rEVISIÓN

Prevención y tratamiento del deterioro cognitivo leve

Javier Olivera-Pueyo, Carmelo Pelegrín-Valero

Resumen. El deterioro cognitivo leve (DCL) no es un concepto bien definido. Su tratamiento va dirigido tanto a la mejora Programa de Psicogeriatría.
Servicio de Psiquiatría.
de los síntomas como a la posible prevención o retraso en la aparición del síndrome de demencia. Se ha comprobado que
Hospital San Jorge. Huesca.
algunos ejercicios y cambios en la alimentación y el estilo de vida pueden favorecer las funciones cognitivas. Las interven- Universidad de Zaragoza. Instituto
ciones de estimulación cognitiva, el ejercicio físico, la dieta y el estilo de vida mediterráneos, y el control de los factores de Aragonés de Ciencias de la Salud.
Zaragoza, España.
riesgo vascular son algunas de la medidas que pueden mejorar y prevenir el deterioro cognitivo. Se han ensayado diferen-
tes tratamientos farmacológicos para el DCL. Sin embargo, fármacos aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Correspondencia:
Javier Olivera Pueyo. Servicio de
Alzheimer (inhibidores de la acetilcolinesterasa) no han resultado eficaces para el tratamiento del DCL. Noótropos como Psiquiatría. Hospital San Jorge.
el piracetam se han utilizado en patologías que asocian daño neurológico y cerebral. La citicolina puede mejorar el daño Avda. Martínez de Velasco, 36.
E-22004 Huesca.
cerebral crónico. Vasodilatadores como el nimodipino han mostrado utilidad en pacientes con DCL y leucoaraiosis. La vita-
mina E es un potente antioxidante con resultados muy modestos en el DCL. El Ginkgo biloba actúa antagonizando el factor E-mail:
activador plaquetario e inhibiendo radicales libres, y puede así prevenir el DCL. La fosfatidilserina puede mejorar algunas [email protected]

funciones cognitivas en pacientes con DCL. Los ácidos grasos omega-3, eicosapentaenoico y docosahexaenoico también Financiación:
pueden favorecer actividades cognitivas y prevenir el deterioro. Se ha comprobado que las combinaciones de fosfatidilse- La presente revisión ha recibido
financiación por parte de Angelini
rina con G. biloba y ácidos grasos omega-3 potencian sus efectos en la mejoría de las funciones cognitivas. Farmacéutica, S.A.
Palabras clave. Ácidos grasos omega-3. Deterioro cognitivo leve. Prevención. Tratamiento. Declaración de intereses:
Los autores han participado en
actividades formativas promovidas
y subvencionadas por Angelini
Farmacéutica, S.A. y otras
empresas farmaceuticas.
Introducción: objetivos del tratamiento Los objetivos principales del tratamiento del DCL
del deterioro cognitivo leve son: © 2015 Psicogeriatría

– La mejoría de los síntomas relativos a la pérdida

El diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL) pre­ de memoria.
senta todavía hoy numerosas limitaciones concep­ – La posible prevención, o el retraso en la apari­
tuales; aunque se acepta, de forma general, que se ción, del síndrome de demencia (DCL como es­
trata de una alteración de la memoria, superior a la tadio previo de la demencia).
correspondiente a la edad y nivel educativo del pa­ – El tratamiento de los primeros síntomas de la
ciente, corroborada por alguna persona cercana a demencia (DCL considerado como el síntoma de
él, sin afectación de la actividad funcional básica presentación de la demencia).
del sujeto (o con una afectación mínima) y en au­
sencia de criterios de demencia [1]. Se ha comprobado que tanto algunas estrategias y
A pesar de lo heterogéneo de este concepto, cada hábitos saludables, así como algunos tratamientos
día son más frecuentes en las consultas de psicoge­ farmacológicos, pueden mejorar la aparición del DCL
riatría, neurología y atención primaria los pacientes e incluso retrasar el inicio de la demencia [2].
que refieren pérdidas de memoria que no cumplen
los criterios de demencia y son diagnosticados co­
mo DCL. Algunos de ellos desarrollarán un tipo de Tratamiento no farmacológico
demencia degenerativa (especialmente enfermedad del deterioro cognitivo leve (Tabla I)
de Alzheimer en el caso del DCL amnésico) y otros
pueden permanecer durante años en ese estadio Los tratamientos no farmacológicos engloban algu­
poco definido. En cualquier caso, el síntoma genera nas medidas dirigidas a modificar el estilo de vida.
importante malestar en los pacientes y preocupa­
ción tanto a los pacientes como a sus cuidadores y a Intervenciones cognitivas
los propios profesionales; por ello, resulta de inte­
rés su diagnóstico preciso y su posible tratamiento. Se ha comprobado que el nivel educativo y la esco­

