TEMA 4.

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS DEL HOMBRE:

CROMOSOMOPATÍAS
1.Clasificación de los cromosomas

Nos referimos a los autosomas porque los cromosomas sexuales siempre se estudian por
separado

Los cromosomas se pueden distinguir en base a tres características:

- Tamaño
- Posición del centrómero
- La posición de las bandas G: son las bandas que se observan en los cromosomas cuando
se hace una tinción con Giemsa

TAMAÑO

Diferenciamos autosomas grandes, mediados y pequeños. Número de genes: el cromosoma 1

es claramente el mayor con 5078 genes. No tenemos en cuenta el mitocondrial. En verde vemos
que no siempre hay una relación directa entre el número de genes y el tamaño del cromosoma.

POSICIÓN DEL CENTRÓMERO

El centrómero puede estar en el centro (metacéntrico), más alejado del centro

(submetacéntrico), relativamente cerca de un extremo (acrocéntrico) o completamente en el
extremo (telocéntricos). El centrómero divide al cromosoma en dos brazos, el brazo p (el
pequeño) y el brazo q (el brazo largo).

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1.1. Realización de un cariotipo (tinción de Giemsa)

Para ello se toma una muestra de sangre, donde habrá un montón de células que no se van a
dividir, pero otras muchas que tienen la capacidad de dividirse, de manera que cuando estas
células se ponen en el medio de cultivo adecuado formarán colonias, activamente dividiéndose.
Si queremos ver los cromosomas los queremos ver en la metafase donde se visualizan mejor,
para ello añado un compuesto denominado colchicina que detiene el ciclo celular en la
metafase. En este momento se puede visualizar correctamente con el microscopio óptico. A
continuación de la colchicina hago un tratamiento hipotónico para no ver unos cromosomas
montados sobre otros, ya que la célula añade agua para compensar el medio y la célula y el
núcleo se hincharán, quedando los cromosomas esparcidos.

Después fijamos, y seguidamente colocamos una gotita en el porta y añadimos el colorante

Giemsa que va a teñir de forma diferencial los cromosomas.

Giemsa tiñe siempre con las mismas bandas a cada cromosoma, el patrón de bandas es
específico de cada cromosoma.

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Un cariotipo es la ordenación de los cromosomas humanos en la que soy capaz de distinguir los
2 cromosomas 1, los dos cromosomas 2…

Imagen: cariotipo de cromosomas humanos mostrando bandas G.

1.1.1 Diferentes resoluciones del bandeo cromosómico

La banda clarita del cromosoma 4 antes se llamaba q21 y estaba descrita como una sola banda.
Al aumentar la resolución se veían 3 bandas, y al aumentarla aún más se han distinguido 5
bandas.

2. Utilización de sondas fluorescentes

Se ha desarrollado un sistema de tinción distinto al de Giemnsa.

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El principio del proceso es igual que con la tinción de Giemnsa. Cuando está extendido en el
porta, en lugar de añadir el colorante Giemsa se pone los cromosomas en contacto con una
sonda (molécula de DNA de cadena sencilla capaz de hibridar con los cromosomas) marcada con
un colorante fluorescente. Previamente se ha desnaturalizado el DNA para que quede el DNA
en cadena sencilla.

El fragmento de DNA purificado se conoce como FISH

Ejemplos de la utilización de la tecnología FISH:

- Detección de telómeros en los extremos de cada cromosoma. Los telómeros consisten

en una repetición de una secuencia cortita. En metafase observamos dos puntitos en los
extremos.
- Detección de genes concretos

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2.1. Utilización de sondas fluorescentes para análisis de anomalías

La utilización de sondas fluoresencentes ha sido muy útil para la detección de anomalías, pues
tiene mejor resolución que la técnica con Giemnsa.

La hibridación con sondas específicas permite detectar pequeñas deleciones: deleción de

22q11.2 en un homólogo en un individuo con síndrome de DiGeorge.

2.2. Coloreado cromosómico (cariotipo espectral, SKY)

Se desarrolló otra técnica llamada coloreado cromosómico o cariotipo espectral (SKY).

La base es la misma que la del FISH, pero en vez de usar una sonda fluorescente, usamos una
colección de sondas fluorecentes que cubren todo un cromosoma. Las sondas hibridan a lo largo
de todo el cromosoma, si llevan el mismo fluoróforo todo el cromosoma 1 se queda coloreado
de color amarillo.

