CAPÍTULO 13 - Genética

Universidad
Juarez del Estado de Durango
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Williams. Obstetricia, 24e
CAPÍTULO 13: Genética
INTRODUCCIÓN
La genética es el estudio de los genes, la herencia y la variación de las características heredadas. La genética médica estudia la etiología y patogenia de
las enfermedades humanas que tienen al menos en parte un origen genético. Por lo tanto, tiene una relación estrecha con la genómica, que es el
estudio de la forma en que los genes funcionan e interactúan. Además de los trastornos genéticos cromosómicos, mendelianos y no mendelianos
revisados en este capítulo, la genética médica incluye el diagnóstico previo a la implantación y prenatal, terapia génica y detección neonatal, que se
describen en los capítulos 14, 16 y 32, respectivamente.
La enfermedad genética es frecuente. Entre 2 y 3% de los recién nacidos tiene algún defecto estructural reconocido. En 3% de las personas se
diagnostica un defecto a los cinco años de edad y en un 8 a 10%, a los 18 años de edad ya se descubrió una o más alteraciones funcionales o del
desarrollo. Una proporción sorprendente de dos tercios de la población desarrollará en algún momento una enfermedad con un componente
genético. Los avances en la genómica se usan cada vez más para aportar información sobre la susceptibilidad a las enfermedades genéticas, y existen
indicaciones de que este campo reformará el diagnóstico prenatal (Bodurtha, 2012).
GENÓMICA EN OBSTETRICIA
El Proyecto del Genoma Humano se completó en 2003 e identificó cerca de 25 000 genes humanos y condujo a la rápida expansión de la investigación
genómica para comprender mejor la biología de la enfermedad (Bodurtha, 2012; Feero, 2010; McKusick, 2003). Un ejemplo es el International HapMap
(Haplotype Map) Project, que estudia los efectos de la variación genética (National Human Genome Research Institute, 2012). El proyecto HapMap
investiga los casi 10 millones de polimorfismos en nucleótidos individuales que comprenden el 0.5% del DNA humano. Los investigadores examinan
cómo los grupos de polimorfismos frecuentes afectan factores como la propensión a enfermedades particulares y la respuesta al tratamiento. Otro
ejemplo es dbGaP, la base de datos de genotipos y fenotipos que mantiene el National Center for Biotechnology Information (NCBI) (2013a). Esta base
de datos incluye estudios de interacciones del genotipo y el fenotipo, como los estudios de relación con el genoma completo y las pruebas
diagnósticas médicas. Se espera que los datos de dbGaP se usen para desarrollar pruebas o productos que resuelvan las necesidades de salud
pública.
El NCBI también mantiene varias bases de datos genéticas y genómicas útiles en la práctica de la obstetricia y la medicina maternofetal. Éstas incluyen
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), GeneTests y la Genetics Home Reference. Todas están disponibles para los médicos clínicos e
investigadores. De estas bases de datos, OMIM es un catálogo integral de genes y fenotipos humanos creado en un principio por la National Library of
Medicine en colaboración con la Johns Hopkins University. Los médicos clínicos pueden recurrir a OMIM para obtener información detallada sobre
síndromes particulares y su base genética. Además, si se sospecha un síndrome, pero el diagnóstico no está claro, esta base de datos puede ayudar a
formular un diagnóstico diferencial mediante la búsqueda de síndromes que incluyen rasgos o anomalías particulares. Hasta 2013, OMIM incluía más
de 14 000 genes distintos con secuencias conocidas y cerca de 4 000 trastornos (fenotipos) mendelianos o mitocondriales con una base molecular
conocida (Johns Hopkins University, 2013).
Otra base de datos, GeneTests, proporciona información sobre los trastornos genéticos; los beneficios y limitaciones de las pruebas disponibles para
un trastorno determinado y cómo enviar una muestra a un laboratorio particular. Hasta 2013, el sitio web de GeneTests contenía 575 revisiones
clínicas y más de 3 000 pruebas genéticas, y proporciona información para contacto con más de 600 laboratorios. Existe información adicional sobre
los laboratorios que realizan pruebas genéticas en el NCBI’s Genetic Testing Registry (2013c). El NCBI (2013b) también estableció una base de datos de
información genética dirigida a los pacientes, la Genetics Home Reference. Esta base de datos contiene información sobre más de 2 000 trastornos
genéticos y genes.
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
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Las anomalías cromosómicas tienen un sitio prominente en las enfermedades genéticas. Se encuentran en casi 50% de los abortos espontáneos, 5%
CAPÍTULO 13: Genética, Page 1 / 39
de los mortinatos y 0.5% de los recién nacidos vivos (Parker, 2010; Schwartz, 2012). En la red European Surveillance of Congenital Anomalies
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(EUROCAT) de registros poblacionales, se identificaron alteraciones cromosómicas en 0.4% de los embarazos; el síndrome de Down representa más
de la mitad de los casos (Dolk, 2010).
los laboratorios que realizan pruebas genéticas en el NCBI’s Genetic Testing Registry (2013c). El NCBI (2013b) también estableció una base de datos de
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información genética dirigida a los pacientes, la Genetics Home Reference. Esta base de datos contiene información sobre más de 2 000 trastornos
genéticos y genes. Access Provided by:
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
Las anomalías cromosómicas tienen un sitio prominente en las enfermedades genéticas. Se encuentran en casi 50% de los abortos espontáneos, 5%
de los mortinatos y 0.5% de los recién nacidos vivos (Parker, 2010; Schwartz, 2012). En la red European Surveillance of Congenital Anomalies
(EUROCAT) de registros poblacionales, se identificaron alteraciones cromosómicas en 0.4% de los embarazos; el síndrome de Down representa más
de la mitad de los casos (Dolk, 2010).
Nomenclatura estándar
En los seres humanos, los 22 pares de cromosomas y el par de cromosomas sexuales pueden experimentar diversas alteraciones. Los cariotipos se
describen mediante el International System for Human Cytogenetic Nomenclature, un formato estandarizado acordado por la comunidad genética
(Shaffer, 2009). Las alteraciones caen en dos amplias categorías, las que afectan el número de cromosomas, como la trisomía, y las que afectan la
estructura cromosómica, como la deleción o la translocación. Cada cromosoma tiene un brazo corto, llamado brazo “p” o petite, y uno largo llamado
brazo “q” porque es la letra que sigue en el alfabeto. Los dos brazos están separados por un centrómero.
Cuando se presenta el informe de un cariotipo, se indica primero el número de centrómeros; le siguen los cromosomas sexuales, XX o XY; y luego una
descripción de cualquier variación estructural. Las alteraciones específicas se indican con abreviaturas estándar, como del (deleción) e inv (inversión).
A continuación se designan la región o bandas de los brazos p o q afectados, de manera que el lector conozca con exactitud la localización de la
anormalidad y el tipo de alteración en la dotación cromosómica. El cuadro 131 muestra algunos ejemplos de la nomenclatura estándar del cariotipo.
CUADRO 131.
Ejemplos de designación cariotípica con el Sistema Internacional para Nomenclatura Citogenética Humana (2009)
Cariotipo Descripción
46,XY Constitución cromosómica normal masculina.
47,XX,+21 Femenino con trisomía 21.
47,XY,+21/46,XY Masculino, mosaico de células con trisomía 21 y células con constitución normal.
46,XY,del(4) Masculino con deleción terminal del brazo corto del cromosoma 4 en la banda p14.
(p14)
46,XX,dup(5) Femenino con duplicación del brazo corto del cromosoma 5 de la banda 14 a la banda p15.3.
(p14p15.3)
45,XY,der(13;14) Masculino con una translocación robertsoniana “balanceada” de los brazos largos de los cromosomas 13 y 14, ahora el cariotipo tiene
(q10;q10) un cromosoma 13 normal, uno 14 normal y el cromosoma de translocación, lo que reduce la dotación cromosómica normal de 46 a 45.
46,XY,t(11;22) Masculino con translocación recíproca balanceada entre los cromosomas 11 y 22; los puntos de rotura están en 11q23 y 22q11.2.
(q23;q11.2)
46,XX,inv(3) Femenino con inversión del cromosoma 3 que se extiende desde p21 hasta q13. Esta es una inversión pericéntrica porque incluye al
(p21q13) centrómero.
46,X,r(X) Femenino con un cromosoma X normal y otro anular. Los puntos de rotura indican que las regiones distales a p22.1 y q27 se eliminaron
(p22.1q27) del anillo.
46,X,i(X)(q10) Femenino con un cromosoma X normal y un isocromosoma del brazo largo del otro cromosoma X.
Adaptado de Jorde, 2006. Cuadro proporcionado por el Dr. Frederick Elder.
Anomalías en el número de cromosomas
Las anomalías cromosómicas más fáciles de reconocer son las numéricas. La aneuploidía es la herencia de un cromosoma adicional, lo que causa
Cuando se presenta el informe de un cariotipo, se indica primero el número de centrómeros; le siguen los cromosomas sexuales, XX o XY; y luego una
descripción de cualquier variación estructural. Las alteraciones específicas se indican con abreviaturas estándar, como del (deleción) e inv (inversión).
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A continuación se designan la región o bandas de los brazos p o q afectados, de manera que el lector conozca con exactitud la localización de la
anormalidad y el tipo de alteración en la dotación cromosómica. El cuadro 131 muestra algunos ejemplos de la nomenclatura estándar del cariotipo.
CUADRO 131.
Ejemplos de designación cariotípica con el Sistema Internacional para Nomenclatura Citogenética Humana (2009)
Cariotipo Descripción
46,XY Constitución cromosómica normal masculina.
47,XX,+21 Femenino con trisomía 21.
47,XY,+21/46,XY Masculino, mosaico de células con trisomía 21 y células con constitución normal.
46,XY,del(4) Masculino con deleción terminal del brazo corto del cromosoma 4 en la banda p14.
(p14)
46,XX,dup(5) Femenino con duplicación del brazo corto del cromosoma 5 de la banda 14 a la banda p15.3.
(p14p15.3)
45,XY,der(13;14) Masculino con una translocación robertsoniana “balanceada” de los brazos largos de los cromosomas 13 y 14, ahora el cariotipo tiene
(q10;q10) un cromosoma 13 normal, uno 14 normal y el cromosoma de translocación, lo que reduce la dotación cromosómica normal de 46 a 45.
46,XY,t(11;22) Masculino con translocación recíproca balanceada entre los cromosomas 11 y 22; los puntos de rotura están en 11q23 y 22q11.2.
(q23;q11.2)
46,XX,inv(3) Femenino con inversión del cromosoma 3 que se extiende desde p21 hasta q13. Esta es una inversión pericéntrica porque incluye al
(p21q13) centrómero.
46,X,r(X) Femenino con un cromosoma X normal y otro anular. Los puntos de rotura indican que las regiones distales a p22.1 y q27 se eliminaron
(p22.1q27) del anillo.
46,X,i(X)(q10) Femenino con un cromosoma X normal y un isocromosoma del brazo largo del otro cromosoma X.
Adaptado de Jorde, 2006. Cuadro proporcionado por el Dr. Frederick Elder.
Anomalías en el número de cromosomas
trisomía, o la pérdida de un cromosoma, causante de monosomía. Estas situaciones difieren de la poliploidía, que es un número anormal de
conjuntos cromosómicos haploides, como la triploidía. El cuadro 132 muestra la incidencia calculada de diversas alteraciones en el número de
cromosomas.
CUADRO 132.
Frecuencia de anomalías en el número de cromosomas
Frecuencia (%)
Anormalidad Aborto Mortinato Vivo
Trisomía, cualquiera 25 4 —
Trisomía 21, 18 o 13 4.5 2.7 0.14–0.16
Trisomía 21 — — 0.12–0.14
Trisomía 18 — — 0.01–0.02
trisomía, o la pérdida de un cromosoma, causante de monosomía. Estas situaciones difieren de la poliploidía, que es un número anormal de
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conjuntos cromosómicos haploides, como la triploidía. El cuadro 132 muestra la incidencia calculada de diversas alteraciones en el número de
cromosomas.
CUADRO 132.
Frecuencia de anomalías en el número de cromosomas
Frecuencia (%)
Anormalidad Aborto Mortinato Vivo
Trisomía, cualquiera 25 4 —
Trisomía 21, 18 o 13 4.5 2.7 0.14–0.16
Trisomía 21 — — 0.12–0.14
Trisomía 18 — — 0.01–0.02
Trisomía 13 — — 0.01
Monosomía X 8.7 0.1 0.01
Triploidía 6.4 0.2 0.0002
Tetraploidía 2.4 — —
Datos de Cragan, 2009; Parker, 2010; Schwartz, 2012.
Trisomías autosómicas
La trisomía representa casi la mitad de todas las alteraciones cromosómicas. En la mayoría de los casos, se debe a la ausencia de disyunción, que es la
falla en el emparejamiento y separación normales de los cromosomas durante la meiosis. La ausencia de disyunción puede ocurrir cuando los
cromosomas: 1) no se emparejan, 2) se emparejan en forma correcta, pero se separan de manera prematura o 3) no se separan.
El riesgo de cualquier trisomía autosómica aumenta de una manera notable con la edad materna, sobre todo después de los 35 años de edad (fig. 13
1). Se cree que el envejecimiento rompe los quiasmas que mantienen alineados los cromosomas emparejados. Los ovocitos se mantienen
suspendidos en la parte intermedia de la profase de la meiosis I desde el nacimiento hasta la ovulación, en algunos casos durante 50 años. Después de
completar la meiosis al momento de la ovulación, la ausencia de disyunción hace que un gameto tenga dos copias del cromosoma afectado, lo que
genera la trisomía en caso que se fecunde. Si se fecunda el otro gameto, que no recibe copia del cromosoma afectado, será monosómico. Entre 10 y
20% de los ovocitos son aneuploides a causa de errores meióticos, en contraste con 3 a 4% de los espermatozoides. Aunque cada par de cromosomas
tiene la misma probabilidad de sufrir un error en la separación, es raro que las trisomías distintas a la 21, 18 o 13 permitan un embarazo de término.
Como se muestra en la figura 132, muchos fetos con trisomía autosómica se pierden antes del término.
FIGURA 131.
Riesgo de algunas aneuploidías relacionado con la edad materna. (Copiada con autorización a partir de Nicolaides, 2004.)
Como se muestra en la figura 132, muchos fetos con trisomía autosómica se pierden antes del término.
FIGURA 131.
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Riesgo de algunas aneuploidías relacionado con la edad materna. (Copiada con autorización a partir de Nicolaides, 2004.)
FIGURA 132.
Riesgo de algunas anomalías cromosómicas relacionado con la edad gestacional, en relación con el riesgo a las 10 semanas de gestación. (Copiada
con autorización a partir de Nicolaides, 2004.)
Después de un embarazo con una trisomía autosómica, el riesgo de cualquier trisomía en un embarazo futuro se aproxima al 1% hasta que el riesgo
derivado de la edad materna lo rebasa. Por consiguiente, se ofrece el diagnóstico prenatal invasivo en los embarazos subsiguientes (cap. 14, pág. 297).
No están indicados los estudios cromosómicos a los padres, a menos que el síndrome de Down se debiera a una translocación desbalanceada.
Trisomía 21: síndrome de Down. En 1866. J. L. H. Down describió a un grupo de niños con retraso mental y rasgos físicos distintivos. Casi 100 años
después, Lejeune (1959) demostró que el síndrome de Down se debe a una trisomía autosómica. El cariotipo de la trisomía 21 se muestra en la figura
133. La trisomía 21 es la causa del 95% de los casos de síndrome de Down, mientras que 3 a 4% se debe a una translocación robertsoniana. El 1 a 2%
restante se produce por un isocromosoma o mosaicismo. La ausencia de disyunción que origina la trisomía 21 ocurre durante la meiosis I en casi 75%
de los casos. Los fenómenos restantes ocurren durante la meiosis II.
FIGURA 133.
Cariotipo masculino anormal con trisomía 21, consistente con síndrome de Down (47,XY,+21). (Fotografía proporcionada por el Dr. Frederick Elder.)
después, Lejeune (1959) demostró que el síndrome de Down se debe a una trisomía autosómica. El cariotipo de la trisomía 21 se muestra en la figura
133. La trisomía 21 es la causa del 95% de los casos de síndrome de Down, mientras que 3 a 4% se debe a una translocación robertsoniana. El 1 a 2%
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restante se produce por un isocromosoma o mosaicismo. La ausencia de disyunción que origina la trisomía 21 ocurre durante la meiosis I en casi 75%
de los casos. Los fenómenos restantes ocurren durante la meiosis II.
FIGURA 133.
Cariotipo masculino anormal con trisomía 21, consistente con síndrome de Down (47,XY,+21). (Fotografía proporcionada por el Dr. Frederick Elder.)
El síndrome de Down es la trisomía no letal más frecuente. Su prevalencia se aproxima a 1 de 500 embarazos reconocidos, incluidos abortos,
mortinatos y recién nacidos vivos (Dolk, 2010). Existe un índice de pérdida fetal significativo, como se muestra en la figura 132. Cerca del 30% de los
fetos con síndrome de Down se pierde entre las 12 y 40 semanas, y 20% entre las 16 y 40 semanas (Snijders, 1999). Como resultado, el síndrome de
Down se encuentra en uno de cada 740 nacidos vivos en Estados Unidos, o 13.5 por cada 10 000. Esto representa un aumento de casi 33% en
comparación con la tasa a finales de la década de 1970 (Parker, 2010; Shin, 2009). El aumento en la prevalencia se explica por el incremento en la
distribución de la edad materna en este periodo.
Las mujeres adultas con síndrome de Down son fértiles y un tercio de sus hijos tiene síndrome de Down (Scharrer, 1975). Las opciones anticonceptivas
se describen en el capítulo 38 (pág. 695). Los varones con síndrome de Down casi siempre son estériles por la disminución marcada de la
espermatogénesis.
Manifestaciones clínicas. Se calcula que 25 a 30% de los fetos con síndrome de Down en el segundo trimestre tienen alguna malformación mayor
que se identifica en la ecografía (Vintzileos, 1995). Cerca del 40% de los recién nacidos vivos con síndrome de Down tiene defectos cardiacos, en
particular defectos en el cojinete endocárdico y comunicación interventricular (figs. 1022 y 1023, pág. 210). El 7% desarrolla anomalías
gastrointestinales que incluyen atresia duodenal, atresia esofágica y enfermedad de Hirschsprung (fig. 1028, pág. 214) (Rankin, 2012).
En la figura 134 se muestran las manifestaciones características del síndrome de Down. Los signos típicos incluyen braquicefalia; epicanto e
inclinación ascendente de las fisuras palpebrales; manchas de Brushfield, que son máculas grisáceas en la periferia del iris; puente nasal plano, e
hipotonía. Con frecuencia los lactantes tienen piel laxa en la nuca, dedos cortos, un solo pliegue palmar, hipoplasia de la falange intermedia del quinto
dedo y un espacio prominente o “hueco de sandalia” entre el primer y segundo dedos de los pies. Algunos de estos signos son marcadores
ecográficos del síndrome de Down, que se revisan en el capítulo 14 (pág. 292).
FIGURA 134.
Trisomía 21, síndrome de Down. A . Apariencia facial característica. B . Tejido nucal redundante. C . Pliegue palmar transversal único. (Fotografías

