El diseño racional de fármacos empieza por el estudio biológico de una

enfermedad o desorden metabólico mediante técnicas de biología molecular,

computación y análisis estructural de macromoléculas.

Una vez definidas y aisladas las moléculas implicadas en la patología, es posible

diseñar medicamentos que interactúen de manera específica con éstas y que sean
capaces de modificarlas pudiendo obtener así un tratamiento eficaz.

Las técnicas más utilizadas son el clonaje de genes, muta génesis dirigida, rayos
X, sobreexpresión y purificación de proteínas, elucidación estructural de lípidos y
la terapia lipídica de membrana (MLT).

La terapia lipídica de membrana constituye una "innovación disruptiva", que puede

conducir al desarrollo de nuevos medicamentos transformadores con una
excepcional combinación de seguridad y eficacia en patologías graves con
necesidades médicas críticas no satisfechas, como oncología, enfermedades
neurodegenerativas, trastornos metabólicos o inflamación.

INTRODUCCION

La historia del medicamento se remonta a los orígenes de la sociedad humana.

Desde los primeros tiempos el hombre ha acudido a la naturaleza para obtener
sustancias que, o bien le ayudaran a paliar su dolor, los síntomas de sus
enfermedades... o bien le facilitaran la obtención del alimento (veneno para la
caza), sus relaciones sociales y religiosas (estimulantes y alucinógenos), etc. Esta
circunstancia ha permitido disponer de una amplia información, que sometida a la
observación atenta y al estudio crítico, ha dado lugar al planteamiento de ideas
que, debidamente desarrolladas, han llevado a la obtención de nuevos
medicamentos, de sustancias líderes. Esta historia previa es la causa de que en
la actualidad, el modelo de aproximadamente la mitad de los productos de que se
dispone sea de origen natural. Modelos que, obtenidos a partir de un organismo
vivo, han sufrido diferentes modificaciones en el laboratorio, encaminadas a
obtener moléculas más potentes y menos tóxicas que las originales, las cuales en
realidad no habían sido diseñadas para un tratamiento específico.

El descubrimiento de un nuevo medicamento y su desarrollo posterior, son dos

fases que condicionan el logro de un nuevo producto, útil en la terapéutica. Se
considera, de manera general, que el descubrimiento comprende toda la fase
necesaria para que podamos asegurar que el compuesto tiene un perfil deseable
de actividad; comprende desde la síntesis, el aislamiento de la fuente natural, o la
obtención biotecnológica y toda la fase preclínica, incluida la toxicología; de
manera tal que nos confirmen que el compuesto es aceptable en cuanto eficacia y
seguridad para su ensayo en seres humanos. Comprende en un sentido más
amplio, un gran conjunto de actos que culminan en la utilización terapéutica de un
nuevo medicamento (Figura1). Esta fase de descubrimiento, o sea, desde la
obtención hasta la primera aplicación en humanos, se estima que dura
aproximadamente 42,6 meses (3,55 años) como promedio, en aquellos países y
transnacionales farmacéuticas con una amplia infraestructura investigativa. En
países con un nivel menor de desarrollo, esta fase alcanza aproximadamente unos
5-6 años.

La fase de desarrollo comprende la de los estudios clínicos y la del registro

farmacéutico, y se estima que duren entre 68.6 meses y 30.3 meses
respectivamente. Todo este largo proceso, desde su obtención hasta su registro
comprende un total de 11.8 años de investigación, con un costo promedio de 231
millones de dólares por cada nuevo medicamento que salga al mercado. Lo más
alarmante es que sólo una de cada 10 000 moléculas ensayadas pasa a la fase de
desarrollo, una de cada 100 000 supera los ensayos clínicos y logra registrarse y
sólo 3 de cada 10 nuevos medicamentos registrados recupera su inversión inicial.
Esto genera una triste realidad, por cada millón de moléculas que se inician en
esta larga cadena para la obtención de un nuevo medicamento, sólo tres
recuperan la inversión inicial. Por tal motivo el diseño racional de fármacos,
constituye una herramienta casi indispensable en el desarrollo actual de nuevos
medicamentos, contribuyendo a un aumento de las posibilidades de éxitos y a un
decrecimiento de los costos.
CONSIDERACIONES GENERALES