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J. Olivera-Pueyo, et al

cognitiva unidos a las actividades sociales y al ejer­

Tabla I. Tratamiento no farmacológico del deterioro cognitivo leve. cicio psicomotor aplicados a lo largo de un año ha
demostrado beneficios en el DCL y también en las
Desde la ‘orientación en la realidad’ y las intervenciones cognitivas
fases leves de demencia [7].
dirigidas hasta los ejercicios diarios (pasatiempos como las ‘sopas
Estimulación cognitiva
de letras’ o los juegos de atención), hasta los juegos de ordenador
dirigidos (brain training). Basado en la teoría de la neuroplasticidad Dieta y ‘estilo de vida’ mediterráneos
El ejercicio físico previene el deterioro cognitivo leve.
Ejercicio físico Diferentes estudios han demostrado que el segui­
Un mínimo de dos horas de paseo tres veces por semana
miento de la conocida como dieta mediterránea re­
Ingesta elevada de pescado (preferentemente azul), verduras, duce la incidencia de DCL en la población y además
Dieta mediterránea legumbres, frutas, cereales y aceites de oliva y semillas. Disminución puede reducir la tasa de conversión de DCL a en­
en la ingesta de carnes (especialmente rojas) y grasas saturadas
fermedad de Alzheimer [8]. Posiblemente, el bene­
Control de factores
ficio de esta dieta se deba a un conjunto de efectos
Hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia, tabaco, obesidad sumatorios: el antioxidante de las frutas y verduras,
de riesgo vascular
el de los ácidos grasos omega-3 del pescado azul y
Jardinería, cocina, viajes. Estimulan las el neuroprotector del aceite de oliva, pero quedan
Práctica de aficiones
funciones cognitivas y previenen su deterioro
pendientes estudios de seguimiento que precisen
Soledad y aislamiento son factores que estos efectos [9].
Mantener relaciones sociales
se asocian con mayor deterioro cognitivo Los estudios más recientes sugieren que no se
trata solamente de la ‘dieta’ y que quizá sea el ‘estilo
de vida’ mediterráneo el que realmente favorece la
salud cognitiva: un importante entramado de rela­
larización durante más años se asocian con una dis­ ciones sociales frecuentes, dieta saludable, ejercicio
minución del riesgo de demencia, y, en el caso del físico frecuente y, posiblemente, otros factores que
inicio de la enfermedad, pueden tener un mayor todavía no podemos definir con precisión [10].
efecto compensador en las fases iniciales (concepto
de ‘reserva cognitiva’) [3]. Prevención y control de los factores de riesgo vascular
La estimulación cognitiva puede enlentecer la
progresión del deterioro cognitivo en las personas Hipertensión arterial
mayores [4]. La hipertensión arterial puede aumentar el riesgo
En contra de las creencias mantenidas durante de presentar DCL no amnésico; sin embargo, no
décadas, las neuronas no detienen su desarrollo en parece aumentar el riesgo para el DCL amnésico
la infancia, sino que siguen creciendo durante toda [11]. Por otra parte, parece que el riesgo de demen­
la vida, en la edad adulta e incluso en la edad avan­ cia puede disminuir en los pacientes tratados con
zada. Constantemente, y durante toda la vida, in­ antihipertensivos [12]; por tanto, lo indicado sería
cluso cuando envejecemos, se desarrollan nuevas mantener cifras tensionales en valores adecuados,
neuronas. Por consiguiente, nuestro cerebro posee en especial la presión arterial sistólica < 140 mmHg.
la capacidad de regenerarse y rejuvenecerse. Ade­
más, disponemos de indicios que apuntan a que la Diabetes
tasa de desarrollo de estas nuevas neuronas podría La diabetes aumenta el riesgo para la aparición del
estar influenciada por las actividades cognitivas de DCL de tipo amnésico [13]. Algunos autores que su­
modo similar a un crecimiento del músculo estimu­ gieren esta asociación han comprobado cómo el
lado por el ejercicio físico; se trataría, por tanto, de adecuado control de la glucosa puede disminuir la
una especie de ‘gimnasia mental’. De ahí la reco­ incidencia de deterioro cognitivo y demencia a lo
mendación final de ‘use el cerebro y sáquele más largo de los años [14].
partido’ [5].
Dislipidemia
Ejercicio físico Estudios longitudinales han establecido que la ele­
vación de los niveles séricos de colesterol en los
El ejercicio físico se ha asociado con un menor de­ adultos jóvenes se asocia con un aumento del ries­
terioro cognitivo y un menor riesgo para su apari­ go de presentación de enfermedad de Alzheimer
ción tanto en estudios observacionales como en los [15]; sin embargo, se ha comprobado también que
ensayos aleatorizados controlados [6]. La posibili­ el tratamiento con estatinas no modifica este riesgo
dad de combinación de ejercicios de estimulación [16]. La recomendación más adecuada para este ries­

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 Prevención y tratamiento del deterioro cognitivo leve

go sería la del control periódico de las cifras de co­

lesterol y el seguimiento de una dieta adecuada des­ Tabla II. Posibilidades de tratamiento farmacológico para el deterioro cognitivo leve.
de las edades más tempranas.
Inhibidores de la Donepecilo, rivastigmina y galantamina se han ensayado en
acetilcolinesterasa el deterioro cognitivo leve con resultados negativos a medio plazo
Tabaco
El efecto del tabaco en el DCL es controvertido. En Inhibidores del receptor Sin resultados concluyentes. En estudio combinado
estudios de cohortes prospectivos se observa un au­ NMDA del glutamato con inhibidores de la acetilcolinesterasa y con piracetam
mento para el riesgo de presentación de enferme­
Noótropos Piracetam. Mejorías poco específicas
dad de Alzheimer en fumadores [17]. Este empeora­
miento cognitivo también se ha observado en las per­ CDP-colina (citicolina). Resultados positivos, moderados,
sonas mayores que han sido ‘fumadoras pasivas’ [18]. Neuroprotectores
en pacientes con enfermedad vascular cerebral

Bloqueantes de canales del calcio (nicardipino, nimodipino)

