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    IV Biotransformación

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    Brenda Palacios
    La biotransformación es importante para metabolizar y eliminar sustancias extrañas como fármacos. El hígado es el principal órgano de biotransformación mediante enzimas como el citocromo P450. Las reacciones de fase I oxidan los fármacos para hacerlos más polares mientras que las reacciones de fase II conjugan los fármacos con moléculas endógenas para facilitar su excreción. La biotransformación depende de factores genéticos, dietéticos y ambientales así como de enfermedades que a

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    IV Biotransformación

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    La biotransformación es importante para metabolizar y eliminar sustancias extrañas como fármacos. El hígado es el principal órgano de biotransformación mediante enzimas como el citocromo P450. Las reacciones de fase I oxidan los fármacos para hacerlos más polares mientras que las reacciones de fase II conjugan los fármacos con moléculas endógenas para facilitar su excreción. La biotransformación depende de factores genéticos, dietéticos y ambientales así como de enfermedades que a

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    La biotransformación es importante para metabolizar y eliminar sustancias extrañas como fármacos. El hígado es el principal órgano de biotransformación mediante enzimas como el citocromo P450. Las reacciones de fase I oxidan los fármacos para hacerlos más polares mientras que las reacciones de fase II conjugan los fármacos con moléculas endógenas para facilitar su excreción. La biotransformación depende de factores genéticos, dietéticos y ambientales así como de enfermedades que a

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    IV Biotransformación

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    La biotransformación es importante para metabolizar y eliminar sustancias extrañas como fármacos. El hígado es el principal órgano de biotransformación mediante enzimas como el citocromo P450. Las reacciones de fase I oxidan los fármacos para hacerlos más polares mientras que las reacciones de fase II conjugan los fármacos con moléculas endógenas para facilitar su excreción. La biotransformación depende de factores genéticos, dietéticos y ambientales así como de enfermedades que a

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    BIOTRANSFORMACIÓN

    Lic. Rudy Marroquin


    Farmacología I 2023
    BIOTRANSFORMACIÓN
    INTRODUCCIÓN
    • Importante por la exposición constante a los xenobióticos.
    • La exposición puede ser inadvertida o accidental; o inevitable.
    • Importante que tengamos la capacidad de metabolizar y
    eliminar estas sustancias
    BIOTRANSFORMACIÓN
    POR QUE ES NECESARIA LA BIOTRANSFORMACIÓN
    FARMACOLOGICA
    • La excreción renal es importante para terminar la actividad biología de
    algunos fármacos
    • Pero únicamente se van a eliminar fármacos pequeños, características polares
    (grupos funcionales ionizados).
    • Muchos fármacos no tienen estas propiedades por lo que no se podrían
    eliminar
    • Son moléculas orgánicas no ionizadas, se absorben con facilidad a partir del
    filtrado glomerular.
    • Estos fármacos tendrían una duración de acción prolongada si la eliminación
    fuera exclusivamente renal.
    BIOTRANSFORMACIÓN
    POR QUE ES NECESARIA LA
    BIOTRANSFORMACIÓN FARMACOLOGICA
    • Conversión de xenobióticos lipofílicos se
    transforman en productos mas polares y
    fáciles de excretar.
    • Normalmente los productos metabólicos
    tienen menor actividad que el compuesto
    original incluso algunos son inactivos.
    • En algunos casos la biotransformación
    genera metabolitos con mayor actividad o
    tóxicos.
    Biotransformación combinación
    • Momento en el que ocurre
    •Convierten al fármaco en

    Fase
    un metabolito mas polar
    •Introducción o exposición
    de grupo polar (-OH, -NH2,
    -SH).

    I •Si son los suficientemente


    polares se pueden
    excretar

    • Si la fase I no fue

    Fase
    suficiente y
    permanece
    • Reacción con

    II
    sustratos endógeno,
    ácido glucurónico,
    ácido sulfúrico, ácido
    acético o aminoácidos
    Órganos metabolizadores
    • Todos los tejidos tienen cierta capacidad en
    metabolizar fármacos
    • EL HIGADO es el principal órgano metabolizar de
    fármacos
    • Otros tejidos: tubo digestivo, pulmones, piel, riñones
    y cerebro
     Importancia de estos órganos en el metabolismo de
    primer paso.
     Inclusive algunos se metabolizan en gran porcentaje en
    el tracto gastrointestinal.