Puedo usar colecciones de sombras para cada cromosoma, de esta manera cada colección estará
marcada con un fluoróforo que emitirá luz a una determinada longitud de onda, viéndose cada
cromosoma de un color distinto. Un fluoróforo diferente para cada cromosoma.

Técnica que permite visualizar los cromosomas humanos, “coloreando” cada par de
cromosomas con muchas sondas específicas marcadas con compuestos fluorescentes de colores
distintos (un color para cada cromosoma).

En el caso de hacer un cariotipo se ve favorecido el no añadir el fluoróforo centromérico, porque

así se observa dónde se encuentra el centrómero al quedar sin brillar.

Esta técnica se puede utilizar coloreando solo 1, 2, 3... cromosomas, lo que el investigador elija.

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El coloreado cromosómico permite definir
reordenamientos cromosómicos.

En la imagen vemos un cromosoma X anormal con

material añadido del cromosoma 4 (tintaríamos solo
el cromosoma 4 y el X).

2.2.1.Coloreado cromosómico de células en interfase

Se utilizó esta técnica para colorear un núcleo de una

célula en interfase. Se observa que cada cromosoma ocupa dominios específicos, y a partir de
esto se empezó a denominar “territorio cromosómico” a dicho dominio. En el núcleo en
interfase se pueden distinguir los 46 cromosomas homólogos.

Aquí también se puede hacer lo de colorear todos o colorear solo algunos.

3. Mutaciones cromosómicas

Mutaciones cromosómicas que afectan al número o a la estructura cromosómica.

Las mutaciones pueden llevar a una ganancia de material genético (cromosoma(s) extra o
duplicación), a la pérdida de material genético (deleción o pérdida de cromosoma(s)) o a la
relocalización de material genético (inversión o translocación de otro cromosoma).

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3.1. Alteraciones numéricas

A cada conjunto de todos los cromosomas (un cromosoma 1, un cromosoma 2…) le llamaremos
complemento cromosómico.

Euploidía aberrante: cambios en el número de complementos cromosómicos completos.

Los casos de monoploidía nunca se ha detectado en humanos. Si se ha detectado poliploidía:

- Triploide (3N)
- Tetraploide (4N)

Aneuploidía: ausencia o presencia de una copia extra de un cromosoma concreto

El caso de nulisómico (falta de los dos cromosomas), nunca se ha detectado en humanos, es

incompatible con la vida.

Si se han detectado:

- Monosomía (mucho más grave que la trisomía): un solo cromosoma

- Trisomía: tres cromosomas

Nomenclatura de las anormalidades cromosómicas

*No sabérselo de memoria, es para saber cómo decirlo:

Se pone por delante el número de cromosomas

Trisomía: número de cromosomas, luego los sexuales, y en el caso de ser Síndrome de Down se
pondría +21.

Se conocen monosomías de los cromosomas sexuales, si solo tiene un cromosoma X se

expresaría: 45, X

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3.1.1. Euploidías aberrantes

Triploidía. Se da entre el 1-3% de los embarazos y muy raramente llegan a nacer. En la mayoría
de los casos ocurre porque simultáneamente dos espermatozoides han fecundado a un óvulo
(A). También puede ocurrir que por error durante la meiosis en óvulo tiene dos elementos
cromosómicos completos (B) o el espermatozoide tiene dos elementos cromosómicos
completos (C).

Tetraploidía. Un cigoto normal con sus 2 complementos cromosómicos normales comienza a

dividirse dando lugar a 4n, pero hay un error y la célula no llega a dividirse dando lugar a dos
células hijas y se queda como una célula 4n.

Las anomalías cromosómicas más abundantes son las aneuploidías.

3.1.2. Producción de gametos aneuploides por no disyunción en la primera/segunda división

meiótica

*Recordamos: meiosis I segregación de los cromosomas y meiosis II segregación de las

cromátidas.

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El error que se suele producir es el de la no disyunción. En el caso de la no segregación de los
cromosomas en la primera división, lo que va a ocurrir es que los dos centrómeros se van a ir a
un núcleo y otro núcleo va a quedar sin ninguno

En la segunda división meiótica cada cromátida del cromosoma se lo lleva a un núcleo. De

manera que a dos células les sobrará un cromosoma y las otras dos células hijas les faltará un
cromosoma.

Si la no disyunción se ha producido en la primera división meiótica, los dos gametos resultantes

van a tener a la fuerza alelos distintos (Aa) porque la segunda división ha ocurrido de forma
normal.