proporcionadas por el Dr. Charles P. Read y el Dr. Lewis Waber.)
FIGURA 134.
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Trisomía 21, síndrome de Down. A . Apariencia facial característica. B . Tejido nucal redundante. C . Pliegue palmar transversal único. (Fotografías
proporcionadas por el Dr. Charles P. Read y el Dr. Lewis Waber.)
Los problemas de salud más frecuentes en los niños con síndrome de Down incluyen pérdida auditiva en 75%, graves errores ópticos de refracción en
50%, cataratas en el 15%, enfermedad tiroidea en 15% y mayor incidencia de leucemia (American Academy of Pediatrics, 2001). El grado de daño
mental casi siempre es leve a moderado, con un cociente intelectual (IQ) promedio de 35 a 70. Las habilidades sociales de estos niños a menudo son
mayores a lo anticipado con base en su IQ.
Los datos recientes sugieren que cerca del 95% de los lactantes vivos con síndrome de Down sobrevive al primer año. La tasa de supervivencia a 10
años es de al menos 90% en general y 99% en ausencia de malformaciones mayores (Rankin, 2012; Vendola, 2010). Diversas organizaciones ofrecen
educación y apoyo a los futuros padres que se enfrentan con el diagnóstico de un feto con síndrome de Down. Entre estas organizaciones se
encuentran la March of Dimes, National Down Syndrome Congress (www.ndsccenter.org) y la National Down Syndrome Society (www.ndss.org).
Trisomía 18: síndrome de Edwards. La primera descripción de este conjunto de alteraciones y su relación con otra trisomía autosómica la realizó
Edwards (1960). En series poblacionales, la prevalencia de la trisomía 18 se aproxima a 1 en 2 000 embarazos reconocidos, incluidos abortos,
mortinatos y recién nacidos vivos, y a cerca de 1 por 6 600 lactantes vivos (Dolk, 2010; Parker, 2010). La diferencia en la prevalencia se explica por la
elevada mortalidad intrauterina por este trastorno, ya que 85% de los fetos con trisomía 18 se pierde entre las 10 semanas de gestación y el término
(fig. 132). Quizá no sea sorprendente que la supervivencia de los lactantes vivos también es desalentadora. Más de la mitad muere en la primera
semana y la tasa de supervivencia a un año sólo se aproxima al 2% (Tennant, 2010; Vendola, 2010). Este síndrome es tres o cuatro veces más frecuente
en mujeres (Lin, 2006; Rosa, 2011). A diferencia de los síndromes de Down y Patau que afectan cromosomas acrocéntricos y que por lo tanto pueden
ser resultado de una translocación robertsoniana, no resulta infrecuente que el síndrome de Edwards se deba a un reacomodo cromosómico.
Manifestaciones clínicas. La trisomía 18 puede afectar cualquier sistema orgánico. Las anomalías mayores frecuentes incluyen defectos cardiacos
en casi 95%, en particular en la comunicación interventricular, además de agenesia cerebelar vermiana, crecimiento de la cisterna magna,
mielomeningocele, hernia diafragmática, onfalocele, ano imperforado y anomalías renales, como riñón en herradura (Lin, 2006; Rosa, 2011; Yeo,
2003). En el capítulo 10 (pág. 200) se muestran imágenes ecográficas de varios de estos defectos.
También son muy frecuentes las anomalías craneales y de las extremidades; incluyen occipucio prominente, orejas malformadas y con rotación
posterior, micrognatia, boca pequeña, manos constreñidas con dedos superpuestos, aplasia del radio, uñas hipoplásicas y pies con planta en
mecedora o equino. Los datos ecográficos característicos incluyen cráneo con “forma de fresa” y quistes en el plexo coroideo (fig. 135). En los
embarazos con riesgo por lo demás bajo, el riesgo de trisomía 18 sólo se eleva cuando un quiste en el plexo coroideo se acompaña de otras anomalías.
Si se encuentra solo, este quiste puede considerarse una variante normal.
FIGURA 135.
Trisomía 18, síndrome de Edwards. A . Esta vista ecográfica transventricular muestra quistes en el plexo coroideo fetal y cráneo con “forma de fresa”
(demasiado angulado). Aunque no se muestra aquí, el perfil fetal casi siempre muestra micrognatia, con mandíbula muy pequeña en recesión. B . Esta
imagen ecográfica tridimensional (3D) muestra la posición característica de la mano empuñada con los dedos superpuestos. C . Imagen ecográfica 3D
que muestra pie con planta en mecedora.
Los embarazos con trisomía 18 que llegan al tercer trimestre a menudo se acompañan de restricción del crecimiento fetal, el peso medio al nacer es
menor de 2 500 g (Lin, 2006; Rosa, 2011). El tipo de parto debe discutirse con anticipación, ya que con frecuencia hay anomalías en el trazo de la
frecuencia cardiaca fetal durante el trabajo de parto. En los reportes más antiguos, más de la mitad de los fetos no diagnosticados nacían por cesárea
a causa de “sufrimiento fetal” (Schneider, 1981).
Trisomía 18, síndrome de Edwards. A . Esta vista ecográfica transventricular muestra quistes en el plexo coroideo fetal y cráneo con “forma de fresa”
(demasiado angulado). Aunque no se muestra aquí, el perfil fetal casi siempre muestra micrognatia, con mandíbula muy pequeña en recesión. B . Esta
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imagen ecográfica tridimensional (3D) muestra la posición característica de la mano empuñada con los dedos superpuestos. C . Imagen ecográfica 3D
que muestra pie con planta en mecedora.
Los embarazos con trisomía 18 que llegan al tercer trimestre a menudo se acompañan de restricción del crecimiento fetal, el peso medio al nacer es
menor de 2 500 g (Lin, 2006; Rosa, 2011). El tipo de parto debe discutirse con anticipación, ya que con frecuencia hay anomalías en el trazo de la
frecuencia cardiaca fetal durante el trabajo de parto. En los reportes más antiguos, más de la mitad de los fetos no diagnosticados nacían por cesárea
a causa de “sufrimiento fetal” (Schneider, 1981).
Trisomía 13: síndrome de Patau. Este conjunto de anomalías fetales y su relación con otra trisomía autosómica fueron descritos por Patau et al.
(1960). La prevalencia de la trisomía 13 es cercana a 1 por 12 000 nacidos vivos y 1 por 5 000 embarazos reconocidos, que incluye abortos y mortinatos
(Dolk, 2010; Parker, 2010). Como sucede con la trisomía 18, la trisomía 13 casi siempre es letal, y la mayoría de los fetos afectados se pierde entre las 10
semanas y el término (fig. 132).
Cerca del 80% de los embarazos con síndrome de Patau se produce por trisomía 13. El resto se produce por una translocación robertsoniana que
afecta los cromosomas 13 y 14, der(13;14)(q10;q10). Esta translocación es el reacomodo cromosómico estructural más frecuente. Se encuentra en
cerca de 1 por cada 1 300 individuos, aunque el riesgo de un lactante vivo afectado es menor del 2% (Nussbaum, 2007).
Manifestaciones clínicas. La trisomía 13 se relaciona con alteraciones en todos los sistemas orgánicos. Un signo característico es la
holoprosencefalia. Se observa en casi dos tercios de los casos y puede acompañarse de microcefalia, hipotelorismo y anomalías nasales que varían
desde una sola narina hasta una trompa (Solomon, 2010). Hasta 90% de los fetos con trisomía 13 tiene defectos cardiacos (Shipp, 2002). Otras
alteraciones que sugieren trisomía 13 incluyen defectos del tubo neural, en particular cefalocele, microftalmía, labio y paladar hendidos, onfalocele,
displasia renal quística, polidactilia, pies con planta en mecedora y áreas de aplasia cutánea (Lin, 2007). Para el feto o lactante con cefalocele, riñones
quísticos y polidactilia, el diagnóstico diferencial incluye trisomía 13 y el síndrome de MeckelGruber autosómico recesivo, que es letal. En el capítulo
10 (pág. 201) se incluyen imágenes ecográficas de varias de estas anomalías.
Pocos fetos con trisomía 13 sobreviven después de nacer. Entre los que lo logran, la supervivencia a una semana es cercana al 40% y luego de un año
sólo sobrevive cerca del 3% (Tennant, 2010; Vendola, 2010). La asesoría sobre el diagnóstico prenatal y las opciones terapéuticas son similares a las
descritas para la trisomía 18.
Para la madre, la trisomía 13 es la única aneuploidía relacionada con un mayor riesgo de preeclampsia. Hasta la mitad de los embarazos con trisomía
13 desarrollan hiperplacentosis y preeclampsia después del segundo trimestre (Tuohy, 1992). El cromosoma 13 contiene el gen para la tirosina cinasa
similar a FMS 1, llamada sFlt1 (FMSlike tyrosine kinase 1), una proteína antiangiogénica relacionada con la preeclampsia. Los investigadores han
documentado la expresión excesiva de la proteína sFlt1 en las placentas con trisomía 13 y en el suero de las mujeres con preeclampsia (Bdolah, 2006;
Silasi, 2011). La función de los factores de crecimiento antiangiogénicos en la etiopatogenia de la preeclampsia se discute en el capítulo 40 (pág. 735).
Otras trisomías. En ausencia de mosaicismo, que se describe más adelante, es raro que otras trisomías autosómicas resulten en un recién nacido
vivo. Existen reportes de casos de lactantes vivos con trisomía 9 y con trisomía 22 (Kannan, 2009; Tinkle, 2003). La trisomía 16 es la trisomía más
frecuente entre las pérdidas en el primer trimestre, y representa el 16%, pero no se identifica en embarazos más avanzados. No hay un solo reporte de
trisomía 1.
Monosomía
La ausencia de disyunción crea un número igual de gametos nulisómicos y disómicos. Como regla, la falta de material cromosómico resulta más
devastadora que la presencia de material cromosómico excedente y casi todos los productos monosómicos se pierden antes de la implantación. La
única excepción es la monosomía del cromosoma X, el síndrome de Turner, que se describe más adelante. A pesar de una notable relación entre la
edad materna y la trisomía, no existe vínculo entre la edad materna y la monosomía (fig. 131).
Poliploidía
La poliploidía es la cantidad anormal de conjuntos cromosómicos haploides completos. Causa casi 20% de los abortos espontáneos, pero rara vez se
CAPÍTULO 13: Genética,
encuentra en un embarazo avanzado.
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Los embarazos triploides tienen tres conjuntos haploides de 69 cromosomas. Esto significa que uno de los padres aportó dos conjuntos y la
presentación fenotípica varía con el origen, materno o paterno. En la triploidía diándrica, también llamada triploidía tipo I, el conjunto cromosómico
devastadora que la presencia de material cromosómico excedente y casi todos los productos monosómicos se pierden antes de la implantación. La
única excepción es la monosomía del cromosoma X, el síndrome de Turner, que se describe más adelante. A pesar de una notable relación entre la
edad materna y la trisomía, no existe vínculo entre la edad materna y la monosomía (fig. 131). Access Provided by:
Poliploidía
La poliploidía es la cantidad anormal de conjuntos cromosómicos haploides completos. Causa casi 20% de los abortos espontáneos, pero rara vez se
encuentra en un embarazo avanzado.
Los embarazos triploides tienen tres conjuntos haploides de 69 cromosomas. Esto significa que uno de los padres aportó dos conjuntos y la
presentación fenotípica varía con el origen, materno o paterno. En la triploidía diándrica, también llamada triploidía tipo I, el conjunto cromosómico
excedente es paterno, resultado de la fecundación de un óvulo con dos espermatozoides o de un solo espermatozoide diploide y por lo tanto,
anormal. La triploidía diándrica produce un embarazo molar parcial, que se describe en página 396. La triploidía diándrica causa la mayoría de los
productos triploides, pero la tasa de pérdida en el primer trimestre es en extremo elevada. Como resultado, dos tercios de los embarazos triploides
identificados después del primer trimestre se deben a triploidía digínica (Jauniaux, 1999). En un embarazo triploide digínico, también llamado
triploidía tipo II, el conjunto cromosómico sobrante es de origen materno, y el óvulo no experimenta la primera o la segunda división meiótica antes de
la fecundación. Las placentas triploides digínicas no desarrollan cambios molares. Sin embargo, el feto a menudo tiene una restricción de crecimiento
asimétrica (Jauniaux, 1999).
La triploidía es una aneuploidía letal y más del 90% de los fetos con la forma diándrica o digínica tiene múltiples anomalías estructurales. Éstas
incluyen anomalías del sistema nervioso central, corazón, cara y extremidades, además de marcada restricción del crecimiento (Jauniaux, 1999). La
asesoría, el diagnóstico prenatal y las opciones para el parto son similares a las de las trisomías 18 y 13. El riesgo de recurrencia para una mujer cuyo
feto triploide sobrevive después del primer trimestre es de 1 a 1.5%, por lo que se ofrece diagnóstico prenatal para embarazos futuros (Gardner,
1996).
Los embarazos tetraploides tienen cuatro conjuntos haploides o 92 cromosomas. Cuatro conjuntos de cromosomas generan un cariotipo 92,XXXX o
92,XXYY. Esto sugiere falta de la división inicial posterior a la etapa de cigoto. El producto siempre sucumbe y el riesgo de recurrencia es mínimo.
Anomalías en los cromosomas sexuales
45,X: síndrome de Turner. Ésta es la única monosomía compatible con la vida. Sin embargo, también es la aneuploidía más frecuente en abortos y
causa el 20% de las pérdidas en el primer trimestre. La prevalencia del síndrome de Turner es cercana a 1 por 5 000 nacidos vivos o 1 por 2 500 niñas
(Cragan, 2009; Dolk, 2010). La falta de un cromosoma X es de origen paterno en el 80% de los casos (Cockwell, 1991; Hassold, 1991).
La monosomía X tiene tres fenotipos distintivos. Cerca del 98% de estos productos son tan anormales que se abortan al inicio del primer trimestre. En
el segundo grupo, se identifican grandes higromas quísticos en el primero o segundo trimestre, a menudo acompañados de hidropesía (fig. 106, pág.
206 y cap. 15, pág. 315). En tales casos, casi siempre muere el feto. Sólo el tercer y menos frecuente fenotipo tiene la posibilidad de supervivencia
posnatal. Es probable que los fetos afectados tengan pequeños higromas quísticos visibles en el primer o segundo trimestre, pero no causan
hidropesía; a menudo también existen otras anomalías mayores. Una razón para la amplia variedad en el fenotipo del síndrome de Turner es que sólo
la mitad de los lactantes vivos en realidad tienen monosomía X. Cerca de un cuarto tiene mosaicismo, como 45,X/46,XX o 45,X/46,XY. Otro 15% tiene un
isocromosoma X, o sea, 46,X,i(Xq) (Milunsky, 2004; Nussbaum, 2007).
Las anomalías presentes en el síndrome de Turner incluyen una malformación cardiaca mayor, como coartación aórtica o válvula aórtica bicúspide, en
el 30 a 50%; anomalías renales, en especial riñón en herradura, e hipotiroidismo. Otras manifestaciones son talla baja, tórax ancho con pezones muy
separados, linfedema congénito, cuello membranoso posterior (resultado de los higromas quísticos) y anomalías menores de huesos y cartílagos. Por
lo general, la inteligencia es normal, aunque estos individuos tienen mayor probabilidad de experimentar deficiencias en la organización
visuoespacial y dificultades para la solución de problemas no verbales e interpretación de señales sociales (Jones, 2006). Por lo general se administra
hormona del crecimiento durante la infancia para aminorar la talla baja (Kappelgaard, 2011). Más del 90% tiene disgenesia ovárica y requiere
reemplazo estrogénico desde justo antes de la adolescencia. Una excepción es cuando existe mosaicismo que afecta al cromosoma Y. Estos casos
tienen riesgo de desarrollar una neoplasia de células germinales, sin importar que el fenotipo sea masculino o femenino, y al final está indicada la
gonadectomía bilateral profiláctica (Cools, 2011; Schorge, 2012).
47,XXX. Casi uno de cada 1 000 lactantes femeninos tiene un cromosoma X adicional: 47,XXX. El cromosoma excedente proviene de la madre en más
del 90% de los casos (Milunsky, 2004). El desarrollo puberal y la fertilidad casi siempre son normales, aunque hay reportes de insuficiencia ovárica
prematura (Holland, 2001). Con frecuencia la talla es alta. Este cariotipo no eleva la tasa total de malformaciones mayores. No obstante, se han descrito
rasgos fenotípicos atípicos en algunas personas que incluyen epicanto, clinodactilia, hipotonía, problemas genitourinarios y trastornos convulsivos
(Tartaglia, 2010). También hay informes de trastorno por déficit de atención y retrasos en el desarrollo del lenguaje y de las habilidades motoras
(Linden, 2002). Se calcula que debido a la variabilidad en la presentación y la sutileza de los signos anormales, sólo se identifica en la clínica al 10% de
los niños afectados.
Es probable que las mujeres con dos o más cromosomas X supernumerarios, 48,XXXX o 49,XXXXX, tengan anomalías físicas evidentes desde el
nacimiento. Estos complementos X anormales se relacionan con grados variables de retraso mental. Tanto en mujeres como en varones, la calificación
47,XXX. Casi uno de cada 1 000 lactantes femeninos tiene un cromosoma X adicional: 47,XXX. El cromosoma excedente proviene de la madre en más
del 90% de los casos (Milunsky, 2004). El desarrollo puberal y la fertilidad casi siempre son normales, aunque hay reportes de insuficiencia ovárica
prematura (Holland, 2001). Con frecuencia la talla es alta. Este cariotipo no eleva la tasa total de malformaciones mayores. No obstante, se han descrito
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rasgos fenotípicos atípicos en algunas personas que incluyen epicanto, clinodactilia, hipotonía, problemas genitourinarios y trastornos convulsivos
(Tartaglia, 2010). También hay informes de trastorno por déficit de atención y retrasos en el desarrollo del lenguaje y de las habilidades motoras
(Linden, 2002). Se calcula que debido a la variabilidad en la presentación y la sutileza de los signos anormales, sólo se identifica en la clínica al 10% de
los niños afectados.
Es probable que las mujeres con dos o más cromosomas X supernumerarios, 48,XXXX o 49,XXXXX, tengan anomalías físicas evidentes desde el
nacimiento. Estos complementos X anormales se relacionan con grados variables de retraso mental. Tanto en mujeres como en varones, la calificación
de IQ es más baja con cada cromosoma X adicional.
47,XXY: síndrome de Klinefelter. Ésta es la anormalidad cromosómica sexual más frecuente. Ocurre en casi uno de cada 600 lactantes masculinos.
El cromosoma X sobrante es de origen materno o paterno en igual proporción (Jacobs, 1995; Lowe, 2001). También existe una ligera relación con la
edad materna o paterna avanzada (Milunsky, 2004).
Los lactantes con cariotipo XXY tienen fenotipo normal y por lo general no tienen aumento en la incidencia de anomalías. Durante la infancia, los
varones casi siempre son altos y tienen desarrollo puberal normal. Sin embargo, tienen disgenesia gonadal, no experimentan una virilización normal y
requieren testosterona complementaria desde el principio de la adolescencia. Es probable que desarrollen ginecomastia. En general, las calificaciones
de IQ están en el intervalo normal, aunque un poco por debajo que la de sus hermanos y no son infrecuentes los retrasos en el lenguaje, la lectura y las
habilidades motoras (Girardin, 2011).
47,XYY. Esta aneuploidía suele ocurrir en cerca de uno por cada 1 000 lactantes masculinos. No existe relación con la edad paterna, las tasas de
anomalías no son más altas y no existen rasgos fenotípicos inusuales. Estos niños tienden a ser altos, con desarrollo puberal y fertilidad normales.
Tienen mayor riesgo de dificultades para el lenguaje oral y escrito, pero por lo general su inteligencia es normal (Ross, 2009). Una idea errónea
frecuente era que el cariotipo XYY se relacionaba con comportamiento criminal o violento. Sin embargo, estos reportes iniciales fueron desmentidos.
Los varones con más de dos cromosomas Y, 48,XYYY, o con cromosomas X y Y excedentes, 48,XXYY o 49,XXXYY, tienen alteraciones físicas evidentes y
retraso mental considerable.
Anomalías en la estructura cromosómica
Las alteraciones en la estructura cromosómica incluyen deleciones, duplicaciones, translocaciones, isocromosomas, inversiones, cromosomas
anulares y mosaicismo (cuadro 131). Su prevalencia natal general se aproxima al 0.3% (Nussbaum, 2007). La identificación de una anormalidad
cromosómica estructural genera dos preguntas principales. Primera, ¿qué alteraciones fenotípicas o anomalías del desarrollo ulterior se relacionan
con este signo? Segunda, ¿está indicado el estudio del cariotipo de los padres? En particular, ¿tienen riesgo alto los padres de portar esta
anormalidad? De ser así, ¿cuál es su riesgo de tener hijos afectados en el futuro?
Deleciones y duplicaciones
Una deleción cromosómica indica que falta una parte del cromosoma, mientras que una duplicación significa que una parte se incluyó dos veces. Las
deleciones afectan segmentos de DNA lo bastante grandes para detectarse en la cariotipificación citogenética estándar en casi uno de cada 7 000
nacimientos (Nussbaum, 2007). Las deleciones frecuentes se designan con algunos epónimos; por ejemplo la del 5p se conoce como síndrome del
maullido.
La mayoría de las deleciones y duplicaciones ocurre durante la meiosis y se deben a la alineación anormal o al emparejamiento anormal de los
cromosomas homólogos. Cuando esto sucede, es probable que el segmento mal alineado se elimine (fig. 136). También es posible que si la
discrepancia permanece cuando los dos cromosomas se recombinan, puede causar una deleción en un cromosoma y una duplicación en el otro.
Cuando se identifica una deleción o una duplicación en un feto o lactante, se debe ofrecer a los padres la cariotipificación para establecer si alguno
porta una translocación balanceada, ya que esto implica un aumento sustancial en el riesgo de recurrencia.
FIGURA 136.
Una discrepancia durante el emparejamiento de los cromosomas homólogos puede causar una deleción en un cromosoma y una duplicación en el
otro. del, deleción; dupl, duplicación.
FIGURA 136.
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Una discrepancia durante el emparejamiento de los cromosomas homólogos puede causar una deleción en un cromosoma y una duplicación en el
otro. del, deleción; dupl, duplicación.
Síndromes por microdeleción. Es probable que una deleción cromosómica menor de tres millones de pares de bases no sea detectable en la
cariotipificación estándar. Se conocen como microdeleciones y requieren técnicas citogenéticas moleculares para su identificación. A pesar de su
tamaño relativamente pequeño, una microdeleción puede afectar un segmento de DNA que contiene múltiples genes, lo que causa un síndrome de
gen continuo, que incluye alteraciones fenotípicas graves, pero no relacionadas (Schmickel, 1986). Cuando se sospecha un síndrome por
microdeleción específica, casi siempre se confirma mediante hibridación in situ con fluorescencia (pág. 276). Los ejemplos de los síndromes de
microdeleción frecuentes se listan en el cuadro 133.
CUADRO 133.
Algunos síndromes por microdeleción detectables por hibridación in situ con fluorescencia (FISH)
Síndrome Características Localización
Angelman Facies dismórfica; apariencia de “marioneta feliz”, retraso mental, ataxia, hipotonía, convulsiones. 15q11.2q13