    • Los procesos de biotransformación son catalizados


    por enzimas celulares especificas.
    SISTEMAS ENZIMATICAS DE
    REACCIONES DE FASE I
    • Enzimas localizadas en el retículo endoplásmatico del hígado y otros tejidos
    • Cuando se aísla el RE se forman vesículas llamadas microsomas
    • Conservan características morfológicas y funcionales de la membrana
    intacta
    • Importantes los microsomas lisos ricos en enzimas metabolizadoras de
    fármacos
    • Contienen enzimas llamadas oxidasas de función mixta (MFO)
    SISTEMAS ENZIMATICOS DE
    REACCIONES DE FASE I
    • Estos sistemas están formados por
     NADPH (agente reductor)
     NADPH-oxidorreductasa de citocromo P450
    (POR)
     FMN
     FAD
     Hemoproteina Citocromo P450 (oxidasa
    terminal)
    • Este sistema permite la oxidación de un gran
    numero de sustratos .
    • La especificidad del sustrato de este complejo
    enzimático es muy baja.
    • La alta solubilidad en lípidos es la única
    característica estructural común.
    • Como funciona?
    Algunas reacciones de fase I
    Tipos de enzimas hepáticas P450
    Humanas
    • Existen
    muchas isoformas de CYP, pero las más comunes en
    abundancia son:
     CYP1A2 15%
     CYP2A6 4%
     CYP2B6 1%
     CYP2C9 20 %
     CYP2D6 5%
     CYP2E1 10%
     CYP34A 30 %

     El CYP34A solo cataliza el metabolismo de más del 50% de los fármacos de


    prescripción que se metabolizan en el hígado..
     Se detecta como se metaboliza cada fármaco mediante ensayos de
    laboratorio..
    Inducción enzimática
    • Algunos fármacos que son sustratos del CYP inducen la
    expresión de este al intensificar la velocidad de su
    síntesis o el ritmo de su degradación.
    • La inducción produce un metabolismo acelerado del
    sustrato y en muchas ocasiones un descenso de la acción
    farmacológica del inductor.
    • Si se generan metabolitos activos la inducción enzimática
    puede exacerbar la toxicidad.
    • Ejemplos de xenobióticos: benzo (a) pireno, bifenilos
    policlorados.
    • El aumento de la síntesis es por incremento de la
    transcripción y la traducción.
     Mecanismo es por receptores citoplasmáticos

    • También se puede producir por estabilización del sustrato


    Inhibición enzimática
    • Algunos sustratos farmacológicos inhiben la actividad
    enzimática del CYP.
    • Los fármacos que contienen imidazol se unen con firmeza
    al grupo hem del CYP y reducen el metabolismo de
    sustratos endógenos u otros fármacos administrados al
    mismo tiempo.
    • Antibióticos macrolidos forma metabolitos que se unen con
    el hem del CYP.
    • Mecanismo es por interacción covalente de un
    intermediario reactivo generado.
    • Se conocen como inhibidores de suicida, (desactivadores
    que atrapan la fracción hem)
    REACCIONES DE FASE II
    • Sucede en fármacos originales o metabolitos de fase I
    • Son reacciones de acoplamiento o conjugación con una
    sustancia endógena para producir conjugados
    farmacológicos.
    • Moléculas polares que se excretan con facilidad y a menudo
    son inactivas,
    • .Requieren la participación de las enzimas del citosol
    llamadas transferasas.
     UGT (transferasa de glucoronosilo de uridin-5´difosfato)/
    mas frecuente
     SULT (sulfotransferasas humanas, sulfatación de sustratos
    con PAPS)
     GSH y GST (Transferasas de glutatión)
     NAT ( N-Acetiltransferasa) si contienen aminas aromáticas
    o hidracinas, transfiere acetil-CoA
     MT (metiltransferasas) a grupos O-,N- y S- por la S-
    adenosil metionina
     EH (Hidrolasas de epóxido)
    Ejemplos
    TAREA CORTA 4
    • Investigar el metabolismo de paracetamol,
    como están implicadas las reacciones
    metabólicas de fase I y II, cual es la sustancia
    que produce hepatotoxicidad y cual es el
    antídoto, cual es la dosis tóxica en pediatría y
    en adultos.
    RELEVANCIA CLINICA DEL
    METABOLISMO FARMACOLOGICO
    • La dosis y frecuencia de administración necesarias para alcanzar
    concentraciones terapéuticas
    • Varia en distintos paciente por la variaciones individuales en la tasa de
    metabolismo y eliminación farmacológicas.