Pentoxifilina y ácido nicotínico
Tratamiento farmacológico del Agonistas histaminérgicos (betahistina)
Vasodilatadores
deterioro cognitivo leve (Tabla II) Bloqueantes α-adrenérgicos (dihidroergocristina)
Algún efecto beneficioso del nimodipino en pacientes con riesgo vascular.
El resto, resultados poco evidentes y predominio de efectos secundarios
Inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE)
y antagonistas no competitivos del receptor Vitamina E Efecto antioxidante. Escasa evidencia. Mejora la eficacia asociada a omega-3
NMDA del glutamato (memantina)
Fosfatidilserina Resultados positivos en combinación con omega-3 y Ginkgo biloba
Los primeros fármacos aprobados para el trata­
miento de la enfermedad de Alzheimer se han ba­ Mejora la función vascular por efecto en las plaquetas y el
Ginkgo biloba
endotelio vascular. Mejora la eficacia combinado con fosfatidilserina
sado en la hipótesis de la deficiencia de acetilcolina
como factor implicado directamente en la clínica Los ácidos docosahexaenoico y eicosapentanoico han demostrado
de la enfermedad; sin embargo, este neurotransmi­ Ácidos grasos omega-3
un efecto neuroprotector y mejorías moderadas de las funciones
sor parece tanto o más implicado en la clínica neu­ cognitivas. Efecto potenciado en asociación de ambos y combinados
con fosfatidilserina y Ginkgo biloba
ropsiquiátrica que en la clínica mnésica [19].
Los IACE actúan inhibiendo la acción de la ace­ Se han ensayado antiinflamatorios (naproxeno, celecoxib), terapia
tilcolinesterasa, encargada de la metabolización de Otros
hormonal sustitutoria, estatinas, etc., con resultados negativos.
De ninguno de ellos existe recomendación para su uso en el deterioro
la acetilcolina en las sinapsis neuronales; por tanto,
cognitivo leve debido a la falta de evidencias
se produciría un aumento de este neurotransmisor
a nivel sináptico con el objetivo de mejorar los pro­
cesos de memoria y disminuir el efecto del deterio­
ro cognitivo. tamina E (2.000 UI/día) y donepecilo (10 mg/día)
Este grupo de fármacos está indicado actual­ en casi 800 pacientes con DCL que fueron seguidos
mente para el tratamiento de la enfermedad de Al­ durante tres años. Durante el primer año de segui­
zheimer en estadios iniciales (fases leve y modera­ miento, los pacientes tratados con esta combina­
da) y también en algunos casos de demencia vascu­ ción presentaban un índice de progresión a enfer­
lar (y mixta), así como en la demencia en la enferme­ medad de Alzheimer ligeramente inferior que los
dad de Parkinson. Presentan una eficacia moderada no tratados. Sin embargo, en el seguimiento a tres
y limitada en los problemas cognitivos asociados a años, la progresión de DCL a enfermedad de Alzhei­
la demencia, y también en los síntomas psicoló­gicos mer fue igual para los dos grupos, aunque sí se ob­
y conductuales que se asocian a estas enfermeda­ servó mejoría en algunos parámetros cognitivos
des, así como en la funcionalidad global de los pa­ concretos en el grupo de pacientes tratados con do­
cientes. nepecilo y vitamina E [20].
Se han realizado ensayos para el tratamiento del Con rivastigmina se comunicaron los resultados
DCL con los tres IACE aprobados que existen en la de un estudio con 1.018 pacientes en tratamiento,
actualidad. Los objetivos de estos estudios fueron, entre los cuales no se observó beneficio en cuanto a
por un lado, evaluar la posible mejoría cognitiva en la progresión desde el DCL a la enfermedad de Al­
los pacientes tratados y también, como objetivo más zheimer, y se produjo, además, un elevado número
ambicioso, valorar la capacidad de interrupción de de abandonos debido a los efectos adversos asocia­
la evolución progresiva del DCL a demencia. dos al fármaco [21].
El grupo de Petersen, uno de los inspiradores del Tampoco se han obtenido resultados positivos en
concepto del DCL, utilizó una combinación de vi­ este sentido con galantamina. Loy y Schneider rea­

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J. Olivera-Pueyo, et al

lizaron un análisis exhaustivo para la Revisión Co­ propiedades directas sedantes o estimulantes. Se
chrane, con estudios sobre más de 1.900 pacientes, han obtenido otros derivados de este grupo (anira­
y llegaron a la conclusión de que el efecto de la ga­ cetam, oxiracetam, pramiracetam...), pero ninguno
lantamina sobre el DCL no es significativo y, ade­ de ellos ha alcanzado la difusión del piracetam.
más, existe un aumento de la mortalidad en el gru­ Aunque su mecanismo de acción no se conoce bien,
po de pacientes tratados con este fármaco [22]. se cree que estimula la corteza cerebral aumentando
La Revisión Cochrane sobre el uso de IACE para el metabolismo y los niveles energéticos neuronales.
el tratamiento del DCL concluye que existe una También podría mejorar la función de la acetilcoli­
muy escasa evidencia de que los IACE puedan dis­ na a través de las terminaciones colinérgicas musca­
minuir la progresión a demencia o mejorar los test rínicas implicadas en los procesos de memoria.
cognitivos en el deterioro leve. Esta mínima eviden­ El piracetam se ha utilizado para el tratamiento
cia es sobrepasada por los efectos adversos de los de numerosas patologías que asocian daño neuro­
IACE, particularmente gastrointestinales. Por tan­ lógico y cerebral: enfermedad de Alzheimer, alco­
to, la conclusión final es que, en espera de nuevos holismo, afasia y dislexia, mioclonos, vértigo cen­
estudios más concluyentes, los IACE no deben ser tral y periférico, anemia falciforme, síndrome de
recomendados para el tratamiento del DCL [23]. Raynaud, espasmos del sollozo...
La memantina es un antagonista no competitivo Sus efectos adversos son escasos e incluyen hi­
del receptor glutamatérgico NMDA (N-metil-D- percinesia, incremento de peso o nerviosismo.
aspartato). El exceso de glutamato puede ser un Es un fármaco con un posible uso potencial en el
tóxico neuronal y, por tanto, su bloqueo resultaría DCL amnésico, puesto que puede favorecer, aun­
protector al evitar esta neurotoxicidad. Está indica­ que sea de forma leve, la memoria a corto plazo.
do para el tratamiento de la enfermedad de Alzhei­ La Revisión Cochrane sobre la posible eficacia
mer moderada y grave, sobre la cual ha demostrado del piracetam en el DCL reconoce que se observan
algunos efectos beneficiosos, con escasa evidencia mejorías, aunque poco específicas, en la impresión
de efectos terapéuticos sobre la enfermedad de Al­ clínica global de los pacientes; pero estas mejorías
zheimer en fases leves [24]. Se han encontrado re­ no pueden ser claramente atribuibles al fármaco y,
sultados positivos para el tratamiento del DCL en el por tanto, esta mínima evidencia no puede sopor­
tratamiento combinado de memantina, tanto con tar su uso habitual para el tratamiento del deterioro
galantamina [25] como con piracetam [26]. cognitivo [28].

