Inmunología.

GENERALIDADES
El sistema inmune sirve para protegernos de los microorganismos del entorno, tales como: bacterias
(Pneumococo -extracelular-, M. tuberculosis -intracelular-), virus, parásitos (multicelulares y unicelulares), y
hongos.
Los microorganismos pueden ser:
● Patógenos
○ Primarios​: suelen causar enfermedades. Ejemplo: bacteria Treponema pallidum
○ Patógenos oportunistas​: ocasionan enfermedad en huéspedes susceptibles: pacientes
inmunodeficientes o que presenten otros factores de riesgo. Ejemplo: Pseudomonas aeruginosa.
● Flora normal​: residente en diferentes órganos. No suele causar enfermedad. Ejemplo: 10​14 bacterias en
el tracto digestivo, pertenecientes a más de 500 especies diferentes

La defensa contra los microbios está mediada por las reacciones tempranas de la ​inmunidad innata ​y las
respuestas tardías de la ​inmunidad adaptativa​:

● Inmunidad innata: ​primera línea de defensa contra los microbios. Consta de mecanismos de defensa
celulares y bioquímicos que existen antes de la infección. Los principales componentes de la inmunidad
innata son:
○ Barreras físicas ​y ​químicas: como el epitelio y las sustancias químicas antimicrobianas producidas en
las superficies epiteliales.
■ Piel y mucosas:
➔ Barrera física que impide que microorganismos ingresen a nuestro organismo.

Inmunología | 1
 ➔ 2m​2​ de superficie y 15% del peso corporal.
➔ Células​: queratinocitos, células de Langerhans (claves en la rta inmune adaptativa) y células
dendríticas de la dermis.
○ Células ​fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas, y linfocitos citolíticos naturales (NK) y
otras células linfocíticas innatas.
○ Proteínas sanguíneas​, incluidos miembros del sistema del complemento y otros mediadores de la
inflamación.
● Inmunidad adaptativa: surge como respuesta a la infección y se adapta a ella. Caracterizada por su
especificidad (capacidad de distinguir diferentes sustancias) y su ​memoria (capacidad de responder de
forma más vigorosa a exposiciones repetidas al mismo microbio). Sus únicos componentes son los
linfocitos​ y sus productos de secreción, como los ​anticuerpos​.

Distintos mecanismos inmunes que previenen el establecimiento de un foco infeccioso en mucosas

● Secreciones mucosas (moco): ​10-700 μm de espesor dependiendo del tipo de epitelio. Bloquea acceso
de patógenos a enterocitos, barrido de patógenos.
● Factores químicos presentes en las secreciones mucosas: ​péptidos antimicrobianos, lisozima,
lactoferrina, etc.
● Factores físicos: descamación (1011 células/día sólo en intestino delgado), oscilaciones ciliares (tracto
respiratorio), movimientos peristálticos (tracto GI), etc
● Flora normal → ​compite con microorganismos patógenos. Algunos de sus productos de metabolismo
afectan a los microorganismos patógenos.
● IgA secretoria→ ​tipo de anticuerpo altamente eficiente para neutralizar a los patógenos, bloqueando sus
capacidades de infección.

➔ ¿Qué sucede si los microorganismos logran superar estas barreras?

◆ Se pone en marcha un proceso infeccioso. El huésped responde al proceso infeccioso.

➔ ¿Cuáles son los signos frente a una infección bacteriana, por ejemplo, en piel?
◆ Rubor, tumor, calor, dolor → causados por la ​respuesta inmune innata​.

➔ ¿Qué sucede si los microorganismos logran superar estas barreras?

◆ Infección bacteriana (con ciclo extracelular o intracelular), viral, fúngica o parasitaria. El balance entre
las defensas del hospedador y la capacidad de los microorganismos de evadir o resistir a la respuesta
inmune determinará el resultado de la infección (recuperación, muerte, discapacidad).

Inmunología | 2
 CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE

Presentes normalmente en forma de células circulantes en la sangre y en la linfa, en forma de grupos

definidos por criterios anatómicos en órganos linfáticos y en forma de células dispersas en casi todos los
tejidos.
Las células que desempeñan funciones especializadas en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas
son los fagocitos, las células dendríticas, los linfocitos específicos frente al antígeno y otros diversos
leucocitos que actúan eliminando los antígenos.

FAGOCITOS.
● Los fagocitos, entre los que se cuentan los ​neutrófilos ​y los ​macrófagos​, son las células cuya principal
función es ingerir y destruir los microbios y deshacerse de los tejidos dañados.

● Las respuestas funcionales de los fagocitos en la defensa del anfitrión consisten en una secuencia de
pasos:
1. Reclutamiento de las células en las zonas de infección.
2. Reconocimiento de los microbios y activación por ellos.
3. Ingestión de los microbios por el proceso de la fagocitosis.
4. Destrucción de los microbios ingeridos.
Además, a través del contacto directo y la secreción de citocinas, los fagocitos se comunican con otras
células en diversas formas que promueven o regulan las respuestas inmunitarias

Macrófago.
● Los macrófagos son células residentes de los tejidos, se encuentran allí antes de que entre el patógeno al
cuerpo.
● Desempeñan funciones centrales en las inmunidades innata y adaptativa.

Inmunología | 3
Muchos tejidos están poblados de macrófagos residentes de vida
larga derivados de precursores del ​saco vitelino ​o del ​hígado fetal
durante el desarrollo fetal y asumen fenotipos especializados
dependiendo del órgano:
➔ Células de Kupffer que recubren los sinusoides en el hígado.
➔ Macrófagos sinusoidales en el bazo.
➔ Macrófagos alveolares en el pulmón.
➔ Células microgliales en el encéfalo.
En los adultos, las células de línea macrofágica surgen de células
precursoras comprometidas que existen en la ​médula ósea​. Estos
precursores maduran en los ​monocitos​, que entran y circulan en la
sangre, y después emigran a los tejidos donde se convierten en
macrófagos​.

CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS.

Las ​células presentadoras de antígenos (APC) ​son células que capturan antígenos microbianos y de otros
tipos, que los muestran a los linfocitos y producen señales que estimulan la proliferación y diferenciación de
los linfocitos. Por acuerdo, APC suele referirse a una célula que presenta antígenos a los linfocitos T. El
principal tipo de APC que participa en la iniciación de las respuestas de linfocitos T es la célula dendrítica.

Células dendríticas mieloides.

● Presentes en los tejidos ​antes​ del ingreso del patógeno.
● Las células dendríticas son las APC más importantes que activan a los linfocitos T vírgenes.
● Tienen capacidad fagocítica, y están distribuidas ampliamente en los tejidos linfáticos, el epitelio mucoso
y el parénquima de los órganos.
● La mayoría de las células dendríticas en la piel, las mucosas y el parénquima de los órganos, que se
llaman ​células dendríticas clásicas (o tradicionales),​ responden a los microbios emigrando a los
ganglios linfáticos, donde presentan los antígenos proteínicos microbianos a los linfocitos T.

Inmunología | 4
HEMATOPOYESIS.
Ocurre al principio, durante el desarrollo fetal, en los islotes sanguíneos del saco vitelino y en el mesénquima
paraórtico, después se desplaza al hígado entre el tercer y cuarto mes de gestación, y finalmente cambia a la
médula ósea. En el nacimiento, la hematopoyesis tiene lugar, sobre todo, en los huesos de todo el esqueleto,
pero cada vez se restringe más a la médula de los huesos planos, de manera que en la pubertad, la
hematopoyesis se produce sobre todo en el esternón, las vértebras, los huesos ilíacos y las costillas.

Leucopoyesis.
La ​célula madre hematopoyética ​de la médula ósea se pueden diferenciar en dos colonias principales:
● Células progenitoras mieloides comunes (CMP)​: se diferencian en ​células progenitoras de
magacariocitos/eritrocitos (MEP)​, que posteriormente originarán eritrocitos o plaquetas, y ​células
progenitoras de granulocitos/monocitos (GMP)​, las cuales originarán precursores de células
dendríticas. neutrófilos, basófilos, mastocitos, eosinófilos y macrófagos.
● Células progenitoras linfoides comunes (CLP)​: capaces de diferenciarse en linfocitos T, B o NK.

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Ontogenia de células mieloides.

Inmunología | 6
Linfopoyesis.
Rutas de linfopoyesis.
Los precursores de linfocitos T y B se generan en médula ósea y luego completan su maduración en otros
sitios:
● Linfocitos T​: abandonan la médula ósea como precursores muy inmaduros que carecen de TCR
(receptor de células T) necesario para el reconocimiento de antígenos. Al llegar al timo, sufren una serie
de transformaciones que origina a los linfocitos T maduros, dentro de los cuales encontramos los TCD4+
y los TCD8+.
● Linfocitos B​: abandonan la médula ósea en su forma inmadura que, a diferencia de los T, sí poseen
BCR (receptor de células B), lo cual le permite reconocer antígenos, pero no responder adecuadamente.
Es por ello que deben completar su maduración en el bazo, para así transformarse en linfocitos B
maduros.

Ontogenia de células linfoides y decisión de linaje T, B y NK.

El progenitor linfoide común es capaz de generar 3 células diferentes: linfocitos T, B y NK, debido a que
recibe diferentes estímulos en la médula ósea:
● Precursor inmaduro de linfocitos T​: en presencia de ​IL-7 y​ la interacción con ​ligandos de Notch a ​
través del receptor Notch.
● Precursor inmaduro de células NK​: en presencia únicamente de I​ L-7​.
● Precursor inmaduro de linfocitos B​: en ausencia de los estímulos mencionados (IL-7 y Notch).

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Ontogenia de linfocitos T y maduración de timocitos.
A través de la sangre, el ​linfocito T inmaduro
viaja desde la médula ósea hasta el timo. Una
vez allí, el linfocito pasa por diferentes estadíos
(DN1, DN2, etc). A medida que van madurando
van migrando a través de la corteza hacia la
médula.
DN (doble negativo) ​hace referencia a que los
precursores no tienen ni CD4 ni CD8. Hay varios
estadíos y a medida que van madurando, se van
relacionando con las ​células del epitelio tímico
cortical​. Una vez que comienzan a expresar un
receptor antígeno, el TCR, comienzan también a
expresar las moléculas CD4 y CD8, siendo así
DP (doble positivo)​. Es necesario que la célula
DP reciba señales para diferenciarse en CD4 o
CD8, transformándose así en timocitos SP
(simples positivos) ​CD8 o CD4, el cual continuará su maduración, interaccionará con las ​células del epitelio
tímico medular o con ​células dendríticas interdigitantes​. Si completa su maduración, pasará a sangre y se
transformará en los linfocitos TCD4+ o TCD8+.

Ontogenia de linfocitos B en médula ósea y bazo.

En la médula ósea ocurre gran parte de
la maduración de los linfocitos B; sin
embargo, esta debe ser completada en el
bazo.
En la médula ósea, la célula ​pre-pro-B
origina la célula ​pro-B que a su vez
origina la célula ​pre-B​. Esta última
expresa un precursor de su receptor
antigénico, el ​pre-BCR.​ Si este receptor
reconoce antígenos propios, la célula
será eliminada mediante un proceso de
apoptosis (mecanismo de tolerancia
central). Si el receptor no reconoce
antígenos propios, se transformará en
una ​célula B inmadura​, la cual
presentará un BRC que es una IgM
(diferente a la presente en suero).
La célula B inmadura se dirige al bazo por vía sanguínea, donde sufren las transformaciones finales hacia el
linfocito B maduro. Estas transformaciones involucran 2 estadíos: ​linfocito B transicional 1 (Btr1) y ​linfocito
B transicional 2 (Btr2)​, en los cuales nuevamente se chequeará si los receptores antigénicos reconocen o no
los antígenos propios. Si no los reconoces, se completa la maduración y se llega finalmente al estadío de
linfocito B maduro inmunocompetente, cuyo receptor antigénico (BCR) ahora está compuesto por dos
receptores de superficie, IgM e IgD, los cuales reconocen el mismo antígeno.

Ontogenia de células NK y trans-presentación de IL-15.

El precursor de las células NK se transforma en una serie de estadíos intermedios (pro-NK, pre-NK, NK
inmadura) mediante un proceso en el cual intervienen interacciones con receptores de células del estroma de
la médula ósea. Para esto es clave la trans-presentación de la IL-15: el precursor de célula NK tiene un

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receptor para dicha interleuquina, que es un heterodímero compuesto por 2 cadenas (CD122/ CD132). IL-15
es presentada al precursor NK por un receptor de IL-15 expresado en la superficie de células del estroma de
la médula ósea. Esto le permite a la célula madurar hacia el linaje de las células NK.

TEJIDOS y ÓRGANOS LINFOIDES

Los tejidos/órganos linfáticos se clasifican en:
● Órganos linfoides primarios/centrales​: órganos generadores, donde los linfocitos expresan por primera
vez receptores para el antígeno y consiguen la madurez fenotípica y funcional.
○ Para linfocito T: médula ósea y timo ○ Para linfocito B: médula ósea y bazo.

● Órganos linfoides secundarios/periféricos​: donde se inician y desarrollan las respuestas del linfocito a
antígenos extraños. Son los ganglios linfáticos, el bazo, el sistema inmunitario cutáneo y el sistema
inmunitario mucoso.

MÉDULA ÓSEA.
La médula ósea es el lugar de generación de la mayoría de las células sanguíneas circulantes maduras y el
lugar donde tienen lugar los primeros acontecimientos madurativos del linfocito B.

● Médula roja (activa)​: consta de una

estructura reticular espongiforme
localizada entre trabéculas óseas
largas. Los espacios en esta
estructura contienen una red de
sinusoides llenos de sangre
recubiertos de células o endoteliales
unidas a una membrana basal
discontinua. Fuera de los sinusoides
hay grupos de precursores de células
sanguíneas en varios estadios de
desarrollo, así como adipocitos
maduros.

● Médula amarilla (inactiva)​.

Inmunología | 9
TIMO.
● Es el lugar de maduración del linfocito T.
● Los linfocitos en el timo, también llamados ​timocitos​, son linfocitos T en varios estadios de maduración.
El timo es un órgano bilobulado. Cada ​lóbulo ​se divide en múltiples lóbulos por medio de ​tabiques fibrosos​, y
cada lóbulo consta de una ​corteza externa y​ una ​médula interna.​ La corteza contiene mayor cantidad de
linfocitos T que la médula.
Dispersos a lo largo del timo están las ​células epitelioides no linfáticas​:
➔ Células epiteliales de la corteza tímica​: producen la ​IL-7​, que es necesaria en fases tempranas del
desarrollo del linfocito T.
➔ Células epitelioides medulares tímicas (TMEC)​: desempeñan una función especial en la presentación
de antígenos propios a los linfocitos T en desarrollo y provocan su eliminación.
En la médula hay estructuras llamadas ​corpúsculos de Hassall​, que están de células epiteliales que pueden
ser restos de células en degeneración.

BAZO.
● Sus principales funciones son eliminar células sanguíneas viejas y dañadas y partículas de la circulación
e iniciar respuestas inmunitarias adaptativas frente a antígenos de transmisión hemática.

● El parénquima esplénico se divide en:

○ Pulpa roja​: compuesta sobre todo de sinusoides vasculares llenos de sangre.Los macrófagos de la
pulpa roja sirven de filtro importante para la sangre, eliminando microbios, células dañadas, y células y
microbios cubiertos de anticuerpos (opsonizados).
○ Pulpa blanca​, rica en linfocitos. Contiene las células que median las respuestas inmunitarias
adaptativas a antígenos transportados por la sangre.

● La sangre entra en el bazo a través de una sola ​arteria esplénica,​ que se divide en ramas cada vez
menores, algunas de las cuales acaban en sinusoides vasculares. Los sinusoides acaban en vénulas que
drenan en la ​vena esplénica,​ que extrae la sangre del bazo hacia la circulación portal.

Inmunología | 10
GANGLIO LINFÁTICO.
Un ganglio linfático está rodeado de una ​cápsula ​fibrosa, por debajo de la cual hay un sistema sinusal
recubierto de ​células reticulares​, unidas por fibrillas de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular, y
lleno de linfa, macrófagos, células dendríticas y otros tipos celulares.
Los ​linfáticos aferentes ​se vacían en el seno subcapsular (marginal) y la linfa puede drenar desde allí
directamente al seno medular conectado y después salir del ganglio linfático a través de los ​linfáticos
eferentes​.
Por debajo del suelo interno del seno subcapsular está la corteza rica en linfocitos. La corteza externa
contiene agregados de células llamados ​folículos​, que pueden ser:
● Primarios ​(sin centros germinales).
● Secundarios​: contienen ​centros germinales​, que consisten en una zona oscura llena de linfocitos B en
proliferación y en una zona clara que contiene células que han dejado de proliferar y están siendo
seleccionadas para sobrevivir y diferenciarse más.

Inmunología | 11
PLACA DE PEYER.
Estructuras linfoides presentes en la mucosa intestinal (intestino delgado).

PROCESO INFECCIOSO.
ETAPAS.
1. Entrada del patógeno. Patógeno establece proceso infeccioso, el cual se replica libremente.
2. Respuesta inmune innata​: el sistema inmune responde ante el antígeno. Los linfocitos se activan.
3. Respuesta inmune adaptativa​: tarda en comenzar (casi a la semana luego del ingreso del patógeno).
Se producen anticuerpos.
4. Memoria inmunológica​: se forman células de memoria, las cuales ante otro ingreso del patógeno
responderán de una forma más rápida y eficiente. Sustentada principalmente en ​linfocitos T y​ ​linfocitos
B​.

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Fases de expansión y contracción de la respuesta inmune adaptativa.

➔ Con cada proceso infeccioso aumentan las ​células T de memoria​.

➔ Las células que forman parte de la inmunidad

adaptativa tienen una capacidad infinita de reconocer
antígenos extraños. Sin embargo, deben tener cierta
tolerancia a los antígenos, dado que el
reconocimiento de los antígenos propios puede
desencadenar una respuesta autoinmune,
provocando así una inmunopatología.

TRÁFICO LEUCOCITARIO
La correcta migración de las células del sistema inmune a los tejidos donde deben desempeñar sus funciones
está determinada por:
● Patrón de expresión de ​moléculas de adhesión → ​ permite que la célula se adhiera a los tejidos.
● Patrón de expresión de ​receptores de quimiocinas y​ la distribución de dichas ​quimiocinas → permite
que la célula migre siguiendo un gradiente de un quimioatractante.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN.
Existen 5 familias:
● Cadherinas.
● Inmunoglobulinas.
● Sialomucinas.
● Selectinas.
● Integrinas.
Estas se pueden unir mediante ​uniones homotípicas
(entre moléculas de una misma familia) o ​uniones
heterotípicas ​(entre moléculas de distintas familias),
El patrón de expresión de estas moléculas de
adhesión va a permitir a las células adherirse a
determinados tejidos.

Inmunología | 13
QUIMIOATRACTANTES.
● Quimiocinas ​(IL-8, CCL19, CCL21, etc) → de origen proteico.
○ Hay una gran redundancia de quimiocinas → muchas quimiocinas reconocen al mismo receptor: hay
abundancia, lo cual determina que ante la falta de una de ellas, otra la pueda reemplazar.
● Quimioatractantes lipídicos ​(LTB4) → de origen lipídico.
● Péptidos formilados bacterianos → no existen AA formilados en eucariotes, es por ello que si en algún
tejido aparece un AA formilado es debido a la presencia de alguna bacteria.
● Componentes del complemento activado ​(C3a, C5a).

MIGRACIÓN.
Las células que circulan por la sangre, al llegar a los vasos de menor calibre, entran en contacto con el
endotelio, y empiezan a “rodar” sobre el mismo. Para esto, es necesario el establecimiento de interacciones
mediante moléculas de adhesión con las células del endotelio; para permitir el ​rodamiento ​la interacción tiene
que ser dinámica, de baja afinidad → ​selectinas-sialomucinas​.
Si debajo del endotelio hay un proceso infeccioso, se producen una serie de mediadores que hacen que las
células endoteliales expresen ciertas moléculas, las cuales generan que los polimorfonucleares hagan una
adhesión firme a través de ​integrinas​, que les da el tiempo suficiente a la célula para sensar la presencia de
los quimioatractantes que se están produciendo en el foco infeccioso. Comienza así un proceso de
extravasación leucocitaria ​o diapédesis​, el cual puede ser ​paracelular (​ entre las células endoteliales) o ​a
través de la célula endotelial​ (generando poros en la misma).

En el caso particular del neutrófilo, las quimiocinas

propias del gradiente quimioatractante, mediante
interacción con determinados receptores, generan un
cambio de conformación en las moléculas de adhesión
que permite la adhesión firme.

Inmunología | 14
DEFICIENCIAS DE ADHESIÓN LEUCOCITARIAS.
● LAD-1 (deficiencia de adhesión de leucocitos tipo 1) :​ defectos en la cadena β2 de las integrinas.
○ Defectiva migración de neutrófilos a piel inflamada y peritoneo.
○ Neutrofilia.
○ Infecciones bacterianas recurrentes → los neutrófilos están y funcionan bien, pero no pueden migrar al
sitio adecuado.

● LAD-2: defectos en un transportador de fucosa que causa la ausencia de sialyl-Lewis X sobre las
sialomucinas (ligandos de selectinas).
○ Los polimorfonucleares no pueden migrar adecuadamente.
○ Rolling defectivo. Deficiencia muy rara.

RESPUESTA INMUNE INNATA

La respuesta innata cumple un rol relevante en:
● Limitar la proliferación de la mayoría de los microorganismos con los que nos enfrentamos
cotidianamente
● Eliminar infecciones ocasionadas por microorganismos patógenos para evitar su diseminación
● Contener infecciones por patógenos hasta que se desarrolle una respuesta adaptativa

Se caracteriza por su ​rapidez​: en las primeras horas y días iniciado un proceso infeccioso será la encargada
de enfrentarlo. En el caso de no poder ponerle fin a la infección, intentará contenerla hasta que se inicien los
procesos de la inmunidad adaptativa, además de desentrañar las propiedades del patógeno con fin de
orientar el perfil de la respuesta inmunitaria adaptativa sobre todo a través de las células dendríticas que
activan células T vírgenes y ponen en marcha dicha respuesta.

Comprende en primer lugar, ​barreras físicas y anatómicas​: los microorganismos ingresan a través de los
epitelios respiratorio, digestivo y genitourinario y también por la piel. Estas son las primeras barreras de
protección que no actúan de manera pasiva sino que tienen actividad secretora de sustancias contra
antígenos. Si logran ser superadas, se establece en el organismo un ​foco infeccioso primario y​ a fin de
erradicarlo, la inmunidad innata se activará y llevará a cabo diferentes mecanismos dependiendo del tipo de
infección: 
➔ Infección bacteriana​: participación de ​neutrófilos,​ ​macrófagos​, ​proteínas de fase aguda y​ el sistema del
complemento.​  
➔ Infección viral​: participación de ​interferones tipo I (IF-1)​, ​células dendríticas plasmocitoides​ y ​células NK​. 
➔ Infección parasitaria​: reclutamiento y activación de ​ ​mastocitos y eosinófilos.

​En la inmunidad innata confluyen varios componentes:

● Componentes celulares​:Neutrófilos, monocitos, mastocitos, basófilos, eosinófilos, células NK, células
dendríticas mieloides, células dendríticas plasmacitoides, células epiteliales, células endoteliales, células
parenquimatosas.
○ Células parenquimatosas, endoteliales y epiteliales → censan y señalan un patógeno.
● Componentes humorales (interviene el reconocimiento de antígenos y elaboración de anticuerpos):
sistema complemento, proteínas de fase aguda, citoquinas, quimiocinas, mediadores lipídicos.

ESTRATEGIAS DE RECONOCIMIENTO DE LAS CÉLULAS.

● Receptores de reconocimiento de patrones (RRP)​: reconocen motivos moleculares conservados
(​PAMP​).
● Receptores para el fragmento Fc​ de la IgG.
● Receptores para complemento​.

Inmunología | 15
Se mantiene una balanza entre las defensas del hospedador y la capacidad de los microorganismos de evadir
o resistir a la respuesta inmune.

Patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP).

➔ Sustancias microbianas que estimulan la inmunidad innata compartidas frecuentemente por distintas
clases de microbios.
➔ Son patrimonio de los microorganismos pero no de sus hospedadores.
➔ Son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo, por lo cual están conservados
evolutivamente.
➔ Son estructuras invariantes compartidas por clases enteras de patógenos.
➔ Ejemplos de PAMP:
◆ LPS ◆ ADN conteniendo motivos CpG no metilados
◆ Peptidoglicano. (más abundante en bacterias).
◆ Ácido lipoproteico. ◆ ARN de doble o simple cadena.
◆ Manosa de olisacáridos microbianos. ◆ Flagelina (único PAMP proteico).

Receptores de reconocimiento de patrones (RRP).

Son los encargados de reconocer ​PAMP​, aunque también reconocen señales indicativas de daño o estrés
tisular denominadas colectivamente ​DAMP​. El reconocimiento de estos últimos permite a los RRP captar la
existencia de un proceso infeccioso, atendiendo no sólo la presencia de los microorganismos y sus productos,
sino también los efectos lesivos inducidos por el microorganismo infectante en los tejidos del huésped. Por
otra parte, permite a las células de la inmunidad innata reconocer la presencia de daños tisulares asociados
con fenómenos inflamatorios de origen no microbiano.

Familia RRP: ​se clasifican en 5 familias que difieren en

su ​estructura y patrón de expresión,​ en los ​PAMP que
reconocen y​ en las ​funciones que inducen al activarse​.

Inmunología | 16
Receptores tipo TOLL.
● 10 receptores diferentes en humanos.
● Solo se encuentran en células del sistema inmune y enterocitos​. Algunos en la membrana plasmática
y otros en endosomas, donde reconocen el genoma.
● Reconocen ​PAMPs (LPS, pipoproteínas, flagelina, ADN CpG, ARN) y ​DAMPs (HMGB1, heat shock
proteins).
● Pueden ser:
○ De superficie​:  ​reconocen estructuras
de superficie. Están compuestos por un
dominio extracelular q​ ue tiene a cargo el
reconocimiento de ligandos y uno
intracelular q ​ ue tiene a cargo la
transducción de señales en el interior
celular. Promueven señales de
activación, pero no la endocitosis. Ej:
TLR4 ​reconoce lipopolisacáridos
bacterianos; ​TLR2 ​reconoce estructuras
propias de la pared bacteriana, como
los peptidoglicanos de las bacterias
gram+; ​TLR5: ​reconoce flagelina de las
bacterias flageladas.
○ Endosomales​: se encuentran dentro de
compartimientos membranosos.
Funcionan para partículas que se endocitan como, por ejemplo, los ácidos nucleicos de las partículas
virales, que serán captados por los TLR que se encuentran dentro de los endosomas (​TLR 3, TLR 7,
TLR 8 y TLR 9​). Cabe aclarar que la partícula se endocita gracias a otros receptores que permiten la
endocitosis del microorganismo. Por ejemplo, los CLR (RRP lectina de tipo C) que reconocen
glicoproteínas ricas en manosa o fucosa, como también los receptores para fragmento Fc de la IgG que
median la internalización por opsonización de los anticuerpos IgG.

● Al reconocer a sus ligandos promueven la activación de vías transduccionales que conducen a la

producción de citoquinas, quimiocinas, interferones de tipo I o productores de actividad antimicrobiana.
○ TLR4 → ​gram (-). Reconoce LPS bacterianos. Siempre está unido al CD14 y al MD-2 para su buen
funcionamiento.
○ TLR2 → ​ gram (+)
○ TLR3, 7, 8 y 9 → ​se expresan en la membrana de los endosomas y reconocen ácidos nucleicos.
○ TLR5 → ​reconoce flagelina.
○ TLR9 → ​ Reconoce motivos CTG no metilados que se encuentran básicamente en el ADN.
○ TLR7 y 8 → ​ Reconocen ARN de cadena simple.

● Los ​receptores tipo Toll de superficie ​no son endocíticos, pero promueven la síntesis de citoquinas y
quimiocinas, mientras que los ​endosomales,​ además de dichos compuestos, sintetizan interferón tipo I
(a y b; tipo 2 son gamma).

Inmunología | 17
El inflamasoma.
El ensamblado del inflamasoma es un paso fundamental que ocurre en algunas células, especialmente en los
macrófagos, cuando un ​receptor de tipo Toll r​ econoce al ​PAMP,​ ​pero también hay co-reconocimiento de
otras estructuras en el medio extracelular. Por ejemplo, en el proceso infeccioso se liberan grandes
cantidades de ATP como consecuencia al daño en el tejido. Este, que actúa como un ​DAMP​, en el medio
extracelular es proinflamatorio. Al ser reconocido por un receptor como P2X7 y junto a la señal previa
(receptores de tipo Toll y ATP extracelular), promueve el ensamblaje del inflamasoma dentro de la célula, el
cual puede tener diferentes composiciones. Este sirve para activar la ​procaspasa 1 ​en ​caspasa 1 ​bioactiva
(las caspasas 1 NO son apoptóticas, son las únicas) que cliva a un precursor inactivo de dos citoquinas (IL-1b
e IL-18), convirtiéndolas en citoquinas bioactivas (IL-1b e IL-18 bioactiva) que serán liberadas.
Los precursores son producidos gracias a la vía de señalización intracelular que generan los receptores Toll,
pero requieren de la actividad del inflamasoma para convertirse en las formas bioactivas y de este modo ser
liberadas y ejercer su actividad.

Inmunología | 18
Receptores tipo NOD (NLR).
● 23 receptores diferentes que se agrupan
dentro de 5 grandes subfamilias.
● Se ubican en el citosol de casi todas las
células del organismo. No son
endocíticos.
● Reconocen ​PAMPs ​(peptidoglicano,
flagelina, muramil dipéptido, ADNdc) y
DAMPs (ATP, cristales de ácido úrico,
asbesto).
○ Tipos: ​NOD1, NOD2, NLRP3, NLRC4,
AIM2.
○ Más conocidos: NOD1 y 2​ → reconocen péptidos glucano.

Nos sirve para sensar la presencia de peptidoglicano en el citoplasma de las células, lo que nos permite saber
si una bacteria la infectó. Desencadena una respuesta proinflamatoria para alarmar al sistema inmune de la
situación

Al reconocer a sus ligandos ​promueven la activación de vías transduccionales o bien participan en la

formación de inflamasomas. Esto permite la producción de ​citoquinas, quimiocinas ​o productos de
actividad antimicrobiana.
La activación de los ​NLRP1, 3 o 4 ​conducen al ​ensamblado del inflamasoma.​ El inflamasoma contiene el
NLR y la procaspasa-1. Una vez ensamblado, se activa la procaspasa-1 y se convierte en caspasa-1, la cual
va a clivar a la pro-IL-1B para formar IL-1B-activa, la cual es una ​citoquina muy importante para el desarrollo
de las respuestas inflamatorias​.

Receptores tipo RIG-1

● Sensan RNA virales en el citoplasma de la
célula, interrumpen el ciclo vital y dan alarma al
sistema inmune. Terminan estimulando la
formación de interferones de tipo 1.
● Ubicación:​ Citosol → todas las células.
● Reconocen ARN viral.
● Respuesta: producción de interferones de
tipo I y citoquinas inflamatorias (dependiendo de
qué célula sea)
● Los más conocidos → ​RIG-1 y MDA5.

Tanto los RIG como los NOD NO son endocíticos ya que para promover la endocitosis tienen que
estar en la superficie.

Receptores de lectina tipo C (CLR).

● Más de 10 tipos de receptores diferentes.
● Ubicación: pueden presentarse como proteínas de transmembrana o secretadas como proteínas
solubles (colectinas).
● Reconocen carbohidratos que generalmente no están expresados en hidratos de carbono en las células
del huésped. Particularmente los ricos en ​manosa, fucosa y B-glucano.
● Median la endocitosis de los microorganismos y sus componentes y activan diferentes respuestas
celulares.​ Son importantes para la respuesta de fase aguda.
● Se clasifican en dos familias:

Inmunología | 19
 ○ Solubles​: se encuentran solubles en el suero y su función es opsonizar microorganismos. Las tres
familias (MBL, pentraxinas y ficolinas) se caracterizan por tener el ​CRD ​(o dominio de reconocimiento
de carbohidratos) que permite el reconocimiento y unión a carbohidratos de las bacterias​, ​opsonizando
(marcando) de esta manera a la misma para su ulterior endocitosis.

○ De membrana (de la célula mieloide)​: permite el reconocimiento sobretodo de HDC bacterianos.

Promueven señales proinflamatorias y la endocitosis de la bacteria que están reconociendo, a diferencia
de los de tipo toll.

Receptores depuradores SR o Scavenger.