(genes maternos)
Maullido Desarrollo laríngeo anormal con llanto “similar al del gato”, hipotonía, retraso mental. 5p15.2–15.3
LangerGiedion Síndrome tricorrinofalángico, facies dismórfica, pelo escaso, piel redundante, retraso mental. 8q24.1
MillerDieker Anomalías en la migración neuronal con lisencefalia, microcefalia, facies dismórfica. 17p13.3
PraderWilli Obesidad, hipotonía, retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrófico, manos y pies pequeños. 15q11.2q13

(genes paternos)
SmithMagenis Facies dismórfica, retraso del habla, pérdida auditiva, trastornos del sueño, comportamientos 17p11.2

autodestructivos.
Velocardiofacial/DiGeorge Puede incluir defectos cardiacos conotroncales, paladar hendido, incompetencia velofaríngea, 22q11.2

alteraciones del timo y las paratiroides, dificultad para el aprendizaje.
WAGR Tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias (incluso genitales ambiguos), retraso mental. 11p13
tamaño relativamente pequeño, una microdeleción puede afectar un segmento de DNA que contiene múltiples genes, lo que causa un síndrome de
gen continuo, que incluye alteraciones fenotípicas graves, pero no relacionadas (Schmickel, 1986). Cuando se sospecha un síndrome por
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microdeleción específica, casi siempre se confirma mediante hibridación in situ con fluorescencia (pág. 276). Los ejemplos de los síndromes de
microdeleción frecuentes se listan en el cuadro 133.
CUADRO 133.
Algunos síndromes por microdeleción detectables por hibridación in situ con fluorescencia (FISH)
Síndrome Características Localización
Angelman Facies dismórfica; apariencia de “marioneta feliz”, retraso mental, ataxia, hipotonía, convulsiones. 15q11.2q13

(genes maternos)
Maullido Desarrollo laríngeo anormal con llanto “similar al del gato”, hipotonía, retraso mental. 5p15.2–15.3
LangerGiedion Síndrome tricorrinofalángico, facies dismórfica, pelo escaso, piel redundante, retraso mental. 8q24.1
MillerDieker Anomalías en la migración neuronal con lisencefalia, microcefalia, facies dismórfica. 17p13.3
PraderWilli Obesidad, hipotonía, retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrófico, manos y pies pequeños. 15q11.2q13

(genes paternos)
SmithMagenis Facies dismórfica, retraso del habla, pérdida auditiva, trastornos del sueño, comportamientos 17p11.2

autodestructivos.
Velocardiofacial/DiGeorge Puede incluir defectos cardiacos conotroncales, paladar hendido, incompetencia velofaríngea, 22q11.2

alteraciones del timo y las paratiroides, dificultad para el aprendizaje.
WAGR Tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias (incluso genitales ambiguos), retraso mental. 11p13
WolfHirschhorn Facies dismórfica, retraso mental, polidactilia, aplasia cutánea. 4p16.3
Ictiosis ligada a Ictiosis: deficiencia de esteroides sulfatasa, opacidades corneales. Xp22.3

