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    Metabolismo de Fármacos

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    El documento resume los principios del metabolismo de fármacos, incluyendo las dos fases del proceso (Fase I y Fase II) y los factores que afectan la metabolización. La Fase I involucra reacciones como la hidroxilación y deshidrogenación catalizadas principalmente por el citocromo P450. La Fase II consiste en la conjugación de los productos de Fase I con grupos hidrofílicos como el ácido glucurónico o sulfato. El documento también explica cómo la inducción y inhibición de las isoenzimas del cit

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    Metabolismo de Fármacos

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    El documento resume los principios del metabolismo de fármacos, incluyendo las dos fases del proceso (Fase I y Fase II) y los factores que afectan la metabolización. La Fase I involucra reacciones como la hidroxilación y deshidrogenación catalizadas principalmente por el citocromo P450. La Fase II consiste en la conjugación de los productos de Fase I con grupos hidrofílicos como el ácido glucurónico o sulfato. El documento también explica cómo la inducción y inhibición de las isoenzimas del cit

    Descripción original:

    Describe los procesos metabólicos de los f'armacos en las fases I y II.

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    Metabolismo de Fármacos

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    El documento resume los principios del metabolismo de fármacos, incluyendo las dos fases del proceso (Fase I y Fase II) y los factores que afectan la metabolización. La Fase I involucra reacciones como la hidroxilación y deshidrogenación catalizadas principalmente por el citocromo P450. La Fase II consiste en la conjugación de los productos de Fase I con grupos hidrofílicos como el ácido glucurónico o sulfato. El documento también explica cómo la inducción y inhibición de las isoenzimas del cit

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    Metabolismos de fármacos

    Principios de la química medicinal

    Marlyn Catalina Ortiz Villamizar, Qca Amb.


    Bioquímica medicinal y computacional
    Introducción
    Qué es un veneno?
    Todas las sustancias son veneno; no hay ninguna que
    no lo sea. La correcta dosis es la diferencia de un
    veneno o un medicamento. Paracelsus (1493-1541)

    Xenobiótico: compuesto exógenos o externos no esenciales para el organismo


    Definición: metabolismo de fármacos
    El metabolismo de un medicamento o fármaco, consiste en la
    biotransformación enzimática de los xenobióticos metabolizables en el
    hígado o tejidos extra-hepáticos para su posterior eliminación como
    metabolitos hidrofílicos.

    Por qué su estudio ?

    El estudio del metabolismo de fármacos o xenobióticos, es un requisito


    indiscutible a la hora de evaluar los riesgos de estas sustacias para la
    salud así como productos asociados a estos, que en algunos casos
    resultan ser mas bioactivos convirtiéndose en agentes mutagénicos,
    citotóxicos y carcinogénicos.
    Metabolismo de fármacos: cómo funciona?

    El tracto gastrointestinal puede interferir en el metabolismo de los fármacos a


    través:
    1. Producción de metabolitos tóxicos
    2. Formación de precursores carcinógenos
    3. Desintoxicación
    4. Producción de especies farmacológicamente activas
    Metabolismo de fármacos: fases

    Consiste en introducir o
    modificar un grupo funcional en
    las moléculas sustrato.
    Factores que afectan el metabolismo

    Genético Farmacogenómica
    Competencia con
    sustancias en el amb.

    Ambientales Metabolismo Fisiológicos

    Edad
    Género
    Dosis Embarazo
    Frecuencia Enfermedades
    Farmacodinámicos
    Vía de adm. Nutrición
    Hormonas
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Sistema enzimático del citocromo P450

    El citocromo P450 se reportó por primera vez en 1955 por Axelrod y Brodie
    et al.
    Se encuentra principalmente en la membrana del retículo endoplasmático
    liso del hígado
    Pertenece a la súper familia de
    hemoproteínas

    NADPH: forma reducida del


    dinucleótido de nicotinamida y
    adenina fosfato

    NADPH: Flavoproteina
    presente en 2 formas flavin
    mono-nucleótido FMN y
    flavin dinucleotido FAD
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Sistema enzimático del citocromo P450

    La protoporifrina de hierro coordina con el azufre


    de la cisteína, tiene la habilidad de formar
    complejos con monóxido de carbono resultando
    en compuestos con un máx. de absorción
    primaria de 450nm

    Su principal función es el transporte de


    electrones responsable del metabolismo
    Protoporfirina de Fe oxidativo de numerosos sustratos endógenos
    así como exógenos.
    Metabolismo de fármacos: fase 1
    Clasificación: Isoenzimas

    Esta enzima se ha subdividido en familias que poseen cerca del 40% de


    similitudes en la secuencia de amino ácidos dando como resultado 4 clases
    de familia (1,2,3 y4).