Noótropos y neuroprotectores CDP-colina (citicolina)

La citicolina es un compuesto que se sintetiza en
De ‘noos’ (mente) y ‘tropos’ (dirección), son fárma­ todas las células de los mamíferos y es un interme­
cos orientados al cerebro para mejorar las funciones diario en la vía principal de transformación de la
superiores y cognitivas, y también facilitar la activi­ colina en fosfatidilcolina. La citicolina activa la sín­
dad integradora cerebral. Un noótropo debe reunir tesis de los fosfolípidos estructurales de la membra­
una serie de características fundamentales [27]: na neuronal, incrementa el metabolismo cerebral, y
– Mejorar la actividad cognitiva y la memoria, es­ aumenta ligeramente los niveles de dopamina y no­
pecialmente en situaciones de deficiencia de me­ radrenalina. La citicolina podría proteger la mem­
tabolismo neuronal: hipoxia, intoxicaciones, trau­ brana neuronal por un doble mecanismo [27]: ace­
matismos craneoencefálicos, accidentes cerebro­ lera la resíntesis de fosfatidilcolina y suprime la li­
vasculares, envejecimiento cerebral. beración de ácidos grasos libres.
– Presentar escasos efectos secundarios, incluso en Se utiliza desde hace más de tres décadas para el
dosis altas. tratamiento de los procesos cerebrales que cursan
– No poseer en sí mismo efecto cerebrovascular que con un deterioro neuronal, sea agudo (infarto cere­
pueda explicar indirectamente sus efectos. bral, traumatismo craneoencefálico) o crónico (en­
– No actuar directamente sobre estructuras sub­ fermedades neurodegenerativas).
corticales, como el sistema límbico, la formación Sus efectos adversos son poco frecuentes e in­
reticular o los ganglios basales. cluyen alucinaciones, cefalea, vértigo, hipo o hiper­
tensión arterial, náuseas y vómitos, disnea, rubor,
Piracetam exantema, edema o púrpura.
Sintetizado en 1964, sirvió para proponer el término En el caso del DCL, su uso estaría especialmente
‘noótropo’. Se trata de un fármaco derivado cíclico indicado en el DCL de causa vascular, puesto que se
del ácido γ-aminobutírico; sin embargo, carece de han realizado estudios con resultados positivos en

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 Prevención y tratamiento del deterioro cognitivo leve

