Farmacología General

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN
SECCIÓN DE BIOQUÍMICA Y FARMACOLOGÍA HUMANA

TAREAS DE FARMACOLOGÍA GENERAL

Alvarado Fernández Juan Carlos Grupo:1451

UNIDAD 4. Farmacocinética

Biotransformación:
1. Investiga que es el efecto del Primer paso hepático, menciona ejemplos
de fármacos que sufren este fenómeno e indica como influye en el
efecto de los fármacos.
El efecto de primer paso hepático consiste en que el hígado al recibir sangre de la
vena porta proveniente del sistema digestivo. Esto es porque el hígado funciona como
un gestor de sustancias, ya sean nutrientes, residuos, fármacos, etc.
Entonces cuando se toma un fármaco por vía oral, lo que pasa es que en vez de pasar
a estomago o intestino y absorberse ahí, el fármaco es succionado por la vena porta
dirigiéndose al hígado, entonces el hígado va a intentar deshacerse de esa sustancia,
convirtiendo al fármaco en una molécula más hidrosoluble la cual sea más fácil de
transportar para su eliminación en riñón. Si el fármaco no se puede hacer hidrosoluble
y tiene características más liposolubles, lo va a eliminar el mismo, a través de la vía
biliar enviándolo a las heces.
Dependiendo del fármaco, va a tener un metabolismo hepático mayor o menor (fase I
o Fase II). Es decir, el hígado va a conseguir eliminar más o menos fármaco.

2. Describe los factores que influyen en el proceso de biotransformación.

Este es uno de los aspectos de más importancia para el médico, el toxicólogo o el
farmacólogo, puesto que permite comprender la complejidad y variabilidad de la
respuesta biológica frente a sustancias extrañas. Como son las siguientes:
 Inhibidores  Embarazo
 Inductores  Estrés
 Especie  Hipofisectomía
 Cepa (raza)  Adrenalectomía
 Individuales  Tiroidectomía
 Edad  Diabetes
 Sexo  Castración
 Dieta  Hepatitis
 Ayuno  Cirrosis
 Hora del día  Ictericia obstructiva
 Época del año  Hepatoma

Resulta evidente, que todo factor que modifique el contenido o el tipo de P-450, la
actividad de la P-450 reductasa o los niveles de NADPH, tendría efecto sobre la
biotransformación de sustancias extrañas al organismo y, por ende, sobre la duración
y la intensidad de sus acciones biológicas. Lo particular de este sistema enzimático es
que, debido a su falta de especificidad, gran cantidad de sustratos pueden competir
por los sitios activos y así alterar sus respectivas biotransformaciones.
El proceso de inducción involucra tanto un aumento de la síntesis como una
disminución de la degradación proteica. La proporción en que cada uno de estos
factores participa en la inducción varía con cada compuesto. Estos procesos suelen ir
 Farmacología General

acompañados de efectos en el turnover (recambio) del RNA y de los fosfolípidos y a su

vez por proliferación del retículo endoplásmico liso de las células epiteliales hepáticas.
Las diferencias existentes para biotransformar xenobióticos entre las distintas especies
son tanto cualitativas como cuantitativas. Las cualitativas conciernen
fundamentalmente a las reacciones de conjugación de la Fase II. Las diferencias
existentes en los procesos de Fase I son usualmente cuantitativas, o sea, en el
contenido de P-450 y de P-450 reductasa. Otro tanto sucede con las variaciones
observadas de una cepa a otra de una misma especie. Ellas suelen ser de dos a tres
veces de diferencia para el caso de ratas o ratones, pero ha llegado a ser de hasta
veinte veces en el caso de cepas de conejo. Las diferencias individuales pueden ser
muy grandes y, como era de esperar, fácilmente observables en el hombre. Ellas han
sido verificadas para el metabolismo de anticoagulantes como el Warfarina y el
dicumarol, así como para fármacos como la fenilbutazona, la antipirina o la
difenilhidantoína. Estas variaciones también se deben a factores cuantitativos.
El sexo también puede ser variable para la biotransformación de xenobióticos, por lo
menos así ocurre en la rata. No se ha observado una diferencia equivalente en otras
especies.
La edad es otra variable importante. Gran cantidad de estudios evidenciaron que los
fetos y recién nacidos de distintas especies animales tienen menor capacidad para
biotransformar xenobióticos y que ella aumenta rápidamente después del nacimiento.
Esto parece deberse a una diferencia en los contenidos de P-450 y P-450 reductasa.
Relativamente el feto humano tiene más capacidad metabólica para xenobióticos que
el equivalente de los animales, siendo su P-450 un 60-70% y su P-450 reductasa un
30% del de los adultos. Existe también un decaimiento en los contenidos de P-450 y
P-450 reductasa en la vejez. El desbalance hormonal influye profundamente sobre la
capacidad para biotransformar xenobióticos, tal como lo revela la experimentación
animal. Tal es el caso de animales con alteraciones hormonales (adrenalectomizados,
tiroidectomizados, hipofisectomizados) o con diabetes inducida químicamente
(aloxánica). En ellos, el metabolismo de muchos sustratos está muy disminuido. En la
rata, estos efectos dependen del sexo. Las hormonas modulan, ya sea el contenido de
P-450 o la actividad de la P-450 reductasa o la afinidad del P-450 por su sustrato.
Visto este importante rol hormonal, no es de extrañar que la capacidad para
metabolizar xenobióticos cambie con la hora del día, debido al ritmo circadiano
existente en los niveles de corticosterona o que se vea afectada por el estrés, el
embarazo o el ayuno.