El desarrollo de medicamentos cada vez más seguros, adecuados, específicos y

efectivos en el tratamiento de enfermedades, es una tarea que requiere del
esfuerzo coordinado e inteligente de un elevado números de profesionales de
distinta formación y dedicación, en la que la capacidad de deducción, la institución
y en muchos casos, la suerte, han jugado un papel fundamental. Reconociendo
la importante contribución del azar en el resultado positivo de este esfuerzo, es
preciso matizar que su base está sólidamente anclada en un diseño inteligente y
racional ya que si sólo se acude al azar, es poco probable obtener medicamentos
eficaces y seguros. Si se conoce la base biológica de una enfermedad o de un
desarreglo metabólico, es posible diseñar un medicamento utilizando un
mecanismo de aproximación al proceso patológico. Cuando se conoce este
proceso en su base molecular y se pueden definir las moléculas implicadas en el
mismo, es posible diseñar medicamentos que interactúen con la molécula
responsable, de tal forma que la modifique y se modifique así mismo la patología.
Para conocer a profundidad el proceso fisiológico, es necesario conocer la
estructura tridimensional de la(s) molécula(s) objetivo.

Esto es posible pocas veces, sobre todo por la dificultad de obtener los receptores
en estado cristalino. Los métodos más utilizados en este sentido son la
Resonancia Magnética Nuclear, la cristalografía de rayos X y los cálculos teóricos
de las fuerzas que mantienen la configuración de un sistema, ya sea por mecánica
molecular o mecánica cuántica. Todo esto provoca, que los especialistas que
tomarán a la química farmacéutica como profesión dentro del área del
conocimiento científico, deberán no sólo especializarse en los aspectos
relacionados con la síntesis y la estructura química, sino que tendrán que ser
capaces de dominar el conjunto de ciencias biológicas afines, que se encuentran
en la interface del descubrimiento y el desarrollo de un nuevo fármaco.

El encabezamiento de una encuesta realizada a los químicos farmacéuticos de las

principales industrias farmacéuticas del mundo en 1995, comenzaba con la frase.
“Los químicos farmacéuticos involucrados en descubrimiento de los nuevos
fármacos deben ser sobresalientes químicos en la síntesis orgánica y comprender
las aproximaciones modernas al análisis de la relación estructura-actividad,
además de la necesidad de dominar los conceptos de la interface con otras
disciplinas involucradas en el proceso del diseño de fármacos” hecho que
evidencia la importancia del conocimiento de las ciencias biológicas en los
científicos de esta área de la ciencia1. En estas encuestas los resultados
reflejaron que los trabajadores de la química farmacéutica proponen la necesidad
el conocimiento de la modelación molecular, bioquímica, farmacología, fisiología y
biología molecular. Los porcientos de votaciones para estas disciplinas alcanzaron
valores superiores al 30 % de los encuestados.

En tal sentido, la unión internacional de química pura y aplicada (IUPAC) publicó

en ese mismo año 1995 el conjunto de cualidades que deseaban los
representantes de las principales compañías farmacéuticas que tuvieran sus
químicos farmacéuticos.

. Estas habilidades son:

 Capacidad de inserción en grupos interdisciplinarios, como interface entre

los científicos del área biológica (farmacología, bioquímica, biología
molecular etc.)
 Habilidad en la búsqueda de nuevos fármacos.
 Conocimiento de cómo sintetizar moléculas convenientes a ser evaluadas
en ensayos biológicos.
 Entendimiento de las razones y la necesidad de porqué generar nuevos
compuestos.
 Conocimiento del diseño de fármacos.
 Perspicacia a la hora de establecer relaciones de estructura-actividad, aún
con insuficientes datos.
 Conocimiento de campos colaterales (fisiopatología, biología celular y
genética).
 Rápida familiarización con las nuevas tecnologías.

METODOS VARIACIONALES.

En este acápite se considerará de forma breve con algunos ejemplos, la

metodología de este enfoque, las circunstancias y cadenas de hechos que llevan
al descubrimiento de nuevos compuestos considerados como líderes o cabezas
de serie y su posterior desarrollo, la aplicación en definitiva, de las técnicas que de
forma general se conocen como “Variaciones estructurales”.

Búsqueda de la cabeza de serie o compuesto líder.

Aunque en la búsqueda de una cabeza de serie se pueden aplicar varios métodos

los más empleados son:

• El empleo de productos activos presentes en drogas utilizadas en la medicina

tradicional.

