Activación de los

aminoácidos y formación
de los aminoacil-tRNA
Las moléculas de tRNA poseen estructuras y
funciones extraordinariamente similares. La fun-
ción adaptadora de estas moléculas requiere que
cada una de ellas lleve un aminoácido específico.
Ahora bien, como no existe afinidad de los áci-
dos nucleicos por los aminoácidos, el reconoci-
miento tanto de los tRNA como de los aminoáci-
dos particulares a los que se unen se realiza por
enzimas muy específicas denominadas aminoacil-
tRNA sintetasas. Por tanto, existen 20 aminoacil-
tRNA sintetasas que llevan a cabo el proceso de Figura 3. Formación de los aminoacil-tRNA.
reconocimiento y de unión de los 20 aminoácidos
diferentes a los correspondientes tRNA. La tasa
de error de estas enzimas al unir los aminoácidos La formación de los aminoacil-tRNA se esque-
es muy baja, del orden de 10-4, y disponen de me- matiza en la Figura 3. Este proceso se lleva a cabo
canismos para eliminar los aminoácidos unidos al en dos pasos; en el primero se forma un comple-
azar de forma incorrecta. jo intermediario aminoacil-AMP-enzima, o aminoá-
Las moléculas de tRNA tienen una estructura cido activado, para cuya formación se necesita ATP.
secundaria en forma de cruz con varias regiones Dicho complejo reconoce a un tRNA específico
importantes (Figura 2). El brazo que contiene la y une el aminoácido a su extremo 3’-hidroxilo. El
secuencia timidina-pseudouridina-citidina (TΨC) aminoácido permanece unido mediante un enlace
está implicado en la unión del aminoacil-tRNA a la éster al tRNA hasta que se produzca la polimeri-
superficie de los ribosomas durante la síntesis de zación en el proceso de síntesis de la cadena poli-
las proteínas. El brazo D es importante en el reco- peptídica.
nocimiento del tRNA por la aminoacil-tRNA sin-
tetasa específica. El brazo aceptor del aminoácido,
que contiene el extremo 3’, es el lugar de unión del 2.4. Etapas de la
aminoácido específico. El brazo que contiene el an- síntesis de proteínas
ticodón presenta una región con siete nucleótidos
que incluye, leído en sentido 3’ a 5’, una base varia- Los ribosomas son las partículas celulares en-
ble, una purina modificada, el triplete del anticodón cargadas de traducir la secuencia de nucleótidos
y dos pirimidinas. Hay que hacer notar que la lectu- de los mRNA en secuencias específicas de ami-
ra de los codones se hace en sentido 5’ a 3’, mien- noácidos formando cadenas polipeptídicas.
tras que la de los anticodones se efectúa en senti- La traducción del mRNA comienza en un co-
do contrario (antiparalelo). dón AUG, cerca de su extremo 5’ terminal, con
la situación del correspondiente met-tRNA, y el
mensaje se lee en dirección 5’ a 3’, concluyendo
Tabla 2. CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES con la formación del extremo carboxilo terminal
DEL CÓDIGO GENÉTICO de la proteína. En todos los seres superiores, in-
cluida la especie humana, el proceso de traduc-
• Degenerado o redundante ción se lleva a cabo completamente en el citoplas-
• No ambiguo ma celular. Existen dos tRNA que codifican para
• Sin solapamiento metionina, uno se une al codón de iniciación AUG
• Sin puntuaciones y se denomina met-tRNAi, y el otro codifica pa-
• Universal ra las metioninas internas de la proteína, teniendo
cada uno de ellos una secuencia única.
185
2.4.1. Iniciación teica, inhibiendo la replicación viral. El eIF-2α fosfo-

rilado se une firmemente e inactiva al factor eIF-2β
La iniciación de la síntesis proteica requiere que implicado en el reciclado de GTP-GDP, con lo que
se seleccione una molécula de mRNA por un ribo- se previene la formación del complejo de preinicia-
soma y que éste encuentre la pauta de lectura co- ción 43S y se bloquea la síntesis de proteínas.
rrecta, es decir, el nucleótido de comienzo exacto. En la formación del complejo 43S la caperuza de
Este proceso en los eucariotas implica a los mRNA, metil-guanosín trifosfato (m7G), presente en el ex-
rRNA y tRNA, y a al menos 10 factores proteicos tremo 5’ terminal de la mayoría de los mRNA de
de iniciación (eIF: eukariotic Initiation Factors), algu- los eucariotas, facilita la unión del mRNA a dicho
nos de los cuales están constituidos por un total complejo de preiniciación. El eIF-4F es el factor en-
de tres a ocho subunidades. También están impli- cargado de unirse a la caperuza del mRNA. Este
cados el GTP, el ATP y los aminoácidos (Figu- factor, constituido a su vez por varios componen-
ra 4). tes 4A, 4B, 4E y 4G, se encarga de unir y reducir la
La fase de iniciación de la síntesis de proteínas estructura secundaria del extremo 5’ del mRNA a
se puede dividir en varias subetapas: través de sus actividades ATPasa y helicasa depen-
1. Disociación del ribosoma en las subunidades dientes de ATP, como se describe más adelante de
40S y 60S. manera detallada. Así, la asociación del mRNA al
2. Unión del complejo ternario constituido por complejo 43S necesita la hidrólisis de ATP para for-
met-tRNAi, GTP y eIF-2 a la partícula ribosomal mar el complejo 48S. El eIF-3 es otro factor clave,
40S, para formar un complejo de preiniciación. ya que se une al componente 4G y sirve de enlace
3. Unión del mRNA al complejo de preinicia- entre el complejo de preiniciación y la subunidad
ción para formar un complejo 43S. 40S del ribosoma. A continuación de la asociación
4. Combinación del complejo de iniciación 43S del complejo 43S con la caperuza del mRNA y de
con la subunidad 60S del ribosoma para dar lugar la reducción o “fusión” del extremo 5’ del mRNA,
al complejo de iniciación 80S. el complejo “escanea” el mRNA hasta encontrar el
En la disociación del ribosoma, los factores de codón de iniciación AUG más cercano, aunque el
iniciación eIF-3 y eIF-1A se unen a la subunidad codón de iniciación preciso está determinado por
40S, lo que retrasa su reasociación con la subuni- la presencia de una secuencia consenso, denomina-
dad 60S, y permite que se puedan unir otros facto- da de Kozak, que rodea a AUG:
res de iniciación de la traducción.
En la formación del complejo de preiniciación -3 +1 +4
43S, el primer paso ocurre con la unión del eIF-2 y GCCA/GCCAUGG
el GTP. Este complejo binario se une al met-tRNAi
y el nuevo complejo ternario se une a la subunidad En esta secuencia siempre hay una purina en las
40S, que se estabiliza por asociación con el eIF-3 y posiciones -3 y +4.
el eIF-1A. Para la síntesis proteica es también necesaria la
El eIF-2 es uno de los dos puntos de control de la presencia de la proteína de unión a la cola de po-
iniciación de la síntesis proteica en los organismos li-A del mRNA, llamada Pab 1p. La cola de poli-
superiores. Este factor tiene tres subunidades α, β y A estimula el reclutamiento de la subunidad 40S
γ. El eIF-2α es fosforilado por al menos cuatro pro- del mRNA a través de una serie de interacciones
teína kinasas que se activan en situaciones de es- complejas. Así, la cola de poli-A, unida a la proteí-
trés metabólico o cuando el gasto energético nece- na Pab 1p, interacciona con el factor eIF-4G, que a
sario para la síntesis proteica podría ser letal para la su vez se une al eIF-4E y condiciona la unión a la
célula; estas situaciones incluyen todas aquellas en estructura de la caperuza anteriormente mencio-
las que es necesario el ahorro de glucosa y de ami- nada. De esta manera, la cola de poli-A y la cape-
noácidos: infección viral, hiperosmolaridad, choque ruza de guanina trifosfato ejercen un efecto sinér-
térmico, etc. La proteína kinasa R (PKR) es particu- gico en la síntesis proteica en los mamíferos y en
larmente importante en este contexto, ya que se otros organismos eucariotas.
activa por virus y supone un mecanismo de defen- La unión de la subunidad 60S al complejo de ini-
sa del huésped que hace disminuir la síntesis pro- ciación 48S implica la hidrólisis de GTP, unido al
186
Figura 4. Esquema de la etapa de iniciación de la síntesis proteica (modificado de Murray et al. Harper’s Illustrated Biochemistry,
26th ed., 2003).
187
Capítulo 1.5). El segundo nivel de

regulación del eIF-4E incluye un
conjunto de proteínas descubier-
tas recientemente capaces de in-
activarlo y que incluyen 4E-BP1,
también conocida como PHAS-1,
y las proteínas relacionadas 4E-
BP2 y 4E-BP3. La unión de la BP1
al factor eIF-4E impide que éste
se una al componente eIF-4G pa-
ra formar el complejo 4F. De es-
ta manera la 4E-BP1 inhibe la
traducción. La insulina y otros
factores de crecimiento fosfori-
lan la proteína BP1 en cinco lu-
gares diferentes, lo que provoca
su disociación del eIF-4E, no pu-
diendo volver a unirse a él hasta
que no ocurre la desfosforilación
completa. Estos efectos de activa-
ción del eIF-4E explican en parte
el marcado aumento de la sínte-
Figura 5. Activación del eIF-4E por insulina y formación del complejo eIF-4E con sis proteica mediada por insulina
la caperuza del mRNA. y otros factores de crecimiento
en el hígado, el tejido adiposo y el
tejido muscular (Figura 5).
factor eIF-2, por el IF-5. Esta reacción da lugar a Como se ha indicado anteriormente, los ri-
la liberación de los factores de iniciación unidos al bosomas eucarióticos son reclutados por la ca-
complejo 48S, que son reciclados, y la rápida aso- peruza del extremo 5’ y el codón de iniciación
ciación de las subunidades 40S y 60S para formar el se encuentra por “escaneado” del mRNA hacia
ribosoma 80S. En este punto, el met-tRNAi se co- el extremo 3’. La interacción de la caperuza con
loca sobre el sitio P del ribosoma y puede comen- la cola de poli-A a través de la Pab 1p y del factor
zar la fase de elongación. eIF-4F hace que los dos extremos del mRNA estén
El complejo eIF-4F es muy importante en el con- cercanos y que éste tenga una configuración cir-
trol de la traducción de proteínas. El eIF-4F es un cular. De esta forma, inmediatamente después de
complejo formado por el eIF-4E, que se une a la que un ribosoma finaliza una ronda de traducción,
caperuza m7G del extremo 5’ del mRNA, y por las subunidades están situadas adecuadamente pa-
el eIF-4G, que sirve como proteína de andamia- ra reiniciar otro ciclo.
je. Además, como se ha señalado anteriormente, el No todos los polipéptidos de los seres supe-
eIF-4E se une también al eIF-3, que permite el enla- riores están codificados por un marco de lectura
ce del complejo con la subunidad 40S, y a los facto- abierta que comienza con la secuencia AUG más
res eIF4-A y eIF-4B, un complejo de dos helicasas próxima al extremo 5’. En algunos casos, se en-
responsables del desenrollamiento del mRNA. cuentran secuencias cortas de no más de 30 nu-
El paso limitante en la traducción es el recono- cleótidos entre dos señales AUG consecutivas, de-
cimiento de la caperuza del mRNA por el eIF-4E. nominadas uORF (upstream Open Reading Frame).
Este proceso está regulado a dos niveles; el prime- En estos casos, cuando la traducción comienza en
ro por insulina y por factores de crecimiento que la primera secuencia AUG, las uORF actúan como
fosforilan el eIF-4E, aumentando la afinidad de es- señales reguladoras que permiten obtener un poli-
te factor por la caperuza del mRNA. La fosforila- péptido más largo de lo habitual. Otro ejemplo de
ción está mediada por una vía de MAP kinasa (ver iniciación de la traducción en lugares más abajo de
188
la señal AUG habitual lo constituyen los genes que