● Familia integrada por diferentes entidades no
relacionadas estructuralmente.
● Tiene algunos componentes en superficie
(endocíticos al igual que los tipo C) y otros en
endosomas.
● Ubicación: membrana celular. Generalmente en
células mieloides, pero también en endotelios y
epitelios.
● Reconocen un grupo heterogéneo de ligandos:
entre ellos LDL modificada (oxidada u acetilada),
diferentes componentes microbianos y células
apoptóticas.
● Median la activación de diferentes respuestas
celulares.
● Algunos son endocíticos.

Inmunología | 20
 Un mismo patógeno puede ser reconocido por diferentes tipos de receptores.

Receptores para Fc de IgG (RFcy).

La IgG es la inmunoglobulina más abundante en el suero. Tiene dos cadenas pesadas y dos livianas. ​Cuando
una bacteria es opsonizada por anticuerpos, la región Fc queda libre. Es reconocida por una célula con este
tipo de receptores, y de esta manera se promueve la endocitosis de la bacteria para posterior destrucción

● Se expresan en las células de la inmunidad innata y en los LB.

● RFcyI (CD64), RFcyII (CD32), RFcyIII (CD16).
● La estimulación de algunos RFcy conduce a la ​activación celular​, mientras que otros tienen un ​efecto
inhibitorio​. Los activadores tienen motivos​ ITAM​ y los inhibidores motivos ​ITIM.
● Los LB solo tienen RFcy inhibitorios.
● Las células NK solo tienen RFcy activadores.

Funciones efectoras activadas a través de los RFc:

➔ Endocitosis.
➔ Citotoxicidad celular dependiente de Ac.
➔ Degradación celular y estimulación de la producción de citocinas, quimiocinas y mediadores lipídicos
proinflamatorios.

Receptores para componentes del complemento.

● CR1 (CD35)​ → une partículas opsonizadas con C3b, MBL-, C1q y C4b.
● CR2​ → une partículas opsonizadas con C3bi, C3d o C3dg.
● CR3​ → une partículas opsonizadas con C3bi.
● CR4 ​→ une partículas opsonizadas con C3bi.
● RC3a y RC5a​ → une C3a y C5a.

RESPUESTA INNATA ANTE UNA INFECCIÓN BACTERIANA.

Una vez que el microorganismo se infiltra por las barreras naturales y es reconocido puede inducir:
● La activación del sistema de complemento.
● La activación de macrofagos residentes.
● El reclutamiento de nuevos leucocitos desde la sangre.
● La activación de células dendríticas.

Inmunología | 21
1. Activación del sistema de complemento.
● Es un mecanismo de defensa, componente humoral de la inmunidad innata, cuyo objetivo principal es
eliminar patógenos del organismo.
● Responden sobre todo ante ​infecciones bacterianas.​
● Comprende un grupo de más de 30 proteínas, sintetizadas principalmente en el hígado, que constituyen
un 15% de las globulinas séricas.
Los componentes integran un mecanismo constitutivo de defensa tisular: se encuentran en la sangre y en los
líquidos extravasculares, aún en ausencia de procesos infecciosos o inflamatorios, en forma inactiva. En
situación de infección, son activados por proteólisis mediada por componentes que lo preceden en la cascada
de activación, con posterior amplificación → se activará cuando los microorganismos ya hayan superado las
barreras (piel y mucosas) y permitirá llevar a cabo la fase de inflamación aguda.
Junto a su activación habrá también activaciones simultáneas de ​macrófagos residentes ​(que están en los
tejidos, sobre todo en piel y mucosas en contacto con el exterior), ​células dendríticas ​y reclutamiento de
leucocitos (​ en particular neutrófilos en infección bacteriana).
Debido a su fuerte potencial inflamatorio, los eventos centrales en el proceso de activación del complemento
están bajo control estricto de mecanismos reguladores, mediados por moléculas del plasma y del líquido
extravascular.

● Comprende 3 vías:
○ Alterna​: se activa apenas ingresa una bacteria, cuando todavía no hay anticuerpos.
○ De las lectinas​: se activa prácticamente en simultáneo con la alterna.
○ Clásica​: se activa una vez que hay anticuerpos.

Lo esencial es la formación de la ​C3 convertasa​:

enzima que convierte a ​C3,​ tercer componente de la
cascada del complemento. La convertasa que se activa
en el caso de la vía alterna es distinta a la que se activa
en la vía clásica y de las lectinas.

Vía alterna.
Se activa por la hidrólisis espontánea de ​C3​, que ocurre en la superficie de una bacteria. El C3 se cliva en
dos fragmentos: ​C3a ​y ​C3b​; el a queda en fase fluida y el b queda unido a la superficie de la bacteria,
proceso facilitado por la ​proteína B ​y la ​D​. El B también se divide en dos fragmentos: el ​Ba ​que se libera y el
Bb que permanece unido a C3. Luego se activará más C3 por retroalimentación positiva y también una
proteína llamada ​P ​o ​properdina​, que hará que el complejo ​C3 convertasa ​pase a ser ​C5 convertasa​.
➔ Aclaración​: en el caso de esta vía, al no haber aún anticuerpos que funcionen como opsoninas, el C3b
funciona como una de ellas.

Vía de las lectinas.

En esta, la ​C3 convertasa ​tiene otra composición, ya que en circulación tenemos una proteína que une
manosa​, que se une a las bacterias porque reconoce a los hidratos de carbono de la misma. Cuando esto
sucede, otro dominio de la proteína es capaz de activar a ​C2 ​y ​C4​, ambos se clivan (en a y b) y los
fragmentos que quedan unidos son los ​b​, es decir, ​C2b ​y ​C4b​. Queda entonces formada la ​C3 convertasa ​de
la vía de las lectinas, que clivará a C3 generando una ​C5 convertasa​.

Inmunología | 22
Vía clásica.
Es muy parecido al de las lectinas, pero el proceso se dispara por el reconocimiento de anticuerpos sobre
patógenos. Este reconocimiento permite el ensamblaje de ​C1q​, C1r ​y ​C1s​, lo que permite la activación de ​C2
y ​C4​, formándose así la ​C3 convertasa​. Luego C3 convertasa cliva a C3, adquiere a C3b y se transforma en
C5 convertasa​.
➔ Tanto esta C3 convertasa como la de la vía de las lectinas NO tienen C3 en su composición.

La ​C5 convertasa​, que se forma gracias a la ​C3 convertasa,​ cliva a ​C5​: el C5 a se libera y el b permanece
unido a la superficie bacteriana. Secuencialmente se irán ​uniendo a ​C5b,​ ​C6,​ ​C7,​ ​C8 y
​ ​C9n (​ ​n porque se
va a polimerizar en la superficie de la bacteria varias moléculas de C9), formando el ​complejo de
ataque lítico​, que va a producir un poro en la membrana de las bacterias, provocando la lisis
osmótica de las mismas.
➔ Las proteínas anteriores a C5b son necesarias para llegar a C5b pero no participan del ataque
lítico.

Funciones básicas mediadas por el sistema de complemento.

● C3a y C5a → INFLAMACIÓN​: estos dos componentes son los solubles, es decir, los que se liberan. Son
conocidos como ​anafilotoxinas.​ Inducen la degranulación de los ​mastocitos y​ la liberación localizada y
controlada de ​amidas vasoactivas de mastocitos​. Son mediadores vasoactivos que van a promover el
ingreso de fluidos de circulación a tejidos provocando la inflamación típica de la fase aguda.

Inmunología | 23
● C3b → OPSONIZACIÓN de los microorganismos​: la unión de la ​proteína que une manosa ​y ​C3b
promueven la opsonización (proceso que facilita la fagocitosis) de los microorganismos, es decir, los
marcan para que luego puedan ser reconocidos por los fagocitos como por ejemplo, los macrófagos o
células dendríticas que cuentan con receptores para reconocer a estas moléculas.

● C3b y productos degradación → POTENCIACIÓN DE LA RESPUESTA

● C5-C9 → CITOTOXICIDAD​: directo sobre el microorganismo

● C5a ​a través de un receptor localizado en macrófagos promueve que este secrete ​citoquinas
proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF)​.

● DEPURACIÓN DE COMPLEJOS INMUNES​: en la superficie de eritrocitos hay receptores para la porción

Fc de inmunoglobulinas, es decir, que las bacterias que tengan unidas en su superficie anticuerpos se
podrán unir al eritrocitos a través de estos receptores. El eritrocito se dirigirá al bazo y estos complejos
serán reconocidos por los macrófagos esplénicos que le quitaran el complejo inmune y lo degradaran; el
eritrocito recircula.

Productos bioactivos del complemento.

Diferentes formas de accionar de los componentes del complemento:
➔ C3b y C4b son ​OPSONINAS.
➔ C4a, C3a y C5a son ​ANAFILOTOXINAS​, factores solubles que se unen a mastocitos y promueven su
degranulación.
➔ C5a promueve la ​inflamación​.

Teniendo en cuenta que el C3 se hidroliza espontáneamente constantemente, el sistema de complemento

debe estar regulado para evitar, por ejemplo, la activación del sistema de complemento en contra de células
propias. Para ello el organismo cuenta con factores solubles y de membrana:
● Factores solubles​: proteínas que actúan a nivel soluble inhiben la activación de diferentes componentes
esenciales para las diferentes vías, para así no llegar a la formación del ​CAL.​
○ Inhibidor de C1​ → ​ inhibe actividad proteasa de C1s.

Inmunología | 24
 ○ Factor H ​→ se une C3b y bloquea la formación de la convertasa C3 de la vía alterna. Promueve la
escisión e inactivación de C3b por factor I.
○ Factor I​ → escinde e inactiva a C4b y C3b.
○ Proteína S ​→ se une al complejo C5Bc6C7 y previene su inserción en la membrana de la célula diana.
○ C4BP → se une a C4b y bloquea la formación de la convertasa C3 de la vía clásica. Promueve
inactivación de C3b por factor I.

● Receptores de membrana​: proteínas de superficie expresadas por nuestras propias células como CR1,
MCP, DAF, protopectina, también pueden evitar esta activación espontánea, inhibiendo la formación del
complejo de ataque lítico.

Inmunología | 25
❖ Hemoglobinuria paroxística nocturna​: déficits en estas proteínas por alguna mutación genética →
activación espontánea del sistema de complemento contra células propias → GR no quedan
completamente protegidos del complemento → hemólisis intravascular → aumento de Hb en plasma →
filtrado de Hb por el riñón y aparición en orina.

Deficiencia de complementos.
Relevancia del sistema de complemento en la respuesta antiinfecciosa:
● Deficiencia absoluta de C3 → ​no pueden ensamblar siquiera la C3 convertasa.
○ Infecciones severas recurrentes con riesgo de vida por bacterias capsuladas.
○ Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus mecanismos de depuración
(manifestación autoinmune).

● Deficiencias de C1-C4:
○ Infecciones severas recurrentes por bacterias capsuladas.
○ Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus mecanismos de depuración
(manifestaciones autoinmunes).

● Deficiencias de C5-C9: susceptibilidad marcadamente incrementada a infecciones por N. meningitidis.

No van a poder formar el complejo de ataque lítico, pero si los anteriores compuestos de la vía.
● Deficiencias en MBP: ​susceptibilidad incrementada a infecciones por hongos y bacterias capsuladas.

2 y 3. Activación de macrófagos residentes y reclutamiento de nuevos

leucocitos desde la sangre.
En los tejidos tenemos macrofagos residentes y en circulación tenemos neutrófilos. Los macrófagos sensan la
presencia de la bacteria y responden produciendo mediadores (​quimioatractantes y ​moléculas de adhesión​)
que reclutan a los neutrófilos y permiten su marginación y adherencia al endotelio. Una vez que llegan al foco
de infección: netosis, atrapamiento y muerte extracelular de la bacteria invasora.

Inmunología | 26
Consecuencias.
● Fagocitosis​:​ ​por ejemplo, por neutrófilos y macrófagos.
● Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA)​: ​mediada por neutrófilos, monocitos y
eosinófilos si el organismo no puede ser fagocitado. Las células NK también median CCDA
fundamentalmente frente a células infectadas con virus.
● Liberación de trampas extracelulares de ADN​: ​fundamentalmente por neutrófilos, llamadas NETs.
Liberan el contenido de su núcleo → entramado celular
● Secreción de citoquinas​: ​IL-1, IL-6, TNF, IL-8, IFNs, etc., y otros mediadores proinflamatorios y
antiinflamatorios.

Fagocitosis.
Cuando se reconoce al patógeno se promueve la fagocitosis. La célula que fagocita al microorganismo tratará
de destruirla, para lo que dispone de dos mecanismos de citotoxicidad: ​dependientes ​o ​independientes de O2​ ​.
1. Reconocimiento a través de
receptores: ya sean los MBL, los del
sistema del complemento, los RRP
endocíticos, los que reconocen la
región Fc de las inmunoglobulinas.

2. La bacteria es fagocitada, formándose

un fagosoma.

3. Los lisosomas se fusionan con el

fagosoma, originando un
fagolisosoma​, donde la bacteria es
sometida a la acción de mecanismos
microbicidas dependientes e
independientes del O​2​.

4. Las enzimas digieren el material capturado.

5. Los productos de digestión son liberados de la célula mediante exocitosis.

Tanto los macrófagos como los neutrófilos van a expresar los receptores necesarios para la fagocitosis:

➔ En las primeras horas de la infección comienzan a fagocitar los macrófagos y luego comienzan a hacerlo
los polimorfonucleares.

Inmunología | 27
➔ Tienen ​RRP ​(lectina tipo C y scavengers), ​receptores para el fragmento Fc ​de las Ig y ​receptores para
el componente C3b ​y sus productos de degradación.
➔ En condiciones normales, su producción en la médula ósea puede durar 5-7 días, pero ante la presencia
de procesos infecciosos puede reducirlo en 48hs.

Actividad biológica de macrófagos y neutrófilos.

MACRÓFAGO NEUTRÓFILO

Residente en los tejidos. En circulación.

capacidad microbicida y de producir citoquinas solubles

Produce principalmente citoquinas Prevalece la actividad microbicida.

y mediadores proinflamatorias.

Mecanismos de destrucción de microorganismos fagocitados.

● Mecanismos microbicidas que no involucran al oxígeno (oxígeno-independientes).
● Mecanismos microbicidas que involucran la producción de intermediarios reactivos del oxígeno
(oxígeno-dependientes).

Mecanismos microbicidas dependientes del oxígeno:

La enzima ​NADPH oxidasa e ​ s inactiva y está desensamblada en el neutrófilo en reposo. Tiene 5
componentes: 3 en un complejo citosólico y 2 en las membranas (formando la flavoproteína b558) de las
vesículas secretoras y gránulos específicos. Cuando se produce la infección y aparecen mediadores
proinflamatorios en el tejido, tanto macrófagos como neutrófilos censan el entorno inflamatorio y ensamblan a
la NADPH oxidasa: los componentes citosólicos migran hacia la membrana y se asocian a b558, generando
la forma​ activa de la NADPH oxidasa.
El ​O​2​, mediante la ​NADPH oxidasa ​va a ser transformado en ​anión superóxido (O​2​-​)​, el cual luego
reaccionará con H​2 formando ​peróxido de hidrógeno (H​2​O​2​) mediante la ​superóxido dismutasa (SOD),​ que
la ​MPO​ pasa a ​hipoclorito​, y este al unirse a aminas genera ​hipoclorito aminas​.
En conclusión, gracias a esta enzima se crea un ambiente hiper-tóxico para las bacterias, que aumenta la
demanda y el consumo de oxígeno, y que también resulta siendo tóxico para los neutrófilos, los cuales van a
morir generando lo que apreciamos como pus en tejido.

Inmunología | 28
❖ Enfermedad granulomatosa crónica​: defecto propio a células fagocíticas en los genes que codifican a
alguna de las subunidades de la ​NADPH oxidasa ​(gp91phox, p22phox, p47phox o p67phox).
➔ Forma ligada al X​: el defecto radica en la subunidad gp91.
➔ Otros defectos:​ autosómicos recesivos.

■ Los síntomas en la forma ligada al X aparecen tempranamente → en general antes de los 2 años.
■ Los pacientes padecen infecciones bacterianas recurrentes en piel, tracto respiratorio e intestinal.
También desarrollan abscesos hepáticos recurrentes.
■ Los agentes etiológicos aislados con mayor frecuencia son Estafilococo aureus, Aspergillus,
Burkholderia cepacia, Nocardia y Serratia marcescens.

❖ Fagocitosis frustrada​: sucede en situaciones en las cuales la estructura a ser fagocitada es demasiado
grande para el neutrófilo: se ensambla la ​NADPH oxigenasa​, se producen los reactivos tóxicos y estos
se vuelcan a la superficie celular para la destrucción del tejido. Propio en muchas enfermedades
autoinmunes.

Mecanismos microbicidas independientes del oxígeno:

● Enzimas lisosomales.
● Péptidos antimicrobianos​: producidos por las células, sobre todo mieloides.
○ Catiónicos​: cuando interaccionan con una bacteria, se organizan sobre su superficie y comienzan a
formar poros, promoviendo la lisis osmótica de la bacteria → “​antibióticos naturales​”

Inmunología | 29
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA).
● Puede ser inducida por ​IgG e IgE.
● Mediada por ​neutrófilos, monocitos y eosinófilos si el organismo no puede ser fagocitado. Las células
NK también median CCDA fundamentalmente frente a células infectadas con virus.
● Los mediadores responsables de la célula blanco dependen del arsenal microbicida de la célula efectora.
Se produce cuando hay anticuerpos que reconocen células que debido a su tamaño no se pueden fagocitar y
por lo tanto ocurre la fagocitosis frustrada: célula revestida en anticuerpos → neutrófilo detecta estos
anticuerpos por los receptores Fc → liberación de gránulos (al igual que en fagocitosis frustrada).

Liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs).

● Las NETs están compuestas por cromatina y proteínas asociadas a ella, tales como proteasas
lisosomales, proteínas citoplasmáticas y proteínas nucleares.
● Son liberadas en respuesta a​ bacterias, virus, hongos y parásitos.
● Actúan como una red de contención de la infección atrapando a los microorganismos y mediando su
destrucción extracelular gracias a su capacidad de sostener una alta concentración de sustancias
antimicrobianas.

Inmunología | 30
Secreción de citoquinas y otros mediadores pro y antiinflamatorios: IL-1, IL-6,
TNF-a, interferones, IL-8.
1. Una bacteria ingresa a nuestro organismo, supera las barreras naturales y nos infecta.
2. Esta es censada por el macrófago a través de receptores de reconocimiento de patrones, a través de
proteína que reconoce manosa, receptores del complemento.
3. El macrófago que está en el tejido, cuando todavía no está el polimorfonuclear → debe reclutarlos. El
macrófago se activa y empieza a producir citoquinas (IL-1, IL-6, TNF, quimiocinas, IL-8, leucotrieno B4
atractantes).
4. Las quimiocinas van a atraer al neutrófilo y por otro lado la IL-, IL-6 y TNF van a activar al endotelio. Este
cambiará el patrón de moléculas que expresa (señales inside out, outside in) para que los neutrófilos
circulantes puedan adherirse firmemente y realizar la extravasación.
5. Una vez dentro del tejido, migrará siguiendo el gradiente de quimioatractantes y ahí desarrollará las
funciones microbicidas dependientes o independientes de oxígeno.
6. Mientras tanto, el complemento se activa: si es una primoinfección, por ​vía alterna;​ si hay MBL, por la ​vía
de las lectinas​; y si llega a ser una reinfección o un individuo vacunado, por la ​vía clásica.​
7. Cuando se activa el sistema del complemento se produce el complejo de ataque lítico pero también las
anafilotoxinas que van a actuar sobre el mastocito. Este liberará sustancias como la histamina.
8. La histamina relaja las uniones entre células del endotelio facilitando la diapédesis del neutrófilo. Esto
aumenta el líquido en el tejido, aumentando la presión en este → compresión de terminales nerviosas →
dolor.
9. El líquido en el tejido facilita el drenaje linfático ya que trata de volver hacia circulación, llevándose
consigo hacia el ganglio drenante fragmentos de la bacteria/patógeno y células dendríticas.

Respuesta de fase aguda.

Dependiendo de la magnitud del proceso se pueden desarrollar otras respuestas como la respuesta de fase
aguda. Si los productos son secretados en forma masiva, estos ejercen efectos a distancia en: hipotálamo,
médula ósea e hígado.
● Hipotálamo​: citoquinas que llegan a través de la sangre aumentan la secreción de ​prostaglandinas E2​,
que representan el sensor de temperatura del organismo → fiebre.

Inmunología | 31
● Hígado​: los componentes del sistema del complemento, MBL, proteínas de fase aguda (proteína que une
manosa) se consumen mucho y el hígado es el encargado de su producción. Por ende habrá factores
que se producen en el sitio de la infección que estimularan la producción de estos componentes a nivel
hepático. Estas llegan al foco infeccioso a partir de los vasos sanguíneos, donde contribuyen con la
erradicación de la infección
● Médula ósea​: durante la infección bacteriana, los polimorfonucleares se meten en el tejido
constantemente, por lo que se necesita la reposición de los mismos: GM CSF, producido por el
macrófago, promueve la mielopoyesis: el efecto es tan fuerte que se producen muchos más de lo que
había antes de la infección, razón por la cual una de las características de un proceso infeccioso
bacteriano es la neutrofilia (leucocitosis).

➔ Aumento de la temperatura corporal: inhibe el crecimiento bacteriano, incrementa la actividad

bactericida de neutrófilos y macrófagos, produce anorexia que minimiza la biodisponibilidad de glucosa
para los microorganismos y somnolencia, que disminuye la demanda energética corporal.
➔ Cambios histológicos: leucocitosis con predominio neutrofílico. Incremento en la tasa de
eritrosedimentación.
➔ Cambios metabólicos: incremento en la síntesis de ciertas proteínas hepáticas (componentes en el
complemento, antiproteasas, fibrinógeno, proteína C reactiva, ferritina). Disminución de la síntesis de
otras proteínas hepáticas (albúmina, lipoproteín lipasa). Cambio en la utilización de glucosa como fuente
de carbono a un metabolismo basado en lípidos y proteínas.

¿Qué pasa cuando se eliminó al patógeno y la respuesta inmunitaria finalizó?

Limpieza del tejido → macrófagos.

● Son células de vida media larga (semanas-meses).
● Actúan como células presentadoras de antígenos profesionales.
● Producen diversas citocinas y quimiocinas en respuesta al reconocimiento de PAMPs, microorganismos
opsonizados, citocinas y quimiocinas.

Inmunología | 32
Plasticidad y perfiles funciones de macrofagos.
El macrófago, debido a su plasticidad, juega un rol
muy importante tanto en la infección como en la
limpieza posterior a la misma. Dependiendo de las
características del estímulo que reciban los
macrófagos, se diferenciarán en de ​tipo M1 o ​M2​, e
incluso pueden pasar de ser M1 a M2 y viceversa.
Cuando ocurre un proceso infeccioso, el macrófago
recibe estímulos proinflamatorios (IFN-gamma,
PAMP, C5a) y se convierte en ​inflamatorio-M1 ​ya
que secreta mediadores de la inflamación: IL-12,
IL-1, TNF, IL-18, IL-23, IRO (intermediarios reactivos
del oxígeno), quimiocinas.
Una vez resuelta esa infección, el macrófago sensa que en el tejido predominan señales antiinflamatorias,
como consecuencia de una cantidad de células apoptóticas (los neutrófilos), y se convierte en
antiinflamatorio-M2​, los cuales secretan inmunosupresores regulatorios (ponen un freno): IL-10, TGF-b,
arginasa.

SECRECIÓN DE CITOCINAS POR MACRÓFAGOS

IL-1, IL-6, TNF-a Inducción de una respuesta inflamatoria local y sistémica. Aumento de expresión de
moléculas de adhesión, aumento de la permeabilidad vascular. Incrementado el
ingreso de componentes del complemento, Igs, proteínas de la fase aguda. Drenaje
incrementado a los ganglios linfáticos.
Hígado: ​Síntesis de proteínas de fase aguda.
Médula ósea:​ neutrofilia.
Hipotálamo​: Aumento de la temperatura corporal.
IL-23 Promueve el desarrollo de células ​T CD4
Factores de Estimulan la producción de diversos linajes celulares.
crecimiento
IL-12 e IL-18 Promueven la diferenciación de los linfocitos T CD8 en un perfil TH1 e inducen la
producción de interferón-y por células NK y posiblemente por macrófagos y célula
dendríticas.
IL-10 y TGF-B Median una actividad antiinflamatoria y tolerogénica (inhiben la producción de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, e incrementan la expresión de MHC II en
macrófagos y células dendríticas). Cicatrización, remoción de cuerpos apoptóticos,
restauración de la hemostasia (contrarrestan la inflamación)
Quimiocinas Median el reclutamiento de diferentes poblaciones leucocitarias en el foco
infeccioso.

Inmunología | 33
 DIFERENCIAS ENTRE MACRÓFAGOS
Perfil Clásico (M1) Cicatrización Alternativo (M2)
Agentes PAMPs y citoquinas IL-4, IL-3, IL-10, células IL-4, IL-3, IL-10, células
inductores inflamatorias (IL-1, 6, apoptóticas, helmintos, apoptóticas, helmintos, células
12, 18, 23, TNF-a células tumorales, PG E2, tumorales, PG E2, glucocorticoides
TGF-B) glucocorticoides

Acción Antimicrobiana Producen IL-10, TGF-B y Producen principalmente IL-10 y

componentes de la matriz TGF-B
extracelular

Remoción de células apoptóticas.

El neutrófilo una vez que se activa y realiza todos
sus procesos microbicidas (estallido respiratorio,
netosis, etc.) entra en apoptosis (​neutrófilo
apoptótico​).
Los tejidos que solían estar llenos de bacterias y
neutrófilos activados, como consecuencia de la
entrada de estos últimos en apoptosis, comienzan
a producir estímulos antiinflamatorios que llevan a
los ​macrófagos​, que captan a los neutrófilos, a
convertirse en ​M2​. Estos secretan IL-10, TGF-b,
componentes de la matriz extracelular y factores
tróficos que permiten apagar la respuesta
adaptativa, además de promover la remodelación de la MEC y cicatrización de la herida.

El macrófago puede transformarse en M1 no sólo por reconocimiento de PAMPs, sino también gracias a los
DAMPs → generan procesos inflamatorios que están mediados principalmente por macrófagos.

Cuando una célula normal debe ser eliminada, como por ejemplo un polimorfonuclear en un foco infeccioso,
puede hacerlo por:

Inmunología | 34
● Apoptosis​: la célula se degrada a sí misma pero los componentes de la misma permanecen en el medio
intracelular, es decir, los DAMPS permanecen ocultos. Se forman vesículas que representan restos
​ ue en condiciones normales está en la
apoptóticos de la célula: las células expresan ​fosfatidilserina q
superficie de la membrana intracelular, pero cuando la célula entra en apoptosis realiza flip-flop y se
expone al medio extracelular. Esta será reconocida por los macrófagos, los cuales tenderán a
transformarse en antiinflamatorios. Si los cuerpos apoptóticos no pueden ser removidos, se producirá
necrosis secundaria​.
● Necrosis​: algún agente no patógeno genera daño celular, provocando necrosis del tejido. Los
componentes celulares se vierten al medio extracelular: los DAMPs se liberan y son censados por los
macrófagos, los cuales como consecuencia inducen una respuesta proinflamatoria (esteril -en ausencia
de agente patógeno- o no esteril).

RESPUESTA INNATA ANTE UNA INFECCIÓN VIRAL.

Los virus infectan a la célula inyectando su ácido nucleico, el cual se dirigirá al núcleo para replicarse. Durante
ese período de transporte el virus es reconocido por los ​RRP de tipo RIG ​(presentes en todas nuestra
células) y ​endosomales ​de las células del sistema inmune (TLR3, 7, 8, y 9). Como consecuencia, la célula
infectada comienza a secretar ​interferones de tipo 1 (a y b) ​que actuarán de manera local induciendo un
estado antiviral, en ella misma y en las vecinas.

1. Virus ARN infecta la célula.

2. Virus replica y genera nuevos virus.
3. Material genético viral activa sensores de ácidos nucléicos induciendo la transcripción y traducción de
IFN-1​.
4. IFNs ​liberados por célula infectada interactúan con los ​receptores para IFN sobre la propia célula
infectada o sobre células vecinas, estimulando la síntesis de proteínas antivirales como la ​PKR​, ​OAS​, etc.
5. Las proteínas antivirales degradan al ARN viral e inhiben la síntesis de proteínas, interfiriendo con la
replicación viral.

Todos los tipos celulares pueden producir ​IFN-1​. Sin embargo, las principales células productoras de IFN-1
son las ​células dendríticas plasmacitoides​:
➔ Tienen TLR 7 y 9 además de receptores RIG.
➔ Son células circulantes, relevantes en las etapas tempranas de infecciones virales.
➔ Son muy poco abundantes pero migran al foco de la infección.
➔ Se ubican en sangre periférica y órganos linfáticos secundarios.
➔ En general, no se infectan sino que fagocitan partículas virales.
➔ Producen mucho más interferón que otras células.
➔ ¿​Cómo actúan​? Fagocitan al virus y lo llevan a compartimentos endosomales donde se encuentran los
receptores endosomales, que culminan con la secreción de interferones.

Características de la respuesta innata antiviral.

➔ No hay reclutamiento de pmn.
➔ Células dendríticas plasmacitoides sintetizan muy altas concentraciones de interferón induciendo un
estado antiviral, y activan las células NK reclutadas.
➔ Las células parenquimatosas producen IFN​, ​IL-1​, ​citoquinas y ​quimiocinas que reclutan CDp y células
NK.
➔ Las células NK tienen citotoxicidad: inducen la apoptosis de células infectadas, y producen IFN-gamma y
TNF-alfa.
➔ En una infección viral primero interviene el IFN alfa/beta, luego las células NK, luego células T citotóxicas
y anticuerpos (respuesta adaptativa se da días post infección).

Inmunología | 35
Interferones.
● Los interferones median sus efectos a través de un único receptor: ​receptor IFNAR ​o​ I​ FN.

● La presencia de ​interferón de tipo 1 (IFN-1) ​activa en todas las células (mediante efecto autocrino o
paracrino) a una gran cantidad de genes cuyo nombre genérico es ​ISG (IFN stimulated genes)​,
produciendo la codificación de proteínas que:
○ Se activarán si hay presencia de ácidos nucleicos virales, es decir, en caso de que la célula esté
infectada, y llevarán a cabo mecanismos que acaben con la vida de la célula y así con el ciclo del virus.
Ej: cuando una célula sensa la presencia de IFN-1 induce la síntesis de la proteína ​PKR,​ que se activa
cuando hay presencia de ácidos nucleicos virales → fosforilación → inhibición de la traducción.
○ Quedarán inactivas, en el caso de que la célula no esté infectada, y listas para activarse en caso de
sensar la presencia de ácidos nucléicos virales (función: precaución).

Interferón tipo 1 (IFN-1).

● 16 miembros, 12 subtipos.
● Los más importantes son los ​ALFA ​y​ BETA.
● Estimulan la transcripción de 500 a 2000 genes cuyos productos median el establecimiento de un estado
antiviral.
● Sus acciones biológicas son mediadas a través de un receptor común para alfa y beta llamado IFNAR.
● Funciones:
○ Tornan a células vecinas refractarias a la infección viral.
○ Activan células NK.
○ Incrementan la expresión de MHC I → en todas las células nucleadas. Tienen un péptido que proviene
de proteínas citoplasmáticas y es reconocido por células T.
○ Incrementan la presentación antigénica a través de MHC I.
○ Favorecen el desarrollo de la memoria T.

Células dendríticas plasmacitoides.

➔ Componen el 0.2-0.8% de las células mononucleares de la sangre periférica.
➔ Expresan ​TLR 7​ y​ 9​ a través de los cuales reconocen ADN y ARN virales.
➔ Expresan ​L-selectina ​y ​CCR7.

Inmunología | 36
➔ Expresan una extraordinaria capacidad para producir IFNs tipo I (mil veces más que una célula
parenquimatosa). La producción de los IFNs tipo 1 se detecta a las 4hs de la infección y alcanza un pico
a las 12 hs.
➔ También producen ​TNF-a​,​ IL-6 ​e ​IL-12.
➔ Se ubican en sangre periférica y órganos linfáticos secundarios. En respuesta a procesos infecciosos son
reclutadas en el tejido afectado.