3. Investiga que son los inductores e inhibidores de la biotransformación, y

da ejemplos de ellos.
Los inhibidores bloquean la actividad metabólica de una o más enzimas del CYP450.
Generalmente son específicos de una sola isoenzima. El efecto inhibidor se traduce de
la siguiente forma:

 Si el efecto se produce sobre un fármaco activo que requiere biotransformación

para ser excretado, se disminuirá su aclaramiento, con la consiguiente
potenciación del efecto, que puede alcanzar niveles tóxicos.
 En el caso de los profármacos, la inhibición de su metabolismo producirá
menor concentración del metabolito activo y por tanto una reducción de su
efecto.

El mayor o menor efecto de un inhibidor enzimático dependerá de factores como la

dosis del inhibidor y de su capacidad para unirse a la enzima (p. ej. sertralina se
considera un inhibidor leve del CYP2D6 a dosis de 50 mg, pero si la dosis se
incrementa a 200 mg se convierte en inhibidor potente). El efecto inhibidor
normalmente se produce de forma rápida (inmediatamente o en 2-3 días).
 Farmacología General

Los inductores enzimáticos incrementan la actividad del CYP450 mediante el aumento

de la síntesis de las enzimas implicadas. Generalmente, los inductores enzimáticos no
son específicos de una isoenzima, y activan numerosos sistemas enzimáticos. El
efecto inductor se manifiesta de la siguiente forma:

 En el caso de sustancias farmacológicamente activas, se acelera su

metabolismo, con la consiguiente reducción del efecto terapéutico o incluso
fracaso del tratamiento.
 En el caso de los profármacos, aumenta la concentración del metabolito activo
y por tanto se potencia su efecto terapéutico o sus efectos adversos.

Debido al tiempo necesario para la síntesis de las enzimas, el efecto del inductor no es
inmediato y requiere un tiempo (desde unos días hasta 2-3 semanas) dependiendo de
la vida media del fármaco inductor, su dosis y la tasa de recambio de la enzima. Esto
se traduce en que las interacciones por inducción enzimática pueden retrasarse en su
aparición y también en su resolución, una vez detectadas (p.ej. el descenso en la
concentración de un fármaco metabolizado por el CYP2C9 puede ocurrir desde 24 h
después de la administración de rifampicina, un inductor con vida media corta, hasta
una semana después de administrar fenobarbital, un inductor de vida media muy
larga).
El efecto inhibidor o inductor enzimático no necesariamente se produce por una
interacción entre dos medicamentos administrados simultáneamente, sino que un
fármaco puede ser metabolizado por la misma enzima CYP450 de la que es inhibidor
o inductor. Un ejemplo es la carbamazepina, un potente “auto inductor” enzimático,
que se debe pautar iniciando con dosis bajas, e incrementarlas semanalmente, debido
al descenso gradual de su vida media.

4. Investiga las reacciones de biotransformación de los siguientes

fármacos: paracetamol, acido acetil salicílico, alcohol, clorpromacina y
procaína.