tiene secuencias AUG en lugares internos corrien-
te abajo denominadas IRES (Internal Ribosome En-
try Sites). Los IRES son señales de RNA que funcio-
nan como los sitios de unión de los ribosomas en
los procariotas de manera que reclutan la subuni-
dad pequeña del ribosoma en un sitio interno del
mRNA; así, de un mismo mRNA se pueden obte-
ner varios polipéptidos de longitud y secuencia di-
ferentes, representando otro mecanismo regula-
dor de la síntesis proteica.
2.4.2. Elongación
La elongación es un proceso cíclico que tiene lu-

gar en el ribosoma, por el cual un aminoácido se
une a la cadena proteica naciente en cada ciclo. La
secuencia peptídica se determina por el orden de
los codones en el mRNA. Como en el caso de la
iniciación, hay varios pasos y están implicados va-
rios factores proteicos, denominados factores de
elongación (EF):
1. Unión del aminoacil-tRNA al sitio A del ri-
bosoma.
2. Formación del enlace peptídico.
3. Translocación.
La Figura 6 resume el proceso de elongación
de la cadena polipeptídica.
En el ribosoma formado durante la etapa de ini-
cación, el sitio A (aminoacilo o aceptor) está libre y
el sitio P está ocupado por el met-tRNAi. La unión
de un aminoacil-tRNA específico requiere el reco-
nocimiento del codón apropiado. El factor de elon-
gación EF1A forma un complejo ternario con el
GTP y el aminoacil-tRNA entrante, lo que permi-
te su unión al sitio A y la liberación posterior de
EF1A-GDP y fosfato. La hidrólisis de GTP es cata-
lizada por un sitio activo del ribosoma y el EF1A-
GDP se recicla hasta EF1A-GTP con la ayuda de
otros factores proteicos solubles y de GTP.
El grupo α-amino del nuevo aminoácido que lleva
el aminoacil-tRNA en el sitio A provoca un ataque
nucleofílico sobre el grupo carboxilo del peptidil-tR-
NA que ocupa el sitio P del ribosoma (sitio peptidi-
lo o polipeptídico). Esta reacción está catalizada por
la peptidiltransferasa, un componente del rRNA 28S Figura 6. Esquema de la etapa de elongación de la
de la subunidad 60S del ribosoma. Éste es otro ejem- síntesis proteica. EFIA: factor de elongación IA; EF2: factor
plo de la importancia del ribosoma y del rRNA en de elongación 2 (modificado de Murray et al. Harper’s
la síntesis proteica. Como el aminoácido está activa- Illustrated Biochemistry, 26th ed., 2003).
189
do, en forma de aminoacil-tRNA, para esta reacción conoce la existencia de un codón de parada en el
no se necesita ningún gasto energético adicional. El sitio A; este factor está unido a otro factor deno-
producto final de la reacción es el crecimiento de minado RF3, que, a su vez, está ligado a GTP. Este
la cadena polipeptídica en el tRNA unido al sitio A. complejo, conjuntamente con la peptidiltransfera-
Al mismo tiempo, el tRNA que estaba unido al sitio sa, promueve la hidrólisis del enlace entre el pép-
P queda libre. tido y el tRNA que ocupa el sitio P. Después de la
Este tRNA desacilado está unido por el antico- hidrólisis se libera la proteína y el tRNA del sitio P,
dón al sitio P en un extremo y por la secuencia y el ribosoma 80S se disocia en sus dos subunida-
CCA de la cola al sitio E de la subunidad grande del des de 40S y 60S.
ribosoma. En este punto, el factor de elongación 2
(EF2) se une y desplaza el peptidil-tRNA del sitio A
al sitio P. A su vez, el tRNA desacilado abandona el
ribosoma. El complejo EF2-GTP se hidroliza hasta 3. Síntesis de proteínas
EF2-GDP, desplazando hacia delante el mRNA un por los polisomas y tráfico
codón y dejando el sitio A del ribosoma libre para intracelular proteico
ser ocupado por otro complejo ternario de ami-
noacil-tRNA-EF1A-GTP y comenzar un nuevo ci- Muchos ribosomas pueden traducir una misma
clo de elongación. molécula de mRNA simultáneamente. A causa de
Los ribosomas eucarióticos pueden incorporar su tamaño relativamente grande, los ribosomas
hasta seis aminoácidos por segundo, mientras que no pueden unirse a un mRNA menor de 35
los organismos procarióticos incorporan hasta 18 nucleótidos. Los ribosomas múltiples unidos a
aminoácidos por segundo. Todo ello lleva consigo una misma molécula de mRNA forman un
un gasto energético muy elevado. Así, el requeri- polirribosoma o polisoma. El número de
miento energético para la formación de un enla- ribosomas unidos a una misma molécula de mRNA
ce peptídico incluye el equivalente de la hidrólisis es proporcional a su longitud.
de dos moléculas de ATP hasta ADP y de dos mo- La mayoría de las proteínas deben viajar desde
léculas de GTP hasta GDP o, lo que es igual, la hi- el citoplasma a muchos lugares diferentes, dentro
drólisis de cuatro enlaces fosfato de alta energía. La o fuera de las células, para llevar a cabo su función.
carga de la molécula de tRNA con un aminoácido Algunas son destinadas a formar parte de los orgá-
requiere la hidrólisis de un ATP hasta AMP, equiva- nulos celulares, otras al citosol, otras van a la mem-
lente a la hidrólisis de dos ATP hasta dos ADPs y brana celular y otras son exportadas al exterior.
dos fosfatos. La entrada del aminoacil-tRNA en el Para alcanzar su lugar de destino, las proteínas con-
sitio A provoca la hidrólisis de un GTP hasta GDP tienen usualmente una secuencia señal que les per-
y fosfato, y la translocación del peptidil-tRNA des- mite encontrarlo (Tabla 3). Algunas mutaciones
de el sitio A al P por el EF2 da lugar a la hidrólisis en estas secuencia señal dan lugar a la aparición de
de un GTP hasta GDP. determinadas patologías.
Los polisomas pueden estar libres en el cito-
plasma celular o asociados al retículo endoplás-
2.4.3. Terminación mico, dando la apariencia típica rugosa a este sis-
tema membranoso. Las proteínas sintetizadas por
En comparación con la iniciación y la elongación, los polisomas libres citoplasmáticos se utilizan pa-
la etapa de terminación es un proceso simple. La ra llevar a cabo funciones intracelulares. Las pro-
Figura 7 esquematiza esta etapa. teínas sintetizadas por los polisomas adheridos al
El proceso de síntesis de la cadena polipeptídi- retículo endoplásmico son exportadas a otros lu-
ca ocurre a una gran velocidad hasta que se alcanza gares de la célula y algunas de ellas son procesadas
un codón de terminación en el mRNA (UAA, UAG, en el aparato de Golgi, antes de ser segregadas co-
UGA) en el sitio A del ribosoma. Normalmente, no mo zimógenos, tal y como se detalla más adelante.
hay ningún tRNA con un anticodón que reconozca Así, las vías biosintéticas de proteínas pueden con-
la señal de terminación. El factor de liberación de siderarse dentro de un gran sistema que se subdi-
la cadena polipeptídica (RF1: Releasing Factor 1) re- vide en dos ramas (Figura 8):
190
Figura 7. Esquema de la etapa de terminación de la síntesis proteica (modificado de Murray et al. Harper’s Illustrated
Biochemistry, 26th ed., 2003).
191
Tabla 3. SECUENCIAS PEPTÍDICAS Y COMPUESTOS QUE DIRIGEN EL TRÁFICO

DE LAS PROTEÍNAS HASTA LOS ORGÁNULOS DE DESTINO
Secuencia diana o compuesto Orgánulo de destino
Péptido señal Membrana del retíc. endoplásm.

Secuencia amino terminal KDEL Superficie luminar del retículo
(Lys-Asp-Glu-Leu) endoplásmico
Secuencia amino terminal Matriz mitocondrial
(20-80 aminoácidos)
Señal de localización nuclear (NLS) Núcleo
(p. ej., Pro2-Lys2-Ala-Lys-Val)
Secuencia diana de la matriz peroxisomal (PTS) (p. ej., Ser-Lys-Leu) Peroxisomas
Manosa-6-fosfato Lisosoma
Figura 8. Destino celular de las proteínas sintetizadas en los polisomas libres y en el retículo endoplásmico rugoso.
a) La síntesis citosólica llevada a cabo en los doplásmico, la membrana del aparato de Golgi, la
polisomas libres, que conduce a la producción de membrana plasmática, las enzimas lisosomales y las
proteínas destinadas a las mitocondrias, el núcleo proteínas de secreción.
y los peroxisomas, sí lleva señales específicas, pe- En esta segunda rama, todas las proteínas acce-
ro las proteínas que van al propio citosol carecen den al retículo endoplásmico mediante un péptido
de ellas. señal común. Por otra parte, las proteínas destina-
b) La síntesis realizada en los polisomas asociadas a la membrana plasmática o a la secreción no
dos al retículo endoplásmico, que conduce a la pro- tienen ninguna secuencia señal particular y encuen-
ducción de las proteínas para el propio retículo entran su destino por defecto, mientras que las que
192
Tabla 4. CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTALES DE LA IMPORTACIÓN DE PROTEÍNAS

POR LOS ORGÁNULOS CELULARES
• La importación de proteínas por los orgánulos celulares ocurre en tres etapas: reconocimiento,
translocación y maduración
• Las secuencias diana de la proteína son reconocidas en el citosol o en la superficie del orgánulo
• La proteína tiene que estar desplegada para que ocurra el proceso de translocación, estado mantenido
por unas proteínas acompañantes denominadas chaperonas
• El paso de las proteínas a través de las membranas necesita energía y chaperonas situadas en lugares
transmembranales
• Los ciclos de unión y liberación proteica de las chaperonas dan lugar al impulso de la cadena
polipeptídica a través de la membrana
• Otras proteínas dentro del orgánulo catalizan el plegamiento de la nueva proteína, uniendo a menudo
cofactores u oligosacáridos, y ensamblándolas como monómeros u oligómeros activos
se integran en el retículo endoplásmico, el aparato si bien las proteínas interaccionan con otras pro-
de Golgi y los lisosomas disponen de señales espe- teínas citosólicas denominadas chaperonas que in-
cíficas de destino. tervienen en su plegamiento (ver apartado 4 de es-
La Tabla 4 resume los aspectos fundamenta- te mismo Capítulo).
les de la importación de proteínas por los orgánu- Se conocen dos complejos de translocación si-
los celulares. tuados en la membrana externa e interna, deno-
minados TOM (Translocation Outer Membrane) y
TIM (Translocation Inner Membrane), respectiva-
3.1. Biosíntesis y tráfico mente. Cada uno de ellos está formado por di-
de proteínas sintetizadas versas proteínas. Algunas de ellas actúan como
en los polisomas libres receptores para las nuevas proteínas y otras co-
mo componentes de los poros de las membranas
3.1.1. Síntesis y transporte a través de las cuales pasan dichas proteínas. Pa-
de proteínas mitocondriales ra ello, deben hacerlo en un estado desplegado, lo
cual es posible con la ayuda de varias chaperonas
Las mitocondrias contienen muchas proteínas; unidas a ATP.
13 de ellas, la mayoría componentes de la cade- La matriz mitocondrial tiene carga neta negati-
na respiratoria, son codificadas por el propio DNA va gracias al potencial protónico generado a tra-
mitocondrial y sintetizadas por su maquinaria es- vés de la membrana interna durante el transpor-
pecífica ribosómica. Sin embargo, la mayor parte de te electrónico derivado del funcionamiento de la
las proteínas mitocondriales son codificadas por cadena transportadora de electrones asociado a
genes nucleares y se sintetizan por polisomas li- la respiración celular (ver Capítulo 1.2). Esta car-
bres en el citosol desde donde son importadas. ga negativa puede ayudar a la secuencia líder car-
Las proteínas de la matriz mitocondrial deben gada positivamente para que la proteína alcance
atravesar tanto la membrana externa como la in- la matriz mitocondrial. La presecuencia es elimi-
terna hasta alcanzar su destino. A este proceso se nada por la peptidasa procesadora de proteínas
le denomina translocación. Estas proteínas tienen de la matriz (MPP: Matrix Processing Peptidase).
una secuencia líder de entre 20 y 80 aminoáci- Posteriormente, el contacto con otras chapero-
dos, con numerosos aminoácidos cargados posi- nas completa el proceso de plegamiento de las
tivamente, como la lisina y la arginina, responsa- proteínas.
ble de alcanzar su destino. La translocación ocurre Ciertas proteínas se insertan en la membrana
después de que se haya completado la traducción, externa, proceso facilitado por el complejo TOM.
193
Otras alcanzan el espacio intermembranar y otras asimetría entre estos dos compartimentos pare-
se insertan en la membrana mitocondrial interna. ce ser importante para el paso de las proteínas al
Además, algunas proteínas de la matriz regresan a interior del núcleo. Una vez que las proteínas han
la membrana interna o al espacio intermembranar, atravesado los NPC, las importinas se reciclan al
debido a la existencia de dos secuencias señal, una citoplasma (Figura 9).
que les conduce a la matriz y otra responsable de Unas proteínas similares a las importinas, deno-
la nueva localización. Además, otras proteínas mi- minadas exportinas, son las encargadas de enviar
tocondriales, como el citocromo c, que se localiza proteínas desde el núcleo al citoplasma utilizando
en la membrana interna, no contienen presecuen- también proteínas Ran. En este caso, las proteínas
cias conocidas, y otras contienen presecuencias llevan unas señales denominadas de exportación
internas. nuclear (NES: Nuclear Exportation Signal).
3.1.2. Transporte nuclear de proteínas 3.1.3. Transporte de proteínas