Células NK.
● Son activadas por interferones de tipo 1.
● Se encuentran en sangre periférica
● Reconoce células blanco a partir de dos tipos de receptores: inhibidores y activadores.
○ En condiciones normales no se activa, ya que expresa ​ligandos inhibidores ​(moléculas del CMH I) →
balance de señales entre célula NK y normal concluyen en la inhibición de la actividad citotóxica de la
primera.
○ Cuando hay un proceso infeccioso o transformación neoplásica, hay una alteración del balance por
déficit de ligandos inhibitorios o aumento de los activadores, que promueven la activación de las NK y
apoptosis de la célula blanco.

En humanos en sangre periférica existen dos poblaciones de células NK, que difieren entre sí por la
intensidad de expresión de CD16: las “​bright​” tienen muchos niveles de CD56 y pocos de CD16, mientras
que las “​dim​”, lo contrario.
Las ​bright ​circulan hacia órganos linfoides secundarios
porque tienen CCR7 y expresan L-selectina, donde madura
y se convierten en ​dim​. Estas últimas aparecen en tejidos
infectados con virus y corresponden al 90% de las NK.
Expresan receptores de quimiocinas que son producidas en
tejidos inflamados o infectados con virus, gracias a los
cuales son capaces de migrar a tejidos donde está
ocurriendo un proceso infeccioso particularmente viral ya
que allí es donde se encuentran la mayoría de ligandos para
dichos receptores.

Inmunología | 37
➔ El hecho de que las dim tengan CD16 les permite hacer citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos,
ya que es un receptor Fc.

Receptores NK.
Hay dos grandes categorías: inhibidores y
activadores. En cada una de estas hay
receptores de superficie para células infectadas
o tumorales y otros que reconocen citoquinas
(TGF-b por ejemplo). También hay receptores
endosomales, gracias a los cuales pueden
sensar la presencia de ácidos nucleicos virales
● Receptores inhibitorios → ​NO se induce
la apoptosis. Son: KIR2DL, KIR3DL
(ligando: MHCI), CD94, CD85.
● Receptores de activación → ​inducen
apoptosis. Son: CD16 (reconoce Fc de
Igs), NCRs (ligandos desconocidos),
NKG2D, KIR2DS, KIR3DS (ligando: MHCI).

Citotoxicidad de la célula NK.

Las células NK se activan por los receptores activadores para reconocer a una célula que está infectada con
un virus o una célula tumoral y como consecuencia, disparan respuestas citotóxicas:
● Por vía secretoria ​(no la mata sino que activa al programa apoptótico): involucra la secreción de
perforinas ​y ​granzimas ​que son endocitadas por la célula blanco. La interacción entre receptores,
genera que los gránulos del citoplasma de la célula NK sean llevados hacia el espacio de contacto con la
célula blanco, la cual endocita estos gránulos que contienen ​perforinas y​ ​granzimas. ​A pH ácido, las
perforinas se van a ensamblar en la membrana del endosoma y van a permitir que la granzima pase al
citoplasma. La perforina perfora la membrana, pero en este caso, el objetivo no es la lisis celular sino
abrir la entrada de las granzimas al citoplasma de la célula infectada con virus. La granzima activa a la
procaspasa 8 o ​3 q ​ ue se transforma en ​caspasa 8 ​o ​3 r​ espectivamente, las cuales promueven la
apoptosis de la célula blanco. Esta vía depende completamente de la secreción de los gránulos.

Inmunología | 38
● Vía de los receptores de muerte: ​a partir de la sinapsis activadora se comienzan a expresar ligandos
que interaccionan con receptores de la célula blanco. Señales llevan a la activación de las caspasas, que
inducen la apoptosis.

➔ Las células NK usan las dos vías: se cree que primero la secretoria y luego la de receptores de muerte
(cuando se agotan los gránulos).

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: NK.

Las células NK también tienen CD16, por ende pueden hacer citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
de la misma manera que los macrofagos y polimorfonucleares. Pero, a diferencia de estos que utilizan
mecanismos microbicidas como el estallido respiratorio, los NK utilizan la vía secretoria y la de los receptores
de muerte → el sistema de reconocimiento es el mismo, pero el mecanismo de destrucción es diferente.

Sinapsis.
Las células NK pueden establecer dos tipos de sinapsis inmunológicas: 
● Activadora​: polarización de los gránulos citotóxicos. La célula blanco se llena de gránulos citotóxicos. Se
observa movilización de proteínas del citoesqueleto.
● Inhibitorias​: no se reorienta el citoesqueleto ni se acumulan gránulos en la célula blanco.

INF-1 y las células NK.

Los interferones de tipo I y las células NK proveen
protección temprana frente a infecciones virales. Cuando un
virus infecta una célula, la carga viral aumenta y esta se
estabiliza mediante la secreción de ​INF-1​, que activa a las
NK ​que van a inducir la muerte de las células blanco.
También secreta INF-2 (gamma).
El INF-1 y las NK consiguen estabilizar la carga viral
mientras se va desarrollando la respuesta inmune
adaptativa. Llegará un punto en el cual esta última
comenzará a predominar: habrá muchas células T
citotóxicas que llevarán a cabo la erradicación del virus.

Inmunología | 39
➔ En las deficiencias de NK se ven constantes infecciones virales.

Infección viral.
1. Entra un virus e infecta a células somáticas y a macrófagos, ya que se encontraban allí antes de que se
inicie el proceso;
2. Se activan los ​ISG (​ genes) que actúan localmente;
3. Se produce un poco de ​INF-1 q ​ ue genera un estado antiviral en células no infectadas, como prevención,
que a su vez también activan a los ISG;
4. Se promueve el reclutamiento de células dendríticas plasmacitoides y de células NK;
5. Simultáneamente, el macrófago, como siempre, produce ​citoquinas proinflamatorias y​
quimioatractantes​, pero en mucha menor magnitud de lo que ocurre en la infección bacteriana, ya que
el estímulo para el macrófago es mucho menor;
6. Esto generará que haya muy pocos polimorfonucleares. Se atraen principalmente las células ​dendríticas
plasmacitoides que van a producir grandes cantidades de ​IFN-1,​ junto con las ​células NK ​que se
activan y no sólo detectan a las células infectadas y promueven la apoptosis de estas, sino que también
producen ​IFN-gamma ​que a su vez contribuirá con la activación del macrófago y, por lo tanto, con la
inmunidad innata.

➔ La respuesta es muy distinta a la de la infección bacteriana: no se ve pus, no hay neutrofilia

La respuesta innata:
➔ En ciertos casos logra erradicar la infección; en otros, permite evitar la diseminación del patógeno
hasta que se active una respuesta adaptativa.
➔ Contribuye a determinar la naturaleza de la respuesta adaptativa subsecuente.
➔ No solo los microorganismos desencadenan una respuesta inflamatoria, daño esteril y muerte
celular por necrosis, sino que también algunos mecanismos de la inmunidad lo hacen.

Inmunología | 40
 RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
La inmunidad adaptativa utiliza el amplio repertorio de ​receptores
antigénicos ​de los linfocitos B y T. De este modo, un individuo podrá
articular una respuesta inmunitaria adaptativa adecuada contra la
variedad de patógenos que puede encontrarse durante toda su vida.

DEFINICIONES.
● Antígeno: estructura molecular que puede ser reconocida por elementos efectores de la respuesta
inmune adaptativa.

● Inmunógeno: es un antígeno, es decir, una estructura molecular que además de ser reconocida es
capaz de inducir una respuesta inmune adaptativa.

● Antígenos:
○ Solubles:​ toxinas bacterianas, proteínas solubles, lipoproteínas solubles, ácidos nucleicos, etc.
○ Particulados​: moléculas que forman parte de la superficie celular, proteínas de la cápside de virus, etc.
Moléculas adheridas artificialmente a una partícula como por ejemplo, partículas de látex.

● Epitope: porción del antígeno particular y pequeña que es reconocida por el receptor de antígeno de
células T (TCR) o B (BCR). “Epitopes T” y “epítopes B”.
○ Epítopes conformacionales:​ cuando la proteína está desnaturalizada deja de existir, es decir, está
presente únicamente en la estructura terciaria. No son reconocidos por los Ly T.
○ Epítopes lineales​: en la estructura primaria, un AA al lado de otro, ​expuestos u ​ocultos porque la
proteína está plegada (crípticos). Son reconocidos por los Ly T.

● Hapteno: molécula pequeña, no proteica, que posee un determinantes antigénico y a pesar de ser
reconocida por el BCR no es suficiente para inducir una respuesta inmunológica por sí misma, es decir,
es un antígeno pero no un inmunógeno. Pero si se encuentra conjugada a una molécula de mayor
tamaño, generalmente a una proteína transportadora o carrier, puede desarrollar una respuesta
inmunológica. Por ejemplo, en algunos individuos, la penicilina actúa como hapteno.

INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA

La respuesta es inmediata. Los componentes están En una primo infección existe un lapso de tiempo
presentes antes de que aparezca la infección. entre la exposición y la respuesta adaptativa

Múltiples tipos celulares. Los únicos tipos celulares son los linfocitos.

Reconoce ​PAMPs (motivos conservados) Los linfocitos reconocen antígenos específicos

empleando ​RRP. usando sus ​receptores antigénicos​, ​creados
durante la ontogenia, al azar; por ende son todos
diferentes. Hay una variabilidad de millones y
millones de ​TCR​ y ​BCR​.

No es clonal, ya que todos los macrófagos, por Es ​clonal ​ya que hay uno que reconoce este
ejemplo, tienen el mismo pool de receptores antígeno y va a tener que dividirse para poder atacar

Inmunología | 41
 y eliminar

No es eficiente ante subsecuentes exposiciones al Genera ​memoria inmunológica → “pool de

mismo organismo → no genera memoria. memoria” que genera más eficiencia a la hora de la
siguiente infección.

En la imagen se observa un foco infeccioso bacteriano el cual produce:

➔ Activación del ​sistema del complemento​, que opsonizará a las bacterias y generará ​anafilotoxinas​,
activando así a l​ os ​mastocitos.​ Estos últimos liberarán ​histamina​, aumentando la permeabilidad del
endotelio vascular, se inducirá el reclutamiento de ​neutrófilos.​
➔ Los macrófagos presentes en el tejido fagocitarán partículas y liberarán ​quimioatractantes q ​ ue ayudarán
al reclutamiento de más ​neutrófilos​.
➔ Los ​neutrófilos g ​ enerarán todo lo que sería la zona inflamada o foco inflamatorio de la respuesta inmune
innata, que muchas veces es suficiente para eliminar al patógeno y ni siquiera se llega a montar la
respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, si no es suficiente, habrá persistencia del antígeno y sí se
montara la respuesta inmune adaptativa.
En los tejidos también hay células dendríticas que serán las encargadas de activar la respuesta inmune
adaptativa. Tienen la capacidad de procesar antígenos y, en presencia de señales como PAMPs y
DAMPs y también citoquinas, activarse y llevar a cabo un programa de maduración. De este modo se
dirigirán a los ganglios linfáticos donde ya llegarán como células maduras

Inmunología | 42
PATÓGENOS y SITIOS DE MULTIPLICACIÓN.

RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR LINFOCITOS B Y T.

Los linfocitos B y T se originan en la médula ósea a partir de un
precursor común. Durante su desarrollo adquieren el ​BCR ​o ​TCR​.

Linfocitos B.
● Poseen ​BCR ​→ formado por una Ig de superficie asociada con
un heterodímero formado por dos cadenas Ig-a (CD79a) e Ig-b
(CD79b). Es decir, es una molécula de anticuerpo asociada a la
membrana.
● Reconoce al antígeno directamente, en su estado nativo.

Inmunología | 43
Linfocitos T.
Está formado por dos cadenas distintas y constituye un heterodímero
(cadena a y b) anclado a la membrana celular. También posee cadenas
accesorias que son las que participan en la señalización y en la activación
Hay dos formas posibles:
● Integrada por cadenas a y b (TCRab);
● Integrada por cadenas gamma y delta (TCR gamma-delta).
Estas cadenas pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

No puede reconocer al antígeno directamente sino que sólo puede

reconocer ​péptidos antigénicos ​(partes del antígeno procesado), que
sean presentados por la ​MHC I ​o ​II ​en la superficie de una CPA → sólo
reconocerá al antígeno si el mismo está unido a una MHC → ​restricción
de MHC.

Los Ly T cuando salen maduros del

timo, tienen cada uno su capacidad
antigénica específica pero salen como
Ly vígenes​, es decir, todavía no han
encontrado a su antígeno. Estos
circulan por los ganglios linfáticos del
organismo buscando su antígeno.
Para activarse deberán reconocer a
este último a través de la célula
dendrítica que tendrá ​MHC+péptido
antigénico.​ El Ly reconocerá a través
del TCR y se activará.

CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO.

Los linfocitos B y T no reconocen de la misma manera a los antígenos:
➔ Los B reconocen proteínas, hidratos de carbono, lípidos y ácidos nucleicos directamente del antígeno en
su conformación nativa.
➔ Los T solamente reconocen proteínas como antígenos y no en su conformación nativa. El ​TCR ​sólo
​ ​II ​expresadas en
reconoce péptidos derivados de las proteínas antigénicas presentadas por las ​MHC I o
las células presentadoras de antígeno.

El ​procesamiento antigénico ​es un proceso que:

● Se requiere para la activación de los linfocitos T pero no para los B
● Involucra la acción de proteasas que escinden la proteína antigénica en péptidos pequeños;
● Requiere que los péptidos generados se asocien con el surco de las moléculas clase I o II de MHC;
● Requiere que los complejos péptido-molécula MHC se expresen en la superficie celular;
● Ocurre en las ​células presentadoras de antígeno → aquellas que pueden presentar péptidos
antigénicos a través de MHCI a los LT CD8 y a través de MHCII a LT CD4.

Inmunología | 44
❖ La mayoría de las células del organismo cuenta con la maquinaria proteolítica para procesar las proteínas
y expresan ​MHC I ​→ ​células epiteliales,​ ​endoteliales​, ​parenquimatosas ​presentes en tejidos y ​leucocitos
podrán presentar péptidos antigénicos a los LT CD8 efectores. Esto es un mecanismo primario de
defensa que ayuda contra la infección viral, por ello es necesario que esté presente en estos tipos
celulares. A su vez ayuda a que las NK puedan distinguir aquellas células infectadas o patógenas de las
normales.

❖ En el caso de las ​MHC II ​es distinto → solo se expresa en ​células dendríticas​, ​linfocitos B,​ ​monocitos​,
macrófagos,​ ​precursores eritroides ​y ​epitelio tímico​. De todos modos, la expresión de esta molécula
puede ser inducida a través, por ejemplo, del INF-y, entre ellos, ​LT​, ​células NK,​ ​células endoteliales,​
queratinocitos,​ ​melanocitos​, ​astrocitos​, h
​ epatocitos,​ ​ fibroblastos.​

❖ La presentación de partículas antigénicas a LCD4 y CD8 es por CPA profesionales → ​células

dendríticas​, ​LB y​ ​macrófagos.​

CÉLULA ENDOCITOSIS MIGRACIÓN EXPRESIÓN DE CAPACIDAD DE ACTIVAR

CMHII y CD80/CD86 LT

Dendríticas Muy alta Desde el tejido - Baja (inmaduras) Activan ​LT vírgenes e ​ n los
(inmaduras) inflamado al - Muy alta (maduras) órganos linfáticos
ganglio drenante secundarios y a los ​LT
efectores e​ n los tejidos
periféricos.

Macrófagos Alta No emigran del - Baja (no Activan a los ​LT efectores
tejido inflamado estimulados) en los tejidos periféricos.
- Alta (activados)

Linfocitos B Media No suelen - Baja (no Activan a los ​LThf

encontrarse en los estimulados) (foliculares)​ en los órganos
tejidos inflamados - Alta (activados) linfáticos secundarios.

Células dendríticas.
● Células pertenecientes a la inmunidad innata, encargadas de poner en marcha la inmunidad adaptativa
ya que son capaces de activar a los ​linfocitos vírgenes.​ Además son capaces de orientar la respuesta,
es decir, la diferenciación específica del linfocito:
○ Th 1​: promueve la activación del macrófago;
○ Th2​: promueve la producción, movilización y activación de ​eosinófilos,​ producción de ​IgE y​ activación
de ​mastocitos.​
○ ​ roductores
Thf​: colaboran con los linfocitos B permitiéndoles su posterior diferenciación en ​plasmocitos p
de anticuerpos;
○ Th17​: promueven la producción, movilización y activación de ​neutrófilos​;
○ Treg​: la supresión de diferentes mecanismos efectores propios de la inmunidad adaptativa.

● Se encuentran en ​órganos linfoides primarios (médula ósea y timo) y ​secundarios (​ ganglios linfaticos,
bazo, tejido linfoide no encapsulado asociado a las mucosas), en ​sangre, piel, mucosas ​y diferentes
órganos.

● Representan el 1% de las células mononucleares.

● Expresan altos niveles de ​MHC II​.

● No expresan ​CD3 ​(marcador de linfocitos T), ​CD14 ​(marcador de monocitos y macrófagos), ​CD19 ​y ​CD20
(marcadores de linfocitos B) ni ​CD56 ​(marcador de células NK).

Inmunología | 45
● Se dividen en ​convencionales ​o ​mieloides ​y ​plasmacitoides ​que difieren en fenotipo y funcionalidad.
Siempre que se habla de dendríticas, se habla de las mieloides excepto que se aclare lo contrario.

Distribución de células dendríticas en epidermis.

Las células dendríticas en la piel se encuentran en un estado inmaduro. En este caso se
observan las células de Langerhans en la epidermis. La característica particular son las
dendritas que les permiten ocupar una gran superficie, a pesar se que sean un
porcentaje menor dentro del total de las células, y de este modo son capaces de
“escanear” qué es lo que sucede en el tejido. Si aparece un foco infeccioso, será captado
por ella.

Células dendríticas convencionales o mieloides.

Se encuentran presentes en dos estadios:
INMADURAS MADURAS

Ubicación Tejidos periféricos → donde Órganos linfáticos secundarios

expresan todos los receptores y
hacen endocitosis

Capacidad endocítica Alta Baja

Capacidad de procesamiento Alta Baja → aquí es donde quiero que

muestre qué es lo que encontró
en el tejido inflamado

Moléculas coestimuladoras y Expresión baja Expresión alta → cuando se

CMH I y II activan, la expresión de estas
aumenta para aumentar la
capacidad de presentación del
antígeno a los linfocitos vírgenes

Capacidad de presentar Baja Alta

antígenos a LT vírgenes

Expresión de CCR7 Baja Alta

● Capacidad de procesamiento​: ingerir el antígeno, degradarlo y expresar a través de las MHC un

fragmento del mismo.
● E-cadherina​: la expresa en el tejido, en su estado inmaduro, ya que permite el “anclaje” al tejido. Pero
una vez que realizó la maduración, la expresión baja y se comienza a expresar CCR7.
● CCR7​: se expresan en el ganglio y permiten la unión a citosinas ​CCL19 y​ ​CCL21 ​(secretadas por células
del estroma ganglionar). Estas se encuentran en un gradiente de concentración que permite a través del

Inmunología | 46
 reconocimiento por CCR7, migrar hacia el ganglio linfático, que es hacia donde tiene que ir para
encontrarse con el linfocito.

En este caso el término inmadurez, no refiere a carencia de funcionalidad sino que son funcionales para:
➔ Capturar antígenos en tejidos periféricos y procesarlos de manera adecuada;
➔ Reconocer en los tejidos periféricos componentes microbianos (PAMP), señales de estrés o daño tisular
(DAMP), citoquinas, quimiocinas y componentes microbianos opsonizados, activando en consecuencia,
programas particulares de expresión génica de acuerdo a los estímulos percibidos.
Esto lo hacen a través de los ​RRP ​y ​receptores para citocinas​, ​quimiocinas ​y ​opsoninas​. El
reconocimiento induce a la activación de estas, poniendo en marcha cambios en la misma, la ​maduración​.

Captura de antígenos microbianos por células inmaduras.

Esta capacidad se debe a su capacidad endocítica y a su disposición en mucosas y piel, donde se encuentran
“atentas” al ingreso de microorganismos o presencia de señales de daño tisular. Por ejemplo, en la epidermis
se encuentran las ​células de Langerhans​, corresponden al 1% de la epidermis; las dendritas les permiten
extenderse en la superficie como redes; actúan como centinelas.

Capacidad endocítica.
Mediada por:
● Endocitosis mediada por receptores. ● Macropinocitosis.

Endocitosis mediada por receptores.

Los ​receptores para el fragmento Fc de Ig (​ permiten la endocitosis de antígenos) y ​los del sistema del
complemento ​desempeñan un papel importante en:
➔ Reconocimiento e internalización de microorganismos opsonizados;
➔ Reconocimiento e internalización de células apoptóticas.
Los de ​lectina tipo C r​ econocen hidratos de carbono, induciendo la internalización y la consiguiente
presentación de antígenos a través de MHC II y I (presentación cruzada).

Estos receptores les permiten mediar la endocitosis específica de los antígenos que están reconociendo:
● Microorganismos opsonizados​: receptores para el fragmento Fc de Ig y receptores para fragmentos
derivados de C3.
● Hidratos de carbono​: receptores de lectina tipo C.
● Cuerpos apoptóticos, células infectadas o tumorales​: receptores para proteínas de shock térmico.

La célula dendrítica también tiene ​receptores tipo Toll (TLRs) → ​no median la endocitosis, sino que inducen
la activación de la célula dendrítica.

Inmunología | 47
Macropinocitosis: endocitosis inespecífica
Define un mecanismo de endocitosis que no involucra receptores y permite la internalización de antígenos
extracelulares y del medio extracelular circundante a través de la proyección de ​pseudópodos ​y formación de
vesículas endocíticas​ de gran tamaño.
➔ En macrófagos y células epiteliales esta actividad debe ser inducida por activación celular.
➔ Estas células censan lo que hay en el entorno y van endocitando, entonces si los receptores no captan al
patógeno, de todas formas la célula dendrítica lo va a identificar.
➔ No solo expresan una alta capacidad endocítica, sino que también de procesamiento del antígeno.
➔ No es exclusiva de este tipo celular sino que también puede ser inducida en otros tipos celulares.

Las células dendríticas en los tejidos son inmaduras; van a recibir una señal para activarse, e irán a través de
los vasos linfáticos aferentes a los ganglios linfáticos, donde serán células dendríticas maduras y estarán
esperando para inducir la activación. En el trayecto hacia el ganglio linfático es donde ocurre la maduración y
una vez allí se completa la maduración.

Inmunología | 48
Células presentadoras de antígenos (CPA) profesionales.
Expresan ​MHC II​ y pueden procesar antígenos por la ​vía endocítica​.
● Células dendríticas​: expresan MHC II y son las únicas que activan a los Ly vírgenes.
● Macrófagos​: activa a linfocitos T efectores que ya fue previamente activado por una célula dendrítica
pero cuando este llega al tejido inflamado, reconoce a la MHC II del macrófago y activar aún más sus
funciones efectoras.
● Ly B​: tiene moléculas de clase II que también le permite colaborar con el Ly T y que es indispensable
para la activación de los B.

Activación de linfocitos T por reconocimiento de péptido extraño → las células dendríticas son las únicas que
tienen una expresión de moléculas coestimuladoras tan alta que permite la activación de los linfocitos T

Complejo mayor de histocompatibilidad.

● La función esencial de las CMH es capturar péptidos antigénicos y presentarlos a los linfocitos T.

Originalmente se describió en el rechazo de trasplantes: cuando el receptor

pertenecía a una cepa diferente del dador, se inducía a una respuesta
inmunitaria contra el injerto recibido que determinaba el rechazo (​trasplante
alogeneico​). En cambio, si pertenecían a la misma cepa no determinaba
rechazo (​trasplante singeneico)​ .
El análisis del rechazo reveló que se debía a diferencias en una región del
genoma que recibió el nombre de “​complejo mayor de
histocompatibilidad​” → rechazo = diferencias en CMH.
Luego se descubrió que intervienen varios genes y que cada uno codifica
una proteína en particular; los genes se caracterizan por presentar un elevado polimorfismo. La secuencia de
estos difiere entre los individuos de una misma especie. Resulta ilógico pensar que el rechazo es
consecuencia de diferencias en el genoma pero se descubrió que en realidad el rechazo refleja la función
primaria.

Moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad.

Funciones:
● Moléculas de clase I del CMH tienen dos funciones primordiales:
○ Presentar péptidos de origen endógeno a linfocitos T CD8 (función citotoxica)
○ Actuar como ligandos de receptores de células NK

Inmunología | 49
● Moléculas de clase II presentan péptidos de origen exógeno o proteínas de membrana a linfocitos T CD4
(función cooperadora).

➔ Los Ly CD8 expresan el correceptor CD8 y cuando TCR se une a MHC I la unión será estabilizada por el
correceptor CD8 que reconoce una porción específica del MHC I y no del II; lo mismo ocurre con el CD4.

Expresión de las moléculas de CMH.

La expresión de las moléculas es distinta en los diferentes tipos celulares:

● La expresión de las moléculas de ​clase II es mucho más restringida, se expresa sobre todo en las APC
profesionales y en las células del epitelio tímico
● Las ​clase I ​se expresan en todas las células nucleadas del organismo (inclusive las profesionales),
células del sistema inmune, epiteliales, etc. En los eritrocitos no ya que no son nucleadas.

● La célula dendrítica expresa ambas ya que es una célula nucleada y profesional.

Inmunología | 50
● Las ​moléculas clase I expresan péptidos del citoplasma en todo momento, ocurre en situaciones
fisiológicas (expresa péptidos celulares) y en patológicas (péptidos patógenos). Los CD8 reconocen
entonces, en cualquier célula nucleada lo que está pasando dentro. Por ejemplo, si fue infectada por un
virus expresará péptidos virales porque el virus estará usando la maquinaria celular para producir sus
proteínas. Entonces, si ante una infección el CD8 reconoce aquellas células que están infectadas, se
activaran, proliferarán y ejercerán actividad citotóxica, o sea, matar a la célula para eliminarla.

● Las ​moléculas de clase II muestran material extracelular, todo lo que fue fagocitando; en situaciones
fisiológica son péptidos provenientes probablemente de células apoptóticas; pero si es patógeno, el CD4
virgen reconoce, se activa, prolifera y ejercerá su acción efectora.

Origen de los péptidos que expresan las MHC I y MHC II.

Moléculas de clase I.
● Péptidos derivados de la degradación de proteínas endógenas de las células;
● Péptidos derivados de proteínas extrañas (células infectadas con patógenos intracelulares tales como
virus);
● Péptidos señal o líderes, característicos de toda proteína cuto destino sea la secreción o la expresión en
membrana celular.

Moléculas de clase II.

● Péptidos derivados de la degradación de proteínas celulares que normalmente se expresan en
membrana o superficie celular o son secretadas;
● Péptidos derivados de proteínas extrañas o ajenas a la célula provenientes de microorganismos que
infectan la célula alojándola en compartimentos endosomales o microorganismos directamente
fagocitados por la célula; y
● Un péptido derivado de la cadena invariante denominado CLIP

El concepto de restricción de la respuesta T.

La restricción está dada en el reconocimiento del péptido en el contexto de MHC. Las moléculas del MHC son
polimórficas, es decir, hay muchos alelos en la población. Cada TCR reconoce al antígeno y MHC en
conjunto, tiene que reconocer ambas

Inmunología | 51
Estructura de las moléculas de MHC.
Características comunes de MHC I y MHC II:
● Estructura común de plegamiento tridimensional;
● Formadas por cuatro dominios extracelulares que se
pliegan de forma similar, los más alejados de la
membrana generan un surco donde pueden alojar un
péptido (se inserta durante la biosíntesis de las MHC,
antes de que alcancen la superficie).

Las moléculas no pueden llegar vacías a la superficie, sino que en su biosíntesis se unen al péptido. En el
caso de no unirse al péptido, la molécula probablemente sea degradada dentro de la célula.

MHC de clase I.
● Son glucoproteínas de membrana constituidas por dos cadenas
polipeptídicas que se asocian en forma no covalente.
● Posee 6 bolsillos de unión de péptido.
● Cadena a polimórfica​: está constituida por tres dominio
proteicos globulares ​a1 (​ el más externo), ​a2 (​ que junto a a1
generan el sitio de unión al péptido) y ​a3 (​ el dominio más
cercano a la membrana y el que está involucrado en la unión al
correceptor CD8). Este último se une a una cadena de AA
hidrófobos que le permite permanecer anclado a la membrana
(dominio transmembrana o TM). También posee una cadena no
polimorfa llamada ​b2-microglobulina que se asocia de manera
no covalente a la a.

Polimorfismo y ubicación de los residuos polimorfos en

el sitio de unión al péptido en las moléculas clase I del
CMH​: ​en ​ el gráfico, las barras rojas muestran la
frecuencia con que estas posiciones muestran AA
diferentes (polimorfismo) a lo largo de la cadena
polipeptídica a (sobre todo a-1 y a-2). Estos sitios
polimórficos tapizan los bolsillos que permiten acomodar
péptidos diferentes.
En la cadena a-3 la variabilidad es casi constante y esto
debe ser así ya que asegura la unión al correceptor
CD8.

Motivos de unión de péptidos de las moléculas de clase I del CMH (8-10 aa).
En un individuo si bien hay MHC I y II hay variabilidad en las mismas.

➔ P1 ​a ​P9 ​representan cada residuo AA del

nonapéptido que se une a las moléculas de
clase I de CMH.
➔ La ​línea punteada ​señala la interfaz entre la
molécula de clase 1 y el solvente.
➔ Las posiciones ​P1​, ​P4 ​y ​P5 ​protruyen hacia
el solvente y por ello son accesibles al
reconocimiento por ​TCR.​
➔ Las cadenas laterales de ​P2​, ​P3​, ​P6 ​y ​P9
miran hacia el interior del sitio de unión, se

Inmunología | 52
 acomodan en los bolsillos correspondientes y no están accesibles al ​TCR​.
➔ P2​ y ​P9​ son los residuos de anclaje.
➔ En algunos alelos, son las cadenas laterales ​P5​ (en vez de P6) las que se acomodan en el bolsillo C.

➔ En la imagen de abajo se muestran los diferentes péptidos capaces de unirse a una determinada
molécula de clase I de CMH. Esta flexibilidad se produce siempre y cuando se conserven determinados
residuos AA llamados ​residuos de anclaje​. En este ejemplo vemos que P2 y P9 son los de anclaje.

➔ Las MHC tienen una estructura particular que les permite presentar cientos/miles de péptidos, por ende
puede haber péptidos que no puedan ser presentados por estas moléculas de MHC.

MHC de clase II.

● Son glucoproteínas constituidas por un heterodímero compuesto por dos cadenas polipeptídicas
polimórficas denominadas a y b unidas de forma no covalente.
● Posee 5 bolsillos de unión de péptido.
● Alojan a péptidos más largos debido a sus extremos del sitio de unión a péptidos abiertos.

➔ Cada cadena tiene dos dominios globulares externos (a1 y a2;

b1 y b2). Están estabilizados por puentes disulfuro intracadena.
➔ Ambas cadenas poseen un péptido de conexión de AA
hidrófobos llamado dominio transmembrana que lo mantiene
anclado a la membrana.
➔ El dominio b2 es quien se une al correceptor CD4.

Polimorfismo y ubicación de los residuos polimorfos en el sitio de

unión al péptido en las moléculas de clase II de CMH​: en ​ el
gráfico de barras se ven las barras rojas que muestran la
frecuencia con que estas posiciones muestran AA diferentes
(polimorfismo)

Motivos de unión de péptidos de las moléculas de clase II del CMG (12-18 aa).

Inmunología | 53
Correceptores CD4 y CD8.
CD4 ​es una molécula formada por una sola cadena polipeptídica, compuesta por 4 dominios (D1-D4):
● D1 ​reconoce el dominio b-2 de la MHC II y, como consecuencia, se potencia la señal de activación
inducida en la célula T a través de TCR.
● Cuando el TCR y CD4 se unen al mismo complejo péptido antigénico-MHC II, el TCR podrá medial la
activación celular reconociendo en la superficie de la célula presentadora del antígeno más péptidos
antigénicos que se hallan en concentraciones inferiores respecto a las requeridas en condiciones en las
que la interacción CD4-MHC II se encuentra impedida

CD8 ​es un heterodímero formado por una cadena

a y una b unidas por puente disulfuro intercadena.
Cada una posee un solo dominio de tipo
inmunoglobulina que se continúa con un
segmento que permite su inserción en la
membrana:
● CD8 interactúa con el dominio invariante de
a-3 de MHC I.
● La interacción CD8-MHC I potencia la señal
de activación generada a través de TCR y le
permite al linfocito T activarse frente a bajas
concentraciones de péptidos antigénicos.

Organización de los genes.