X/síndrome de Kallmann Kallmann: hipogonadismo hipogonadotrófico, anosmia.
Datos de Online Mendelian Inheritance in Man (Johns Hopkins University, 2013).
La región del DNA que se elimina en un síndrome por microdeleción (o que se duplica en una microduplicación) se denomina variante en el número de
copias genómicas cuando se aplica al análisis de micromatrices multigénicas cromosómicas, descrito en la página 277. El uso de tecnología basada en
matrices identificó variantes en el número de copias que generan síndromes por microdeleción no descritos antes, incluidas las deleciones de un solo
gen y las intragénicas (Mikhail, 2011; Schwartz, 2012). Es probable que el crecimiento continuo de esta tecnología aumente de manera drástica el
conocimiento sobre las bases genéticas de la enfermedad.
Síndrome por microdeleción 22q11. También se conoce como síndrome de DiGeorge, de Shprintzen o velocardiofacial. Es la microdeleción más
frecuente, con una prevalencia de uno por 2 000 a 7 000 nacimientos (Shprintzen, 2008). Aunque se hereda de manera autosómica dominante, la
mayoría de los casos se debe a mutaciones nuevas. La deleción completa incluye tres millones de pares de bases, abarca 40 genes y puede incluir 180
características diferentes, lo que implica algunas dificultades para la asesoría (Shprintzen, 2008). Alguna vez se pensó que los distintos conjuntos de
manifestaciones caracterizaban los fenotipos de DiGeorge y de Shprintzen, pero ahora se acepta que representan la misma microdeleción (McDonald
McGinn, 2011).
Las anomalías relacionadas incluyen defectos cardiacos conotroncales en más del 75% de los sujetos afectados, como la tetralogía de Fallot, atresia
pulmonar, conducto arterioso, cayado aórtico interrumpido y comunicación interventricular. También existe inmunodeficiencia, como la linfopenia
de células T, en cerca del 75%. Más del 70% tiene insuficiencia velopalatina y faríngea o paladar hendido. Otras manifestaciones incluyen dificultades
para el aprendizaje y retraso mental, hipocalcemia, anomalías renales, motilidad esofágica alterada, pérdida auditiva, trastornos del comportamiento
y enfermedad psiquiátrica. Los rasgos faciales característicos incluyen fisuras palpebrales cortas, punta de la nariz bulbosa, micrognatia, filtrum corto
y orejas pequeñas o con rotación posterior (McDonaldMcGinn, 2011).
Síndromes por microduplicación. Estos síndromes se deben a la duplicación de regiones del DNA menores de tres millones de pares de bases. En
algunos casos, la microduplicación puede afectar la región exacta del DNA que causa un síndrome por microdeleción. Los ejemplos de estos defectos
incluyen los síndromes velocardiofacial, de SmithMagenis y de WilliamsBeuren (Hassed, 2004; Potocki, 2000; Somerville, 2005).
Las anomalías relacionadas incluyen defectos cardiacos conotroncales en más del 75% de los sujetos afectados, como la tetralogía de Fallot, atresia
pulmonar, conducto arterioso, cayado aórtico interrumpido y comunicación interventricular. También existe inmunodeficiencia, como la linfopenia
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de células T, en cerca del 75%. Más del 70% tiene insuficiencia velopalatina y faríngea o paladar hendido. Otras manifestaciones incluyen dificultades
para el aprendizaje y retraso mental, hipocalcemia, anomalías renales, motilidad esofágica alterada, pérdida auditiva, trastornos del comportamiento
y enfermedad psiquiátrica. Los rasgos faciales característicos incluyen fisuras palpebrales cortas, punta de la nariz bulbosa, micrognatia, filtrum corto
y orejas pequeñas o con rotación posterior (McDonaldMcGinn, 2011).
Síndromes por microduplicación. Estos síndromes se deben a la duplicación de regiones del DNA menores de tres millones de pares de bases. En
algunos casos, la microduplicación puede afectar la región exacta del DNA que causa un síndrome por microdeleción. Los ejemplos de estos defectos
incluyen los síndromes velocardiofacial, de SmithMagenis y de WilliamsBeuren (Hassed, 2004; Potocki, 2000; Somerville, 2005).
Translocaciones cromosómicas
Las translocaciones cromosómicas son reacomodos del DNA en los que un segmento del DNA se desprende de un cromosoma y se une a otro. Los
cromosomas reordenados se denominan cromosomas derivativos (der). Existen dos tipos de translocaciones: las recíprocas y las robertsonianas.
Translocaciones recíprocas. Una translocación de doble segmento o recíproca se produce cuando existen roturas en dos cromosomas distintos y
los cromosomas rotos se intercambian, por lo que cada cromosoma afectado contiene un fragmento del otro. Si no se gana ni pierde material
cromosómico en el proceso, la translocación se considera balanceada. La prevalencia de translocaciones recíprocas se aproxima a 1 por 600
nacimientos (Nussbaum, 2007). Aunque la transposición de segmentos cromosómicos puede causar anomalías por la reposición de genes específicos,
el portador balanceado casi siempre tiene fenotipo normal. El riesgo de una anomalía mayor estructural o del desarrollo en el portador de una
translocación que parece balanceada es del 6%. Resulta interesante que en estudios con micromatrices multigénicas, hasta el 20% de los sujetos que
de otra manera parecieran tener una translocación balanceada tienen segmentos de DNA redundantes o faltantes que escapan a la resolución del
cariotipo estándar (Manning, 2010).
Los portadores de translocaciones balanceadas tienen riesgo de producir gametos desbalanceados que den origen a hijos anormales. Como se
muestra en la figura 137, si un ovocito o espermatozoide contiene un cromosoma con translocación, la fecundación de éstos genera una
translocación desbalanceada: monosomía para parte de un cromosoma afectado y trisomía para parte del otro. El asesor genético a menudo puede
calcular el riesgo observado de una translocación específica. En general, los portadores de una translocación identificados después del nacimiento de
un hijo anormal tienen un riesgo del 5 al 30% de tener hijos vivos con cromosomas desbalanceados. Los portadores identificados por otras razones,
por ejemplo en una valoración por infertilidad, sólo tienen un riesgo del 5%. Es probable que esto se deba a que los gametos son tan anormales que la
concepción no es viable.
FIGURA 137.
El portador de una translocación balanceada puede tener hijos que también son portadores del reordenamiento balanceado (B), hijos con
translocaciones desbalanceadas (C, D) o hijos con dotaciones cromosómicas normales ( A ).
Translocaciones robertsonianas. Este tipo afecta sólo a los cromosomas acrocéntricos, que son los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. En un
cromosoma acrocéntrico, el brazo p es muy corto. En una translocación robertsoniana, los brazos q de dos cromosomas acrocéntricos se fusionan en
un centrómero para formar un cromosoma derivativo. Además, se pierde un centrómero de los brazos p de cada cromosoma. Los brazos p contienen
las regiones satélite, que sólo contienen genes que codifican el RNA ribosómico. Como existen múltiples copias de estos genes en otros cromosomas
acrocéntricos, el portador de la translocación casi siempre tiene fenotipo normal. Como el número de centrómeros determina el conteo
cromosómico, un portador de una translocación robertsonianas sólo tiene 45 cromosomas.
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Translocaciones robertsonianas. Este tipo afecta sólo a los cromosomas acrocéntricos, que son los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. En un
cromosoma acrocéntrico, el brazo p es muy corto. En una translocación robertsoniana, los brazos q de dos cromosomas acrocéntricos se fusionan en
un centrómero para formar un cromosoma derivativo. Además, se pierde un centrómero de los brazos p de cada cromosoma. Los brazos p contienen
las regiones satélite, que sólo contienen genes que codifican el RNA ribosómico. Como existen múltiples copias de estos genes en otros cromosomas
acrocéntricos, el portador de la translocación casi siempre tiene fenotipo normal. Como el número de centrómeros determina el conteo
cromosómico, un portador de una translocación robertsonianas sólo tiene 45 cromosomas.
Existen translocaciones robertsonianas en casi uno de cada 1 000 recién nacidos. Los portadores balanceados tienen dificultades reproductivas por
varias razones. Si los cromosomas fusionados son homólogos, del mismo par de cromosomas, el portador sólo puede producir gametos
desbalanceados. Cada óvulo o espermatozoide contiene ambas copias del cromosoma afectado, lo que daría lugar a una trisomía en caso de
fecundación, o carece de la copia, lo que causaría una monosomía. Si los cromosomas fusionados no son homólogos, cuatro de seis posibles gametos
serían anormales.
La translocación robertsoniana más frecuente es der(13;14)(q10;q10), que puede ocasionar síndrome de Patau, descrito en la página 263. La
incidencia observada de hijos anormales se aproxima al 15%, si la translocación robertsoniana es de origen materno, y del 2% si proviene del padre.
Dichas translocaciones no son una causa sustancial de aborto y se encuentran en menos del 5% de las parejas con pérdidas recurrentes del embarazo.
Cuando se descubre que un feto o un niño tienen una trisomía por translocación, debe ofrecerse el análisis cariotípico a ambos padres. Si ninguno es
portador, el riesgo de recurrencia es en extremo bajo.
Isocromosomas
Estos cromosomas anormales están formados por dos brazos q o dos brazos p de un cromosoma fusionados. Se cree que los isocromosomas se
originan cuando el centrómero se rompe en sentido transversal y no longitudinal durante la meiosis II o la mitosis. También pueden ser resultado de
un error meiótico en un cromosoma con una translocación robertsoniana. Un isocromosoma que contiene los brazos q de un cromosoma
acrocéntrico se comporta como una translocación robertsoniana homóloga y el portador sólo puede producir gametos anormales desbalanceados.
Cuando un isocromosoma afecta cromosomas no acrocéntricos y los brazos p contienen material genético funcional, la fusión y rotura del
centrómero anormal genera dos isocromosomas. Uno está formado por ambos brazos p y uno por los dos brazos q. Es probable que uno de estos
isocromosomas se pierda durante la división celular, lo que genera una deleción de todos los genes situados en el brazo perdido. Por lo tanto, el
portador casi siempre tiene un fenotipo anormal y produce gametos anormales. El isocromosoma más frecuente se forma con el brazo largo del
cromosoma X (i[Xq]), y es la causa del 15% de los casos de síndrome de Turner.
Inversiones cromosómicas
Cuando existen dos roturas en el mismo cromosoma y el material genético intermedio se invierte antes que se reparen las roturas, el resultado es una
inversión cromosómica. Aunque no se pierde ni duplica material genético, el reacomodo puede alterar la función génica. Existen dos tipos de
inversiones: pericéntrica y paracéntrica.
Inversión pericéntrica. Si existen roturas en los brazos p y q de un cromosoma, de tal forma que el material invertido incluya el centrómero, la
inversión es pericéntrica (fig. 138). Esto causa problemas en la alineación cromosómica durante la meiosis y conlleva un riesgo significativo para el
portador de tener gametos e hijos anormales. En general, el riesgo observado de descendencia anormal en el portador de una inversión pericéntrica
es de 5 a 10%, con la confirmación posnatal de un lactante anormal. Sin embargo, el riesgo es de sólo 1 a 3% si la investigación se inicia por otra
indicación. Una excepción importante es una inversión pericéntrica del cromosoma 9, inv(9)(p11q12), que es una variante normal presente en casi 1%
de las personas.
FIGURA 138.
Mecanismo de la meiosis en caso de inversión pericéntrica (la que afecta el centrómero) o inversión paracéntrica (no afecta el centrómero). Las
personas con inversiones pericéntricas tienen mayor riesgo de tener hijos con una duplicación/deleción. Los que tienen inversiones paracéntricas
tienen mayor riesgo de pérdida al inicio del embarazo.
FIGURA 138.
Mecanismo de la meiosis en caso de inversión pericéntrica (la que afecta el centrómero) o inversión paracéntrica (no afecta el centrómero). Las
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personas con inversiones pericéntricas tienen mayor riesgo de tener hijos con una duplicación/deleción. Los que tienen inversiones paracéntricas
tienen mayor riesgo de pérdida al inicio del embarazo.
Inversión paracéntrica. Si existen dos roturas en un brazo de un cromosoma y el material invertido no incluye el centrómero, la inversión es
paracéntrica (fig. 138). El portador produce gametos balanceados normales o gametos tan anormales que impiden la fecundación. Por lo tanto,
aunque la infertilidad puede ser un problema, el riesgo de tener un hijo anormal es en extremo bajo.
Cromosomas anulares
Si existen deleciones en ambos extremos del mismo cromosoma, los extremos pueden unirse y formar un cromosoma anular. Las regiones al final de
cada cromosoma se llaman telómeros y contienen complejos de nucleoproteína especializados que estabilizan los cromosomas. Si sólo se pierden
telómeros, se conserva todo el material genético, por lo que el portador está balanceado.
Cuando las deleciones se extienden en sentido proximal hasta abarcar más que los telómeros, es probable que el portador tenga anomalías
fenotípicas. Un ejemplo de esto es un cromosoma X anular que puede causar síndrome de Turner.
Los portadores de un cromosoma anular tienen dificultades reproductivas. El anillo impide la alineación cromosómica normal durante la meiosis, por
lo que genera gametos anormales. También altera la división celular, lo que puede causar alteraciones en el crecimiento del tejido y producir talla
baja, deficiencia mental limítrofe a moderada y dismorfismos menores. Es posible que se forme un cromosoma anular nuevo o que se herede de un
progenitor portador.
La transmisión de los padres al hijo siempre es materna, quizá por la espermatogénesis alterada.
Mosaicismo cromosómico
Un individuo con mosaicismo tiene dos o más líneas celulares con rasgos citogenéticos distintivos provenientes de un solo cigoto. La expresión
fenotípica del mosaicismo depende de varios factores; uno de ellos es si las células con alteraciones citogenéticas afectan a la placenta, al feto, a parte
del feto o alguna combinación de lo anterior. Por ejemplo, el mosaicismo identificado en las células cultivadas del líquido amniótico no siempre refleja
la dotación cromosómica fetal. Los distintos grados de mosaicismo y su relevancia clínica se presentan en el cuadro 134. Cuando existen células
anormales sólo en un frasco de líquido amniótico, es probable que el dato sea un seudomosaicismo causado por un artefacto del cultivo (Bui, 1984;
progenitor portador.
La transmisión de los padres al hijo siempre es materna, quizá por la espermatogénesis alterada.
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Mosaicismo cromosómico
Un individuo con mosaicismo tiene dos o más líneas celulares con rasgos citogenéticos distintivos provenientes de un solo cigoto. La expresión
fenotípica del mosaicismo depende de varios factores; uno de ellos es si las células con alteraciones citogenéticas afectan a la placenta, al feto, a parte
del feto o alguna combinación de lo anterior. Por ejemplo, el mosaicismo identificado en las células cultivadas del líquido amniótico no siempre refleja
la dotación cromosómica fetal. Los distintos grados de mosaicismo y su relevancia clínica se presentan en el cuadro 134. Cuando existen células
anormales sólo en un frasco de líquido amniótico, es probable que el dato sea un seudomosaicismo causado por un artefacto del cultivo (Bui, 1984;
Hsu, 1984). Sin embargo, cuando las células anormales se encuentran en múltiples cultivos, es más probable que el mosaicismo sea real y están
indicadas pruebas adicionales de la sangre fetal o los fibroblastos cutáneos. En 60 a 70% de estos fetos se confirma una segunda línea celular (Hsu,
1984; Worton, 1984).
CUADRO 134.
Tipos de mosaicismo encontrado en cultivos de líquido amniótico
Prevalencia
Tipo Descripción y relevancia
(%)
Nivel I 2–3 Célula única con cariotipo anormal en un solo cultivo, limitado a uno de varios matraces o a una de varias colonias en un

cubreobjetos. Por lo general es un artefacto del cultivo; o sea, seudomosaicismo.
Nivel 1 Múltiples células con cariotipo anormal en un solo cultivo, limitado a uno de varios matraces o a una de varias colonias en un
II cubreobjetos. Por lo general es un artefacto del cultivo; o sea, seudomosaicismo.
Nivel 0.1–0.3 Múltiples células en múltiples cultivos con cariotipo anormal. Requiere valoración adicional, ya que 60 a 70% de los fetos tiene