a los peroxisomas
El transporte de moléculas desde el citosol al
núcleo y viceversa implica a más de 1.000.000 de Se han identificado al menos dos secuencias en-
macromoléculas por minuto. En estas biomoléculas cargadas de conducir las proteínas sintetizadas
se incluyen proteínas ribosomales, subunidades de en los polisomas libres a la matriz de los peroxi-
los ribosomas, histonas, factores de transcripción y somas (PTS: Peroxisomal-matrix Targeting Sequen-
moléculas de mRNA. El transporte es bidireccional ces). Tanto las señales PTS1 como las PTS2 inte-
y tiene lugar fundamentalmente a través de los po- raccionan con proteínas receptoras específicas y, a
ros nucleares (NPC: Nuclear Pore Complexes), unas su vez, con un receptor de la membrana. La señal
estructuras complejas compuestas por más de 100 PTS1 tiene un tripéptido Ser-Lys-Leu localizado en
proteínas. El diámetro de los NPC oscila entre 9 y el extremo carboxilo; esta señal se encuentra, por
28 nm, por lo que a su través pueden pasar biomo- ejemplo, en la catalasa. La señal PTS2 consiste en
léculas tan grandes como 40kDa por procesos de 26-36 aminoácidos que se eliminan al entrar la pro-
difusión. No obstante, también pueden pasar mo- teína en la matriz; varias tiolasas llevan esta señal.
léculas mayores, no a través de los NPC, sino utili- Las proteínas de la membrana de los peroxisomas
zando sistemas de translocación específicos. llevan otro tipo de señales y, al contrario que pa-
Las proteínas importadas por el núcleo tienen ra la importación de las proteínas de la matriz, no
una señal de localización nuclear (NLS: Nuclear se necesita ATP. Varias enfermedades, como el sín-
Localization Signal). Dependiendo del tipo de NLS, drome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neo-
la proteína interacciona con una familia de proteí- natal y la enfermedad de Refsum, son ocasionadas
nas solubles denominadas importinas, y el comple- por fallos en varias proteínas implicadas en la bio-
jo bloquea el NPC a modo de dique. Un ejemplo génesis de los peroxisomas.
de NLS es la secuencia (Pro)2-(Lys)4-Ala-Lys-Val,
muy rica en lisina.
Otra familia de proteínas, llamada Ran, des- 3.2. Síntesis y tráfico de proteínas
empeña un papel crucial en la interacción del en el retículo endoplásmico
complejo importina-proteína con el NPC y en la
translocación a su través. Las proteínas Ran son El flujo de ciertas proteínas desde el retículo
estructuras monoméricas ligadas a GTP o GDP endoplásmico a la membrana plasmática, conoci-
con actividad GTPasa. Asimismo, están reguladas do como “flujo mayoritario”, ya que no es selecti-
por factores que intercambian nucleótidos de gua- vo, tiene lugar sin la necesidad de que existan de-
nina (GEF: Guanine nucleotide Exchange Factors) y terminadas secuencias diana, es decir, éste es el
por proteínas activadoras de las Ran (GAP: Gua- flujo que ocurre por defecto. Por otra parte, la in-
nine-Activating Proteins). Las proteínas Ran ligadas serción de proteínas residentes en el propio re-
a GDP están en el citoplasma, mientras que las li- tículo endoplásmico y en el aparato de Golgi es
gadas a GTP lo están en el núcleo, por lo que la dependiente de la existencia de señales específi-
194
3.2.1. Síntesis de proteínas

en polisomas asociados
al retículo endoplásmico
Como se ha indicado anterior-

mente, el retículo endoplásmico es
una de las dos ramas implicadas en
la síntesis y destino de las proteínas.
En esta rama, las proteínas se sinteti-
zan en los polisomas asociados a las
membranas del retículo endoplásmi-
co y son translocadas al lumen antes
de que salgan hacia otros destinos.
Las proteínas sintetizadas en los
polisomas del retículo endoplásmi-
co rugoso tienen una secuencia de-
nominada péptido señal en la zo-
na aminoterminal, responsable de la
unión al retículo endoplásmico. Así,
todos los ribosomas tienen la mis-
ma estructura y es el péptido señal
de la proteína el que determina si la
proteína se transporta al lumen del
retículo endoplásmico o queda en el
citoplasma. Los péptidos señal están
usualmente localizados en el extre-
mo amino terminal, aunque no siem-
pre; contienen 25-35 aminoácidos,
siendo normalmente la metionina el
aminoácido que lleva el grupo amino
terminal; contienen un grupo central
de aminoácidos hidrofóbicos, así co-
mo uno o más aminoácidos carga-
dos cerca del extremo amino termi-
Figura 9. Transporte nuclear de proteínas. GAP: proteínas activadoras de nal y, usualmente, son hidrolizados
las Ran; GEF: factor de intercambio de nucleótidos de guanina; Ran: familia de en el extremo carboxilo de una ala-
GTPasas nucleares monoméricas del tipo de las proteínas Ras y Rab α y β: nina por una enzima denominada
proteínas de reciclado de unión a la proteína a importar y a las proteínas Ran peptidasa señal.
denominadas importinas (modificado de Goldfarb DS. Science 1997). La Figura 11 ilustra los princi-
pales aspectos de la síntesis y paso
de las proteínas desde los poliso-
cas (KDEL o secuencias halt de detención de la mas hasta el lumen del retículo endoplásmico.
transferencia para el retículo endoplásmico). Del El mRNA de una proteína codifica una secuencia
mismo modo, el transporte de muchas enzimas a amino terminal o péptido señal, también denomi-
los lisosomas depende de señales manosa-6-fos- nada presecuencia, secuencia líder, secuencia señal
fato y el flujo de entrada a gránulos de secreción y secuencia de inserción transitoria. Esta proteína
también necesita una señal específica. La Figu- se inserta en la membrana del retículo endoplás-
ra 10 muestra el flujo de proteínas de membra- mico al mismo tiempo que el mRNA está siendo
na desde el retículo endoplásmico hasta la super- traducido en los polisomas. Conforme el péptido
ficie celular. señal emerge de la subunidad 60S del ribosoma,
195
Figura 10. Tráfico celular de las proteínas sintetizadas desde el retículo endoplásmico. CG: Golgi cis;TG: Golgi trans.
es reconocido por una partícula de recono- plejo SRP-péptido señal interacciona con el recep-
cimiento de señales (SRP: Signal Recognition tor se produce un intercambio de GDP por GTP.
Particle) que bloquea la traducción después de que El SRP-R con GTP tiene una elevada afinidad por
se hayan polimerizado alrededor de 70 aminoáci- la SRP y libera el péptido señal, que se une a la ma-
dos. Este bloqueo se conoce con el nombre de quinaria de translocación de proteínas presente en
parada de la elongación. La SRP es una partí- el retículo endoplásmico o traslocón. La subuni-
cula ribonucleoproteica formada por un rRNA 7S dad α hidroliza el GTP hasta GDP y restaura la si-
y siete proteínas. El bloqueo continúa hasta que el tuación inicial del SRP-R.
complejo SRP-cadena polipeptídica se une al re- El traslocón está formado por una serie de pro-
ceptor de la SRP (SRP-R o proteína dique: docking), teínas que forman un canal conductor de proteínas
una proteína integral de membrana situada en el en la membrana del retículo endoplásmico por el
retículo endoplásmico con dos subunidades α y β. cual pasan las proteínas que se están sintetizando.
De esta manera, la SRP guía al péptido señal has- El canal se abre únicamente cuando está presente
ta el SPR-R y previene el plegamiento prematuro un péptido señal. La inserción del péptido señal al
y expulsión de la proteína al citosol. La subunidad canal de conducción de proteínas se denomina in-
α está unida a GDP, de forma que cuando el com- serción cotraduccional.
196
Figura 11. Síntesis y transporte de proteínas en el retículo endoplásmico. SRP: partícula de reconocimiento de señales.
El proceso de elongación de la porción restan- co atraviesan completamente la membrana de és-

te de la proteína probablemente facilita el paso te y se descargan en su lumen. Posteriormente, a
de la proteína naciente a través de la bicapa lipídi- muchas de ellas se añaden cadenas de N-glicanos
ca, en tanto en cuanto los ribosomas permanez- mediante un proceso denominado glicosilación
can unidos a la membrana del retículo endoplás- cotraduccional. A continuación, las proteínas se
mico. Es importante que la proteína esté sin plegar acumulan en el aparato de Golgi, donde tienen lu-
antes de que entre en el canal de conducción, ya gar cambios adicionales en las cadenas de glicanos,
que, de no ser así, no sería posible el paso a través antes de la distribución final o la secreción.
de él. Los ribosomas permanecen unidos al retícu- Existen numerosas evidencias de que las proteí-
lo endoplásmico durante la síntesis de las proteí- nas que contienen mutaciones en los péptidos se-
nas que tienen péptidos señales, pero se liberan y ñal no se insertan en la membrana o no pasan al
disocian en subunidades inmediatamente después lumen del retículo endoplásmico. Por otra parte,
de que el proceso finaliza. El péptido señal es hi- también hay indicaciones numerosas de que existe
drolizado por la peptidasa señal, localizada en el un transporte retrógrado desde el retículo endo-
lado luminar de la membrana del retículo endo- plásmico hasta el citoplasma para varias proteínas.
plásmico, y rápidamente degradado por la acción Estas proteínas incluyen moléculas que no se plie-
de proteasas. gan adecuadamente y que se degradan por los pro-
En algunas ocasiones, como en el caso del cito- teasomas, tal y como se indica más adelante en el
cromo P-450, una proteína integral de la membrana apartado 5 de este mismo Capítulo.
del retículo endoplásmico implicada en la elimina-
ción de agentes xenobióticos en el hígado, la proteí-
na no cruza completamente la membrana del retícu- 3.2.2. Inserción de proteínas
lo endoplásmico y se queda anclada con su péptido en el retículo endoplásmico
señal intacto. La prevención del paso ocurre por la
existencia de otra secuencia señal denominada de Las vías que siguen las proteínas para insertar-
parada de la transferencia o halt-transfer. se en el retículo endoplásmico incluyen: inserción
Las proteínas de secreción y las proteínas des- cotraduccional, unión de proteínas sintetizadas en
tinadas a la membrana celular y a otros sistemas los polisomas libres en el citosol, retención en la
membranosos distales del retículo endoplásmi- membrana interna luminal por secuencias especí-
197
ficas y transporte retrógrado desde el aparato de b) Contienen un enlace N-glicosídico en el que