    Microbiota
    Factores
    intestinal Edad y Sexo
    genéticos
    comensal

    Factores Enfermedades
    dietéticos hepáticas
    Recordatorio
    • Queson las reacciones de fase I y como se llama el sistema
    enzimático encargado de llevarlo a cabo ?
    • Enque parte de las célula se encuentra este sistema
    enzimático?
    • Por que los polimorfismo en la fase I del metabolismo afectan
    la farmacocinética de los medicamentos?
    • Que son las reacciones metabólicas de la fase II y en que parte
    de la célula se llevan a cabo?
    • Como se llaman a las enzimas que llevan a cabo las reacciones
    de fase II?
    • Cual
    es el CYP que metaboliza mas del 50% del total de
    fármacos?
    Microbiota intestinal comensal
    • Puede ser una fuente relevante de fallas
    terapéuticas e interacciones medicamentosas
    severas.
    • Llevan a cabo biotransformación pero no
    oxidativa, realizando reducciones,
    descarboxilaciones, deshidroxilaciones,
    desalquilaciones, deshalogenaciones y
    desaminación.
    • Alterando farmacocinética por absorción,
    metabolismo y eliminación.
     Modificaciones luego de la eliminación como
    desglucoronidación.
     Alteración importante en el tratamiento con
    antibióticos
    Factores dietéticos y ambientales
    • Alimentos inductores del metabolismo: carbón, verduras
    crucíferas CYP1A
    • Jugo de toronja inhibe CYP3A
    • Los
    fumadores puede inducir e inhibir ciertas enzimas
    CYP
    Edad y Sexo
    • Relacionada con menor actividad de las enzimas
    metabólicas o disponibilidad de cofactores endógenos en
    los extremos de edad.
    • Sexo
    debido al efectos de las hormonas, el metabolismo es
    mucho mas rápido en hombres
    Interacciones entre fármacos durante el
    tratamiento (DDI)
    • Ejemplo pacientes que toman barbitúricos, hipnóticos
    o sedantes, necesitan dosis mucho mas altas de
    warfarina para mantener el efecto terapéutico.
    • Importante la Hierba de San Juan como inductor
    • La inhibición y acumulación de ciertos fármacos se
    puede dar por competencia por metabolismo.
     Se potenciarán y prolongarán los efectos del que se
    elimine con mayor lentitud.

    • Desactivación enzimática irreversible, listado de


    fármacos
    • Jugo de toronja, 6´,7´-dihidrobergamotina
    bergamotinas, inhiben el CYP e importante
    alteración del primer paso intestinal
    Enfermedades que afectan el metabolismo
    farmacológico
    • Enfermedades agudas o crónicas que afecten la morfología o
    función hepática influyen mucho en el metabolismo de algunos
    fármacos.
     Hepatitis (alcohólica, viral, farmacológica, crónica o aguda)
     Cirrosis

    • Según la gravedad se van a alterar las enzimas metabólicas.


    • Algunos fármacos tienen un metabolismo rápido que la
    alteración de la función hepática no altera su actividad.
     El principal problema seria alteraciones del flujo hepático.

    • Algunas enfermedades de disfunción endocrina


    (hipotiroidismo)
    GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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