Si la no disyunción ocurre en la segunda división meiótica, la primera ocurre de forma normal,

pero en la segunda si se da el error se van las dos cromátidas al mismo gameto.

En la imagen (el de arriba ocurre con el error y el de abajo ocurre de forma normal).

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Una de las ventajas de poder utilizar la coloración en interfase es que se pueden tomar muestras
de espermatozoides u óvulos y hacer un cariotipo.

Segunda imagen: disómico para el cromosoma X.

3.1.3. Aneuploidías autosómicas

• Síndrome de Down (trisomía 21) (47, XY, +21)

• Síndrome de Patau (trisomía 13) (47, XY, +13)
• Síndrome de Edwards (trisomía 18) (47, XY, +18)

Son las únicas 3 trisomías que son compatibles con la vida.

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Aun así, en la mayoría de los casos de Patau se producen muchos abortos, aunque se conocen
casos de nacimiento. Sin embargo, en Síndrome de Down las personas llegan hasta la madurez.

3.1.3.1. Relación entre la edad materna y la aparición del síndrome de Down en la

descendencia

Conforme aumenta la edad de la madre hay una probabilidad mucho mayor de tener un hijo
con Síndrome de Down.

En el síndrome de Down, el cromosoma extra puede provenir de una no disyunción en la meiosis

I materna (90% de los casos) o en la meiosis II paterna (10% de los casos).

3.1.3.2. Disomía uniparental: rescate de trisómicos y monosómicos

Hay un fenómeno poco frecuente conocido como disomía uniparental, que es un fenómeno por
el cual ambas copias de un cromosoma derivan del mismo progenitor (poco frecuente). La
disomía uniparental se soluciona con rescate.

Hay 2 razones por las cuales puede ocurrir:

1. Rescate de trisómicos. Se ha producido una trisomía del cromosoma 11, debido a un

óvulo que tiene 2 cromosomas 11 fecundado por un espermatozoide. Este óvulo
trisómico es incompatible con la vida, pero la célula es capaz de detectar que tiene un
extra de cromosomas 11 y lo que hace es perder uno de ellos, lo elimina y lo desecha
para quedarse con sus 2 cromosomas 11 que es lo normal. Esta eliminación la hace al
azar, por lo que puede ocurrir que se quede un cromosoma de la madre y otro del padre
y sea normal, o que elimine el de padre y solo recibe cromosomas 11 de la madre.
2. Rescate de una monosomía. Si se ha producido un óvulo que es nulisómico para el 11
(no tiene ningún cromosoma 11) y es fecundado, se produce un cigoto con un solo
cromosoma 11 que es incompatible con la vida. En muy pocos casos la célula rescata
este caso y duplica este cromosoma para que tenga 2.

En el segundo caso los cromosomas van a ser completamente idénticos porque es duplicación,
mientras que en el primer caso no serán idénticos porque son los dos que tenía la madre
originalmente, solo que se ha producido un fallo en la meiosis y por eso se queda con los dos.

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3.1.4. Aneuploidías de los cromosomas sexuales

• Síndrome de Turner (45, X)

• Síndrome de Klinefelter (47, XXY)

Síndrome de Turner: son personas que tienen todos sus autosomas normales pero tienen un
solo cromosoma X. Estas personas tendrían sexo femenino.

Características de este síndrome:

- Límite del pelo bajo

- Baja estatura
- Tórax en forma de escudo
- Uñas de la mano pequeñas
- Manchas marrones (nevos)
- Constricción de la aorta
- Mamas poco desarrolladas
- Codo deformado
- Ovarios rudimentarios (estructuras gonadales poco desarrolladas)
- Ausencia de menstruación
- Pezones muy separados
- Metacarpiano IV corto
- Rasgos faciales característicos
- Pliegue cutáneo

Síndrome de Klinefelter: tienen un cromosoma de más, por lo que tendrían 47 cromosomas en

lugar de 46. Como tienen un cromosoma Y (XXY) son varones pero con un físico ligeramente
feminizado.

Características:

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 - Ausencia de calvicie frontal
- Barba poco desarrollada
- Desarrollo mamario
- Osteoporosis
- Atrofia testicular
- Gran estatura
- CI ligeramente reducido
- Tendencia a perder el vello del pecho
- Disposición femenina del vello púbico

3.1.4.1. Establecimiento de fenotipos sexuales en mamíferos

Durante el desarrollo embrionario se produce en mamíferos una gónada indiferenciada que

tiene desarrollados tanto los conductos de Wolff (masculino) como los conductos de Müller
(femenino).