los pacientes que han presentado enfermedades ce­ el naproxeno ni con el celecoxib [31]. Por tanto, los
rebrovasculares [27], y probablemente también me­ antiinflamatorios no esteroideos no están indicados
jora el daño cerebral vascular crónico o la insufi­ para el tratamiento del deterioro cognitivo ni para
ciencia vascular cerebral, común en el deterioro la enfermedad de Alzheimer por la falta de eviden­
cognitivo de las personas mayores, tal y como cons­ cia al respecto.
tata la Revisión Cochrane [29].
Estrógenos
Vasodilatadores
En algunos estudios observacionales se había ob­
Los vasodilatadores son un grupo heterogéneo de servado que las mujeres tratadas con terapia hor­
fármacos que incluyen diferentes moléculas con monal sustitutoria a partir de la menopausia pare­
distintos efectos sobre la regulación del flujo san­ cía que presentaban una menor incidencia de de­
guíneo cerebral, que actúan sobre los factores ner­ mencia. Por ello, se realizaron numerosos estudios
viosos del flujo (sistema adrenérgico) o sobre los fac­ de seguimiento en mujeres tratadas con hormono­
tores metabólicos, o favorecen la vasodilatación. terapia. La Revisión Cochrane también analizó es­
De este grupo tan numeroso de fármacos mere­ tos estudios y concluyó que la terapia hormonal no
ce destacar el uso popularizado en las décadas pa­ se relacionaba con la menor aparición de deterioro
sadas de la dihidroergotoxina. Se trata de un blo­ cognitivo [32]. Por tanto, no debe indicarse el trata­
queante de los canales α-adrenérgicos, aplicado en miento hormonal sustitutorio con el fin de mejorar
los problemas de memoria asociados al deterioro el DCL o evitar su progresión a demencia.
cognitivo vascular de las personas mayores. Otros
fármacos de este grupo farmacológico son la dihi­ Estatinas
droergocristina, que se utiliza combinada con pira­
cetam o cinaricina; o la vincamina, que se comer­ Los estudios epidemiológicos habían establecido
cializa asociada también al piracetam. El declive una asociación entre la hiperlipidemia y el poste­
progresivo en el uso de estos fármacos se debe no rior desarrollo de demencia, y los estudios longitu­
solamente a su mínima eficacia, sino también al dinales demostraron que la elevación de las cifras
riesgo de efectos adversos α-adrenérgicos, como medias de colesterol total se asociaban con un au­
cefalea, hipotensión, bradicardia, sensación de ma­ mento del riesgo de presentación de la enfermedad
reos, congestión nasal, etc. de Alzheimer (riesgo relativo: 2,1-3,1). Por ello, se
Respecto a los bloqueantes de los canales del realizaron varios estudios con diferentes estatinas
calcio, el nimodipino (cuya indicación principal es (inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzi­
la prevención del deterioro neurológico por vasoes­ ma A reductasa). Pero tanto en los estudios con pra­
pasmo cerebral secundario a hemorragia subarac­ vastatina como los realizados con simvastatina no
noidea por rotura de aneurisma) ha demostrado su se demostró reducir la incidencia de demencia a
posible utilidad en ensayos con pacientes que pre­ largo plazo con ambas estatinas [33]. Por tanto, no
sentan DCL y leucoaraiosis (leucoencefalopatía vas­ se justifica el uso de estatinas con el objetivo de me­
cular observada en neuroimagen) [30], y, por tanto, jorar o prevenir el DCL.
podría plantearse para el tratamiento del DCL de
perfil vascular bien definido. Sin embargo, tanto Vitaminas y antioxidantes
este fármaco como el resto de bloqueantes de cana­
les del calcio (nicardipino, cinaricina, flunaricina) El estrés oxidativo puede desempeñar un importan­
pueden favorecer la hipotensión grave y la cefalea, te papel en el desarrollo del deterioro cognitivo y en
y, por tanto, son fármacos que deben utilizarse con la patogenia de la demencia. El estrés oxidativo se
las debidas precauciones. observa desde estadios muy incipientes de la enfer­
medad de Alzheimer, e incluso se considera que el
Antiinflamatorios incremento del estrés oxidativo cerebral en el DCL
podría ser un predictor de la progresión posterior a
Hace algunos años se estableció la hipótesis infla­ enfermedad de Alzheimer [34].
matoria como una de las causas posibles del enveje­ La vitamina E es un antioxidante que desempeña
cimiento cerebral y se especuló sobre el posible un importante papel en la prevención de la peroxi­
efecto de los antiinflamatorios no esteroideos sobre dación de los ácidos grasos poliinsaturados que se
el deterioro cognitivo, pero los ensayos clínicos no encuentran en los fosfolípidos de membrana y en las
demostraron la mejoría cognitiva esperada ni con lipoproteínas plasmáticas. También se encarga de