Golgi. participan el nitrógeno amídico de una asparragina
En la inserción cotraduccional, la existencia de (Asn) y el GlcNAc.
secuencias de parada de la transferencia, como se c) Contienen un enlace entre el grupo carboxi-
ha comentado con anterioridad para el citocro- terminal de la proteína y un oligosacárido a través
mo P-450, explica su incorporación a la membrana de un puente de fosforil-etanolamina. El oligosacá-
del retículo endoplásmico. Un ejemplo de proteína rido, a su vez, está unido a un fosfolípido de mem-
que entra en el retículo endoplásmico espontánea- brana (fosfatidilinositol) por una glucosamina. A es-
mente, siendo sintetizada por polisomas libres en ta última clase de glicoproteínas se les denomina
el citosol es el citocromo b5, implicado en la bio- glicoproteínas ancladas o unidas a glicosilfosfatidi-
síntesis de los ácidos grasos poliinsaturados de ca- linositol.
dena larga (ver Capítulo 1.13). Otras proteínas tie- El número de cadenas de oligosacárido unidas
nen una secuencia KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) en su a una proteína puede variar entre 1 y 30, siendo
carboxilo terminal que especifica que tales proteí- muy variable el número de residuos de azúcar en
nas se deben unir a la membrana interna del retí- cada cadena. Asimismo, muchas proteínas contie-
culo endoplásmico; un ejemplo de estas proteínas nen tanto enlaces O- como N-glicosídicos. En la
es la chaperona BiP (ver más adelante el apartado biosíntesis de enlaces O-glicosídicos participan
4 de este mismo Capítulo). En realidad, las proteí- azúcares activados con nucleótidos tales como
nas que tiene las secuencias KDEL viajan primero UDP-Glu, UDP-Gal, UDP-GlcNAc, etc., y glicosil-
al aparato de Golgi, interaccionan con una proteína transferasas específicas localizadas en el aparato
receptora y luego retornan incluidas en vesículas de Golgi. La biosíntesis de las glicoproteínas con
al retículo endoplásmico, en donde se disocian del enlaces N-glicosídicos tiene lugar en el retículo
receptor. Finalmente, otras proteínas que no tiene endoplásmico.
secuencias KDEL, destinadas a las membranas del Las mucinas segregadas por numerosos tejidos
retículo endoplásmico, viajan también al aparato de y órganos tales como el estómago, el páncreas, el
Golgi y retornan mediante transporte vesicular al intestino delgado, la tráquea y los bronquios, y las
retículo endoplásmico, donde se insertan. glándulas salivares, son proteínas que contienen un
Al igual que ocurre en las membranas del retícu- elevado número de enlaces O-glicosídicos, junto a
lo endoplásmico, en donde existen varias vías para la secuencias repetidas de aminoácidos del tipo seri-
inserción de proteínas, en otras membranas, como na, treonina y prolina.
las de las mitocondrias y la membrana plasmática, se En la síntesis de las glicoproteínas con enlaces
supone que ocurren circunstancias similares. N-glicosídicos participa un compuesto de natu-
raleza isoprenoide denominado dolicol-pirofosfa-
to que lleva asociado un oligosacárido (Dol-P-P-
3.2.3. N-glicosilación de proteínas oligosacárido). Esta cadena de oligosacárido tiene
en el retículo endoplásmico generalmente la estructura R-GlcNAc2-Man9-Glc3,
y en el aparato de Golgi siendo R la cadena de Dol-P-P; Man: manosa y Glc:
glucosa. La estructura del Dol-P-P-oligosacárido se
Las glicoproteínas son proteínas que contienen puede observar en la Figura 12. El oligosacári-
cadenas de oligosacáridos unidas de forma cova- do de este compuesto se transfiere en bloque a
lente a los aminoácidos de la cadena polipeptídi- un residuo de Asn durante la síntesis proteica en
ca. La mayor parte de las proteínas de secreción, el retículo endoplásmico. Todos los N-glicanos tie-
incluidas las proteínas plasmáticas, excepto la al- nen un corazón de pentasacárido común. Para for-
búmina, son glicoproteínas. Por la naturaleza de la mar cadenas ricas en manosa, primero se eliminan
unión entre las cadenas de oligosacárido y la cade- los residuos de Glc y algunos de Man en el oligosa-
na polipeptídica se distinguen tres clases principa- cárido común aportado por el Dol-P-P; y para for-
les de glicoproteínas: mar cadenas oligosacarídicas complejas se elimi-
a) Contienen un enlace O-glicosídico que impli- nan los residuos de Glc y cuatro residuos de Man
ca un hidroxilo de una serina o de una treonina y un por glucosidasas presentes en el retículo endoplás-
azúcar, por ejemplo N-acetilglucosamina (GlcNAc). mico y en el aparato de Golgi. Posteriormente, se
198
Figura 12. Estructura del dolicol-pirofosfato-oligosacárido.
Figura 13. Estructura del pentasacárido común de los N-glicanos.
añaden restos de GlcNAc, galactosa (Gal) y ácido 3.3. Transporte vesicular de

N-acetilneuramínico (NeuAc), también denomina- proteínas e inserción de proteínas
do ácido siálico. El proceso por el cual las cadenas en las membranas celulares
de N-glicano son parcialmente degradadas y pos-
teriormente remodeladas se conoce con el nom- La mayoría de las proteínas sintetizadas en el retí-
bre de procesamiento de los oligosacári- culo endoplásmico que alcanzan el aparato de Gol-
dos. La Figura 13 muestra las estructuras de los gi y las membranas celulares lo hacen a través de ve-
principales tipos de N-oligosacáridos con el penta- sículas. El mecanismo preciso de inserción de estas
sacárido común a todos ellos, y la Figura 14, un proteínas en las vesículas no se conoce, pero sí se
esquema del procesado de oligosacáridos en el re- sabe que, al contrario de lo que ocurre en los pro-
tículo endoplásmico y en el aparato de Golgi. cesos de endocitosis celular, estas vesículas no es-
199
Figura 14. Procesamiento de glicoproteínas en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi.
200
tán tapizadas de clatrina y se denominan vesícu- coatómeros, para formar una yema. Posterior-
las de transporte. Las proteínas que alcanzan mente, la yema se contrae en un proceso en el que
el Golgi tienen secuencias señal específicas mien- participan acetil-CoA y ATP, y se completa la forma-
tras que la mayoría de las proteínas destinadas a la ción de la vesícula. El desamblaje de la cubierta lle-
membrana plasmática no parecen tener señales es- va apareada la disociación del ARF de la cubierta de
pecíficas, alcanzando este destino por defecto (Fi- coatómeros e hidrólisis de GTP, ocurriendo la fu-
gura 15). sión, a través de la interacción entre v-SNARES y
El aparato de Golgi desempeña un papel doble t-SNARES, y la hidrólisis de ATP catalizada por una
en la biogénesis de las membranas. En primer lu- ATPasa. Además, se requieren otras proteínas y cal-
gar, está implicado en el procesado de las cadenas cio. Finalmente, tiene lugar un transporte retrógra-
de oligosacáridos de las proteínas y de otras N-gli- do para restablecer el ciclo (Figura 16).
coproteínas y también contiene enzimas que cata-
lizan la O-glicosilación. En segundo lugar, participa
en el tráfico de varias proteínas antes de que és-
tas alcancen su destino definitivo. Todas las partes 4. Plegamiento
del Golgi participan en la primera función, mientras de las proteínas
que sólo el Golgi trans, muy rico en vesículas, lo ha-
ce en la segunda. Las cadenas polipeptídicas sintetizadas en los ri-
La formación de vesículas es compleja, estando bosomas no tienen una estructura espacial defini-
implicados el GTP, el ATP, varias proteínas citosó- da. Sin embargo, la funcionalidad biológica de las
licas y de membrana, y otros factores accesorios. proteínas está asociada a una conformación espa-
El transporte vesicular tiene lugar en ocho etapas, cial característica, que se basa en el establecimien-
pero básicamente consiste en que cada vesícula de to de enlaces débiles intramoleculares. Esta con-
transporte lleva una proteína específica, denomi- formación espacial está predeterminada por la
nada genéricamente como v-SNARE (receptor de secuencia de los aminoácidos en la cadena poli-
proteínas SNAP: vesicle-soluble N-ethyl maleimide peptídica y no requiere información adicional, por-
sensitive attachment factor proteins), que interac- que en la mayor parte de las ocasiones se trata de
ciona con otra proteína específica complementaria la estructura más favorecida energéticamente.
de la membrana, denominada t-SNARE (target-SNA- Para adquirir la conformación espacial correc-
RE). El ensamblaje de la cubierta implica al factor ta (estado nativo), las cadenas polipeptídicas
de ribosilación de ADP (ARF: ADP Ribosylation Fac- desplegadas (estado desnaturalizado) tie-
tor) y al GTP, cuyo complejo recluta las proteínas de nen que “seleccionar” dicha estructura entre una
la cubierta, procedentes del citosol, denominadas enorme gama de conformaciones incorrectas. Esta
selección se lleva a cabo en me-
nos de un segundo para muchas
proteínas y en menos de un mi-
lisegundo para algunas. Ello exi-
ge, lógicamente, la existencia de
mecanismos que faciliten esta
selección. Sin la ayuda de estos
mecanismos, las cadenas poli-
peptídicas tendrían que explo-
rar todas las conformaciones
espaciales posibles hasta en-
contrar la estructura espacial
correcta, tarea que podría re-
querir billones de años.
El plegamiento adecuado de
Figura 15. Flujo de proteínas desde el retículo endoplásmico (RE) hasta la membra- las cadenas polipeptídicas pa-
na plasmática (modificado de Pfeffer SR, Rothman JE. Annu Rev Biochem 1987). ra adquirir la conformación
201
Figura 16. Transporte vesicular de proteínas. ARF: factor de ribosilación dependiente de ADP; NSF: factor sensible a N-
etilmaleimido; SNAP: factor soluble de unión al NSF; v-SNARE: vesícula con receptor de SNAP; t-SNARE: diana con receptor de
SNAP (modificado de Rothman JE. Nature 1994).
espacial correcta se consigue con la ayuda de unas portante parece la tendencia posterior de las re-
proteínas denominadas chaperonas y de algunas giones hidrofóbicas a situarse en el interior de la
enzimas, tal como se describirá a continuación. Es proteína, huyendo del entorno acuoso, mientras
importante resaltar en este momento que dicha que los grupos polares se situarían en el exterior.
conformación está especificada en la secuencia de Se originaría así en algunos casos una estructu-
los aminoácidos y que las proteínas y enzimas auxi- ra intermedia denominada glóbulo fundido. En
liares sólo son una ayuda para facilitar la adquisi- cualquier caso, el plegamiento de las proteínas es
ción de la estructura espacial predeterminada. un proceso extraordinariamente complejo y no
Se pueden establecer varias etapas en el plega- bien conocido todavía. El avance científico en es-
miento de las proteínas. Parece claro que, en una te campo es de suma importancia. Por una par-
primera etapa, se van formando puentes de hidró- te, la imposibilidad de que una proteína se pliegue
geno entre los grupos comprometidos en el enla- adecuadamente implica la pérdida de su funciona-
ce peptídico conforme las cadenas polipeptídicas lidad. Pero, además, las proteínas incorrectamente
emergen de los ribosomas. Ello da origen a re- plegadas tienden a formar agregados de carácter
giones localizadas organizadas de acuerdo con lo tóxico relacionados con diversas enfermedades
que se llama estructura secundaria. Más im- degenerativas.
202
4.1. Proteínas auxiliares 4.1.3. Peptidil prolina isomerasa
4.1.1. Chaperonas La mayoría de los enlaces peptídicos entre la