• Estudio de nuevos compuestos provenientes de la síntesis química o de la

biotecnología. Ambos métodos requieren de la existencia previa de una amplia
batería de ensayos biológicos cuidadosamente diseñados, que permitan
determinar con rapidez y de manera inequívoca la actividad biológica de los
nuevos compuestos. En el caso de estudios de compuestos empleados en la
medicina tradicional, es más fácil, en principio, el diseño de la prueba biológica, ya
que se cuenta con información previa de la actividad prevista; se trata de
comprobar simplemente de manera científica el empleo popular. Sin embargo,
cuando se desconoce la posible actividad, la batería de ensayos ha de ser lo
suficientemente amplia, en el intento de no perder ninguna información
interesante. Lamentablemente, los costos asociados a este tipo de estudios hacen
que estos se vean limitados en número y en el espectro de acciones biológicas.
Otras vías de obtener un compuesto líder o cabeza de serie son:

•Aislamiento de los productos responsables de una acción biológica determinada y

su posterior identificación y caracterización. Esto se cumple fundamentalmente en
productos naturales que no han sido reconocidos por el hombre. Ejemplos son las
hormonas esteroidales, que llevaría a la identificación de los esteroides, al ácido
araquidónico, que permitió el desarrollo de las prostaglandinas y tromboxanos, la
obtención de potentes anticoagulantes a partir de venenos de víboras, etc.

• Detección y observación de efectos secundarios o acciones biológicas

inesperadas durante el empleo de compuestos activos. Ejemplos son la acción
antiagregante de la aspirina por inhibición de la ciclooxigenasa (enzimas
implicadas en la síntesis de prostaglandinas), la acción diurética de sulfas
antibacterianas como la acetazolamina (por inhibición de la anhidrasa carbónica)
entre otros muchos ejemplos.

• Por observación del metabolismo de los compuestos. En ocasiones, algunos de

los metabolitos de un fármaco presentan una actividad superior o diferente a la del
propio fármaco de partida. La síntesis de sulfonamidas bacterianas en
consideración del metabolismo del prontosil puede servir de ejemplo para este tipo
de búsqueda.

• El análisis de la actividad biológica de productos intermedios de la síntesis de un

fármaco. Tal es el caso de las tiosemicarbazonas empleadas en la síntesis del
sulfatiadiazol, que provocaron una nueva estrategia para la terapia de la
tuberculosis y el desarrollo de la Amiatizona. A estas informaciones se le pueden
unir, como se planteó anteriormente, las obtenidas del estudio del mecanismo de
acción de los compuestos, así como consideraciones relativas a la bioquímica de
la enfermedad y procesos del organismo enfermo sobre el cual van a actuar los
productos.
El desarrollo de una cabeza de serie:

la variación molecular. Una vez encontrada y definida la cabeza de serie se hace

necesario la exploración de la serie por modulación de su estructura con el fin de
encontrar un producto mejor. El objetivo que se propone es encontrar nuevos y
mejores medicamentos con superior actividad, mejor biodisponibilidad, menor
toxicidad y reacciones secundarias mínimas. O sea, en otras palabras se refiere a
¿qué voy a modificar en el compuesto líder?. Esto se conoce como “Variación
Molecular”. En la finalidad de esta técnica se pueden distinguir:

• Mejora de la potencia del líder.

• Eliminación de efectos secundarios no deseados.

• Potenciación de acciones secundarias deseadas, ya sea por complemento

sinérgico a la acción principal o por sí misma. Esta última se cumple en el caso del
desarrollo de las sulfas diuréticas comentado con anterioridad.

• Separación de actividades en compuestos multiacción. Tiene como objetivo

potenciar alguna de las acciones farmacológicas sobre las demás, o eliminar
algunas de ellas en beneficio de las otras. Un ejemplo puede ser el desarrollo de
antiinflamatorios esteroidales a los cuales se le busca la disminución de su efecto
mineralocorticoide con un incremento de su efecto glucocorticoide.

• Combinar actividades. Se trata de reunir en una entidad actividades diferentes

que puedan actuar en común frente a desórdenes asociados. Tal es el caso de los
antiinflamatorios con efecto antiinflamatorio y analgésico para el tratamiento de
enfermedades reumatoideas. También laasociación de la actividad antiagregante
a la de los vasodilatadores habituales para el tratamiento de enfermedades
vasculares, principalmente en ancianos.

