Semana 13 - Practica

UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
“Dr. Wilfredo Erwin Gardini Tuesta”
ACREDITADA POR SINEACE

RE ACREDITADA INTERNACIONALMENTE POR RIEV
BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA

MEDICINA II
SEMESTRE ACADÉMICO: 2022-I
DOCENTES RESPONSABLES DE LA ASIGNATURA

SEDE LIMA : NÉLIDA MARÍN HUACHACA
ROMA NORIEGA CORRALES
FILIAL ICA : CESAR PACCO CARRIÓN
FILIAL CHINCHA : MIRIAM LEGUA BARRIOS
JUAN LÉVANO ÁVALOS
SEMANA 13
CONTROL DE LA EXPRESION GÉNICA EN

CÉLULAS EUCARIOTAS
La regulación de la expresión de los genes se establece
de la necesidad de controlar la actividad de las enzimas o
de las proteínas en general, en momentos precisos de la
vida de la célula.
Los controles al nivel transcripcional operan mediante la

determinación de qué genes se transcriben y con qué
frecuencia; los controles al nivel de procesamiento operan
para determinar qué parte de la transcripción primaria se
convierte en parte del grupo de RNAm celulares, y el
control al nivel traduccional regula si un RNAm particular
se transcribe o no y, si es así, qué tan a menudo y por
cuánto tiempo.
CONTROL AL NIVEL TRANSCRIPCIONAL
La transcripción diferencial de genes es el mecanismo aislado más importante por el que las células eucariotas sintetizan
proteínas selectas en cualquier momento dado.
Genes diferentes se expresan mediante células en etapas distintas del desarrollo embrionario, células en tejidos
diversos o células expuestas a diversos tipos de estímulos.
Función de los factores de transcripción en la regulación de la expresión génica

El control transcripcional es realizado por proteínas llamadas FACTORES TRANSCRIPCIONALES.
Estas proteínas pueden dividirse en dos clases funcionales:
factores transcripcionales generales que se unen a los sitios promotores nucleares en relación con la RNA polimerasa, y
factores transcripcionales específicos de secuencia que se unen a varios sitios reguladores de genes particulares.
Este último grupo de factores transcripcionales puede actuar como activadores transcripcionales que estimulan la
transcripción de genes adyacentes o como represores transcripcionales que inhiben la transcripción.
Las estructuras relacionadas más frecuentes que se observan en las proteínas que se unen al DNA eucariota
comprenden los dedos de zinc, la hélice-asa-hélice y la cremallera (o zipper) de leucina.
LA ESTRUCTURA DEDOS DE ZINC
La clase más grande de factores transcripcionales de

mamíferos contiene una estructura que se conoce como dedos
de zinc.
En la mayor parte de los casos el ión zinc de cada dedo se

coordina con dos cisteínas y dos histidinas.
Los dos residuos de cisteína son parte de una hoja β plegada

de dos cadenas en un lado del dedo de zinc y los dos residuos
de histidina forman parte de una hélice α corta en el lado
opuesto del dedo.
Factores transcripcionales que se unen por medio de una estructura
dedo de zinc.
(a) Modelo del complejo entre una proteína con 5 dedos de zinc y
DNA.
Cada dedo de zinc es de color diferente; el DNA se muestra en azul.
Los cilindros y los listones destacan las hélices α y las hojas β
respectivamente.
El recuadro muestra la estructura de un solo dedo de zinc.
(b) Modelo de TFIIIA unido al DNA del gen 5S RNA.

ESTRUCTURA HÉLICE-ASA-HÉLICE (HLH)
Se caracteriza por dos segmentos de hélice α separados por un asa intermedia.