III una segunda línea celular; o sea, mosaicismo real.
Mosaicismo confinado a la placenta. Con base en estudios de muestreo de vellosidades coriónicas (CVS, chorionic villus sampling), el 2% de las
placentas son mosaicos, aunque el feto casi siempre es normal (Henderson, 1996). El mecanismo subyacente al mosaicismo placentario confinado
puede ser la falta de disyunción mitótica o la corrección parcial de un error meiótico, y parece que el mecanismo es específico para cada cromosoma
(Robinson, 1977). Entre 15 y 20% de los casos se relaciona con un resultado adverso del embarazo, como aborto, restricción del crecimiento
intrauterino o mortinato (Reddy, 2009).
La restricción del crecimiento fetal por mosaicismo placentario se produce por una de dos maneras. Si la placenta tiene una población de células
aneuploides, la disfunción placentaria puede afectar el crecimiento de un feto con rasgos citogenéticos normales (Kalousek. 1983). Como alternativa,
si el feto recibe dos copias normales de un cromosoma, ambas provienen del mismo progenitor (disomía uniparental) y puede causar crecimiento
anormal (pág. 273).
En algunos casos, la supervivencia de fetos con anomalías citogenéticas puede ser consecuencia del mosaicismo placentario. Los ejemplos incluyen
los fetos con trisomías 13 y 18 en algunas células que se convierten en trofoblastos (Kalousek, 1989).
Mosaicismo gonadal. Es probable que el mosaicismo confinado a las gónadas surja de un error mitótico en las células destinadas a convertirse en
gónadas y genera una población de células germinales anormales. Como las espermatogonias y las oogonias se dividen durante toda la vida fetal, y las
espermatogonias mantienen su división toda la vida adulta, el mosaicismo gonadal también puede ser resultado de un error meiótico en células
germinales que eran normales. El mosaicismo gonadal puede explicar las mutaciones autosómicas dominantes nuevas en los hijos de padres
normales. Puede causar enfermedades autosómicas dominantes, como acondroplasia y osteogénesis imperfecta, además de enfermedades ligadas a
X, como la distrofia muscular de Duchenne. El mosaicismo gonadal también puede explicar la recurrencia de enfermedades en más de un hijo en una
familia no afectada antes. La posibilidad de mosaicismo gonadal explica el riesgo de recurrencia del 6% después del nacimiento de un niño con una
enfermedad causada por una mutación “nueva”.
MODOS DE HERENCIA
Herencia monogénica (mendeliana)
Un trastorno monogénico se produce por una mutación o alteración en un solo locus o gen de uno o ambos miembros de un par de genes. Los
trastornos monogénicos también se llaman mendelianos para indicar que su transmisión sigue las leyes de la herencia propuestas por Gregor Mendel.
Los tipos de herencia mendeliana incluyen autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada a X y ligada a Y. Otros patrones monogénicos de
familia no afectada antes. La posibilidad de mosaicismo gonadal explica el riesgo de recurrencia del 6% después del nacimiento de un niño con una
enfermedad causada por una mutación “nueva”. Universidad Juarez del Estado de Durango
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MODOS DE HERENCIA
Herencia monogénica (mendeliana)
Un trastorno monogénico se produce por una mutación o alteración en un solo locus o gen de uno o ambos miembros de un par de genes. Los
trastornos monogénicos también se llaman mendelianos para indicar que su transmisión sigue las leyes de la herencia propuestas por Gregor Mendel.
Los tipos de herencia mendeliana incluyen autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada a X y ligada a Y. Otros patrones monogénicos de
herencia son la herencia mitocondrial, disomía uniparental, sellado y expansión de la repetición de trinucleótido, también llamada anticipación. Para
los 25 años de edad, cerca del 0.4% de la población muestra alguna anormalidad atribuida a un trastorno monogénico y 2% tendrá al menos uno de
estos trastornos en algún momento de su vida. El cuadro 135 lista algunos de los trastornos monogénicos frecuentes.
CUADRO 135.
Algunos trastornos frecuentes, de un solo gen
Autosómicos dominantes
Acondroplasia
Cáncer mamario, ovárico, o ambos, BRCA1 y BCRCA2
Deficiencia de antitrombina III
Distrofia miotónica
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de von Willebrand
Esclerosis tuberosa
Esferocitosis hereditaria
Hipercolesterolemia familiar
Miocardiopatía obstructiva hipertrófica
Nefropatía poliquística del adulto
Neurofibromatosis tipos 1 y 2
Poliposis adenomatosa familiar
Porfiria intermitente aguda
Síndrome de EhlersDanlos
Síndrome de Marfan
Síndrome de QT largo
Telangiectasia hemorrágica hereditaria
Autosómicos recesivos
Anemia drepanocítica
Deficiencia de antitripsina α1
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de TaySachs
Enfermedad de Wilson
Fenilcetonuria
Fibrosis quística
Hemocromatosis
Hiperplasia suprarrenal congénita
Homocistinuria
Síndromes de talasemia
Ligados al cromosoma X
Albinismo ocular tipos 1 y 2
Daltonismo
Deficiencia de glucosa6fosfato deshidrogenasa
Distrofia muscular, de Duchenne y de Becker
Enfermedad de Fabry
los 25 años de edad, cerca del 0.4% de la población muestra alguna anormalidad atribuida a un trastorno monogénico y 2% tendrá al menos uno de
estos trastornos en algún momento de su vida. El cuadro 135 lista algunos de los trastornos monogénicos frecuentes.
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CUADRO 135.
Algunos trastornos frecuentes, de un solo gen
Autosómicos dominantes
Acondroplasia
Cáncer mamario, ovárico, o ambos, BRCA1 y BCRCA2
Deficiencia de antitrombina III
Enfermedad de von Willebrand
Esclerosis tuberosa
Esferocitosis hereditaria
Hipercolesterolemia familiar
Miocardiopatía obstructiva hipertrófica
Nefropatía poliquística del adulto
Neurofibromatosis tipos 1 y 2
Poliposis adenomatosa familiar
Porfiria intermitente aguda
Síndrome de EhlersDanlos
Síndrome de Marfan
Síndrome de QT largo
Telangiectasia hemorrágica hereditaria
Autosómicos recesivos
Anemia drepanocítica
Deficiencia de antitripsina α1
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de TaySachs
Enfermedad de Wilson
Fenilcetonuria
Fibrosis quística
Hemocromatosis
Hiperplasia suprarrenal congénita
Homocistinuria
Síndromes de talasemia
Ligados al cromosoma X
Albinismo ocular tipos 1 y 2
Daltonismo
Deficiencia de glucosa6fosfato deshidrogenasa
Distrofia muscular, de Duchenne y de Becker
Enfermedad de Fabry
Enfermedad granulomatosa crónica
Hemofilias A y B
Síndrome de insensibilidad al andrógeno
Síndrome de X frágil
Raquitismo hipofosfatémico
Relación entre fenotipo y genotipo
Cuando se considera la herencia, el fenotipo es el que se considera dominante o recesivo, no el genotipo. En una enfermedad dominante, el gen
normal puede dirigir la síntesis de la proteína normal, pero el fenotipo es anormal porque está determinado de la proteína producida por el gen
Síndrome de insensibilidad al andrógeno
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Raquitismo hipofosfatémico
Relación entre fenotipo y genotipo
Cuando se considera la herencia, el fenotipo es el que se considera dominante o recesivo, no el genotipo. En una enfermedad dominante, el gen
normal puede dirigir la síntesis de la proteína normal, pero el fenotipo es anormal porque está determinado de la proteína producida por el gen
anormal. En una enfermedad recesiva, el portador heterocigótico puede generar cantidades detectables de un producto génico anormal, pero no
muestra rasgos del trastorno porque el fenotipo está dirigido por el producto del gen normal. Por ejemplo, los eritrocitos de portadores de anemia
drepanocítica contienen cerca del 30% de hemoglobina S, pero como el 70% restante es hemoglobina A, estas células no experimentan deformación
drepanocítica in vitro.
Heterogeneidad. La heterogeneidad genética explica cómo distintos mecanismos genéticos pueden generar el mismo fenotipo. La heterogeneidad
del locus indica que un fenotipo patológico específico puede producirse por mutaciones en distintos loci genéticos. También explica por qué algunas
enfermedades parecen tener más de un modo de herencia. Un ejemplo es la retinitis pigmentosa, la cual puede desarrollarse después de mutaciones
en al menos 35 genes o loci distintos y puede dar lugar a formas autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada a X.
La heterogeneidad alélica describe cómo distintas mutaciones del mismo gen pueden influir en la presentación de una enfermedad particular. Por
ejemplo, aunque sólo un gen se ha relacionado con la fibrosis quística, el gen regulador transmembranario de conductancia de la fibrosis quística
(CFTR, cystic fibrosis conductance transmembrane regulator), se han descrito más de 1 000 mutaciones en este gen que causan distintos grados de la
enfermedad. Esto se discute en el capítulo 14 (pág. 295).
La heterogeneidad fenotípica explica cómo se producen diferentes enfermedades de mutaciones distintas en el mismo gen. Por ejemplo, las
mutaciones en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3, fibroblast growth factor receptor 3) puede causar varios
trastornos esqueléticos, incluidas la acondroplasia y la displasia tanatofórica, ambas descritas en el capítulo 10 (pág. 217).
Herencia autosómica dominante
Si sólo un miembro del par génico determina el fenotipo, ese gen se considera dominante. Los portadores tienen una probabilidad del 50% de
transmitir el gen afectado en cada concepción. Un gen con una mutación dominante casi siempre especifica el fenotipo en preferencia al gen normal.
No obstante, no todos los individuos manifiestan un trastorno dominante de la misma manera. Los factores que influyen en el fenotipo de un
trastorno autosómico dominante incluyen la penetrancia, expresividad y, a veces, la presencia de genes codominantes.
Penetrancia. Este término describe si un gen dominante se expresa o no. Un gen con expresión fenotípica identificable en todas las personas tiene
una penetrancia del 100%. Si algunos portadores expresan el gen, pero otros no, la penetrancia es incompleta. Esto se expresa en términos
cuantitativos mediante el índice entre los individuos con cualquier característica fenotípica del gen y el número total de portadores del mismo. Por
ejemplo, un gen que se expresa de alguna manera en 80% de los sujetos portadores del gen tiene una penetrancia del 80%. La penetrancia incompleta
explica por qué algunas enfermedades autosómicas dominantes parecen “saltar” generaciones.
Expresividad. Las personas con el mismo rasgo autosómico dominante, incluso en la misma familia, pueden manifestar el trastorno de manera
distinta. Los genes con tal expresividad variable pueden producir manifestaciones patológicas desde leves hasta muy graves. Los ejemplos incluyen
neurofibromatosis, esclerosis tuberosa y nefropatía poliquística del adulto.
Genes codominantes. Si los dos alelos distintos de un par génico se expresan en el fenotipo, se consideran codominantes. Un ejemplo es el tipo
sanguíneo, que depende de la expresión de los antígenos eritrocíticos dominantes A y B que pueden expresarse de manera simultánea. Otro ejemplo
es el grupo de genes que determina la síntesis de hemoglobina. Una persona con un gen que da origen a la hemoglobina S y otro que genera la
hemoglobina C producirá ambos tipos de hemoglobina, S y C.
Edad paterna avanzada. La edad paterna mayor de 40 años se relaciona con un mayor riesgo de mutaciones genéticas espontáneas, en particular
sustituciones de bases individuales. Esto puede causar trastornos autosómicos dominantes o estados de portador ligados al cromosoma X en los
hijos. Hay un mayor riesgo de algunos trastornos que de otros. En particular, la edad paterna avanzada se relaciona con mutaciones en el gen del
receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2, fibroblast growth factor receptor 2), que puede causar síndromes con craneosinostosis,
como los de Apert, Crouzon y Pfeiffer; mutaciones en el gen FGFR3, causantes de acondroplasia y displasia tanatofórica, y mutaciones en el
protooncogén RET, que pueden producir síndromes de neoplasia endocrina múltiple (Jung, 2003; Toriello, 2008). Como estos trastornos son
infrecuentes, el riesgo real para cualquier trastorno individual es bajo.
La edad paterna avanzada también se relaciona con un ligero incremento en el riesgo de síndrome de Down y anomalías estructurales aisladasPage 19 / 39
(Grewal, 2011; Toriello, 2008; Yang, 2007). Por lo general, no se considera que conlleve un mayor riesgo de otras aneuploidías, quizá porque el
espermatozoide aneuploide no puede fecundar un óvulo.
sustituciones de bases individuales. Esto puede causar trastornos autosómicos dominantes o estados de portador ligados al cromosoma X en los
hijos. Hay un mayor riesgo de algunos trastornos que de otros. En particular, la edad paterna avanzada se relaciona con mutaciones en el gen del
receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2, fibroblast growth factor receptor 2), que puede causar síndromes con craneosinostosis,
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como los de Apert, Crouzon y Pfeiffer; mutaciones en el gen FGFR3, causantes de acondroplasia y displasia tanatofórica, y mutaciones en el
protooncogén RET, que pueden producir síndromes de neoplasia endocrina múltiple (Jung, 2003; Toriello, 2008). Como estos trastornos son
infrecuentes, el riesgo real para cualquier trastorno individual es bajo.
La edad paterna avanzada también se relaciona con un ligero incremento en el riesgo de síndrome de Down y anomalías estructurales aisladas
(Grewal, 2011; Toriello, 2008; Yang, 2007). Por lo general, no se considera que conlleve un mayor riesgo de otras aneuploidías, quizá porque el
espermatozoide aneuploide no puede fecundar un óvulo.
Herencia autosómica recesiva
Un rasgo recesivo se expresa sólo cuando ambas copias del gen funcionan de la misma manera. Por lo tanto, las enfermedades autosómicas recesivas
sólo se expresan cuando ambas copias del gen son anormales. Los portadores heterocigóticos casi siempre son indetectables en la clínica, pero es
probable que tengan alteraciones en las pruebas bioquímicas. Muchas enfermedades por deficiencias enzimáticas tienen herencia autosómica
recesiva y la actividad enzimática del portador es cercana a la mitad del nivel normal. Aunque esta reducción casi nunca causa enfermedad clínica,
genera una alteración fenotípica que puede usarse para detectar portadores. Otros trastornos recesivos pueden identificarse sólo con pruebas
genéticas moleculares.
A menos que se realice la detección de una enfermedad específica, como la fibrosis quística, por lo general los portadores se identifican sólo después
del nacimiento de un hijo o del diagnóstico de un familiar con el trastorno (cap. 14, pág. 295). Si una pareja tiene un hijo con una enfermedad
autosómica recesiva, el riesgo de recurrencia en cada embarazo subsiguiente es del 25%. Por lo tanto, la cuarta parte de los hijos serán homocigóticos
normales, dos cuartos serán portadores heterocigóticos y la cuarta parte serán homocigóticos anormales. En otras palabras, tres de cuatro hijos
tendrán fenotipo normal y dos tercios de los hermanos con fenotipo normal serán portadores.
Un portador heterocigótico de un trastorno recesivo sólo tiene riesgo de engendrar hijos con el defecto si su pareja es heterocigótica u homocigótica
para la enfermedad. Los genes de trastornos autosómicos recesivos tienen baja prevalencia en la población general. Por lo tanto, la probabilidad de
que la pareja sea portadora del gen es baja, a menos que exista consanguinidad o la pareja sea miembro de un grupo con riesgo (American College of
Obstetricians and Gynecologists, 2009b). Esto se describe con más detalle en el capítulo 14 (pág. 294).
Metabolopatías congénitas. La mayoría de estas enfermedades autosómicas recesivas se deben a la ausencia de una enzima crucial, lo que
conduce al metabolismo incompleto de proteínas, lípidos o carbohidratos. Los intermediarios metabólicos que se acumulan son tóxicos para diversos
tejidos y pueden causar retraso mental u otras alteraciones.
Fenilcetonuria. Este ejemplo típico de enfermedad autosómica recesiva se produce por mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH,
phenylalanine hydroxylase). La PAH se necesita para metabolizar la fenilalanina hasta tirosina, y los homocigóticos tienen actividad disminuida o nula.
Esto hace que se acumulen grandes cantidades anormales de fenilalanina, lo cual causa daño intelectual, autismo, convulsiones, deficiencias motoras
y alteraciones neuropsicológicas (Blau, 2010). Además, como la fenilalanina se une de manera competitiva con la tirosina hidroxilasa, que es esencial
para la síntesis de melanina, las personas afectadas tienen hipopigmentación del pelo, ojos y piel.
En Estados Unidos, cerca de 3 000 mujeres en edad reproductiva tienen fenilcetonuria (PKU, phenylketonuria). La frecuencia del estado portador se
aproxima a 1 en 60 y la enfermedad afecta a uno de cada 10 000 a 15 000 recién nacidos caucásicos (American College of Obstetricians and
Gynecologists, 2009a). La PKU es uno de los pocos trastornos metabólicos para los que existe tratamiento. El diagnóstico inmediato y la limitación de
la fenilalanina dietética desde la lactancia son esenciales para evitar el daño neurológico. Por consiguiente, todos los estados y muchos países ahora
obligan a la detección neonatal de PKU y se identifican cerca de 100 casos por millón de nacimientos en todo el mundo. La dieta especial debe
mantenerse por tiempo indefinido, ya que los que suspenden la restricción de fenilalanina tienen un IQ mucho más bajo y alteraciones
neuropsicológicas (Blau, 2010).
Las mujeres con el trastorno que no mantienen una dieta sin fenilalanina tienen riesgo de tener hijos por lo demás normales (heterocigóticos), pero
que sufren daño intrauterino debido a la exposición a concentraciones tóxicas de fenilalanina. La fenilalanina se transporta por mecanismos activos al
feto y la hiperfenilalaninemia eleva el riesgo de aborto y embriopatía por PKU. Ésta se caracteriza por retraso mental, microcefalia, convulsiones,
alteración del crecimiento y anomalías cardiacas. Entre las mujeres sin restricción dietética, el riesgo de tener un hijo con retraso mental rebasa el 90%
y hasta uno de cada ocho niños tiene defectos cardiacos (Lenke, 1980). El Maternal Phenylketonuria Collaborative Study, que incluyó 572 embarazos
con seguimiento por más de 18 años, informó que el mantenimiento de las concentraciones séricas de fenilalanina entre 160 y 360 µmol/L (26 mg/100
ml) reduce de manera significativa el riesgo de alteraciones fetales (Koch, 2003; Platt, 2000). Las mujeres que alcanzaron concentraciones óptimas de
fenilalanina antes de las 10 semanas de gestación tuvieron hijos con calificaciones medias de IQ normales, valoradas entre los seis y siete años de
edad (Koch, 2003). Se recomienda la asesoría previa a la concepción con la finalidad de mantener una concentración óptima de fenilalanina desde tres
meses antes de la concepción y continuada durante todo el embarazo (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009a).
Consanguinidad. Dos personas se consideran consanguíneas si tienen al menos un ancestro reciente en común. Los familiares en primer grado
comparten la mitad de los genes, los de segundo grado comparten la cuarta parte y los de tercer grado (primos) comparten la octava parte. Debido a la
alteración del crecimiento y anomalías cardiacas. Entre las mujeres sin restricción dietética, el riesgo de tener un hijo con retraso mental rebasa el 90%
y hasta uno de cada ocho niños tiene defectos cardiacos (Lenke, 1980). El Maternal Phenylketonuria Collaborative Study , que incluyó 572 embarazos
con seguimiento por más de 18 años, informó que el mantenimiento de las concentraciones séricas de fenilalanina entre 160 y 360 µmol/L (26 mg/100
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ml) reduce de manera significativa el riesgo de alteraciones fetales (Koch, 2003; Platt, 2000). Las mujeres que alcanzaron concentraciones óptimas de
fenilalanina antes de las 10 semanas de gestación tuvieron hijos con calificaciones medias de IQ normales, valoradas entre los seis y siete años de
edad (Koch, 2003). Se recomienda la asesoría previa a la concepción con la finalidad de mantener una concentración óptima de fenilalanina desde tres
meses antes de la concepción y continuada durante todo el embarazo (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009a).
Consanguinidad. Dos personas se consideran consanguíneas si tienen al menos un ancestro reciente en común. Los familiares en primer grado
comparten la mitad de los genes, los de segundo grado comparten la cuarta parte y los de tercer grado (primos) comparten la octava parte. Debido a la
posibilidad de compartir genes nocivos, la consanguinidad conlleva un mayor riesgo de tener hijos con enfermedades autosómicas recesivas por lo
demás raras o trastornos multifactoriales. Los primos hermanos tienen un riesgo dos veces más alto, del 4 al 6% en total, en ausencia de un
antecedente familiar de enfermedad genética.
El incesto se define como una relación sexual entre familiares en primer grado, como entre padre/madre e hijo(a) o entre hermanos, y es ilegal en todo
el mundo. La progenie de tales uniones conlleva el mayor riesgo de resultados anormales y hasta 40% de los hijos son anormales, tienen trastornos
recesivos y multifactoriales (FreireMaia, 1984; Nadiri, 1979).
Herencia ligada al cromosoma X y ligada al cromosoma Y
La mayoría de las enfermedades ligadas a X es recesiva. Los ejemplos frecuentes incluyen daltonismo, hemofilias A y B, y las distrofias musculares de
Duchenne y de Becker. Cuando una mujer porta un gen causante de un trastorno recesivo ligado a X, todos sus hijos varones tienen un riesgo del 50%
de tenerlo y cada hija tiene una probabilidad del 50% de ser portadora.
Los varones con un gen recesivo ligado a X casi siempre tienen el defecto porque carecen de un segundo cromosoma X que exprese el gen dominante
normal. Un varón con una enfermedad ligada a X no puede tener hijos con el trastorno porque no pueden recibir su cromosoma X. Por lo general, las
mujeres con un gen recesivo ligado a X no manifiestan la enfermedad que causa. Sin embargo, en algunos casos la desactivación aleatoria de un
cromosoma X de cada célula (lionización) es sesgada y las mujeres portadoras tienen rasgos del trastorno. Por ejemplo, cerca del 10% de las
portadoras de hemofilia A tiene concentraciones del factor VIII menores al 30% de lo normal, y un porcentaje similar de portadoras de hemofilia B
tiene concentraciones del factor IX menores al 30%. En cualquier tipo de hemofilia, la portadora tiene un riesgo elevado de hemorragia anormal
durante el parto (Plug, 2006). De igual manera, como las portadoras de distrofia muscular de Duchenne o de Becker tienen mayor riesgo de
miocardiopatía, se recomienda la valoración periódica para detectar disfunción cardiaca y trastornos neuromusculares (American Academy of
Pediatrics, 2005).
Los trastornos dominantes ligados al cromosoma X afectan sobre todo a las mujeres, ya que tienden a ser letales en los varones. Dos ejemplos son el
raquitismo resistente a la vitamina D y la incontinencia pigmentaria. Una excepción es el síndrome de X frágil, que se describe más adelante.
La prevalencia de trastornos cromosómicos ligados a Y es baja. Este cromosoma porta genes importantes para la determinación del sexo y diversas
funciones celulares relacionadas con la espermatogénesis y el desarrollo óseo. La deleción de genes en el brazo largo del cromosoma Y produce
defectos graves en la espermatogénesis, mientras que los genes en la punta del brazo corto son cruciales para el emparejamiento cromosómico
durante la meiosis y para la fertilidad.
Herencia mitocondrial
Las células humanas contienen cientos de mitocondrias, cada una con su propio genoma y sistema de replicación. Los ovocitos contienen cerca de 100
000, pero los espermatozoides sólo tienen cerca de 100 y éstos se destruyen después de la fecundación. Cada mitocondria tiene múltiples copias de
una molécula de DNA circular de 16.5 kilobases (kb) que contiene 37 genes. El DNA mitocondrial codifica péptidos necesarios para la fosforilación
oxidativa, además de moléculas de RNA ribosómico y de transferencia.
Las mitocondrias se heredan sólo de la madre. Así, aunque tanto los varones como las mujeres pueden manifestar un trastorno mitocondrial, sólo las
mujeres lo transmiten. Cuando una célula se replica, el DNA mitocondrial se distribuye al azar en cada una de las células hijas en un proceso llamado
segregación replicativa. Una consecuencia de esta segregación replicativa es que cualquier mutación mitocondrial se propaga al azar en las células
hijas. Como existen múltiples copias del DNA mitocondrial en cada célula, la mitocondria puede contener sólo DNA normal o sólo anormal
(homoplasmia), o contener DNA normal y DNA mutado (heteroplasmia). Si se fecunda un oocito heteroplásmico, la proporción relativa del DNA
anormal determina si la persona manifiesta una enfermedad mitocondrial determinada. No es posible predecir el grado potencial de heteroplasmia
entre los hijos y esto representa una dificultad para la asesoría genética.
Hasta 2013 se habían descrito 28 enfermedades o trastornos mitocondriales con base molecular conocida en OMIM (Johns Hopkins University, 2013).
Los ejemplos incluyen epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF, myoclonic epilepsy with ragged red fibers); atrofia óptica de Leber;
síndrome de KearnsSayre; síndrome de Leigh; varias formas de miopatía mitocondrial y miocardiopatía, y susceptibilidad a la sordera inducida por
aminoglucósidos y toxicidad por cloranfenicol. ¡Incluso el envejecimiento se considera una enfermedad mitocondrial!
hijas. Como existen múltiples copias del DNA mitocondrial en cada célula, la mitocondria puede contener sólo DNA normal o sólo anormal
(homoplasmia), o contener DNA normal y DNA mutado (heteroplasmia). Si se fecunda un oocito heteroplásmico, la proporción relativa del DNA
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anormal determina si la persona manifiesta una enfermedad mitocondrial determinada. No es posible predecir el grado potencial de heteroplasmia
entre los hijos y esto representa una dificultad para la asesoría genética.
Hasta 2013 se habían descrito 28 enfermedades o trastornos mitocondriales con base molecular conocida en OMIM (Johns Hopkins University, 2013).
Los ejemplos incluyen epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF, myoclonic epilepsy with ragged red fibers); atrofia óptica de Leber;
síndrome de KearnsSayre; síndrome de Leigh; varias formas de miopatía mitocondrial y miocardiopatía, y susceptibilidad a la sordera inducida por
aminoglucósidos y toxicidad por cloranfenicol. ¡Incluso el envejecimiento se considera una enfermedad mitocondrial!
Expansión de repetición de codones del DNA: anticipación
La primera ley de Mendel señala que los genes se transfieren sin cambios de los padres a la progenie y a menos que haya mutaciones nuevas, esto es
cierto para muchos genes o rasgos. Sin embargo, ciertos genes son inestables y su tamaño, y por lo tanto su función, pueden alterarse durante la
transmisión de padres a hijos. En la clínica, esto se manifiesta por la anticipación, un fenómeno en el que los síntomas de la enfermedad parecen más
graves y aparecen a menor edad en cada generación sucesiva. El cuadro 136 muestra ejemplos de algunas enfermedades por repeticiones de
codones (trinucleótidos) del DNA.
CUADRO 136.
Algunos trastornos causados por expansión de la repetición de codones de DNA
Atrofia palidolusiana dentadorrubral
Ataxia de Friedreich
Enfermedad de Kennedy: atrofia muscular bulbar raquídea
Ataxias espinocerebelares
Síndrome de X frágil. Ésta es la forma hereditaria más frecuente de retraso mental y afecta a casi uno de cada 3 600 varones y a una de 4 000 a 6 000
mujeres (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2010). El síndrome de X frágil se debe a la expansión de un segmento de DNA con
trinucleótido repetido, citosinaguaninaguanina (CGG), en el cromosoma Xq27. Cuando el número de repeticiones de CGG llega a un punto crítico, se
metila (la mutación completa) el gen de retraso mental 1 por X frágil (FMR1, fragile X mental retardation 1). La metilación desactiva el gen, lo que
impide la expresión de la proteína FMR1.
Aunque la transmisión del síndrome está ligada al cromosoma X, tanto el sexo del individuo anormal como el número de repeticiones CGG determinan
si el hijo tiene el trastorno y en qué grado. Por lo general, la discapacidad intelectual es más grave en varones, en los que la calificación promedio de IQ
es de 35 a 45 (Nelson, 1995). Las personas con el trastorno pueden tener problemas del habla y lenguaje, así como trastorno por déficit de atención. El
síndrome por X frágil también es la causa más frecuente de autismo. Las alteraciones fenotípicas relacionadas se vuelven más notorias con la edad e
incluyen cara angosta con mandíbula grande, orejas prominentes, alteraciones del tejido conjuntivo y macroorquidia en los varones pospuberales. Se
han descrito cuatro grupos clínicos (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2010):
Mutación total: más de 200 repeticiones.
Premutación: 55 a 200 repeticiones.
Intermedia: 45 a 54 repeticiones.
No afectado: menos de 45 repeticiones.
Cuando existe una mutación completa, los varones casi siempre tienen alteraciones cognitivas y conductuales significativas, además de rasgos
fenotípicos. Sin embargo, en las mujeres la desactivación aleatoria de X da lugar a una expresión variable y la discapacidad puede ser mucho menos
grave.
En las personas con una premutación, la valoración y asesoría son más complejas. Una mujer con premutación de X frágil tiene riesgo de engendrar