Paracetamol: El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado siguiendo

dos rutas hepáticas principales: conjugación con ácido glucurónico y conjugación con
ácido sulfúrico. Esta última ruta se puede saturar rápidamente a posologías que
exceden las dosis terapéuticas. Una pequeña fracción (menor del 4%) se metaboliza
por el citocromo P450 produciendo un intermedio reactivo (N-acetil benzoquinona
imina) que, en condiciones normales de uso, se detoxifica rápidamente por el glutatión
reducido y se elimina en la orina después de la conjugación con cisteína y con ácido
mercaptúrico. Sin embargo, durante sobredosis masiva, aumenta la cantidad de este
metabolito tóxico.

Acido acetil salicílico: El ácido acetil salicílico se biotransforma rápidamente en el

hígado y en el riñón hasta convertirse en ácido salicílico, que es el metabolito activo, el
mismo que se une en un 90% a las proteínas plasmáticas. La biotransformación del
ácido salicílico es dosis dependiente a la velocidad de excreción.
La vida media plasmática, a dosis de analgésico (0.6 – 1.2g), de ácido salicílico en el
plasma es de alrededor de 3 horas. A estas dosis, la excreción del ácido salicílico
ocurre principalmente en un 70 – 75 % (conjugado con glicina como ácido salicilúrico).
Una pequeña porción es excretada como ácido salicílico o conjugada como ácido
glucorónico formando acilo o fenol glucorónidos. Otra pequeña porción de ácido
salicílico es hidroxilado a ácido gentísico y además se convierte a ácido gentisúrico.
Además, se forman metabolitos menores (menor al 10%) del ácido salicílico total.
 Farmacología General

Alcohol: El alcohol es metabolizado por varios procesos o vías. La más común de

estas vías involucra dos enzimas: alcohol deshidrogenasa (ADH) y aldehído
deshidrogenasa (ALDH). Estas enzimas ayudan a romper la molécula de alcohol, lo
que hace posible eliminarla del cuerpo. Primero, la ADH metaboliza el alcohol a
acetaldehído, una sustancia altamente tóxica y carcinógeno conocido.1 Luego, el
acetaldehído se metaboliza aún más a otro subproducto menos activo llamado
acetato, que luego se descompone en agua y dióxido de carbono para una fácil
eliminación.

Clorpromazina: La clorpromazina del grupo de fenotiazinas alifáticas es un

antipsicótico muy liposoluble que atraviesan muy bien las membranas celulares,
acumulándose en el SNC y otros tejidos bien irrigados, por lo que resultan
prácticamente imposibles de eliminar mediante hemodiálisis. En general, su absorción
oral es errática e impredecible, aumentando sustancialmente cuando se administran
por vía parenteral. Todos ellos se metabolizan extensamente a nivel hepático,
fundamentalmente a través de procesos de oxidación y de conjugación con el ácido
glucurónico, no siendo infrecuente la existencia de metabolitos activos. Por lo general
su vida media de eliminación es elevada, por lo que pueden administrarse en dosis
única diaria.

Procaína: Después de la absorción sistémica de la Procaína, ésta es rápidamente

hidrolizada por la colinesterasa plasmática a ácido p-aminobenzoico y
dietilaminometanol. Sólo un 6% aproximadamente se liga a las proteínas plasmáticas.
Después de su metabolización, la semivida de eliminación es de 0,1 horas, del cual
alrededor del 80% del ácido p-aminobenzoico es excretado libre o conjugado por
orina. Mientras que el 30% aproximadamente del dietilaminoetanol formado y
excretado por orina, el resto es metabolizado por el hígado.

5. Resuelve los siguientes ejercicios:

I. Escribe las reacciones de biotransformación de la fenacetina

Fase: Fase I Fase: Fase II

Reacción: Hidrolisis Reacción: Glucuroniltransferasa
Enzima: Amidasas y esterasas Enzima: UDP
Sustrato: UDPGA
Metabolito: Glucuronato
Vía de eliminación: Bilis y orina

II. Escribe las reacciones de biotransformación del siguiente fármaco

 Farmacología General

A a
Fase: Fase I Fase: Fase II
Reacción: Oxidación Reacción: Aminoacidación
Enzima: Amidasas y Enzima: Aminotransferasas citosólicas
Esterasas Sustrato: Glicina
Metabolito:
Vía de eliminación: Hipuratos en orina