Los genes del CMH están organizados dentro de un complejo de genes. En los humanos se encuentra dentro
del cromosoma 6. Se encuentran los genes para las moléculas clásicas como para las no clásicas (ligandos
de células NK). Que se encuentren en esta disposición permite que al activarse la transcripción, se
transcriban todas las moléculas.

Rol de INF-gamma (citoquina) en procesos inflamatorios/ infecciosos.

Una de las funciones que tiene es inducir la expresión de MHC I y II y de otras proteínas que intervienen en la
presentación de los antígenos: favorece, induce, activa la presentación de los antígenos tanto en una célula
infectada (aumenta la expresión de MHC I siendo así más visible para Ly CD8) como en células dendríticas
(aumentando la expresión de MHC II y de esa forma serán más eficientes para activar a los Ly vírgenes en el
ganglio linfático).

Nomenclatura de las MHC.

Los primeros dos números dan la especificidad serológica.

Inmunología | 54
Características del CMH.
● Poligenismo: mecanismo de
reaseguro de que al menos algún
péptido derivado de cualquier pató-
geno será eficientemente presentado
por una molécula de CMH de ese
individuo.

● Polimorfismo: la activa evolución de

los genes del CMH sería una garantía
para la especie, contra la aparición del
microorganismo “perfecto”, que luego
de mutar sus epítopes evite la
asociación de los mismos a las
moléculas de clase I y de clase II del
CMH. Es decir, hay tanta variabilidad de MHC en la población, que a pesar de que aparezca el
microorganismo perfecto, algún individuo será capaz de reconocerlo.

● Codominancia: aumenta las chances de presentar diferentes péptidos derivados de múltiples

microorganismos. En el caso de las moléculas de clase I, tenemos 3 tipos y expresamos las 3
provenientes de la madre y 3 del padre → tenemos 6 moléculas distintas de MHC I en todas las células
de nuestro organismo.

● Clase II​: tienen una forma adicional de generar variación → las cadenas a de origen materno, además de
asociarse con las cadenas b de origen materno, lo hacen también con las b de origen paterno y viceversa
→ ​transasociación​: 12 moléculas distintas de MHC clase II.
○ En el caso de clase I son 6 moléculas, en el caso de clase II puede haber hasta 12 variantes.

Polimorfismo + codominancia.
● La mayoría de los individuos son heterocigotos → presentan un universo mayor de péptidos si se los
compara con individuos homocigotos (ventaja).
● Exhiben en la superficie celular seis productos de clase I diferentes: dos moléculas HLA-A, dos HLA-B y
dos HLA-C.
● Combinatoria de alelos de clase I:​ 6,5 x 10​10​ combinaciones de proteínas HLA-A, B, C.
● Combinatoria de alelos de clase II​: 16177 moléculas HLA-DR diferentes, 84162 moléculas de HLA-DQ
diferentes y 37260 moléculas de HLA-DP diferentes.
● Combinatoria de estos alelos​: 50 x 10​12​ de combinaciones de moléculas de clase II diferentes
● Número de combinaciones de proteínas diferentes en todo el CMH​:>3 x 10​24 (población mundial
7,5x10​9​).

Inmunología | 55
Vías de procesamiento del antígeno.

CMH clase I: vía endógena o biosintética.

● La ​vía de procesamiento endógena ​o ​biosintética
ocurre en el citosol y es mediada por una enzima
multicatalítica, el ​proteosoma​, encargada de la
degradación de las proteínas presentes en el citosol.

● Genera péptidos que serán presentados por las

moléculas de clase I del CMH a las células T CD8.

Los antígenos:
1. Son marcados con ​ubiquitina​, para su
degradación en el ​proteosoma.
2. Ingresaran al RER a través de ​TAP y​ se unirán al
MHC I​.
3. Una vez que la unión sea estable, serán
expresadas en la superficie.

Inmunología | 56
 En cuanto al plegamiento de las moléculas MHC de
clase I:
1. Se pliega la cadena a y se une a una
chaperona llamada ​calnexina​. Una vez
plegada correctamente y luego de unirse con la
cadena b2 microglobulina, se estabiliza.
2. Se une la segunda chaperona, la ​calreticulina.
3. El complejo formado se une a otra proteína
llamada ​tapasina ​que favorecerá que los
péptidos degradados y traslocados a través de
TAP al RER.
4. Una vez perfectamente plegada y con el
péptido unido, se separa de todas las
chaperonas y puede ser exportada y expresada
en la superficie.

CMH clase II: vía exógena o endocítica

● Ocurre en los endosomas y es mediada por un conjunto de proteasas que degradan a las proteínas en el
interior del endosoma.
● Genera péptidos que serán presentados por las moléculas de clase II a los linfocitos T CD4.

En este caso hay que evitar que la molécula de clase II se una a péptidos citoplasmáticos en el retículo. Lo
que sucede es que tiene una chaperona específica que se llama ​cadena invariante​, que además de
mantenerla bien plegada tiene una parte que ocupará el surco donde irá el péptido por ende ningún péptido
podrá unirse en el RER.
Los péptidos estarán en los endosomas tempranos. A medida que el endosoma vaya madurando, las
proteasas (catepsinas) van a ir activándose debido a que irá disminuyendo el pH; a medida de que se
acidifique, el antígeno irá degradándose y generándose péptidos.

Inmunología | 57
A su vez, la MHC II con la cadena invariante irá por vía trans Golgi y eventualmente se fusionará con el
endosoma donde estarán los peptidos.
Cuando el pH sea lo suficientemente bajo, van a activarse todas las ​catepsinas ​que van a haber clivado a los
péptidos y la cadena invariante; lo último que se separa de esta cadena es CLIP. Al final se intercambia CLIP
por el péptido correspondiente → ​HLA-DM​: favorece el intercambio de CLIP por alguno de los péptidos.
Cuando se logra unir a un péptido de forma estable, será exportada a la superficie para ser reconocida por los
Ly T CD4.

Degradación de la cadena invariante.

Inmunología | 58
¿Cómo se activan los Ly CD8 naive o vírgenes cuando los virus no infecta CPA o contra
células tumorales?
Antígenos endocitados pueden ser presentados también asociados a moléculas de clase I.

En algunos casos, las células dendríticas principalmente, son capaces de tener un “escape” de proteínas del
fagosoma que van al citoplasma, son tomadas por el proteosoma y son expresadas con MHC I. Es una vía
cruzada ​porque normalmente se pensaba que las vías eran independientes → las proteínas que entraron por
fagocitosis serán expresadas por la ​clase II y​ las proteínas intracelulares (células infectadas por el virus)
serán expresadas por ​clase I​.
Lo que se vio en algunos casos, no en todas las células sino que principalmente en las dendríticas, es que
algunas proteínas del fagosoma escapan y van al citoplasma entonces
siguen la ​vía endógena​; de todas formas las proteínas que quedan en el
fagosoma siguen la ​vía exógena​.

● En la célula dendrítica puede ocurrir: endógena, exógena y cruzada.

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS.
Como es imposible que los linfocitos patrullen por todo el organismo
buscando a su antígeno correspondiente, hay puntos de encuentro, que
corresponden a los ganglios linfáticos. Los linfocitos vírgenes con su TCR
circulan constantemente por los ganglios linfáticos buscando en las células
dendríticas antígenos; si no reconocen nada, recirculan hacia otros ganglios.
​ or qué, cómo es el punto de encuentro?
¿P ​ ​Por un lado, las células
dendríticas cuando se activan, dejan de expresar la E-cadherina que la
mantenía unida al tejido y empieza a expresarse CCR7 que es el receptor
para CCL19 y CCL21, que están en muy altas concentraciones en los
ganglios. Y por otro lado el linfocito T virgen también tiene CCR7 por ende, y
al igual que la dendrítica, también se dirige al ganglio linfático.

Inmunología | 59
“Homing” de los linfocitos T y B naive a OLS.

Los linfocitos T y B ingresan a través del HEV (vénulas altas del endotelio) al ganglio linfático, que es distinto
de cómo lo hacen las células dendríticas.

1. Al llegar al HEV va a ocurrir el ​rolling ​mediado por interacción entre ​L-selectina con ​sialomusinas
(CD34 y GlyCAM-1)​, la unión no es demasiado fuerte pero comienza a hacer contacto disminuyendo la
velocidad.
2. Cuando el linfocito reconoce a través de ​CCR7 a las ​quimiocinas CCL19 ​y ​CCL21 ​se produce un
aumento de la afinidad entre ​LFA-1 ​por ​ICAM-1 ​y se induce a una adherencia estable que conducirá a la
diapédesis del linfocito hacia el ganglio linfático.

ACTIVACIÓN DEL LB.

● Reconocimiento del antígeno y colaboración con ​Ly Tfh (linfocito T folicular helper) → tipo especial de
Ly T CD4 que se diferenciará a partir de la activación por las células dendríticas en el ganglio linfático.
● Son requeridos para activar a los Ly B.

1. Se activa por reconocimiento del antígeno que llevará a la endocitosis mediada por receptor;
2. Será procesado por la vía exógena de moléculas de clase II;
3. En el ganglio linfático, el Ly T CD4 que ya reconoció al antígeno, se activó, se diferenció a un perfil T fh,
proliferó, interacciona con el B que le dará la segunda señal de activación a este último y le permitirá
activarse, proliferar y finalmente secretar los anticuerpos

Inmunología | 60
➔ El linfocito T si o si necesita de la colaboración de la célula dendrítica para activarse.
➔ El linfocito B va a necesitar la colaboración de un linfocito T activado previamente por una célula
dendrítica.

Importante para recordar…

● ¿​Qué péptidos se presentan?
● ¿​Por qué moléculas se presentan los péptidos?
● ¿​Qué células expresan qué molécula?
● ¿​Con qué tipo de células interactúa cada tipo de MHC?
● ¿​A qué se debe la restricción?

Inmunología | 61
Ontogenia y activación de linfocitos
INTRODUCCIÓN
Tanto los LB como los LT se originan en la médula ósea (MO) a partir del mismo precursor común, la ​célula
madre pluripotente hematopoyética (CMPH)​. Esta última puede autorrenovarse y generar varios tipos
celulares; para ello es importante el entorno en el cual está y factores presentes que le permitirán
diferenciarse.
Aparece en el saco vitelino embrionario hacia la tercera semana de vida aproximadamente y, a medida que el
feto se desarrolla, algunas de ellas migran hacia el hígado. Al 4º mes de vida, la hematopoyesis tendrá lugar
en la MO.
En los adultos, es la MO el principal lugar de residencia de CMPH. Algunas de ellas migran hacia la
circulación y pueden detectarse en bajas proporciones en la sangre periférica.
La capacidad de ​autorrenovación depende de las características propias de la célula y del microambiente en
el cual se encuentra. Generalmente, están en el endostio y células estromales de la perivasculatura, donde se
secretan ​factores de supervivencia,​ r​ etención y​ ​ proliferación.​
A partir de CMPH, se generan:
● Progenitor mieloide​: da lugar a la ​serie mieloide,​ es decir, neutrófilos, monocitos y macrófagos,
eosinófilos, basófilos, eritrocitos y plaquetas.
● Progenitor linfoide común​: da lugar a linfocitos T y B.

No se sabe exactamente cómo el progenitor de los linfocitos se diferencia a linaje B o T, pero se cree que la
señalización a través de un receptor de la membrana, ​Notch 1,​ induce la diferenciación hacia el linaje T; en
tanto la ausencia o inhibición del mismo de esa señal, favorecería la diferenciación hacia B.
Las células B se desarrollan mayoritariamente en la MO (salen con el BCR), es decir, abandonan la MO como
un linfocito B ya maduro; pero los T, salen de la MO como Ly T y maduran en el timo, es decir, que allí
adquieren el TCR.

Los órganos donde se lleva a cabo la linfopoyesis son los ​órganos linfáticos primarios​. En estos, es donde
se produce el reordenamiento del DNA que se encarga de generar los ​receptores antigénicos:​
● BCR​: es una Ig y además tiene el ​complejo IgGb-IgGa,​
que son los encargados de transducir la señal de
activación al interior de la célula y le otorgan soporte. En
la región variable es donde reconoce el antígeno. Es
capaz de reconocer antígenos nativos, es decir, que no
fueron procesados.
● TCR​: reconoce el péptido del antígeno procesado unido
al complejo de MCH. Tiene heterodímero (ab o
gamma-delta, mayormente ab), está acompañado por el
complejo CD3 que es el encargado de transducir la
señal al interior de la célula, soporte y transporte hacia
la superficie de la membrana. También tiene la región
variable en el extremo amino-terminal.

El objetivo de la linfopoyesis es generar linfocitos, T en este caso, que estén antes de que el antígeno ingrese.
Es decir, generar un ​repertorio T ​que puedan reconocer antígenos extraños pero, al mismo tiempo, no
reconocer antígenos propios para evitar fenómenos de autoinmunidad e inmunopatología. Debe haber un
equilibrio entre la capacidad infinita de reconocer antígenos extraños y reconocer los antígenos propios este
equilibrio está dado por la ​tolerancia​:
● Tolerancia central​: ocurre en el timo y selecciona qué linfocitos T van a salir y cuales van a morir;

Inmunología | 62
● Tolerancia periférica​: ocurre en la periferia; sirve para frenar la respuesta. Hay muchos linfocitos que
van a reconocer el antígeno y van a producir una expansión clonal o podrían reconocer cosas propias.
Estas respuestas deben ser reguladas y controladas.

LOCI QUE CODIFICAN LOS GENES DEL TCR Y DEL BCR.

Los genes que codifican para los receptores antigénicos poseen
características. Ocurren rearreglos en los cuales habrá
combinaciones para generar la variabilidad del TCR o BCR. Este
mecanismo es lo que nos permite generar el amplio repertorio T
y B, capacidad de recombinación enorme. Esta recombinación
se da a través de cortes/escisiones del DNA.

➔ Los genes para cada cadena variable se encuentran en

cromosomas diferentes.

➔ En el caso de TCR, primero ocurre el rearreglo b y luego el

a.

➔ El TCR no tiene ​hipermutación somática,​ que sí ocurre en el

BCR; este proceso le da un mayor grado de variabilidad.

REPERTORIO T y B.
La recombinación genética no es al azar, sino que hay regiones que reconoce la ​recombinasa y​ produce la
escisión, que también tiene un grado de variabilidad (ya que no es precisa), en la cual se agregan una serie
de nucleótidos aleatorios.
● Exclusión alélica genómica​: para el rearreglo de
la cadena b habrá exclusión alélica. Un cromosoma se
va a silenciar y se rearregla el otro, si es exitoso se
expresará esa cadena b; pero si no, se rearregla el
otro cromosoma previamente silenciado, y será este
quien se exprese. Esto ocurre para que un linfocito T
reconozca un antígeno y no dos, ya que habría dos
cadenas b diferentes, por ende, dos TCR diferentes.

➔ Todo esto otorga mucha variabilidad.

➔ El rearreglo de la cadena a no tiene exclusión

alélica genómica, solo tiene fenotípica.

ONTOGENIA y MADURACIÓN de LT
Al igual que el resto de las células del sistema inmunitario, se
generan en la médula ósea. Pero los eventos más importantes
no ocurren allí, sino que ocurren en el ​timo​. Este está formado
por muchos lóbulos, cada uno de ellos posee una ​zona
medular​, una ​cortico-medular y​ otra ​medular​.
En los recién nacidos, el estado de desarrollo es máximo y el
pico de producción de células T se da antes de la pubertad. Luego su desarrollo involuciona junto a la
producción de células. Pero se ve que el número de células no se modifica, y esto se debe a que una vez
generadas las células T, estas se mantienen por proliferación.
El estroma tímico genera el microambiente adecuado para la linfopoyesis T. También hay células como
macrófagos y dendríticas que colaboran en la eliminación de células apoptóticas y de selección negativa.

Inmunología | 63
DESARROLLO EN EL TIMO.
Los distintos estadios, se distinguen tanto por la ​expresión de TCR ​como por la expresión de otras proteínas
en la membrana celular.
El ingreso de los progenitores T se produce a través de dos vías:
➔ Dependiente de la vascularización del órgano​: ocurre en estadios más tardíos y luego del nacimiento. Es
regulado por los ​ligandos de P-selectina ​que expresan los ​progenitores y​ la ​P-selectina ​expresada en
el ​endotelio tímico;​
➔ Independiente de la vascularización del órgano​: ocurre durante las primeras etapas del desarrollo
embrionario. Está regulado por la acción de ​receptores de quimiocinas​, ​CCR7 y​ ​CCR9 y​ sus ​ligandos,​
ya que atraen a los progenitores.

Reordenamientos productivos de las cadenas a y b.

● Estadio doble negativo 1 y 2​:

○ No se expresan los ​correceptores​, es decir, ni CD4 ni CD8;
○ Los genes de ambas cadenas están en ​configuración germinal,​ ​por ende, no se expresa nada en la
superficie de la membrana.

● Estadio doble negativo 3​:

○ Siguen sin expresarse los ​correceptores​;
○ Comienza a ocurrir el ​rearreglo de la cadena b​, mientras que el de la a sigue en su configuración
germinal.

Un reordenamiento exitoso se visualiza con la expresión en la membrana de la ​cadena b ​con la ​cadena a

sustituta ​y el ​complejo CD3 (preTCR) . La expresión del preTCR induce la expresión en la membrana de
CD4 y CD8 (DP).

● Estadio doble positivo​:

○ Se expresan los ​correceptores CD4 y​ ​CD8​;
○ Se expresa ​CD3;​
○ Los CD inducen la expresión del preTCR, es decir, de la ​cadena b re-arreglada j​ unto con una ​a
sustituta y​ a que la misma está sufriendo el proceso de re arreglo;

Luego, con los CD expresados, y una vez re arreglada la cadena a, se expresa TCR en la membrana. El
linfocito será seleccionado para salir o no del timo.

Inmunología | 64
Los ​timocitos ​generan su ​receptor antigénico (TCR) ​durante la ontogenia, mediante el proceso de
recombinación somática​.

Selección positiva y negativa (compartimiento T).

● Selección positiva​:
​ xpresa bajos niveles de TCR.
○ El ​timocito DP e
○ Ocurre en la CET cortical.
○ Las células corticales son las encargadas de
presentarles péptidos propios a través de ​MHC → si
no reconoce algo = ​muerte por abandono​. El que
reconoce vive → Este timocito sale, se convierte en
SP, expresa CD4 o CD8 en su superficie y expresa
más TCR.

● Selección negativa​:
○ Ocurre en el CETm.
○ Se presentan antígenos propios nuevamente, si reconoce con alta afinidad muere y el que reconoce con
baja afinidad vive → ocurre al revés que en la selección positiva = el que reconoce muere.

➔ Me queda un SP que no reconoce con mucha afinidad cosas propias, autorrestrictivos.

➔ Migran del timo hacia la circulación en busca de su antígeno.

Estadios DN, DP y SP.

Estadio doble negativo (DN).
Los ​precursores T i​ ngresan en el timo, aquí reciben el nombre
de ​timocitos​. La interacción con células del estroma induce su
proliferación.
Estos comienzan a expresar ​marcadores T,​ como CD2, pero
ninguno de ellos define a una célula T madura, estos son:
complejo TCR:CD3 y ​correceptores CD4 ​y ​CD8​. Debido a la
falta de expresión de los correceptores, en este estado se los
llama ​doble negativo (DN)​. Luego expresarán ambos, estado al
cual se llama ​doble positivo (DP)​; luego se deja de expresar
una de ellas, esta ​simple positivo (SP) ​y emigran del timo
como ​CD4 ​o ​CD8​.

Inmunología | 65
Los precursores, ​DN​, ingresan a través de la ​zona cortico-medular ​y progresan hacia la corteza mientras que
pasan de ​DN1 ​a ​DN2​. En la ​región subcapsular​ son ​DN3 ​y luego se dirigirán a la ​zona medular​.

La ​supervivencia y desarrollo​ de los DN depende de:

➔ La presencia de la ​citocina IL-7;​ ➔ Ligandos de los ​receptores Notch.​
Ambos son producidos por ​células epiteliales tímicas de la corteza (CETc)​.

La ​migración dentro del timo​ parece depender de:

➔ Receptores de ciertas​ ​quimiocinas​: CXCR4, CCR9 y CCR7 y sus ​ligandos​.
➔ La expresión de la ​integrina a4b1​, expresada por los ​timocitos​, y su ligando ​VCAM-1​, ​expresado por
CETc.​

La decisión sobre el linaje por seguir se toma en el estadio DN3. Los reordenamientos de sus ​cadenas
gamma​, ​delta y​ ​beta c​ omienzan en forma simultánea. La mayoría de los timocitos logra un reordenamiento
exitoso en la ​cadena beta,​ por lo que el porcentaje de los timocitos se desarrollan hacia el ​linaje Tab​.
Un reordenamiento exitoso de la ​cadena b ​se visualiza con la expresión en la membrana de la ​cadena b j​ unto
con la ​a sustituta y​ el ​complejo CD3 receptor preT (preTCR)​. Asociado a esto, se observa que cesa el
reordenamiento de la cadena b y la disminución en la expresión de CD25 (DN4).

➔ Luego inicia la proliferación celular.

➔ Si fracasa el reordenamiento en ambos cromosomas, los timocitos mueren por apoptosis.

Estadio doble positivo (DP).

● La expresión del ​preTCR ​induce la expresión de ​CD4 ​y ​CD8 → ​estadio doble positivo​.

En la fase de división celular, los ​genes RAG1 y ​RAG2 s​ e encuentran reprimidos, por lo que no es posible
reordenar la ​cadena a.​ Cuando la división termina, los RAG se transcriben nuevamente. Entonces, en las
células hijas, que ya tienen reordenadas las ​cadenas b,​ comienza un reordenamiento independiente de la
cadena a​. Una vez logrado, la ​cadena a ​se expresa en la membrana junto con la ​cadena b ​y el ​complejo
CD3,​ siendo así el ​TCR​. Los Ly siguen siendo inmaduros y expresan bajos niveles de TCR (TCRb).

​ o sufre exclusión alélica genómica. Por ende, sería posible que se generaran timocitos con
La ​cadena a n
cadenas b acopladas a distintas cadenas a. Sin embargo, a pesar de reordenar los dos alelos de la cadena a,
los Ly T maduros tienen una exclusión alela fenotípica.

Del total de las células T inmaduras generadas, solo un porcentaje mínimo alcanza la madurez y esto se debe
a un proceso llamado ​tolerancia central​. Este, asegura que el individuo tenga un sistema inmune capaz de
enfrentar patógenos pero no de reaccionar contra los tejidos propios y generar patologías autoinmunes.

Estadio simple positivo (SP).

Luego de la ​tolerancia central,​ los Ly T maduros emigran del timo como ​simple positivos​, expresando
únicamente un solo correceptor.
​ e la
La emigración hacia el torrente circulatorio estaría regulada por la interacción entre el ​receptor 1 d
molécula S1P1 expresado por los ly T maduros y su ligando, la ​molécula S1P p ​ roducida principalmente por
el endotelio vascular.

TOLERANCIA CENTRAL T.
Cuando las ​DP ​logran expresar TCR, los mecanismos de control comienzan a centrarse en la especificidad
del mismo mecanismo conocido como ​tolerancia central T y requieren un íntimo contacto entre los ​TCR d ​ e
los ​timocitos ​y los ​complejos péptido propio-CMH ​expresados por las células del estroma tímico.
Los linfocitos inmaduros sobreviven para continuar con su desarrollo sólo si las señales generadas a través
de TCR son interpretadas como “apropiadas”, estas señales suelen ser de baja intensidad.
➔ Si estas señales son interpretadas como “inapropiadas” puede inducir la ​deleción clonal​, ​selección
negativa ​o favorecer el ​desarrollo de Ly T con capacidad reguladora​.

Inmunología | 66
➔ Si los timocitos no reciben señales, tampoco podrán continuar con su desarrollo y morirán por ​apoptosis
muerte por abandono​.

Una vez expresado TCR, es necesario que estas células interaccionen con las células del timo (CETc, CETm,
dendríticas, macrófagos, mesenquimaticas), principalmente con las CETc y CETm.
Las ​CET ​provienen de un precursor común, pero expresan marcadores fenotípicos y funciones diferentes:
● CETc​: pueden procesar y presentar antígenos de una forma particular distinta al resto de las células; a su
vez, posee ​timoproteasoma q ​ ue es capaz de generar un conjunto particular de péptidos que se presentan
en el marco de las ​moléculas CMH I.​
○ Estas pueden “mostrarles” a los ​timocitos DP un panel de ​complejos péptido propio-CMH que no
puede encontrarse en ningún otro tipo de APC.
● CETm​: tienen la capacidad de presentar antígenos en forma promiscua porque expresan ​MHC I y II y a
través de ellas presentan antígenos de otros tejidos (extratimicos). Esta capacidad es gracias al ​factor de
transcripción AIRE q ​ ue les permite la expresión ectópica de un gran repertorio de transcritos que
codifican proteínas expresadas normalmente en diversos tejidos y órganos periféricos.

Eliminación de timocitos autorreactivos contra antígenos tejido-específicos.

¿Cómo eliminamos timocitos autorreactivos contra
antígenos tejido-específicos? → el ​factor de
transcripción AIRE ​(autoimmune regulator). Es un
factor de transcripción que permite la expresión de
antígenos promiscuos​. Presenta antígenos
exógenos de otros tejidos y pueda seleccionar
timocitos positivos.

● AIRE​: gen que controla la generación de

tolerancia central (timo) frente a antígenos de
expresión restringida en la periferia. Ayudará a
que las CETm puedan presentar antígenos de
otros tejidos.

Los timocitos se van desarrollando a medida que migran por el timo interactuando con las distintas
poblaciones celulares. En el estadio ​DP​, están en la ​zona cortical c​ on ​TCRab;​ este necesita interactuar con
péptido propio-CMH ​que se expresan en las CETc para poder sobrevivir. El primer “control” que sufre TCR
se relaciona con la capacidad de interactuar con péptidos propios-MHC. Generalmente, estas no reaccionan
ante la interacción, por ende tampoco serán capaces de reconocer péptidos derivados de patógenos. Lo que
ocurre con estas células es que ingresan en el ​programa de apoptosis muerte por abandono​. Solo un
porcentaje minoritario de timocitos que se generaron inicialmente continuarán su desarrollo.

Los sobrevivientes, aquellos que sí pudieron reaccionar con el complejo, sufrirán consecuencias diferentes
según el tipo de señal que reciban:
➔ Podrán sobrevivir y continuar su desarrollo ​selección positiva​. Un evento crucial para este proceso es la
interacción de los​ timocitos DP​ y los ​complejos péptido-CMH ​presentes en CETc;
➔ Podrán morir por ​apoptosis ​más tarde ​selección negativa​;
➔ Podrán diferenciarse hacia ​linfocitos T con perfil regulador​.

Lo que parece determinar el destino del timocito (sobrevivir luego de la selección positiva o morir luego de la
selección negativa) es la intensidad de la señal recibida a través de TCR: las de ​baja intensidad ​son
interpretadas como apropiadas por lo que la célula sobrevivirá, mientras que las de ​alta intensidad ​son
peligrosas y el timocito morirá.

Inmunología | 67
Modelo de avidez.

Plantea que la intensidad de la señal que recibe TCR depende de la ​avidez de la interacción,​ es decir, la
afinidad del receptor por su ligando como la cantidad de moléculas involucradas en la interacción:
➔ Las señales de ​alta avidez ​generarán señales de alta intensidad a través de TCR que favorecen la
muerte por deleción clonal​; puede ocurrir por alta afinidad del receptor pero baja densidad de
moléculas o viceversa selección negativa.
➔ Las de ​baja avidez originarán señales de baja intensidad que permiten la ​supervivencia de clones
selección positiva​.

La ​región cortical favorece la baja avidez, o sea, la selección positiva, ya que los timocitos DP presentes
aquí tienen una expresión baja de TCR. Por el contrario, la ​región medular favorece la alta avidez, o sea, la
selección negativa ya que aquellos que fueron seleccionados positivamente comienzan a expresar niveles
altos del receptor.

CÉLULAS T REGULATORIAS NATURALES e INTENSIDAD DE SEÑAL.

Los ​linfocitos T regulatorios naturales ​(CD4, CD25 → es la cadena a del receptor de IL-2, Foxp3) son
seleccionados por reconocer antígenos propios y recibir a través de sus TCRs una intensidad de señal alta, la
cual es intermedia entre la necesaria para la selección positiva y la selección negativa.
● DP​: baja cantidad de TCR ● SP​: alta densidad de TCR

➔ La formación no es inducida, sino que se generan allí.

➔ Reconocen antígenos propios y reconocen una señal intermedia a través del reconocimiento de
antígenos propios por TCR.
➔ Participan de la ​tolerancia periférica​, por si sale a la periferia algún T autorreactivo.
➔ Cuando se expresa ​CD25 ​se forma el ​receptor de alta afinidad por IL-2.​ Sin el CD25 la afinidad es
menos.

Inmunología | 68
 Los ​Ly T reguladores (Treg) ​cumplen una función clave en el
mantenimiento de la ​tolerancia periférica ​y en la homeostasis
del sistema inmunitario.
La expresión alta y sostenida del ​gen Foxp3 es indispensable
para la diferenciación en ​Treg ​y para mantener su fenotipo
supresor.
Su diferenciación ocurre en la ontogenia T en el timo (nTreg);
aunque también pueden ser inducidos fuera del timo, en los
órganos linfáticos secundarios, dando origen a la subpoblación
de Treg inducibles (iTreg).

● nTreg​:
○ Emigra del timo con un ​fenotipo regulador​, expresando ​CD4​, ​TCRs ab,​ el ​factor de transcripción
Foxp3 y​ la ​cadena a del receptor para IL2 (CD25).​
○ Su diferenciación requiere la percepción de señales de intensidad relativamente alta por parte del TCR.
Estas son intermedias, entre las necesarias para la selección positiva y negativa.
○ Se propuso que la médula tímica es el sitio anatómico donde se produce la diferenciación hacia nTreg.

En resumen…

ÓRGANOS LINFÁTICOS SECUNDARIOS.

● Son el sitio de encuentro de los linfocitos maduros vírgenes con el
antígeno.

● Si NO contacta con el Ag específico, el linfocito luego de un tiempo

abandona el ganglio por los vasos linfáticos eferentes para retomar
nuevamente la circulación a través del conducto torácico.

● En los órganos linfáticos secundarios se produce la activación de los

linfocitos vírgenes

Inmunología | 69
Estructura de los ganglios linfáticos.

INMUNIDAD MEDIADA POR LOS LINFOCITOS T.

Los Ly T que migran del timo son células maduras que expresan un único tipo de TCR, la molécula CD4 o
CD8 y circulan por la sangre en estado de reposo, ​linfocitos vírgenes ​o ​naive​, todavía no han encontrado a
su antígeno específico. Son millones de clones diferentes, cada uno posee su propia especificidad.
Estos ingresan en los órganos linfáticos secundarios: ganglios linfáticos, bazo y tejido linfático asociado a los
aparatos digestivo, genitourinario y respiratorio. Allí es donde encontraran a su antígeno específico. Dentro de
estos, hay zonas específicas donde se sitúan los linfocitos, la ​zona T​.
Al principio este proceso depende de:
1. La expresión de ​L-selectina ​y ​CCR7 ​en el linfocito T que interactuará con los ligandos del ​endotelio alto
(HEV)​.
2. Una vez en la zona T, interactuarán con las ​células dendríticas ​para poder captar los péptidos
antigénicos presentados en estar a través de las ​moléculas de CMH:​ los CD4 se activan cuando
reconocen a los péptidos presentados por ​MHC II​ y los CD8 por las ​MHC I​.
3. Si reconocen el péptido adecuadamente, se activarán, realizarán la expansión clonal y se diferenciarán
en ​Ly T efectores​.

En el caso de que no encuentren al antígeno específico, retornarán a la circulación sanguínea a través de los
vasos linfáticos eferentes y el conducto torácico. Luego se extravasan nuevamente en otro órgano linfático
secundario hasta que encuentren al antígeno correspondiente.

➔ Los T vírgenes poseen una vida media larga, de años; mientras que los T efectores viven pocas
semanas.

Activación de los linfocitos T vírgenes.

1. Encuentro con las células dendríticas.
La respuesta adaptativa inicia en los ​órganos linfáticos secundarios​. Aquí llegarán las células dendríticas
con el antígeno que fue capturado en la periferia, o simplemente llegará el antígeno libre a través de la linfa.
Como ya se mencionó, los T ingresarán a través de HEV a la zona T (área paracortical) donde también serán
reclutadas las células dendríticas guiadas por ​quimiocinas ​(CCR19 y CCR21) que son reconocidas por
CCR7,​ receptor presente en la superficie celular de dendríticas maduras.