hijos con la mutación completa. La probabilidad de expansión a una mutación completa crítica depende del número actual de repeticiones maternas.
El riesgo de una mutación completa en un hijo es de 5% o menos si el número de repeticiones CGG es menor de 70, pero rebasa el 95% si hay 100 a 200
repeticiones CGG (Nolin, 2003). La expansión es muy improbable en un varón portador de premutación, pero todas sus hijas la portarán. Entre las
mujeres sin factores de riesgo, casi una de 250 porta una premutación de X frágil y el riesgo se aproxima a 1 en 90 entre las que tienen antecedente
familiar de retraso mental (Cronister, 2008). Los portadores de la premutación pueden manifestar consecuencias de salud sustanciales; los varones
Cuando existe una mutación completa, los varones casi siempre tienen alteraciones cognitivas y conductuales significativas, además de rasgos
fenotípicos. Sin embargo, en las mujeres la desactivación aleatoria de X da lugar a una expresión variable y la discapacidad puede ser mucho menos
grave. Access Provided by:
En las personas con una premutación, la valoración y asesoría son más complejas. Una mujer con premutación de X frágil tiene riesgo de engendrar
hijos con la mutación completa. La probabilidad de expansión a una mutación completa crítica depende del número actual de repeticiones maternas.
El riesgo de una mutación completa en un hijo es de 5% o menos si el número de repeticiones CGG es menor de 70, pero rebasa el 95% si hay 100 a 200
repeticiones CGG (Nolin, 2003). La expansión es muy improbable en un varón portador de premutación, pero todas sus hijas la portarán. Entre las
mujeres sin factores de riesgo, casi una de 250 porta una premutación de X frágil y el riesgo se aproxima a 1 en 90 entre las que tienen antecedente
familiar de retraso mental (Cronister, 2008). Los portadores de la premutación pueden manifestar consecuencias de salud sustanciales; los varones
tienen mayor riesgo de síndrome de temblor y ataxia por cromosoma X frágil (FXTAS, fragile C tremor ataxia syndrome); las mujeres tienen
probabilidad de desarrollar FXTAS, aunque tienen un riesgo del 20% de insuficiencia ovárica primaria relacionada con X frágil.
El American College of Obstetricians and Gynecologists (2010) recomienda realizar pruebas a las mujeres con antecedente familiar de síndrome por X
frágil; en personas con retraso mental inexplicable, retraso en el desarrollo o autismo; y en mujeres con insuficiencia ovárica prematura. El
diagnóstico prenatal puede realizarse por amniocentesis o CVS (cap. 14, pág. 297). Las muestras obtenidas por cualquiera de estos medios pueden
usarse para determinar el número de repeticiones CGG, aunque la CVS no permite conocer con exactitud el estado de metilación del gen FMR1. Por lo
tanto, son preferibles las pruebas moleculares en el DNA con prueba de Southern y reacción en cadena de la polimerasa.
Disomía uniparental
Esto ocurre cuando ambos miembros de un par de cromosomas se heredan del mismo progenitor. A menudo, la disomía uniparental carece de
consecuencias clínicas. Sin embargo, si afecta a los cromosomas 6, 7, 11, 14 o 15, los hijos tienen mayor riesgo de alguna anormalidad por las
diferencias en la expresión génica dependientes del progenitor de origen (Shaffer, 2001). Aunque varios mecanismos genéticos pueden causar
disomía uniparental, el más frecuente es el rescate trisómico, que se muestra en la figura 139. Después de que una ausencia de disyunción produce
una trisomía, puede perderse uno de los tres homólogos. Esto causa una disomía uniparental para ese cromosoma en casi un tercio de los casos.
FIGURA 139.
Mecanismo de disomía uniparental causado por “rescate” trisómico. A . En la meiosis normal se hereda un miembro de cada par de cromosomas
homólogos de cada progenitor. B . Si la falta de disyunción da origen a un producto trisómico, a veces se pierde un homólogo. En un tercio de los
casos, la pérdida del homólogo causa disomía uniparental.
La isodisomía es la situación única en la que un individuo recibe dos copias idénticas de un cromosoma en un par de un progenitor. Este mecanismo
explica algunos casos de fibrosis quística, en los que sólo un padre es portador, pero el feto hereda dos copias del mismo cromosoma anormal de ese
progenitor (Spence, 1988; Spotila, 1992). También se ha implicado en el crecimiento anormal vinculado con el mosaicismo placentario.
Sellado genómico
Un gen puede heredarse en estado silencioso en lo referente a la transcripción, se hereda pero no se expresa, según el progenitor del que se herede.
El fenotipo del individuo varía según el progenitor de origen. El sellado genómico afecta la expresión génica mediante control epigenético; o sea, la
regulación de la actividad génica por una modificación de la estructura genética distinta a la alteración de la secuencia de nucleótidos. Por ejemplo, la
adición de un grupo metilo altera la expresión génica y por lo tanto, afecta el fenotipo sin modificar el genotipo. Es importante señalar que el efecto
puede revertirse en una generación siguiente, ya que una mujer que hereda un gen sellado de su padre lo transmitirá en sus ovocitos con un sellado
génico materno, no paterno, y viceversa.
El cuadro 137 muestra algunas enfermedades que pueden implicar sellado genómico. Un ejemplo útil incluye dos enfermedades muy distintas que
pueden causarse por la microdeleción, disomía uniparental o sellado de la región 15q11q13 del DNA. Primero, el síndrome de PraderWilli se
caracteriza por obesidad e hiperfagia; talla baja; manos, pies y genitales externos pequeños, y retraso mental ligero. En más del 70% de los casos, el
Un gen puede heredarse en estado silencioso en lo referente a la transcripción, se hereda pero no se expresa, según el progenitor del que se herede.
El fenotipo del individuo varía según el progenitor de origen. El sellado genómico afecta la expresión génica mediante control epigenético; o sea, la
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regulación de la actividad génica por una modificación de la estructura genética distinta a la alteración de la secuencia de nucleótidos. Por ejemplo, la
adición de un grupo metilo altera la expresión génica y por lo tanto, afecta el fenotipo sin modificar el genotipo. Es importante señalar que el efecto
puede revertirse en una generación siguiente, ya que una mujer que hereda un gen sellado de su padre lo transmitirá en sus ovocitos con un sellado
génico materno, no paterno, y viceversa.
El cuadro 137 muestra algunas enfermedades que pueden implicar sellado genómico. Un ejemplo útil incluye dos enfermedades muy distintas que
pueden causarse por la microdeleción, disomía uniparental o sellado de la región 15q11q13 del DNA. Primero, el síndrome de PraderWilli se
caracteriza por obesidad e hiperfagia; talla baja; manos, pies y genitales externos pequeños, y retraso mental ligero. En más del 70% de los casos, el
síndrome de PraderWilli se debe a la microdeleción o rotura del 15q11.2q13 paterno. Los casos restantes se deben a disomía uniparental materna o
al sellado genómico materno con el gen paterno desactivado.
CUADRO 137.
Algunos trastornos que pueden implicar sellado genómico
Trastorno Región cromosómica Progenitor de origen
Angelman 15q11.2q13 Materno
BeckwithWiedemann 11p15.5 Paterno
Distonía mioclónica 7q21 Materno
PraderWilli 15q11.2q13 Paterno
Seudohipoparatiroidismo 20q13.2 Depende del tipo
Síndrome de RusellSilver 7p11.2 Materno
Datos de Online Mendelian Inheritance in Man (Johns Hopkins University, 2013).
En contraste, el síndrome de Angelman incluye retraso mental grave; talla y peso normales; habla ausente; trastorno convulsivo; ataxia y movimientos
erráticos de los brazos, y paroxismos de risa inapropiada. En casi 70% de los casos, este síndrome se produce por microdeleción del 15q11.2q13
materno. En 2%, se debe a disomía uniparental paterna y en 2 a 3% más se debe al sellado genómico paterno con los genes maternos desactivados.
Existen otros ejemplos de sellado genómico importantes en obstetricia. La mola hidatiforme completa, con una dotación cromosómica diploide de
origen paterno, se caracteriza por crecimiento placentario abundante sin estructuras fetales (cap. 20, pág. 396). Por el contrario, un teratoma ovárico,
con dotación cromosómica diploide de origen materno, se caracteriza por el crecimiento de varios tejidos fetales, pero no placentarios (Porter, 1993).
Por lo tanto, parece que los genes paternos son vitales para el desarrollo placentario, los genes maternos esenciales para el desarrollo fetal y que
ambos son necesarios para el desarrollo fetal normal.
Herencia multifactorial
Los rasgos o enfermedades se consideran de herencia multifactorial si se originan por la combinación de múltiples genes y factores ambientales. Los
rasgos poligénicos se determinan por los efectos combinados de más de un gen. La mayoría de los trastornos congénitos y adquiridos, así como
algunos rasgos frecuentes, tienen herencia multifactorial. Los ejemplos incluyen malformaciones como las hendiduras y los defectos del tubo neural,
enfermedades como la diabetes y la cardiopatía, y manifestaciones o rasgos como el tamaño de la cabeza o la talla. Las anomalías debidas a herencia
multifactorial tienden a recurrir en familias, pero no con un patrón mendeliano. Si una pareja tiene un hijo con un defecto congénito multifactorial, su
riesgo empírico de tener otro hijo anormal es del 3 al 5%. Este riesgo disminuye de manera exponencial con las relaciones cada vez más distantes.
Algunas características de los trastornos multifactoriales se muestran en el cuadro 138.
CUADRO 138.
Características de las enfermedades multifactoriales
Existe una contribución genética: Page 24 / 39
Sin patrón mendeliano de herencia.
Sin evidencia de trastorno unigénico.
enfermedades como la diabetes y la cardiopatía, y manifestaciones o rasgos como el tamaño de la cabeza o la talla. Las anomalías debidas a herencia
multifactorial tienden a recurrir en familias, pero no con un patrón mendeliano. Si una pareja tiene un hijo con un defecto congénito multifactorial, su
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riesgo empírico de tener otro hijo anormal es del 3 al 5%. Este riesgo disminuye de manera exponencial con las relaciones cada vez más distantes.
Algunas características de los trastornos multifactoriales se muestran en el cuadro 138.
CUADRO 138.
Características de las enfermedades multifactoriales
Existe una contribución genética:
Sin patrón mendeliano de herencia.
Sin evidencia de trastorno unigénico.
Factores no genéticos que también participan en la etiología de la enfermedad:
Falta de penetrancia a pesar del genotipo predisponente.
Los gemelos monocigóticos pueden ser discordantes.
Puede haber agregación familiar:
Los familiares tienen mayor probabilidad de tener alelos predisponentes a la enfermedad.
Expresión más frecuente entre familiares cercanos:
Se vuelve menos frecuente en familiares con relación estrecha: menos alelos predisponentes.
Mayor concordancia en los gemelos monocigóticos que en los dicigóticos.
Adaptado de Nussbaum, 2007.
Los rasgos multifactoriales que tienen una distribución normal en la población se denominan continuamente variables. Una medición que está dos o
más desviaciones estándar por arriba o por debajo de la media poblacional se considera anormal. Los rasgos continuamente variables tienden a ser
menos extremos en los hijos de las personas afectadas debido al principio estadístico de regresión a la media.
Rasgos umbrales. Algunos rasgos multifactoriales no aparecen hasta que se rebasa un umbral. Los factores genéticos y ambientales que generan la
propensión o tendencia al rasgo tienen una distribución normal y sólo los individuos en los extremos de la distribución rebasan el umbral y muestran
el rasgo o el defecto. Por lo tanto, la anormalidad fenotípica es un fenómeno de todo o nada. Los ejemplos incluyen el labio y paladar hendidos, y la
estenosis pilórica.
Ciertos rasgos umbrales tienen un predominio claro en los varones o mujeres. Si una persona del género menos frecuente tiene la característica o
defecto, el riesgo de recurrencia es mayor en sus hijos (fig. 1310). Un ejemplo es la estenosis pilórica, que es casi cuatro veces más frecuente en
varones (Krogh, 2012). Es probable que una mujer con estenosis pilórica herede más factores genéticos predisponentes de los necesarios para
producir el defecto en un varón, por lo tanto el riesgo de recurrencia en sus hijos y hermanos es más alto del 3 al 5% esperado. Sus hermanos o hijos
varones tienen la mayor tendencia porque no sólo heredan un número mayor del usual de los genes predisponentes, sino que también son del género
más susceptible.
FIGURA 1310.
Ejemplo esquemático de un rasgo umbral, como la estenosis pilórica, que tiene predominio en varones. Cada género tiene una distribución normal,
pero en el mismo umbral, más varones que mujeres desarrollarán el trastorno.
FIGURA 1310.
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Ejemplo esquemático de un rasgo umbral, como la estenosis pilórica, que tiene predominio en varones. Cada género tiene una distribución normal,
pero en el mismo umbral, más varones que mujeres desarrollarán el trastorno.
El riesgo de recurrencia para los rasgos umbrales también es mayor si el defecto es grave. Un ejemplo es que el riesgo de recurrencia después del
nacimiento de un niño con labio y paladar hendidos es casi del 8%, pero es sólo del 4% después del nacimiento de un hijo sólo con labio hendido
unilateral.
Defectos cardiacos. Las anomalías cardiacas estructurales son los defectos congénitos más frecuentes, con una prevalencia de 8 por 1 000 nacidos.
Se han identificado más de 100 genes considerados participantes en la morfogénesis cardiaca, incluidos los que dirigen la síntesis de varias proteínas,
receptores proteínicos y factores de transcripción (Olson, 2006; Weismann, 2007).
El riesgo de tener un hijo con una anomalía cardiaca es cercano al 5 a 6% si la madre tiene el defecto, y de 2 a 3% si el padre lo tiene (Burn, 1998).
Algunas lesiones del lado izquierdo, como el síndrome de hipoplasia cardiaca izquierda, coartación aórtica y válvula aórtica bicúspide, tienen riesgos
de recurrencia cuatro a seis veces mayores (Lin, 1988; Lupton, 2002; Nora, 1988). Los riesgos de recurrencia observados para las malformaciones
cardiacas se presentan en el cuadro 494 (pág. 977).
Defectos del tubo neural. Ésta es la segunda clase más frecuente de defectos congénitos después de las anomalías cardiacas. Sus características
ecográficas y el diagnóstico prenatal se describen en páginas 201 y 283, respectivamente, y su prevención con ácido fólico se trata en el capítulo 9 (pág.
181).
Los defectos del tubo neural (NTD, neural tube defects) son ejemplos típicos de la herencia multifactorial. Los factores que influyen en su desarrollo
incluyen hipertermia, hiperglucemia, exposición a teratógenos, grupo étnico, antecedentes familiares, género del feto y varios genes. Algunos factores
de riesgo están más relacionados con la localización específica del NTD. La hipertermia se relaciona con el riesgo de anencefalia; la diabetes previa a la
gestación con los defectos craneales y cervicotorácicos, y la exposición a ácido valproico con los defectos lumbosacros (Becerra, 1990; Hunter, 1984;
Lindhout, 1992).
Hace casi 50 años, Hibbard y Smithells (1965) postularon que el metabolismo anormal del folato era la causa de muchos NTD. Para una mujer que ya
tuvo un hijo con el defecto, el riesgo de recurrencia de 3 a 5% se reduce al menos en 70%, y quizá hasta en 85 a 90%, con la administración
periconcepcional de ácido fólico complementario en dosis de 4 mg/día (Grosse, 2007; MRC Vitamin Study Research Group, 1991). Sin embargo, la
mayoría de los casos de NTD no ocurre en mujeres con deficiencia de ácido fólico y ya quedó claro que las interacciones gennutrimentos subyacentes
a los NTD son complejas. El riesgo de NTD puede cambiar según la variación genética en el transporte o acumulación de folato, uso anormal de folato
por deficiencias de nutrimentos secundarios como la deficiencia de vitamina B12 o de colina, y la variación genética en la actividad de las enzimas
metabólicas dependientes de folato (Beaudin, 2009).
PRUEBAS GENÉTICAS
Las dos pruebas genéticas prenatales más frecuentes, el análisis citogenético y la hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ
hybridization), se usan sobre todo para la detección de aneuploidía. Para el diagnóstico de una enfermedad específica con base genética conocida, a
menudo se usan pruebas del DNA, casi siempre mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para la amplificación
rápida de las secuencias de DNA. Una nueva tecnología que ya está disponible en la clínica es el análisis por micromatrices multigénicas cromosómicas
(CMA, chromosomal microarray analysis), que permite examinar el genoma entero en busca de diferencias en pequeñas secuencias de DNA que
caracterizan la enfermedad genética. Antes, las pruebas mencionadas se realizaban en líquido amniótico o en vellosidades coriónicas. Sin embargo,
en fecha reciente se ha enfocado la atención en el uso de DNA fetal libre que se encuentra en la circulación materna. Una técnica conocida como
secuenciación paralela masiva ha permitido a los investigadores identificar la trisomía 21 y otras aneuploidías mediante el estudio del DNA fetal libre
PRUEBAS GENÉTICAS
Las dos pruebas genéticas prenatales más frecuentes, el análisis citogenético y la hibridación in situ con fluorescencia (FISH,
Access Provided by: fluorescence in situ
hybridization), se usan sobre todo para la detección de aneuploidía. Para el diagnóstico de una enfermedad específica con base genética conocida, a
menudo se usan pruebas del DNA, casi siempre mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para la amplificación
rápida de las secuencias de DNA. Una nueva tecnología que ya está disponible en la clínica es el análisis por micromatrices multigénicas cromosómicas
(CMA, chromosomal microarray analysis), que permite examinar el genoma entero en busca de diferencias en pequeñas secuencias de DNA que
caracterizan la enfermedad genética. Antes, las pruebas mencionadas se realizaban en líquido amniótico o en vellosidades coriónicas. Sin embargo,
en fecha reciente se ha enfocado la atención en el uso de DNA fetal libre que se encuentra en la circulación materna. Una técnica conocida como
secuenciación paralela masiva ha permitido a los investigadores identificar la trisomía 21 y otras aneuploidías mediante el estudio del DNA fetal libre
en la sangre materna, y es posible que en el futuro se utilice este DNA para diagnosticar una gran variedad de trastornos genéticos.
Análisis citogenético
Cualquier tejido que contenga células en división o células que pueden estimularse para dividirse es adecuado para el análisis citogenético. Las
células en división se detienen en metafase y sus cromosomas se tiñen para revelar las bandas claras y oscuras. La técnica más usual es la tinción
Giemsa, que produce las bandas G mostradas en la figura 133. Cada cromosoma tiene un patrón de bandas único que permite su identificación y la
detección de segmentos eliminados, duplicados o reordenados. La exactitud del análisis citogenético aumenta con el número de bandas producidas.
Por lo general, el examen de bandas en metafase de alta resolución muestra 450 a 550 bandas visibles por cada conjunto haploide de cromosomas. La
tinción cromosómica en bandas en profase casi siempre genera 850 bandas.
Como sólo pueden examinarse las células en división, la rapidez con la que se obtienen los resultados se relaciona con la rapidez del crecimiento
celular en cultivo. Las células sanguíneas fetales a menudo producen resultados en 36 a 48 h. El líquido amniótico, que contiene células epiteliales, de
la mucosa gastrointestinal y amniocitos, por lo general proporciona resultados en siete a 10 días. Si se examinan fibroblastos cutáneos fetales post
mortem, quizá sea difícil estimular el crecimiento celular y el análisis citogenético puede tardar dos a tres semanas.
Hibridación in situ con fluorescencia
Esta herramienta representa un método rápido para conocer los cambios numéricos en algunos cromosomas y confirmar la presencia o ausencia de
un gen o secuencia de DNA específicos. La FISH es muy útil para la identificación rápida de una aneuploidía específica y para la verificación de
síndromes sospechados por microdeleción o duplicación. La velocidad es importante en algunos casos porque estos datos pueden modificar el
tratamiento del embarazo.
Para realizar la prueba de FISH, las células se fijan en un portaobjetos y las sondas cromosómicas o génicas con marca fluorescente se hibridan con los
cromosomas fijos, como se muestra en las figuras 1311 y 1312. Cada sonda es una secuencia de DNA complementaria a una región única del
cromosoma o gen en investigación. Si la secuencia de DNA de interés está presente, la hibridación se detecta como una señal brillante, visible al
microscopio. El número de señales indica el número de cromosomas o genes de ese tipo que hay en la célula analizada. Los datos son específicos para
cada sonda. Por lo tanto, la FISH no aporta información sobre toda la dotación cromosómica, sólo sobre la región cromosómica o génica de interés.
FIGURA 1311.
Pasos en la hibridación in situ con fluorescencia (FISH).
FIGURA 1312.
Hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en interfase, con uso de sondas satélite α para los cromosomas 18, X y Y. En este caso, las tres señales de
color azul claro, las dos señales verdes y la ausencia de señales rojas indican que se trata de un feto femenino con trisomía 18. (Imagen proporcionada
por el Dr. Frederick Elder.)
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FIGURA 1312.
Hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en interfase, con uso de sondas satélite α para los cromosomas 18, X y Y. En este caso, las tres señales de
color azul claro, las dos señales verdes y la ausencia de señales rojas indican que se trata de un feto femenino con trisomía 18. (Imagen proporcionada
por el Dr. Frederick Elder.)
La aplicación prenatal más frecuente de la FISH es la prueba de cromosomas en interfase, con secuencias de DNA específicas de los cromosomas 21,
18, 13, X y Y. En la figura 1312 se muestra un ejemplo de la FISH en interfase con sondas de satélite α para los cromosomas 18, X y Y a fin de confirmar
la trisomía 18. En una revisión de más de 45 000 casos, la concordancia entre el análisis FISH y la cariotipificación citogenética estándar fue del 99.8%
(Tepperberg, 2001). El American College of Medical Genetics (2000) recomienda que la decisión clínica basada en la FISH también incorpore
información clínica consistente o con análisis cromosómico confirmatorio.
Prueba de Southern
Esta técnica, nombrada en honor de Edward Southern, permite identificar uno o varios fragmentos de DNA de interés entre el casi un millón que se
obtiene con la digestión enzimática del genoma completo. Como se ilustra en la figura 1313, una enzima endonucleasa de restricción digiere el DNA,
lo que produce fragmentos que luego se separan mediante electroforesis en gel de agarosa. Este proceso va seguido por la transferencia a una
membrana de nitrocelulosa a la que se une el DNA. Las sondas homólogas al segmento de DNA de interés se hibridan con el DNA unido con la
membrana junto con un marcador que permite su identificación. Los principios básicos de la técnica Southern también puede aplicarse al RNA, en
cuyo caso se conoce como prueba Northern, y a las proteínas, la prueba Western.
FIGURA 1313.
Análisis por prueba de Southern. Se aísla DNA genómico de leucocitos o amniocitos y se digiere con una enzima de restricción. Este procedimiento
genera una serie de fragmentos reproducibles separados mediante electroforesis en gel de agarosa. Los fragmentos de DNA separados se transfieren
luego (“inmunotransferencia”) a una membrana de nitrocelulosa que se une con el DNA. La membrana se trata con una solución que contiene una
sonda de ácido nucleico unicatenario radiactivo que forma un complejo de ácido nucleico bicatenario en los sitios de la membrana en los que hay DNA
homólogo. A continuación, estas regiones se detectan por autorradiografía.
genera una serie de fragmentos reproducibles separados mediante electroforesis en gel de agarosa. Los fragmentos de DNA separados se transfieren
luego (“inmunotransferencia”) a una membrana de nitrocelulosa que se une con el DNA. La membrana se trata con una solución que contiene una
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sonda de ácido nucleico unicatenario radiactivo que forma un complejo de ácido nucleico bicatenario en los sitios de la membrana en los que hay DNA
homólogo. A continuación, estas regiones se detectan por autorradiografía.
Reacción en cadena de la polimerasa
Esta herramienta permite la síntesis rápida de grandes cantidades de una secuencia de DNA o gen específico. Para hacerlo, debe conocerse la
secuencia génica completa o las secuencias de DNA al principio y al final del gen. La PCR se realiza en tres pasos que se repiten muchas veces. Primero,
el DNA bicatenario se desnaturaliza por calentamiento. Luego se agregan los oligonucleótidos cebadores correspondientes a una secuencia
determinada en cada cadena de DNA separada y se templan con cada extremo de la secuencia en cuestión. Por último, se agrega una mezcla de
nucleótidos y DNA polimerasa termoestable para alargar la secuencia de cebador, y se sintetizan nuevas cadenas complementarias de DNA. El
procedimiento se repite muchas veces para permitir la amplificación exponencial del segmento de DNA.
La PCR en tiempo real se usa para amplificar un gen específico al tiempo que se cuantifica el gen en cuestión. Esto permite la cuantificación exacta de la
expresión génica. La secuenciación genómica paralela masiva o “secuenciación en escopetazo” utiliza pequeños fragmentos de DNA aleatorios que se
amplifican con millones de marcas de secuencia. Estas pequeñas secuencias amplificadas se alinean por computadora, lo que permite confirmar la
secuencia del genoma completa. Entonces, el número de secuencias únicas puede contarse y expresarse como porcentaje. Esto permite la
cuantificación relativa de genes específicos o cromosomas, en el caso de la determinación de aneuploidía.
Análisis de vinculación
Si no se ha identificado un gen causante de una enfermedad específica, puede usarse el análisis de vinculación para calcular la probabilidad de que un
individuo o feto haya heredado el rasgo anormal. Esta técnica se usa para conjeturar la localización de distintos genes y su distancia aproximada entre
sí.
Se eligen marcadores dispersos específicos para el estudio con base en la localización sospechada del gen causante del trastorno. Se analiza el DNA
de cada miembro de la familia para determinar si alguno de los marcadores seleccionados se transmitió junto con el gen de la enfermedad. Si las
personas con la enfermedad tienen el marcador, pero no los sujetos sin el trastorno, se dice que el gen que causa la enfermedad está vinculado con
ese marcador. Esto sugiere que están cerca uno del otro en el mismo cromosoma. Las limitaciones de esta técnica incluyen que es imprecisa, que
depende del tamaño de la familia y la disponibilidad de familiares para realizar la prueba, además de que depende de la presencia de marcadores
informativos cerca del gen.
Análisis de micromatrices multigénicas cromosómicas
Esta prueba utiliza los principios de la PCR y la hibridación del ácido nucleico para detectar el DNA de muchos genes o mutaciones diferentes al mismo
tiempo. Al hacerlo, se identifican deleciones y duplicaciones de tan sólo 1 kb, llamadas variantes en el número de copias genómicas, mientras que la
resolución de la cariotipificación estándar es cercana a tres megabases. En la clínica se usan dos tipos de matrices: 1) hibridación genómica
comparativa (CGH, comparative genomic hybridization), que detecta microdeleciones y microduplicaciones en el DNA, y 2) matrices de polimorfismo
de nucleótidos individuales (SNP, singlenucleotide polymorphism), en la que la variación puede afectar un solo nucleótido. Como se muestra en la
figura 1314, la plataforma de micromatriz de CGH contiene fragmentos de DNA con secuencia conocida. El DNA del individuo (o el feto) a examinar se
marca con un colorante fluorescente y luego se expone a fragmentos de DNA fijados en una micromatriz multigénica. El DNA normal de control se
marca con una sonda fluorescente distinta. Por último, se mide la intensidad de las señales de la sonda fluorescente con un escáner láser. El uso de las
matrices para SNP es similar, salvo que el DNA se compara con variantes de secuencia conocidas, lo que permite establecer si el feto es heterocigótico
u homocigótico para una mutación.
FIGURA 1314.
Análisis de micromatrices multigénicas cromosómicas. A . Tamaño real de la tableta con la micromatriz multigénica. B . Cada tableta contiene miles de
celdas (cuadros). C, D. Cada celda contiene miles de oligonucleótidos idénticos en su superficie y cada celda tiene un contenido único de nucleótidos.
figura 1314, la plataforma de micromatriz de CGH contiene fragmentos de DNA con secuencia conocida. El DNA del individuo (o el feto) a examinar se
marca con un colorante fluorescente y luego se expone a fragmentos de DNA fijados en una micromatriz multigénica. El DNA normal de control se
marca con una sonda fluorescente distinta. Por último, se mide la intensidad de las señales de la sonda fluorescente con un escáner láser. El uso de las
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matrices para SNP es similar, salvo que el DNA se compara con variantes de secuencia conocidas, lo que permite establecer si el feto es heterocigótico
u homocigótico para una mutación.
FIGURA 1314.
Análisis de micromatrices multigénicas cromosómicas. A . Tamaño real de la tableta con la micromatriz multigénica. B . Cada tableta contiene miles de