A menudo el dominio HLH es precedido por un grupo de aminoácidos muy básicos cuyas cargas positivas de las
cadenas laterales hacen contacto con el DNA y determinan la especificidad de secuencia del factor transcripcional.
Las proteínas con este HLH básico (o bHLH) siempre se presentan como dímeros.
Genes distintos suelen codificar las dos subunidades del dímero, lo que determina que la proteína sea un
heterodímero.
Un factor transcripcional con una estructura hélice-asa-hélice (bHLH).
(a) MyoD, un factor transcripcional dimérico que participa en la activación de la diferenciación muscular, es
una proteína bHLH que se une al DNA por una asociación de su región básica (en rojo).
La región hélice-asa-hélice de cada monómero de MyoD se muestra en marrón claro.
(b) Esquema del complejo dimérico MyoD en la misma orientación que en la parte a.
LA ESTRUCTURA CREMALLERA DE LEUCINA
Las leucinas están presentes cada 7 aminoácidos a lo largo de la secuencia de la hélice α. Puesto que una hélice α se
repite cada 3.5 residuos, todas las leucinas a lo largo de esta secuencia de polipéptido se encuentran en la misma
dirección. Dos de las hélices α de este tipo son capaces de juntarse en una cremallera para formar una estructura
superenrollada.
Las proteínas con una estructura cremallera de leucina existen como dímeros.
La cremallera de leucina puede unir DNA porque contiene un grupo de aminoácidos básicos en un lado de la hélice α
que contiene leucina.
Activación de un gen por una hormona esteroide, como el glucocorticoide cortisol.
La hormona entra a la célula desde el líquido extracelular (1), se difunde a través de la bicapa lipídica (2) y entra al
citoplasma, donde se une con el receptor de glucocorticoides (3), lo que ocasiona su translocación hacia el núcleo, donde
actúa como factor transcripcional y se une al elemento de respuesta a glucocorticoides del DNA (4). La unión de dos
moléculas de receptor adyacentes conduce a la formación de un dímero, que activa la transcripción del DNA (5), y a la
síntesis de proteínas específicas en el citoplasma (6).
Estrategia por la que activadores de la transcripción unidos a sitios distantes pueden influir en la expresión génica.
Los activadores transcripcionales que se unen a los aumentadores, en dirección 5', influyen en la expresión génica al
interactuar con coactivadores. Se muestran 4 tipos distintos de coactivadores; dos de ellos, marcados como “complejo
modificador de histona” y “complejo de remodelación de la cromatina”, actúan mediante la alteración de la estructura de la
cromatina. Los otros dos, marcados como “TAF” y “mediador”, actúan en componentes de la maquinaria de transcripción
basal que se ensambla en el promotor nuclear.
REPRESIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN
Metilación del DNA
En el DNA de mamíferos y otros vertebrados, uno de cada 100 nucleótidos porta un grupo metilo añadido, que siempre se
une al carbono 5 de una citosina.
Los grupos metilo se agregan al DNA por medio de metiltransferasas de DNA codificadas en humanos por genes DNMT.
Se cree que esta modificación química sirve como una marca epigenética o “señal” que permite que ciertas regiones del
DNA se identifiquen y utilicen de manera diferente de otras regiones.
En mamíferos, los residuos de metilcitosina son parte del dinucleótido 5'-CpG-3' dentro de una secuencia simétrica, como:
en la cual los puntos rojos indican la posición de los grupos metilo.

La mayoría de los residuos metilcitosina en el DNA se localizan dentro de secuencias repetidas no codificadoras,
principalmente elementos transponibles.
Un modelo de represión transcripcional.
Las colas de histona de la cromatina activa se acetilan.
Cuando un represor transcripcional se une a su sitio de unión de DNA,
recluta un complejo correpresor (ej. SMRT/N-CoR o CoREST) y una
actividad relacionada con HDAC. La HDAC elimina los grupos acetilo de las
colas de histona.
Una proteína distinta que contiene actividad de metiltransferasa de histona

agrega grupos metilo al residuo K9 de la cola de histona H3. La pérdida de
grupos acetilo y la adición de grupos metilo en conjunto conducen a la
inactivación de la cromatina y desactivación génica.
CONTROL AL NIVEL DEL
PROCESAMIENTO
El corte y empalme alternativo regula la expresión génica al nivel del procesamiento de RNA y provee un mecanismo por
el que un solo gen puede codificar dos o más proteínas relacionadas.
Los genes de plantas y animales contienen numerosos intrones y exones.
Corte y empalme alternativo del gen de la fibronectina.

El gen de la fibronectina consiste en diferentes exones.
Dos de estos exones codifican para porciones del polipéptido
llamadas EIIIA y EIIIB, que se incluyen en las proteínas
producidas por los fibroblastos pero se excluyen en las
proteínas que se sintetizan en el hígado.
La diferencia se debe al corte y empalme alternativo; estas
porciones de pre-mRNA que codifican para esos dos exones
se eliminan de la transcripción en las células hepáticas.
Los sitios donde los exones se pierden se indican con una
flecha en el mRNA hepático.
CONTROL AL NIVEL TRADUCCIONAL
El control al nivel traduccional comprende una amplia variedad de mecanismos reguladores que
afectan la traducción del mRNA transportado con anterioridad desde el núcleo hasta el
citoplasma.
Los factores considerados bajo este rubro regulatorio general incluyen:
1) la localización del mRNA en ciertos sitios dentro de la célula;
2) si un mRNA se traduce o no y con qué frecuencia, y
3) la vida media del mRNA, una propiedad que determina cuántas veces se traduce el mensaje.
Control de la traducción del mRNA de ferritina. Cuando las
concentraciones de hierro son bajas, una proteína
represora que une hierro, llamada proteína reguladora de
hierro (IRP), se une a una secuencia específica de la UTR
5' del mRNA de ferritina, denominada elemento de
respuesta al hierro (IRE), que se pliega en un asa.
Cuando el hierro está disponible, se une a la IRP, cambia

su conformación y ocasiona que se disocie del IRE, lo que
permite la traducción del mRNA para formar ferritina.
Control de la estabilidad del mRNA
El tiempo que dura un mRNA en una célula, la mayor parte de las veces, es para la síntesis de un polipéptido. Si una célula
controla la expresión de genes, es importante que regule la supervivencia del mRNA, así como en primer lugar también se
regula la síntesis de este mRNA.
A diferencia de un mRNA procariota, que comienza a degradarse en su extremo 5' antes que su extremo 3' esté completo,
la mayor parte de los mRNA eucariotas tiene una vida media hasta cierto punto larga. No obstante, la vida media de los
mRNA eucariotas es muy variable.
Cuando el mRNA abandona el núcleo, contiene una cola de  200

residuos de adenosina (1).
En el citoplasma, la longitud de su cola de poli(A) tiende a reducirse en
forma gradual conforme aquél se degrada por efecto de la
ribonucleasa de poli(A).
La cola se reduce  30 residuos (2).
El mRNA suele degradarse con rapidez por otras 2 vías.