➔ El encuentro de las dendríticas con las T se ve favorecido por las dendritas que barren la zona.

2. Desafíos de la activación de los T vírgenes.

● Encuentro con la célula dendrítica;

Inmunología | 70
● La baja frecuencia de presentación de un péptido sobre la célula dendrítica (baja densidad de epítopos
antigénicos por reconocer);
● La baja afinidad entre TCR y los péptidos presentados por MHC.

Las moléculas que median la interacción entre la célula T y la dendrítica son moléculas de adhesión que se
expresan en la superficie celular:
● LFA-1 ​→ linfocitos T. ● ICAM-1 ​e​ ICAM-2​ → dendríticas.
Estas interacciones no son específicas​, es decir, cualquier T podría unirse con cualquier dendrítica a través
de estas moléculas. Sin embargo, si ​TCR ​reconoce al ​péptido-MHC,​ dentro de la T se llevan a cabo vías de
transducción que aumentan la afinidad entre LFA-1 e ICAM-1/2. Por lo que el aumento de afinidad entre
estas, y la unión entre TCR y péptido-MHC estabilizan la unión por horas a fin de que pueda reconocer al
péptido de manera efectiva.
Por otro lado, los ​correceptores CD4 y​ ​CD8 f​ acilitarán el reconocimiento antigénico. Contribuyen a estabilizar
la unión del TCR con el péptido reconocido:
● CD8​: reconoce ​MHC I (HLA-A-B-C);​ ● CD4​: reconoce ​MHC II (HLA-DR-DP-DQ).​

Las moléculas que participan en el reconocimiento antigénico no poseen una distribución aleatoria en la
superficie celular; sino que, se encuentran distribuidas de un modo particular para lograr la máxima eficacia:
● TCR y​ ​CD4 o ​ ​CD8 d​ efinen un círculo central → ​complejos (clusters) supramoleculares de activación
centrales (s-SMAC);
● Las ​moléculas de adhesión (LFA-1 e ICAM-1/2) ​definen un círculo periférico → ​complejos (clusters)
supramoleculares de activación periféricos (p-SMAC).
Esta organización recibe el nombre de ​sinapsis inmunitaria​. Este proceso potencia las señales de activación
inducidas a través del TCR; también podría imponer un límite al tiempo durante el cual las vías de
señalización se mantienen activas.
Si bien la activación de las células T depende de la interacción del TCR, también es imprescindible una
segunda señal provista por la célula dendrítica.

3. La activación del Ly T virgen y su expansión clonal.

La interacción temprana del Ly T virgen depende de dos señales diferentes:
● Señal 1:​ reconocimiento del ​péptido antigénico​ presentado por ​MHC,​ a través del TCR.
○ Produce un aumento de la afinidad de LFA-1 con ICAM-1/2.
○ Si el TCR reconoce al antígeno, ocurre un cambio conformacional en LFA-1 que permitirá una
interacción más fuerte con las moléculas ICAM.
● Señal 2:​ reconocimiento de las moléculas coestimuladoras expresadas por la célula dendrítica B71 y B72
(CD80 y CD86) con la molécula CD28 expresada por el Ly T.

Aquellos que perciben la señal 1 pero no la 2, es decir, la célula dendrítica que presenta los péptidos
antigénicos no expresa el tenor adecuado de moléculas coestimuladoras o la ausencia, los T en vez de

Inmunología | 71
activarse y realizar la expansión clonal, sufrirán un proceso que los conducirá a la anergia clonal irreversible,
o sea, la muerte.

Señales 1 y 2 en la activación del linfocito T virgen.

CTLA-4 se expresa más tardíamente ya que es inhibitorio, entonces frena el proceso unos días después. Si
se expresara tempranamente, como posee más afinidad, le ganaría a CD28, la cual es activadora.
La interacción de ​CTLA-4​, expresada por el ​linfocito T activado​, con las ​moléculas CD80 y​ ​CD86​,
expresadas en la ​célula dendrítica​, transduce una potente señal inhibitoria en la célula T que inhibe su
expansión clonal.
Esta acción inhibitoria no guarda sólo relación con la capacidad de CTLA-4 de transducir una señal inhibitoria,
sino también con su capacidad de “secuestrar” a las moléculas de CD80 y CD86, de modo que no permite su
interacción con CD28.

¿Por qué se requieren dos señales para activarlo? Para evitar una activación no deseada de linfocitos
que muestran autorreactividad. De este modo se
previenen, por ejemplo, el desarrollo de
enfermedades autoinmunes. La segunda señal
hace que, aunque un clon autorreactivo contacte
con una célula dendrítica que expresa péptidos
propios, este encuentro no determine la activación.
En ausencia de PAMP o DAMP, las células
dendríticas expresan bajos niveles de moléculas
coestimuladoras por lo que no se llevará a la
activación del clon.

La molécula ​CD28 ​es expresada en forma constitutiva por las células T vírgenes. Su ​entrecruzamiento o
​
agregación inducida por CD80 o CD86 provee la señal 2 de activación al linfocito T y le permite a este
sintetizar la cadena a del receptor de la IL-2, citosina encargada de inducir la expansión clonal T.

Inmunología | 72
Teoría de la selección clonal: activación linfocitaria, células efectoras y de memoria

Los T y B migran al ganglio:

● El T ​expresa ​CCR7 y​ entra por HEV que le permite migrar al ​área paracortical​; migra allí gracias a la
quimioatracción mediada por ​CCL19 ​y ​CCL21​.
● El ​B ​expresa ​CXCR5 q ​ ue reconoce a ​CXCL13.​ El reconocimiento de este ligando le permitirá la
migración al ​folículo linfoide.​ También expresa ​CCR7 ​pero poco. Cuando se une al antígeno nativo a
través del BCR; este reconocimiento induce la expresión de más CCR7 lo que le permitirá la migración
hacia la ​zona T paracortical (​ donde hay CCL19 y CCL21).

En la zona T, si hay células dendríticas, estas le presentaran un antígeno al Ly T que se diferenciará en CD4,
es decir, colaborador en un perfil de Thf (helper folicular); esto le permitirá el aumento de CXCR5 que lo hará
migrar a la zona intermedia entre el folículo y la zona paracortical. En esa zona de encuentro ocurrirá la
cooperación T-B​ → el T que participa en la cooperación es el CD4.

Se encontrarán el B y el T en la zona media. Ambos estarán reconociendo al mismo patógeno, no en epitope

ya que uno lo reconoce en estructura nativa y el otro procesada. Luego migran al foco primario donde se
fundara el ​centro germinal​.

● Expansión clonal: una célula T naive activada producirá, en el término de 5-8 días, una progenie
aproximada de 10.000 hijas (14-20 divisiones celulares), las cuales irán al foco a combatir la infección.

Cuando el Ly T se activa expresa ​CD40L,​ la dendrítica ya lo expresa el receptor. Cuando ocurre la unión,
produce que la dendrítica produzca más B7 que participa en la ​señal 2.​

Inmunología | 73
Papel de la IL-2 en la expansión clonal.

● IL-2​ tiene un ​receptor de alta afinidad f​ ormado por una ​cadena a​,​ b ​y ​gamma.​
● Cuando se activa, el Ly expresa ​CD25 ​y conforma el ​receptor de alta afinidad para IL-2​.
● Es una citoquina sumamente necesaria para que ocurra la expansión clonal.
● El receptor se llama ​RIL-2​.

¿Cómo progresa el proceso que conducirá a la expansión clonal?

La expansión clonal consiste en producir muchos Ly específicos para ese antígeno.

Los T vírgenes expresan un ​receptor de ​baja afinidad para la IL-2​. Este se compone de dos cadenas, una b
y otra gamma. Cuando ocurre la activación, se lleva a cabo la producción de la cadena a (CD25) para el
receptor. Cuando están las tres cadenas, el receptor es de alta afinidad, lo que le permitirá a la célula T
expandirse clonalmente en respuesta a concentraciones fisiológicas de IL-2.
Esta expansión produce que cada célula entre los 5-8 días siguientes genere una progenie de unas 10000
células hijas (14-20 divisiones celulares). Un epítopo antigénico microbiano suele ser reconocido por 50-500
linfocitos T vírgenes.

Papel del CD28 cuando se une a CD80 y CD86 o B7.

➔ Conduce a la producción de ​IL-2​;
➔ Conduce a la síntesis del receptor de alta afinidad, o sea, ​CD25 ​que es la ​cadena a ​que permite la
formación del receptor de alta afinidad;
➔ Estimula la síntesis de la proteína antiapoptótica ​Bcl-XL ​en la célula T, promoviendo así la supervivencia
de las células que integran el clon expandido.

Inmunología | 74
El linfocito T virgen y la célula dendrítica se activan recíprocamente en los órganos linfáticos
secundarios.

Una vez que el Ly T reconoce a la dendrítica, se producirán señales de amplificación:

1. TCR ​reconoce al péptido; ​CD4 ​reconoce al ​MHC II​ → se produce la ​señal 1.
2. B71 ​y ​B72 ​(CD80 y CD86) se unen a ​CD28 → ​se produce la ​señal 2​.
3. Se activa el Ly T expresará en superficie el ligando de CD40 (CD40L).
4. La célula dendrítica expresa constitutivamente el ​receptor de CD40​.
5. La unión de ​CD40 ​y ​CD40L ​estimula la expresión de más B7 en la superficie de la célula dendrítica
amplificando la respuesta.
Este proceso está muy regulado ya que si se sigue amplificando ocurrirán daños tisulares…

¿Cómo se regula la expansión clonal T?

El papel fundamental lo cumple la molécula ​CTLA-4 (CD152)​. Esta molécula no se expresa en las células T
en reposo; su expresión es inducida cuando las células T se activan, tras las 36-72 hs.
Comparte sus ligandos con la molécula CD28, es decir, CD80 y CD86 (B7) pero su interacción no conduce a
la activación como cuando interactúa con CD28, sino que induce una señal inhibitoria. A su vez, desplazará la
unión de CD28 con los ligandos, ya que posee más afinidad que este último por los ligandos. Por ello la
expresión de CTLA-4 es más tardía; si se expresaran al mismo tiempo ganaría la inhibición.
Por ende, la acción inhibitoria está mediada a través de la transducción de señales inhibitorias y a través del
“secuestro” de CD80 y CD86 para impedir la interacción con la molécula estimuladora CD28.

Moléculas co-estimuladoras y co-inhibitorias expresada por las células T.

Las moléculas pertenecientes a la ​familia CD28 (reguladoras de la expansión T) son: ​CD28,​ CTLA-4,​ ICOS ​y
PD-1.​ Estas últimas interactúan con moléculas pertenecientes a la ​familia B7​: ​ICOS ligando (ICOS-L) y​ ​PD
ligando (PD-L).​

➔ La ​expresión constitutiva ​es aquella que no requiere la inducción de la expresión, sino que está
presente.

Inmunología | 75
ICOS.
Es homóloga a CD28; pero a diferencia de esta última, sólo se expresa en ​células T activadas ​y es menos
fuerte.
El ligando se expresa en las APC (dendríticas, macrófagos y células B) y la interacción con el receptor induce
la transducción de una señal coestimuladora del Ly T. En comparación con la señal que produce CD28, en
este caso es menos potente en relación con su capacidad para inducir la producción de IL-2.

PD-1.
● Es una proteína transmembrana cuyo dominio citosólico
inhibe a ITIM.
● Se expresa en células T activadas.
● Se ligando, PD-1L, se expresa en APC activadas.
● La interacción receptor-ligando conduce a una señal
inhibitoria de T.

GENERACIÓN DE LOS LINFOCITOS T CD4 EFECTORES.

La activación de las ​células T CD4 vírgenes
determina la producción de ​células T CD4
efectoras ​que pueden tener diferentes perfiles.
La generación de cada perfil determina la
expresión de un patrón particular de receptores
que a su vez determinará qué es lo que va a
“atacar”:
● Th1​: producen ​interferón gamma e ​ inducen
la activación del macrófago en tejidos
periféricos.
○ Expresa ​CCR5 y​ ​CXCR3​.

● Th2​: producen ​IL-4,​ ​IL-5 ​e ​IL-13 e inducen la

movilización y activación de eosinófilos y
mastocitos, favoreciendo a su vez la producción de IgE por las células B.
○ Expresa CCR4 y CCR8.

● Th17​: producen ​IL-17 ​y promueven la producción, movilización e infiltración de neutrófilos al tejido

afectado.
○ Expresa CCR6, CCR9, CCR10, CCR4 y CXCR3

➔ Estos ​T efectores no solo cumplen un rol en respuestas antimicrobianas sino que también en respuestas
patogénicas; por ejemplo los Th1 y 17 median el desarrollo de las patologías autoinmunes y los Th2
alergias.

➔ Los T reguladores median un efecto supresor sobre la activación de las diferentes poblaciones de los T
efectores y sobre todo de los B. Tratan de controlar la generación de los T y B autorreactivos en la
periferia y a su vez modulan el desarrollo de la respuesta inmune antiinfecciosa.

➔ Cuando T se activa expresa VLA-4​, ​que facilita el homing de los Ly efectores a tejidos inflamados,
migrara hacia los lugares donde estén los ligandos para estos receptores.

➔ Los ​T CD4 efectores median su actividad en tejidos periféricos (Th1, Th2, Th17), en órganos linfáticos
(Tfh) o en ambos lugares (T reguladores). En todos los casos requerirán reconocer nuevamente el
antígeno y volverán a activarse. A diferencia de los vírgenes, los efectores no requieren de moléculas

Inmunología | 76
 coestimuladoras para activarse, es decir, no requieren la presencia de estas en la célula que les presenta
los péptidos antigénicos.

ACTIVACIÓN DE LT CD8.
Los ​CD8 citotóxicos tienen menor plasticidad. Su función
es muy parecida a la de las células NK (esta actúa en la
inmunidad innata y actúan en primera línea). Cuando se
activan y pasan de vírgenes a efectoras, tendrán la
capacidad de mediar dos funciones:
◆ Citotoxicidad.
◆ Producción de citocinas inflamatorias, en primer lugar,
INF-gamma.

➔ Para activarse necesitará la señal 1 y la 2.

➔ Requiere de la presentación del antígeno a través de
las ​MHC I​.
➔ Se expanden clonalmente para tener muchos que
vayan a la periferia y reconozcan a las células
infectadas.

Colaboración de los T CD4 en la activación de los CD8.

➔ Para que se generen CD8 de memoria es necesaria la interacción con los CD4.

Los CD8 necesita que haya mucho ​CD80/86 (B7) para unirse con ​CD28​, necesita mucho más que CD4 y, a
su vez, necesita mucho para que queden de memoria. Es necesaria esta coestimulación fuerte. El objetivo de
CD4 es que el CD8 exprese más CD80/86.

Activación de los linfocitos T CD8 citotóxicos en los tejidos periféricos.

Las células T CD8 median dos funciones:

➔ Citotoxicidad​: mecanismo secretorio de granzimas y perforinas, y Fas/FasL.
➔ Producción de INF-gamm​: activa macrófagos.

Inmunología | 77
Representa el mecanismo citotóxico mediado por el ​sistema Fas/FasL​. Al activarse, las ​células T CD8
citotóxicas expresa la molécula ​FasL.​ Esta interactuará con ​Fas (CD95),​ expresado en la célula diana e
induce su trimerización. Este proceso media el reclutamiento, por parte de Fas, de proteínas adaptadoras a su
dominio de muerte (FADD) que conducen a la activación de la caspasa 8-3 y al disparo de la apoptosis en la
célula diana.

Representa el mecanismo mediado por ​granzimas ​y

perforinas.​
La activación de la célula T CD8 citotóxica, conduce a la
movilización de sus gránulos hacia el sitio de contacto con la
célula diana. Este movimiento es guiado por microtúbulos que
se polimerizan en respuesta a la activación celular.
En los gránulos secretorios, la ​granzima B f​ orma un complejo
con la ​perforina​, el cual contiene una tercera proteína de alto
peso molecular, llamada ​serglicina​, que actúa como proteína
transportadora o carrier.
Al desgranularse la célula T CD8 activada, el complejo ternario se libera a la zona de contacto célula-célula,
donde es endocitado por la célula diana a través de un mecanismo mediado por el ​receptor de manosa
3-fosfato (MRP)​.
El complejo internalizado es retenido en una vacuola endocítica cuyos valores de pH se tornan ácidos. Esto
induce la polimerización de las perforinas, que se asocian entre sí, insertándose en la membrana de la
vacuola endocítica. A través de los poros formados por las ​perforinas,​ las ​granzima B ​accede al citosol de la
célula diana y activa el ​sistema de caspasas​, verdaderas ejecutoras del programa de muerte celular
programada o apoptosis.

¿Cómo decide el linfocito T CD4 virgen el perfil en el que se diferenciará tras

reconocer al antígeno?
Aquí tienen fundamental importancia las células dendríticas que orientarán la diferenciación de los linfocitos T
CD4 en diferentes perfiles funcionales.

● Plasticidad de la respuesta T CD4​: citoquinas y factores de transcripción involucrados en la

diferenciación de los perfiles que asumen las células T CD4. Papel protagónico de las células dendríticas.

El particular conjunto de receptores que se active en la célula dendrítica, expuesta en el tejido periférico al
proceso infeccioso, determinará el patrón de citocinas que producirá esta célula dendrítica en el ganglio
linfático y, por ende, el perfil en el que se diferenciarán los linfocitos T CD4 activados.

Inmunología | 78
● Plasticidad en la respuesta T CD4​: cada perfil T efector produce un patrón de citoquinas particular.

Condiciones tolerogénicas para la formación de las regulatorias (Th3 y Treg1), que su formación es inducible
(Th3 y Treg1):
➔ Ausencia de citoquinas inflamatorias;
➔ Presencia de IL 10 o y TFGb;

Inmunología | 79
➔ Baja expresión de moléculas coestimulatorias CD;
➔ Producción de acido retinoico por la CD en la mucosa intestinal.

¿Es excluyente la activación en uno u otro perfil?

El Ly CD4 virgen ingresa en el ganglio linfático, reconoce al antígeno y se diferencia en un único perfil. Pero la
población de T activadas en un proceso infeccioso puede no activarse en un único perfil. Pero lo que si
sucede es que predominan ciertos perfiles en determinadas infecciones. Esto se entiende considerando dos
variables:
● La inducción de los distintos perfiles es promovida por diferentes citocinas;
● Ciertas citocinas, propias de un perfil, inhiben la diferenciación de los linfocitos en un perfil diferente:
○ INF gamma inhibe la diferenciación en perfil Th2 o Th17;
○ IL-4 inhibe la diferenciación en perfil Th1 o Th17;
○ TGF-b inhibe la diferenciación en perfil Th1.

Citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4
hacia otros perfiles → evita la generación de respuestas ambiguas.

Células Th1.
● La ​IL-12 es la citocina encargada de
inducir la diferenciación de las células T
CD4 vírgenes en un perfil Th1.
● Activan a macrófagos vía IFN gamma y
actúan contra virus y bacterias.
● Esta citocina producida por células
dendríticas y macrófagos activados, que
presenta dos subunidades denominadas
p35 y p40.
● Funciones → Inmunidad frente a
microorganismos intravesiculares y virus. Autoinmunidad.
○ Activan macrófagos a través de INF-gamma;
○ Media la activación de células NK;
○ Promueve la activación de células T CD8;
○ Promueve el desarrollo de la memoria inmunitaria en el compartimiento T CD8.

Inmunología | 80
 Formación del granuloma.
Los granulomas se forman a fin de contener la infección
por patógenos que no logran ser eliminados. Es una
respuesta tisular que busca la contención de la
infección. Los linfocitos Th1 promueven la formación del
mismo.

Célula Th17.
● Son el tercer perfil de diferenciación de las células T
CD4.
● Cumplen un papel destacado en la aparición de
fenómenos de autoinmunidad, en la inmunidad frente a
bacterias extracelulares e infecciones micóticas que no
logran ser combatidas por células Th1.
● Constituyen una primera línea de defensa propia de la
inmunidad adaptativa, operativa en superficies mucosas
de los aparatos digestivo y respiratorio y en la piel.
● Produce el reclutamiento de neutrófilos a través de IL-17
● Funciones → Inmunidad frente a ciertas bacterias
extracelulares y hongos. Autoinmunidad.

Inmunología | 81
Células Tfh.
● Cooperan con los linfocitos B otorgándoles la segunda señal de
activación. Cooperación T-B
● Los linfocitos Tfh activan al linfocito B que expresan el complejo
péptido-MHC específico para que puedan diferenciarse a células
productoras de anticuerpos.

Células Th2.
IL-4 además de representar una citocina efectora del perfil Th2, es una citocina que cumple el papel principal
en la inducción de la diferenciación de las células T CD4 en un perfil Th2.

● Apoptosis inducida por activacion​: ​luego de una activación larga,

la respuesta debe “apagarse” o atenuarse; ​CTLA-4 es uno de los que
silencia la respuesta, pero otra de las cosas que pasa es que
expresan ​Fas ​que llevará a un ​suicidio ​o ​fratricidio ​(que se maten
entre ellas por reconocimientos receptor-ligando). Estas moléculas se
expresarán luego de la activación; ayudará a mantener la tolerancia
periférica.
● Fas y FasL​: son receptores involucrados en la inducción de la
apoptosis a través de la vía extrínseca. Su defecto produce una falla en la eliminación de las células
autorreactivas durante la maduración y una enfermedad sistémica parecida a LES; el síndrome
linfoproliferativo autoinmune (ALPS).
○ Estas moléculas son de los linfocitos T tanto CD4 como CD8.
○ Cuando la expresión o funcionalidad de Fas o FasL se halla comprometida → ​síndrome
linfoproliferativo autoinmune (ALPS) ​= esplenomegalia y linfoadenopatías; trombocitopenia,
neutropenia y anemia.

Células T reguladoras.
● Regulan la actividad de clones T autorreactivos en periferia (evitando el desarrollo de enfermedades
autoinmunes).
● Limitan el daño colateral de tejidos, asociado a respuestas inflamatorias intensas frente a
microorganismos patogénicos y a la flora comensal.

Inmunología | 82
● Células T regulatorias naturales e inducibles.
● Salen del timo como CD4, CD25, Foxp3

Células Treg.

Mecanismos por contacto.

La regulatoria interacciona con una célula dendrítica que está presentando antígenos; la interacción se
produce a través de ​CTLA-4 ​y ​CCD80/86.​ Esta interacción lo que hace es disminuir la expresión de
CD80/CD86, por ende disminuye su capacidad de activación; también induce la apoptosis de la dendrítica y la
expresión de IDO que es una enzima que capta AA y produce residuos tóxicos generando daño.

Inmunología | 83
Efecto tóxico sobre las células dendríticas.
Lo hace a través de ​granzimas ​y ​perforinas p
​ ara matar células dendríticas. Esto hará que estas últimas no
puedan captar los antígenos y presentarlos a los linfocitos en los ganglios. Es una forma de perjudicar a la
capacidad de eliminación pero es parte de su acción.

Consumo de IL-2.
● Las células T CD4 regulatorias naturales expresan CD25, o sea, el receptor de alta afinidad de IL-2.
● Consume el IL-2 → esto produce que esta citocina no pueda contribuir a la expansión clonal.
● Producción de citoquinas inhibitorias.
● Como TNFb e IL-10 y factores inmunosupresores como Gal1 que inhibe la expansión clonal T y
promueve la apoptosis de la célula T.
● La célula Treg secreta estos factores e inhibe a la célula T efectora.

TOLERANCIA.
Mecanismos de inducción de tolerancia:
● Central​: me permite que salga el T SP del timo con capacidad de reconocer antígenos, a la circulación;
● Periféricos​: me permite regular la respuesta de aquello que salió a la circulación.

¿Qué células dendríticas migran a OLS desde los tejidos periféricos?

● ​OLS → ​ órgano linfático secundario.

Si una ​célula dendrítica inmadura ​migra del tejido periférico al OLS, generará el fenómeno de tolerancia.
Esta expresa bajos niveles de moléculas coestimuladoras, en lugar de generar un efector que se active,
generará Treg inducibles.
Pero si llega una CD madura, se activan los linfocitos T efectores de algún perfil.

Tolerancia periférica en compartimiento T.

Densidad inadecuada de complejos CMH-péptido. Ignorancia clonal.
Para activarse, las células T requieren un umbral mínimo de moléculas del CMH presentando el péptido
antigénico que son capaces de reconocer.

● Ignorancia clonal​: lo puedo reconocer, pero no tengo lo suficiente para hacerlo, por ende no me activo y
no realizo el proceso.

➔ Si por alguna razón se presentan muchas MHC con péptido asociado, lo va a reconocer y lo dañará.

SITIOS INMUNOLOGICAMENTE PRIVILEGIADOS (SIP).

Son sitios a los que el sistema inmune no puede acceder:
Inmunología | 84
● Cerebro ● Testículos ● Interfase materno fetal
● Ojos ● Ovarios

Tenemos entonces:
● Microambiente anti-inflamatorio e inmunosupresor​:
○ Altas concentraciones de ​TGF-b,​ ​inhibidores de complemento​ y ​VIP​, en humor vítreo y acuoso.
○ Alta expresión local de ​FAS-L y ​PD-1L ​en células epiteliales del iris, cuerpos ciliares y endotelio de la
córnea. Todo inhibe.

● Inducción de tolerancia periférica a ciertos antígenos oculares por generación de linfocitos Treg
que inhiben la respuesta inmune.

● Antígenos secuestrados ​(retina, cristalino y porción central de la córnea).

ONTOGENIA Y ACTIVACIÓN DE LB
ONTOGENIA.
​ ue actúan como
Su desarrollo ocurre en la MO (órgano linfoide primario) en presencia de ​células estromales q
una red de sostén y secretan ​factores de crecimiento ​que estimulan la diferenciación y proliferación de los
B. Algunos de estos factores son:
➔ IL-7​.
➔ CXCL12​: quimiocina que actúa como factor de crecimiento pre-B;
➔ Stem Cell Factor (SCF)​: citocina de membrana en la superficie de las células estromales y su ligando.
➔ Y el c-Kit​: que es un receptor de las superficies de la célula B.

● Vírgenes​: ya que no encontraron a su antígeno;

● Maduro​: completaron la maduración, tienen su
receptor antigénico;
● Inmunocompetentes​: están listos para montar una
respuesta inmune.

Receptores antigénicos: TCR y BCR.

Ambos están formados por dos cadenas que NO transducen señales, sino que se asocian con otras
moléculas que se encargan de hacerlo:
➔ TCR ​asociado con ​CD3 y​ las ​cadenas Z​; ➔ BCR ​asociado con las ​cadenas Ig-b​ e ​Ig-a​.
Ambos tienen alta variabilidad en la zona con la cual contacta con el antígeno, estas zonas de
hipervariabilidad son ​CDR1​, ​CDR2 ​y ​CDR3​.
El repertorio T y B es de cada uno y se modifica con el correr de la vida.

INMUNOGLOBULINAS.
Estructura de la inmunoglobulina.
​ n su forma secretada; o el BCR es un ​Ac​ o ​Ig de membrana.​
Es el ​BCR e

Inmunología | 85
Está formada por 2 ​cadenas livianas ​y 2 ​pesadas​. Cada una de ellas posee una ​región variable (​ la que se
unirá con el antígeno), ubicada en el N-terminal, y una ​región constante, ​que se encuentra en el extremo
C-terminal. Las cadenas se mantienen unidas por ​puentes disulfuro intercatenarios.​ También dentro de las
cadenas hay puentes disulfuro.
Hay distintos tipos de ​cadena pesada y eso es lo que determinará el ​isotipo del anticuerpo​, es decir, cada
isotipo posee un tipo de cadena pesada:
● Cadena mu → ​IgM ● Cadena gamma → ​IgG ● Cadena delta → ​IgD
● Cadena alfa → ​IgA ● Cadena épsilon → ​IgE

Paratope​: región que reconocerá la porción específica del antígeno, el ​epitope​. Estas regiones son las
regiones hipervariables​ (CDR1, CDR2 y CDR3).
Diagrama esquemático de un a ​ nticuerpo
compuesto de 2 cadenas pesadas y 2 ligeras.
Ambas cadenas pesadas y ligeras tienen una
región variable y​ una r​ egión constante​. Las
regiones variables son responsables de la unión
a una molécula específica llamada antígeno.
Cada molécula de anticuerpo está compuesta de
un tipo de cadena pesada y de cadena ligera ,
cuyas regiones variables son resultado del
reordenamiento de unos determinados
segmentos génicos V (variables) y ​J (unión)
(sólo para la cadena pesada hay segmentos D
(diversidad)).

Generación de diversidad.
● La diversidad se produce por un reordenamiento del DNA que codifica las ​porciones V ​de las Ig; el
proceso ocurre durante el desarrollo en la MO.
● La ​cadena H ​y la ​cadena L ​no están codificadas cada una por un gen distinto, sino que cada una está
codificada por un grupo de genes distintos.
● En las células no B, los genes de las inmunoglobulinas están presentes pero no sufren un
reordenamiento; decimos entonces que los genes de las inmunoglobulinas mantienen una ​configuración
germinal​. En cambio, las células B tienen los genes de las Ig “​reordenados​”; este proceso génico se
conoce como ​recombinación somática​.

Inmunología | 86
 ➔ El ​locus H ​codifica para la cadena pesada: ​segmentos D​, ​J ​y ​V​;
➔ Los ​locus lambda ​y ​kapa​ codifican para dos tipos de cadena liviana distintas: ​segmentos V y​ ​J.​

En todas las células de nuestro organismo el DNA es el mismo, pero los linfocitos son una excepción ya que
realizan un rearreglo de este DNA. Se activa una enzima, la ​recombinasa RAG,​ que realiza como ​corte y
empalme ​del DNA lo que les permite tener un DNA único para ellos, lo que les permitirá generar los distintos
BCR.

En la recombinación genética, se forma un ​loop ​y el mismo se perderá, por ende, es un fenómeno irreversible.
Está mediada por la ​recombinasa RAG,​ enzima que únicamente está activada en los linfocitos B y T. A su
vez, la ​TdT ​incorporará los nucleótidos al azar, lo que aumenta la variabilidad de los BCR.
En ciertos experimentos se vio que ratones que no cuentan con la RAG no poseen el fenómeno de
recombinación en los linfocitos, por lo que no tienen ni linfocitos T ni B, no tienen inmunidad adaptativa.

● Exclusión alélica​: solo un cromosoma será rearreglado. Se expresa uno de los alelos de los cromosomas.

Inmunología | 87
Reordenamiento de las porciones o dominio variable de las Ig.
El sitio de reconocimiento para el antígeno, el ​paratopo​ (regiones hipervariables), integra los ​dominios VH
(dominio variable de la cadena pesada) y ​VL (​ dominio variable de la cadena ligera).

Cadena ligera (L).

● VL​: es el dominio variable de la cadena ligera y está codificado por genes diferentes.
○ Gen “VL” c​ odifica la mayor parte;
○ Gen “JL” ​codifica los AA restantes de la porción V.
La asociación de ambos genes da lugar a un ​exón c​ ontinuo que codifica para todo el VL. Estos genes
asociados, se encuentran separados por un ​intrón ​del gen que codifica para la porción constante de la cadena
ligera (CL); el mismo será eliminado por corte y empalme (splicing) del RNAm para poder producir la cadena
liviana completa.

Cadena pesada (H).

● VH​: la región variable de la cadena pesada, está codificada por tres genes (Vh, Dh y Jh). La
recombinación somática del mismo consta de dos etapas.
1. Se asocian ​Dh c​ on ​Jh → p ​ orción DH-JH​;
2. La porción reordenada se asociará con el ​gen Vh para generar el ​exón c​ ompleto → ​Vh-Dh-Jh ​que
codifica para la porción V de H.
Para la formación de la cadena pesada completa, ocurre lo mismo que con la cadena ligera, a través de corte
y empalme, se eliminan los intrones y se forma la cadena completa.
En ambos casos, los genes no se encuentran como copias únicas, sino que hay múltiples copias de cada uno
de ellos y la selección es lo que hace posible la gran diversidad de regiones V presentes en los anticuerpos.
La recombinación de los genes V, D y J requiere de la acción de la ​recombinasa V(D)J.​ Parte de esta enzima
está codificada por ​genes RAG q ​ ue se expresan únicamente en linfocitos en desarrollo. Su función es cortar
el DNA, y otros dominios de la misma llevan a cabo la reparación, modificación y plegado del DNA. Este
proceso NO es preciso por ende le agrega un “plus” de variabilidad a las inmunoglobulinas; por ejemplo, las
enzimas reparadoras pueden agregar o eliminar nucleótidos al azar.
➔ La región V de las inmunoglobulinas presenta tres porciones hipervariables (CDR1, CDR2 y CDR3).