celdas (cuadros). C, D. Cada celda contiene miles de oligonucleótidos idénticos en su superficie y cada celda tiene un contenido único de nucleótidos.
E. Durante el análisis genético se presenta una mezcla de DNA fetal marcado a la tableta. Las secuencias de DNA complementarias se unen. F . Si se
dirige un láser a la tableta, las secuencias de DNA unidas resplandecen. Esto identifica una secuencia concordante. (Tomada con autorización a partir
de Doody, 2012.)
Las matrices pueden abarcar el genoma completo o dirigirse a síndromes genéticos conocidos. Las matrices del genoma completo se usan en la
investigación, por ejemplo para identificar síndromes por microdeleciones nuevas en individuos con discapacidad intelectual (Slavotinek, 2008). En la
valoración prenatal sólo se usan matrices dirigidas. Una limitación mayor de ambos tipos es la detección de variantes en el número de copias con
relevancia clínica incierta (Manning, 2010). Cuando se descubre que un embarazo anormal tiene una variante que no se había relacionado antes con
una anormalidad, quizá sea imposible determinar si la variante es benigna o patológica.
Aplicaciones clínicas
El CMA se usa en la clínica para el diagnóstico prenatal y en la valoración de un mortinato. Se espera que la técnica identifique trisomías autosómicas,
anomalías en los cromosomas sexuales y otros reacomodos cromosómicos visibles con el análisis cariotípico estándar. Sin embargo, no permite la
identificación de reacomodos cromosómicos balanceados, como las translocaciones e inversiones. Además, las matrices CGH no detectan la triploidía,
el mosaicismo menor del 20% ni algunos cromosomas marcadores (Bui, 2011). Un posible beneficio de las matrices para SNP es la detección de
triploidía. Las matrices de SNP también pueden demostrar la pérdida de heterocigosidad en una muestra, importante para la detección de disomía
uniparental y consanguinidad.
En pediatría, el CMA se considera una prueba diagnóstica de primer nivel para niños con retraso mental, anomalías congénitas o rasgos dismórficos,
pero con cariotipo normal. En tales casos, el CMA identifica una anormalidad hasta en 15% (Manning, 2010; Miller, 2010).
En la valoración de un mortinato, es más probable que el CMA proporcione un diagnóstico genético que la cariotipificación estándar, en parte porque
no requiere células en división. La Stillbirth Collaborative Research Network encontró que cuando el cariotipo no proporciona información, alrededor
del 6% de los casos tenía aneuploidía o una variante patógena del número de copias identificada con CMA (Reddy, 2012). En general, el CMA
proporcionó resultados con una frecuencia casi 25% mayor que el cariotipo solo.
Las matrices dirigidas se emplean en la valoración prenatal con muestras de vellosidades coriónicas o líquido amniótico. En un estudio multicéntrico
con más de 4 000 embarazos, Wapner et al. (2012) observaron que el CMA identifica todos los casos de aneuploidía frecuentes y reacomodos
cromosómicos no balanceados que se observan en la cariotipificación estándar. Cuando los resultados de la cariotipificación estándar fueron
normales, se encontró una microdeleción o una microduplicación de relevancia clínica conocida o probable en 6% cuando la indicación era una
anormalidad estructural fetal, y en casi 2% si el análisis se realizaba por edad materna avanzada o resultado anormal en la detección sérica de
aneuploidía. Otros investigadores (Hillman, 2011) publicaron resultados similares. Resulta preocupante que estas variantes de relevancia clínica
también se identificaron en cerca del 2%, lo que genera una dificultad para la asesoría (Dugoff, 2012; Wapner, 2012). Cuando se encuentran variantes
en el número de copias de relevancia clínica incierta, están indicadas las pruebas en los padres.
proporcionó resultados con una frecuencia casi 25% mayor que el cariotipo solo.
Las matrices dirigidas se emplean en la valoración prenatal con muestras de vellosidades coriónicas o líquido amniótico. En un estudio multicéntrico
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con más de 4 000 embarazos, Wapner et al. (2012) observaron que el CMA identifica todos los casos de aneuploidía frecuentes y reacomodos
cromosómicos no balanceados que se observan en la cariotipificación estándar. Cuando los resultados de la cariotipificación estándar fueron
normales, se encontró una microdeleción o una microduplicación de relevancia clínica conocida o probable en 6% cuando la indicación era una
anormalidad estructural fetal, y en casi 2% si el análisis se realizaba por edad materna avanzada o resultado anormal en la detección sérica de
aneuploidía. Otros investigadores (Hillman, 2011) publicaron resultados similares. Resulta preocupante que estas variantes de relevancia clínica
también se identificaron en cerca del 2%, lo que genera una dificultad para la asesoría (Dugoff, 2012; Wapner, 2012). Cuando se encuentran variantes
en el número de copias de relevancia clínica incierta, están indicadas las pruebas en los padres.
En fecha reciente, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2013) respaldaron el ofrecimiento de pruebas CMA cuando se identifican
anomalías fetales mayores en la ecografía prenatal. Si las alteraciones sugieren trisomía 21, 18 o 13, la prueba inicial puede ser el análisis del cariotipo
o la FISH, también puede considerarse el CMA. Es necesaria la asesoría genética integral antes y después de la prueba CMA. Además, según la
plataforma usada, quizá deba incluirse no sólo la posibilidad de datos de relevancia clínica incierta, sino también de enfermedad de inicio en el adulto,
consanguinidad, incluso la no paternidad (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013).
DNA fetal en la circulación maternal
Existe una concentración muy baja de células fetales en la sangre materna, sólo dos a seis células por mililitro (Bianchi, 2006). Algunas células fetales
intactas pueden persistir en la circulación materna por décadas después del parto. Las células fetales persistentes pueden causar microquimerismo,
el cual se ha implicado en enfermedades autoinmunitarias maternas, como la esclerodermia, lupus eritematoso sistémico y tiroiditis de Hashimoto.
Para el diagnóstico prenatal, el uso de células fetales intactas está limitado por su baja concentración, su persistencia en embarazos sucesivos y las
dificultades para distinguir las células fetales de las maternas. El DNA fetal libre resuelve estas limitaciones.
DNA fetal libre
Este DNA se libera del trofoblasto placentario apoptósico, no de células fetales, y puede detectarse de manera confiable en la sangre materna después
de siete semanas de gestación (Bodurtha, 2012). Representa 3 a 6% del DNA libre circulante en el plasma materno, la proporción aumenta conforme
avanza la gestación (Lo, 1998). A diferencia de las células fetales intactas, el DNA fetal libre se elimina de la sangre materna en unos minutos (Lo, 1999).
En situaciones de investigación, el DNA fetal libre se ha usado para detectar muchos trastornos de un gen individual mediante alelos heredados por
línea paterna, que incluyen distrofia miotónica, acondroplasia, enfermedad de Huntington, hiperplasia suprarrenal congénita, fibrosis quística y
talasemia β (Wright, 2009). Las aplicaciones clínicas del DNA fetal libre incluyen la determinación del genotipo Rh (CDE), determinación del género fetal
y detección de trisomías autosómicas (fig. 1315).
FIGURA 1315.
El DNA fetal libre en realidad proviene de trofoblastos apoptósicos. El DNA se aísla del plasma materno y puede usarse PCR cuantitativa en tiempo real
para valorar regiones o secuencias específicas. Esta técnica puede usarse para conocer el genotipo de Rh D, identificación de trastornos unigénicos
heredados del padre o para determinar el sexo del feto. Es posible detectar trisomías 21, 18 y 13 mediante una técnica llamada secuenciación
genómica paralela masiva.
Valoración del genotipo Rh D. La valoración del genotipo fetal Rh D en la sangre materna ofrece varios beneficios potenciales. Puede eliminarse la
administración de inmunoglobulina antiD a una mujer embarazada negativa para Rh D que tiene un feto que también es Rh Dnegativo. En caso de
aloinmunización Rh D, la identificación inmediata de un feto Rh Dnegativo permite evitar la amniocentesis innecesaria y la valoración Doppler serial
de la arteria cerebral media fetal. La valoración del genotipo Rh D en DNA fetal libre se realiza mediante PCR en tiempo real para enfocarse en los
múltiples exones del gen RHD. En un metaanálisis de más de 3 000 embarazos realizado por GeifmanHoltzman et al. (2006), la exactitud diagnóstica
promedio se aproximó al 95% y sólo 3% de las muestras tuvo resultados no concluyentes. Los estudios subsiguientes describieron una exactitud del
99 al 100% (Minon, 2008; Tynan, 2011). La genotipificación de Rh D con DNA fetal libre se usa de manera habitual en Europa. Sin embargo, hasta 2013
no se había adoptado de manera extensa en Estados Unidos. Una preocupación teórica es que las mujeres con resultados negativos falsos en la
Valoración del genotipo Rh D. La valoración del genotipo fetal Rh D en la sangre materna ofrece varios beneficios potenciales. Puede eliminarse la
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administración de inmunoglobulina antiD a una mujer embarazada negativa para Rh D que tiene un feto que también es Rh Dnegativo. En caso de
aloinmunización Rh D, la identificación inmediata de un feto Rh Dnegativo permite evitar la amniocentesis innecesaria y la valoración Doppler serial
de la arteria cerebral media fetal. La valoración del genotipo Rh D en DNA fetal libre se realiza mediante PCR en tiempo real para enfocarse en los
múltiples exones del gen RHD. En un metaanálisis de más de 3 000 embarazos realizado por GeifmanHoltzman et al. (2006), la exactitud diagnóstica
promedio se aproximó al 95% y sólo 3% de las muestras tuvo resultados no concluyentes. Los estudios subsiguientes describieron una exactitud del
99 al 100% (Minon, 2008; Tynan, 2011). La genotipificación de Rh D con DNA fetal libre se usa de manera habitual en Europa. Sin embargo, hasta 2013
no se había adoptado de manera extensa en Estados Unidos. Una preocupación teórica es que las mujeres con resultados negativos falsos en la
prueba no reciban inmunoglobulina antiD, lo que podría aumentar la aloinmunización contra Rh D (Szczepura, 2011).
Determinación del sexo fetal. Desde el punto de vista de la enfermedad genética, la determinación del sexo fetal puede tener utilidad clínica si el
feto tiene riesgo de un trastorno ligado a X. También puede ser provechosa si el feto tiene riesgo de hiperplasia suprarrenal congénita, ya que se
puede evitar el tratamiento materno con corticoesteroides, si el feto es masculino. En un metaanálisis con más de 6 000 embarazos realizado por
Devaney et al. (2011), la sensibilidad de las pruebas en DNA fetal libre para determinar el sexo del feto se aproximó al 95% entre las siete y 12 semanas
de gestación, con mejora a 99% después de las 20 semanas. La especificidad de la prueba fue del 99% en ambos momentos, lo que sugiere que el DNA
fetal libre es una alternativa razonable a las pruebas invasivas en casos seleccionados.
Detección de aneuploidía. Es posible detectar el síndrome de Down fetal y otras trisomías autosómicas en el plasma materno si se usa la
secuenciación paralela masiva o la secuenciación dirigida (selectiva) de regiones cromosómicas específicas (Chiu, 2008; Fan, 2008; Sparks, 2012). Al
obtener al mismo tiempo la secuencia de millones de fragmentos de DNA, los investigadores pueden identificar si la proporción o índice de
fragmentos de un cromosoma es mayor de lo anticipado. Como las secuencias de DNA son específicas para los cromosomas individuales, las muestras
de los fetos con síndrome de Down tienen una mayor proporción de secuencias de DNA del cromosoma 21. Esta tecnología se denomina prueba
prenatal no invasiva (NIPT, noninvasive prenatal testing).
Los estudios recientes con NIPT en embarazos de alto riesgo muestran tasas de detección de trisomías 21, 18 y 13 cercanas al 98%, con una tasa de
resultados positivos falsos de 0.5% o menos (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012; Bianchi, 2012; Palomaki, 2011, 2012). La NIPT
está disponible desde hace poco como prueba de detección, pero por ahora no se considera una prueba diagnóstica sustituta. Se recomienda la
asesoría previa a la prueba, con asesoría genética formal en caso de obtener un resultado anormal. Las recomendaciones para su uso se describen en
el capítulo 14 (pág. 292).
Limitaciones. Existen varias limitaciones importantes al uso de las pruebas de DNA fetal libre en su forma actual (Benn, 2012; GeifmanHoltzman,
2006). Como se estudian las células placentarias, el mosaicismo placentario confinado puede generar resultados anormales que no reflejan el
cariotipo fetal. De igual manera, es posible que los resultados no sean tan exactos en un embarazo múltiple o en caso de un gemelo evanescente (cap.
45, pág. 892). Puede haber resultados negativos falsos si la cantidad de DNA fetal en la muestra es insuficiente. En teoría, esto impide detectar a un feto
Rhnegativo. En caso de aneuploidía, puede ser imposible diferenciar la trisomía de una translocación desbalanceada (Benn, 2012; GeifmanHoltzman,
2006). Por último, como la tecnología identifica diferencias en la proporción relativa de los fragmentos cromosómicos, es posible que la triploidía pase
inadvertida.
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Anormalidad Aborto Mortinato Vivo