En una de estas vías la degradación del mRNA comienza en su
extremo 5‘ seguida de la remoción de la cola de poli(A) en el
extremo 3' del mensajero.
Una vez que la cola que se encuentra en la región 3' se elimina (3),
se elimina el casquete 5´ (4) y se degrada desde el extremo 5'
hacia el extremo 3' (5).
La desadenilación, retiro del casquete 5´ y degradación 5' → 3'

ocurren dentro de gránulos citoplásmicos transitorios llamados
cuerpos P. Además de destruir mRNA “no deseados”, los cuerpos
P también actúan como sitios en los que se almacenan por un
tiempo los mRNA que ya no se traducen.
En la vía alterna de degradación del mRNA, la deleción de la cola

de poli(A) (3a) es seguida por la digestión continua del mRNA
desde su extremo 3' (4a).
La digestión de los mRNA en dirección 3' → 5' la efectúa una

exonucleasa que es parte del EXOSOMA.
Video sobre control de la expresión génica:
https://www.youtube.com/watch?v=7tDo6OgQwcE
CONTROL POSTRADUCCIONAL:
DETERMINACIÓN DE LA ESTABILIDAD DE LA
PROTEÍNA
Las células poseen mecanismos complejos para controlar la tasa a la que las proteínas se
sintetizan. No resulta inesperado que las células posean mecanismos para controlar el período que
las proteínas sobreviven una vez que son por completo funcionales.
La degradación de proteínas celulares se realiza en máquinas cilíndricas que degradan proteínas

llamadas PROTEOSOMAS que se encuentran tanto en el núcleo como en el citosol de las células.
Los proteosomas consisten en cuatro anillos de subunidades polipeptídicas apilados uno sobre otro
con una cubierta unida a cada extremo de la pila. Los dos anillos centrales consisten en
polipéptidos (subunidades β) que funcionan como enzimas proteolíticas.
Video:
https://www.youtube.com/watch?v=hG9sR7SHf9Q
Estructura y función del proteosoma. (a) Micrografía electrónica de un proteosoma de Drosophila.
(b) Modelo de proteosoma que consiste en 2 capuchones en el extremo de un núcleo formado por 4 anillos apilados. Cada anillo consta de 7
subunidades que se dividen en 2 clases: tipo α y tipo β. Los dos anillos internos se componen de subunidades β, que rodean una cámara
central. 3 de la 7 subunidades β de cada anillo tienen actividad proteolítica, las otras 4 son inactivas en células eucariotas.
Los 2 anillos externos se componen de subunidades α sin actividad enzimática que forman una abertura estrecha a través de la cual los
polipéptidos sustrato no plegados se introducen para llegar a la cámara central, donde se degradan.
(c) Degradación de las proteínas.  La proteína se une covalentemente a un grupo de moléculas de ubiquitina.  La proteína
poliubiquitinada se une al capuchón del proteosoma. La cadena de ubiquitina se elimina y el polipéptido no plegado penetra en la cámara
central del proteosoma (), donde se degrada por efecto de la actividad catalítica de las subunidades β ( y ).

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Los controles al nivel transcripcional operan mediante la

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LA ESTRUCTURA DEDOS DE ZINC

La clase más grande de factores transcripcionales de

En la mayor parte de los casos el ión zinc de cada dedo se

Los dos residuos de cisteína son parte de una hoja β plegada

(b) Modelo de TFIIIA unido al DNA del gen 5S RNA.

Se caracteriza por dos segmentos de hélice α separados por un asa intermedia.

en la cual los puntos rojos indican la posición de los grupos metilo.

Una proteína distinta que contiene actividad de metiltransferasa de histona

Corte y empalme alternativo del gen de la fibronectina.

Los factores considerados bajo este rubro regulatorio general incluyen:

1) la localización del mRNA en ciertos sitios dentro de la célula;

2) si un mRNA se traduce o no y con qué frecuencia, y

Cuando el hierro está disponible, se une a la IRP, cambia

Cuando el mRNA abandona el núcleo, contiene una cola de  200

El mRNA suele degradarse con rapidez por otras 2 vías.

La desadenilación, retiro del casquete 5´ y degradación 5' → 3'

En la vía alterna de degradación del mRNA, la deleción de la cola

La digestión de los mRNA en dirección 3' → 5' la efectúa una

La degradación de proteínas celulares se realiza en máquinas cilíndricas que degradan proteínas

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