El desarrollo por defecto es del sexo femenino, pero si se da la presencia de SRY se desarrollará
el sexo masculino.

3.1.4.2. El cromosoma Y y la base cromosómica de la determinación sexual

Hay 2 regiones en el cromosoma Y que son pseudoautosómicas. A través de estas regiones tiene
lugar el emparejamiento entre el cromosoma X y el Y durante la meiosis. Esta región está
presente en algunos individuos que cromosómicamente tienen un sexo pero fenotípicamente
tienen otro.

También está el gen SRY fundamental para la formación de los testículos.

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Cuando se produce durante la meiosis el emparejamiento entre el cromosoma X y el cromosoma
Y, se pueden producir hechos de recombinación genética, lo cual requiere que haya homología
de secuencia. SI se produce de forma correcta el cromosoma X seguiría como está y el Y seguiría
con su SRY. Pero con muy poca frecuencia se puede producir recombinación ilegítima, es decir,
que se produzca sin que haya homología de secuencia, dando lugar a individuos hombres que
siendo portadores de dos cromosomas X siguen siendo hombres y a individuos mujeres que
siendo portadores de XY siguen siendo mujeres porque el cromosoma Y no tiene en este caso el
SRY (el cromosoma X con el SRY iría a otro gameto).

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3.1.5. Mosaicos aneuploides (XXY)

Cuando tenemos un individuo que puede sufrir determinados síntomas de la enfermedad,

vemos que no todas sus células son portadoras de la aneuploidía. Esto tiene lugar cuando la no
disyunción tiene lugar durante la mitosis, en lugar de en la meiosis, la llamada NO DISYUNCIÓN
MITÓTICA.

En la imagen:

Las células de la línea celular sin cromosoma X mueren, pues el cromosoma X es esencial.

La otra línea celular resultante de la mutación serían células con XXY.

El resultado es un individuo mosaico con células XY y células XXY. El porcentaje de cada tipo de
célula dependerá de en qué momento del desarrollo se dé la mutación.

3.1.6. Inactivación del cromosoma X en mamíferos

Se produce en una etapa embrionaria temprana (explicado en temas anteriores)

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El RNA Xist induce la heterocromatinización del cromosoma X

Remodelación de la cromatina por IncRNAs: esta inactivación es una modificación epigenética,

que ocurre porque se remodela la cromatina, en concreto la condensación de la cromatina que
lleva a la inactivación. Cuando este gen correspondiente al RNA largo no codificante,
denominado Xist, se expresa, genera las proteínas que llevan a la metilación, a la condensación
y a la inactivación.

Cuantos más cromosomas X más generación de Xist que inactiva dichos cromosomas (sistema
de compensación de dosis).

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Hay unos genes concretos que escapan de la inactivación. No escapa el cromosoma entero, solo
unos pocos genes del cromosoma X, y son siempre los mismos genes en todas las células.

Lo fisiológicamente normal es que la mujer tenga 2 dosis y el hombre tenga 1.

En los casos con Síndrome de Klinefelter, los individuos tienen dos dosis de los genes que
escapan a la inactivación (en un entorno fisiológico masculino). Como tienen 2 cromosomas X
inactivan 1, pero la inactivación no tiene lugar en el 100% de los genes del cromosoma. Los
síntomas dependerán del porcentaje de células con aneploidía y de los órganos que estén más
afectados por esta.

En los casos con Síndrome de Turner, el único cromosoma X no está inactivado (en un entorno
fisiológico femenino). El desarrollo de los síntomas tiene lugar porque el individuo tiene la mitad
de dosis de lo que fisiológicamente es normal.

3.1.7. Consecuencias clínicas de las alteraciones numéricas

En el caso de las aneploidías de los autosomas: nulisomías y monosomías son incompatibles con
la vida, y en el caso de trisomías solo tenemos Down, Patau y Edwards que sean compatibles
con la vida.

En el caso de aneploidías de cromosomas sexuales:

- Adición de un cromosoma
- Pérdida de cromosoma sexual: en el 99% de los casos de síndrome de Turner terminan
en aborto, sin embargo el 1% que nace tienen una vida más o menos normal.