prolina y el aminoácido anterior en la secuencia
Con el nombre de chaperonas, chaperonas son de tipo trans. Sin embargo, algunos de estos
moleculares o “carabinas” moleculares, se desig- enlaces en las proteínas maduras deben ser de ti-
na a unas proteínas especiales que facilitan el ple- po cis. La peptidil prolina isomerasa puede reali-
gamiento de las demás proteínas. Se trata de unas zar la transformación de dichos enlaces de trans
macromoléculas muy conservadas a lo largo de la a cis, permitiendo alcanzar la conformación final
evolución. De hecho, se descubrieron en microor- correcta.
ganismos sometidos a temperaturas altas, por lo
que se llamaron proteínas de choque térmico (Hsp:
Heat shock proteins). El calor produce el desplega- 4.2. Enfermedades producidas
miento de las proteínas (desnaturalización), por el plegamiento
de manera que se necesita volver a plegarlas, como incorrecto de las proteínas
en el caso de su formación ribosomal.
Existen varios tipos de chaperonas que se agru- Existen varias causas para que una determinada
pan según su tamaño molecular, destacando entre proteína se pliegue de forma incorrecta:
ellas la familia de chaperonas Hsp70 y las Hsp60. a) La existencia de errores genéticos que alte-
Las primeras se unen a los grupos hidrofóbicos de ren la secuencia de los aminoácidos de la proteí-
las proteínas recién sintetizadas durante un cier- na en cuestión.
to tiempo, impidiendo de ese modo que dichos b) Las modificaciones químicas de algunos ami-
restos hidrofóbicos se unan a restos hidrofóbi- noácidos de dicha proteína, debidas fundamental-
cos de otras proteínas, lo que originaría su agre- mente al ataque por las especies reactivas de oxí-
gación tóxica. geno (ver Capítulo 1.19).
Para ello, estas chaperonas necesitan el apor- c) Los errores genéticos que afecten a las cha-
te energético proporcionado por la hidrólisis del peronas y enzimas auxiliares, alterando su funcio-
ATP. Las Hsp60, denominadas también chaperoni- nalidad.
nas, son más complejas. Se agrupan originando una d) La disminución en la concentración de chape-
especie de caja o cavidad hidrofílica, en la que se ronas y enzimas auxiliares, debida al envejecimiento.
puede encerrar el polipéptido desplegado para que Como puede verse, el envejecimiento celu-
su plegamiento se realice en el ambiente adecua- lar afecta al plegamiento de las proteínas de for-
do. En algunas ocasiones, ambos tipos de chapero- ma importante, ya que en este proceso no sola-
nas pueden colaborar en el plegamiento de deter- mente disminuye la concentración de chaperonas
minadas proteínas. y enzimas auxiliares, sino que por otra parte au-
menta considerablemente la concentración de es-
pecies reactivas de oxígeno (Figura 17) (ver Ca-
4.1.2. Proteína disulfuro isomerasa pítulo 1.34). Es importante resaltar que todos estos
mecanismos se producen de manera especialmen-
Los puentes disulfuro son enlaces covalentes te notable en el sistema nervioso central.
que se originan por oxidación de los grupos tió- Las proteínas plegadas de manera incorrecta no
licos de restos de cisteína. Estos enlaces determi- sólo pierden su funcionalidad biológica sino que,
nan fuertemente la estructura espacial, pero su for- además, pueden resultar tóxicas para las células
mación es inespecífica. Por ello se pueden formar que las contienen, porque tienden a formar agre-
puentes disulfuro incorrectos, que llevarían a con- gados moleculares entre ellas. La asociación entre
formaciones no funcionales. La proteína disulfuro estas proteínas se produce a través de la forma-
isomerasa tiene la capacidad de romper estos enla- ción de puentes de hidrógeno intermoleculares, lo
ces cuando son inadecuados y posibilitar, por tanto, que origina un tipo de estructura denominada ho-
la formación de nuevos enlaces correctos que es- ja o lámina β. El proceso comienza por la cons-
tabilicen la conformación nativa. titución de agregados oligoméricos o protofibrillas
203
Figura 17. Plegamiento incorrecto de proteínas como

consecuencia del envejecimiento. ROS: especies reactivas de Figura 18. Agregación de proteínas plegadas de forma
oxígeno. incorrecta para formar fibrillas amiloides.
que de manera gradual originan polímeros fibrila- existen datos recientes que sugieren que, en algu-
res (Figura 18). Estas fibrillas reciben el nom- nos casos, entre los que se encuentra la enferme-
bre de “amiloides” por su parecido a los depósi- dad de Alzheimer, los oligómeros no fibrilares que
tos de almidón. En la actualidad se conocen más de preceden a la formación de las fibrillas amiloides
20 proteínas que pueden dar origen a ese tipo de pueden ser las especies tóxicas primarias. Ello se
depósitos fibrilares y que producen las correspon- debería a que en estos agregados oligoméricos
dientes enfermedades, agrupadas bajo el término quedan al descubierto determinadas zonas de las
general de amiloidosis. Entre estas enfermeda- proteínas, especialmente las regiones hidrofóbi-
des se encuentran, por ejemplo, la enfermedad de cas, que pueden interaccionar así con diversas es-
Alzheimer y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, tructuras celulares, originando reacciones inflama-
en las que las fibrillas se localizan en el sistema ner- torias o la muerte celular programada (apoptosis)
vioso, así como otras entidades clínicas diversas en (ver Capítulo 1.32). Por el contrario, las fibrillas ami-
las que las fibrillas se distribuyen de forma sistémi- loides maduras son más bien inertes desde el pun-
ca, como el mieloma múltiple o las amiloidosis aso- to de vista de su reactividad química.
ciadas a la hemodiálisis. Por último, es interesante destacar que los de-
Vale la pena resaltar dos aspectos que son co- pósitos fibrilares pueden ser eliminados. El meca-
munes a todas estas alteraciones: nismo de la resorción de las fibrillas no se conoce
a) A pesar de que las proteínas implicadas son aún, pero parece que sería debida a su fagocito-
heterogéneas en su estructura, las fibrillas amiloi- sis. De esta forma se pueden explicar los bene-
des son indistinguibles morfológicamente entre sí. ficios de la inmunoterapia en la enfermedad de
Ello se debe a que la estructura en hoja β se origi- Alzheimer.
na por la formación de puentes de hidrógeno entre
los grupos que forman el enlace peptídico y que,
naturalmente, son comunes en todos los casos. En
cambio, la formación de enlaces entre las cadenas 5. Degradación
laterales de los aminoácidos, que lógicamente son de proteínas
distintas, no influyen en la estructura final.
b) Existe una considerable controversia en re- La vida media de las proteínas es muy variable:
lación al origen de la toxicidad de estos agregados. desde algunos minutos (caso, p. ej., de la proteína
Aunque hay evidencia sobre la toxicidad de las fi- antioncogénica p53) hasta unos cuantos días (acti-
brillas maduras en algunas de estas enfermedades, na y miosina musculares) e incluso años (proteínas
204
entre el lisosoma y una parte del interior celular

(orgánulos alterados estructural y funcionalmen-
te). De esta forma, las proteínas de dichos orgánu-
los son degradadas junto al resto de constituyen-
tes moleculares implicados. Está claro, sin embargo,
que la proteólisis autofágica es fundamentalmen-
te inespecífica, puesto que no va dirigida a ninguna
proteína en particular.
En la actualidad, se conocen ya algunos proce-
sos proteolíticos específicos que pueden ayudar
a comprender de forma global el mecanismo del
control de la semivida de las proteínas. El principal
de estos procesos está relacionado con un siste-
ma de degradación denominado proteasoma al
que acceden determinadas proteínas tras su mar-
caje por ubiquitinación.Vale la pena resaltar en
este momento que este mecanismo de proteólisis
específica no se utiliza solamente para las proteí-
nas funcionales que deben tener regulada su semi-
Figura 19. Ubiquitinación y proteasoma. Ub: ubiquitina. vida, sino también para las proteínas con plega-
miento incorrecto para evitar sus efectos tóxicos
(ver apartado 4).
del cristalino). Es lógico que las proteínas con fun- En resumen, la destrucción de las proteínas en el
ciones reguladoras tengan una semivida corta y organismo humano se realiza por tres vías:
muy controlada. Entre estas proteínas se encuen- a) Las proteínas exógenas (aportadas por la die-
tran muchas enzimas y, especialmente, las proteínas ta) son destruidas en el tracto gastrointestinal.
que regulan el ciclo celular. Como se detalla en el b) Las proteínas endógenas, sintetizadas en el
Capítulo 1.7, la biosíntesis de las proteínas puede organismo y enviadas al exterior celular (proteínas
controlarse de una manera muy específica por me- plasmaticas, hormonas, etc.) son destruidas por los
canismos que responden a determinadas señales lisosomas una vez captadas por endocitosis o pi-
celulares. Pero la duración de la vida de una proteí- nocitosis.
na no depende sólo del control de su síntesis, sino c) Las proteínas endógenas que permanecen en
también del control de su degradación. el interior celular se degradan fundamentalmente
Durante mucho tiempo, se ha prestado poca por el proteasoma.
atención a este último aspecto. Se pensaba que la
degradación de las proteínas no era un proceso
muy regulado. De hecho, el principal sistema de- 5.1. Proteasoma
gradativo bien conocido era la proteólisis por los
lisosomas. Estos orgánulos celulares degradan ma- El proteasoma es un complejo de gran tamaño
teriales extracelulares. Se pueden destacar, entre (26S) formado por una gran cantidad de proteí-
estas partículas, los microorganismos, pero tam- nas, muchas de ellas con actividad proteásica. Está
bién se incluyen aquí proteínas extracelulares, co- compuesto por dos tipos de subunidades. Una de
mo inmunoglobulinas, insulina, etc. Una vez que in- ellas (20S) tiene una estructura de túnel o barril y
gresan en el interior celular (por pinocitosis o es la que posee la actividad proteolítica, que se po-
endocitosis mediada por receptores, según los ca- ne de manifiesto cuando las proteínas a degradar
sos), estas partículas se funden con los lisosomas, la atraviesan. Estas proteínas son reconocidas por
produciéndose entonces la degradación hidrolíti- el otro tipo de subunidad (subunidad reguladora,
ca de dicho material extracelular. Pero, además de 19S) que se dispone a uno o a ambos extremos
este proceso heterofágico, existe también una au- de la subunidad catalítica (Figura 19). La degra-
tofagia. En este caso, la vacuola digestiva se forma dación de proteínas por el proteasoma origina la
205
liberación de aminoácidos y péptidos pequeños. En partir de los aminoácidos liberados. De esta forma,
la mayor parte de los casos, estos peptidos son hi- la glucosa sintetizada puede ser utilizada por el sis-
drolizados rápidamente por proteasas y peptidasas tema nervioso central. La degradación de las pro-
celulares. En su conjunto, los aminoácidos obteni- teínas musculares se lleva a cabo fundamentalmen-
dos pueden utilizarse entonces para la síntesis de te en los proteasomas.
nuevos péptidos y proteínas. Este proceso necesi- c) Presentación de antígenos. La destrucción
ta un cierto gasto energético, empleado en modifi- proteasómica de proteínas extrañas permite obte-
car la estructura espacial de dichas proteínas para ner péptidos de 8 o 10 aminoácidos, que serán an-
que puedan atravesar el canal proteolítico. Ello se clados posteriormente a la membrana para su re-
consigue porque las subunidades reguladoras tie- conocimiento por el sistema inmunitario.
nen también actividad ATPasa. Por otra parte, el re- d) Respuesta inflamatoria. Uno de los principa-
conocimiento de las proteínas por las subunidades les mecanismos implicados en la respuesta infla-
reguladoras exige su ubiquitinación previa. matoria es la activación del factor de transcripción
NFκB (Nuclear Factor κ-B lymphocyte), que origina
la síntesis específica de multitud de proteínas in-
5.2. Ubiquitinación flamatorias: citokinas, factores de crecimiento he-
matopoyético, moléculas de adhesión, etc. En con-
La ubiquitina es un polipéptido de 76 ami- diciones normales, el NFκB está inhibido por una
noácidos que debe ser unido de forma covalente a proteína específica (IκB). Tras ser activada la célu-
las proteínas para que puedan ser reconocidas en la por los mediadores de la inflamación, la proteína
el proteasoma. Para ello se necesitan tres tipos de IκB es ubiquitinada y destruida por el proteasoma,
enzimas denominadas E1, E2 y E3 que facilitan la permitiendo así la síntesis de las proteínas inflama-
unión de muchos restos de ubiquitina a la proteína torias ya descritas.
que debe ser destruida, con gasto de ATP. Una vez e) Destrucción de proteínas plegadas incorrec-
que las proteínas poliubiquitinadas son reconoci- tamente. De esta forma se evita que se produzcan
das por el proteasoma, los restos de ubiquitina son los agregados tóxicos ya considerados en el apar-
liberados y pueden volver a utilizarse para el mar- tado 4.
caje de nuevas proteínas (Figura 19).
5.4. Regulación del sistema