• Modificación de la biodisponibilidad del fármaco líder. El descubrimiento de un

nuevo fármaco por lo general necesita un mejoramiento en su asequibilidad
biológica. Lo anterior pude explicarse con varios ejemplos: a. Protección frente a
la acción de sistemas enzimáticos: Las β-lactamasas son enzimas que desdoblan
el núcleo β-lactámico de penicilinas y cefalosporinas inactivándolas. Para eso
ocurre una reacción entre el grupo hidroxilo de un resto serina de la enzima que
realiza un ataque nucleofílico sobre el átomo de carbono carbonílico del anillo β-
lactámico. El grupo sustituyente en la posición 7 del anillo cefalosporánico, juega
un papel primordial para lograr la conformación espacial que impida la acción de
las β-lactamasas. Obsérvese que la sola sustitución en R’ de un =N-OH por un
=N-OCH3 hace que disminuya 100 veces la potencia de los compuestos, debido a
una disposición espacial diferente, que en el caso de los segundos, no logra
impedir el ataque de la enzima.

Incremento en la selectividad de la acción: Las mostazas nitrogenadas y su

actividad anticancerosa pueden servir de ejemplo. La mecloroetamina (I), surge a
partir del tristemente famoso gas mostaza empleado en la primera guerra mundial.
Este compuesto, con el desarrollo de nuevos citostáticos se convirtió en un
fármaco excesivamente tóxico, por lo que debía incrementarse la selectividad de
su acción a las células tumorales. De esta manera se desarrolló el Mefalan (II),
derivado de la fenilalanina.

Modificaciones para alterar la distribución: Se utiliza cuando se desea excluir de

algún compartimento biológico al fármaco. La atropina (III) y sus sales de amonio
cuaternario (IV) pueden servir de ejemplo. La formación de esta sal aumenta la
hidrofilia e impide al fármaco atravesar la barrera hematoencefálica, sin alterarse
las acciones anticolinérgicas periféricas.
Método Variacional.

Tipos de aplicación. En este tópico se enumerarán algunas de las estrategias a

seguir para aumentar la eficacia del compuesto líder. La pregunta ahora es:
¿cómo modificar el compuesto líder?. Entre las estrategias más comunes se
encuentran: I.2.3.1 Sustitución bioisotérica. En un enunciado un tanto simplista,
es razonable el hecho de que compuestos con una misma actividad biológica,
deban poseer también una misma estructura, o al menos puntos comunes en las
partes responsables de la actividad, por lo que la sustitución de grupos con igual
distribución electrónica en la última capa e igual deslocalización del orbital puede
conducir a la obtención de nuevos compuestos de interés farmacológico. Este
método es aplicable a las sulfas antibacterianas (V), en la cual la similitud
electrónica del grupo sulfamida al grupo carboxilo del ácido p-aminobenzoico
(PABA) (VI) provoca la “equivocación” de la bacteria. Ahora bien, no siempre las
sustituciones bioisostéricas generan una equidad en cuanto a actividad. Ejemplos
de este caso lo representan los antibióticos β-lactámicos, en la serie de las
penemas (VII), oxapenemas (VIII) y carbapenemas (IX), en los que el cambio del
átomo de azufre por el de oxígeno, aumenta la reactividad del anillo β-lactámico y
lo convierte en una molécula “suicida” que inactiva a las β-lactamasas. La
sustitución entonces del oxígeno por el etileno (CH2) disminuye nuevamente esta
reactividad, incluso a valores inferiores que los de las penemas, por lo que genera
moléculas menos activas, aunque aún con utilidad farmacológica.

En general, el término bioisosterismo se aplica para todo el conjunto de analogías

que se pueden establecer entre dos agrupaciones atómicas, incluyendo tanto
elementos estéricos como electrónicos, y en general, todos cuantos sirvan para
definir la estructura de una molécula.

Modulación Molecular

Esta técnica consiste en variar al compuesto líder con modificaciones limitadas

tanto en extensión (la molécula debe mantener las características iniciales) como
en número (posiciones a modificar). Sin embargo a pesar de restringirse
aparentemente las posibilidades de variación con esta técnica, es muy frecuente
encontrar resultados positivos en su aplicación. De manera general existen tres
formas diferentes de actuar: • Modulación: Comprende isomerización, homología,
alquilación, ramificación, desalquilación, saturación, insaturación, cambio en la
posición de la insaturación, desplazamiento de una función, introducción,
sustitución o eliminación de heteroátomos, introducción de sistemas cíclicos,
contracción o extensión de ciclos, sustitución de ciclos, etc.