B b
Fase: Fase I Fase: Fase II
Reacción: Hidrolisis Reacción: Glucuronidación
Enzima: Enzima: Glucuroniltransferasa
Sustrato: UDPGA
Metabolito: Glucuronato
Vía de eliminación: Orina y bilis
c d
Fase: Fase II Fase: II
Reacción: Sulfoconjugación Reacción: Metilación
Enzima: Sulfotransferasas citosólicas Enzima: Metiltransferasa
Sustrato: Sulfato activado (PAPS) Sustrato:
Metabolito: Sulfonatos Metabolito: Metilato
Vía de eliminación: Orina Vía de eliminación:

e
Fase: Fase II
Reacción: Glucuronidación
Enzima: Glucuroniltransferasa
Sustrato: UDPGA
Metabolito: Glucuronato
Vía de eliminación: Orina y bilis

III. Escribe las reacciones de biotransformación del cloranfenicol

 Farmacología General

Fase: Fase I
Reacción: Hidrolisis
Enzima: Amidasas y esterasas

6. Completa la siguiente tabla:

Factores que modifican el metabolismo de los fármacos.
Factor que
modifica el Descripción y características
metabolismo
Ambientales Tabaco: El humo del tabaco contiene hidrocarburos policíclicos
que actúan como inductores de los enzimas del metabolismo
hepático. En determinadas ocasiones es necesario un aumento
de la dosis habitual del fármaco en cuestión, tal es el caso de la
teofilina. Los fumadores de cantidades de tabaco elevadas y los
no fumadores expuestos a su humo, requerirán hasta el doble
de la dosis de dicho fármaco para alcanzar el mismo beneficio
terapéutico.
Alcohol: El alcohol es un factor importante a la hora de
metabolizar ciertos fármacos, ya que dependiendo de la ingesta
de alcohol y de la frecuencia con la que se con- suma va a
comportarse como inductor o inhibidor de los enzimas del CYP
450. En pacientes que consumen alcohol de manera crónica se
produce una inducción de las enzimas hepáticas que da lugar a
un aumento de la tasa de bio- transformación y una disminución
de la actividad de algunos fármacos como, warfarina,
antidiabéticos orales y rifampicina. Por este motivo, los
alcohólicos presentan tolerancia a estos medicamentos y
necesitan dosis más altas de estos fármacos para conseguir el
efecto terapéutico deseado, excepto si llegan a una situación de
cirrosis hepática en la que está disminuida la función hepática y
por lo tanto el metabolismo de fármacos. Por el contrario, el
consumo agudo de alcohol produce la inhibición de las enzimas
hepáticas involucradas en la biotransformación, observándose
un aumento de las concentraciones de algunos fármacos como
benzodiazepinas, fenobarbital, fenitoina, clorpromazina,
clometiazol y ciclosporina, pudiendo prologarse su actividad
farmacológica, así como una mayor incidencia de efectos
adversos.
Genéticos Las diferencias genéticas (hereditarias) entre individuos influyen
en la acción del organismo sobre un fármaco y también en los
efectos que este produce en el organismo. El estudio de las
diferencias genéticas en la respuesta a los fármacos recibe el
nombre de farmacogenética. En algunos casos, se puede
determinar la concentración de una enzima que metaboliza los
medicamentos antes de comenzar la terapia. Esta
concentración debe ser tenida en cuenta antes de realizar la
 Farmacología General

prescripción.
Debido a su composición genética, algunas personas procesan
(metabolizan) los fármacos de forma lenta. En consecuencia, un
fármaco puede acumularse en el organismo y causar toxicidad.
Otras personas metabolizan los fármacos tan rápido que,
después de tomar una dosis habitual, los niveles de ese
fármaco en sangre nunca llegan a ser lo bastante altos como
para que resulte eficaz.
Fisiológicos Edad Pediatría: En el hígado fetal la concentración de enzimas
oxidativas es similar a la del hígado de un adulto (en proporción
al peso del hígado), no obstante, los recién nacidos presentan
dificultad a la hora de metabolizar ciertos fármacos debido a una
reducción de la actividad enzimática. Se estima que la
capacidad de metabolismo del sistema citocromo P-450, se
encuentra entre un 20% y un 70% de los valores de adultos,
incrementándose con la edad postnatal. Esto se refleja en un
tiempo más prolongado para eliminar los fármacos y por lo tanto
en un ajuste de la dosis en función del peso corporal.
Geriatría: Los ancianos tienen disminuida la función hepática
debido a una disminución del tamaño del hígado y a una
reducción del flujo sanguíneo hepático. La reducción de la
capacidad metabólica depende del sistema enzimático afectado,
lo que supone una variabilidad interindividual en el aclaramiento
hepático. Aunque se han propuesto algunas fórmulas generales
que permiten la corrección posológica dependiendo de la edad
del paciente, no existen criterios específicos de dosificación en
pacientes geriátricos. Como consecuencia de todo esto, las
interacciones se asocian a síntomas más graves y tienen
consecuencias más importantes que en la población joven.
Obesidad: En ausencia de diabetes, se ha encontrado un
aumento de actividad CYP2E1 en el hígado de pacientes
obesos. Esto se evidenció por el aumento del aclaramiento de
clorzoxazona. Sin embargo, la actividad del enzima CYP3A4
estaba reducida entre un 10-35%. Ciertos fármacos tales como
el ibuprofeno o la prednisolona, que experimentan reacciones
de fase I, presentan un aumento en el aclaramiento metabólico.
A esto se le añade el aumento del volumen de distribución y
periodos de eliminación de ciertos fármacos en estos pacientes,
por lo que será un factor agravante desde el punto de vista de
las interacciones.