Inmunología | 88
En ambos casos ocurre a través de pasos secuenciales y a partir del DNA en su configuración germinal
(aquel que está presente en todas nuestras células, tiene todos los segmentos V, D y J):
● En la ​cadena pesada​, posee tres segmentos:
1. Recombinación somática de ​DJ:​ acerca un fragmento D con uno J;
2. Se unen ​VDJ​: se une el fragmento V al DJ → región variable.

● En la ​cadena liviana​, posee dos segmentos:

1. Recombinación somática de ​VJ:​ se une un fragmento V a uno J → región variable.

En resumen, la generación de la diversidad del repertorio de Ig se origina por:

➔ Existencia de distintos segmentos Vh, Dh, Jh, VL y JL. Mientras el Ly B durante su ontogenia utiliza un
determinado conjunto de segmentos génicos para VH y VL, otro linfocito utilizará otros segmentos
generando diferentes dominios de VH y VL.
➔ La asociación de cadenas H y L. El sitio encargado del reconocimiento antigénico comprende los
dominios variables de las cadenas H y L, cada una de las cuales se rearregla de forma independiente.
➔ La unión imprecisa de los segmentos, que genera diversidad por adhesión y/o eliminación de nucleótidos.
➔ La ​hipermutación somática,​ que incrementa el repertorio Ig tras el reconocimiento antigénico por el Ly B
maduro en los órganos linfáticos secundarios.

Recombinación somática.
● Es necesario que este proceso, tanto en T y B, ocurra en tiempo y forma durante la ontogenia.

En los precursores de ambas células, el DNA está en su ​configuración germinal y la célula tiene los
fragmentos V, D y J que codifican los dominios variables de las cadenas H y L del BCR; los fragmentos
variables de las cadenas a y b del TCR y las recombinasas RAG1 y RAG2 que median la recombinación de
los fragmentos. Sin embargo, en las células B las ​enzimas RAG recombinan los fragmentos codificantes del
BCR y no los del TCR y con las células T pasa lo mismo, recombinan los del TCR y no los del BCR.

DESARROLLO DE LAS CÉLULAS B.

Las células B pasan por diferentes estadios y depende de la interacción con las células estromales de la MO,
ya que no solo funcionan como sostén sino que también secretan ​factores de crecimiento (ej: CXCL12) que
les permiten a los linfocitos desarrollarse.

1. Estadio pro-B.
● La capacidad de autorrenovarse es limitada;

● Se produce el ​reordenamiento de la cadena H ​de las Ig, en dos etapas:

1. Se asocian los ​fragmentos D-J (​pro-B temprano)​ . Se produce en ambos cromosomas. Si no es
exitoso, se morirá por apoptosis. Si es exitoso, pasa a la siguiente etapa.
2. Unión de ​V ​al ​DJ ​(​pro-B tardío)​ . Se intenta primero en un cromosoma; si es exitoso, el otro
cromosoma se silencia (​exclusión alélica​). Si no es exitoso, se intentará en el segundo cromosoma;
en caso de no ser exitoso, se induce la apoptosis. Si es exitoso, ya tenemos una ​cadena pesada →
la región constante siempre es mu (IgM).

● El fenómeno mencionado previamente es la ​exclusión alélica → ​garantiza que sólo se exprese la

cadena H​ de uno de los alelos.

● El reordenamiento exitoso permite la expresión en la membrana de una ​cadena pesada ​asociada a dos
proteínas, ​Ig-a ​e ​Ig-b ​(transductoras de señales) que se asocian junto con una ​cadena liviana sustituta
y se expresa en membrana. En este momento es el ​receptor pre-B.​

Inmunología | 89
2. Estadio pre-B.
Para la síntesis del BCR se requiere el ensamblaje de la ​cadena H ​reordenada, junto con ​Ls​, asociado con el
heterodímero Iga-Igb​. Este complejo recibe el nombre de ​pre-BCR​. Es muy importante que el mismo envíe
señales al interior. Si no es capaz de hacerlo, el linfocito morirá por apoptosis.
La transducción de señales a través de este receptor es indispensable para la selección positiva y
supervivencia de la célula. Si hay algún defecto estructural del receptor o en la transducción de la señal, la
célula morirá por apoptosis (ejemplo: enfermedad de Bruton, donde los linfocitos nunca pueden pasar al
estadio pre-B porque no son capaces de inducir señales intracelulares por falta de una de las Ig). Estas
señales son interacciones entre residuos de ​arginina d ​ e la ​cadena Ls con residuos aniónicos de células
estromales. Estas señales inducen la disminución de expresión de las proteínas RAG.
Las células pre-B se amplifican. En este momento dejan de expresar las ​recominasas RAG​, solo proliferan y
se genera un pool de linfocitos que sabemos que tienen la cadena pesada rearreglada de manera correcta.
En un momento dejan de proliferar, y cada una de las células hijas vuelve a expresar las ​recombinasas RAG
que permitirá el reordenamiento de la ​cadena L (lamda y kapa). Primero, se intenta rearreglar ​kapa en uno u
otro cromosoma. Si no se pudo en ninguno, se pasa a la cadena ​lamda​. En caso de tampoco poder, la célula
se muere. Pero en caso de sí ser efectivo, se expresará en superficie un Ig de superficie, es decir, el BCR.

3. Estadio B inmaduro.
● Son linfocitos con una ​IgM ​de superficie.
● Las células son evaluadas en función de su capacidad de reconocer antígenos presentes en el ambiente
medular, proceso conocido como ​tolerancia central B​.
● Los reordenamientos de la porción variable de la ​cadena L ​están gobernados por el fenómeno de
exclusión alélica​ e involucran la ​asociación de fragmentos Vl y JL.​
● Pasan por un proceso de ​tolerancia central ​(si reconocen antígenos propios se mueren) en la MO y si
sobreviven, la abandonan y migrarán hacia el bazo por circulación, donde completan su maduración.

Inducción de la tolerancia central B.

Aquellos linfocitos que no reciben señal a través de BCR, emigran de la MO para poder continuar con su
desarrollo. A su vez, la ausencia de señales induce la disminución de las ​proteínas RAG (disminuyen hasta
desaparecer una vez que se completa la maduración en el bazo) y el cese de reordenamientos.
Pero aquellos que sí reciben señales en el entorno medular:
● Si la misma es de ​baja intensidad​, se induce un ​estado de inactivación y un ​estado permanente de no
respuesta → a ​ nergia clonal.​ Estos linfocitos son ​autorreactivos​. Salen de la MO pero no pueden
activarse en la periferia por ende morirán.
● Si la misma es de ​alta intensidad​, se induce a la apoptosis y deleción de las mismas en la MO.
Se propone en la actualidad que la recepción de señales gatilla dos mecanismos que tienen como objetivo
modificar el paratopo (“reemplazo del fragmento VH”) a fin de evitar la inactivación o la muerte. Si tras intentar
modificar la especificidad de la misma, el B inmaduro continúa recibiendo señales a través del BCR, se induce
a la anergia o deleción clonal.

4. Estadio transicional.
Linfocitos que abandonan la médula y llegan al bazo.

5. Linfocito B maduro.
● En este estadio, además de expresar ​IgM​, expresa ​IgD​ → ambas Ig expresan el mismo paratope.
● Comenzará la recirculación por los órganos linfáticos secundarios en busca de su antígeno.
● Ingresan a los ganglios a través de HEV y se disponen en los folículos primarios, donde buscarán al
antígeno. Si no encuentran nada, recirculan. Pero si lo encuentra, se va a activar:
○ Se forma un centro de alta proliferación, el ​folículo secundario​, donde se quedarán algunos pasando
por el proceso de maduración de afinidad y cambio de isotipo. Estos últimos finalmente abandonaran el

Inmunología | 90
 ganglio linfático: algunas serán plasmocitos secretores de anticuerpos en ganglios linfáticos secundarios
u otros tejidos, y otros Ly de memoria.
○ Otros migran a los cordones medulares (Ly de vida media corta) que serán los primeros en secretar
anticuerpos.

Inmunología | 91
Maduracion periférica de los linfocitos B.
Del total que se producen, sólo unos pocos salen
de la MO para continuar con su desarrollo.
Aquellos que sobrevivan a la ​tolerancia central,​
migran hacia el bazo donde completarán la
maduración.
Aquellos que se encuentren migrando hacia el
bazo, reciben el nombre de ​linfocitos B
transicionales (BTr)​. Dentro de estos últimos hay
dos subpoblaciones, ​BTr 1 ​y ​BTr 2​.
En el bazo, los ​BTr1​, sufrirán la “​selección
negativa”​ en la cual se le presentarán a los BCR
moléculas propias. Mediante este mecanismo de tolerancia periférica nos aseguramos de que los linfocitos B
autorreactivos que hayan sobrevivido a la tolerancia central en la MO no continúen su desarrollo y mueran por
apoptosis en el bazo. Si sobreviven, pasarán a ser ​BTr2 ​y luego ​maduros​. El paso de un estado al otro
depende en parte de la presencia de ​BAFF.​ Una vez maduros, coexpresan en su membrana los BCR tipo IgM
e IgD.

Coexpresión de IgM e IgD de superficie con igual especificidad antigénica en LB.

La coexpresión ocurre gracias al ​splicing alternativo,​ a nivel del RNA. Depende de qué se corte y quede en
la cadena pesada:

Inmunología | 92
➔ Si se transcribe hasta ​mu​, solo quedará ese fragmento, dando lugar a la ​cadena pesada de la IgM​.
➔ Si se traduce hasta ​delta y​ luego, a través del splicing alternativo donde el fragmento VDJ del RNA queda
unido a la cadena delta, escindiéndose la región que codifica la cadena mu, tendré la ​cadena pesada de
la IgD​.
Algunos hacen splicing con mu y otros con delta, por ello se expresan ambas en el B maduro virgen.

INMUNIDAD MEDIADA POR LOS LINFOCITOS B.

Los anticuerpos constituyen un componente esencial de la inmunidad adaptativa. Ellos ayudan a combatir a
los patógenos que se replican en los espacios extracelulares, que presentan un estadio extracelular o que se
diseminan a través del espacio extracelular.
Existen tres poblaciones de células B:
● Células B2​: es la más abundante en circulación y tejidos linfáticos secundarios. Son aquellos B a los
cuales nos referimos siempre;
● Células B1​;
● Células B de la zona marginal del bazo (BZM)​.

Las células B sufren un proceso de maduración en la MO y en el bazo, donde salen a la periferia y expresan
los ​receptores antigénicos BCR ​de ​isotipo IgM ​e ​IgD ​que definen a la célula B2 madura y virgen. Se
pueden activar de manera ​dependiente de Tfh ​o de manera ​independiente de Tfh​.
Los plasmocitos que derivan de B2 se encargan de producir ​Ac contra antígenos proteicos.​ Pero para que
esto suceda, no solo debe reconocer al antígeno a través de BCR sino que debe recibir señales de Ly T CD4
que reconozcan la presentación del antígeno a través de ​MHC II ​en los B2 (colaboración B-T).
Los B1 y los BZM tienen la capacidad de activarse y producir anticuerpos sin requerir la colaboración T. Estos
son muy importantes para el ataque en infecciones de ciertas bacterias, aquellas que poseen cápsula
polisacárida que inhibe el reconocimiento por los RRP y dificulta la activación del complemento. Los
anticuerpos en estos casos, median la opsonización de las mismas, lo que conducirá a la activación de la vía
clásica del complemento y depósito de C3b. A su vez, secretan muy rápido anticuerpos (a los 4 días aprox;
los B2 entre que maduran y todo tardan aproximadamente 7-12 días). Esta activación conducirá a la
fagocitosis por los polimorfonucleares y macrófagos.
A su vez, terminan de madurar completamente cuando los niños tienen dos años. Por ello es que los niños
pequeños se ven afectados por estas bacterias capsuladas que producen meningitis (Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis).

LINFOCITOS B1 LINFOCITOS BZM

Producen rápidamente anticuerpos:3-4 días de ingresado el antígeno/microorganismo.

Producción de anticuerpos polirreactivos de baja afinidad.

Acs de isotipo IgM, IgA e IgG2. Acs de isotipo IgM.

Se localizan en la cavidad peritoneal y pleural. Se localizan en el bazo.

Inmunología | 93
Sin aparente exposición de Ags pueden producir -
también Acs naturales.

Relevantes en la protección contra bacterias encapsuladas: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus

influenzae, Neisseria meningitidis

Linfocitos B1.
● Constituyen una pequeña población del total de la población B y se encuentran en sangre, órganos
linfáticos secundarios y principalmente en las cavidades peritoneal y pleural (la migración se ve
favorecida por la presencia de la quimiocina CXCL13).

● Se pueden ​autorenovar​, es decir, expandirse sin la necesidad de contactar con algún antígeno.

● Expresan en su superficie ​altos niveles de ​IgM​ ​y ​bajos de ​IgD​.

● Función principal​: producción de anticuerpos contra antígenos no proteicos, principalmente

polisacáridos. Son anticuerpos polirreactivos, de baja afinidad, pertenecientes a isotipos IgM, IgA e IgG2.
Se caracterizan por ser activados por los ​antígenos T independientes de tipo 2​.
○ Antígenos T independientes de tipo 2 (TI-2)​: presentan epitopes repetidos, por ende, son capaces de
inducir un ​entrecruzamiento BCR e ​ n la superficie del B1 → muchos receptores reconocen muchos
epitopes.
➔ Suelen ser hidratos de carbono que expresan epitopes repetidos en su molécula.
➔ Los principales están representados por los polisacáridos presentes en las cápsulas bacterianas.

● Para que estos linfocitos comiencen a secretar anticuerpos no es suficiente el reconocimiento de TI-2.
Probablemente sean necesarias otras interacciones con células T, células NK, y células dendríticas.
Estas seguro sean a través de ​CD40L-CD40 ​o sean mediadas a través de ​BAFF​.

● Una propiedad particular de los B1 es su capacidad de producir ​anticuerpos “naturales” cuando aún no
fueron expuestos a antígenos.
○ Los más relevantes son los ​IgM​.
○ Todo individuo tiene Ac naturales durante toda la vida: la producción de Ac naturales puede ser inducida
en forma independiente de contacto con antígenos.
○ Funciones de los anticuerpos naturales​:
➔ Se producen como respuesta al reconocimiento de moléculas propias, es decir, que una parte de
las células son autorreactivas.
➔ Son “​polirreactivos​”.
➔ Si bien son muy importantes para atacar infecciones de bacterias capsuladas, también lo son para
infecciones virales.
➔ Los IgM también son importantes para mantener la homeostasis del organismo, ya que se demostró
que la IgM natural está dirigida contra los fosfolípidos oxidados del LDL lo que ayuda a la
prevención del desarrollo de lesiones ateromatosas. Frecuentemente son IgM pero se ha visto que
en presencia de determinados microambientes de citocinas pueden realizar cambio de isotipo a IgA
o IgG2.
➔ Participan en el reconocimiento y eliminación de las ​células apoptóticas​. Cuando se unen a la
superficie de las mismas promueve la activación de la vía clásica del sistema del complemento y
conduce al depósito de C3b en la superficie bacteriana.
Los macrófagos poseen en su superficie CR1, CR3 y CR4 que se encargarán de reconocer a C3b y
promover la fagocitosis y depuración de las células apoptóticas.
Estos mecanismos de eliminación de células apoptóticas es muy importante ya que promueve
mecanismos antiinflamatorios: por un lado porque de las células apoptóticas no se liberan los
DAMPs y por otro lado, porque cuando el macrófago fagocita a la misma, producirá citocinas
antiinflamatorias como IL10 y TGFb.
Inmunología | 94
 ➔ Se secretan sin exposición previa al antígeno y están dirigidos contra epítopes antigénicos
repetitivos.

Entonces, los Ac naturales cumplen un papel importante en niños y adultos, en infecciones bacterianas y en la
regulación de procesos fisiológicos. En cuanto a las ​infecciones microbianas​, los B1 cumplen una doble
función:
● Producen anticuerpos naturales: se producen independientemente de la presencia de un antígeno. Son
por ejemplo los Ac contra el sistema ABO;
● Producen anticuerpos en respuesta al reconocimiento de antígenos polisacáridos, lipídicos y proteicos,
presentes en el microorganismo. El mecanismo es eficaz, ya que para las 72 hs fueron capaces de
generar anticuerpos significativos, a diferencia de los B2.

Linfocitos de la zona marginal del bazo (BZM).

La bacteriemia es muy riesgosa, ya que estas bacterias pueden diseminarse a cualquier parte del organismo.
Por ello es necesario una línea de defensa que sea capaz de reconocer y eliminar a las mismas de la sangre.
Los BZM son capaces de producir grandes cantidades de ​IgM ​a las 3-4 días tras la infección.
En el bazo, los BZM se ubican alrededor de los folículos primarios, en la parte interna de la ​zona
perifolicular​; este es el sitio de ingreso de antígenos sanguíneos en el bazo. Casi el 90% de la sangre llega a
esta zona del bazo (el resto se dirige a la pulpa roja), lo que permite que estos Ly sean los primeros en
contactar con las bacterias circulantes.
1. Reconocen antígenos;
2. Se activan;
3. Se convierten rápidamente en ​plasmoblastos​;
4. Abandonan la ​zona marginal;​
5. Se dirigen a la periferia de la ​lámina periarterial linfática;​
6. Proliferan y forman focos de ​plasmocitos ​productores de anticuerpos, principalmente IgM.

➔ Como se ve en este proceso, al igual que los B1, no requieren la colaboración T-B; pero también
responden a antígenos de bacterias capsulares.

➔ La relevancia del bazo en el combate de infecciones se pone en evidencia en aquellas personas que se
les extrajo el bazo.

En conclusión, los ​B1 ​y ​BZM ​son cruciales como primera línea de defensa, ya que pueden responder
rápidamente a la infección por bacterias capsuladas al producir anticuerpos sin requerir la activación previa de
los Ly T. Son ​plasmocitos d​ e vida media corta que no generan memoria. La localización anatómica de ambos,
determina el perfil de la respuesta:
● B1​: al encontrarse principalmente en las cavidades peritoneales y pleural; son ideales para responder a
los patógenos que ingresan por la vía intestinal o respiratoria;
● BZM​: responden en forma eficaz contra patógenos presentes en la sangre.

Inmunología | 95
Linfocitos B2.
De aquí en adelante todo es acerca de los Ly B2 ya que cuando hablamos de ​plasmocito secretor de Ac​ o
directamente cuando nos referimos a los ​Ly B ​siempre estamos refiriéndonos a estos.

Su función principal es reconocer antígenos proteicos y diferenciarse en células productoras de anticuerpos

específicos, gracias a la colaboración que reciben por parte de los Ly T CD4 colaboradores foliculares (Tfh).

Activación de los linfocitos B: primera y segunda señal de activación.

Recordando acerca de los Ly T naive, cuando este último se activa en la zona paracortical gracias a la
presentación de antígeno a través de la célula dendrítica madura, se diferenciará en uno de sus perfiles. El
que colabora con los B, es el ​Tfh​. Este expresará en su superficie el ​CXCR5 ​que gracias a la quimiocina
CXCL13​, migrará hacia la zona folicular donde están los linfocitos B naive.
A su vez, algún ​linfocito B naive​, que llegó al ganglio linfático, a la zona folicular (expresan mucho CXCR5 y
un poco de CCR7):
1. Consiste en el reconocimiento del antígeno por parte de la inmunoglobulina de superficie en la zona
folicular del ganglio → ​primera señal de activación​. Este proceso tiene dos consecuencias principales:
➔ Transduce señales de activación al interior del Ly B;
➔ Media la endocitosis del antígeno y su consiguiente procesamiento por la vía exógena.
Este linfocito expresará aún más niveles de CCR7 lo que lo conducirá hacia la zona paracortical.
Entonces, en el límite entre la zona folicular y paracortical se encontrarán con los Ly Tfh.

2. Una vez en el límite entre estas zonas, en la superficie del linfocito B se expresarán junto a moléculas de
MHC II​, ​péptidos antigénicos que serán reconocidos por los Tfh que llegan desde la zona paracortical
→ ​primera colaboración T-B​. Esta colaboración es necesaria para que los linfocitos B proliferen y se
diferencien en células productoras de Ac → ​segunda señal de activación​.
Para que este proceso ocurra es necesario el tanto el B como el Tfh reconozcan epítopos presentes en el
mismo antigénicos presentes en el mismo antígeno, proceso llamado ​reconocimiento ligando​. En este
último, el reconocimiento no implica que el B y el Tfh reconozcan el mismo determinante antigénico. De
hecho, generalmente reconocerán epítopos diferentes, ya que el B reconoce al antígeno en la
conformación nativa mientras que el Tfh reconoce péptidos derivados del mismo, luego del
procesamiento. Sin embargo, es crucial que ese péptido sea del antígeno reconocido por el B.
Por ejemplo, LB reconoce un virus, lo endocita procesa y expresa a través de MHC II péptidos del mismo.
Tfh, que previamente fueron activados por células dendríticas, reconocerán sobre la superficie del B el
mismo péptido viral que les presentó originalmente la célula dendrítica.
Cuando Tfh reconoce a través de su TCR al péptido unido a MHC II en la superficie de la célula B, se
induce la expresión de ​CD40L ​(miembro de la familia de TNFa). Esta última reconocerá a ​CD40 ​presente
en la superficie de la célula del linfocito B. Esta interacción es necesaria para que el B ingrese en el ciclo
celular; pero también es necesario que Tfh secrete sustancias, como IL21, IL10 e IL4, que interactúen
con los receptores correspondientes presentes en la célula B.

Inmunología | 96
 Correceptores de los linfocitos B​: CD81, CD19 y
CD21 → amplifican señales para que incluso en
concentraciones menores de antígenos, la célula B
pueda activarse.

Prestar atención a las proteínas

de reconocimiento

Inmunología | 97
Cooperación del linfocito Tfh y el linfocito B en el ganglio linfático.
Los linfocitos B vírgenes ingresan en el ganglio atravesado las ​vénulas de endotelio alto (HEV) y son atraídos
hacia los folículos primarios por quimiocinas ​CXCL13 ​secretada por las células dendríticas foliculares, de los
folículos primarios.
Los ​linfocitos T ingresan por la zona paracortical de los ganglios, atravesando HEV donde están las
dendríticas que captaron al antígeno en la periferia, lo procesaron y lo presentaron a través de MHC II. Los
CD4 ​que reconozcan al péptido son retenidos y activados, se produce la expansión clonal y se diferencian en
los perfiles efectores, entre ellos, ​Tfh​.

¿Cómo entran en contacto los B con el antígeno?

En el ganglio, los B se agrupan y forman ​folículos primarios ​debajo del seno subcapsular separados por una
capa de ​macrófagos​. Los antígenos drenados a través de la linfa llegan al seno subcapsular y aquellas
moléculas pequeñas capaces de atravesar la capa de macrófagos subcapsulares podrán llegar al seno
subcapsular y contactar con los linfocitos B, para ser reconocidos por estos a través del ​BCR​. Aquellos que
no puedan atravesar debido a que su peso molecular es alto, serán retenidos por los macrófagos a través de
receptores como ​CR3​, ​CR4 ​y ​DCSING​; estos tienen una capacidad fagocitica menor, lo que les permite tener
mayor tiempo retenido al antígeno en su superficie. Este antígeno retenido será luego reconocido por los B
presentes del folículo contiguos a la corteza.
Una vez reconocido el antígeno a través de BCR, se activan → ​primera señal de activación​; realizan la
endocitosis mediada por receptor (BCR)​, se internaliza, lo procesado por vía exógena y presentado por
MHC II (recordemos que el Ly B es una APC profesional y que también sigue expresando MHC I con
proteínas propias o extrañas si es que fue infectado por un virus por ejemplo) y aumentan la expresión de
CCR7 q ​ ue es el receptor de las quimiocinas ​CCL19 ​y ​CCL21.​ Estas últimas están presentes en la ​zona
paracortical,​ donde están los Tfh que gracias al aumento de expresión de CXCR5 pudieron migrar hacia la
zona de encuentro con los B. Se pondrán en contacto, lo que inducirá en los B la ​segunda señal de
activación​ a través de la ​cooperación T-B​.
La ​zona de cooperación T-B ​es un foco primario de proliferación, donde algunos de los linfocitos B activados
generados allí, irán rápidamente a los cordones medulares donde secretarán los primeros anticuerpos que
tendrán una ​afinidad intermedia o ​baja ​por el Ag y serán de ​isotipo IgM ​(siempre en las infecciones son los
primeros que aparecen).
Pero la mayoría de los Ly B que realizaron la cooperación,
van a comenzar a proliferar muy activamente y formarán
folículos secundarios​, el ​centro germinal,​ donde
producirán un aumento de la afinidad por el Ag
(​hipermutación somática​) y, a su vez, un cambio de
isotipo y generación de ​memoria inmunológica​. A estos ​B
proliferantes​ se los conoce como ​centroblastos​.
Los centros germinales se disponen en una “​zona oscura”​
(centroblastos en activa división) y una “​zona clara”​
(compuesta por células dendríticas foliculares, linfocitos Tfh
y linfocitos B). La diferenciación de los B en el centro
germinal provee al individuo de anticuerpos más eficaces
para el control de los patógenos. En este centro, los genes
que codifican para las cadenas pesada y liviana de los Ac sufren modificaciones que producen un aumento en
la afinidad por el antígeno.
En cuanto a los Tfh que realizaron la cooperación, también reciben señales que le permite aumentar la
proliferación y la expresión de CD40L que reconoce a CD40 en la superficie de ly B, secreta ​IL-21 q ​ ue es
reconocida por el Ly B.

● Células dendríticas foliculares​: no tienen nada que ver con las que activan a los T; estas no presentan
moléculas de MHC, por ende no pueden activarlos ni tampoco tienen capacidad fagocítica.

Inmunología | 98
 ○ Cuentan con altos niveles de ​CR1​, ​CR2​, ​receptores para el fragmento Fc de IgG y ​receptores para
reconocer IgA e IgM​; la expresión de los mismos retienen el antígeno por periodos prolongados en su
membrana celular bajo forma de complejos inmunes opsonizados.
○ Son la principal fuente de ​CXCL13​, la cual atraerá a los ​B vírgenes ​que expresan constitutivamente
CXCE5 y​ también atraerán a los ​Tfh​.

​ el ​centro marginal y​ se
Cuando los centroblastos dejan de proliferar, abandonan la ​zona oscura d
transforman en ​centrocitos​.

Las modificaciones mencionadas previamente son:

● Hipermutación somática​: altera el dominio variable del anticuerpo/BCR para aumentar la afinidad por el
antígeno;
● Selección de aquellos que hayan incrementado su afinidad por el antígeno.
● Cambio (switch) del isotipo​: reemplaza la porción constante de una cadena pesada por otra
perteneciente a una clase diferente

➔ Una tercera consecuencia de la formación del centro germinal es el desarrollo de la memoria inmunitaria
en el compartimiento B.

Hipermutación somática y aumento en la afinidad de los anticuerpos.

La ​hipermutación somática es un mecanismo por el cual los genes que codifican la ​porción variable d ​ e las
cadenas pesada y liviana de las Ig sufren mutaciones puntuales con una tasa muy alta. Esto lleva a que luego
de cada división celular, las células hijas presenten secuencias variables diferentes a la madre.
El proceso inicia con una enzima que se expresa selectivamente en las células B, ​AID​, que actúa sobre las
regiones VDJ del DNA, reordenadas, convirtiendo la base nitrogenada ​citidina e ​ n ​uracilo,​ al quitarle un grupo
amino y luego reparando el DNA; es decir, realiza mutaciones en lugares específicos. Se generarán
mutaciones en la región variable del BCR, serán ligeramente distintos.
Estas mutaciones son al azar y no siempre son buenas, sino que hay muchas que son perjudiciales y
conducen a la apoptosis de la célula B; por ello hay numerosos macrófagos encargados de fagocitar a estas
células apoptóticas. Si bien estas mutaciones perjudiciales existen, también están aquellas que incrementan
la afinidad del anticuerpo por el antígeno; estos últimos serán seleccionados en el centro germinal; es decir
que luego de la hipermutación somática, se hace una selección de los mejores clones → sobrevivirán
aquellos que tengan mayor afinidad por el antígeno que la célula que le dio origen.

¿Para qué se produce? → ​ para la generación de anticuerpos con mayor afinidad a medida que avanza la
respuesta inmune humoral.

Inmunología | 99
¿Cómo se produce la selección que permite la supervivencia de los centrocitos con las Ig de
alta afinidad?
Estos centrocitos están programados para morir por apoptosis
en un tiempo corto a menos que reciban ​señales de
supervivencia ​a través de los Tfh específicos para el
complejo péptido-MHC II.​ Entonces el centrocito tendrá que
contactar a través de su BCR con el antígeno que será
presentado a través de las DCs foliculares que retienen a los
antígenos a través de receptores del complemento o
receptores para el Fc de Ig, al Tfh (segunda instancia de
cooperación T-B).
Aquellos BCR de centrocitos que proliferaron y que hayan
incrementado su afinidad por el antígeno (pensemos que son
todas células B nuevas que ninguna de ellas unió antígeno),
tendrán mayor probabilidad de “arrancar” (compiten) el Ag de
la DC folicular, endocitarlo, procesarlo y presentarlo a Tfh
específicos y recibir señales de supervivencia de este Tfh.
Aquellos con menor afinidad, perderán en la competición, no recibirán la señal de sobrevida y morirán por
apoptosis.
El antígeno que le presenta al Tfh es el mismo que reconoció esta Tfh (no el mismo epitope, sino el mismo
antígeno), que le permitió diferenciarse, ya que estamos frente a una infección por alguna bacteria o algún
virus por ende estos están en grandes cantidades.

Cambio de isotipo de las inmunoglobulinas en el centrocito.

Es un proceso que ocurre luego del contacto antigénico. A

diferencia del splicing alternativo que ocurre con IgM e IgD a nivel
del RNA, este proceso ocurre a nivel del DNA, por lo que será
irreversible​.
Los primeros anticuerpos que aparecen tras una infección son
IgM ​(y también IgD), pero a medida que pasa el tiempo, van
apareciendo otros isotipos. Esto se debe a la “​asociación”​ de la
porción codificada por los ​genes VDJ de la cadena H c​ on una
porción constante respecto de los dos tipos de cadena liviana. El
cambio de isotipo permitirá la expresión de IgG, IgA e IgE.

Inmunología | 100
● VDJ ​región variable rearreglada, que ya sufrió sus mutaciones por la hipermutación somática, que ya
fue seleccionada porque pudo presentarle el Ag al Tfh y recibir las señales de sobrevida.

Hasta este momento se venía expresando la ​cadena mu o ​ ​delta ​(cadena pesada), por lo que era ​IgM ​o ​IgD​.
Pero todavía, cuesta abajo del DNA, estaban las ​cadenas gamma​, ​a y e.​ Entonces, lo que ocurrirá en este
proceso es que se perderán la cadena mu y​ la ​delta ​a nivel del DNA, y entonces pueden empezar a
expresarse las otras cadenas.
Si se produce una recombinación con una ​cadena gamma,​ es posible que posteriormente, en otro encuentro
con el antígeno, se produzca un segundo cambio de isotipo y ese linfocito que antes secretaba ​IgG​, secrete
IgA ​o ​IgE​.
● Se puede cambiar en tanto y en cuanto no se haya perdido la secuencia → de IgA no puede cambiar a
IgG ya que el segmento de la cadena gamma se perdió.

La enzima que media este proceso también es una ​recombinasa​. Pero la enzima más importante de este
proceso y de la hipermutación somática es la ​AID → sin ella no se pueden llevar a cabo ninguno de los
procesos. Existen pacientes con deficiencia de AID que presentan ​hiperproducción de IgM ya que no son
capaces de realizar un cambio de isotipo ni hipermutación.

Diferenciación de los centrocitos en linfocitos B de memoria o en plasmoblastos.

Aquellos centrocitos que hayan sobrevivido al proceso de selección dan lugar a dos tipos de células:
● Plasmoblastos​: abandonan el ​centro germinal
para completar su diferenciación en células
plasmáticas productoras de Ig; expresión alta de
Blimp-1 y​ ​XBP-1​.
○ Será un ​plasmocito ​(especializada en secretar
anticuerpos) de vida media larga o corta. Ya no
expresa MHC II ni Ig de superficie; sino que
secretara aquellos Ig de alta afinidad. Aquellos
que sean de vida media larga se alojarán en la
MO o en tejidos linfáticos secundarios.

● Linfocitos B de memoria​: expresión alta de

Pax-5 ​y alta expresión de ​MHC II e ​Ig de
superficie d​ e altísima afinidad ya que ya
maduraron.