Simplificación:

En ocasiones, la molécula se rompe, en un intento de encontrar qué parte o partes

son responsables de la actividad biológica que se está estudiando. Con este fin se
diseñan compuestos más sencillos, que contengan aisladamente los fragmentos
mencionados. Es necesario aclarar que las partes responsables de la actividad no
tienen necesariamente que encontrarse unidas entre sí, sino que pueden estar
separadas por una serie de átomos que no forman parte decisiva en la interacción
con el receptor. En estos estudios se necesita de un verdadero conocimiento de la
estructura tridimensional y del comportamiento conformacional del compuesto

Unión de elementos activos: Se trata de unir en una molécula, restos que han
demostrado ser activos en otras moléculas. De este tipo de estudio se desprende
una evolución en el peso relativo de las diferentes ciencias implicadas en el diseño
de nuevos medicamentos. Se observa en primer lugar un aumento progresivo en
la importancia que tienen los métodos biológicos como elemento de apoyo y
decisión en el planteamiento de las estrategias de síntesis, llegando a ser
auténticas piezas claves en muchos casos. También se deduce la necesidad de
disponer de técnicas cada vez más avanzadas en el campo del análisis
instrumental, como base para la elucidación estructural de los nuevos
compuestos. Y siempre como elemento fundamental, la colaboración estrecha
entre investigadores de diferentes profesiones por la posibilidad de ofrecer puntos
de vistas desde diferentes perspectivas.

SITUACIÓN ACTUAL Y TENDENCIAS FUTURAS.

Los avances previsibles en el campo de la biotecnología, la biología molecular y

ciencias afines, están dando un nuevo enfoque al diseño de medicamentos. Por
otro lado, la ingeniería genética ha ido ganando un espacio cada vez más sólido
en la industria farmacéutica fundamentalmente a partir del año 1993. Hacia finales
del año 1995 ya eran 180 los contratos de colaboración firmados entre compañía-
compañía y compañía- instituto de investigación en el área de la ingeniería
genética y esta cifra continúa creciendo, involucrando cada vez más a las
principales transnacionales farmacéuticas3. Las principales asociaciones se
resumen en la siguiente tabla:

Otro de los grandes avances en el desarrollo de nuevos medicamentos lo

constituye la química combinatoria, mediante la cual es posible obtener en un
tiempo relativamente corto hasta millones de 3
Beeley, LJ., Duckworth, DM. DDT, Vol 1, No. 11, 1996.

Introducción al diseño racional de fármacos 11moléculas relacionadas, pudiendo

brindar compuestos candidatos a ensayos clínicos rápidos y de bajos costos

Esta novedosa técnica, propuesta por Geysen en 1980, se basa en la combinación

de moléculas pertenecientes a un grupo químico con otras pertenecientes a otro
grupo. En un ejemplo sencillo se tienen cuatro moléculas: A1, A2, B1 y B2. Las
moléculas A1 y A2 son estructuralmente relacionadas, y B1 y B2 pertenecen a otra
clase de molécula. Si ambas clases de moléculas pueden reaccionar entre sí
entonces las combinaciones posibles serían A1-B1, A1-B2, A2-B1 y A2-B2. Este
ejemplo puede parecer muy simple, pero la realidad es que normalmente se
trabaja con al menos 30 compuestos de cada grupo, esto generaría un total de
30x30= 900 nuevos compuestos. Si a estos se le agrega otro grupo químico de 30
compuestos se obtendrían un total de 27 000 nuevos compuestos (30x30x30),
todos ellos obtenidos de forma rápida4. Este enfoque, aplicado a la síntesis de
péptidos, proporciona en la práctica, la posibilidad de crear “librerías” de
oligopéptidos del orden de millones de compuestos a partir de la enorme cantidad
de combinaciones posibles, las cuales se incrementan con la cantidad de
aminoácidos que se empleen en la síntesis. Independientemente del avance de
las técnicas de obtención de nuevos productos activos, el método de las
variaciones estructurales siempre estará como método de apoyo en el diseño de
estrategias de síntesis, formando parte de los equipos multidisciplinarios decididos
a encontrar los mejores medicamentos, pues en su esencia constituye un método
racional eficaz en el diseño de nuevos fármacos.

https://www.researchgate.net/publication/235976924_Introduccion_al_diseno_raci
onal_de_farmacos.