Anormalidad Aborto Mortinato Vivo

Trisomía 21, 18 o 13 4.5 2.7 0.14–0.16

Monosomía X 8.7 0.1 0.01

Triploidía 6.4 0.2 0.0002

Trisomía 21, síndrome de Down. A . Apariencia facial característica. B . Tejido nucal redundante. C . Pliegue palmar transversal único. (Fotografías

Síndrome Características Localización

Angelman Facies dismórfica; apariencia de “marioneta feliz”, retraso mental, ataxia, hipotonía, convulsiones. 15q11.2­q13

Maullido Desarrollo laríngeo anormal con llanto “similar al del gato”, hipotonía, retraso mental. 5p15.2–15.3

Langer­Giedion Síndrome tricorrinofalángico, facies dismórfica, pelo escaso, piel redundante, retraso mental. 8q24.1

Miller­Dieker Anomalías en la migración neuronal con lisencefalia, microcefalia, facies dismórfica. 17p13.3

Prader­Willi Obesidad, hipotonía, retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrófico, manos y pies pequeños. 15q11.2­q13

Smith­Magenis Facies dismórfica, retraso del habla, pérdida auditiva, trastornos del sueño, comportamientos 17p11.2

Velocardiofacial/DiGeorge Puede incluir defectos cardiacos conotroncales, paladar hendido, incompetencia velofaríngea, 22q11.2

Síndrome Características Localización

Angelman Facies dismórfica; apariencia de “marioneta feliz”, retraso mental, ataxia, hipotonía, convulsiones. 15q11.2­q13

Maullido Desarrollo laríngeo anormal con llanto “similar al del gato”, hipotonía, retraso mental. 5p15.2–15.3

Langer­Giedion Síndrome tricorrinofalángico, facies dismórfica, pelo escaso, piel redundante, retraso mental. 8q24.1

Miller­Dieker Anomalías en la migración neuronal con lisencefalia, microcefalia, facies dismórfica. 17p13.3

Prader­Willi Obesidad, hipotonía, retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrófico, manos y pies pequeños. 15q11.2­q13

Smith­Magenis Facies dismórfica, retraso del habla, pérdida auditiva, trastornos del sueño, comportamientos 17p11.2

Velocardiofacial/DiGeorge Puede incluir defectos cardiacos conotroncales, paladar hendido, incompetencia velofaríngea, 22q11.2

WAGR Tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias (incluso genitales ambiguos), retraso mental. 11p13

Wolf­Hirschhorn Facies dismórfica, retraso mental, polidactilia, aplasia cutánea. 4p16.3

Ictiosis ligada a Ictiosis: deficiencia de esteroides sulfatasa, opacidades corneales. Xp22.3

Nivel I 2–3 Célula única con cariotipo anormal en un solo cultivo, limitado a uno de varios matraces o a una de varias colonias en un

Nivel 0.1–0.3 Múltiples células en múltiples cultivos con cariotipo anormal. Requiere valoración adicional, ya que 60 a 70% de los fetos tiene

Trastorno Región cromosómica Progenitor de origen

Angelman 15q11.2­q13 Materno

Beckwith­Wiedemann 11p15.5 Paterno

Distonía mioclónica 7q21 Materno

Prader­Willi 15q11.2­q13 Paterno

Seudohipoparatiroidismo 20q13.2 Depende del tipo

Síndrome de Rusell­Silver 7p11.2 Materno

Análisis de micromatrices multigénicas cromosómicas. A . Tamaño real de la tableta con la micromatriz multigénica. B . Cada tableta contiene miles de

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MillerDieker Anomalías en la migración neuronal con lisencefalia, microcefalia, facies dismórfica. 17p13.3

PraderWilli Obesidad, hipotonía, retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrófico, manos y pies pequeños. 15q11.2q13

SmithMagenis Facies dismórfica, retraso del habla, pérdida auditiva, trastornos del sueño, comportamientos 17p11.2

Angelman Facies dismórfica; apariencia de “marioneta feliz”, retraso mental, ataxia, hipotonía, convulsiones. 15q11.2q13

LangerGiedion Síndrome tricorrinofalángico, facies dismórfica, pelo escaso, piel redundante, retraso mental. 8q24.1

MillerDieker Anomalías en la migración neuronal con lisencefalia, microcefalia, facies dismórfica. 17p13.3

PraderWilli Obesidad, hipotonía, retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrófico, manos y pies pequeños. 15q11.2q13

SmithMagenis Facies dismórfica, retraso del habla, pérdida auditiva, trastornos del sueño, comportamientos 17p11.2

WolfHirschhorn Facies dismórfica, retraso mental, polidactilia, aplasia cutánea. 4p16.3

Angelman 15q11.2q13 Materno

BeckwithWiedemann 11p15.5 Paterno

PraderWilli 15q11.2q13 Paterno

Síndrome de RusellSilver 7p11.2 Materno