Inmunología | 101
 ○ Tienen vida media muy larga.
○ Cuando vuelvan a encontrarse con el antígeno tendrán una alta capacidad de procesamiento y
presentación. Serán las primeras que puedan colaborar con las Tfh y tendrán a su vez, BCR de altísima
afinidad.

Plasmoblastos.
● Precursores de los linfocitos secretores de anticuerpos.
● Abandonan el centro germinal y migran a la MO y dan lugar a:
○ Plasmocitos de corta vida​: viven pocos días;
○ Plasmocitos de larga vida​: viven meses o años. Corresponden a un 10-20%
● Son células proliferantes, con capacidad migratoria y que expresan ​MHC II.​
● La maduración depende de:
➔ Dejar de expresar ​CXCR5 ​y ​CCR7 ​(lo que les permite abandonar el centro germinal);
➔ Expresar ​CXCR4 ​que es el receptor para la quimiocina ​CXCL12 ​(secretada por las células
estromales de la MO), la cual los atrae a la MO para la diferenciación final en ​plasmocitos ​y también
estimula la supervivencia en los nichos donde secretarán anticuerpos por tiempos prolongados,
manteniendo así “niveles protectores” de anticuerpos en el suero.
Si dentro de la primera semana desde que salieron del centro germinal, no encontraron un nicho, es
decir, no pudieron contactar con una célula estromal medular, mueren por apoptosis. La cantidad de
plasmocitos por nichos es limitada, por ende se establece una competencia entre los plasmocitos
presentes y los plasmoblastos que intentan colonizar. Aquellas que encuentren nicho y sobrevivan, se
convertirán en plasmocitos de vida media larga secretores de Ac.
A su vez, células estromales secretan factores que permiten la supervivencia de los plasmocitos en la
MO. La MO es el principal sitio de producción de IgG gracias a los plasmocitos residentes, pero estos
últimos, pueden asentarse en otros tejidos y producir desde allí los Ac.

Linfocito B de memoria.
● Una vez que abandona el ​centro germinal​, recircula por los
tejidos linfáticos secundarios​ o se asientan en estos tejidos.
● Expresan ​BCR de alta afinidad ​por el antígeno debido a su
paso por el centro germinal y niveles altos de expresión de
MHC II​. Ambas características son las que favorecen su rápida
respuesta ante una reinfección.
● Pueden ser activados por ​PAMP o ​ por ​antígeno​, al igual que
los Ly B activados, ya que presentan en su superficie los ​TRL
(2, 6, 7, 9 y 10) → a diferencia de los vírgenes que NO
expresan TLR.

Inmunología | 102
 Estos TRL permiten que se activen independientemente del antígeno. Probablemente por eso es que
nosotros tenemos niveles detectables de Ac contra patógenos con los que fuimos vacunados hace años.
Estos plasmocitos de vida media larga o los de memoria pueden activarse por la presencia de
determinados PAMPs y vuelven a secretar Ac y de este modo se mantienen los niveles de Ac en sangre.

LOS ANTICUERPOS.
Funciones esenciales:
● Se unen a la molécula por la cual poseen afinidad e inhiben el proceso infeccioso, bloqueando la
penetración del patógeno → estos son los anticuerpos neutralizantes y corresponden a la minoría;
● Opsonizan microorganismos, forman complejos inmunes y reclutan mecanismos efectores adicionales:
○ La activación del sistema del complemento (vía clásica);
○ La activación de respuestas celulares mediadas a través de los receptores para el fragmento Fc de las
inmunoglobulinas.
Ambos mecanismos requieren de la interacción del antígeno con el anticuerpo, formación del complejo
inmune e interacción con los componentes que llevan a cabo los mecanismos de eliminación.

Inmunología | 103
Isotipos de anticuerpos.
Los diferentes Isotipos contribuyen de formas diferentes a la protección antimicrobiana en los distintos
compartimentos.

Formación de complejos inmunes durante la respuesta humoral.

Los ​complejos inmunes (CI) de mayor tamaño pueden ser depurados por los macrófagos esplénicos y
hepáticos a través de los ​RFc-gamma ​y los ​receptores del complemento CR1​, ​CR3 ​y ​CR4​, sin la mediación
de los eritrocitos.

Respuesta primaria y secundaria de anticuerpos.

Inmunología | 104
 RESPUESTA PRIMARIA RESPUESTA SECUNDARIA

● Tiene una ​fase de latencia​. ● Más corta.

● Baja cantidad de anticuerpos ● Mayor cantidad de anticuerpos.
● Isotipo prevalente → ​IgM ● Isotipo prevalente → ​IgG ​(también hay IgA, IgE
y, en menor medida, IgM.
● Hay desarrollo de memoria inmunológica.
● Maduración de la afinidad de anticuerpos.

IgM
● Es el primer anticuerpo producido en la respuesta
inmunitaria y el primero que aparece en la ontogenia.
● Porta la ​cadena J ​que le permite la polimerización.
● Su función central se le atribuye a su ​estructura polimérica
(pentámero),​ que le otorga una alta capacidad para actuar
como anticuerpo neutralizante y para activar a la vía clásica
del complemento. A su vez, es eficaz contra toxinas y
receptores expresados por diversos microorganismos.
● Se caracteriza por su ​polirreactividad ​→ ​ya que
reaccionan contra muchos microorganismos con los cuales
nos enfrentamos cotidianamente.
● Suelen ser de ​baja afinidad,​ pero debido a su forma
pentamérica en suero (en superficie de membrana se
encuentra como dímero), posee ​avidez​.
● Se encuentra en el compartimiento intravascular debido a sus propiedades, pero durante procesos
inflamatorios, puede acceder al lecho extravascular.
● Su forma pentamérica es la que le otorga la alta capacidad para activar a la vía clásica del
complemento​. Esta vía inicia cuando ​C1q s​ e une a anticuerpos que forman parte del complejo inmune.
Se puede unir a los dominios constantes de la IgG e IgM (la capacidad de unión a IgM es mayor que a
IgG).

IgG
● Es la que se encuentra en mayores
concentraciones en plasma y se encuentra
siempre en forma monomérica.
● Tiene alta capacidad de difusión al lecho
extravascular donde también alcanza altas
concentraciones.
● En el hombre existen 4 subclases: 1, 2, 3 y 4.
● Los IgG de alta afinidad que se producen en
respuestas secundarias luego de haber
pasado por el centro germinativo, son muy
eficaces para neutralizar toxinas y
microorganismos.
○ Todos, menos IgG4, son capaces de activar
la​ vía clásica del complemento​.
○ Poseen capacidad de activar funciones leucocitarias a través de la unión a ​RFc-gamma que gatillara
respuestas como fagocitosis, citotoxicidad dependiente de anticuerpos (CCDA) y liberación de un
amplio conjunto de mediadores inflamatorios como citocinas, quimiocinas, mediadores lipídicos, etc.

Inmunología | 105
● Es la única inmunoglobulina capaz de atravesar la placenta, lo que le permite protegernos en los primeros
meses de vida cuando el sistema inmune no completó la maduración. El receptor específico en este caso
es el ​receptor neonatal para la porción Fc de IgG (FcRn)​.

Citotoxicidad dependiente de Ac (CCDA) mediada por células de la estirpe mieloide.

Receptor neonatal para IgG (FcRn).

IgA
● Es el isotipo que más se produce en el organismo.
● Está presente en el compartimiento vascular, en las secreciones de los aparatos respiratorio,
genitourinario e intestinal, y también en saliva y lágrimas.
● En las mucosas cumple su papel central de protección, actúa como anticuerpo neutralizante de toxinas
bacterianas y víricas y microorganismos, ya que generan aglutinaciones.
● Su polimerización es heterogénea, pero se encuentra en forma monomérica en circulación y dimérica en
secreciones generalmente.
● Es producida por plasmocitos presentes en la lámina propia.

Hay diferencias entre los ​IgA secretorios (IgAs) ​y el resto de los anticuerpos. Los IgAs, tienen un importante
papel en la ​respuesta adaptativa humoral ​en las superficies de mucosas del tracto GI, respiratorio y

Inmunología | 106
genitourinario. Estas superficies son el portal de entrada de muchos patógenos; IgAs es producida en grandes
cantidades e inhiben la adhesión de los patógenos al epitelio facilitando la expulsión de los microorganismos
al exterior mediante la acción de fuerzas mecánicas y factores físicos.
Pero para poder llegar a su lugar de acción, la IgA debe atravesar el epitelio. Para ello el ​dímero IgA (que
porta la cadena J → cadena que permite la polimerización), se une a un receptor del dominio basolateral del
epitelio que posee el ​receptor poli-Ig.​ Una vez que se produce la unión, IgA se internaliza (junto al receptor)
y se transporta hacia la superficie apical mediante una vesícula, donde ocurrirá el proceso llamado
transcitosis.​ A nivel apical, se libera IgA unida al receptor, excepto una región que permanece en la vesícula.
Este componente adicional de IgA, denominado componente secretorio​, parecería proteger a IgA de la
acción proteolítica de enzimas presentes en las mucosas.

Funciones efectoras de la IgA.

Inmunología | 107
IgD
● Se presenta en forma de monómero.
● Constituye menos del 1% del total de las inmunoglobulinas.
● Se expresa junto a IgM en la superficie de los LB maduros y vírgenes, donde actúa como ​receptor
antigénico (BCR)​.
● Se desconoce su función como anticuerpo.

IgE
● Se presenta en estructura monomérica y es el isotiopo presente en menor concentración plasmática.
● No muestra capacidad para activar al sistema del complemento.
● Su función principal es la capacidad de inducir la degranulación de los mastocitos, proceso que ocurre en
dos etapas:
1. Se produce IgE en respuesta a un primer contacto antigénico → interactúa con alta afinidad el
complejo inmune con el ​receptor para Fc de la IgE d ​ e los mastocitos. Esta interacción produce que
una parte de IgE se una a la superficie de los mastocitos tisulares; pero no se provoca la
degranulación ya que es necesario un entrecruzamiento de receptores.
2. Cuando el antígeno ingresa nuevamente, la molécula de IgE unida a la membrana de los mastocitos
induce el entrecruzamiento y provoca la secreción de los gránulos (histamina, leucotrienos y otras
citocinas).

Papel fisiológico de la IgE.

Hay una tendencia a decir que estos anticuerpos median fenómenos de ​hipersensibilidad de tipo 1 (atopia,
alergias o anafilaxia). Esto se debe a que los ​mastocitos ​se encuentran en altas concentraciones alrededor
de vasos en tejido conectivo y submucosas, incluidas las del aparato digestivo, genitourinario, GI y
respiratorio. Cuando los mastocitos se activan y liberan las
secreciones de sus gránulos, estas sustancias actúan sobre el
endotelio y “aflojan” las uniones entre células, por lo que conduce
a un aumento del pasaje de líquido del tejido circundante,
aumento del flujo sanguíneo, extravasación de leucocitos, etc.
Por lo tanto, la activación controlada de los mastocitos inducida
por IgE favorece el desarrollo de mecanismos efectores propios
de la respuesta inmunitaria adaptativa.
Por otro lado, los IgE, median mecanismos citotóxicos contra
ciertos parásitos. En estos casos, IgE interacciona con los ​RFc-e
de tipo II que, a diferencia de los I, tienen menos afinidad y se
expresan en eosinófilos, monocitos y plaquetas. Cuando estas

Inmunología | 108
células se activan, liberan agentes citotóxicos como intermediarios reactivos de oxígeno, enzimas hidroliticas,
oxido nítrico, etc. que destruyen al parásito a través de ​mecanismos de citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos (CCDA)​.

Importante​:
➔ La producción temprana de Ac está a cargo de ​plasmocitos ​de vida media corta localizados en los
cordones medulares de los ganglios linfáticos;
➔ Los ​plasmocitos productores de IgA​ se localizan en la lámina propia de las mucosas;
➔ Las ​BZM ​se diferenciarán en plasmocitos de vida media corta en el mismo bazo y producirán desde allí,
en la fase temprana de alguna infección, ​IgM​. Recordemos que maduros serán plasmocitos de vida
media corta y generan anticuerpos naturales sin la necesidad de reconocimiento de un antígeno;
➔ Las ​B1 ​se diferenciarán en plasmocitos de vida media corta en las cavidades pleural y peritoneal.
Recordemos que maduros serán plasmocitos de vida media corta y generan anticuerpos naturales sin la
necesidad de reconocimiento de un antígeno;
➔ En el transcurso de enfermedades autoinmunes, como el lupus y la artritis reumatoide, los plasmoblastos
de vida media larga podrán anidar en tejidos no linfoides inflamados, como la membrana sinovial y el
glomérulo renal, respectivamente

INTERACCIÓN DE ANTÍGENOS Y ANTICUERPOS.

● La interacción entre el antígeno y el anticuerpo conduce a la formación de ​complejos inmunes​.
● Estos pueden ser disociados, por ejemplo, por pH extremos y detergentes. Es decir, estos complejos se
mantienen unidos a través de ​uniones no covalentes (fuerzas electrostáticas, puentes de hidrógeno,
fuerzas de Van der Waals y fuerzas hidrófobas).
● Son una herramienta esencial para la depuración de microorganismos.
● Estos complejos pueden ser eliminados de la circulación por las células de Kupffer y los macrófagos
esplénicos mediante la participación del sistema del complemento, sus receptores y los RFc-gamma. A su
vez, permiten a los anticuerpos mediar sus funciones efectoras: activación del complemento, fagocitosis,
producción de mediadores inflamatorios por células fagociticas.

SISTEMA LINFÁTICO-ROSS.

Vasos linfáticos.
Dentro de los ganglios linfáticos, los antígenos son transportados en la linfa y atrapados por las células
dendríticas foliculares. El antígeno expuesto en la superficie de las células dendríticas foliculares puede ser
procesado por las APC que están dentro del ganglio linfático.

Inmunología | 109
Tejido linfático difuso y nódulos linfáticos.
El tubo digestivo, las vías respiratorias y el sistema urogenital están protegidos por acumulaciones de tejido
linfático que no está envuelto en cápsula. El mismo se encuentra en la lámina propia y recibe el nombre de
tejido linfático difuso ​o tejido linfático asociado con las mucosas (MALT)​. Dentro del mismo, las células
captan antígenos y se desplazan a los ganglios linfáticos regionales donde sufrirán la proliferación y
diferenciación.

Importancia​:
➔ Presencia de células plasmáticas que secretan localmente anticuerpos;
➔ Presencia de eosinófilos.

● En el caso de los ​nódulos linfáticos,​ son concentraciones definidas de linfocitos pero tampoco están
encapsulados.
● Generalmente son ​nódulos primarios​ pero también están los secundarios que presentan:
○ Centro germinativo e ​ n el centro del nódulo que se desarrolla cuando en un nódulo primario se ha
reconocido a un antígeno entonces el linfocito prolifera;
○ Zona del manto ​o ​corona ​que son aquellos linfocitos que rodean al centro germinativo.
Los nódulos se encuentran distribuidos en manera aleatoria, por ejemplo, en las amígdalas, placas de
Peyer, apéndice.

Ganglio linfático.
● Son órganos linfáticos capsulados.
● Les llegan los ​vasos linfáticos aferentes a través de la cápsula y de él salen los ​vasos linfáticos
eferentes​ del hilio.
● Posee:
○ Cápsula.​ ○ Cordones.​
○ Tejido reticular:​
➔ Células reticulares
➔ Células dendríticas q ​ ue son APC
➔ Macrófagos
➔ Células dendríticas foliculares que se interdigitan entre los linfocitos B en los centros
germinativos. Los ​complejos antígeno-anticuerpo se adhieren a las evaginaciones de la célula
dendrítica por medio de ​RFc-gamma y la célula puede retener allí al antígeno. En el macrófago
ocurre algo similar, pero este último lo endocita a diferencia de la célula dendrítica. Por ello, no son
APC, ya que no presentan MHC II.

Inmunidad de las mucosas

El sistema inmunitario de las mucosas debe saber
diferenciar aquellos que son patógenos y aquellos que
no, es decir, aquellos que forman parte de la flora
comensal.
El objetivo de esta respuesta inmunitaria es la tolerancia
local frente a antígenos y la generación de una respuesta
frente a los microorganismos patógenos.
En la mucosa del intestino es donde se sitúa la mayoría
de los linfocitos B, T y plasmocitos del organismo.
La superficie mucosa de los aparatos digestivo y
respiratorio es de aproximadamente 400m​2​. La
continuidad de la misma es una de las primeras barreras
frente a los microorganismos presentes en la luz.

Inmunología | 110
 La continuidad es garantizada por las uniones entre células.
La permisividad de estas uniones al pasaje de determinados
componentes es modulada por acción de citocinas. Por
ejemplo:
● Citocinas inflamatorias​: ​TNFa ​e ​INF-gamma,​ relajan las
uniones estrechas entre células aumentando así la
permeabilidad.
● Citocinas antiinflamatorias​: ​IL-10 ​y ​TFGb,​ incrementan
la resistencia al pasaje de componentes. En condiciones
normales hay producción de citoquinas antiinflamatorias.

El epitelio no cumple únicamente una función pasiva como

“barrera física” sino que secreta sustancias antiinfecciosas
contribuyendo a la inmunidad innata:
➔ Mucinas ​secretadas por ​células de Goblet → son el
componente principal del moco.
➔ Péptidos antimicrobianos secretadas por ​células de
Paneth​.
Las mucinas junto a los péptidos y la IgA secretoria integran
el “trípode” que impide el acceso de los microorganismos a
los enterocitos.

Entonces….
● Enterocitos​: expresan ​RRP ​(en primer lugar TRL) y
receptores de citoquinas​. La activación por parte de
señales captadas por los receptores inducen la
producción citoquinas y quimiocinas en respuesta a la
infección (por ejemplo, promueven el reclutamiento de
neutrófilos gracias a su capacidad de producir IL-8
-CXCL8- → los neutrófilos fagocitan y destruyen bacterias
que intentaron colonizar el epitelio intestinal).

● Células de Paneth​: se ubican en la base de las criptas y se encargan de la producción:

○ Péptidos antimicrobianos ​→ defensinas y catelicidinas. Se secretan de forma constitutiva, pero ante
una activación de los TRL por reconocimiento de un PAMP de un agente infeccioso, la secreción
incrementa. Estos péptidos se encuentran embebidos en el moco, no libres en la luz.
○ Lisozimas ​→ hidroliza peptidoglicanos de la pared celular bacteriana.
○ Lactoferrinas ​→ se une al hierro privando a las bacterias de la utilización del mismo y media el efecto
lítico de ciertas bacterias y parásitos. También posee actividad inmunomoduladora estimulando la
actividad de neutrófilos y macrófagos y activando a los NK.
○ Componentes del sistema del complemento​.

● Células de Golbet​: secretan mucinas que son el componente principal del moco que protege al epitelio
intestinal.

Además de las sustancias que forman el trípode, se encuentra la ​flora comensal​. Esta última cumple un
papel fundamental en el desarrollo y activación del sistema inmunitario.

¿Cómo se previene el acceso de los patógenos a la superficie apical de los

epitelios mucosos?
● Secreciones mucosas (moco)​ → “barrera física”
○ Producido por las células de Goblet;
○ Espesor: 10-700 um;

Inmunología | 111
 ○ Constituído por glicoproteínas de alto peso molecular
(mucinas) que se integran a la cara apical del epitelio junto con
enzimas degradativas (glucocalix);
○ Funciones​:
➔ Dificultar el acceso del patógeno a la célula epitelial.
➔ “Barrer” el patógeno al exterior.
➔ Bloquear receptores expresados por los patógenos.

● Factores químicos presentes en las secreciones mucosas​:

péptidos antimicrobianos (defensinas y catelicidinas), lisozima,
lactoferrina.

● Factores físicos​: descamación (sólo en intestino delgado),

oscilaciones ciliares (tracto respiratorio), movimientos
peristálticos (tracto GI).

● Flora normal​.

● IgA secretoria​: neutraliza las toxinas microbianas y bloquea los receptores expresados en la superficie
de los microorganismos, inhibiendo, en consecuencia, su capacidad de colonizar mucosas.

¿Cómo se organiza el sistema inmune en las mucosas?

El conjunto de linfocitos y estructuras linfoides presentes en mucosas recibe el nombre de ​MALT (tejido
linfoide asociado a las mucosas)​. En los humanos contiene aproximadamente el 80% de los linfocitos del
organismo. Hay mas linfocitos aquí que circulando por la sangre.
Comprende a:
● GALT​: tejido linfoide asociado al tracto GI; ● Tejido linfoide asociado a glándulas
● BALT​: tejido linfoide asociado al árbol salivales y lagrimales​;
bronquial; ● Tejido linfoide asociado a órganos genito-
● NALT​: tejido linfoide asociado al tracto nasofa- urinarios​;
ríngeo; ● Tejido linfoide asociado al oído interno​.
● Tejido linfoide asociado a glándula
mamaria​;

GALT es el MALT más estudiado.

Es importante la presencia de células residentes inmunitarias que ejerzan la vigilancia para evitar el ingreso
de cualquier microorganismo. Por ende, la piel y las mucosas, son quienes cuentan con la mayor cantidad de
macrófagos ​y ​células dendríticas residentes ​en la lámina propia.
Los ​macrófagos ​expresan una alta capacidad fagocitica y microbicida; pero su capacidad de producción de
citocinas y quimiocinas es limitada. Los mismos, secretan ​factores de crecimiento ​que parece que favorecen
a la reconstrucción del epitelio.

Interleuquinas ​que intervienen en los mecanismos inmunitarios:

➔ IL-1 e IL-6​: favorecen el desarrollo de la respuesta inflamatoria local; activan al endotelio y permiten la
extravasación de leucocitos. También estimulan a neutrófilos y macrófagos. Activan a los mastocitos para
que secreten histamina, quimiocina y citocinas inflamatorias.
➔ IL1 e IL-15​: promueven la supervivencia y funcionalidad de las subpoblaciones T que pueblan la mucosa.

Organización de MALT.
● Sitios inductivos​: se va a ensamblar la respuesta inmune. Donde ocurre la activación de los T (a T
efectores) o B (células de memoria o plasmocitos), que luego migrarán hacia los sitios efectos.
● Sitios efectores​: donde se reclutan las células efectoras (Ly T efectores, de memoria y plasmoblastos
productores de IgA). Es toda la mucosa.

Inmunología | 112
● Células plasmáticas​: raro encontrarlas en sangre, en ese caso probablemente haya patología. Siempre
se asientan en MO, donde producen los Ac, o en sitios mucosos (si ingresan por mucosa).

Tráfico linfocitario en sistemas inmunes asociados a mucosas.

● Vía circulación sanguínea pueden ocupar toda la mucosa.
● ¿Cómo hace un Ly que activó en la mucosa para saber que, luego de llegar a circulación, debe volver a
la mucosa (a las vellosidades del intestino? → por ​ácido retinoico​ en mucosa.

Inmunología | 113
GALT.
Dentro de las vellosidades hay una gran cantidad de
células del sistema inmune.

Sitios inductivos de GALT.

Los ​sitios inductivos son aquellos en los cuales los
linfocitos T y B vírgenes se activan, se expanden y se
transforman en células efectoras o de memoria.
Estos sitios en el GALT son:
● Placas de Peyer​;
● Gánglios mesentéricos;
● Folículos linfoides aislados que se encuentran
en la lámina propia, a lo largo del intestino (son los
de menor relevancia).

Los sitios efectores son el ​epitelio ​y la ​lámina propia,​

donde se ubican los ​Ly CD4 ​y ​CD8 efectores ​y las de
memoria​, junto a ​NKT ​y ​Tgamma-delta​. A su vez, en
la lámina propia se localizan las células de la
inmunidad innata: ​neutrófilos​, ​macrófagos,​
mastocitos y​ ​células NK.​

Los folículos linfoides pueden integrar las placas de

Peyer o encontrarse en forma aislada.

Placas de Peyer.
La distribución de los linfocitos en la misma es
similar a la de los ganglios linfáticos. Posee:
➔ Centro germinal donde están las ​DC
foliculares y​ los ​linfocitos B (​ en los
estadíos de ​centroblasto -​ estadio en los
que ocurre la hipermutación somática-, y
centrocito -estadio en el que ocurre el
switch de isotipo-), también las ​Tfh
(median la segunda señal de activación
del Ly B).
➔ Entre los folículos están las ​áreas T
donde están los ​T vírgenes CD4 y​ ​CD8​,
que a través del reconocimiento de las
respectivas MHC reconocen péptidos
antigénicos.
Una célula B y T naive que ingresa a una placa de Peyer no se diferencia de cualquier otra célula que ingresa
a un ganglio linfático, ya que el mecanismo de entrada es el mismo (por vénulas del endotelio alto).

Epitelio intestinal.
El epitelio intestinal está formado por:
● Células de Paneth​: secretan péptidos antimicrobianos;
● Células de Golbet (células caliciformes)​: secretan mucinas
● Endotelio asociado a folículos (FAE​): son células epiteliales, vecinas a los folículos linfoides (pueden
estar en las placas de Peyer o aislados, en la lámina propia). Entre ellas se encuentran las células M.

Inmunología | 114
 ○ Células M:​ son células epiteliales especializadas en
la translocación de antígenos desde la luz intestinal
hacia la lámina propia.
➔ Son aproximadamente el 10-20% de FAE.
➔ Se encuentran en estrecha relación con
linfocitos, macrófagos y células dendríticas.
➔ Son endocíticas y presentan invaginaciones que
les permiten a las células del sistema
inmunitario acceder fácilmente a este material.
➔ Características:
◆ Alta capacidad endocítica por el lado luminal.
◆ Baja capacidad digestiva, lo que permite que
el material endocitado pueda ser traslocado
sin muchas modificaciones.
◆ Glucocaliz escaso: capa de moco
interrumpida para facilitar el acceso de los
microorganismos.
◆ Sin receptores para IgA;
◆ Función central​: transporte transepitelial para
llevar antígenos a la placa de Peyer y que desde allí se tome una decisión de llevar o no a cabo
una respuesta inmune.
◆ Desventaja​: puerta de entrada de algunos patógenos. La superficie de la célula M posee amplia
diversidad de oligosacáridos y glucoproteínas que pueden ser empleados como sitios de
adherencia por bacterias presentes en la luz intestinal.
◆ Capturan antígenos a través de diferentes mecanismos:
1. La formación de vesículas endocítica cubiertas de clatrinas favorece la internalización de
moléculas y virus reconocidos por receptores ubicados en la superficie de la célula M;
2. La endocitosis en fase fluida permite la internalización de moléculas no reconocidas por
receptores específicos;
3. Ciertas bacterias y parásitos pueden ser internalizados por el clásico mecanismo de
fagocitosis, con la formación del pseudópodo y el atrapamiento de la partícula en un
fagosoma.

Ingreso del antígeno en los sitios inductivos y efectores del GALT.

Ocurre de la luz a la lámina propia a través de tres mecanismos posibles:
● Por pasaje a través de las células epiteliales (enterocitos) → paracelular o transcelular;
● A través de las células M;
● Tomado directamente por proyecciones de las células dendríticas convencionales inmaduras que
alcanzan el lumen.

Los enterocitos, a diferencia de las células M, suelen tener mayor actividad degradativa que endocítica. La
eficacia de los mecanismos de transporte paracelular se potencia en dos situaciones:
➔ Frente al desarrollo de procesos inflamatorios, por la acción del INFgamma y TNFa que relajan las
uniones intracelulares;
➔ En presencia de lesiones que afectan la integridad de la barrera epitelial.
El mecanismo de las células M es el más frecuente y preponderante.

¿Cuál es el destino de los antígenos que han accedido a la lámina propia?

● Mecanismo de las células dendríticas​: una vez capturados y procesados por las células dendríticas, si
estas se encuentran cerca de alguna placa de Peyer, se dirigen a la ​zona T d ​ e la misma donde
presentarán el Ag a la célula T a fin de activarla. Pero si está lejos de la placa, se dirigirá vía linfática
aferente a los ganglios mesentéricos.

Inmunología | 115
● Mecanismo de las células M y enterocito​: aquellos linfocitos translocados por estas células, accederán
a las placas de Peyer o a los ganglios mesentéricos vía linfática aferente. Como estos no fueron
procesados por ninguna APC, serán reconocidos en su estructura nativa por los Ly B naive en los
folículos primarios. Pero en caso de que en la lámina propia hayan sido captados por alguna célula
dendrítica, el mismo será endocitado y procesado por esta célula y finalmente presentado a una célula T
en las placas de Peyer o en un ganglio mesentérico.

Ingreso de microorganismos a través de las células

M: hay muchos microorganismos que se aprovechan
de la funcionalidad de la célula M para establecer
una infección y diseminarse con rapidez. La
superficie de la célula M posee amplia diversidad de
oligosacáridos y glucoproteínas que pueden ser
empleados como sitios de adherencia por bacterias
presentes en la luz intestinal.

Activación de los linfocitos T vírgenes en el GALT y asentamiento (homing) de

células T efectoras y T de memoria efectoras (Tem) a la lámina propia intestinal.

Estos linfocitos pueden activarse en las ​placas de

Peyer o en los ​ganglios mesentéricos cuando
reconozcan péptidos unidos a MHC en la superficie
de las células dendríticas. Una vez activadas pueden
diferenciarse en diferentes perfiles efectores. Una
fracción de ellos se diferenciará posteriormente en
células T de memoria centrales (Tmc) ​y ​efectoras
(Tem)​.
Los Lyque se activan en la mycosa expresan ​a4b7 y​
CCR9 q ​ ue permitirá el reclutamiento desde la
circulación a la lámina propia intestinal. Estas dos
moléculas se expresan en células que se activan en
la mucosa, las que se activaron en otros lados NO.
Estos marcadores se expresarán en cualquier perfil T
efector que se haya activado en la mucosa.

Particularidades de la activación de las T vírgenes en GALT.

La activación les impone un patrón de migración o de asentamiento (homing):
● Las que se hayan diferenciado en ​T efectoras ​y ​Tem ​en las placas de Peyer o ganglios mesentéricos
expresarán la ​integrina a4b7 y el ​receptor de la quimiocina CCL25,​ que mediarán su reclutamiento a la
lamina propia intestinal, un sitio de ingreso restrictivo.

Inmunología | 116
● Los Ly que expresen además aEb7 continuará su camino y se transformarán en ​Ly intraepiteliales​.
● El sitio en el cual la célula dendrítica capturó el antígeno que será presentado a la célula T virgen
determinará, en última instancia, el patrón migratorio de las T efectoras y Tem.

El reconocimiento de CC25 por CCR9 inducirá el incremento en la afinidad de a4b7 por MadCam-1,
permitiendo la adherencia estable de Ly T al endotelio (paso limitante en el proceso de extravasación).

Importancia de la expresión de a4b7 y CCR9 en las células T activadas.

Una vez diferenciadas, se vuelcan a la circulación
donde expresarán estas moléculas que les
permitirán la migración hacia la mucosa intestinal
que exprese los respectivos ligandos, a fin de
erradicar el proceso infeccioso.
a4b7 se unirá a la integrina MadCAM-1 que se
expresa en todo el endotelio intestinal: la unión le
permitirá salir del bazo y dirigirse, gracias al
quimioatractante CD25, a los enterocitos. Estos
linfocitos que permanecen unidos a las células
epiteliales reciben el nombre de ​Ly
intraepiteliales (LIE)​. También expresan a4b7 y
CCR9 ya que eso le permitió primero salir de
circulación y asentarse en la lámina propia. Los
aeb7 continúan hasta ser intraepiteliales.

Linfocitos intraepiteliales (LIEs).

● 80% son CD8 (ab o aa) con actividad citotoxica;
● TCRab o TCR gamma-delta​: el intestino hay muchos gamma-delta a diferencia de la sangre;
● Primera línea de defensa en el intestino: actividad citotóxica contra células epiteliales “estresadas” o
dañadas;
● Modulan la cinética de renovación de células epiteliales ya que tienen un recambio rápido, los T las
destruyen y las células se renuevan en las criptas. Estas luego migran hacia la zona de las vellosidades;

Inmunología | 117
● Secretan citoquinas;
● Juegan un rol regulatorio en la tolerancia a antígenos dietarios.

¿Qué es lo que determina la expresión de a4b7 y CCR9 en los ly T efectores que se

activan en GALT?
Las ​células dendríticas son quienes determinarán el patrón de migración de las células T activadas en última
instancia. Las dendríticas derivadas de la mucosa intestinal producen ​ácido retinoico (forma activa de la
vitamina A); este, estimula en la T activada un patrón de asentamiento que lo hará migrar a la mucosa
intestinal al inducir la expresión de ​a3b7 ​y ​CCR9.​ La activación de T en la mucosa se hace en presencia del
ácido retinoico por ello podrán expresar esas moléculas.
En la piel, por ejemplo, se hace en presencia de metabolitos de la vitamina D que le permitirá la expresión de
moléculas que le permitirá migrar a ese sitio.