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eliminar radicales libres, protegiendo así las células los tratados con placebo [43]; sin embargo, un dato
frente al daño oxidativo. Se trata de una vitamina li­ interesante de este estudio es que no existieron más
posoluble que se encuentra presente en muchos ali­ efectos adversos hemorrágicos en los pacientes que
mentos: los aceites vegetales, los cereales, la carne, recibieron tratamiento con G. biloba respecto a los
las aves de corral, los huevos, la fruta, las verduras y no tratados y, por tanto, el riesgo en este sentido no
el aceite de germen de trigo; pero también puede parece ser tan importante como el comunicado ini­
aportarse como suplemento farmacológico. cialmente.
En los primeros estudios realizados sobre el po­ Por su efecto fundamentalmente vasodilatador y
sible efecto de la vitamina E (dosis de 2.000 UI/día) antiagregante, así como por sus escasos efectos ad­
en pacientes con enfermedad de Alzheimer, algu­ versos (salvo en los pacientes que reciben anticoa­
nos de éstos presentaban una cierta mejoría en las gulantes o presentan un elevado riesgo de sangra­
actividades básicas de la vida diaria y en el funcio­ do), puede resultar interesante en el tratamiento del
namiento general respecto a los tratados con place­ DCL de perfil vascular o con factores de riesgo vas­
bo [35]. También se ha comprobado que, tras el tra­ cular asociados.
tamiento, disminuyen los marcadores de estrés oxi­
dativo; sin embargo, el efecto global a largo plazo Fosfatidilserina
sobre el DCL no presenta la suficiente evidencia co­
mo para justificar su uso según la Revisión Cochra­ La fosfatidilserina es un fosfolípido estructural de
ne [36]. las membranas celulares, especialmente en las célu­
En cualquier caso, se aconseja que los aportes ex­ las del cerebro y del sistema nervioso. Se trata del
ternos de vitamina E no sean superiores a 400 UI/día, fosfolípido más importante en todas las membra­
debiendo aumentar esta precaución en personas con nas del ser humano, y constituye el 2-20% del total
problemas cardíacos o vasculares. de los fosfolípidos en el plasma de los humanos
adultos y en las membranas intracelulares. La mie­
Ginkgo biloba lina es rica en fosfatidilserina, y el contenido de este
fosfolípido aumenta el doble en la sustancia gris ce­
El G. biloba es un árbol caducifolio originario de rebral desde el nacimiento hasta la vejez [44]. El 20-
China. Para su uso medicinal se obtiene un extracto 30% de la fosfatidilserina de la sustancia gris se en­
de las hojas que poseen flavonoides y terpenoides cuentra en forma de 1-estearoil-2-docosahexaenoi­
(bilobálidos y ginkgólidos A, B, C y J) [37]. Los fla­ co-glicerol-3-fosfoserina, y el contenido de fosfati­
vonoides podrían presentar una función antiagre­ dilserina en el ácido docosahexaenoico (DHA) ce­
gante plaquetaria y otra función como neutraliza­ rebral es de gran importancia [45]. Se ha demostrado
dores de los radicales libres que favorecen los pro­ que, en la corteza cerebral, una reducción en el con­
cesos de oxidación y envejecimiento. tenido del DHA de la fosfatidilserina se asocia con
Se han demostrado diferentes efectos del G. bilo- una progresión del DCL leve hacia la enfermedad
ba [38-41]: de Alzheimer [46].
– Antagonismo específico del factor activador pla­ Se considera que las personas jóvenes sintetizan
quetario. una cantidad suficiente de fosfatidilserina como pa­
– Inhibición de radicales libres. ra satisfacer las necesidades y mantener sus funcio­
– Efectos beneficiosos en la circulación sanguínea. nes. Sin embargo, a partir de la cuarta o quinta dé­
– Protección contra los cambios hipóxicos, tanto cadas, aumenta el riesgo de deficiencia de fosfolípi­
in vitro como in vivo. dos. Se ha demostrado también que durante el en­
– Propiedades neuroprotectoras. vejecimiento se producen en las membranas neuro­
nales un descenso en el contenido de fosfatidilserina y
Según la revisión Cochrane, existe una evidencia un aumento en la proporción de colesterol, que dan
acumulada que sugiere que el G. biloba podría me­ lugar a cambios neuroquímicos que contribuyen a
jorar el declive cognitivo que se asocia con el enve­ incrementar la viscosidad de las membranas celula­
jecimiento y la demencia [42]. res y reducir sus actividades enzimáticas [47,48].
En un estudio que incluye a más de 2.800 pacien­ La fosfatidilserina es muy abundante en el cere­
tes y cinco años de seguimiento, realizado por in­ bro de los animales, así como en las vísceras (el hí­
vestigadores franceses, no se demostró que el uso gado, el riñón, el corazón, el bazo, los despojos...),
de 120 mg/día de extracto de G. biloba (EGb761) pero también se encuentra en los pescados azules
disminuyera de forma significativa el riesgo de pro­ (caballa, arenque, anguila, atún...), en algunos vege­
gresión de la enfermedad de Alzheimer respecto a tales, como la soja, o en la yema de huevo.

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 Prevención y tratamiento del deterioro cognitivo leve

Tabla III. Estudios con suplementos de fosfatidilserina en personas mayores.

Año Participantes Diagnósticos Dosis Resultados

Enfermedad Mejoría del metabolismo cerebral

Klinkhammer et al [49] 1990 8 500 mg/día
de Alzheimer de la glucosa. Mejoría en las AVD

Depresión y 300 mg, Mejoría de los síntomas depresivos (HAD)

Maggioni et al [56] 1990 10
síntomas cognitivos tres veces al día y mejoría de la memoria (test de Buschke)

Deterioro de la memoria 100 mg, Mejoría en el aprendizaje.

Crook et al [47] 1992 149
asociado a la edad tres veces al día Mejoría de la memoria en AVD

Demencia leve Mejoría en ICG. No mejoría en

Engel et al [51] 1992 33 300 mg/día
(MMSE > 15) gravedad de la demencia (GDS)

Quejas subjetivas Mejoría en recuerdo verbal, aprendizaje

Vakahpova et al [53] 2014 131 300 mg/día + DHA
de memoria y copia de la figura compleja

AVD: actividades de la vida diaria; DHA: ácido docosahexaenoico; GDS: escala de deterioro global de la demencia; HAD: escala de depresión de Hamilton;
ICG: escala de impresión clínica global; MMSE: test minimental de Folstein.

En los primeros estudios realizados con fosfati­ así como en el aprendizaje visual, la atención, la co­
dilserina, ésta se obtuvo a partir de la destilación de municación, la iniciativa y la socialización [50-53].
los cerebros bovinos, puesto que es en este órgano La eficacia de los suplementos orales de fosfati­
concreto donde se encuentra la mayor concentra­ dilserina se ha constatado en estudios doble ciego
ción de este fosfolípido; sin embargo, la difusión de controlados con placebo, especialmente en pacien­
la encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad tes con problemas de memoria sin demencia, con la
de las vacas locas) desencadenó que esta fuente de mejora en el recuerdo verbal, la atención, la vigilan­
extracción fuese desechada. Por ello, actualmente, cia, e incluso la iniciativa y la apatía [54,55].
todos los estudios y las formas comercializadas de En el caso de pacientes mayores deprimidos que
fosfatidilserina proceden de la lecitina de soja. asocian con frecuencia pérdida de memoria, la ad­
La fosfatidilserina derivada de la soja se ha esta­ ministración de 300 mg/día de fosfatidilserina me­
blecido como una alternativa segura y es un suple­ joraba la apatía, aumentaba la motivación y el inte­
mento nutricional también para las personas mayo­ rés, y mejoraba también la memoria [56].
res cuando se ingiere una dosis de 100-200 mg, tres Por todo ello, la Food and Drug Administration
veces al día. estadounidense reconoció que ‘el consumo suple­
En humanos, la incorporación de fosfatidilserina mentario de fosfatidilserina puede reducir el riesgo
exógena (suplementos) es funcionalmente relevan­ de disfunción cognitiva en los ancianos’ [57].
te en las estructuras cerebrales. En estudios que Los estudios más recientes y las respuestas más
usaron la tomografía de emisión de positrones para esperanzadoras se están obteniendo en diferentes en­
investigar la utilización de la glucosa cerebral en sayos que combinan la fosfatidilserina con los áci­
pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzhei­ dos grasos omega-3, con G. biloba y con algunos
mer, se evidenció un incremento significativo de la antioxidantes cerebrales [44] (Tabla III).
utilización de la glucosa como respuesta tras la ad­
ministración de suplementos de fosfatidilserina, es­ Ácidos grasos omega-3
pecialmente en las áreas temporales y parietales, las
más afectadas por la enfermedad [49]. El interés en los ácidos grasos omega-3 comenzó en
En numerosos ensayos clínicos abiertos utilizan­ la década de los setenta, cuando se observó que los
do suplementos dietéticos orales de 300 mg/día de esquimales inuit y las razas que consumían una ma­
fosfatidilserina (100 mg tres veces al día), en pa­ yor cantidad de pescado azul (rico en ácidos grasos
cientes con DCL o estadios muy iniciales de de­ omega-3) presentaban una baja mortalidad por ar­
mencia, se han comprobado mejorías significativas teriopatía coronaria, a pesar de la ingesta abundan­
en el aprendizaje, el recuerdo y la fluencia verbal, te y cotidiana de estas grasas del pescado. Fue en­