5.3. Significado fisiológico del ubiquitina-proteasoma
sistema ubiquitina-proteasoma
Como se ha descrito anteriormente, las pro-
Existen numerosos procesos fisiológicos que teínas que deben ser degradadas en el proteaso-
utilizan este sistema para su regulación. Se pueden ma son “etiquetadas” por poliubiquitinación, lo que
destacar los siguientes: las hace reconocibles por la subunidad reguladora
a) Ciclo celular. Para iniciar la síntesis del DNA, del sistema proteolítico. De las tres enzimas utili-
las células necesitan el concurso de unas enzimas zadas en la ubiquitinación, la enzima E3 es, sin du-
conocidas por las siglas CdK (Cycling dependent da, la principal responsable del reconocimiento de
Kinase). Estas enzimas se encuentran normalmen- la proteína que debe ser etiquetada. Existen nume-
te inactivadas por unas proteínas específicas (CKI). rosas especies moleculares de estas enzimas E3, lo
Para que el ciclo celular pueda ponerse en mar- que explica en principio la posibilidad de identifi-
cha deben destruirse estas proteínas CKI, lo que cación de muchas proteínas diferentes para que se
se consigue tras su ubiquitinación y degradación degraden. Sin embargo, todavía se sabe muy poco
proteasómica. acerca de los mecanismos implicados en este re-
b) Ayuno. Tanto en el ayuno como en los esta- conocimiento selectivo. En algunos casos, la enzima
dos de desnutrición grave, traumatismos, caquexia E3 puede reconocer trozos específicos de la cade-
cancerosa, etc., se produce una intensa degrada- na peptídica de la proteína que va a ser degradada.
ción de proteínas musculares. Esto permite el fun- Podría decirse que estas proteínas llevan impresa
cionamiento de la gluconeogénesis en el hígado a en su estructura la marca para su destrucción. És-
206
te podría ser el sistema para el reconocimiento de proteínas sometidas a este control de calidad se
las proteínas mal plegadas, que exhibirían una se- encuentra la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa
rie de aminoácidos hidrofóbicos en su superficie. (enzima clave en la regulación de la biosíntesis del
En otros casos se necesita que la proteína a de- colesterol), la CFTR (Cystic Fibrosis Transmembra-
gradar sea modificada, generalmente por fosforila- ne conductance Regulator: proteína transmembra-
ción.También son posibles los mecanismos que im- na que regula la conductancia y cuya alteración es
plican modificaciones en las propias enzimas E3 y la causa de la fibrosis quística) y las proteínas que
la utilización de proteínas auxiliares para el reco- forman el complejo principal de histocompatibili-
nocimiento. dad de clase I.
El reconocimiento selectivo de las proteínas que
deben ser degradadas puede considerarse como
un proceso específico de regulación. Existen, ade- 5.6. Alteraciones patológicas
más, algunas situaciones en las que la regulación relacionadas con el sistema
del sistema ubiquitina-proteasoma se realiza de ubiquitina-proteasoma
una manera general:
a) Desnutrición severa, ayuno o estrés catabóli- Existen ya suficientes datos que apuntan a la im-
co. En estas circunstancias se produce una intensa plicación del mal funcionamiento del sistema ubi-
degradación proteica muscular. Esto es así porque quitina-proteasoma en el origen o desarrollo de
aumenta la cantidad de las proteínas que forman el diversas enfermedades. Entre ellas se pueden des-
sistema degradativo. tacar las siguientes:
b) Presentación de antígenos. En este caso no a) Cáncer. En un apartado anterior se ha he-
hay una respuesta “de cantidad” como en el caso cho ya referencia al papel del sistema ubiquitina-
anterior, sino que hay un cambio “cualitativo”. Es proteasoma en el control del ciclo celular. En este
decir, que se sintetizan componentes del protea- contexto pueden incluirse no solamente las enzi-
soma que tienen una especificidad distinta para la mas CdK ya mencionadas, sino también muchos
hidrólisis proteica, formándose lo que podrían lla- factores de crecimiento, receptores y factores de
marse inmunoproteasomas. De esta forma se transcripción (proteínas oncogénicas) y proteínas
favorece que los péptidos originados tengan mayor supresoras (antioncogénicas) (ver Capítulo 1.32).
afinidad por los complejos de histocompatibilidad Muchas de estas proteínas deben degradarse por
de las células presentadoras y por los receptores el sistema proteasómico. Si el mal funcionamiento
de las células T citotóxicas. de este sistema afectara a las proteínas oncogéni-
cas, se produciría entonces el alargamiento de su
vida media, facilitando la proliferación neoplásica.
5.5. Localización del sistema Por otra parte, también puede estimularse la pro-
ubiquitina-proteasoma liferación celular excesiva si el sistema funciona de
manera anormalmente elevada, ya que entonces se
Aunque la localización principal del sistema ubi- podrían destruir muy rápidamente proteínas su-
quitina-proteasoma es el citosol, también se en- presoras como la p53 o la p27.
cuentra en otros territorios celulares, siendo espe- b) Fibrosis quística. Esta enfermedad se
cialmente interesante su localización en el retículo produce como consecuencia de la alteración de la
endoplásmico. Su función biológica parece estar re- proteína CFTR, ya citada, que afecta a la secreción
lacionada, sobre todo en este caso, con la destruc- de iones cloruro. A pesar de que existen numero-
ción de proteínas plegadas incorrectamente. Hay sísimas mutaciones, que alteran de forma muy dis-
que recordar que muchas proteínas sintetizadas en tinta a esta proteína, la mayor parte de las veces
el retículo endoplásmico suelen ser proteínas des- se produce una deleción en la fenilalanina en po-
tinadas a las membranas o a ser secretadas al exte- sición 508. Esta alteración hace que la proteina se
rior celular. La degradación de estas proteínas, por pliegue incorrectamente en el retículo endoplás-
estar plegadas incorrectamente, formaría parte de mico, por lo que es degradada por el sistema ubi-
lo que se podría denominar control de calidad, quitina-proteasoma y no puede alcanzar la mem-
proceso que se considerará más adelante. Entre las brana celular.
207
c) Enfermedades neurodegenerati- tro y que se encuentra en muchos tejidos y órga-

vas. Como se ha considerado anteriormente (ver nos, incluyendo el hígado y el cerebro. Esta enzi-
apartado 4), las proteínas plegadas incorrectamen- ma no degrada solamente la insulina sino también
te tienden a formar agregados tóxicos, siendo el otros polipéptidos hormonales. Pero, además, pa-
sistema nervioso central el tejido más vulnerable. rece responsable de la degradación de péptidos ca-
Existen datos recientes que indican la presencia en paces de formar fibrillas amiloides, como el pép-
estos depósitos proteicos cerebrales de ubiquitina tido β-amiloide inplicado en la formación de las
y proteínas procedentes de los complejos protea- placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer o
sómicos. Ello sugiere que la toxicidad de las proto- el péptido responsable de la formación de la ami-
fibrillas podría haber afectado al sistema ubiquiti- lina en las células β pancreáticas características de
na-proteasoma, sistema que, de haber funcionado la diabetes tipo 2.
correctamente, habría impedido la propia forma-
ción de las protofibrillas. Otra posibilidad sería
un funcionamiento escaso del sistema proteolíti-
co debido a causas genéticas o al envejecimiento. 6. Control de calidad
En cualquier caso, la implicación del sistema ubiqui- de la conformación
tina-proteasoma en la etiopatogenia de las enfer- espacial de las proteínas
medades neurodegenerativas está todavía por es-
clarecer. Como se ha destacado en los apartados 4 y 5, la
conformación espacial de las proteínas exige un ple-
gado correcto de las cadenas polipeptídicas. En caso
5.7. Otros sistemas proteolíticos contrario, no sólo se pierde la funcionalidad bioló-
gica, sino que se originan agregados tóxicos. Es lógi-
Además del sistema ubiquitina-proteasoma pa- co, por tanto, que las células dispongan de mecanis-
recen existir otros mecanismos para degradar mos que aseguren dicha conformación espacial. Este
proteínas potencialmente tóxicas. Entre estas pro- control de calidad se basa en la existencia de cha-
teasas merece destacarse la conocida como insu- peronas y enzimas auxiliares que faciliten el plega-
linasa, insulisina o “enzima degradadora de la insu- miento correcto, así como en el funcionamiento de
lina” (IDE: Insulin-Degradating Enzyme). Se trata de sistemas proteolíticos que degraden las proteínas
una tiolmetalo-endopeptidasa, que actúa a pH neu- incorrectamente plegadas (sistema ubiquitina-pro-
teasoma) (Figura 20). Ambos ti-
pos de sistemas utilizan ATP, por lo
que en su conjunto suponen un
considerable gasto energético pa-
ra la célula.
Es interesante resaltar que el
término control de calidad se
utilizó por primera vez, en el con-
texto al que se hace referencia,
para designar los sistemas opera-
tivos en el retículo endoplásmico.
En este territorio celular se sinte-
tizan proteínas que deben ser en-
viadas a la membrana o a otras
células. Para evitar la exportación
de proteínas plegadas incorrec-
tamente o proteínas oligoméricas
mal ensambladas, el retículo endo-
plásmico dispone de proteínas es-
Figura 20. Control de calidad de la conformación espacial de las proteínas. pecializadas. Estas proteínas tienen
208
manos se recambia diariamente el 1 y el