Activación de los linfocitos B vírgenes en GALT.

Estos se activarán en las placas de Peyer o ganglios mesentéricos en presencia de antígenos en su
conformación nativa y al recibir la colaboración del Tfh (los B2).
● Linfocitos B2​: son T dependientes. Como se vio previamente, la activación de los mismos conduce a la
producción de ​células B de memoria y ​plasmoblastos.​ En la activación de GALT, hay dos
particularidades: el switch de isotipo es hacia IgA (predomina en secreciones mucosas) y favorece el
asentamiento de plasmoblastos IgA en la lámina propia intestinal.
Se cree que un factor clave en el switch hacia IgA es la presencia de ​TGF-b ​secretado por las células
dendríticas presentes en la mucosa intestinal. A su vez, las células dendríticas producen ácido retinoico
que parecería actuar como ​cofactor de TGF-b en el switch. El switch también está promovido por la IL-5 e
IL-10.
Los plasmoblastos que se activan en la mucosa expresan a4b7 y CCR9 (gracias al ácido retinoico) lo que
les permite entrar en la lámina propia → la activación promueve el asentamiento de plasmoblastos IgA en
la lámina propia intestinal.

Inmunología | 118
 Una fracción importante de la IgA secretoria resulta de la activación de ly B1 por bacterias comensales.
La IgA secretoria producida por estos ly B1 impide que las mismas transgredan la barrera epitelial.

● Linfocitos B1​: son T independientes. Los peritoneales se activan en los ganglios mesentéricos a partir
de bacterias comensales. La activación produce la diferenciación en plasmocitos productores de IgA.
Esta ultima estará dirigida contra antígenos microbianos expresados por la flora comensal impidiéndoles
el ingreso por la barrera epitelial.

IgA secretoria.
● Es la Ig predominante en las mucosas.
● >1mg/ml en secreciones mucosas (alta)
● 20-40% de la IgA secretoria en mucosas proviene de células B1 de peritoneo.
● Funciones:
○ Neutraliza toxinas y receptores virales y bacterianos;
○ Inhibe la absorción de antígenos y alérgenos.
○ Bloquea la adhesión de los mismos a la superficie apical de los enterocitos; este mecanismo se conoce
como “​exclusión inmune​” y previene el ingreso de los mismos desde la luz, favoreciendo su retención
en secreciones mucosas;
○ Inhibe las acciones inflamatorias de anticuerpos IgG e IgM (a través de la vía clásica al reconocer y
“taponar” epítopos que podrían ser reconocidos también por estos anticuerpos) porque no es
inflamógena;
● Hay más suma de producción de IgA que del total de Ig.

Inmunología | 119
Transporte de IgA a través del epitelio.
● La IgA presente en las secreciones mucosas se encuentra principalmente como un dímero asociado al
péptido J (​ que también se incorpora a IgM).
● El componente secretorio de IgA corresponde a la porción extracelular del ​pIgR​, que permanece
asociado a IgA luego de su transcitosis.
● El ​pIgR ​consta de 5 dominios, siendo el N-terminal aquel asociado covalentemente con la IgA mediante
puente disulfuro. Se expresa en la membrana basolateral de las células epiteliales del tubo digestivo y del
sistema de glándulas secretoras.

​ resentes en la lámina propia se una a ​pIgR​.

1. La ​IgA ​producida por los ​plasmocitos p
​ omplejo IgA-pIgR ​se internaliza y es transportado por medio de una vacuola y liberado en la región
2. El c
apical de la célula epitelial.
3. La escisión del ​pIgR ​libera a ​IgA​, que retiene la porción extracelular del pIgR, mientras que la
transmembrana e intracitoplasmática es endocitada y degradada.

➔ La misma ruta se observa para IgM, que también posee componente secretorio.

El epitelio condiciona la funcionalidad de las células dendríticas (CD) y el perfil

de diferenciación de las células T en el GALT.
Como ya se mencionó, la flora
comensal ​es muy importante para el
desarrollo de las estructuras del
sistema inmune en el aparato GI.
La respuesta de los enterocitos a la
flora comensal si bien involucra a
GALT, no genera una reacción
inflamatoria; ya que de ser así, esto
conduciría a una inflamación
persistente, cosa que no se ve en
individuos sanos pero sí en
pacientes con enfermedades
inflamatorias crónicas como la
enfermedad de Crohn.
Se cree que esta respuesta está
mediada por sustancias que
condicionan la funcionalidad de las
células dendríticas ​de la lámina
propia y le imponen un perfil “​no inflamatorio”​ o “​tolerogénico​”. Entre estas sustancias se encuentra la
linfopoyetina de la estroma tímica ​(​TSLP​; capacidad de inducir la diferenciación de las T en Th2) cuyos
efectos son:
➔ Inhibe la producción de ​IL-12 y​ suprime la capacidad de las ​células dendríticas de inducir la
diferenciación de las ​células T CD4​ en un p
​ erfil Th1​;
➔ Inhibe la producción de ​IL-23 y​ suprime la expansión de las ​células T CD4 diferenciadas en un ​perfil
Th17​;
➔ Estimula la producción de ​IL-10 y​ ​TFG-b ​y favorece la diferenciación de las ​T CD4 vírgenes en ​Treg
inducibles;​
➔ Estimula la producción de la ​enzima IDO​ por las ​CDs​, inhibiendo la actividad de las ​T efectoras​;
➔ Actúa sobre las ​Treg naturales ​favoreciendo su expansión.

● TSLP crea un ambiente antiinflamatorio mediado en primer lugar por la acción ejercida sobre las ​CD
presentes en la lámina propia.
● Promoverá diferenciación de Th2 y Treg.

Inmunología | 120
● En condiciones homeostáticas las respuestas son regulatorias, contra flora comensal y antígenos
dietarios

Otra sustancia que ayuda al ambiente antiinflamatorio es la ​prostaglandina E2 (PgE2)​, producida por los
enterocitos, y el ácido retinoico producido por las CDs.

La presencia de microorganismos
patógenos, la colonización de la superficie
apical de las células epiteliales y la
infección de los enterocitos cambian estas
condiciones homeostáticas del GALT y
ponen en marcha una ​reacción
inflamatoria que tiene como protagonistas
a las células: ​Th1​, ​Th17,​ ​T CD8
citotóxicos​. Los ​enterocitos t​ ambién
participan de la misma al liberar ​DAMPs ​y
producir ​quimiocinas inflamatorias ​que
reclutan a los ​neutrófilos.​ A su vez, la
propia inflamación produce el reclutamiento
de ​leucocitos ​(monocitos, DCs
convencionales, DCs plasmacitoides,
células NK, células NKT, células
Tgamma-delta).
La producción de estas ​citocinas inflamatorias ​conduce a un cambio del perfil funcional de las DCs
convencionales de la lámina propia, de un perfil “​tolerogénico​” a un perfil “​inflamatorio”​ ; se caracteriza por la
producción de: ​IL-2​, ​IL-18​, ​IL-17 ​o ​IL-23​, favoreciendo así la diferenciación de las ​células T CD4 en los
perfiles Th1​ y ​Th17​. La flora patogénica es quien rompe el equilibrio.
➔ Las ​Th1 p ​ roducen ​INF-gamma ​e inducen la activación de los ​macrófagos p ​ resentes en la lámina propia,
los cuales destruirán a los microorganismos internalizados,
➔ Las ​Th17 ​producen IL-17A​, IL-17F ​e IL-22 ​que median el reclutamiento y activación de neutrófilos y
activación de las células no hematopoyéticas de la mucosa intestinal.
Según el proceso de la infección las T CD4 se diferencian en alguno o ambos perfiles.

FLORA COMENSAL.

Inmunología | 121
● Análisis de la microbiota: a través de secuenciación de RNA ribosomal.
● Al momento del nacimiento el bebe sale del ambiente estéril y comienza a formarse su microbiota.

¿Por qué la flora comensal no induce una respuesta inflamatoria en el intestino?

Tanto la flora comensal como los microorganismos patógenos expresan ​PAMP ​capaces de activar a los
receptores TRL presentes por los enterocitos. Expresan alta densidad de los mismos (TRL 1, 2, 3, 4, 5, 8 y
9).
La incapacidad de los PAMP de la flora comensal de inducir una respuesta inflamatoria en el GALT se debe,
por un lado, al patrón de expresión y funcionalidad de los RRP expresados por los enterocitos.
● La expresión de los ​Toll en los ​enterocitos e ​ s baja en ausencia de fenómenos inflamatorios que
comprometan la mucosa. Esta está regulada por la acción de citocinas; por ejemplo, TRL-4 aumenta en
presencia de TNF-a e INF-gamma, mientras que IL-4 e IL-13 presentes en condiciones homeostáticas
tienden a disminuirla;
● Los ​TRL ​de ​tipo 4 ​y ​5 ​muestran un ​perfil de expresión polarizado​: se expresan en la superficie
basolateral del enterocito y sólo en bajas concentraciones en la cara apical. Por ende, solo aquellos
PAMP que accedan a la superficie basolateral del enterocito podrán activar una respuesta inflamatoria.
Esto sucede con bacterias patógenos que cuentan con factores de virulencia que les permiten invadir.
Entonces, la baja expresión de los ​receptores TRL del epitelio intestinal en condiciones homeostáticas,
sumada a un perfil de expresión y funcionalidad claramente polarizada, garantiza que la expresión de la cara
apical del epitelio a la flora comensal no conduzca a la activación de los TRL y al desarrollo de una respuesta
inmune inflamatoria. Por el contrario, los microorganismos que expresen determinados factores de
patogenicidad que permitan acceder a la superficie basolateral del epitelio o infectar o lesionar al enterocito
podrían inducir una fuerte activación de los TRL y desarrollar entonces una respuesta inmune.

➔ La flora comensal no logra completar la vía de activación de los TRL.

Inmunología | 122
CÉLULAS LINFOIDES INNATAS

● Están en los tejidos pero en muy baja proporción en sangre.

● Se diferencian a partir del ​progenitor linfoide común​:
○ Precursor de células NK → las citoquinas que liberan median funciones inmunitarias similares a las
del CD8, citotóxicas.
○ De tipo helper:​ ​ILC1​, ​ILC2 ​e ​ILC3​. Estas migran a tejidos y aquí (principalmente en sitios mucosos y en
piel) pueden activarse en respuesta a determinadas citoquinas. Como consecuencia de esto, secretan
otras citoquinas que median respuestas inflamatorias. Esto es similar a lo que ocurre con los linfocitos T
efectores, Th1, Th2 y Th17.

Inmunología | 123
Células linfoides innatas, homeostasis e inmunopatología.

Memoria inmunológica.
INMUNIDAD
Cuando hablamos de inmunidad nos referimos a la capacidad que tiene nuestro organismo de no infectarse
nuevamente, ser inmune a diversos patógenos, principalmente virus y bacterias. La inmunidad frente a un
antígeno puede ser lograda de forma:
● Natural​: por infección.
● “Artifical” o transferida​:
○ Activa​: por administración de un Ag. ○ Pasiva:​ por transferencia de Acs o células.

INMUNIZACIÓN PASIVA.
Puede ser por:
● Transferencia de ​anticuerpos IV ​o ​IM​:
○ Protección temporaria (± 1 mes) → debido a la vida media de las Ig.
○ Objetivos:
➔ Profilaxis pre-exposición (Igs hiperinmunes anti-hepatitis A).
➔ Profilaxis post-exposición (Igs hiperinmunes anti-toxoide tetánico; antirrábica).

Inmunología | 124
 ➔ Terapia (Igs en pacientes con inmunodeficiencias humorales).
● Transferencia de ​células​.

Algunos ejemplos de protección inducida en humanos luego de la administración pasiva de anticuerpos

generados en individuos vacunados:

INMUNIZACIÓN ACTIVA.
La inmunización activa induce una respuesta adaptativa (entrenar al sistema inmune), produciendo
anticuerpos y células B y T de memoria específicas. El objetivo es lograr una respuesta rápida y eficiente ante
un reencuentro con el mismo antígeno.
La memoria inmunológica está sustentada en:
➔ Anticuerpos específicos circulantes​: que inducimos al vacunar al individuo.
➔ Linfocitos T de memoria​.
➔ Linfocitos B de memoria​.

Respuesta secundaria por linfocitos B de memoria.

● En circulación y en tejidos linfáticos secundarios.
● 20% de los linfocitos B circulantes en el individuo adulto: CD27​+​ y CMH-II​high
● BCR de alta afinidad → consecuencia del fenómeno de hipermutación somática.
● Re-exposición al antígeno​: rápida expansión clonal que resulta en la generación de un número de
plasmocitos entre 8 y 10 veces mayor respecto de lo acontecido en la respuesta primaria.

Cuando hay una respuesta contra un antígeno y se activan los ​linfocitos B​, se genera la reacción del centro
germinal (linfocitos B2 → generan memoria inmunológica.), donde hay una etapa en la cual se decide el
​ en un
linaje; el linfocito B tiene que decidir si se convierte en ​célula plasmática ​productora de ​anticuerpos o
linfocito B de memoria​. Cuando decide el linaje a ​célula B de memoria y encuentra nuevamente el antígeno,
sufre un proceso de activación idéntico al que le ocurrió al linfocito B2 naive original → el proceso de
activación de los linfocitos B de memoria es exactamente igual al de los linfocitos B2 naive:
1. Van a circular por sangre.
2. Expresan CCR7 y CD62L para migrar al ganglio, donde colaboran con una célula T helper folicular que
también será de memoria.

Inmunología | 125
3. Se produce la señal 1.
4. Se produce la señal 2.
5. Se produce la reacción del centro germinal, la cual tiene 2 etapas clave:
➔ Hipermutación somática​: los linfocitos B de memoria sí pueden padecerla. Se sabe que 3 o 4
exposiciones aumentan la afinidad de los anticuerpos en sangre porque la hipermutación somática
genera BCRs en esos linfocitos B que se están reactivando, haciéndolos cada vez más afines al
antígeno.
➔ Cambio de clase de cadena pesada​: siempre y cuando los genes para cadena pesada sigan
existiendo, el linfocito B de memoria que se reactiva puede realizar un switch isotípico.
6. Se genera una decisión de linaje: células B de memoria o células plasmáticas.

Cambios cualitativos en la frecuencia de Acs entre la respuesta primaria y secundaria:

switch isotípico.
Observamos en el gráfico lo que
sería una respuesta inmune
primaria y una secundaria:
➔ La producción de IgM es
siempre igual, dado que
proviene de plasmocitos
que vienen de linfocitos B
que no sufrieron switch o
naive que se activan.
➔ La producción de IgG en la
respuesta primaria se
generan por plasmocitos
que sufrieron switch
isotípico, un poco más tarde
que la IgM; sin embargo,
ante una respuesta
secundaria hay una producción de IgG mayor y más rápida.

Inmunología | 126
Cambios cualitativos en los Ac Rta 1° y
2°: maduración de la afinidad.
➔ La afinidad de la IgM no aumenta, sino que es
baja y constante porque no proviene de células
que sufrieron hipermutación somática.

➔ La afinidad de la IgG sí aumenta., debido que

ante la segunda exposición al antígeno y la
reacción del centro germinal, ocurre la
hipermutación somática haciendo que la IgG
aumente su afinidad. Este ciclo no se pruduce
indefinidamente, sino que posterior a 3 o 4
exposiciones se alcanza un límite de afinidad.

Respuesta humoral primaria y secundaria.

La diferencia en el inmunógeno es causada porque la respuesta inmune secundaria es llevada a cabo por
células T dependientes (linfocitos B2); en cambio, la primaria puede ser desencadenada por linfocitos B1,
BZM y B2.

¿Cuánto tiempo se extiende la memoria B?

➔ Anticuerpos contra los agentes etiológicos de sarampión, fiebre amarilla y polio se detectan 40-75 años
luego de la infección
➔ En individuos vacunados contra la viruela se detectan niveles protectivos de anticuerpos circulantes 60
años después de la inmunización.
➔ En individuos vacunados contra difteria y tétanos los anticuerpos circulantes se reducen al 50% a los 19 y
11 años, respectivamente, luego de la inmunización.

Si la vida media de los anticuerpos IgG es de unos 20 días, ¿cómo se mantiene activa la producción de
anticuerpos por décadas?
➔ ¿Es necesaria la reexposición al Ag? ​NO
➔ ¿Contribuye a sustentar la memoria la re-exposición al Ag? ​SI

La memoria humoral se mantiene en el tiempo por:

● Generación de ​plasmocitos ​a partir de ​células B de memoria ​activadas por el ​antígeno e ​ n forma
periódica.
● Generación de ​plasmocitos ​a partir de ​células B de memoria ​activadas por ​estimulación de RRP o ​ por
citoquinas.​

Inmunología | 127
● Supervivencia sostenida de ​plasmocitos ​en microambientes particulares.

Las células B de memoria pueden activarse:

➔ En respuesta a estimulación del BCR por el antígeno​: la activación es más eficiente que con las
células B nativas porque el BCR tiene alta afinidad y expresan altos niveles de CMH clase II, por lo cual
reciben una ayuda de las TFH más intensa. El centro germinal se forma más rápidamente.
➔ En respuesta a la estimulación de receptores de reconocimiento de patrones o por citoquinas:
estimulación “​bystander”​
Se produce así la proliferación y diferenciación a plasmocitos.

Nunca se puede cambiar la especificidad del BCR, siempre tiene que ser una Ig producida por una célula
plasmática que tiene la misma especificidad que la célula B de la cual se generó el plasmocito productor de
anticuerpos que secreta esa Ig.

¿Cómo se generan los linfocitos T de memoria?

Los linfocitos T sufren una activación por células dendríticas y, suponiendo que se diferencien a LTC
efectores, van a los tejidos y llevan a cabo su función, detectan las células infectadas por un virus mediante
su TCR. Una vez que eliminaron las células infectadas y el tejido está “depurado”, estas células T no deberían
perdurar en ese tejido porque lo pueden dañar, por lo que son eliminadas. Sin embargo, el número no se
reduce a cero sino que sobreviven algunas. Estas células que sobreviven se transforman en ​células T de
memoria​. Ante una segunda infección, las células de memoria se reactivan y el ciclo empieza de nuevo. Sin
embargo, cuando se empieza a contraer la respuesta (eliminación de los LTC), la cantidad de linfocitos T de
memoria que quedan circulando es mayor (al igual que con los linfocitos B, hay un límite).
➔ Una célula T cuando se reactiva puede cambiar su perfil, hay plasticidad.

Esto se relaciona con el hecho de que el timo involuciona con la edad. Esto se debe a que a medida que
vamos creciendo, se van acumulando células de memoria en sangre periférica contra distintos patógenos.
Como sabemos, la respuesta por células de memoria es más rápida que la producida por células naive,

Inmunología | 128
entonces no necesitamos generar tanta cantidad de estas últimas. Es por ello que el timo pasa a jugar un rol
más secundario a medida que crecemos.

Las células T de memoria pueden activarse y proliferar en respuesta a:

➔ Estimulación por el antígeno presentado por CPA profesionales.
➔ Estimulación por citoquinas como IL-18, IL-12 e interferones de tipo I producidas en respuesta a
infecciones por otros microorganismos.
➔ Citoquinas homeostáticas (IL-7 e IL-15) provistas por células estromales; es decir, aún en ausencia de Ag
pueden persistir por proliferación homeostática.

Las células T de memoria pueden ser

● Circulantes​:
○ Células T de memoria centrales T​CM (CCR7​+ CD62L​+​) → pueden ingresar a ganglios linfáticos.
Recirculan entre sangre, ganglios y órganos linfáticos secundarios, y linfa.
○ Células T de memoria efectoras T​EM (CCR7​- ​CD62L​- con receptores de homing que les permiten
ingresar a distintos tejidos periféricos) → no ingresan a ganglios. Las vamos a encontrar en tejidos, linfa
y pueden pasar por ganglios (pero no ingresan a su matiz).
● Residentes​:

○ Células T de memoria residentes o T​RM​ ​→ se ubican en tejidos no linfoides y vesícula

Cuando se produce el ingreso de un patógeno en un individuo adulto no infectado, encontramos ​células T de

memoria residentes ​en los tejidos normales (principalmente en mucosas y piel). Cuando se produce una
reinfección, el individuo ya tiene un pool de células de memoria que se activan de manera local y rápida
(donde también tiene un rol importante la inmunidad innata); en circulación tenemos los otros tipos de células,
las ​células T efectoras ​y las ​células T centrales​. Entonces, las ​células T efectoras,​ rápidamente y sin
necesidad de ingresar a ganglios, van a migrar hacia los tejidos (a las 48hs ya hay una respuesta de células T
efectoras). Por último, las ​células T centrales s​ e van a activar de la misma manera que las T naive, generando
una reacción en el ganglio, para luego diferenciarse en perfiles efectores, llegando de manera más tardía al
tejido infectado para cumplir su función de depuración del antígeno.
Entonces tenemos 3 categorías de respuestas inmunes adaptativas mediadas por linfocitos T en un tejido que
se reinfecta con un patógeno:
● Inmediata ​→ mediada por las ​células T de memoria residentes.​
● Temprana → 1, 2 o 3 días luego del ingreso del patógeno. Mediada por las ​células T de memoria
efectoras​.
● Tardía → mediada por las ​células T de memoria centrales​, que ingresan al tejido como células T
efectoras. A los 4 o 5 días del ingreso del patógeno.
Una vez que todos los tipos de células están en el tejido, son indistinguibles y se repite el ciclo. Las células
efectoras van a entrar en apoptosis y se van a ir muriendo; las que sobreviven, luego de la fase de
contracción, van a generar células T de memoria.

Inmunología | 129
 VACUNAS
¿Qué tipo de respuesta inmune inducida por una vacuna conferirá protección frente a un microorganismo?
➔ Microorganismos extracelulares con una fase en sangre crucial para la patogénesis (viremia o
bacteriemia): ​respuesta humoral
➔ Microorganismos que ingresan por mucosas: ​producción de IgA secretoria neutralizante.
➔ Microorganismos intracelulares: ​respuesta celular y humoral.

Requerimientos de una vacuna exitosa:

● Segura → no provoque enfermedad o efectos ● Económica.
adversos. ● Alta tasa de respuesta.
● Debe prevenir la infección o en su defecto la ● Debe proveer protección duradera con bajo
enfermedad. número de inmunizaciones.
● Estable. ● Debe prevenir la transmisión.

CLASIFICACIÓN.
Vacunas atenuadas.
● Microorganismos vivos que carecen de virulencia y no resultan patogénicos para individuos
inmunocompetentes, pero pueden ocasionar patología en individuos inmunocomprometidos.
● Pueden mimetizar el tipo de respuesta inmune inducida por el patógeno, merced a la capacidad del
microorganismo atenuado de replicar en el individuo vacunado.
● Inducen tanto una respuesta celular como humoral.
● En muchos casos una sola dosis induce una buena inmunogenicidad. Sin embargo, dependiendo de la
edad en la que se apliquen o cuando se está en plan de erradicación, se recomiendan refuerzos.
● Están contraindicadas en individuos inmunocomprometidos.

Vacunas inactivadas.
● Microorganismos totales o enteros.
● Vacunas formuladas sobre la base de componentes del patógeno:
○ Vacunas con componentes modificados (toxoides).
○ Vacunas con antígenos recombinantes.
○ Vacunas con antígenos purificados (proteínas o polisacáridos del patógeno).
Inmunología | 130
 ○ Vacunas conjugadas.
● Por su incapacidad de replicar, inducen una respuesta inmune de menor intensidad y duración que la
inducida por las vacunas atenuadas.
● Se requieren varias dosis para alcanzar niveles protectivos y sostenidos de protección.
● No representan riesgos para individuos inmunocomprometidos.

POLIOMIELITIS.
● Enfermedad ocasionada por poliovirus (enterovirus) de tipos 1, 2 y 3.
● Puerta de entrada: boca → se encuentra en orofaringe a las 24 hs. Una semana más tarde se instala en
el tejido linfático del intestino y se lo aísla en heces.
● Transmisión ​oral-oral​, una a dos semanas después de la infección y ​fecal-oral​, una a seis semanas
después.
● Forma paralítica​: el virus accede al cerebro, se disemina destruyendo focalmente la “sustancia gris” con
afectación de neuronas motoras y autónomas.

Inmunología | 131
VACUNAS CON COMPONENTES MODIFICADOS (TOXOIDES).
Un ejemplo de este tipo de vacunas es la vacuna antitetánica.
● Tétanos​: enfermedad neurológica severa ocasionada por ​Clostridium tetani c​ aracterizada por
contracturas musculares graves y dolorosas, provocadas por la neurotoxina (tetanopasmina) liberada por
la bacteria.
● Clostridium tetani​: huésped habitual del intestino animal y humano. Se encuentra también en el suelo.
La infección ocurre por ingreso de esporas en heridas o el cordón umbilical en el recién nacido.
● Vacuna antitetánica​:
○ Toxoide (toxina inactivada) → toxina cuya actividad tóxica ha sido suprimida, pero conserva su
inmunogenicidad.
○ Induce anticuerpos sistémicos capaces de neutralizar a la neurotoxina en caso de infección. Esto evita
que la misma se una a células blanco antes de que se active la respuesta inmune frente al patógeno.
○ Luego del esquema de vacunación los niveles protectivos de anticuerpos persisten 10 años.

VACUNAS CON ANTÍGENOS RECOMBINANTES.

Un ejemplo es la ​vacuna anti-hepatitis B​:
● Contiene el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HbsAg) elaborado por ingeniería genética.
● El gen es insertado en una levadura que se reproduce conteniendo el HBsAg. Luego el antígeno es
purificado.
● La vacuna es altamente efectiva ya que administrada en forma apropiada, induce protección en el 95%
de los individuos.

VACUNAS CON ANTÍGENOS PURIFICADOS.

Por ejemplo, la ​vacuna polisacarídica anti-pneumocóccica​:
● Streptococcus pneumoniae (comúnmente llamado neumococo): 90 serotipos basados en el polisacárido
capsular.
● Vacuna polivalente: 23 serotipos de Streptococcus pneumoniae seleccionados por ser los aislamientos
predominantes en infecciones invasivas.
● Indicada si el paciente va a ser sometido a una esplenectomía.

Inmunología | 132
● NO puede ser aplicada en menores de 2 años de edad:

Cuando uno administra el polisacárido solo, la única respuesta inmune que puede lograr es la mediada por
linfocitos B1 o ​BZM​, porque logra un reconocimiento intenso de BCR. Sin la conjugación del carrier, el
linfocito B2 con el BCR adecuado va a reconocer el polisacárido y lo va a poder endocitar, pero no va a tener
un péptido que presentar a los ​linfocitos T helper foliculares y tampoco se va a generar una ​colaboración
T-B.​ Se generan así anticuerpos que principalmente son IgM, de baja afinidad; son mejor que nada, pero no
son lo ideal.
Cuando se diseñó la ​vacuna conjugada (vacunas polivalentes, que se conjugan covalentemente los
polisacáridos con un toxoide o proteína carrier), se logró que, si bien el polisacárido todavía puede activar los
linfocitos B1 y BZM (respuesta antes descripta), ahora también puede activar al ​linfocito B2​. Los linfocitos B2
que reconozcan el polisacárido y endociten el complejo, podrán presentar péptidos derivados de la proteína
carrier, permitiendo así la ​colaboración T-B con el ​linfocito T helper folicular​. Además, si una célula
dendrítica capturó el ​complejo polisacárido-carrier y​ lo endocitó, va a generar péptidos que van a ser
presentados, permitiendo así la activación de ​linfocitos T CD4+​ y la generación de​ T helper foliculares​.
Entonces, el hecho de usar una vacuna conjugada, permite generar una respuesta por linfocitos B2 T
dependiente, generando así linfocitos B de memoria y células plasmáticas productoras de IgG. La respuesta
inmune es incluso de mejor calidad que la que se podría llegar a dar con una infección natural. Además, los
linfocitos B2 sí están en los recién nacidos, entonces estas vacunas conjugadas pueden ser aplicadas a
chicos menores de 2 años.

VACUNAS INACTIVADAS.
Por ejemplo, la ​vacuna antigripal​:
● Contiene 3 cepas de virus de la gripe (dos del tipo A una del tipo B) fraccionado, inactivado y purificado,
obtenidas en cultivos celulares de embrión de pollo.
● Debido a la alta variabilidad antigénica del virus y a la declinación del título de anticuerpos, debe
renovarse anualmente incluyendo las nuevas cepas circulantes.
● La protección conferida se correlaciona con los
títulos de anticuerpos anti-hemaglutinina y
neuraminidasa.
● Los cambios en el virus pueden ser de 2 tipos:
○ Drift antigénico​: es lo que ocurre año tras año. El
virus tiene 8 cadenas de ARN, que a lo largo del
año acumula mutaciones puntuales que hacen que
el virus que circula cada año sea diferente al que
circuló el año anterior.

Inmunología | 133
 ○ Shift antigénico​: el virus puede afectar a seres humanos, aves y cerdos. Lo que ocurre es que el cerdo
es una especie que puede infectarse tanto por virus humanos como por virus aviares. Cada tanto una
célula de cerdo se coinfecta con dos partículas, una de origen aviar y una de seres humanos. Cuando
se empiezan a ensamblar las partículas virales (que tienen que tener 8 moléculas de ARN), se pueden
dar múltiples combinaciones, de las cuales algunas pueden resultar infecciosas para el ser humano. Si
además el virus tiene la capacidad de contagiarse de persona a persona, genera así grandes
pandemias (nuestro sistema inmune no está preparado para ese virus nuevo).

VACUNA BCG.
● Tuberculosis​: enfermedad producida por ​M. tuberculosis → 1,7 millones mueren anualmente en el
mundo por esta enfermedad.
● La ​vacuna BCG​ es formulada con una cepa atenuada derivada de ​M. bovis
● La vacuna NO induce producción de anticuerpos protectivos pero sí una respuesta T CD4+ productora de
IFN-g. También induce la activación de linfocitos T CD8+
● Evita la diseminación por vía hematógena (bacteriemia) que se produce en la primoinfección natural por
M. tuberculosis.

Inmunología | 134
● 70-80% eficacia para proteger de formas severas de tuberculosis en la infancia, particularmente
meningitis tuberculosa (debe aplicarse antes del egreso del recién nacido de la maternidad).
● La protección contra la enfermedad pulmonar (más común en adultos) varía en distintas regiones del
mundo.
● Duración de la inmunidad 10 años.
● NO debe aplicarse a individuos inmunocomprometidos.

VACUNA CONTRA HPV.

● Preparados comerciales:
Cervarix ​→ bivalente (VPH 16 y 18). Previene de:
○
➔ Lesiones genitales premalignas (CIN, vulvares y vaginales).
➔ Cáncer de cérvix.
○ Gardasil ​→ tetravalente (VPH 6, 11, 16 y 18). Previene de:
➔ Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical.
➔ Verrugas genitales externas (condilomas acuminados) en ambos sexos.
● Ambos preparados previenen lesiones genitales precancerosas y cáncer cervical.
● Intercambiabilidad: NO son intercambiables.
● Síntesis:
1. Se introduce el gen que codifica ​L1 ​de la
cápside viral en células eucarióticas de
levadura (Gardasil) o en células de insectos o
bacterias (Cervarix).
2. El ​L1 se expresa como ​proteína recombinante
que se autoensambla en ​VPL (partículas
similares al virus). Estas partículas
ensambladas son antigénicamente buenas
pero no contienen material viral.

ADYUVANTES.
Las vacunas acelulares, las recombinantes, las vacunas que incluyen toxoides y las
conjugadas suelen ser débilmente inmunogénicas, por lo que se las debe administrar
junto con ​adyuvantes​: sustancias que potencian la respuesta inmune al antígeno
co-administrado.
Adyuvantes aprobados para vacunas de uso en humanos:

Inmunología | 135
Mecanismos de acción de adyuvantes conocidos.
Los adyuvantes potencian la respuesta inmunológica:
➔ Favoreciendo la presentación de antígeno.
➔ Aumentando la captación del antígeno (fagocitosis).
➔ Activando receptores de reconocimiento de patrones.
➔ Activando TLR endosomales.
➔ Activando el inflamasoma.

¿Por qué las vacunas inactivadas requieren de adyuvantes y las atenuadas no?

Las vacunas atenuadas contienen

adyuvantes endógenos: PAMPs del
propio microorganismo. Si yo utilizo un
germen atenuado, ese germen estable-
ce una infección subclínica y tiene
patrones moleculares asociados a
patógenos​, que abocan respuestas
inmunes fuertes.

Inmunología | 136