Otros fármacos Las interacciones fármaco-fármaco pueden ir desde las que no

tienen importancia clínica alguna o ausencia de repercusión
sobre la terapéutica, hasta aquellas interacciones que
representan riesgo de reacción adversa severa para el paciente.
Los factores que intervienen para que una interacción entre
fármacos sea clínicamente relevante son los siguientes:
1) Índice o margen terapéutico del fármaco: un amplio
margen terapéutico permite grandes variaciones
plasmáticas sin producción de reacciones adversas
medicamentosas (RAM). Los medicamentos con un
estrecho margen terapéutico (relación de toxicidad y
concentración mínima efectiva menor o igual de 2) son
más susceptibles de producir RAM originados por una
interacción fármaco-fármaco.
 Farmacología General

2) Afinidad de la enzima al fármaco: una alta afinidad

previene del desplazamiento por otro fármaco.
3) Dosis utilizada: altas dosis de uno de los fármacos
requieren dosis aún mayores del otro medicamento
interactuante, para producir un efecto de desplaza-
miento.
4) Factores relacionados al paciente: edad, sexo,
enfermedad, polimedicados, etc.
Tolerancia La tolerancia es la disminución de la respuesta de una persona
metabólica a un fármaco y se produce cuando este se utiliza repetidamente
y el organismo se adapta a su continua presencia.
La resistencia se refiere a la capacidad de los microorganismos
o de las células cancerosas para resistir los efectos de un
fármaco que habitualmente es eficaz contra ellos.

Fisiopatológico Insuficiencia hepática: Las patologías hepáticas como la

s cirrosis de origen colestásico o hepatocelular, los niveles de
enzimas CYP2E1 Y 1A2 y las de las subfamilias 3A y 2C en el
hígado están disminuidas entre 20-80%. El efecto de las
patologías hepáticas sobre las distintas especies del citocromo
P-450 dependen de su etiología, por ejemplo, se ha visto que el
CYP2E1 Y 2C9 están suprimidos en la cirrosis colestásica, pero
no en la cirrosis hepatocelular, mientras que ocurre lo contrario
con el CYP3A. Por otra parte, CYP2E1 está aumentando en la
esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica. En los pacientes con
insuficiencia hepática, la biodisponibilidad oral de ciertos
fármacos suele estar aumentada debido a una disminución del
efecto del primer paso por el déficit de actividad enzimática.
Diabetes mellitus: La regulación de la expresión hepática del
CYP2E1 y 4A1 ha sido muy estudiada. Una serie de evidencias
sugieren que en los roedores, la inducción del CYP2E1 y los
enzimas de la subfamilia 4A es causada por factores como el
ayuno, diabetes y la ingesta de dietas ricas en grasa o en
triacilgliceroles. En el caso del CYP2E1, se postula que la
hipercetonemia sería el factor que induciría más a este enzima
en el hígado, y por otra parte el aumento de niveles plasmáticos
de ácidos grasos generados en la diabetes, serían los
responsables de la inducción de los enzimas CYP4A.
No hay mayores estudios sobre los efectos de la diabetes sobre
los enzimas del citocromo P-450 que tienen importancia clínica,
como son los CYP3A4, 2C Y 2D6. Esto lo puede explicar la gran
variabilidad en el control de la enfermedad por parte de estos
pacientes. El tipo de tratamiento farmacológico y la dieta son
factores que ayudan a aumentar o disminuir su gravedad. Esto
puede afectar de manera importante a la actividad de citocromo
P-450 en pacientes con mal control metabólico