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3.2. Alteraciones estructurales

Estas alteraciones pueden ser:

- Deleciones o deficiencias: pérdida de un segmento cromosómico

- Duplicaciones: repetición de un segmento cromosómico
- Inversiones: cambio de orientación de un segmento cromosómico
- Translocaciones_ cambios de posición de un segmento cromosómico

3.2.1. Traslocaciones

Las traslocaciones pueden ser de dos tipos:

Traslocación recíproca: el cromosoma rojo tiene un trozo del azul y el cromosoma azul tiene un
trozo del rojo.

Traslocación robertsoniana: tiene lugar entre dos cromosomas acrocéntricos. Lo que se produce
es que la traslocación tiene como consecuencia que se fusionen en un solo cromosoma los dos
brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos distintos y se fusionen en un solo cromosoma
de la misma manera los dos brazos cortos, pero que es tan pequeño que termina perdiéndose.
Las personas con este fenotipo son normales, porque prácticamente no se pierde nada.

3.2.2. Duplicaciones y deleciones

Normalmente estos fenómenos se producen por recombinación anómala entre cromosomas

homólogos.

Las razones por las que pueden tener lugar son por:

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 - Recombinación anómala
- Reorganizaciones cromosómicas por rotura y reunión

Reorganizaciones cromosómicas por rotura y reunión:

En la imagen hay cromosoma con 4 grandes regiones. Si por lo que sea se producen dos roturas
donde se indica se producirá la pérdida de ese trozo (deleción).

Última imagen: se producen cortes en 2 cromosomas no homólogos y tiene lugar la

translocación recíproca.

3.2.3. Ejemplos de alteraciones estructurales

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Deleción: Sindrome cri-du-chat o síndrome del maullido del gato

Se llama así porque estos niños cuando lloran emiten un sonido similar al de un maullido de
gato. Prevalencia 1/1.000.000

Esta enfermedad está siempre asociada a deleciones terminales del brazo corto del cromosoma
5.

Llanto muy agudo, falta de tonicidad muscular, microcefalia y bajo peso al nacer. Problemas en
el lenguaje, hiperactividad, escoliosis y retraso mental severo. Promedio de vida normal. Tienen
rasgos morfológicos similares.

Forma “familiar” del Síndrome de Down: portadores de la translocación 14/21

Cuando el error es una no disyunción en la meiosis, la aparición de una persona con síndrome
de Down en la familia es esporádica.

Hay otro caso en el que sí aparecen individuos con este síndrome generación tras generación,
que sí es familiar. En estos casos si se observa el genotipo se ve que no es que tengan 3
cromosomas 21, sino que aparecen que el cromosoma 21 en muchos casos está asociado a otro
cromosoma. Lo que ocurre es que estas personas son portadoras de una traslocación
robertsoniana entre el cromosoma 14 y 21.

Toda la información de los cromosomas 14 y 21 ya no lo tengo en número par, sino que lo tengo
en 3, y a la hora de dividirlo en meiosis da lugar a gametos “raros”.

Puede ocurrir:

- Que a un gameto se vaya el cromosoma 14 y 21 y al otro se vaya el traslocado.

- Que a un gameto se vaya el 14 y el traslocado y a otro el 21
- Que a un gameto se vaya el 14 y a otro se vaya el traslocado y el 21.

Estos gametos van a ser fecundados por un espermatozoide normal con un cromosoma 14 y 21.
Puede ocurrir (en el mismo orden):

- Que se dé un cigoto normal o un cigoto sano y portador.

- Que se dé un cigoto trisómico 14 o un monosómico 14 (ambos incompatibles con la
vida)
- Que se dé un cigoto monosómico 21 (incompatible con la vida) o un trisómico 21 que es
Síndrome de Down.

Por lo tanto, estas personas tienen 1/3 de probabilidades de tener un hijo normal, 1/3 de que
sea portador y 1/3 de que sea Down.

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4. Detección prenatal de alteraciones cromosómicas

Puede hacerse por amniocentesis o por análisis del vello coriónico. Estas técnicas son
aconsejadas en caso de:

- Edad avanzada de la madre

- Antecedentes familiares (hijos con alteraciones cromosómicas)
- Portadores de translocaciones cromosómicas
- Portadoras de defectos ligados al cromosoma X

NIPT (Identificación de anomalías en el feto mediante secuenciación del DNA fetal en la sangre
materna).

5. Alteraciones cromosómicas y cáncer

Las alteraciones cromosómicas son tremendamente frecuentes en las células cancerosas, y

cuanto mayor es el nivel de malignidad mayores son las alteraciones.

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