2% de las proteínas corporales, principal-
mente la proteína muscular. En todos los
tejidos donde existe un crecimiento rá-
pido o una reordenación o remodelado
de las estructuras hay una elevada tasa
de degradación proteica; esto es lo que
ocurre, por ejemplo, en el útero duran-
te el embarazo o en el músculo esque-
lético durante el ayuno. De los aminoá-
cidos liberados, el 75% son reutilizados
y el resto contribuye a la formación de
urea. Como el exceso de aminoácidos
provenientes de la dieta o de la degrada-
ción de otras proteínas endógenas no se
Figura 21. Modelo simple de recambio proteico corporal. almacena, los aminoácidos que no se in-
corporan a las nuevas proteínas son de-
gradados rápidamente.
capacidad para ayudar al plegamiento correcto de Un adulto humano degrada diariamente alrede-
las proteínas o a su ensamblaje adecuado si son oli- dor de 300 g de proteína. Sin embargo, la ingesta
goméricas. Pero, además, son capaces de retener proteica es de tan sólo unos 100 g, lo que signifi-
en el retículo endoplásmico a dichas proteínas has- ca que aproximadamente 400 g de proteína son hi-
ta que se consiga su conformación espacial correc- drolizados hasta los aminoácidos correspondien-
ta. Cuando esta conformación no se consigue y el tes y 300 g son reutilizados para la biosíntesis de
tiempo de retención se prolonga excesivamente, nuevas proteínas; el resto de los aminoácidos son
las proteínas son retrotranslocadas al espacio cito- oxidados o, en parte, son convertidos hasta otros
sólico y se degradan por los proteasomas. productos de naturaleza no proteica tales como
Aunque parece que el sistema proteolítico liga- nucleótidos púricos y pirimidínicos, neurotrans-
do al retículo endoplásmico se utiliza fundamen- misores tales como serotonina y tiramina y hor-
talmente para la degradación de proteínas plega- monas de naturaleza no peptídica (catecolaminas
das incorrectamente, existen datos suficientes para y hormonas tiroideas). No obstante, como la can-
pensar en otro tipo de funciones. Entre estas fun- tidad de aminoácidos consumida en estas últimas
ciones estaría la degradación de enzimas regula- vías metabólicas es relativamente pequeña, a me-
doras, como es el caso de la hidroxi-metil-gluta- nudo se ignoran en la evaluación del recambio pro-
ril-CoA reductasa. Ésta es una enzima clave en la teico y del balance nitrogenado corporal.
biosíntesis del colesterol, se encuentra en la mem- La Figura 21 representa un modelo simple
brana del retículo endoplásmico y es regulada en del recambio proteico corporal enfatizando el in-
parte por la velocidad de su degradación que se tercambio de aminoácidos con las proteínas cor-
realiza por dicho sistema proteolítico. porales a través de los procesos de síntesis y de
degradación proteica, y también la entrada y sali-
da de aminoácidos por la dieta y la oxidación. Los
aminoácidos se incorporan al pool corporal a par-
7. Recambio proteico tir de la digestión de las proteínas de la dieta (I)
y de la degradación de la proteína corporal (D).
7.1. Dinámica de las proteínas La eliminación de los aminoácidos del pool ocu-
rre por la síntesis de proteína (S) o a través de la
La síntesis y degradación continua de las pro- excreción (E), vía oxidación con la excreción con-
teínas corporales ocurre en todos los seres vi- comitante de CO2 y nitrógeno en forma princi-
vos. A este proceso se le conoce con el nombre palmente de urea y amonio. En este esquema sim-
de recambio o turnover proteico. En los hu- plificado, todas las proteínas circulantes y tisulares
209
se consideran de forma conjunta y, asimismo, el teica y de la degradación dan información del me-
pool de aminoácidos libres se considera único, más canismo por el que ocurren los cambios.
que como compartimentos individualizados por
células, tejidos, sangre, etc. Este modelo simple ha
sido muy útil en el campo de la nutrición para de- 7.2. Métodos de medida
sarrollar métodos de medida del intercambio de del recambio proteico
aminoácidos entre el pool de proteínas y el de ami-
noácidos a nivel corporal. Los métodos utilizados para la medida de la sín-
Si la cantidad de aminoácidos libres en el pool es tesis y degradación proteica y de la oxidación de
constante, la suma de los procesos que retiran ami- aminoácidos se basan en técnicas de incorporación
noácidos (síntesis proteica y oxidación) debe ser de trazadores isotópicos. Los aminoácidos marca-
igual a la suma de los procesos por los que los ami- dos con isótopos radiactivos (14C, 3H) se han utili-
noácidos entran en el pool libre (degradación pro- zado en experimentación animal, mientras que en
teica e ingesta dietética de aminoácidos). los humanos se usan únicamente isótopos estables
(15N, 13C, 2H). La medida en los tejidos o fluidos
S+E=D+I=Q biológicos del isótopo se lleva a cabo mediante es-
pectrofotometría de masas.
Q, la suma de la proporciones de entrada o sa- Para medir el recambio proteico corporal se in-
lida de los aminoácidos del pool, se denomina pro- giere o infunde una solución que contiene el ami-
porción o tasa de flujo, o también proporción de noácido marcado y posteriormente se mide la des-
aparición (Ra) o de desaparición (Rd). En un adul- aparición de la marca del pool de aminoácidos en
to humano en situación de equilibrio nitrogenado, un tejido o fluido concreto. También se puede me-
la ingesta de nitrógeno es igual a la excreción, y la dir la aparición del aminoácido marcado en una
síntesis proteica igual a la degradación. En un indi- proteína concreta. Así, la proporción de síntesis y
viduo con balance nitrogenado positivo hay síntesis oxidación de un aminoácido marcado con 13C pue-
neta de proteínas (S > D), mientras que hay pérdi- de medirse por la aparición de la marca en sangre
da o degradación neta de proteínas cuando existe y la cantidad de 13CO2 espirado. Si el aminoácido
un balance nitrogenado negativo (S < D). tiene el N marcado se puede hacer un seguimien-
La pérdida de proteína corporal puede ocurrir to del amonio y de la urea marcados.
por un descenso en la síntesis sin cambio en la de- La determinación del recambio proteico pue-
gradación, un incremento en la degradación sin de llevarse a cabo también mediante medida de
cambio en la síntesis proteica o por una aumen- las diferencias arterio-venosas de un aminoácido
to o un descenso tanto de la síntesis como de la marcado que es extraído por un tejido. Asimismo,
degradación, en los que la degradación excede a la la determinación de la tasa de síntesis proteica en
síntesis. Por ejemplo, en los niños con desnutrición órganos individuales o tejidos se basa en la can-
proteico-energética e infección se pierden proteí- tidad de aminoácido marcado que aparece en la
nas corporales, pero tanto la síntesis como la de- proteína de un tejido específico en un tiempo con-
gradación están disminuidas. Asimismo, se puede creto. El recambio específico de una determinada
alcanzar un balance nitrogenado positivo por au- proteína también puede medirse utilizando técni-
mentos en la síntesis de proteínas, disminución de cas similares.
la degradación o por una síntesis que excede a la Por otra parte, la degradación proteica también
degradación. Por ejemplo, en los niños que se recu- puede medirse, aunque usualmente es más difícil,
peran de un proceso de desnutrición, tanto la sín- porque la desaparición de un aminoácido marcado
tesis como la degradación proteica están aumenta- de un tejido o de un fluido biológico puede llevar
das, pero el aumento en la síntesis es mayor que la aparejada la incorporación de ese mismo aminoáci-
degradación. do a otro tejido. En algunos tejidos como el mús-
La estimación del balance nitrogenado corporal, culo, el hecho de que en la degradación aparezcan
a través de la medida del nitrógeno ingerido y del algunos derivados de aminoácidos como la 3-metil-
excretado indica el cambio de proteína neta cor- histidina, que se forma postraduccionalmente y no
poral, mientras que las medidas de la síntesis pro- se metaboliza, siendo excretado cuantitativamente
210
Tabla 5. RECAMBIO PROTEICO TISULAR EN EL ADULTO HUMANO
Tejido/órgano Contenido Peso Síntesis Síntesis Recambio

proteico corporal proteica proteica (%/día)
corporal (%) (g/día) (% peso
total (g) corporal)
Estómago 26 0,25 11 3,6 43

Intestino delgado 105 1 42 14 40
Hígado 263 2,5 53 18 20
Colon 63 0,6 6 2 9
Músculo cardiaco 53 0,5 3 1 5,2
Músculo esquelético 4.200 40 84 18 2
Fuente: Ingenbleek y Young. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1281-91 (modificado).
por orina, permite utilizarlo como biomarcador de algunos minutos, por ejemplo, la ornitina descar-
la degradación proteica muscular. boxilasa implicada en la síntesis de poliaminas, has-
ta varias horas, por ejemplo, la hidroximetil-gluta-
ril-CoA reductasa, enzima reguladora clave en la
7.3. Recambio proteico biosíntesis del colesterol, les permite una adapta-
y adaptación ción rápida en repuesta a las condiciones celulares
en un momento determinado.
Las proporciones de síntesis y degradación pro- En los tejidos, las elevadas tasas de recambio
teica varían dependiendo de las condiciones am- proteico les permiten adaptarse a los cambios am-
bientales intracelulares y extracelulares, que in- bientales. Así, el esófago, el estómago y el intestino
cluyen la biodisponibilidad de nutrientes, así como delgado tienen un recambio proteico elevado co-
la interacción con hormonas, citokinas, factores mo consecuencia de su actividad secretora y del
de crecimiento y otras biomoléculas. El recam- rápido desplazamiento y muerte de las células de la
bio proteico es un sistema muy ineficiente bajo el mucosa del tracto gastrointestinal. El hígado tiene
punto de vista energético. Sin embargo, la continua también una tasa de recambio relativamente eleva-
síntesis y degradación de las proteínas permite a da que facilita su adaptación a cambios tales como
los organismos adaptarse a cambios en el ambien- las alteraciones en la ingesta de nutrientes. Por el
te interno, remodelar sus tejidos durante el creci- contrario, la síntesis proteica en el tejido muscu-
miento y la reparación de órganos dañados, y elimi- lar cardiaco y esquelético es relativamente baja, en
nar proteínas plegadas inadecuadamente, dañadas comparación con los tejidos anteriormente men-
o mutadas. Alrededor del 30% de las proteínas que cionados (Tabla 5).
se sintetizan son defectuosas, por lo que el recam- El recambio proteico más elevado ocurre en la
bio proteico es necesario para mantener una fun- vida fetal y desciende progresivamente desde el re-
cionalidad adecuada. cién nacido hasta el adulto. Esto es debido no só-
Como se ha comentado anteriormente, se ne- lo a la mayor síntesis derivada del crecimiento, sino
cesita mucha energía para la biosíntesis proteica también a la remodelación tisular continuada, mu-
(ver apartado 1.4 de este mismo Capítulo). Las esti- cho mayor en las etapas primeras de la vida. Así, en
maciones del gasto energético debido al recambio un niño prematuro, la síntesis proteica es dos veces
proteico son del 15% del gasto energético basal. mayor que en un niño en edad preescolar y de tres
Sin embargo, dicho proceso confiere al organis- a cuatro veces mayor que en un adulto.
mo ventajas sustanciales. Así, a las proteínas regu- Por otra parte, en respuesta a diferentes situa-
ladoras que tienen un recambio muy rápido, desde ciones fisiológicas como el embarazo, la lactancia,
211
Figura 22. Efectos de la biodisponibilidad de aminoácidos sobre la síntesis proteica.
la adolescencia, la vejez o el ejercicio, y patológicas trol general no-desrepresora (GCN2) y la pro-

como el trauma o la infección, las proporciones de teína kinasa díana de la rapamicina de mamíferos
síntesis y degradación tisular varían, lo que impli- (mTOR) son las principales enzimas reguladoras de
ca que los requerimientos nutricionales de proteí- la traducción descubiertas hasta ahora. La fosforila-
nas también lo hacen. Las proporciones de recam- ción de la subunidad α del factor eIF-2 por la kina-
bio proteico mayores ocurren en los sujetos con sa de eIF-2 supone un mecanismo fundamental pa-
trauma grave; en éstos se observa una elevada de- ra inhibir la síntesis proteica. Asimismo, la GCN2,
gradación muscular asociada a una síntesis exacer- que es una kinasa que también fosforila dicha subu-
bada de proteínas de fase aguda, sintetizadas por nidad, se activa en respuesta a la ausencia de ami-
el hígado. noácidos en la dieta, limitación de purinas disponi-
bles por la célula o daño al DNA.
La disponibilidad de aminoácidos regula la activi-
7.4. Regulación dad de otros factores como el eIF-2B y el ensambla-
del recambio proteico je del eIF-4F, así como la fosforilación de la proteína
S6 de los ribosomas. Todo ello determina la activa-
Además de las condiciones fisiopatológicas, la ción o inhibición de la síntesis proteica. Sin embargo,
biodisponibilidad de aminoácidos, especialmente no todas las proteínas se afectan por igual; en parti-
de los esenciales, es un factor clave en la regula- cular, las proteínas codificadas por mRNA que con-
ción de la síntesis proteica. Los mecanismos mo- tienen motivos constituidos por oligopirimidinas en
leculares por los cuales los aminoácidos regulan la el extremo 5’ (TOP) son las reguladas mayoritaria-
expresión genética se tratan con detalle en el Ca- mente. Estos mRNA codifican proteínas implicadas
pítulo 1.31. en la traducción, como los factores eIF-1 y eIF-2. Así,
Los aminoácidos actúan a través de varias vías la privación de aminoácidos no sólo reprime direc-
de señalización que modulan la expresión génica tamente la traducción global de los mRNA, sino que
a nivel de la fase de iniciación de la traducción. La da lugar a una menor capacidad para la síntesis pro-
proteína kinasa del factor eIF-2, la kinasa-2 de con- teica. La Figura 22 esquematiza los efectos de la
212
Tabla 6. ABREVIATURAS Y NOMENCLATURA DE DIFERENTES BIOMOLÉCULAS