    Nomenclatura

    Raíz: CYP
    Familia : CYP3
    Subfamilia: CYP3A
    Gen individual: CYP3A4

    Todas las subfamilia presenta


    cerca 55% de homología

    Total de isoformas P450 en el hígado


    del hombre asociadas al metabolismo
    de fármacos
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Ciclo catalítico

    Hidroxilación del
    sustrato
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Reacciones : Hidroxilación y deshidrogenación de alcanos

    Activación del sustrato Formación de un


    alcohol

    Interviene el complejo ferril-hierro


    oxenoide

    Formación de un
    alqueno

    Intermediario catiónico
    Reacciones : ejemplos
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Reacciones : oxidación de alquenos y compuestos aromáticos


    Reacciones : ejemplos
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Reacciones : Desalquilación y deshalogenación para heteroátomos


    Reacciones : ejemplos
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Reacciones : resumen

    La exposición a otros
    xenobióticos puede alterar
    los efectos farmacológicos y
    tóxicos de un fármaco.
    Metabolismo de fármacos: fase 1
    Reacciones : isoformas P450
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Inductores de las isoformas P450

    Inducción enzimática : debido a la prolongada administración de un


    medicamento o xenobiótico puede mejorar su metabolización, por el
    aumento en la síntesis de su iso-enzima. Este fenómeno es dependiente
    de la dosis.

    Este fenómeno se mide por la relación con respecto al aumento en la


    síntesis de la enzima inducida versus la síntesis de enzima no inducida.

    Su importancia está en el poder


    interpretar las interacciones droga-droga
    con resultados de mutagénesis,
    toxicidades crónicas y carcinogénesis.
    La inducción enzimática puede durar
    entre 1 a 3 semanas.
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Inductores de las isoformas P450

    No es claro que hace a


    estas sustancias
    inductores enzimáticos, ya
    que su estructura y su
    actividad farmacológica es
    diferente.
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Inductores de las isoformas P450

    La inducción de enzimas no solo se puede dar para


    isoenzimas que faciliten el metabolismo del inductor, este
    proceso puede favorecer la síntesis de otras isoformas
    P450, alterando la farmacodinamica y farmacocinética e
    incrementando el potencial de interacciones droga-droga.

    Como consecuencia se observa una metabolización


    mas rápida a metabolitos mas potentes, más tóxicos
    o a menos activos al medicamento de partida.

    Se puede observar una aparente tolerancia,


    cambios en la toxicidad del fármaco en tratamientos
    prolongados.
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Inductores específicos de las isoformas P450

    Humo de cigarrillo

    Sustancias química en los


    alimentos

    CYP450 Alcohol
    Metabolismo de fármacos: fase 1

    Inhibidores de las isoformas P450

    Inhibición reversible

    • Interacciones en el centro Inactivación P450


    activo de P450
    • Antes del ciclo catalítico
    • Durante ciclo catalítico
    • Metabolitos que
    Formación de complejos con el irreversiblemente se unen a
    intermediario P450 la enzima.

    • Durante ciclo catalítico


    • Sustrato no oxidado se
    acompleja con el hemo-
    intermediario reducido
    Metabolismo de fármacos: fase 2

    Conjugación

    Consiste en la adición de fracciones hidrofílicas iónicas como:

    Con qué objeto?

    -Para mejorar la solubilidad del xenobiótico en el agua y disminuir su lipo-


    solubilidad para poder ser eliminado por la orina.
    Metabolismo de fármacos: fase 2

    características

    Quienes sufren conjugación ?

    Sustratos derivados de la fase I o fármacos que no hayan experimentado


    reacciones previas.

    Dependiendo del grupo funcional será la reacción de conjugación


    Metabolismo de fármacos: fase 2
    Conjugación ácido glucurónico

    Es la conjugación mas común

    Condensación directa del xenobiótico


    con la forma activada del ácido
    glucurónico, UDP-glucuronato.
    Metabolismo de fármacos: fase 2
    Sulfoconjugación

    Funciona en conjunción con la glucuronidación, la


    sulfonación predomina en concentraciones bajas del
    sustrato.
    Metabolismo de fármacos: fase 2
    Conjugación con amino ácidos
    Metabolismo de fármacos: fase 2
    Conjugación con CoA
    Metabolismo de fármacos: fase 2
    Acetilación

    Reacción típica de grupos amino

    Conciste en la transferencia
    del acetil CoA a un grupo
    alifático primario, aminas
    aromáticas, amino ácidos
    sulfonamidas e hidracinas.
    Metabolización del acetaminofen: fase I y fase 2
    Metabolización del eugenol: fase I

    WHO. 2006. Eugenol and Related Hydroxyallylbenzene Derivatives. JECFA Monograph 530: WHO Food Additives Series 1138. World Health
    Organization, Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives.
    Metabolismo de fármacos
    Eliminación

    Bilis : ciclo enterohepático Riñones

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