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J. Olivera-Pueyo, et al

tonces cuando se pensó que el efecto protector car­ – Aumento de la ‘fluidez’ de las células de la mem­
diovascular de este tipo de grasas podría deberse al brana neuronal.
alto contenido de ácidos grasos omega-3 que pre­ – Aumento de la actividad de las enzimas ligadas a
sentan estos pescados, las focas y las ballenas, pre­ la membrana.
sentes habitualmente en la dieta de los esquimales. – Modificación del número y de la afinidad de los
Debido a estas observaciones empíricas, se plan­ receptores de membrana.
teó que quizá también los ácidos grasos omega-3 – Modificación de la función de los canales de iones.
podrían disminuir el riesgo de deterioro cognitivo y – Modificación de la producción y la actividad de
demencia, gracias a su capacidad para modificar los los neurotransmisores.
factores de riesgo que pudieran compartir las en­
fermedades cardiovasculares y el deterioro cogniti­ En los modelos animales, se había demostrado que
vo, especialmente la demencia vascular, pero tam­ el aumento de DHA en la dieta facilitó la excitabili­
bién la enfermedad de Alzheimer (en muchos casos dad de la membrana neuronal, aumentó los niveles
con lesiones en la microvascularización asociadas a de neurotransmisores y redujo el daño cerebral. De­
las lesiones típicas de la enfermedad). bido a estas acciones, también en humanos ha de­
Los ácidos grasos omega-3 son ácidos grasos mostrado su efecto beneficioso en la mejora de la
esenciales y, por tanto, el ser humano no los puede disfunción cognitiva asociada al daño cerebral o al
sintetizar a partir de otras sustancias. Su aporte se propio envejecimiento [59].
recibe siempre de forma externa, bien por la dieta o Se considera, tras la revisión de los estudios pu­
bien por suplementos específicos. Son ácidos grasos blicados, que tanto el DHA como el EPA pueden
poliinsaturados, y entre ellos podemos destacar el desempeñar un papel en la prevención de la enfer­
ácido α-linolénico, el ácido eicosapentaenoico (EPA) medad de Alzheimer e intervenir en su fisiopatolo­
y el DHA. El mayor interés se centra en el DHA, gía, aunque son recomendables más estudios para
puesto que se considera un ácido graso fundamental confirmar esta premisa [60].
para el desarrollo y el mantenimiento de la salud. Las Revisiones Cochrane [61,62] sobre el efecto
Las principales fuentes naturales de DHA son de los ácidos grasos omega-3 en la prevención de la
algunos pescados azules (caballa y arenque, funda­ demencia y el deterioro cognitivo, aunque conclu­
mentalmente), los aceites derivados de estos pesca­ yen que los resultados son escasos y que se necesi­
dos y algunas algas marinas. Realmente, el DHA se tan más estudios prospectivos, reconocen que ‘la
encuentra en las microalgas heterotróficas fotosin­ suma acumulativa de varios pequeños efectos pro­
téticas que sirven de alimento a los pescados azules; tectores de los ácidos grasos poliinsaturados ome­
por tanto, la síntesis original de DHA se produciría ga-3 puede suponer un efecto protector significati­
en estas microalgas. vo frente al riesgo de demencia y deterioro cogni­
El DHA es el principal ácido graso poliinsatura­ tivo relacionado con la edad; además, con muy es­
do de cadena larga presente en el cerebro, su con­ casos efectos adversos, limitados a leves molestias
centración es muy elevada en las zonas cerebrales gastrointestinales’.
más ricas en sinapsis y proliferación neuronal, y Las conclusiones más esperanzadoras a este res­
constituye un 30-40% del total de este tipo de áci­ pecto se han extraído del estudio MIDAS, un ensayo
dos grasos en la sustancia gris cerebral. clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con
Se ha comprobado que las concentraciones de placebo, en el cual han intervenido 485 pacientes que
DHA aumentan progresivamente ya desde la vida presentaban deterioro cognitivo asociado a la edad
intraútero durante el desarrollo fetal y posterior­ –Minimental State Examination (MMSE) > 26–, a los
mente durante la infancia y hasta la edad adulta, cuales se administró un suplemento de 900 mg/día
para posteriormente disminuir durante el enveje­ de DHA o placebo durante 24 semanas. Tras este
cimiento. Esta disminución progresiva de DHA se período de seis meses, se observó una mejoría sig­
ha demostrado también que es más acusada en los nificativa en el aprendizaje (evaluado a través del
pacientes con deterioro cognitivo. Se ha observa­ test de aprendizaje asociado emparejado), así como
do, por ejemplo, que los pacientes con enfermedad una mejora también significativa de forma impor­
de Alzheimer, comparados con otras personas sa­ tante de las puntuaciones de la memoria de recono­
nas de la misma edad, presentaban una disminu­ cimiento verbal, sin que se registraran efectos ad­
ción de DHA del 60-70%, tanto en suero como en versos graves relacionados con el tratamiento, y se
el cerebro. concluyó que los suplementos de DHA mejoraron
Además, el DHA interviene en múltiples funcio­ el aprendizaje y la memoria en el deterioro cogniti­
nes cerebrales que incluyen [58]: vo asociado a la edad, por lo que se pueden consi­