Y COMPLEJOS PROTEICOS MENCIONADOS EN ESTE CAPÍTULO
Siglas Significado
ARF Factor de ribosilación de ADP

CFRT Transportador regulador de la conductancia alterado en la fibrosis quística
eEF Factor de elongación de la cadena polipeptídica
eIF Factor de iniciación de la traducción
Dol-P-P Dolicol pirofosfato
GAPs Proteínas asociadas a GTP activadoras de las Ran
GCN2 Kinasa 2 de control general no desrepresora
GEFs Factores de intercambio de nucleótidos de la guanina
Met-RNAi Metionil-tRNA de unión al codón de iniciación
MPP Peptidasa procesadora de proteínas de la matriz mitocondrial
mRNA RNA mensajero
NES Señal de exportación nuclear
NFκB Factor de transcripción nuclear κB
NLS Señal de localización nuclear
NPC Complejo proteico de los poros nucleares
NSF Factor sensible a N-etil-maleimida
PKR Proteína kinasa R
PTSs Secuencias diana de la matriz peroxisomal
RF Factor de liberación de la cadena polipeptídica
rRNA RNA ribosómico
SNAP Proteína de unión a NSF
SNARE Receptor de SNAP
SRP Partícula de reconocimiento de señales
SRP-R Receptor de SRP
TIM Complejo de translocación de la membrana interna mitocondrial
TOM Complejo de translocación de la membrana externa mitocondrial
TOP Motivo de oligopirimidina en el extremo 5’ de los mRNA
tRNA RNA de transferencia
t-SNARE Diana de SNARE
v-SNARE SNARE vesicular
disponibilidad de aminoácidos en la regulación de la celular de proteínas, así como en el plegamiento y

síntesis de proteínas. en la degradación proteica, en la Tabla 6 se mues-
Debido a la complejidad en la nomenclatura de tra un listado de todas aquellas moléculas o com-
muchas de las biomoléculas y complejos proteicos plejos moleculares importantes nombrados con si-
que participan en la traducción y en el tráfico intra- glas cuyo significado es menos intuitivo.
213
8. Resumen
 Los tejidos pueden responder a las demandas posterior en un complejo proteico denominado
ambientales alterando las proporciones de sínte- proteasoma. Este sistema se utiliza también para
sis y degradación proteica, así como cambiando destruir proteínas incorrectamente plegadas,
el espectro de proteínas individuales sintetizadas, previniendo así sus acciones tóxicas.
adaptándose a circunstancias con demandas es-
peciales, como el crecimiento y el desarrollo, el  El recambio proteico es especialmente im-
embarazo, la lactancia y la enfermedad. portante en los tejidos de rápido crecimiento o
remodelación. Por otra parte, la velocidad y el
 La biosíntesis de proteínas se realiza de acuerdo sentido de este recambio pueden verse alterados
con la información genética contenida en el DNA por circunstancias ambientales (desnutrición
a través de la formación de RNA mensajeros. El proteica, ayuno, traumatismos, etc.). De ahí la
acoplamiento de estos RNA con los ribosomas importancia de poder medir este recambio y
mediante el concurso de numerosas moléculas conocer su regulación, especialmente por las
auxiliares y un considerable gasto de energía condiciones nutricionales.
permite la síntesis de proteínas con la secuencia
codificada en los genes correspondientes.
 Muchas de las proteínas sintetizadas por los

ribosomas deben alcanzar diversas localizaciones
celulares, lo que exige mecanismos adicionales
específicos y que son de gran trascendencia
fisiológica. Especialmente interesantes son los
aspectos moleculares del tráfico celular de las
proteínas elaboradas en el retículo endoplásmico
con destino a la membrana o a la secreción
exterior.
 La estructura espacial de las proteínas está

condicionada únicamente por su secuencia,
que está codificada en el material genético.
No obstante, para adquirir correctamente
esta conformación espacial, muchas proteínas
necesitan el concurso de proteínas auxiliares, las
más importantes de las cuales son las chaperonas
o chaperoninas. Cuando las proteínas, a pesar de
la colaboración de estas proteínas auxiliares, no
alcanzan el plegamiento correcto, pierden sus
características funcionales fisiológicas. Además,
en muchos casos pueden agregarse entre sí
formando compuestos con una importante
toxicidad celular.
 La semivida biológica de las proteínas depende

de sus funciones y puede variar desde algunos
minutos a varios años. Por tanto, además de la
regulación de su biosíntesis existe un control
del ritmo de su degradación. El principal sistema
empleado para regular la destrucción específica
de proteínas es su marcaje con una proteína
llamada ubiquitina y su destrucción hidrolítica
214
9. Bibliografía
Medina JM, Sánchez de Medina F, Vargas AM. Bioquímica, 2ª ed.
Síntesis. Madrid, 2003.
Manual básico de Bioquímica que incluye varios capítulos de-
dicados a la traducción, el destino celular de las proteínas y su
degradación.
Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. Harper´s Illustrated

Biochemistry, 26th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New
York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la bioquími-
ca humana con las alteraciones patológicas y la medicina molecular.
Los capítulos correspondientes a la síntesis y destino celular de las
proteínas son resumidos a la vez que actualizados.
Stipanuk MH. Biochemical and Physiological Aspects of Human

Mathews CK, Van Holde KE, Ahern KG. Bioquímica, 3ª ed. Ad- Nutrition. WB Saunders Company. Philadelphia, New York,
dison Wesley. Madrid, 2002. 2000.
Libro de Bioquímica general con excelentes ilustraciones e impli- Tratado multiautor que estudia con detalle la estructura y propie-
caciones clínicas de los procesos bioquímicos que incluye biblio- dades de los nutrientes, así como su digestión, absorción y meta-
grafía seleccionada para cada capítulo. bolismo, y algunos aspectos concretos de las relaciones entre dieta
y enfermedad. El capítulo dedicado a la dinámica de las proteínas
McKee T, McKee JR. Bioquímica. La base molecular de la vida, tiene un enfoque nutricional excelente.
3ª ed. McGraw-Hill Interamericana, 2003.
Libro de Bioquímica fácil de leer y de aspecto actual con nu- Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioquímica, 5ª ed. Reverté. Bar-
merosas ilustraciones, muchas de ellas tridimensionales y a todo celona, 2003.
color. Cada capítulo incluye un resumen, lecturas recomendadas, Otro texto clásico de Bioquímica especialmente destacable por la
palabras clave y preguntas de revisión. claridad expositiva y la amenidad de su lectura.
10. Enlaces web

 www.emc.maricopa.edu/faculty/farabee/ BIOBK/BioBookPROTSYn.html
 www.indstate.edu/thcme/mwking/protein-synthesis.html
 www.eurekascience.com/ICanDoThat/protein_syn.htm
 www.biochem.emory.edu/protdeg/home.html
 www.degussa-health-nutrition.com/degussa/ html/e/health/eng/kh/p5.htm
 www.mc.uky.edu/biochemistry/courses/bch812/2003/ lectures/23_Amino_acid_degradation_S.pdf
 www.arclab.org/medlineupdates/abstract_12031893.html
 www.chem.uwec.edu/Chem454_S03/Pages/ Overheads/C454_lect10_view.pdf
215

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1.6.

Síntesis, degradación y recambio

Ángel Gil Hernández Fermín Sánchez de Medina Contreras

Síntesis, degradación y recambio de las proteínas

3. Síntesis de proteínas por los polisomas y tráfico intracelular

4. Plegamiento de las proteínas

6. Control de calidad de la conformación espacial de las proteínas

10. Enlaces web

n Conocer el flujo de la información genética y las biomoléculas implicadas.

2. Biosíntesis de proteínas hasta la secuencia de aminoácidos de una proteína.

como señales de termina-

Tabla 1. CÓDIGO GENÉTICOa

Primer nucleótido Segundo nucleótido Tercer nucleótido

2.3. Activación de los

2.4.1. Iniciación teica, inhibiendo la replicación viral. El eIF-2α fosfo-

Capítulo 1.5). El segundo nivel de

la señal AUG habitual lo constituyen los genes que

La elongación es un proceso cíclico que tiene lu-

Tabla 3. SECUENCIAS PEPTÍDICAS Y COMPUESTOS QUE DIRIGEN EL TRÁFICO

Secuencia diana o compuesto Orgánulo de destino

Péptido señal Membrana del retíc. endoplásm.

Tabla 4. CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTALES DE LA IMPORTACIÓN DE PROTEÍNAS

3.1.2. Transporte nuclear de proteínas 3.1.3. Transporte de proteínas

3.2.1. Síntesis de proteínas

Como se ha indicado anterior-

El proceso de elongación de la porción restan- co atraviesan completamente la membrana de és-

ficas y transporte retrógrado desde el aparato de b) Contienen un enlace N-glicosídico en el que

Figura 12. Estructura del dolicol-pirofosfato-oligosacárido.

Figura 13. Estructura del pentasacárido común de los N-glicanos.

añaden restos de GlcNAc, galactosa (Gal) y ácido 3.3. Transporte vesicular de

Figura 14. Procesamiento de glicoproteínas en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi.

4.1. Proteínas auxiliares 4.1.3. Peptidil prolina isomerasa

4.1.1. Chaperonas La mayoría de los enlaces peptídicos entre la

Figura 17. Plegamiento incorrecto de proteínas como

entre el lisosoma y una parte del interior celular

5.4. Regulación del sistema

c) Enfermedades neurodegenerati- tro y que se encuentra en muchos tejidos y órga-

manos se recambia diariamente el 1 y el

Tabla 5. RECAMBIO PROTEICO TISULAR EN EL ADULTO HUMANO

Tejido/órgano Contenido Peso Síntesis Síntesis Recambio

Estómago 26 0,25 11 3,6 43

Figura 22. Efectos de la biodisponibilidad de aminoácidos sobre la síntesis proteica.

la adolescencia, la vejez o el ejercicio, y patológicas trol general no-desrepresora (GCN2) y la pro-

Tabla 6. ABREVIATURAS Y NOMENCLATURA DE DIFERENTES BIOMOLÉCULAS

ARF Factor de ribosilación de ADP

disponibilidad de aminoácidos en la regulación de la celular de proteínas, así como en el plegamiento y

 Muchas de las proteínas sintetizadas por los

 La estructura espacial de las proteínas está

 La semivida biológica de las proteínas depende

Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. Harper´s Illustrated

Stipanuk MH. Biochemical and Physiological Aspects of Human

10. Enlaces web

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