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 Prevención y tratamiento del deterioro cognitivo leve

derar un complemento beneficioso para la salud du­ – La eficacia de antioxidantes como la vitamina E
rante el envejecimiento [58]. En un reciente ensayo es menor en los pacientes con DCL.
clínico doble ciego comparativo con placebo se con­ – Noótropos como el piracetam pueden ser útiles
cluía que los ácidos grasos poliinsaturados de cade­ en casos de daño cerebral secundario o hipóxico.
na larga (DHA y EPA) combinados con luteína y – La CDP-colina (citicolina) se ha utilizado con re­
zeaxantina no tenían un efecto beneficioso signifi­ lativo beneficio en las lesiones cerebrales agudas,
cativo sobre la función cognitiva; sin embargo, este preferentemente en los accidentes cerebrovas­
estudio presenta importantes limitaciones, puesto culares y las lesiones hipóxicas secundarias a le­
que en sus objetivos iniciales no se encontraba el siones vasculares cerebrales.
tratamiento del DCL, sino la valoración del efecto – A pesar de que no existen grandes evidencias en
de esta combinación de suplementos para la pre­ el tratamiento farmacológico del DCL, sí se ha
vención de la degeneración macular ocular; y, ade­ demostrado en estudios abiertos y también en
más, la evaluación cognitiva se limitó a una entre­ ensayos clínicos controlados que los ácidos gra­
vista telefónica de los pacientes [63]. sos omega-3 (DHA, EPA), la fosfatidilserina y el
El DHA también se ha estudiado en combina­ G. biloba pueden favorecer, de forma moderada,
ción con el EPA, un ácido graso poliinsaturado con la actividad cerebral a través de sus diferentes
destacado papel antiinflamatorio. En un estudio en acciones.
el que se asociaron DHA y EPA, se observaron me­ – Es la combinación de fosfatidilserina con los áci­
jorías en la función cognitiva de pacientes con en­ dos grasos omega-3 (DHA y EPA), y a la vez su
fermedad de Alzheimer y DCL; el estudio concluyó asociación con el G. biloba, la que podría obte­
que los pacientes con DCL (con MMSE > 27) trata­ ner los mejores resultados en diferentes compo­
dos con DHA y EPA presentaron una reducción nentes de la memoria (preferentemente memo­
significativa del valor del deterioro cognitivo [64]. ria reciente, función verbal y atención).
Por otro lado, los resultados de un estudio aleatori­ – La recomendación, en función de los estudios
zado, doble ciego y controlado con placebo en pa­ revisados, sería el uso combinado de diferentes
cientes con deterioro cognitivo asociado a la edad suplementos (DHA-EPA, fosfatidilserina y G. bi-
mostraron que el grupo tratado con la combinación loba) para el tratamiento y prevención del DCL.
de DHA y EPA presentaba mayor nivel de mejoría
en la cognición [65].
En ensayos clínicos doble ciego controlados con Bibliografía
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Prevention and treatment of mild cognitive impairment

Summary. Mild cognitive impairment (MCI) is not still a defined concept. MCI treatment is aimed to both improving the
symptoms as a possible prevention or delayed onset of dementia syndrome. There is evidence that some changes in diet
and lifestyle can improve cognitive functions. The interventions of cognitive stimulation, physical exercise, diet and life
style Mediterranean and control of vascular risk factors are some of the measures that can improve and prevent cognitive
decline. They have tested different pharmacological treatments for MCI. However drugs approved for the treatment of
Alzheimer’s disease (acetylcholinesterase inhibitors) have been ineffective for the treatment of MCI. Nootropes as
piracetam have been used in pathologies associated neurological and brain damage. Citicoline may improve chronic brain
damage. Vasodilators such as nimodipine have shown utility in patients with MCI and leukoaraiosis. Vitamin E is a powerful
antioxidant with very modest results in MCI. Ginkgo biloba acts antagonize platelet activating factor and inhibiting free
radicals and may prevent MCI. Phosphatidylserine can improve some cognitive functions in patients with MCI. The
omega-3, eicosapentaenoic (EPA) and docosahexaenoic (DHA) fatty acids may also encourage cognitive activities and
prevent deterioration. It has been found that combinations of phosphatidylserine with G. biloba and omega-3 fatty acids
enhance its effects on improving cognitive functions.
Key words. Fatty acids omega-3. Mild cognitive impairment. Prevention. Treatment.

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